ES2988683T3 - Pautas posológicas para la administración de un CAF anti-CD19 - Google Patents

Pautas posológicas para la administración de un CAF anti-CD19 Download PDF

Info

Publication number
ES2988683T3
ES2988683T3 ES18732041T ES18732041T ES2988683T3 ES 2988683 T3 ES2988683 T3 ES 2988683T3 ES 18732041 T ES18732041 T ES 18732041T ES 18732041 T ES18732041 T ES 18732041T ES 2988683 T3 ES2988683 T3 ES 2988683T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
caf
dose
treatment
administered
cases
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18732041T
Other languages
English (en)
Inventor
Jay Marshall Feingold
David Rodney Ungar
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ADC Therapeutics SA
MedImmune Ltd
Original Assignee
ADC Therapeutics SA
MedImmune Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1709440.0A external-priority patent/GB201709440D0/en
Priority claimed from GBGB1709444.2A external-priority patent/GB201709444D0/en
Priority claimed from GBGB1710494.4A external-priority patent/GB201710494D0/en
Priority claimed from GBGB1710495.1A external-priority patent/GB201710495D0/en
Priority claimed from GBGB1720542.8A external-priority patent/GB201720542D0/en
Priority claimed from GBGB1720543.6A external-priority patent/GB201720543D0/en
Priority claimed from GBGB1802679.9A external-priority patent/GB201802679D0/en
Priority claimed from GBGB1808473.1A external-priority patent/GB201808473D0/en
Application filed by ADC Therapeutics SA, MedImmune Ltd filed Critical ADC Therapeutics SA
Publication of ES2988683T3 publication Critical patent/ES2988683T3/es
Application granted granted Critical
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68035—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a pyrrolobenzodiazepine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6867—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of a blood cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A61K2039/542—Mucosal route oral/gastrointestinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

La presente divulgación se refiere al tratamiento de afecciones patológicas, como el cáncer, con conjugados anticuerpo-fármaco (ADC). En particular, la presente divulgación se refiere a la administración de ADC que se unen a CD19 (CD19-ADC). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Pautas posológicas para la administración de un CAF anti-CD19
Campo
La presente divulgación se refiere al tratamiento de procesos patológicos, tal como el cáncer, con conjugados de anticuerpo y fármaco (CAF). En particular, la presente divulgación se refiere a la administración de CAF que se unen a CD19 (c A f -CD19) para el tratamiento del linfoma.
Antecedentes
Terapia con anticuerpos
La terapia con anticuerpos se ha establecido para el tratamiento dirigido de sujetos con cáncer, trastornos inmunitarios y angiogénicos (Carter, P. (2006) Nature Reviews Immunology 6:343-357). El uso de conjugados de anticuerpo y fármaco (CAF), es decir, de inmunoconjugados, para la administración local de agentes citotóxicos o citostáticos, es decir, de fármacos para eliminar o inhibir las células tumorales en el tratamiento del cáncer, dirige la administración de la fracción de fármaco a los tumores y su acumulación intracelular en los mismos, mientras que la administración sistémica de estos agentes farmacológicos no conjugados puede dar como resultado unos niveles de toxicidad inaceptables para las células normales (Xieet al.,(2006) Expert. Opin. Biol. Ther. 6(3):281-291; Kovtunet al.,(2006) Cancer Res. 66(6):3214-3121; Lawet al.,(2006) Cancer Res. 66(4):2328-2337; Wuet al.,(2005) Nature Biotech.
23(9):1137-1145; Lambert J. (2005) Current Opin. in Pharmacol. 5:543-549; Hamann P. (2005) Expert Opin. Ther. Patents 15(9):1087-1103; Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212; Trailet al.,(2003) Cancer Immunol. Immunother.
52:328-337; Syrigos y Epenetos (1999) Anticancer Research 19:605-614).
CD19
CD19 es un receptor de membrana de 95 kDa que se expresa temprano en la diferenciación de linfocitos B y continúa expresándose hasta que se activa la diferenciación terminal de los linfocitos B (Pezzuttoet al.(1987), J. Inmunol 138:2793; Tedderet al.,(1994) Immunol Today 15:437). El dominio extracelular CD19 contiene dos dominios similares a inmunoglobulina (IG) de tipo C2 separados por un dominio más pequeño unido por disulfuro. El dominio citoplasmático CD19 es estructuralmente único, pero altamente conservada entre seres humanos, ratón y conejillo de Indias (Fujimotoet al.,(1998) Semin Inmunol.10:267). CD19 es parte de un complejo proteico que se encuentra en la superficie celular de los linfocitos B. El complejo proteico incluye CD19, CD21 (receptor del complemento, de tipo 2), c D81 (TAPA-1) y CD225 (Leu-13) (Fujimoto, mencionado anteriormente).
CD19 es un regulador importante de las señales transmembrana en los linfocitos B. Un aumento o disminución en la densidad de la superficie celular de CD19 afecta el desarrollo y la función de los linfocitos B, lo que da lugar a enfermedades, tales como la autoinmunidad o la hipogammaglobulinemia. El complejo CD19 potencia la respuesta de los linfocitos B al antígenoin vivoa través de la reticulación de dos complejos de transducción de señales separados que se encuentran en las membranas de los linfocitos B. Los dos complejos de transducción de señales, asociados con IgM de membrana y CD19, activan la fosfolipasa C (FLC) mediante diferentes mecanismos. La reticulación de CD19 y el receptor de linfocitos B reduce la cantidad de moléculas de IgM necesarias para activar la FLC. CD19 también funciona como una proteína adaptadora especializada para la amplificación de las cinasas de la familia Arc (Hasegawaet al.,(2001) J Immunol 167:3190).
Se ha demostrado que la unión de CD19 mejora e inhibe la activación y proliferación de linfocitos B, dependiendo de la cantidad de reticulación que se produce (Tedder, 1994, Immunol. Today 15:437). CD19 se expresa en más de un 90 % de los linfomas de linfocitos B y se ha previsto que afecte el crecimiento de los linfomasin vitroein vivo.
Usos terapéuticos de los CAF anti-CD19
Se ha divulgado la eficacia de un conjugado de anticuerpo y fármaco que comprende un anticuerpo anti-CD19 (un CAF anti-CD19) en el tratamiento de, por ejemplo, cáncer, véanse, por ejemplo, los documentos WO2014/057117 y WO2016/166298. El documento WO 2015/052534 se refiere a "conjugados de pirrolobenzodiazepina-anticuerpo" que son "conjugados de dímeros de PBD específicos con un anticuerpo que se une a CD19".
La investigación continúa para mejorar aún más la eficacia, tolerabilidad y utilidad clínica de los CAF anti-CD19. Para este fin, los presentes autores han identificado pautas posológicas clínicamente ventajosas para la administración de un CAF anti-CD19.
Sumario
A través del tratamiento de sujetos con CAF-CD19, los presentes autores han desarrollado pautas posológicas que permiten una eficacia, eficiencia y/o tolerabilidad mejoradas del tratamiento con CAF-CD19. De forma interesante, se encontró que los parámetros necesarios para una eficacia, eficiencia y/o la tolerabilidad óptimas del tratamiento difirieron entre los subconjuntos de indicaciones.
Linfomas
Durante el tratamiento de una cohorte de sujetos con linfoma no de Hodgkin de linaje de linfocitos B (LNHB) en recaída o refractario, utilizando una dosis única de CAF-CD19 por ciclo de tratamiento de 3 semanas, los autores actuales observaron que la dosificación repetida cada tres semanas no es bien tolerada ni necesaria en dosis de 120 pg/kg y superiores:
- De seis pacientes que responden al tratamiento con 120 pg/kg (cuatro fueron remisiones completas, dos remisiones parciales), cuatro necesitaron al menos un retraso de la dosis durante el tratamiento (3 a 7 ciclos de tratamiento) debido a acontecimientos adversos y dos interrumpieron el tratamiento.
- De tres pacientes tratados con 150 pg/kg, recibieron de 2 a 3 ciclos de tratamiento con CAF-CD19 antes de que los efectos secundarios hicieran necesario retrasar la dosis. El retraso finalmente llevó a que los retiraran del estudio porque las toxicidades tardaban en resolverse.
- De 6 pacientes tratados con 200 pg/kg, cinco obtuvieron una respuesta completa y el otro una respuesta parcial. Sin embargo, todos los pacientes presentaron alguna evidencia de toxicidad al final del segundo o tercer ciclo de tratamiento.
Además, los estudios farmacocinéticos indican que el CAF CD19 no se elimina rápidamente del torrente sanguíneo, con niveles mínimos al final de cada ciclo de tratamiento de 3 semanas mantenidos en un nivel relativamente elevado, o incluso aumentando gradualmente con cada ciclo de tratamiento.
En consecuencia, los autores actuales razonaron que reducir la dosis de CAF-CD19 y/o aumentar la duración de cada ciclo de tratamiento permitiría un tratamiento a largo plazo más eficaz de los sujetos con linfoma al proporcionar una exposición razonable al CAF-CD19 para proporcionar eficacia y maximizar la tolerabilidad a largo plazo al reducir la acumulación del CAF-CD19.
En consecuencia, parte de la materia objeto de la presente divulgación se refiere al uso de CAF-CD19 en pautas posológicas decrecientes y/o prolongadas para tratar enfermedades proliferativas. Se espera que estas pautas decrecientes y/o prolongadas estén asociadas con una variedad de beneficios clínicos, incluidas menos toxicidad y efectos secundarios, y la consiguiente expansión de la población elegible para ser tratada para incluir sujetos intolerantes a los efectos secundarios de las pautas posológicas conocidas.
Preferentemente, las pautas posológicas decrecientes y/o prolongadas descritas en el presente documento se emplean cuando la enfermedad proliferativa es un linfoma. Por ejemplo, la enfermedad proliferativa puede ser un linfoma no de Hodgkin, tal como el linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma folicular (LF), linfoma de células del manto (LCM), linfoma linfático crónico (LLC), microglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de Burkitt y linfoma de linfocitos B de la zona marginal (LLBZM).
La presente invención es como se define en las reivindicaciones. En particular, la presente invención se refiere a CAF-CD19 para su uso en un método de tratamiento de un linfoma en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto el CAF-CD19, en donde el CAF-CD19 se administra al sujeto en una pauta posológica decreciente que comprende múltiples ciclos de tratamiento, en donde una dosis inicial del CAF-CD19 se administra en un primer y segundo ciclo de tratamiento, y una dosis reducida del CAF-CD19 se administra en un tercer ciclo de tratamiento y cualquier ciclo de tratamiento posterior;
en donde el CAF-CD19 tiene la estructura química:
en donde el Ac es un anticuerpo CD19 que comprende un dominio VH que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 2 y un dominio VL que tiene la secuencia de s Eq ID NO: 8, y la RFA está entre 1 y 8.
Esta invención y otros aspectos de la presente divulgación se pueden entender mejor si se hace referencia a la siguiente descripción.
En esta descripción, las referencias a métodos de tratamiento mediante terapia deben interpretarse como referencias a compuestos (tal como los CAF anti-CD19), composiciones, composiciones farmacéuticas y medicamentos como se divulgan en el presente documento para su uso en esos métodos.
En el presente documento se divulga un método para tratar una enfermedad proliferativa en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto un CAF-CD19, en donde el CAF-CD19 se administra al sujeto en una pauta posológica decreciente y/o prolongada.
El CAF-CD19 puede ser CAFx19 como se describe en el presente documento.
La expresión "pauta posológica decreciente" se utiliza en el presente documento para describir una pauta posológica en la que la dosis total de CAF-CD19 administrada en el primer ciclo de tratamiento (de aquí en adelante denominada la "dosis inicial") es mayor que la dosis total de CAF-CD19 administrada en uno o más ciclos de tratamiento posteriores. Una pauta posológica decreciente contrasta con una pauta posológica constante en la que la dosis inicial es la misma que la dosis total administrada en cada ciclo de tratamiento posterior (véase "Constante" en la tabla 1, a continuación). En algunos casos, la dosis administrada solo se reduce si el sujeto ha alcanzado al menos una enfermedad estable [EE] al final del ciclo de tratamiento anterior (es decir, EE o una mejor respuesta, tal como RP o RC).
Preferentemente, la dosis inicial se reduce no más de una vez durante el tratamiento de un sujeto. En estos casos, la dosis total después de la reducción de la dosis se denominará en adelante "dosis reducida".
En algunos casos, la dosis se reduce después del primer ciclo de tratamiento. Es decir, la dosis inicial se administra en el primer ciclo de tratamiento y la dosis reducida se administra en el segundo ciclo de tratamiento y posteriores. La pauta posológica 'Decrecimiento 6' en la tabla 1 es un ejemplo de dicha pauta posológica.
En algunos casos, la dosis se reduce después del segundo ciclo de tratamiento. Es decir, la dosis inicial se administra en cada uno del primer y segundo ciclo de tratamiento y la dosis reducida se administra en cada uno del tercer y posteriores ciclos de tratamiento. Las pautas posológicas 'Decrecimiento 3', 'Decrecimiento 4', 'Decrecimiento 5' y 'Decrecimiento 7' en la tabla 1 son ejemplos de dicha pauta posológica.
En algunos casos, la dosis inicial es al menos 120 pg/kg. En algunos casos, la dosis inicial es al menos 150 pg/kg, tal como al menos 200 pg/kg. En algunos casos, la dosis inicial es de aproximadamente 120, 150 o 200 pg/kg. En algunos casos, la dosis reducida es aproximadamente un 50 % de la dosis inicial. En algunos casos, la dosis reducida es aproximadamente 60 pg/kg. En algunos casos, la dosis reducida es aproximadamente 75 pg/kg. En algunos casos, la dosis inicial es aproximadamente 200 pg/kg y la dosis reducida es aproximadamente 60 pg/kg. En algunos casos, la dosis inicial es aproximadamente de 140 a 160 pg/kg y la dosis reducida es aproximadamente de 70 a 80 pg/kg. En algunos casos, la dosis inicial es aproximadamente 150 pg/kg y la dosis reducida es aproximadamente 75 pg/kg.
En algunos casos, la duración de cada ciclo de tratamiento es de 3 semanas.
En algunos casos, la duración de cada ciclo de tratamiento es de 6 semanas.
La expresión "pauta posológica prolongada" se utiliza en el presente documento para describir una pauta posológica en la que la duración del primer ciclo de tratamiento (de aquí en adelante denominado "duración inicial") es más corta que la duración de uno o más ciclos de tratamiento posteriores. Una pauta posológica prolongada contrasta con una pauta posológica constante en la que la duración inicial es la misma que la duración de cada ciclo de tratamiento posterior (véase 'Constante' en la tabla 2, a continuación). Las pautas posológicas prolongadas no forman parte de la invención reivindicada.
En algunos casos, la duración del ciclo de tratamiento solo aumenta si el sujeto ha alcanzado al menos una enfermedad estable [EE] al final del ciclo de tratamiento anterior.
Preferentemente, la duración del ciclo de tratamiento no se incrementa más de una vez durante el tratamiento de un sujeto. En estos casos, la duración del ciclo de tratamiento posterior al aumento de duración se denomina en adelante "duración aumentada".
En algunos casos, la duración del ciclo aumenta después del primer ciclo de tratamiento. Es decir, el primer ciclo de tratamiento es la duración inicial y cada uno del segundo ciclo de tratamiento y los subsiguientes es la duración aumentada. La pauta posológica 'Duración 4' en la tabla 2 es un ejemplo de dicha pauta posológica.
En algunos casos, la duración del ciclo aumenta después del segundo ciclo de tratamiento. Es decir, cada uno del primer y segundo ciclos de tratamiento es la duración inicial, y cada uno del tercer ciclo de tratamiento y posteriores es la duración aumentada. La pauta posológica 'Duración 3' en la tabla 2 es un ejemplo de dicha pauta posológica.
En algunos casos, la duración inicial es de 3 semanas. En algunos casos, la duración aumentada es de 6 semanas.
Preferentemente, en una pauta posológica decreciente y prolongada, la dosis inicial se reduce no más de una vez y la duración del ciclo de tratamiento se aumenta no más de una vez durante el tratamiento de un sujeto.
En algunos casos, la dosis administrada solo se reduce y/o la duración del ciclo aumenta si el sujeto ha alcanzado al menos una enfermedad estable [EE] al final del ciclo de tratamiento anterior.
En algunos casos, la reducción de dosis y el aumento de duración se realiza después del segundo ciclo de tratamiento. Es decir, cada uno del primer y segundo ciclos de tratamiento tienen la dosis inicial y la duración inicial, y cada uno del tercer y subsiguientes ciclos de tratamiento tienen la dosis reducida y la duración aumentada.
En algunos casos, la dosis inicial es al menos 120 pg/kg. En algunos casos, la dosis inicial es al menos 150 pg/kg, tal como al menos 200 pg/kg. En algunos casos, la dosis inicial es de aproximadamente 120, 150 o 200 pg/kg. En algunos casos, la dosis reducida es aproximadamente 75 pg/kg. En algunos casos, la dosis reducida es aproximadamente 60 pg/kg. En algunos casos, la duración inicial es de 3 semanas y la duración aumentada es de 6 semanas. En algunos casos, la dosis inicial y la duración inicial son, respectivamente, aproximadamente 120 pg/kg y tres semanas, y la dosis reducida y la duración aumentada son, respectivamente, aproximadamente 60 pg/kg y seis semanas. En algunos casos, la dosis inicial y la duración inicial son, respectivamente, aproximadamente 150 pg/kg y tres semanas, y la dosis reducida y la duración aumentada son, respectivamente, aproximadamente 60 pg/kg y seis semanas. En algunos casos, la dosis inicial y la duración inicial son, respectivamente, aproximadamente de 140 a 160 pg/kg y tres semanas, y la dosis reducida y la duración aumentada son, respectivamente, aproximadamente de 70 a 80 pg/kg y tres semanas. En algunos casos, la dosis inicial y la duración inicial son, respectivamente, aproximadamente 150 pg/kg y tres semanas, y la dosis reducida y la duración aumentada son, respectivamente, aproximadamente 75 pg/kg y tres semanas.
El sujeto puede ser un ser humano.
El sujeto puede tener cáncer o se le puede haber determinado que tiene cáncer. El sujeto puede tener, o se ha determinado que tiene, un cáncer CD19+ o células no tumorales asociadas a tumores CD19+, tales como células infiltradas CD19+.
Preferentemente, las pautas posológicas decrecientes y/o prolongadas descritas en el presente documento se emplean cuando el sujeto tiene, se sospecha que tiene o se le ha diagnosticado un linfoma. Por ejemplo, el sujeto puede tener, se puede sospechar que tiene o se la ha diagnosticado un linfoma no de Hodgkin, tal como el linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma folicular, (LF), linfoma de células del manto (LCM), linfoma linfático crónico (LLC), microglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de Burkitt y linfoma de linfocitos B de la zona marginal (LLBZM).
En otros casos menos preferidos, el sujeto puede tener, se puede sospechar que tiene o se le ha diagnosticado una leucemia, tal como leucemia de células pilosas (LCP), variante de leucemia de células pilosas (v-LCP), y leucemia linfoblástica aguda (LLA), tal como la l La con cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) o la LLA con cromosoma Filadelfia negativo (LLA Ph-).
La enfermedad proliferativa puede ser resistente, recidivante o refractaria.
El sujeto puede tener, o se ha determinado que tiene, linfoma no de Hodgkin de linaje de linfocitos B (LNHB) en recaída o refractario.
En algunos casos, al sujeto se le ha diagnosticado la enfermedad proliferativa antes del inicio del tratamiento con el CAF-CD19.
En algunos casos, el método comprende además administrar un segundo compuesto antineoplásico junto con el CAF-CD19.
Las combinaciones específicamente previstas incluyen: CAF-CD19 con ibrutinib, CAF-CD19 con durvalumab, CAF-CD19 con rituximab, CAF-CD19 con citarabina y CAF-CD19 con rituximab y citarabina.
En algunos casos, la pauta posológica decreciente y/o prolongada reduce la toxicidad del tratamiento o los efectos secundarios en comparación con una pauta de nivel de dosis y duración de ciclo constantes.
En algunos casos, la pauta posológica decreciente y/o prolongada aumenta la eficacia del tratamiento en comparación con una pauta de nivel de dosis y duración de ciclo constantes.
En algunos casos, el CAF-CD19 se administra por vía intravenosa.
En el presente documento también se divulga un método para reducir la toxicidad y/o los efectos secundarios asociados con la administración de un CAF-CD19 a un sujeto, comprendiendo el método administrar el CAF-CD19 en una pauta posológica decreciente y/o prolongada como se define en el presente documento.
En el presente documento también se divulga un método para aumentar la eficacia del tratamiento asociado con la administración de un CAF-CD19 a un sujeto, comprendiendo el método administrar el CAF-CD19 en una pauta posológica decreciente y/o prolongada como se define en el presente documento.
En el presente documento también se divulga un método para seleccionar un sujeto para el tratamiento mediante una pauta posológica decreciente y/o prolongada como se describe en el presente documento, método de selección que comprende seleccionar para el tratamiento sujetos que expresan CD19 en un tejido de interés.
En el presente documento también se divulga un producto farmacéutico envasado que comprende un CAF-CD19 como se describe en el presente documento junto con una etiqueta o prospecto que advierte que el CAF-CD19 debe administrarse en una pauta posológica decreciente y/o prolongada.
La divulgación también proporciona un kit que comprende:
un primer medicamento que comprende un CAF-CD19; y, opcionalmente,
un prospecto o etiqueta que comprende instrucciones para la administración del CAF-CD19 en una pauta posológica decreciente y/o prolongada como se describe en el presente documento.
También se divulga un CAF-CD19 como se define en el presente documento para su uso en un método de tratamiento como se describe en el presente documento.
También se divulga, pero no se reivindica, el uso de un CAF-CD19 como se define en el presente documento en la preparación de un medicamento para su uso en un método de tratamiento como se describe en el presente documento.
Leucemias
Durante el tratamiento de una cohorte de sujetos humanos con leucemias linfoblásticas agudas (LLA) recidivantes o refractarias utilizando una dosis única de CAF-CD19 por ciclo de tratamiento de 3 semanas, los autores actuales observaron que, para la mayoría de los pacientes, las concentraciones en plasma del CAF cuando se midieron estaban cerca del límite inferior de cuantificación y no se pudieron discernir los parámetros farmacocinéticos (PK). En esos pacientes, la rápida eliminación del fármaco fue evidente en el transcurso del tiempo inicial. Esta observación se combinó con la observación de que varios pacientes que alcanzaron una recuperación completa (RC) mostraron una eliminación más lenta del CAF del plasma, lo cual fue evidente en el ciclo de tratamiento 2.
En consecuencia, los presentes autores buscaron una pauta posológica modificada para mejorar la eficacia del tratamiento con CAF-CD19. Los datos recogidos de varios modelos diferentes de xenoinjerto de ratón con enfermedad proliferativa con CD19+ indicaron que la administración de CAF-CD19 como dosis única el día 1 del ciclo de tratamiento condujo a un tratamiento eficaz, con la administración de una dosis total idéntica del CAF-CD19 como una serie de dosis parciales más pequeñas, lo que dio lugar a niveles de mortalidad más elevados (véanse las figuras 2 y 3).
No obstante, los autores actuales razonaron que fraccionar la dosis de CAF-CD19 y administrarla a intervalos más regulares a lo largo del ciclo de tratamiento permitiría: (1) un grado más constante y eficaz de exposición al CAF mantenido durante todo el ciclo de tratamiento, y (2) el uso de dosis totales más elevadas, pero con niveles máximos reducidos, reduciendo así la toxicidad asociada a los niveles máximos de exposición.
Sin pretender quedar ligados a teoría alguna, el uso de dichas pautas posológicas fraccionadas es, en especial, potencialmente ventajoso en enfermedades como la leucemia aguda, donde la rápida producción de mieloblastos circulantes actúa como un sumidero antigénico para el CAF-CD19. Esto es coherente con la exploración o adopción de pautas posológicas fraccionadas en algunos otros tratamientos de sujetos con leucemia (Frey F.,et al.Abstract 7002. Presentado en: ASCO Annual Meeting; 3 al 7 de junio de 2016; Chicago; Aue G.,et al.Haematologica, febrero de 2010, 95: 329-332; Taksin A.,et al.Leukemias (2007) 21,66-71. (Publicado en línea el 19 de octubre de 2006).
En consecuencia, parte de la materia objeto de la presente divulgación se refiere al uso de CAF-CD19 en pautas posológicas fraccionadas para tratar enfermedades proliferativas, en particular leucemias. Se espera que estas pautas fraccionadas estén asociadas con una variedad de beneficios clínicos, incluida una eficacia mejorada, menos toxicidad y efectos secundarios, y la consiguiente expansión de la población elegible para ser tratada para incluir sujetos intolerantes a los mayores efectos secundarios de las pautas posológicas conocidas.
Preferentemente, las pautas posológicas fraccionadas descritas en el presente documento se emplean cuando la enfermedad proliferativa es leucemia, tal como leucemia de células pilosas (LCP), variante de leucemia de células pilosas (v-LCP), y leucemia linfoblástica aguda (LLA), tal como la LLA con cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) o la LLA con cromosoma Filadelfia negativo (LLA Ph-).
En el presente documento se divulga un método para tratar una enfermedad proliferativa en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto un CAF-CD19, en donde el CAF-CD19 se administra al sujeto en una pauta posológica fraccionada.
El CAF-CD19 puede ser CAFx19 como se describe en el presente documento.
La expresión "pauta posológica fraccionada" se utiliza en el presente documento para describir una pauta posológica en la que la dosis total de CAF-CD19 administrada durante el ciclo de tratamiento se administra en una serie de dos o más dosis parciales durante el ciclo de tratamiento. La expresión "dosis parcial" se utiliza en el presente documento para indicar una dosis de CAF que es una fracción de la dosis total de CAF que se administrará en el ciclo de tratamiento. La suma de todas las dosis parciales administradas en un ciclo de tratamiento es igual a la dosis total. Una pauta posológica fraccionada contrasta con una pauta posológica de "dosis única" en que la dosis total de CAF-CD19 administrada en el ciclo de tratamiento se administra como una dosis única al inicio del ciclo de tratamiento. Las pautas posológicas fraccionadas no forman parte de la invención reivindicada.
Preferentemente, la dosis total de CAF-CD19 se administra en dosis parciales de tamaño igual espaciadas regularmente a lo largo del ciclo de tratamiento. En particular, se prefiere la administración al sujeto una vez por semana. En algunos casos, la dosis total de CAF-CD19 se administra durante un ciclo de tratamiento de tres semanas en 3 dosis parciales iguales, con una dosis parcial administrada una vez por semana. Por ejemplo, con la administración de una dosis parcial los días 1, 8 y 15 de un ciclo de tratamiento de 3 semanas. En el presente documento se analizan otras características de las pautas posológicas fraccionadas.
El sujeto puede ser un ser humano. El sujeto puede tener cáncer o se le puede haber determinado que tiene cáncer. El sujeto puede tener, o se ha determinado que tiene, un cáncer CD19+ o células no tumorales asociadas a tumores CD19+, tales como células infiltradas CD19+.
Preferentemente, las pautas posológicas fraccionadas descritas en el presente documento se emplean cuando el sujeto tiene, se sospecha que tiene o se le ha diagnosticado leucemia. Por ejemplo, el sujeto puede tener, se puede sospechar o se le ha diagnosticado leucemia de células pilosas (LCP), variante de leucemia de células pilosas (v-LCP), y leucemia linfoblástica aguda (LLA), tal como la LLA con cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) o la LLA con cromosoma Filadelfia negativo (LLA Ph-).
En otros casos menos preferidos, el sujeto puede tener, se puede sospechar que tiene o se le ha diagnosticado linfoma. Por ejemplo, un linfoma no de Hodgkin, tal como el linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma folicular, (LF), linfoma de células del manto (LCM), linfoma linfático crónico (LLC), microglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de Burkitt y linfoma de linfocitos B de la zona marginal (LLBZM).
La enfermedad proliferativa puede ser resistente, recidivante o refractaria
El sujeto puede tener, o se ha determinado que tiene, leucemias linfoblásticas agudas de linaje de linfocitos B (LLA-B) en recaída o refractarias.
En algunos casos, al sujeto se le ha diagnosticado la enfermedad proliferativa antes del inicio del tratamiento con el CAF-CD19.
En algunos casos, el método comprende además administrar un segundo compuesto antineoplásico junto con el CAF-CD19.
En algunos casos, la pauta posológica fraccionada reduce la toxicidad o los efectos secundarios del tratamiento en comparación con una pauta de dosis única por ciclo de tratamiento.
En algunos casos, la pauta posológica fraccionada aumenta la eficacia del tratamiento en comparación con una pauta de dosis única por ciclo de tratamiento.
En algunos casos, el CAF-CD19 se administra por vía intravenosa.
En el presente documento también se divulga un método para reducir la toxicidad y/o los efectos secundarios asociados con la administración de un CAF-CD19 a un sujeto, comprendiendo el método administrar el CAF-CD19 en una pauta posológica fraccionada como se define en el presente documento.
En el presente documento también se divulga un método para aumentar la eficacia del tratamiento asociado con la administración de un CAF-CD19 a un sujeto, comprendiendo el método administrar el CAF-CD19 en una pauta posológica fraccionada como se define en el presente documento.
En el presente documento también se divulga un método para seleccionar un sujeto para el tratamiento mediante una pauta posológica fraccionada como se describe en el presente documento, método de selección que comprende seleccionar para el tratamiento sujetos que expresan CD19 en un tejido de interés.
En el presente documento también se divulga un producto farmacéutico envasado que comprende un CAF-CD19 como se describe en el presente documento junto con una etiqueta o prospecto que advierte que el CAF-CD19 debe administrarse en una pauta posológica fraccionada.
La divulgación también proporciona un kit que comprende:
un primer medicamento que comprende un CAF-CD19; y, opcionalmente,
un prospecto o etiqueta que comprende instrucciones para la administración del CAF-CD19 en una pauta posológica fraccionada como se describe en el presente documento.
También se divulga un CAF CD19 como se define en el presente documento para su uso en un método de tratamiento como se describe en el presente documento.
También se divulga, pero no se reivindica, el uso de un CAF-CD19 como se define en el presente documento en la preparación de un medicamento para su uso en un método de tratamiento como se describe en el presente documento.
Divulgación detallada
Como se describe con mayor detalle a continuación, los presentes autores han razonado que los CAF-CD19 tal como se definen en el presente documento, cuando se administran en pautas posológicas decrecientes y/o prolongadas para el tratamiento de linfomas, han mejorado la eficacia y/o reducido la toxicidad en comparación con las observada cuando se administra un CAF en una pauta con un tamaño de dosis y una duración de ciclo de tratamiento constantes. Por tanto, se divulga un método para tratar una enfermedad proliferativa en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto un CAF-CD19, en donde el CAF-CD19 se administra al sujeto en pautas posológicas decrecientes y/o prolongadas. Las pautas posológicas prolongadas no forman parte de la invención reivindicada. Además, los presentes autores han razonado que los CAF-CD19 tal como se definen en el presente documento, cuando se administran en una pauta posológica fraccionada para el tratamiento de la leucemia, han mejorado la eficacia y/o reducido la toxicidad en comparación con las observadas cuando se administra una cantidad equivalente de CAF en dosis única.
Por tanto, también se divulga un método para tratar una enfermedad proliferativa en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto un CAF-CD19, en donde el CAF-CD19 se administra al sujeto en una pauta posológica fraccionada. Las pautas posológicas fraccionadas no forman parte de la invención reivindicada.
Estos hallazgos proporcionan utilidades adicionales para dichos CAF-CD19, lo que implica nuevos contextos terapéuticos para su uso, por ejemplo, en relación con grupos de pacientes con mayor sensibilidad a la toxicidad del CAF-CD19, o en relación con grupos de pacientes que necesitan dosis mayores de CAF-CD19 para un tratamiento eficaz.
CAF anti-CD19
Como se utiliza en el presente documento, el término "CAF-CD19" se refiere a un CAF en el que el componente de anticuerpo es un anticuerpo anti-CD19. El término "CAF-PBD" se refiere a un CAF en el que el componente de fármaco es una carga útil de pirrolobenzodiazepina (PBD). El término "CAF-anti-CD19" se refiere a un CAF en el que el componente de anticuerpo es un anticuerpo anti-CD19 y el componente de fármaco es una carga útil de PBD.
El CAF puede comprender un conjugado de fórmula L - (DL)p, donde DL es de fórmula I o II:
en donde:
L es un anticuerpo (Ac) que es un anticuerpo que se une al CD19;
cuando hay un doble enlace presente entre<c>2' y C3', R12 se selecciona del grupo que consiste en:
(ia) grupo arilo C<5-10>, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende: halo, nitro, ciano, éter, carboxi, éster, alquilo C<1-7>, heterociclilo C<3-7>y bis-oxi-alquileno C<1-3>; (ib) alquilo C<1-5>alifático saturado;
(ic) cicloalquilo C<3-6>saturado;
(id)
en donde cada uno de R21, R22 y R23 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C<1-3>saturado, alquenilo C<2-3>, alquinilo C<2-3>y ciclopropilo, donde el número total de átomos de carbono en el grupo R12 no es mayor de 5;
(ie)
en donde uno de R25a y R25b es H y el otro se selecciona de: fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; y
(if)
donde R<24>se selecciona de: H; alquilo C<1-3>saturado; alquenilo C<2>-<3>; alquinilo C<2>-<3>; ciclopropilo; fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; cuando hay un enlace sencillo presente entre C2' y C3',
R12 es
donde R26a y R26b se seleccionan independientemente de H, F, alquilo C<1-4>saturado, alquenilo C<2-3>, grupos alquilo y alquenilo que están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de alquil C<1-4>amido y éster de alquilo C<1-4>; o, cuando uno de R26a y R26b es H, el otro se selecciona de nitrilo y un éster de alquilo C<1-4>;
R6 y R9 se seleccionan independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH<2>, NHR, NRR', nitro, Me<3>Sn y halo; donde R y R' se seleccionan independientemente de alquilo C<1-12>opcionalmente sustituido, grupos heterociclilo C<3>-<20>y arilo C<5-20>;
R7 se selecciona de H, R, OH, OR, SH, SR, NH<2>, NHR, NHRR', nitro, Me<3>Sn y halo;
R" es un grupo alquileno C<3-12>, cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos, por ejemplo, O, S, NRN2 (donde RN2 es H o alquilo C<1-4>), y/o anillos aromáticos, por ejemplo, benceno o piridina;
Y e Y' se seleccionan de O, S o NH;
R6', R7’ y R9' se seleccionan de los mismos grupos que R6, R7 y R9 respectivamente;
[Fórmula I]
RL1’ es un enlazador para la conexión con el anticuerpo (Ac);
R11a se selecciona de OH, ORA, donde RA es alquilo C<1-4>y SOzM, donde z es 2 o 3 y M es un catión monovalente farmacéuticamente aceptable;
R20 y R21 forman conjuntamente un doble enlace entre los átomos de nitrógeno y de carbono a los que están unidos, o;
R20 se selecciona entre H y RC, donde RC es un grupo limitador;
<R21 se selecciona entre o>H, OR<a y SOzM;>
cuando hay un doble enlace presente entre C2 y C3, R2 se selecciona del grupo que consiste en:
(ia) grupo arilo C<5-10>, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende: halo, nitro, ciano, éter, carboxi, éster, alquilo C<1-7>, heterociclilo C<3-7>y bis-oxi-alquileno C<1-3>;
(ib) alquilo C<1-5>alifático saturado;
(ic) cicloalquilo C<3-6>saturado;
(id)
en donde cada uno de R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C<1-3>saturado, alquenilo C<2-3>, alquinilo C<2-3>y ciclopropilo, donde el número total de átomos de carbono en el grupo R2 no es mayor de 5;
(ie)
en donde uno de R15a y R15b es H y el otro se selecciona de: fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; y
(if)
donde R<14>se selecciona de: H; alquilo C<1-3>saturado; alquenilo C<2>-<3>; alquinilo C<2>-<3>; ciclopropilo; fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo;
cuando hay un enlace sencillo presente entre C2 y C3,
R2 es
donde R16a y R16b se seleccionan independientemente de H, F, alquilo C<1-4>saturado, alquenilo C<2-3>, grupos alquilo y alquenilo que están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de alquil C<1-4>amido y éster de alquilo C<1-4>; o, cuando uno de R16a y R16b es H, el otro se selecciona de nitrilo y un éster de alquilo C<1-4>;
[Fórmula II]
R22 es de fórmula Illa, fórmula Illb o fórmula Illc:
(a)
donde A es un grupo arilo C<5-7>y
(i) Q1 es un enlace simple, y Q2 se selecciona entre un enlace simple y -Z-(CH<2>)n-, donde Z se selecciona entre un enlace simple, O, S y NH, y n es entre 1 y 3; o
(ii) Q1 es -CH=CH-, y Q2 es un enlace simple;
(b)
donde;
RC1, RC2 y RC3 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C<1-2>no sustituido;
(c)
donde Q se selecciona entre O-RL2, S-RL2 y NRN-RL2, y RN se selecciona entre H, metilo y etilo
X se selecciona del grupo que comprende: O-RL2', S-RL2', CO<2>-R<1>-2', CO-RL2', NH-C(=O)-RL2', NHNH-RL2', CONHNH-RL2',
NRNRL2, en donde RN se selecciona entre el grupo que comprende H y alquilo C<1-4>;
R-2’ es un enlazador para la conexión con el anticuerpo (Ac);
R10 y R11 forman conjuntamente un doble enlace entre los átomos de nitrógeno y de carbono a los que están unidos, o;
R10 es H y R11 se selecciona entre OH, ORA y SOzM;
R30 y R31 forman conjuntamente un doble enlace entre los átomos de nitrógeno y de carbono a los que están unidos, o;
R30 es H y R31 se selecciona entre OH, ORA y SOzM.
En algunos casos, L-R-1' o L-R-2' es un grupo:
donde el asterisco indica el punto de unión a PBD, Ac es el anticuerpo, L1 es un enlazador escindible, A es un grupo de conexión que conecta L1 al anticuerpo, L2 es un enlace covalente o junto con -OC(=O)- forma un enlazador autodestructivo.
En algunos de estos casos, L1 es escindible enzimáticamente.
Anteriormente se ha demostrado que dichos CAF son útiles en el tratamiento de cánceres que expresan CD19 (véase, por ejemplo, el documento WO2014/057117).
El término CAF anti-CD19 puede incluir estructuras descritas en el documento WO2014/057117. En particular, en casos preferidos, el CAF puede tener la estructura química:
donde el Ac es un anticuerpo CD19 y la RFA está entre 1 y 8.
El anticuerpo puede comprender un dominio VH que tiene la secuencia de acuerdo con una cualquiera de las SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5 o 6, comprendiendo opcionalmente además un dominio VL que tiene la secuencia de acuerdo con una cualquiera de las SEQ ID NO: 7, 8, 9, 10, 11 o 12.
En algunos casos, el componente de anticuerpo del CAF anti-CD19 es un anticuerpo que comprende: dominios VH y VL que tienen respectivamente las secuencias de: SEQ ID NO: 1 y SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 2 y SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 3 y SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 4 y SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 5 y SEQ ID NO: 11, o SEQ ID NO: 6 y SEQ ID NO: 12.
En casos preferidos, el anticuerpo comprende un dominio VH que tiene la secuencia de acuerdo con la SEQ ID NO: 2. En casos preferidos, el anticuerpo comprende un dominio VL que tiene la secuencia de acuerdo con la SEQ ID NO: 8.
En casos preferidos, el anticuerpo comprende un dominio VH y un dominio VL, teniendo el dominio VH la secuencia de SEQ iD NO: 2 y el dominio VL la secuencia de SEQ ID NO: 8.
El dominio VH y el VL pueden emparejarse para formar un sitio de unión al antígeno del anticuerpo que se une al CD19.
En algunos casos, el anticuerpo es un anticuerpo inalterado que comprende un dominio VH y un dominio VL, teniendo los dominios VH y VL secuencias de SEQ ID NO: 2 y SEQ ID NO: 8.
En algunos casos, el anticuerpo es un anticuerpo que comprende una cadena pesada que tiene secuencias de SEQ ID NO: 13 y una cadena ligera que tiene las secuencias de SEQ ID NO: 14.
En algunos casos, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal IgG1 completamente humano, preferentemente IgG1,K. En algunos casos, el anticuerpo es el anticuerpo RB4v1.2 descrito en el documento WO2014/057117.
En algunos casos, el anticuerpo es un anticuerpo como se describe en el presente documento que se ha modificado (o modificado adicionalmente) como se describe a continuación. En algunos casos, el anticuerpo es una versión humanizada, desinmunizada o revestida de un anticuerpo divulgado en el presente documento.
El CAF anti-CD19 más preferido para su uso en la presente divulgación es CAFX19, tal como se describe en el presente documento a continuación.
CAFx19
CAFX19 es un conjugado de anticuerpo y fármaco compuesto de un anticuerpo humanizado contra el CD19 humano unido a una carga útil de pirrolobenzodiazepina (PBD) mediante un enlazador escindible. El mecanismo de acción de CAFX19 depende de la unión a CD19. El anticuerpo específico contra CD19 dirige el conjugado de anticuerpo y fármaco (CAF) a las células que expresan CD19. Al unirse, el CAF se internaliza y es transportado al lisosoma, donde se escinde el enlazador sensible a proteasa y se libera el dímero de PBD libre dentro de la célula diana. El dímero
PBD liberado inhibe la transcripción de forma selectiva de la secuencia, debido a la inhibición directa de la ARN polimerasa o a la inhibición de la interacción de factores de transcripción asociados. El dímero PBD produce enlaces cruzados covalentes que no distorsionan la doble hélice del ADN y que no son reconocidos por los factores de reparación por escisión de nucleótidos, permitiendo un período eficaz más largo (Hartley, 2011). Estos enlaces cruzados de ADN provocan roturas de cadenas cuando la horquilla de replicación del ADN las alcanza, conduciendo a la inducción de la apoptosis.
Tiene la estructura química:
Ac representa el anticuerpo RB4v1.2 (anticuerpo con las secuencias de VH y VL SEQ ID NO: 2 y SEQ ID NO: 8, respectivamente). Se sintetiza como se describe en el documento WO2014/057117 (RB4v1.2-E) y normalmente tiene una RFA (relación fármaco a anticuerpo) de 2 /- 0,3.
Unión a CD19
Como se utiliza en el presente documento, "se une a CD19" se utiliza para indicar que el anticuerpo se une a CD19 con una mayor afinidad que un compañero no específico, tal como la seroalbúmina bovina (SAB, número de registro de Genbank CAA76847, número de versión CAA76847.1 GI:3336842, fecha de actualización del registro: 7 de enero de 2011, 14:30). En algunos casos, el anticuerpo se une a CD19 con una constante de asociación (Ka) al menos 2, 3,
4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 104, 105 o 106 veces mayor que la constante de asociación del anticuerpo para la SAB, cuando se mide en condiciones fisiológicas. Los anticuerpos de la divulgación pueden unirse al CD19 con una mayor afinidad. Por ejemplo, en algunos casos, el anticuerpo puede unirse a CD19 con una K<d>igual o menor de aproximadamente 10-6 M, tal como 1 * 10-6, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-13 o 10-14
En algunos casos, el polipéptido CD19 se corresponde con el n.° de registro de Genbank NP_001171569, n.° de versión NP_001171569.1 GI: 296010921, fecha de actualización del registro: 10 de septiembre de 2012, 12:43. En algunos casos, el ácido nucleico que codifica el polipéptido CD19 se corresponde con el n.° de registro de Genbank NM_001178098, n.° de versión NM_001178098.1 GI: 296010920, fecha de actualización del registro: 10 de septiembre de 2012, 12:43. En algunos casos, el polipéptido CD19 corresponde al n.° de registro de Uniprot/Swiss-Prot P15391.
Pautas posológicas decrecientes y/o prolongadas
La expresión "pauta posológica decreciente" se utiliza en el presente documento para describir una pauta posológica en la que la dosis total de CAF-CD19 administrada en el primer ciclo de tratamiento (de aquí en adelante denominada la "dosis inicial") es mayor que la dosis total de CAF-CD19 administrada en uno o más ciclos de tratamiento posteriores.
Una pauta posológica decreciente contrasta con una pauta posológica constante en la que la dosis inicial es la misma que la dosis total administrada en cada ciclo de tratamiento posterior (véase "Constante" en la tabla 1, a continuación).
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "dosis total" se utiliza para indicar la cantidad total de CAF administrada durante un solo ciclo de tratamiento.
La pauta posológica decreciente de un sujeto puede consistir en 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 o más ciclos de tratamiento. En algunos casos, la pauta posológica finaliza una vez que el sujeto alcanza la RC. En algunos casos, la pauta posológica finaliza cuando el sujeto experimenta una TLD. En algunos casos, la pauta posológica se considera finalizada si se necesita un retraso de la dosis que exceda la duración del ciclo de tratamiento anterior.
En una pauta posológica decreciente, la dosis inicial podrá reducirse no más de una vez, no más de dos veces o no más de tres veces durante la pauta posológica. En los casos en que haya dos o más reducciones de la dosis inicial, cada reducción puede ser de la misma cantidad o de una diferente. Una dosis total puede mantenerse constante durante uno, dos, tres o más de tres ciclos de tratamiento antes de que se reduzca (véase la tabla 1, a continuación, para ver ejemplos).
Tabla 1
En algunos casos, la dosis administrada sólo se reduce si el sujeto ha alcanzado al menos una enfermedad estable [EE] al final del ciclo de tratamiento anterior.
En algunos casos, la dosis inicial es al menos aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 o 200 pg/kg. En algunos casos, la dosis inicial es al menos 120 pg/kg. En algunos casos, la dosis inicial es al menos 150 pg/kg, tal como al menos 200 pg/kg.
En algunos casos, la dosis inicial es aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550 o 600 pg/kg. En algunos casos, la dosis inicial es de 1 a 10 pg/kg, de 11 a 20 pg/kg, de 21 a 30 pg/kg, de 31 a 40 pg/kg, de 41 a 50 pg/kg, de 51 a 60 pg/kg, de 61 a 70 pg/kg, de 71 a 80 pg/kg, de 81 a 90 pg/kg, de 91 a 100 pg/kg, de 101 a 120 pg/kg, de 121 a 140 pg/kg, de 141 a 160 pg/kg, de 161 a 180 pg/kg, de 181 a 200 pg/kg, de 201 a 220 pg/kg, de 221 a 240 pg/kg, de 241 a 260 pg/kg, de 261 a 280 pg/kg, de 281 a 300 pg/kg, de 301 a 320 pg/kg, de 321 a 340 pg/kg, de 341 a 360 pg/kg, de 361 a 380 pg/kg, de 381 a 400 pg/kg, de 401 a 420 pg/kg, de 421 a 440 pg/kg, de 441 a 460 pg/kg, de 461 a 480 pg/kg, de 481 a 500 pg/kg, de 501 a 520 pg/kg, de 521 a 540 pg/kg, de 541 a 560 pg/kg, de 561 a 580 pg/kg o de 581 a 600 pg/kg.
En algunos casos, la dosis inicial es de aproximadamente 120, 150 o 200 pg/kg. En algunos casos, la dosis inicial es aproximadamente de 140 a 160 pg/kg. En algunos casos, la dosis inicial es aproximadamente 150 pg/kg.
En algunos casos, cada reducción de dosis reduce la dosis administrada al menos un 50 %, un 55 %, un 60 %, un 65 %, un 70 %, un 75 %, un 80 %, un 85 %, un 90 % o al menos un 95 %. En algunos casos, cada reducción de dosis reduce la dosis administrada en aproximadamente un 50 %.
Preferentemente, la dosis inicial se reduce no más de una vez durante el tratamiento de un sujeto. En estos casos, la dosis total después de la reducción de dosis se denominará de ahora en adelante "dosis reducida".
En algunos casos, la dosis se reduce después del primer ciclo de tratamiento. Es decir, la dosis inicial se administra en el primer ciclo de tratamiento y la dosis reducida se administra en el segundo ciclo de tratamiento y posteriores. La pauta posológica 'Decrecimiento 6' en la tabla 1 es un ejemplo de dicha pauta posológica.
En algunos casos, la dosis se reduce después del segundo ciclo de tratamiento. Es decir, la dosis inicial se administra en cada uno del primer y segundo ciclo de tratamiento y la dosis reducida se administra en cada uno del tercer y posteriores ciclos de tratamiento. Las pautas posológicas 'Decrecimiento 3', 'Decrecimiento 4', 'Decrecimiento 5' y 'Decrecimiento 7' en la tabla 1 son ejemplos de dicha pauta posológica.
En algunos casos, la dosis reducida es aproximadamente 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 120, 150, 200, 250 o 300 pg/kg. En algunos casos, la dosis reducida es de 1 a 10 pg/kg, de 11 a 20 pg/kg, de 21 a 30 pg/kg, de 31 a 40 pg/kg, de 41 a 50 pg/kg, de 51 a 60 pg/kg, de 61 a 70 pg/kg, de 71 a 80 pg/kg, de 81 a 90 pg/kg, de 91 a 100 pg/kg, de 101 a 120 pg/kg, de 121 a 140 pg/kg, de 141 a 160 pg/kg, de 161 a 180 pg/kg, de 181 a 200 pg/kg, de 201 a 220 pg/kg, de 221 a 240 pg/kg, de 241 a 260 pg/kg, de 261 a 280 pg/kg o de 281 a 300 pg/kg. En algunos casos, la dosis reducida es 60 pg/kg.
En algunos casos, la dosis reducida es aproximadamente de 70 a 80 pg/kg. En algunos casos, la dosis reducida es 75 pg/kg.
En algunos casos, la duración de cada ciclo de tratamiento es de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas o 9 semanas.
En algunos casos, la duración de cada ciclo de tratamiento es de 3 semanas. En algunos casos, la duración de cada ciclo de tratamiento es de 6 semanas.
La expresión "pauta posológica prolongada" se utiliza en el presente documento para describir una pauta posológica en la que la duración del primer ciclo de tratamiento (de aquí en adelante denominado "duración inicial") es más corta que la duración de uno o más ciclos de tratamiento posteriores. Una pauta posológica prolongada contrasta con una pauta posológica constante en que la duración inicial es la misma que la duración de cada ciclo de tratamiento posterior (véase 'Constante' en la tabla 2, a continuación). Las pautas posológicas prolongadas no forman parte de la invención reivindicada.
La pauta posológica decreciente de un sujeto puede consistir en 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 ciclos de tratamiento. En algunos casos, la pauta posológica finaliza una vez que el sujeto alcanza la RC. En algunos casos, la pauta posológica finaliza cuando el sujeto experimenta una TLD. En algunos casos, la pauta posológica se considera finalizada si se necesita un retraso de la dosis que exceda la duración del ciclo de tratamiento anterior.
En una pauta posológica prolongada, la duración del ciclo de tratamiento puede aumentarse no más de una vez, no más de dos veces o no más de tres veces durante la pauta posológica. En los casos en que existan dos o más aumentos de la duración, cada aumento puede ser de la misma cantidad o de una diferente. La duración del ciclo de tratamiento puede mantenerse constante durante uno, dos, tres o más de tres ciclos de tratamiento antes del aumento (véase la tabla 2, a continuación, para ver ejemplos).
Tabla 2
En algunos casos, la duración del ciclo de tratamiento solo aumenta si el sujeto ha alcanzado al menos una enfermedad estable [EE] al final del ciclo de tratamiento anterior.
Preferentemente, la dosis se administra como dosis única el día 1 del ciclo de tratamiento. Así, por ejemplo, un sujeto que comience la pauta posológica "constante" mencionada anteriormente puede recibir una dosis el día 1, el día 22, el día 43 y así sucesivamente hasta que se detenga la pauta.
Siguiendo este patrón, un sujeto que comience la pauta posológica 'Duración 3' mencionada anteriormente puede recibir una dosis el día 1 -(+3 semanas) ^ día 22 -(+3 semanas) ^ día 43 -(+6 semanas) ^ día 85 -(+6 semanas) ^ día 127 y así sucesivamente hasta detener la pauta. Sin embargo, preferentemente, el 'día 1' del primer ciclo de tratamiento de mayor duración se retrasa de modo que el tiempo transcurrido entre el 'día 1' del ciclo de tratamiento más corto final y el 'día 1' del primer ciclo de tratamiento de mayor duración sea igual en duración al ciclo de tratamiento aumentado. En consecuencia, en el patrón de administración preferido de la pauta posológica 'Duración 3', un sujeto recibe una dosis el día 1 -(+3 semanas) ^ día 22 -(+3 semanas) ^ -(+3 semanas de retraso) ^ día 64 -(+6 semanas)^ día 106 -(+6 semanas) ^ día 148 y así sucesivamente hasta detener la pauta.
En algunos casos, la duración inicial es de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas o 9 semanas.
En algunos casos, la duración inicial es de 3 semanas.
En algunos casos, cada aumento de la duración aumenta la duración del ciclo de tratamiento en al menos un 50 %, un 55 %, un 60 %, un 65 %, un 70 %, un 75 %, un 80 %, un 85 %, un 90 %, un 95 % o al menos un 100 %. En algunos casos, cada aumento de duración aumenta la duración del ciclo de tratamiento en 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas o 6 semanas.
Preferentemente, la duración del ciclo de tratamiento no se incrementa más de una vez durante el tratamiento de un sujeto. En estos casos, la duración del ciclo de tratamiento posterior al aumento de duración se denomina en adelante "duración aumentada".
En algunos casos, la duración del ciclo aumenta después del primer ciclo de tratamiento. Es decir, el primer ciclo de tratamiento es la duración inicial y cada uno del segundo ciclo de tratamiento y los subsiguientes es la duración aumentada. La pauta posológica 'Duración 4' en la tabla 2 es un ejemplo de dicha pauta posológica.
En algunos casos, la duración del ciclo aumenta después del segundo ciclo de tratamiento. Es decir, cada uno del primer y segundo ciclos de tratamiento es la duración inicial, y cada uno del tercer ciclo de tratamiento y posteriores es la duración aumentada. La pauta posológica 'Duración 3' en la tabla 2 es un ejemplo de dicha pauta posológica.
En algunos casos, la duración aumentada es de 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas o 12 semanas.
En algunos casos, la duración inicial es de 3 semanas. En algunos casos, la duración aumentada es de 6 semanas. En algunos casos, la duración inicial es de 3 semanas y la duración aumentada es de 6 semanas.
Una pauta posológica puede ser decreciente, prolongarse, o tanto ser decreciente como prolongarse.
Las pautas posológicas decrecientes y prolongadas incorporan ambos elementos como se describe en el presente documento.
En algunos casos, la dosis administrada solo se reduce y/o la duración del ciclo de tratamiento aumenta si el sujeto ha alcanzado al menos una enfermedad estable [EE] al final del ciclo de tratamiento anterior.
Preferentemente, en una pauta posológica decreciente y prolongada, la dosis inicial se reduce no más de una vez y la duración del ciclo de tratamiento se aumenta no más de una vez durante el tratamiento de un sujeto.
En algunos casos, la reducción de dosis y el aumento de duración se realiza después del primer ciclo de tratamiento. Es decir, el primer ciclo de tratamiento tiene la dosis inicial y la duración inicial, y cada uno del segundo ciclo de tratamiento y los subsiguientes tienen la dosis reducida y la duración aumentada.
En algunos casos, la reducción de dosis y el aumento de duración se realiza después del segundo ciclo de tratamiento. Es decir, cada uno del primer y segundo ciclos de tratamiento tienen la dosis inicial y la duración inicial, y cada uno del tercer y subsiguientes ciclos de tratamiento tienen la dosis reducida y la duración aumentada.
En algunos casos, la dosis inicial es al menos aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 o 200 pg/kg. En algunos casos, la dosis inicial es al menos 120 pg/kg. En algunos casos, la dosis inicial es al menos 150 pg/kg, tal como al menos 200 pg/kg.
En algunos casos, la dosis inicial es aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550 o 600 pg/kg. En algunos casos, la dosis inicial es de 1 a 10 pg/kg, de 11 a 20 pg/kg, de 21 a 30 pg/kg, de 31 a 40 pg/kg, de 41 a 50 pg/kg, de 51 a 60 pg/kg, de 61 a 70 pg/kg, de 71 a 80 pg/kg, de 81 a 90 pg/kg, de 91 a 100 pg/kg, de 101 a 120 pg/kg, de 121 a 140 pg/kg, de 141 a 160 pg/kg, de 161 a 180 pg/kg, de 181 a 200 pg/kg, de 201 a 220 pg/kg, de 221 a 240 pg/kg, de 241 a 260 pg/kg, de 261 a 280 pg/kg, de 281 a 300 pg/kg, de 301 a 320 pg/kg, de 321 a 340 pg/kg, de 341 a 360 pg/kg, de 361 a 380 pg/kg, de 381 a 400 pg/kg, de 401 a 420 pg/kg, de 421 a 440 pg/kg, de 441 a 460 pg/kg, de 461 a 480 pg/kg, de 481 a 500 pg/kg, de 501 a 520 pg/kg, de 521 a 540 pg/kg, de 541 a 560 pg/kg, de 561 a 580 pg/kg o de 581 a 600 pg/kg.
En algunos casos, la dosis reducida es aproximadamente 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 120, 150, 200, 250 o 300 pg/kg. En algunos casos, la dosis reducida es de 1 a 10 pg/kg, de 11 a 20 pg/kg, de 21 a 30 pg/kg, de 31 a 40 pg/kg, de 41 a 50 pg/kg, de 51 a 60 pg/kg, de 61 a 70 pg/kg, de 71 a 80 pg/kg, de 81 a 90 pg/kg, de 91 a 100 pg/kg, de 101 a 120 pg/kg, de 121 a 140 pg/kg, de 141 a 160 pg/kg, de 161 a 180 pg/kg, de 181 a 200 pg/kg, de 201 a 220 pg/kg, de 221 a 240 pg/kg, de 241 a 260 pg/kg, de 261 a 280 pg/kg o de 281 a 300 pg/kg.
En algunos casos, la duración inicial es de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas o 9 semanas.
En algunos casos, la duración aumentada es de 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas o 12 semanas.
En algunos casos, la dosis inicial es de aproximadamente 120, 150 o 200 pg/kg. En algunos casos, la dosis inicial es aproximadamente de 140 a 160 pg/kg. En algunos casos, la dosis inicial es aproximadamente 150 pg/kg. En algunos casos, la dosis reducida es aproximadamente 60 pg/kg. En algunos casos, la dosis reducida es aproximadamente de 70 a 80 pg/kg. En algunos casos, la dosis reducida es aproximadamente 75 pg/kg. En algunos casos, la duración inicial es de 3 semanas y la duración aumentada es de 6 semanas. En algunos casos, la dosis inicial y la duración inicial son, respectivamente, aproximadamente 120 pg/kg y tres semanas, y la dosis reducida y la duración aumentada son, respectivamente, aproximadamente 60 pg/kg y seis semanas. En algunos casos, la dosis inicial y la duración inicial son, respectivamente, aproximadamente 150 pg/kg y tres semanas, y la dosis reducida y la duración aumentada son, respectivamente, aproximadamente 60 pg/kg y seis semanas.
En algunos casos preferidos, la dosis inicial y la duración inicial son, respectivamente, aproximadamente de 140 a 160 pg/kg y tres semanas, y la dosis reducida y la duración aumentada son, respectivamente, aproximadamente de 70 a 80 pg/kg y tres semanas (es decir, la pauta decrece, pero NO se prolonga).
En algunos casos particularmente preferidos, la dosis inicial y la duración inicial son, respectivamente, aproximadamente 150 pg/kg y tres semanas, y la dosis reducida y la duración aumentada son, respectivamente, aproximadamente 75 pg/kg y tres semanas (es decir, la pauta decrece pero, NO se prolonga).
En algunos casos particularmente preferidos, la pauta posológica de la presente divulgación es como se muestra en la tabla siguiente, con [+21} indicando que la dosis reducida de 75 pg/kg puede repetirse en intervalos de tres semanas durante tantos ciclos de tratamiento como considere adecuado el profesional médico que administra el CAF.
Pautas posológicas fraccionadas
La expresión "pauta posológica fraccionada" se utiliza en el presente documento para describir una pauta posológica en la que la dosis total de CAF-CD19 administrada durante el ciclo de tratamiento se administra en una serie de dos 0 más dosis parciales durante el ciclo de tratamiento. La expresión "dosis parcial" se utiliza en el presente documento para indicar una dosis de CAF que es una fracción de la dosis total de CAF que se administrará en el ciclo de tratamiento. La suma de todas las dosis parciales administradas en un ciclo de tratamiento es igual a la dosis total. Una pauta posológica fraccionada contrasta con una pauta posológica de "dosis única" en que la dosis total de CAF-CD19 administrada en el ciclo de tratamiento se administra como una dosis única al inicio del ciclo de tratamiento. Las pautas posológicas fraccionadas no forman parte de la invención reivindicada.
Por ejemplo, en un ejemplo de pauta posológica de dosis única para un CAF-CD19, el 100 % de la dosis total de CAF-CD19 administrada durante el ciclo de tratamiento se administra el día 1 de un ciclo de tratamiento de 3 semanas. A continuación, se controla al sujeto durante todo el ciclo y su nivel de respuesta se utiliza para decidir si el ciclo de tratamiento se debe repetir, detener o modificar. En cambio, una pauta posológica fraccionada puede implicar administrar solo el 33 % de la dosis total de CAF administrada durante el ciclo de tratamiento el día 1 de un ciclo de tratamiento de 3 semanas, con un 33 % adicional administrado el día 8 y el 33 % final administrado el día 15.
La dosis total administrada puede fraccionarse en cualquier número de dosis separadas, determinándose el número de acuerdo con las necesidades clínicas del sujeto. Por ejemplo, la dosis total administrada puede fraccionarse en 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más de 10 dosis.
La cantidad de CAF-CD19 administrada en cada dosis parcial puede ser la misma o diferente. Así, por ejemplo, se puede administrar una dosis total de 100 unidades de CAF en 3 dosis parciales (1 * 50 unidades, 1 * 30 unidades y 1 * 20 unidades) o (3 * 331/3 unidades). Preferentemente, todas las dosis parciales contienen la misma cantidad de CAF-CD19, es decir, todas las dosis parciales son iguales.
El intervalo de tiempo entre una dosis parcial y la siguiente dosis parcial puede ser igual o diferente al intervalo de tiempo entre una dosis parcial y la dosis parcial anterior. Preferentemente, el intervalo de tiempo entre una dosis parcial y la siguiente dosis parcial es el mismo que el intervalo de tiempo entre una dosis parcial y la dosis parcial anterior. Es decir, preferiblemente la administración de las dosis parciales se espacia de manera regular a lo largo del ciclo de tratamiento. Un ejemplo de dicha administración regular es la administración de 3 dosis parciales los días 1, 8 y 15 de un ciclo de tratamiento de 3 semanas (es decir, 21 días).
La duración del ciclo de tratamiento puede variar dependiendo de la farmacocinética (PK) del CAF-CD19 y de las necesidades clínicas del sujeto. El ciclo de tratamiento puede ser de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas o 9 semanas. Preferentemente, el ciclo de tratamiento es de 3 o 6 semanas, siendo especialmente preferido 3 semanas.
La dosis total de CAF-CD19 administrada durante el ciclo de tratamiento puede variar de acuerdo con las necesidades clínicas del sujeto. Por ejemplo, la dosis total puede ser de aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550 o 600 pg/kg. En algunos casos. la dosis total es de 1 a 10 pg/kg, de 11 a 20 pg/kg, de 21 a 30 pg/kg, de 31 a 40 pg/kg, de 41 a 50 pg/kg, de 51 a 60 pg/kg, de 61 a 70 pg/kg, de 71 a 80 pg/kg, de 81 a 90 pg/kg, de 91 a 100 pg/kg, de 101 a 120 pg/kg, de 121 a 140 pg/kg, de 141 a 160 pg/kg, de 161 a 180 pg/kg, de 181 a 200 pg/kg, de 201 a 220 pg/kg, de 221 a 240 pg/kg, de 241 a 260 pg/kg, de 261 a 280 pg/kg, de 281 a 300 pg/kg, de 301 a 320 pg/kg, de 321 a 340 pg/kg, de 341 a 360 pg/kg, de 361 a 380 pg/kg, de 381 a 400 pg/kg, de 401 a 420 pg/kg, de 421 a 440 pg/kg, de 441 a 460 pg/kg, de 461 a 480 pg/kg, de 481 a 500 pg/kg, de 501 a 520 pg/kg, de 521 a 540 pg/kg, de 541 a 560 pg/kg, de 561 a 580 pg/kg o de 581 a 600 pg/kg.
El tamaño de la dosis parcial dependerá de la dosis total de CAF-CD19 administrada durante el ciclo de tratamiento, del número de dosis parciales en que se divide la dosis total y de los tamaños relativos de las dosis parciales. En algunos casos, cada dosis parcial es del mismo tamaño. En algunos casos, la dosis parcial es de aproximadamente 3, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 o 200 pg/kg. En algunos, la dosis parcial es de 1 a 10 pg/kg, de 11 a 20 pg/kg, de 21 a 30 pg/kg, de 31 a 40 pg/kg, de 41 a 50 pg/kg, de 51 a 60 pg/kg, de 61 a 70 pg/kg, de 71 a 80 pg/kg, de 81 a 90 pg/kg, de 91 a 100 pg/kg, de 101 a 110 pg/kg, de 111 y 120 pg/kg, de 121 a 130 pg/kg, de 131 y 140 pg/kg, de 141 a 150 pg/kg, de 151 y 160 pg/kg, de 161 a 170 pg/kg, de 171 y 180 pg/kg, de 181 a 190 pg/kg o de 191 a 200 pg/kg.
Preferentemente, la dosis total de CAF-CD19 se administra en dosis parciales de tamaño igual espaciadas regularmente a lo largo del ciclo de tratamiento. En particular, se prefiere la administración al sujeto una vez por semana. En casos preferidos, cada dosis parcial es de 40 a 60 pg/kg, tal como de 45 a 55 pg/kg. En casos especialmente preferidos, cada dosis parcial es de 50 pg/kg.
En algunos casos, la dosis total de CAF-CD19 se administra durante un ciclo de tratamiento de tres semanas en 3 dosis parciales iguales, con una dosis parcial administrada una vez por semana. Por ejemplo, con la administración de una dosis parcial los días 1, 8 y 15 de un ciclo de tratamiento de 3 semanas.
Alteraciones tratadas
En esta descripción, las referencias a métodos de tratamiento mediante terapia deben interpretarse como referencias a compuestos (tal como los CAF anti-CD19), composiciones, composiciones farmacéuticas y medicamentos como se divulgan en el presente documento para su uso en esos métodos.
Los métodos de tratamiento descritos en el presente documento incluyen aquellos con utilidad para el tratamiento contra el cáncer. En particular, en determinados aspectos, los tratamientos incluyen un anticuerpo conjugado, es decir, unido covalentemente por un enlazador, a un resto de fármaco de PBD, es decir, una toxina. Cuando el fármaco no está conjugado a un anticuerpo, el fármaco de PBD tiene un efecto citotóxico. Por lo tanto, la actividad biológica del resto de fármaco de PBD se modula mediante la conjugación a un anticuerpo. Los conjugados de anticuerpo y fármaco (CAF) de la divulgación liberan selectivamente una dosis eficaz de un agente citotóxico al tejido tumoral, lo que permite lograr una mayor selectividad, es decir, un margen terapéutico más amplio.
Por tanto, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento que comprende administrar un CAF que se une a CD19 para su uso en tratamiento, en donde el método comprende seleccionar un sujeto en función de la expresión de CD19.
La presente divulgación proporciona un CAF empaquetado para su uso en tratamiento, en donde el CAF empaquetado se administra con una etiqueta que especifica que el tratamiento es adecuado para su uso con un sujeto que se determina como adecuado para dicho uso. La etiqueta puede especificar que el tratamiento es adecuado para su uso en un sujeto que tiene expresión de CD19, es decir, es CD19+.
La etiqueta puede especificar que el CAF se administra en una pauta posológica decreciente y/o prolongada como se describe en el presente documento. La etiqueta puede especificar que el sujeto tiene un tipo particular de cáncer, tal como un linfoma no Hodgkin de linaje de linfocitos B (LNHB), opcionalmente en donde el linfoma es recidivante o refractario. Los ejemplos de linfoma LNH incluyen el linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDB), linfoma folicular (LF), linfoma de células del manto (LCM), linfoma linfático crónico (LLC), microglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de Burkitt y linfoma de linfocitos B de la zona marginal (LLBZM).
La etiqueta puede especificar que el CAF se administra en una pauta posológica fraccionada como se describe en el presente documento. La etiqueta puede especificar que el sujeto tiene un tipo particular de cáncer, tal como leucemia, opcionalmente, en donde la LLA-B es recidivante o refractaria. Los ejemplos de leucemia incluyen leucemia de células pilosas (LCP), variante de leucemia de células pilosas (v-LCP) y leucemia linfoblástica aguda (LLA), tal como LLA con cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) o la LLA con cromosoma Filadelfia negativo (LLA Ph-) y leucemias linfoblásticas agudas de linaje de linfocitos B (LLA-B).
La enfermedad proliferativa tratada mediante los métodos divulgados en el presente documento puede ser CD19+. Sin embargo, como se explica en el presente documento, en la práctica de la divulgación, en al menos algunas de las células en la ubicación diana (normalmente una neoplasia), el antígeno puede estar ausente o presente en la superficie celular en un nivel insignificante. Por ejemplo, en la neoplasia diana solamente, por ejemplo, menos de un 80, 70, 60, 50, 30, 20 %, 10 % o 5 % de las células pueden ser c D19 positivas. En algunos casos donde la enfermedad es una leucemia, tal como LLA-B, CD19+ puede definirse como la determinación de la expresión de CD19 en >5 % de células mieloblásticas leucémicas dentro de la médula ósea (aspirado o biopsia), según lo evaluado en un laboratorio clínico aprobado.
En algunos casos, la célula CD19+ es una célula infiltrante del tumor. En algunos casos, la neoplasia o las células neoplásicas son, o están presentes en, un cáncer hemático. En algunos casos, la neoplasia o las células neoplásicas son, o están presentes en, un tumor sólido. Se entenderá que en el presente documento "tumor sólido" incluye cánceres hemáticos sólidos, tales como linfomas (linfoma de Hodgkin o linfoma no de Hodgkin) que se analizan con más detalle a continuación.
Otros tumores sólidos pueden ser neoplasias, incluidos los cánceres no hemáticos, infiltrados con células CD-19 positivas.
En algunos casos, la neoplasia o las células neoplásicas son malignas. En algunos casos, la neoplasia o las células neoplásicas son metastásicas.
Los tratamientos descritos en el presente documento pueden utilizarse para tratar una enfermedad proliferativa. La expresión "enfermedad proliferativa" se refiere a una proliferación celular no deseada o incontrolada de células excesivas o anormales que no es deseada, tal como, un crecimiento neoplásico o hiperplásico, ya seain vitrooin vivo.
Puede tratarse cualquier tipo de célula, incluidas, pero sin limitación, de pulmón, gastrointestinal (incluidas, por ejemplo, intestino, colon), de mama (mamaria), de ovario, próstata, hígado (hepática), riñón (renal), vejiga, páncreas, cerebro y piel.
Se contempla que los tratamientos de la presente divulgación pueden utilizarse para el tratamiento de diversas enfermedades o trastornos, por ejemplo, caracterizadas por la sobreexpresión de un antígeno tumoral. Algunos ejemplos de afecciones de trastornos hiperproliferativos incluyen tumores benignos o malignos; leucemia, neoplasias hemáticas y linfoides. Otros incluyen neuronal, gliales, astrocítico, hipotalámico, glandular, macrofágico, epitelial, estromal, blastocélico, inflamatorio, angiogénico e inmunitario, incluidos los trastornos autoinmunitarios y la enfermedad de injerto contra huésped (EICH).
En general, la enfermedad o trastorno que se va a tratar es una enfermedad hiperproliferativa, tal como cáncer. Algunos ejemplos de cáncer que se van a tratar en el presente documento incluyen, pero sin limitación, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma y leucemia o neoplasias linfoides malignas. Algunos ejemplos más particulares de tales cánceres incluyen cáncer de células escamosas (por ejemplo, cáncer de células escamosas epitelial), cáncer de pulmón, incluyendo cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, adenocarcinoma de pulmón y carcinoma escamoso de pulmón, cáncer de peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico o de estómago, incluido cáncer gastrointestinal, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer cervicouterino, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, carcinoma de endometrio o uterino, carcinoma de las glándulas salivales, cáncer de riñón o renal, cáncer de próstata, cáncer de vulva, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma del pene, melanoma, sarcoma, osteosarcoma, así como cáncer de cabeza y cuello.
Algunas enfermedades autoinmunitarias para las cuales pueden usarse las terapias combinadas en el tratamiento incluyen trastornos reumatológicos (tales como, por ejemplo, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, esclerodermia, lupus, tal como LES y nefritis lúpica, polimiositis/dermatomiositis, crioglobulinemia, síndrome antifosfolipídico y artritis soriásica), artrosis, trastornos autoinmunitarios gastrointestinales y del hígado (tales como, por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), gastritis autoinmunitaria y anemia perniciosa, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria y celiaquía), vasculitis (tal como, por ejemplo, vasculitis asociada a ANCA, incluida vasculitis de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener y poliarteritis), trastornos neurológicos autoinmunitarios (tales como, por ejemplo, esclerosis múltiple, síndrome de opsoclonía-mioclonía, miastenia grave, neuromielitis óptica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y polineuropatías autoinmunitarias), trastornos renales (tales como, por ejemplo, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture y la enfermedad de Berger), trastornos dermatológicos autoinmunitarios (tales como, por ejemplo, psoriasis, urticaria, ronchas, pénfigo vulgar, pénfigo ampolloso y lupus eritematoso cutáneo), trastornos hemáticos (tales como, por ejemplo, púrpura trombocitopénica, púrpura trombocitopénica trombótica, púrpura postransfusional y anemia hemolítica autoinmunitaria), ateroesclerosis, uveítis, enfermedades auditivas autoinmunitarias (tales como, por ejemplo, enfermedades del oído interno y pérdida auditiva), enfermedad de Behcet, síndrome de Raynaud, trasplante de órgano, enfermedad de injerto contra huésped (EICH) y trastornos endocrinos autoinmunitarios (tales como, por ejemplo, trastornos autoinmunitarios relacionados con la diabetes, tales como diabetes sacarina insulinodependiente (DMID), enfermedad de Addison y enfermedad tiroidea autoinmunitaria (por ejemplo, enfermedad de Graves y tiroiditis)). Las más preferidas de dichas enfermedades incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, vasculitis asociada a ANCA, lupus, esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, enfermedad de Graves, DMID, anemia perniciosa, tiroiditis y glomerulonefritis.
Los trastornos proliferativos de particular interés incluyen, pero sin limitación, linfoma no de Hodgkin, linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma folicular (LF), linfoma de Burkitt (LB), linfoma de células del manto (LCM), linfoma linfático crónico (LLC), microglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de Burkitt y linfoma de linfocitos B de la zona marginal (LBZM), y leucemias, tales como la leucemia de células pilosas (LCP), variante de leucemia de células pilosas (v-LCP), y leucemia linfoblástica aguda (LLA), tal como la LLA con cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) o la LLA con cromosoma Filadelfia negativo (LLA Ph-). [Fielding A., Haematologica. Enero de 2010; 95(1): 8-12].
En determinados casos, el sujeto tiene linfoma difuso de linfocitos B grandes o linfoma periférico de linfocitos T, incluidos los subtipos linfoma anaplásico de células grandes y linfoma angioinmunoblástico de linfocitos T.
La enfermedad puede ser resistente, recidivante o refractaria. Como se utiliza en el presente documento, la enfermedad recidivante constituye una afección en la que un tumor previamente tratado que se volvió indetectable mediante la tecnología de imágenes convencional vuelve a ser detectable; enfermedad refractaria una afección en la que el cáncer, a pesar del tratamiento antineoplásico, continúa creciendo.
Preferentemente, las pautas posológicas decrecientes y/o prolongadas descritas en el presente documento se emplean cuando la enfermedad proliferativa es un linfoma. Por ejemplo, la enfermedad proliferativa puede ser un linfoma no de Hodgkin, tal como el linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma folicular, (LF), linfoma de células del manto (LCM), linfoma linfático crónico (LLC), microglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de Burkitt y linfoma de linfocitos B de la zona marginal (LLBZM). En algunos casos, la enfermedad proliferativa es un linfoma no de Hodgkin de linaje de linfocitos B (LNH-B) recidivante o refractario.
Preferentemente, las pautas posológicas fraccionadas descritas en el presente documento se emplean cuando la enfermedad proliferativa es leucemia, tal como leucemia de células pilosas (LCP), variante de leucemia de células pilosas (v-LCP), y leucemia linfoblástica aguda (LLA), tal como la LLA con cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) o la LLA con cromosoma Filadelfia negativo (LLA Ph-). En algunos casos, la enfermedad proliferativa es una leucemia linfoblástica aguda de linaje de linfocitos B (LLA-B) recidivante o refractaria. En algunos casos, la enfermedad proliferativa es leucemia linfoblástica aguda CD19+.
Toxicidad reducida y eficacia mejorada
Linfoma
La presente divulgación proporciona un método para reducir la toxicidad y/o los efectos secundarios asociados con la administración de un CAF-CD19 a un sujeto, comprendiendo el método administrar el CAF-CD19 en una pauta posológica decreciente y/o prolongada como se define en el presente documento.
En algunos casos, la reducción de la toxicidad se mide en relación con una pauta posológica que tiene un nivel de dosis y una duración de ciclo constantes. El nivel de dosis y la duración del ciclo del comparador constante pueden ser los mismos que la dosis inicial y la duración inicial de la pauta decreciente y/o prolongada.
En algunos casos, el nivel de toxicidad se mide como la incidencia de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST) que ocurren después de un ciclo de tratamiento con una dosis total determinada de CAF-CD19. Un AA surgido durante el tratamiento (AAST) se define como cualquier acontecimiento no presente antes de la exposición al CAF-CD19 o cualquier acontecimiento ya presente que empeora en intensidad o frecuencia después de la exposición al CAF-CD19. La incidencia de AA con la pauta posológica decreciente y/o prolongada no puede ser más del 95 %, tal como no más del 90 %, no más del 80 %, no más del 70 %, no más del 60 %, no más del 50 %, no más del 40 %, no más del 30 %, no más del 20 %, no más del 10 % o no más del 5 % de la incidencia de AA en la pauta de nivel de dosis constante y duración de ciclo correspondiente. Los acontecimientos adversos se clasificarán de acuerdo con CTCAE versión 4.0 (v4.03, publicado el 14 de junio de 2010; publicación NIH n.° 09-5410).
Por ejemplo, si un solo ciclo de tratamiento de una pauta posológica única en 100 sujetos produce 10 AA y un solo ciclo de tratamiento de la pauta decreciente y/o prolongada correspondiente produce 5 AA, la incidencia de AA con la pauta decreciente y/o prolongada es del 50%de la incidencia de AA en la pauta de nivel de dosis constante y duración de ciclo correspondiente.
En algunos casos, el nivel de toxicidad se mide como la incidencia de acontecimientos adversos graves (AAG) que ocurren después de un ciclo de tratamiento con una dosis total determinada de CAF-CD19. Un acontecimiento adverso grave (AAG) se define como cualquier acontecimiento que provoque la muerte, que ponga en peligro la vida de manera inmediata, requiera hospitalización o prolongación de la hospitalización existente, de lugar a una discapacidad/incapacidad persistente o significativa, o sea una anomalía congénita/defecto de nacimiento.
La hospitalización para procedimientos electivos o para cumplir con el protocolo no se considera un AAG. Acontecimientos médicos importantes que pueden no provocar la muerte, poner en peligro la vida o requerir hospitalización pueden considerarse AAG cuando, basado en el criterio médico apropiado, pueden poner en peligro al paciente o pueden necesitar intervención médica o quirúrgica para prevenir 1 de los resultados enumerados en esta definición. Ejemplos de dichos acontecimientos médicos incluyen broncoespasmo alérgico que necesita tratamiento intensivo en una sala de emergencias o en el hogar, discrasias sanguíneas o convulsiones que no requieran hospitalización, o el desarrollo de dependencia o abuso de fármacos. La incidencia de AAG con la pauta posológica decreciente y/o prolongada puede no ser más del 95 %, tal como no más del 90 %, no más del 80 %, no más del 70 %, no más del 60 %, no más del 50 %, no más del 40 %, no más del 30 %, no más del 20 %, no más del 10 % o no más del 5 % de la incidencia de AAG en la pauta de nivel de dosis constante y duración de ciclo correspondiente. Los acontecimientos adversos se clasificarán de acuerdo con CTCAE versión 4.0 (v4.03, publicado el 14 de junio de 2010; publicación NIH n.° 09-5410).
En algunos casos, el nivel de toxicidad se mide como la incidencia de la toxicidad limitante de la dosis (TLD) que ocurre después de un ciclo de tratamiento con una dosis total determinada de CAF-CD19. La incidencia de la TLD con la pauta posológica decreciente y/o prolongada puede no ser más del 95 %, tal como no más del 90 %, no más del 80 %, no más del 70 %, no más del 60 %, no más del 50 %, no más del 40 %, no más del 30 %, no más del 20 %, no más del 10 % o no más del 5 % de la incidencia de la TLD en la pauta de nivel de dosis constante y duración de ciclo correspondiente.
Por ejemplo, si un solo ciclo de tratamiento de una pauta posológica única en 100 sujetos produce 10 TLD y un solo ciclo de tratamiento de la pauta decreciente y/o prolongada correspondiente produce 5 TLD, la incidencia de la TLD con la pauta decreciente y/o prolongada es del 50 % de la incidencia de la TLD en la pauta de nivel de dosis constante y duración de ciclo correspondiente.
Una TLD tal como se utiliza en el presente documento se define como cualquiera de los siguientes acontecimientos, excepto aquellas que se deban claramente a una enfermedad subyacente o a causas ajenas:
• Una TLD hemática se define como:
° Neutrocitopenia febril o infección neutrocitopénica de grado 3 o 4.
° Neutrocitopenia de grado 4 que dure >7 días.
° Trombocitopenia de grado 4.
° Trombocitopenia de grado 3 con hemorragia clínicamente significativa o trombocitopenia de grado 3 que necesita transfusión de plaquetas
° Anemia de grado 4.
• TLD no hemática se define como:
° Síndrome de lisis tumoral de grado 4 (SLT de grado 3 no constituirá TLD a menos que conduzca a un daño irreversible del órgano terminal).
° AA de grado 3 o superior (incluidas náuseas, vómitos, diarrea y desequilibrios electrolíticos que duran más de 48 horas a pesar de un tratamiento óptimo; excluyendo todo grado de alopecia).
° Reacción de hipersensibilidad de grado 3 o superior (independientemente de la premedicación).
° Ulceración cutánea de grado 2 o superior.
Los acontecimientos adversos anteriores se clasificarán de acuerdo con CTCAE versión 4.0 (v4.03, publicado el 14 de junio de 2010; publicación NIH n.° 09-5410).
La presente divulgación también proporciona un método para aumentar la eficacia del tratamiento asociado con la administración de un CAF-CD19 a un sujeto, comprendiendo el método administrar el CAF-CD19 en una pauta posológica decreciente y/o prolongada como se define en el presente documento.
En algunos casos, el aumento de la eficacia se mide en relación con una pauta posológica que tiene un nivel de dosis y una duración de ciclo constantes. El nivel de dosis y la duración del ciclo del comparador constante pueden ser los mismos que la dosis inicial y la duración inicial de la pauta decreciente y/o prolongada.
En algunos casos, el nivel de eficacia se mide como la proporción de sujetos que logran al menos una enfermedad estable [EE] después de un ciclo de tratamiento con una dosis total dada de CAF (es decir, la proporción de sujetos que logran una enfermedad estable [EE], una respuesta parcial [RP] o una respuesta completa [RC]. La proporción de sujetos que logran al menos la EE puede ser al menos un 110 %, tal como al menos un 120 %, al menos un 130 %, al menos un 140 %, al menos un 150 %, al menos un 160 %, al menos un 170 %, al menos un 180 %, al menos un 190 % o al menos un 200 %, de la proporción de sujetos que logran al menos una enfermedad estable [EE] en la pauta de nivel de dosis constante y duración de ciclo correspondiente.
Por ejemplo, si una pauta de dosis única en 100 sujetos produce al menos una EE en 50 sujetos y la pauta decreciente y/o prolongada correspondiente produce al menos una EE en 80 sujetos, la proporción de sujetos que logran al menos EE con la pauta decreciente y/o prolongada es del 160% de la proporción de sujetos que logran al menos una respuesta parcial [EE] con la pauta de nivel de dosis constante y duración de ciclo correspondientes.
La evaluación de la respuesta al tratamiento con CAF puede basarse en muestras de médula ósea (aspirado o biopsia si no se puede obtener el aspirado) tomadas hacia el final de cada ciclo de tratamiento. Por ejemplo, el día 19 ± 3 días en un ciclo de tratamiento de 21 días. La respuesta del sujeto al CAF puede clasificarse como RC, RP, EE o EP de acuerdo con los Criterios de Clasificación de Lugano de 2014 (utilizando los Nuevos Criterios "Cheson"), en los que:
• La respuesta completa (RC) se define como el logro de cada uno de los siguientes:
° Enfermedad ganglionar <1,5 cm en LDi
° Enfermedad extranodular: Ausente
° Bazo: regresión a la normalidad
° Sin nuevas lesiones
° Médula ósea: Normal por morfología; si es indeterminado, IHC negativo
• La respuesta parcial (RP) se define como el logro de cada uno de los siguientes:
° Enfermedad nodal >= 50 % de disminución desde el valor inicial en la SPD de todas las lesiones diana ° No hay aumento en las no diana
° Bazo: >50 % de disminución desde el valor inicial en la porción agrandada del bazo (valor >13 cm) ° Sin nuevas lesiones
• La enfermedad estable (EE) se define como el logro de cada uno de los siguientes:
° Enfermedad nodal <50 % de disminución desde el valor inicial en la SPD de todas las lesiones diana ° No se cumplen criterios para EP nodal
° No hay progresión en las no diana
° No hay progresión en el agrandamiento del bazo
° Sin nuevas lesiones
Criterios de EP nodal:
Un ganglio/lesión individual debe ser anormal con:
• LDi >1,5 cm Y
• Aumento de >= 50 % desde el nadir de PPD Y
• Un aumento en LDi o SDi desde el nadir
° >0,5 cm para lesiones <2 cm
° >1,0 cm para lesiones >2 cm
Leucemia
La presente divulgación proporciona un método para reducir la toxicidad y/o los efectos secundarios asociados con la administración de un CAF-CD19 a un sujeto, comprendiendo el método administrar el CAF-CD19 en una pauta posológica fraccionada como se define en el presente documento.
En algunos casos, la reducción de la toxicidad se mide en relación con una pauta posológica de dosis única que tiene la misma dosis total administrada y la misma duración del ciclo de tratamiento. En una pauta de dosis única como esta, la dosis total de CAF-CD19 se administra como una dosis única al inicio del ciclo de tratamiento.
En algunos casos, el nivel de toxicidad se mide como la incidencia de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST) que ocurren después de un ciclo de tratamiento con una dosis total determinada de CAF-CD19.
Un AA surgido durante el tratamiento (AAST) se define como cualquier acontecimiento no presente antes de la exposición al CAF-CD19 o cualquier acontecimiento ya presente que empeora en intensidad o frecuencia después de la exposición al CAF-CD19. La incidencia de AA con la pauta posológica fraccionada no puede ser más del 95 %, tal como no más del 90 %, no más del 80 %, no más del 70 %, no más del 60 %, no más del 50 %, no más del 40 %, no más del 30 %, no más del 20 %, no más del 10 % o no más del 5 % de la incidencia de AA en la pauta de dosis única correspondiente. Los acontecimientos adversos se clasificarán de acuerdo con CTCAE versión 4.0 (v4.03, publicado el 14 de junio de 2010; publicación NIH n.° 09-5410).
Por ejemplo, si un solo ciclo de tratamiento de una pauta posológica única en 100 sujetos produce 10 AA y un solo ciclo de tratamiento de la pauta fraccionada correspondiente produce 5 AA, la incidencia de AA con la pauta fraccionada es del 50 % de la incidencia de AA en la pauta de dosis única correspondiente.
En algunos casos, el nivel de toxicidad se mide como la incidencia de acontecimientos adversos graves (AAG) que ocurren después de un ciclo de tratamiento con una dosis total determinada de CAF-CD19. Un acontecimiento adverso grave (AAG) se define como cualquier acontecimiento que provoque la muerte, que ponga en peligro la vida de manera inmediata, requiera hospitalización o prolongación de la hospitalización existente, de lugar a una discapacidad/incapacidad persistente o significativa, o sea una anomalía congénita/defecto de nacimiento. La hospitalización para procedimientos electivos o para cumplir con el protocolo no se considera un AAG. Acontecimientos médicos importantes que pueden no provocar la muerte, poner en peligro la vida o requerir hospitalización pueden considerarse AAG cuando, basado en el criterio médico apropiado, pueden poner en peligro al paciente y pueden necesitar intervención médica o quirúrgica para prevenir uno de los resultados enumerados en esta definición. Ejemplos de dichos acontecimientos médicos incluyen broncoespasmo alérgico que necesita tratamiento intensivo en una sala de emergencias o en el hogar, discrasias sanguíneas o convulsiones que no requieran hospitalización, o el desarrollo de dependencia o abuso de fármacos. La incidencia de AAG con la pauta posológica fraccionada no puede ser más del 95 %, tal como no más del 90 %, no más del 80 %, no más del 70 %, no más del 60 %, no más del 50 %, no más del 40 %, no más del 30 %, no más del 20 %, no más del 10 % o no más del 5 % de la incidencia de AAG en la pauta de dosis única correspondiente. Los acontecimientos adversos se clasificarán de acuerdo con CTCAE versión 4.0 (v4.03, publicado el 14 de junio de 2010; publicación NIH n.° 09-5410).
En algunos casos, el nivel de toxicidad se mide como la incidencia de la toxicidad limitante de la dosis (TLD) que ocurre después de un ciclo de tratamiento con una dosis total determinada de CAF-CD19. La incidencia de TLD con la pauta posológica fraccionada no puede ser más del 95 %, tal como no más del 90 %, no más del 80 %, no más del 70 %, no más del 60 %, no más del 50 %, no más del 40 %, no más del 30 %, no más del 20 %, no más del 10 % o no más del 5 % de la incidencia de TLD en la pauta de dosis única correspondiente.
Por ejemplo, si un solo ciclo de tratamiento de una pauta posológica única en 100 sujetos produce 10 TLD y un solo ciclo de tratamiento de la pauta fraccionada correspondiente produce 5 TLD, la incidencia de la TLD con la pauta fraccionada es del 50 % de la incidencia de la TLD en la pauta de dosis única correspondiente.
Una TLD tal como se utiliza en el presente documento se define como cualquiera de los siguientes acontecimientos, excepto aquellas que se deban claramente a una enfermedad subyacente o a causas ajenas:
• Una TLD hemática se define como:
° Acontecimiento de neutrocitopenia o trombocitopenia de grado 3 o superior, o anemia de grado 4, con una médula ósea hipocelular que persiste durante 6 semanas o más después del inicio de un ciclo, en ausencia de leucemia residual (es decir, con <5 % de mieloblastos). En caso de una médula ósea normocelular con <5 % de mieloblastos, 8 semanas con pancitopenia de >grado 3 se considerará una TLD.
• TLD no hemática se define como:
° Síndrome de lisis tumoral de grado 4 (SLT de grado 3 no constituirá TLD a menos que conduzca a un daño irreversible del órgano terminal).
° AA de grado 3 o superior (incluidas náuseas, vómitos, diarrea y desequilibrios electrolíticos que duran más de 48 horas a pesar de un tratamiento óptimo; excluyendo todos los grados de alopecia).
° Reacción de hipersensibilidad de grado 3 o superior según CTCAE (independientemente de la premedicación).
° Ulceración cutánea de grado 3 o superior según CTCAE.
Los acontecimientos adversos anteriores se clasificarán de acuerdo con CTCAE versión 4.0 (v4.03, publicado el 14 de junio de 2010; publicación NIH n.° 09-5410).
La presente divulgación también proporciona un método para aumentar la eficacia del tratamiento asociado con la administración de un CAF-CD19 a un sujeto, comprendiendo el método administrar el CAF-CD19 en una pauta posológica fraccionada como se define en el presente documento.
En algunos casos, el aumento de la eficacia se mide en relación con una pauta posológica de dosis única que tiene la misma dosis total administrada y la misma duración del ciclo de tratamiento. En una pauta de dosis única como esta, la dosis total de CAF se administra como una dosis única al inicio del ciclo de tratamiento.
En algunos casos, el nivel de eficacia se mide como la proporción de sujetos que logran al menos una respuesta parcial [RP] después de un ciclo de tratamiento con una dosis total determinada de CAF (es decir, la proporción de sujetos que logran una respuesta parcial [RP], una respuesta completa con recuperación incompleta del hemograma [RCi] o una respuesta completa [RC]. La proporción de sujetos que logran al menos RP puede ser al menos un 110 %, tal como al menos un 120 %, al menos un 130 %, al menos un 140 %, al menos un 150 %, al menos un 160 %, al menos un 170 %, al menos un 180 %, al menos un 190 % o al menos un 200 %, de la proporción de sujetos que logran al menos una respuesta parcial [RP] en la pauta de dosis única correspondiente.
Por ejemplo, si una pauta de dosis única en 100 sujetos produce al menos una RP en 50 sujetos y la pauta fraccionada correspondiente produce al menos una RP en 80 sujetos, la proporción de sujetos que logran al menos RP con la pauta fraccionada es del 160 % de la proporción de sujetos que logran al menos una respuesta parcial [RP] con la pauta de dosis única correspondiente.
La evaluación de la respuesta al tratamiento con CAF puede basarse en muestras de médula ósea (aspirado o biopsia si no se puede obtener el aspirado) tomadas hacia el final de cada ciclo de tratamiento. La evaluación de la respuesta al tratamiento con CAF puede basarse en muestras de médula ósea (aspirado o biopsia si no se puede obtener el aspirado) tomadas hacia el final de ciclos de tratamiento seleccionados, por ejemplo, cada dos ciclos de tratamiento. Por ejemplo, el día 19 ± 3 días en un ciclo de tratamiento de 21 días. La respuesta del sujeto al CAF puede clasificarse como RC, RCi, RP, EP o SR de acuerdo con los siguientes criterios:
• La respuesta completa (RC) se define como el logro de cada uno de los siguientes:
° Fórmula leucocitaria que muestra <5 % de blastocitos,
° Cifra absoluta de neutrófilos >1,0 * 109/l y recuento de plaquetas >100 * 109/l,
° Ausencia de enfermedad extramedular,
° El paciente es independiente de las transfusiones de glóbulos rojos (RBC).
• La respuesta completa con recuperación del hemograma incompleta (RCi) se define como el logro de todos los criterios de RC, excepto que los valores de CAN pueden ser <1,0 * 109/l y/o los valores de plaquetas pueden ser <100 * 109/l.
• La respuesta parcial (RP) se define como el logro de cada uno de los siguientes:
° CAN >1,0 * 109/l y recuento de plaquetas >100 * 109/l
° Fórmula leucocitaria que muestra una disminución de >50 % desde el valor inicial en el porcentaje de blastocitos de médula ósea a un nivel >5 % y <25 %.
• No tener respuesta se define como no lograr RC, RC, o RP
• La EP se define como:
° Para pacientes con RC o RCi, la primera fecha de reaparición de blastocitos en la médula ósea y/o sangre periférica a un nivel >5 % o desarrollo de enfermedad extramedular.
° Para pacientes con RP, la primera fecha de un aumento de blastocitos en la médula ósea y/o sangre periférica de tal manera que el paciente no continúa cumpliendo los criterios de RP.
Selección de pacientes
En determinados casos, los sujetos son seleccionados como aptos para el tratamiento con cualquiera de, (a) la pauta posológica decreciente y/o prolongada, o (b) la pauta posológica fraccionada, antes de administrar el tratamiento.
Preferentemente, los sujetos se seleccionan para el tratamiento con las pautas posológicas decrecientes y/o prolongadas descritas si tienen, se sospecha que tienen o se les ha diagnosticado linfoma. Por ejemplo, el linfoma puede ser linfoma no de Hodgkin, tal como el linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma folicular, (LF), linfoma de células del manto (LCM), linfoma linfático crónico (LLC), microglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de Burkitt y linfoma de linfocitos B de la zona marginal (LLBZM).
Preferentemente, los sujetos se seleccionan para el tratamiento con las pautas posológicas fraccionadas descritas si tienen, se sospecha que tienen o se les ha diagnosticado leucemia, Por ejemplo, la leucemia puede ser leucemia de células pilosas (LCP), variante de leucemia de células pilosas (v-LCP), y leucemia linfoblástica aguda (LLA), tal como la LLA con cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) o la LLA con cromosoma Filadelfia negativo (LLA Ph-).
Como se utiliza en el presente documento, los sujetos que se consideran aptos para el tratamiento son aquellos sujetos de los que se espera que se beneficien del tratamiento o respondan al él. Los sujetos pueden tener, o se sospecha que tienen o están en riesgo de tener cáncer. Es posible que los sujetos hayan recibido un diagnóstico de cáncer. En particular, los sujetos pueden tener, o se sospecha que tienen o están en riesgo de tener linfoma o leucemia. En algunos casos, los sujetos pueden tener, o se sospecha que tienen o estar en riesgo de tener un cáncer sólido que tiene células no tumorales asociadas a tumores que expresan CD19, tales como células infiltrantes que expresan CD19.
En algunos casos, los sujetos se seleccionan en función de la cantidad o patrón de expresión de CD19. En algunos casos, la selección se basa en la expresión de CD19 en la superficie celular.
En algunos casos, se determina la expresión de CD19 en un tejido particular de interés. Por ejemplo, en una muestra de tejido linfoide o tejido tumoral. En algunos casos, se determina la expresión sistémica de CD19. Por ejemplo, en una muestra de líquido circulante, tal como sangre, plasma, suero o linfa.
En algunos casos, el sujeto se selecciona como apto para el tratamiento debido a la presencia de expresión de CD19 en una muestra. En esos casos, los sujetos sin expresión de CD19 pueden considerarse no aptos para el tratamiento.
En otros casos, el nivel de expresión de CD19 se utiliza para seleccionar un sujeto como apto para el tratamiento. Cuando el nivel de expresión de CD19 esté por encima de un nivel liminar, se determina que el sujeto es apto para el tratamiento.
En algunos casos, la presencia de CD19+ en las células de la muestra indica que el sujeto es apto para el tratamiento con una combinación que comprende un CAF. En otros casos, la cantidad de expresión de CD19 debe estar por encima de un nivel liminar para indicar que el sujeto es apto para el tratamiento. En algunos casos, la observación de que la localización de CD19 está alterada en la muestra en comparación con un control indica que el sujeto es apto para el tratamiento.
En algunos casos, un sujeto se considera apto para el tratamiento si las células obtenidas de los ganglios linfáticos o de sitios extraganglionares reaccionan con anticuerpos contra CD19 según lo determinado por IHC.
En algunos casos, se considera que un paciente es apto para el tratamiento si al menos un 5 %, un 10 %, un 15 %, un 20 %, un 25 %, un 30 %, un 35 %, un 40 %, un 45 %, un 50 %, un 55 %, un 60 %, un 65 %, un 70 %, un 75 %, un 80 %, un 85 %, un 90 % o más de todas las células de la muestra expresan CD19. En algunos casos divulgados en el presente documento, se determina que un paciente es apto para el tratamiento si al menos un 5 % de las células de la muestra expresan CD19.
En algunos casos, se determina que un paciente es apto para el tratamiento si ha recibido una TLD en un ciclo de tratamiento de dosis única anterior con el CAF.
En algunos casos, se determina que un paciente es apto para el tratamiento si ha mostrado algún signo de toxicidad inducida por CAF en un ciclo de tratamiento de dosis única anterior con el CAF.
En algunos casos, se determina que un paciente es apto si presenta una mayor sensibilidad a la toxicidad inducida por CAF.
En algunos casos, se determina que un paciente es apto para el tratamiento si su enfermedad es recidivante o refractaria.
En algunos casos, un sujeto se somete a un examen neurológico antes del tratamiento con el CAF. Preferentemente, el examen neurológico incluye pruebas de fuerza, sensibilidad y reflejos osteotendinosos.
En algunos casos, se determina que un sujeto no es apto para el tratamiento con CAF si tiene, o ha tenido recientemente, un trastorno neurológico. Ejemplos de dichos trastornos incluyen la poliomielitis y la esclerosis múltiple. En general, los trastornos neurológicos que se explican por la historia clínica previa del sujeto y que se sabe que no están relacionados con, o que no son un factor de riesgo para, el tratamiento con CAF no hace que el sujeto no sea apto para el tratamiento con el CAF. Un ejemplo de dicho trastorno es una debilidad del lado izquierdo que se sabe que es resultado de un accidente vascular cerebral previo, tal como un accidente cerebrovascular.
El trastorno neurológico, como se analiza en el presente documento, puede ser polirradiculopatía (incluida la polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (PDIA)), síndrome de Guillain-Barré (SGB), miastenia gravis, o trastorno neurológico que está unido a la polirradiculitis o es un indicador temprano de la misma, SGB o miastenia gravis (por ejemplo, pérdida sensorial (bilateral) ascendente y/o debilidad motora).
En algunos casos, un sujeto se somete a un examen neurológico después de la administración del CAF. En algunos casos, los resultados del examen neurológico de un sujeto después de la administración del CAF se comparan con los resultados antes de la administración del CAF para evaluar cualquier cambio en los parámetros neurológicos evaluados. En algunos casos, se reduce, se suspende o se interrumpe permanentemente el tratamiento con el CAF si el sujeto experimenta una toxicidad neurológica.
La toxicidad neurológica, como se analiza en el presente documento, puede ser polirradiculopatía (incluida la polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (PDIA)), síndrome de Guillain-Barré (SGB), miastenia gravis, o trastorno neurológico que está unido a la polirradiculitis o es un indicador temprano de la misma, SGB o miastenia gravis (por ejemplo, pérdida sensorial (bilateral) ascendente y/o debilidad motora).
En algunos casos, un sujeto se somete a un examen neurológico después de cada administración del CAF. En algunos casos, los resultados del examen neurológico de un sujeto después de cada administración del CAF se comparan con los resultados anteriores a la administración más reciente del CAF para evaluar cualquier cambio en los parámetros neurológicos evaluados. En algunos casos, los resultados del examen neurológico de un sujeto después de cada administración del CAF se comparan con los resultados antes de la primera administración del CAF para evaluar cualquier cambio en los parámetros neurológicos evaluados.
En algunos casos, un sujeto se somete a un examen neurológico si experimenta una toxicidad neurológica después de la administración del CAF.
En algunos casos, se reduce, se suspende o se interrumpe permanentemente el tratamiento con el CAF si el sujeto tiene un trastorno neurológico o experimenta una toxicidad neurológica. Por ejemplo, si un sujeto experimenta toxicidad neurológica > grado 1, tal como una toxicidad neurológica de grado 1 que está unida a o es un indicador temprano de polirradiculitis (por ejemplo, pérdida sensorial (bilateral) ascendente y/o debilidad motora), el tratamiento con el CAF puede reducirse o suspenderse. En algún caso, si el sujeto experimenta una toxicidad neurológica de grado >2 (por ejemplo, polirradiculitis de grado 2 o síndrome de Guillain-Barré), el tratamiento con el CAF puede interrumpirse de forma permanente.
Los acontecimientos adversos se clasificarán de acuerdo con CTCAE versión 4.0 (v4.03, publicado el 14 de junio de 2010; publicación NIH n.° 09-5410).
En algunos casos, el tratamiento con el CAF se reduce mediante la reducción de la dosis de CAF que se administra al sujeto en cada ciclo de tratamiento posterior. En algunos casos, el tratamiento con el CAF se reduce mediante el aumento de la duración de cada ciclo de tratamiento posterior, por ejemplo, de un ciclo de 3 semanas a un ciclo de 6 semanas. En algunos casos, el tratamiento con el CAF se reduce mediante la reducción de la dosis de CAF que se administra al sujeto en cada ciclo de tratamiento posterior y el aumento de la duración de cada tratamiento posterior.
En algunos casos, el tratamiento con el CAF se suspende mediante la interrupción del tratamiento con el CAF hasta que se resuelva la toxicidad. En algunos casos, el tratamiento con el CAF se reanuda después de la resolución de la toxicidad al valor inicial. El sujeto podrá controlarse semanalmente hasta que se resuelva la toxicidad neurológica. En algunos casos, el tratamiento se suspende hasta 3 semanas (21 días).
Por ejemplo, en algunos casos, un sujeto se somete a un examen neurológico si experimenta una toxicidad neurológica de grado >1, tal como una toxicidad neurológica de grado 1 que está unida a polirradiculitis o es un indicador temprano de la misma (por ejemplo, pérdida sensorial (bilateral) ascendente y/o debilidad motora). En algunos casos, si un sujeto experimenta una toxicidad neurológica de grado >1 (por ejemplo, polirradiculitis de grado 1 o síndrome de Guillain-Barré), el tratamiento con el CAF se reanuda después de la resolución de la toxicidad al valor inicial. El sujeto podrá controlarse semanalmente hasta que se resuelva la toxicidad neurológica.
En algunos casos, si un sujeto experimenta una toxicidad neurológica de grado >2 (por ejemplo, polirradiculitis de grado 2 o síndrome de Guillain-Barré), el tratamiento con el CAF se interrumpe de forma permanente.
En algunos casos, se determina que un sujeto no es apto para el tratamiento con el CAF si tiene, ha tenido recientemente o ha tenido históricamente, una infección provocada por un patógeno que puede estar asociada con una enfermedad neurológica y/o inmunitaria. Ejemplos de dichos patógenos incluyen VHS1, VHS2, VVZ, VEB, CMV, sarampión, gripe A, virus de Zika, virus del chikungunya,neumonía por micoplasma, Campylobacter jejunio enterovirus D68.
En algunos casos, se reduce, se suspende o se interrumpe permanentemente el tratamiento con el CAF si el sujeto experimenta, o adquiere, una infección provocada por un patógeno que puede estar asociada con una enfermedad neurológica y/o inmunitaria. Ejemplos de dichos patógenos incluyen VHS1, VHS2, VVZ, VEB, CMV, sarampión, gripe A, virus de Zika, virus del chikungunya, neumonía por micoplasma,Campylobacter jejunio enterovirus D68. En algunos casos, el tratamiento con el CAF se suspende hasta al menos 4 semanas después de que se resuelvan los síntomas de la infección.
Ejemplos de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario se incluyen la artritis reumatoide, esclerosis progresiva sistémica [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, vasculitis autoinmune [por ejemplo, granulomatosis de Wegener].
En algunos casos, se reduce, se suspende o se interrumpe permanentemente el tratamiento con el CAF si el sujeto experimenta cualquier toxicidad autoinmunitaria > grado 1 (por ejemplo, endocrinopatías).
Muestras
La muestra puede comprender o proceder de: una cantidad de sangre; una cantidad de suero procedente de la sangre del sujeto que puede comprender la parte líquida de la sangre obtenida tras la extracción del coágulo de fibrina y las células sanguíneas; una cantidad de jugo o líquido pancreático de una punción lumbar; una muestra de tejido o biopsia; o células aisladas de dicho sujeto.
Puede tomarse una muestra de cualquier tejido o líquido corporal. En determinados casos, la muestra puede incluir o puede derivarse de una muestra de tejido, biopsia, resección o células aisladas de dicho sujeto.
En determinados casos, la muestra es una muestra de tejido. La muestra puede ser una muestra de tejido tumoral, como el tejido tumoral canceroso. Es posible que la muestra se haya obtenido mediante una biopsia del tumor. En algunos casos, la muestra es una muestra de tejido linfoide, como una muestra de lesión linfoide o una biopsia de ganglio linfático. En algunos casos, la muestra es una biopsia de piel.
En algunos casos, la muestra se toma de un líquido corporal, más preferentemente uno que circule por el cuerpo. En consecuencia, la muestra puede ser una muestra de sangre o una muestra de linfa. En algunos casos, la muestra es una muestra de orina o una muestra de saliva.
En algunos casos, la muestra es una muestra de sangre u homoderivado. La muestra de homoderivado puede ser una fracción seleccionada de la sangre de un sujeto, p. ej., una fracción o una fracción de plasma o suero que contiene células seleccionadas.
Una fracción que contiene células seleccionadas puede contener tipos de células de interés que pueden incluir leucocitos (WBC), particularmente células mononucleares de sangre periférica (PBC) y/o granulocitos y/o eritrocitos (RBC). En consecuencia, los métodos de acuerdo con la presente divulgación pueden implicar la detección de un polipéptido o ácido nucleico CD19 en la sangre, en leucocitos, células mononucleares de sangre periférica, granulocitos y/o eritrocitos.
La muestra puede ser nueva o de archivo. Por ejemplo, el tejido de archivo puede ser del primer diagnóstico de un sujeto o de una biopsia en una recaída. En determinados casos, la muestra es una biopsia nueva.
Estado del sujeto
El sujeto puede ser un animal, mamífero, un mamífero placentario, un marsupial (por ejemplo, canguro, wombat), un monotrema (por ejemplo, un ornitorrinco), un roedor (por ejemplo, un conejillo de indias, un hámster, una rata, un ratón), murino (por ejemplo, un ratón), un lagomorfo (por ejemplo, un conejo), ave (por ejemplo, un pájaro), canino (por ejemplo, un perro), felino (por ejemplo, un gato), equino (por ejemplo, un caballo), porcino (por ejemplo, un cerdo), ovino (por ejemplo, una oveja), bovino (por ejemplo, una vaca), un primate, un simio (por ejemplo, un mono o un homínido), un mono (por ejemplo, tití, babuino), un homínido (por ejemplo, gorila, chimpancé, orangután, gibón) o un ser humano.
Además, el sujeto puede encontrarse en cualquiera de sus formas de desarrollo, por ejemplo, un feto. En casos preferidos, el sujeto es un ser humano. Los términos "sujeto", "paciente" e "individuo" se usan indistintamente en el presente documento.
En algunos casos divulgados en el presente documento, un sujeto tiene, o se sospecha que tiene, o ha sido identificado como en riesgo de padecer cáncer. En algunos casos divulgados en el presente documento, el sujeto ya ha recibido un diagnóstico de cáncer.
El sujeto puede tener, ser sospechoso de tener, haberle identificado que está en riesgo de padecer o se le ha diagnosticado linfoma como el linfoma no de Hodgkin, linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma folicular, (LF), linfoma de células del manto (LCM), linfoma linfático crónico (LLC), microglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de Burkitt y linfoma de linfocitos B de la zona marginal (LLBZM). Dichos sujetos se tratan, preferentemente, con una pauta posológica decreciente y/o prolongada como se divulga en el presente documento.
El sujeto puede tener, ser sospechoso de tener, haberse identificado que está en riesgo de padecer leucemia o se les ha diagnosticado leucemia, tal como leucemia de células pilosas (LCP), variante de leucemia de células pilosas (v-LCP), y leucemia linfoblástica aguda (LLA), tal como la LLA con cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) o la LLA con cromosoma Filadelfia negativo (LLA Ph-). [Fielding A., Haematologica. Enero de 2010; 95(1): 8-12]. Dichos sujetos se tratan, preferentemente, con una pauta posológica fraccionada como se divulga en el presente documento.
En algunos casos, el sujeto ha recibido un diagnóstico de un cáncer sólido que contiene linfocitos T infiltrantes que expresan CD19+.
El sujeto puede estar sometido, o haberse sometido, a un tratamiento terapéutico para ese cáncer. El sujeto puede, o no, haber recibido previamente CAFx19. En algunos casos, el cáncer es leucemia o linfoma, incluido linfoma no de Hodgkin.
Controles
En algunos casos, la expresión de CD19 en el sujeto se compara con la expresión de la diana en un control. Los controles son útiles para respaldar la validez de la tinción y para identificar artefactos experimentales.
En algunos casos, el control puede ser una muestra de referencia o un conjunto de datos de referencia. La referencia puede ser una muestra que se haya obtenido previamente de un sujeto con un grado de idoneidad conocido. La referencia puede ser un conjunto de datos obtenido del análisis de una muestra de referencia.
Los controles pueden ser controles positivos en los que se sabe que la molécula diana está presente o expresada en un nivel alto, o controles negativos en los que se sabe que la molécula diana está ausente o expresada en un nivel bajo.
Los controles pueden ser muestras de tejido de sujetos que se sabe que se benefician del tratamiento. El tejido puede ser del mismo tipo que la muestra que se está analizando. Por ejemplo, se puede comparar una muestra de tejido tumoral de un sujeto con una muestra de control de tejido tumoral de un sujeto que se sabe que es adecuado para el tratamiento, tal como un sujeto que ha respondido previamente al tratamiento.
En algunos casos, el control puede ser una muestra obtenida del mismo sujeto que la muestra de prueba, pero de un tejido que se sabe que está sano. Por tanto, una muestra de tejido canceroso de un sujeto se puede comparar con una muestra de tejido no canceroso.
En algunos casos, el control es una muestra de cultivo celular.
En algunos casos, se analiza una muestra de prueba antes de la incubación con un anticuerpo para determinar el nivel de tinción de fondo inherente a esa muestra.
En algunos casos se utiliza un control de isotipo. Los controles de isotipo utilizan un anticuerpo de la misma clase que el anticuerpo específico diana, pero no son inmunorreactivos con la muestra. Dichos controles son útiles para distinguir interacciones no específicas del anticuerpo específico diana.
Los métodos pueden incluir la interpretación hematopatológica de la morfología y la inmunohistoquímica, para garantizar una interpretación precisa de los resultados de las pruebas. El método puede implicar la confirmación de que el patrón de expresión se correlaciona con el patrón esperado. Por ejemplo, donde se analiza la cantidad de expresión de CD19, el método puede implicar la confirmación de que en la muestra de prueba la expresión se observa como tinción de membrana, con un componente citoplasmático. El método puede implicar la confirmación de que la relación entre la señal diana y el ruido está por encima de un nivel liminar, permitiendo de este modo una clara discriminación entre señales de fondo específicas y no específicas.
Métodos de tratamiento
En esta descripción, las referencias a métodos de tratamiento mediante terapia deben interpretarse como referencias a compuestos (tal como los CAF anti-CD19), composiciones, composiciones farmacéuticas y medicamentos como se divulgan en el presente documento para su uso en esos métodos.
El término "tratamiento", como se usa en el presente documento en el contexto del tratamiento de una afección, se refiere en general al tratamiento y la terapia, ya sea de un ser humano o de un animal (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en el que se consigue algún efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición del progreso de la afección, e incluye una reducción de la velocidad de progreso, una detención de la velocidad de progreso, la regresión de la afección, la mejora de la afección y la curación de la afección. El tratamiento como medida profiláctica (es decir, profilaxis, prevención) también se incluye.
Las expresiones "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a aquella cantidad de un compuesto activo o de un material, composición o dosificación que comprende un compuesto activo, que es eficaz para producir algún efecto terapéutico deseado, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con un régimen de tratamiento deseado. En general, cuando un método de tratamiento describe el uso de un CAF, se pretende que el CAF se utilice en una cantidad terapéuticamente eficaz.
La cantidad real administrada y la velocidad y la evolución temporal de la administración, dependerán de la naturaleza y la gravedad de lo que se está tratando. La prescripción del tratamiento, por ejemplo, las decisiones sobre la dosificación, está dentro de la responsabilidad de los médicos de cabecera y otros médicos. Es posible que el sujeto haya sido evaluado para determinar su elegibilidad para recibir el tratamiento de acuerdo con los métodos divulgados en el presente documento. El método de tratamiento puede comprender una etapa de determinar si un sujeto es elegible para el tratamiento, utilizando un método divulgado en el presente documento.
De manera similar, la expresión "cantidad profilácticamente eficaz", como se utiliza en el presente documento, se refiere a aquella cantidad de un compuesto activo o de un material, composición o dosificación que comprende un compuesto activo, que es eficaz para producir algún efecto profiláctico deseado, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con un régimen de tratamiento deseado.
En el presente documento se divulgan métodos de terapia. También se proporciona un método de tratamiento, que comprende administrar a un sujeto que necesita tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un CAF en una pauta posológica decreciente y/o prolongada.
El CAF puede comprender un anticuerpo anti-CD19. El anticuerpo anti-CD19 puede ser el anticuerpo RB4v1.2. El CAF puede comprender un fármaco que es un dímero PBD. El CAF puede ser un CAF-anti-CD19 y, en particular, CAFX19. El CAF puede ser un CAF divulgado en el documento WO2014/057117.
El tratamiento puede implicar la administración del CAF solo o además junto con otros tratamientos, ya sea de manera simultánea o secuencial dependiendo de la afección que ha de tratarse. En la administración secuencial, en algunos casos, el CAF se administra antes del otro tratamiento; en los demás casos, el CAF se administra después del otro tratamiento. Algunos ejemplos de tratamientos y terapias incluyen, pero sin limitación, quimioterapia (la administración de agentes activos, incluidos, por ejemplo, fármacos, tales como quimioterápicos); inmunoterapia; cirugía; y radioterapia.
Un "agente quimioterápico" es un compuesto químico útil en el tratamiento del cáncer, independientemente del mecanismo de acción. Las clases de agentes quimioterápicos incluyen, pero sin limitación: agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides vegetales que son venenos del huso, antibióticos citotóxicos/antitumorales, inhibidores de la topoisomerasa, anticuerpos, fotosensibilizantes e inhibidores de cinasas. Los agentes quimioterápicos incluyen compuestos utilizados en "terapia dirigida", medicamentos inmunooncológicos, tales como inhibidores de puntos de control, y quimioterapia convencional.
Algunos ejemplos de agentes quimioterápicos incluyen: lenalidomida (REVLIMIDO, Celgene), vorinostat (ZOLINZAO, Merck), panobinostat (FARYDAK®, Novartis), mocetinostat (MGCD0103), everolimus (ZORTRESS®, CERTICAN®, Novartis), bendamustina (TREAKISYM®, RIBOMUSTINO, LEVACT®, TREANDA®, Mundipharma International), erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), docetaxel (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU (fluorouracilo, 5-fluorouracilo, N.° CAS 51-21-8), gemcitabina (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (n.° CAS 391210-10-9, Pfizer), cisplatino (cis-diamina, dicloroplatino(II), N.° CAS 15663-27-1), carboplatino (N.° CAS 41575-94-4), paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), temozolomida (4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabiciclo [4.3.0] nona-2,7,9-trieno-9-carboxamida, N.° CAS 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), tamoxifeno ((Z)-2-[4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]-A/,W-dimetiletanamina, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®), y doxorrubicina (ADRIAMYCINO), Akti-1/2, HPPD y rapamicina.
Más ejemplos de agentes quimioterápicos incluyen: oxaliplatino (ELOXATIN®, Sanofi), bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), sutent (SUNITINIBO, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARAO, Novartis), mesilato de imatinib (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (inhibidor de Mek, Exelixis, documento WO 2007/044515), ARRY-886 (inhibidor de Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (inhibidor de la PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (inhibidor de la PI3K, Novartis), XL-147 (inhibidor de la PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), leucovorina (ácido folínico), rapamicina (sirolimus, RAPAMU<n>E®, Wyeth), lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnib (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), sorafenib (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), irinotecán (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), tipifarnib (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANO™ (Sin cremóforo), formulaciones de nanopartículas de paclitaxel modificadas con albúmina (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, II), vandetanib (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), clorambucilo, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), temsirolimus (TORISEL®, Wyeth), pazopanib (GlaxoSmithKline), canfosfamida (TELCYTA®, Telik), tiotepa y ciclofosfamida (CYTOXAN®, NEOSAR®); alquilsulfonatos, tales como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas, tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilmelaminas incluyendo altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bullatacina y bullatacinona); una camptotecina (incluido el análogo sintético topotecán); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (concretamente, criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluidos los análogos sintéticos, KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictiína; espongistatina; mostazas nitrogenadas, tales como clorambucilo, clornafacina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina; antibióticos, tales como los antibióticos de enediina (por ejemplo, calicheamicina, calicheamicina gamma1l, calicheamicina omegal1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); dinemicina, dinemicina A; bisfosfonatos, tales como clodronato; una esperamicina; así como cromóforo de neocarcinostatina y cromóforos de antibióticos de enediína relacionados con cromoproteína), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, morfolinodoxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina y desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, nemorrubicina, marcelomicina, mitomicinas, tal como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolitos, tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico, tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina, tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina, tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos, tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antisuprarrenales, tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico, tal como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elfornitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidainina; maitansinoides, tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etilhidracida; procarbazina; complejo de polisacárido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino, tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®, Roche); ibandronato; CPT-11; inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides, tales como ácido retinoico; y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos y derivados de cualquiera de los anteriores. Se pueden utilizar combinaciones de agentes, tales como CHP (doxorrubicina, prednisona, ciclofosfamida) o CHOP (doxorrubicina, prednisona, ciclofosfamida, vincristina).
También se incluye en la definición de "agente quimioterápico": (i) agentes antihormonales que actúan regulando o inhibiendo la acción de hormonas en tumores, tales como antiestrógenos y moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (MSRE), lo que incluye, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) inhibidores de la aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales, tal como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestanio, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis) y ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) antiandrógenos, tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; así como troxacitabina (un análogo nucleosídico de 1,3-dioxolano citosina); (iv) inhibidores de cinasas de proteínas, tales como los inhibidores de MEK (documento WO 2007/044515); (v) inhibidores de cinasas de lípidos; (vi) oligonucleótidos antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresión de genes en vías de señalización implicadas en una proliferación celular anómala, por ejemplo, PKC-alfa, Raf y H-Ras, tal como oblimersen (GENASENSE®, Genta Inc.); (vii) ribozimas, tales como inhibidores de la expresión del VEGF (por ejemplo, ANGIOZYMEO) e inhibidores de la expresión del HER2; (viii) vacunas, tales como vacunas para terapia génica, por ejemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® y VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; inhibidores de la topoisomerasa 1, tales como LU<r>T<o>TECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes antiangiogénicos, tales como bevacizumab (AVASTINO, Genentech); y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos y derivados de cualquiera de los anteriores.
En la definición de "agente quimioterápico" también se incluyen anticuerpos terapéuticos, tales como alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); cetuximab (ERBIt Ux ®, Imclone); panitumumab (VECTIBIX®, Amgen), rituximab (RITUXANO, Genentech/Biogen Idec), ofatumumab (ARZERRA®, g Sk ), pertuzumab (PERJETA™, OMNITARG™, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), tositumomab (Bexxar, Corixia), MDX-060 (Medarex) y el conjugado de anticuerpo y fármaco, gemtuzumab ozogamicina (MYLOTARGO, Wyeth).
Algunos anticuerpos monoclonales humanizados con potencial terapéutico como agentes quimioterápicos en combinación con los conjugados de la divulgación incluyen: alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertansina, cantuzumab mertansina, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicina, inotuzumab ozogamicina, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resivizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetán, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab celmoleucina, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab, nivolumab, pembrolizumab, durvalumab y visilizumab.
En algunos casos en particular, el CAF se administra a los sujetos junto con un esteroide, ibrutnib, durvulamab, rituximab y/o citarabina.
Combinación con esteroides
En el desarrollo de las pautas posológicas de CAF descritas en el presente documento, se observó que la administración de esteroides, tales como la dexametasona, redujo la frecuencia y/o intensidad de los síntomas de toxicidad indicados por los sujetos.
En consecuencia, en casos preferidos, el CAF se administra juntos con un esteroide, tal como dexametasona.
Preferentemente, el esteroide es dexametasona. Otros esteroides adecuados se encuentran en las clases de corticoesteroides, tales como los glucocorticoides. Ejemplos de glucocorticoides son el cortisol (hidrocortisona), cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, acetato de fludrocortisona y acetato de desoxicorticoesterona.
Se prevén específicamente casos en los que el CAF-CD19 se administra junto con un esteroide, tal como dexametasona. Preferentemente, la primera dosis del esteroide se administra antes de administrar el CAF-CD19, por ejemplo, al menos 2 horas antes de administrar el CAF. Se puede administrar al sujeto una dosis adicional de esteroide, tal como dexametasona, el día después de administrar el CAF. Opcionalmente, se puede administrar al sujeto una dosis adicional de esteroide, tal como dexametasona, el día antes de administrar el CAF.
El esteroide puede administrarse antes de administrar el CAF, por ejemplo, al menos 2 horas, al menos 6 horas, al menos 12 horas o el día antes de administrar el CAF.
En algunos casos, se administra una primera dosis de esteroide el día antes de administrar el CAF. A continuación, se puede administrar una segunda dosis de esteroide el día en que se administra el CAF, preferentemente, antes de administrar el CAF, tal como al menos 2 horas antes de administrar el CAF. Después se puede administrar una tercera dosis de esteroide al día siguiente de administrar el CAF. En pautas posológicas que comprenden más de una administración de CAF por ciclo de tratamiento (por ejemplo, pautas posológicas fraccionadas), preferentemente, el esteroide se administra solo junto con la primera administración del c Af en cada ciclo de tratamiento.
En algunos casos, se administra una primera dosis de esteroide el día que se administra el CAF, preferentemente, antes de administrar el CAF, tal como al menos 2 horas antes de administrar el CAF. A continuación, se puede administrar una segunda dosis de esteroide al día siguiente de administrar el CAF. En pautas posológicas que comprenden más de una administración de CAF por ciclo de tratamiento (por ejemplo, pautas posológicas fraccionadas), preferentemente, el esteroide se administra solo junto con la primera administración del CAF en cada ciclo de tratamiento.
El esteroide puede administrarse mediante cualquier método conocido en la materia, tales como por vía oral, por vía parenteral (por ejemplo, inyección intravenosa, intramuscular o intratecal), por inhalación o por vía tópica. Preferentemente, el esteroide se administra por vía oral.
El esteroide puede administrarse en un intervalo de pautas posológicas. Por ejemplo, la dosis de esteroide que se administrará en un día puede administrarse como una dosis única, dos dosis parciales, tres dosis parciales o más de tres dosis parciales. Preferentemente, las dosis parciales deben ser de igual tamaño. Preferentemente, la dosis de esteroide a administrar en un día se administra en dos dosis parciales iguales.
Cada dosis de esteroide puede ser de 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 14 mg, 16 mg, 18 mg, 20 mg, 22 mg, 24 mg, 26 mg, 28 mg o 30 mg.
Cada dosis parcial de esteroide puede ser de 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg o 15 mg.
En algunos casos, la dexametasona se administra por vía oral como dosis de 4 mg dos veces al día: (i) el día anterior a la administración del CAF, (ii) el día de la administración del CAF y (iii) el día siguiente a la administración del CAF. El esteroide se administra junto con el CAF administrado en la semana 1, Solo el día 1 de cada ciclo, independientemente del programa de tratamiento del CAF.
En algunos casos, la dexametasona se administra por vía oral como dosis de 4 mg dos veces al día: (i) el día de la administración del CAF, al menos 2 horas antes del CAF y (ii) el día después de la administración del CAF. El esteroide se administra junto con el CAF administrado en la semana 1, Solo el día 1 de cada ciclo, independientemente del programa de tratamiento del CAF.
En algunos casos, la dexametasona se administra por vía oral como dosis de 8 mg dos veces al día: (i) el día anterior a la administración del CAF, (ii) el día de la administración del CAF, preferentemente, al menos 2 horas antes del CAF y (iii) el día después de la administración del CAF. El esteroide se administra junto con el CAF administrado en la semana 1, Solo el día 1 de cada ciclo, independientemente del programa de tratamiento del CAF.
En algunos casos, la dexametasona se administra por vía oral como dosis de 8 mg dos veces al día: (i) el día de la administración del CAF, preferentemente, al menos 2 horas antes del CAF y (ii) el día después de la administración del CAF. El esteroide se administra junto con el CAF administrado en la semana 1, Solo el día 1 de cada ciclo, independientemente del programa de tratamiento del CAF.
Dexametasona:
(i) Número CAS — 50-02-2
(véase http://www.cas.org/content/chemicai-substances/faqs)
(ii) Identificador de ingrediente único ((UNII) —7S5I7G3JQL
(véase http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
(iii) Nombre IUPAC -(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-Fluoro-11,17-dihidroxi-17-(2-hidroxiacetil)-10,13,16-trimetil-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
(iv) Estructura 4
Combinación con ibrutinib
Se contempla la administración del CAF-CD19 junto con ibrutinib, en particular, en los casos en que el trastorno proliferativo es linfoma.
El ibrutinib puede administrarse al sujeto antes, simultáneamente con o después del CAF-CD19. Preferentemente, el CAF-CD19 y el ibrutinib se administran simultáneamente. Por ejemplo, en algunos casos, la administración de ibrutinib comienza el día 1 del ciclo de tratamiento 1 de la pauta posológica del CAF-CD19 descrito en el presente documento.
Cuando se administra junto con ibrutinib, el CAF-CD19 se administra, preferentemente, en una pauta posológica que consiste en dos ciclos de tratamiento cada tres semanas (una dosis cada 3 semanas). Preferentemente, la dosis administrada en cada uno de los dos ciclos de tratamiento es la misma. Como alternativa, la segunda dosis puede ser una dosis reducida; es decir, la pauta posológica puede ser una pauta posológica decreciente como se define en el presente documento.
Cuando se administra junto con ibrutinib, la dosis inicial puede ser aproximadamente 60 pg/kg, aproximadamente 90 pg/kg, aproximadamente 120 pg/kg o aproximadamente 150 pg/kg. En algunos casos, cuando se administra junto con ibrutinib, la dosis inicial de CAF-CD19 puede ser aproximadamente de 140 a 160 pg/kg.
En algunos casos, el CAF-CD19 y el ibrutinib se administran secuencialmente. Por ejemplo, en algunos casos, la administración de ibrutinib comienza después de completar el tratamiento con CAF-CD19.
En algunos casos, la administración de ibrutinib se interrumpe al finalizar el tratamiento con CAF-CD19. Sin embargo, por lo general, la administración de ibrutinib continúa después de completar el tratamiento con CAF-CD19. En algunos casos, la administración de ibrutinib continúa hasta 1 año después de completar el tratamiento con CAF-CD19.
En los casos en que el sujeto logra una RC después del tratamiento inicial con la combinación CAF-CD19 e ibrutinib, normalmente no se administra más CAF-CD19 al sujeto. En estos casos, la administración de ibrutinib normalmente continúa hasta 1 año después de completar el tratamiento con CAF-CD19.
En los casos en que el sujeto logra EE o RP después del tratamiento inicial con la combinación CAF-CD19 e ibrutinib, se puede administrar CAF-CD19 adicional al sujeto. En estos casos, la administración de ibrutinib normalmente continúa después del tratamiento inicial con la combinación de CAF-CD19 e ibrutinib. Si el sujeto no logra una RC dentro de los 3 meses posteriores a la finalización del tratamiento inicial con CAF-CD19, se puede administrar CAF-CD19 adicional al sujeto.
El CAF-CD19 adicional se puede administrar en una pauta posológica que consiste en dos ciclos de tratamiento cada tres semanas. Preferentemente, la dosis administrada en cada uno de los dos ciclos de tratamiento es la misma. Como alternativa, la segunda dosis puede ser una dosis reducida; es decir, la pauta posológica puede ser una pauta posológica decreciente como se define en el presente documento. Normalmente, el CAF-CD19 adicional se administra junto con el tratamiento con ibrutinib.
El ibrutinib puede administrarse en una pauta posológica cada día (una dosis por día); es decir, el ibrutinib puede administrarse una vez al día. Preferentemente, la dosis de ibrutinib administrada es aproximadamente de 550 a 570 mg/día, tal como aproximadamente 560 mg/día. Las dosis diarias reducidas son aproximadamente 420 mg/día y aproximadamente 280 mg/día; se pueden administrar dosis reducidas si, por ejemplo, el sujeto presenta una toxicidad relacionada con el tratamiento.
En algunos casos en los que se administra el CAF-CD19 junto con ibrutinib, el sujeto tiene, o se sospecha que tiene, o ha sido identificado como en riesgo de tener, o ha recibido un diagnóstico de cáncer de linfoma no de Hodgkin, tal como el linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) o el linfoma de células del manto (LCM).
Ibrutinib (Imbruvica):
(i) número CAS ^ 936563-96-1
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
(ii) Identificador único de ingrediente (UNII) -7 1X70OSD4VX (véase http://www.fda.gov/ForIndustrv/DataStandards/SubstanceRegistrationSvstem______________________________ -UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
(iii) Nombre IUPAC ^ 1-[(3R)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona
(iv) Estructura 4
Combinación con durvalumab
Se contempla la administración del CAF-CD19 junto con durvalumab, en particular, en los casos en que el trastorno proliferativo es linfoma.
El durvalumab puede administrarse al sujeto antes, simultáneamente con o después del CAF-CD19. Preferentemente, el CAF-CD19 y el durvalumab se administran simultáneamente; es decir, el CAF-CD19 y el durvalumab se administran como parte del mismo ciclo de tratamiento. En algunos casos, el CAF-CD19 y el durvalumab no se administran el mismo día del ciclo de tratamiento. Por ejemplo, en algunos casos, el CAF-CD19 se administra el día 1 del ciclo de tratamiento y el durvalumab se administra el día 8 del ciclo de tratamiento.
Cuando se administra junto con durvalumab, el CAF-CD19 se administra, preferentemente, en una pauta posológica que consiste en dos ciclos de tratamiento cada tres semanas. Preferentemente, la dosis de CAF-CD19 administrada en cada uno de los dos ciclos de tratamiento es la misma. Como alternativa, la segunda dosis puede ser una dosis reducida; es decir, la pauta posológica puede ser una pauta posológica decreciente como se define en el presente documento.
Cuando se administra junto con el CAF-CD19, el durvalumab se administra, preferentemente, en una pauta posológica cada tres semanas. En algunos casos, la dosis de durvalumab administrada es aproximadamente de 1400 a 1600 mg. La dosis de durvalumab administrada es, preferentemente, 1500 mg.
En algunos casos en los que se administra el CAF-CD19 junto con durvalumab, la dosis inicial es aproximadamente 90 ^g/kg, aproximadamente 120 ^g/kg o aproximadamente 150 ^g/kg. En algunos casos, cuando se administra junto con durvalumab, la dosis inicial de CAF-CD19 puede ser aproximadamente de 140 a 160 ^g/kg.
En algunos casos, el CAF-CD19 y el durvalumab se administran secuencialmente. Por ejemplo, en algunos casos, la administración de durvalumab comienza después de completar el tratamiento con CAF-CD19.
En algunos casos, la administración de durvalumab se interrumpe al finalizar el tratamiento con CAF-CD19. Sin embargo, por lo general, la administración de durvalumab continúa después de completar el tratamiento con CAF-CD19. En algunos casos, la administración de durvalumab continúa hasta 1 año después de completar el tratamiento con CAF-CD19.
Cuando se administra después de completar el tratamiento con CAF-CD19, el durvalumab se administra, preferentemente, en una pauta posológica cada cuatro semanas. En algunos casos, la dosis de durvalumab administrada es aproximadamente de 1400 a 1600 mg. La dosis de durvalumab administrada es, preferentemente, 1500 mg.
En los casos en que el sujeto logra una RC después del tratamiento inicial con la combinación de CAF-CD19 y durvalumab, normalmente no se administra más CAF-CD19 al sujeto. En estos casos, la administración de durvalumab normalmente continúa hasta 1 año después de completar el tratamiento con CAF-CD19.
En los casos en que el sujeto logra EE o RP después del tratamiento inicial con la combinación CAF-CD19 e durvalumab, se puede administrar CAF-CD19 adicional al sujeto. En estos casos, la administración de durvalumab normalmente continúa después del tratamiento inicial con la combinación de CAF-CD19 y durvalumab. Si el sujeto no logra una RC dentro de los 3 meses posteriores a la finalización del tratamiento inicial con CAF-CD19, se puede administrar CAF-CD19 adicional al sujeto.
El CAF-CD19 adicional se puede administrar en una pauta posológica que consiste en dos ciclos de tratamiento cada tres semanas. Preferentemente, la dosis administrada en cada uno de los dos ciclos de tratamiento es la misma. Como alternativa, la segunda dosis puede ser una dosis reducida; es decir, la pauta posológica puede ser una pauta posológica decreciente como se define en el presente documento. Normalmente, el CAF-CD19 adicional se administra junto con el tratamiento con durvalumab.
En algunos casos en los que se administra el CAF-CD19 junto con durvalumab, el sujeto tiene, o se sospecha que tiene, o ha sido identificado como en riesgo de tener, o ha recibido un diagnóstico de cáncer de linfoma no de Hodgkin, tal como el linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma de células del manto (LCM) o linfoma folicular (LF). Durvalumab/MEDI4736:
(i) número CAS ^ 1428935-60-7
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/fags)
(ii) Identificador de ingrediente único (UNII) ^ 28X28X9OKV (véase http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
(iii) secuencia VH
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVA
NIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREG
GWFGELAFDYWGQGTLVTVSS
(iv) secuencia VL
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDA
SSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGT
KVEIK
Combinación con rituximab
Se contempla la administración del CAF-CD19 junto con rituximab, en particular, en los casos en que el trastorno proliferativo es linfoma.
El rituximab puede administrarse al sujeto antes, simultáneamente con o después del CAF-CD19. Preferentemente, el CAF-CD19 y el rituximab se administran simultáneamente. Por ejemplo, en algunos casos, la administración de rituximab y CAF-CD19 comienza el día 1 del ciclo de tratamiento 1 de la pauta posológica de CAF-CD19 descrita. En algunos casos, el CAF-CD19 y el rituximab se administran secuencialmente. Por ejemplo, en algunos casos, la administración de rituximab comienza después de completar el tratamiento con CAF-CD19.
El rituximab puede administrarse en una pauta posológica cada tres semanas. En algunos casos, la dosis de rituximab administrada es de 325 a 425 mg/m2. Preferentemente, la dosis de rituximab administrada es de 375 mg/m2.
Preferentemente, en los casos en que el CAF-CD19 se administra junto con rituximab, la dosis inicial es aproximadamente 90 ^g/kg, aproximadamente 120 ^g/kg o aproximadamente 150 ^g/kg. En algunos casos, cuando se administra junto con rituximab, la dosis inicial de CAF-CD19 puede ser aproximadamente de 140 a 160 ^g/kg. En algunos casos en los que se administra el CAF-CD19 junto con rituximab, el sujeto tiene, o se sospecha que tiene, o ha sido identificado como en riesgo de tener, o ha recibido un diagnóstico de cáncer de linfoma no de Hodgkin, tal como el linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG).
En algunos casos en los que se administra el CAF-CD19 junto con rituximab, el sujeto puede estar sometido, o haberse sometido, a tratamiento con rituximab. En algunos casos, el individuo puede ser refractario al tratamiento (o tratamiento adicional) con rituximab. En los casos en que el individuo esté sometido o haya estado sometido a tratamiento con rituximab, el CAF anti-CD19 puede administrarse junto con rituximab o sin la administración continua de rituximab. Rituximab:
(i) número CAS ^ 174722-31-7
(véase http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
(ii) Referencia de Drugbank ^ DB00073
(véase https://www.drugbank.ca/)
(iii) Identificador de ingrediente único (UNII) ^ 4F4X42SYQ6 (véase http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSvstem-UniquelngredientldentifierUNII/default.htm)
(iv) Secuencia de cadena pesada:
QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIG
AIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARST
YYGGDWYFNVWGAGTTVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLV
KDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQT
YICNVNHKPSNTKVDKKAEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPK
DTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNS
TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYT
LPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSD
GSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
Secuencia de cadena ligera:
QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSN
LASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKL
EIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQS
GNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC
Combinación con citarabina
Se contempla la administración del CAF-CD19 junto con citarabina, en particular, en los casos en que el trastorno proliferativo es linfoma.
La citarabina puede administrarse al sujeto antes, simultáneamente con o después del CAF-CD19. Preferentemente, el CAF-CD19 y la citarabina se administran simultáneamente.
En casos preferidos, el CAF-CD19 se administra en una pauta cada tres semanas, preferentemente el día 2 del ciclo de tratamiento. Preferentemente, el CAF-CD19 se administra en una dosis inicial durante 2 ciclos de tratamiento y en una dosis reducida del 50 % de la dosis inicial en ciclos posteriores. En algunos casos, la dosis inicial es aproximadamente de 140 a 160 pg/kg y la dosis reducida es aproximadamente de 70 a 80 pg/kg. Preferentemente, la dosis inicial es de aproximadamente l5ü pg/kg y la dosis reducida es de aproximadamente 75 pg/kg.
En casos preferidos, la citarabina se administra en una pauta cada tres semanas, preferentemente en 5 dosis parciales distribuidas una dosis parcial por día en los días 1 a 5 de cada ciclo. Preferentemente, la citarabina se administra en 5 dosis parciales iguales. La dosis parcial puede ser aproximadamente 100mg/m2, aproximadamente 200 mg/m2, aproximadamente 300 mg/m2 o aproximadamente 400 mg/m2.
En algunos casos en los que se administra el CAF-CD19 junto con citarabina, el sujeto tiene, o se sospecha que tiene, o ha sido identificado como en riesgo de tener, o ha recibido un diagnóstico de cáncer de linfoma no de Hodgkin, tal como el linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG).
Citarabina:
(i) Número CAS — 147-94-4 (véase http://www.cas.org/content/chemicalsubstances/faqs)
(ii) Identificador de ingrediente único (UNII) —04079A1RDZ (véase http://www.fda.gov/ForIndustrv/DataStandards/SubstanceRegistrationSvstemUniqueIngredientIdentifierUNII/defa ult.htm)
(iii) Nombre IUPAC: 4-amino-1-[(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]pirimidin-2-ona
(iv) Estructura 4
Combinación con citarabina v rituximab
Se contempla la administración del CAF-CD19 junto con citarabina y rituximab, en particular, en los casos en que el trastorno proliferativo es linfoma.
La citarabina y el rituximab pueden administrarse al sujeto antes, simultáneamente con o después del CAF-CD19. Preferentemente, el CAF-CD19, la citarabina y el rituximab se administran simultáneamente. Por ejemplo, en algunos casos, la administración de citarabina, rituximab y CAF-CD19 comienza el día 1 del ciclo de tratamiento 1 de la pauta posológica de CAF-CD19 descrita.
En casos preferidos, el rituximab se administra en una pauta cada tres semanas, preferentemente el día 1 del ciclo de tratamiento. En algunos casos, la dosis de rituximab administrada es de 325 a 425 mg/m2. Preferentemente, la dosis de rituximab administrada es de 375 mg/m2.
En casos preferidos, el CAF-CD19 se administra en una pauta cada tres semanas, preferentemente el día 2 del ciclo de tratamiento. Preferentemente, el CAF-CD19 se administra en una dosis inicial durante 2 ciclos de tratamiento y en una dosis reducida del 50 % de la dosis inicial en ciclos posteriores. En algunos casos, la dosis inicial es aproximadamente de 140 a 160 pg/kg y la dosis reducida es aproximadamente de 70 a 80 pg/kg. Preferentemente, la dosis inicial es de aproximadamente 150 pg/kg y la dosis reducida es de aproximadamente 75 pg/kg.
En casos preferidos, la citarabina se administra en una pauta cada tres semanas, preferentemente en 5 dosis parciales distribuidas una dosis parcial por día en los días 1 a 5 de cada ciclo. Preferentemente, la citarabina se administra en 5 dosis parciales iguales. La dosis parcial puede ser aproximadamente 100 mg/m2, aproximadamente 200 mg/m2, aproximadamente 300 mg/m2 o aproximadamente 400 mg/m2.
En algunos casos en los que se administra el CAF-CD19 junto con rituximab y citarabina, el sujeto tiene, o se sospecha que tiene, o ha sido identificado como en riesgo de tener, o ha recibido un diagnóstico de cáncer de linfoma no de Hodgkin, tal como el linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG).
En algunos casos en los que se administra el CAF-CD19 junto con citarabina y rituximab, el sujeto puede estar sometido, o haberse sometido, a tratamiento con rituximab. En algunos casos, el individuo puede ser refractario al tratamiento (o tratamiento adicional) con rituximab. En los casos en que el individuo esté sometido o haya estado sometido a tratamiento con rituximab, el CAF anti-CD19 puede administrarse junto con rituximab o sin la administración continua de rituximab.
Se prevén específicamente casos en los que el CAF-CD19 se administra junto con un diurético, tal como espironolactona. El diurético se puede administrar a sujetos que reciben CAF-CD19 y que presentan un aumento de peso, edema o derrame pleural.
Se prevén específicamente casos en los que el CAF-CD19 se administra junto con medicación intratecal para la profilaxis del SNC.
Las composiciones de acuerdo con la presente divulgación son preferentemente composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente divulgación, y para su uso de acuerdo con la presente divulgación, pueden comprender, además del principio activo, es decir, un compuesto conjugado, un excipiente, vehículo, tampón, estabilizador u otros materiales farmacéuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en la materia. Dichos materiales no deben ser tóxicos y no deben interferir con la eficacia del principio activo. La naturaleza precisa del vehículo o de otro material dependerá de la vía de administración, que puede ser oral, o por inyección, por ejemplo, cutánea, subcutánea o intravenosa.
Las composiciones farmacéuticas para la administración oral pueden ser en forma de comprimido, cápsula, polvo o líquido. Un comprimido puede comprender un vehículo sólido o un adyuvante. Las composiciones farmacéuticas líquidas generalmente comprenden un vehículo líquido, tal como agua, vaselina, aceites animales o vegetales, aceite mineral o aceite sintético. Puede incluirse solución salina fisiológica, dextrosa u otra solución de sacáridos o glicoles, tales como etilenglicol, propilenglicol o polietilenglicol. Una cápsula puede comprender un vehículo sólido, tal como gelatina.
Para la inyección intravenosa, cutánea o subcutánea, o la inyección en el sitio de aflicción, el principio activo estará preferentemente en forma de una solución acuosa parenteralmente aceptable, sin pirógenos y con pH, isotonicidad y estabilidad adecuados. Los expertos pertinentes en la materia serán bien capaces de preparar soluciones adecuadas usando, por ejemplo, vehículos isotónicos, tales como inyección de cloruro sódico, inyección de Ringer, inyección de Ringer lactada. Los conservantes, estabilizantes, tampones, antioxidantes y/u otros aditivos pueden incluirse, según se requiera.
Posología
Un experto en la materia apreciará que las dosis apropiadas del CAF, y las composiciones que comprenden estos elementos activos, pueden variar de un sujeto a otro. La determinación de la dosificación óptima implicará en general el equilibrio del nivel de beneficio terapéutico frente a cualquier riesgo o efecto secundario perjudicial. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una serie de factores que incluyen, pero sin limitación, la actividad del compuesto en particular, la vía de administración, el momento de la administración, la velocidad de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación, la gravedad de la afección y la especie, el sexo, la edad, el peso, la afección, la salud en general y los antecedentes médicos previos del sujeto. La cantidad de compuesto y la vía de administración será en última instancia a discreción del médico, veterinario o profesional clínico, aunque la dosificación se seleccionará en general para lograr unas concentraciones locales en el sitio de acción que consigan el efecto deseado sin causar efectos secundarios dañinos o perjudiciales considerables.
En determinados casos, la dosis del CAF está determinada por la expresión de CD19 en una muestra obtenida del sujeto. Por tanto, el nivel o localización de expresión de CD19 en la muestra puede ser indicativo de que se necesite una dosis mayor o menor del CAF. Por ejemplo, un nivel de expresión de CD19 elevado puede indicar que sería adecuada una dosis mayor del CAF. En algunos casos, un nivel de expresión de CD19 elevado puede indicar la necesidad de administración de otro agente además del CAF. Por ejemplo, la administración del CAF junto con un agente quimioterápico. Un nivel de expresión de CD19 elevado puede indicar un tratamiento más agresivo.
En general, una dosis adecuada de cada compuesto activo está en el intervalo de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 25 mg (más normalmente de aproximadamente 1 |jg a aproximadamente 10 mg) por kilogramo de peso corporal del sujeto al día. Cuando el compuesto activo es una sal, un éster, una amida, un profármaco o similares, la cantidad administrada se calcula en función del compuesto parental y, por lo tanto, el peso real que se va a usar se aumenta proporcionalmente.
En algunas situaciones, la normalización de la dosis basada en parámetros de tamaño corporal, tal como superficie corporal (SC), explica mejor la variabilidad intersujeto en la farmacocinética del CAF, tal como la tasa de eliminación, que la normalización basada en el peso corporal. En estas situaciones, el cálculo de los niveles de dosis utilizando parámetros de tamaño corporal permite una dosificación más precisa.
En consecuencia, en algunos casos, la dosis del CAF administrada al sujeto se normaliza según el tamaño corporal del sujeto (es decir, no según el peso corporal del sujeto). En algunos casos, la dosis del CAF administrada al sujeto se normaliza según la superficie corporal (SC) del sujeto. Preferentemente, la dosis del CAF se normaliza a la SC utilizando la fórmula de DuBois (como se divulga en, por ejemplo, Japanese Journal of Clinical Oncology, volumen 33, número 6, 1 de junio de 2003, páginas 309-313, https://doi.org/10.1093/jjco/hyg062).
Anticuerpos
El término "anticuerpo" se usa en el presente documento en el sentido más amplio y específicamente abarca anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, dímeros, multímeros, anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos), anticuerpos inalterado (descritos también como anticuerpos "completos") y fragmentos de anticuerpos, siempre que muestren la actividad biológica deseada, por ejemplo, la capacidad de unir una primera proteína diana (Milleret al.,(2003) Jour. of Immunology 170:4854-4861). Los anticuerpos pueden ser murinos, humanos, humanizados, quiméricos o procedentes de otras especies, tales como el conejo, cabra, oveja, caballo o camello.
Un anticuerpo es una proteína generada por el sistema inmunitario que es capaz de reconocer y unirse a un antígeno específico. (Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5.a Ed., Garland Publishing, Nueva York). Un antígeno diana tiene generalmente numerosos sitios de unión, también denominados epítopos, reconocidos por las regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de múltiples anticuerpos. Cada anticuerpo, que se une específicamente a un epítopo diferente, tiene una estructura diferente. Por tanto, un antígeno puede tener más de un anticuerpo correspondiente. Un anticuerpo puede comprender una molécula de inmunoglobulina completa o una porción inmunológicamente activa de una molécula de inmunoglobulina completa, es decir, una molécula que contiene un sitio de unión a antígeno que se une de forma inmunoespecífica a un antígeno de una diana de interés o parte del mismo, incluyendo dichas dianas, pero sin limitación, una célula o células cancerosas que producen anticuerpos autoinmunitarios asociados a una enfermedad autoinmunitaria. La inmunoglobulina puede ser de cualquier tipo (por ejemplo, IgG, IgE, IgM, IgD e IgA), clase (por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2) o subclase o alotipo (por ejemplo, G1m1 humana, G1m2, G1m3, no G1m1 [es decir, cualquier alotipo distinto a G1m1], G1m17, G2m23, G3m21, G3m28, G3m11, G3m5, G3m13, G3m14, G3m10, G3m15, G3m16, G3m6, G3m24, G3m26, G3m27, A2m1, A2m2, Km1, Km2 y Km3) de una molécula de inmunoglobulina. Las inmunoglobulinas pueden proceder de cualquier especie, incluyendo de origen humano, murino o de conejo.
Los "fragmentos de anticuerpos" comprenden una porción de un anticuerpo completo, generalmente la región de unión a antígeno o variable del mismo. Los ejemplos de fragmentos de anticuerpos incluyen fragmentos Fab, Fab', F(ab')<2>y scFv; diacuerpos; anticuerpos lineales; fragmentos producidos mediante una biblioteca de expresión de Fab, anticuerpos anti-idiotípicos (anti-Id), CDR (región determinante de la complementariedad) y fragmentos de unión al epítopo de cualquiera de los anteriores que se unen inmunoespecíficamente a antígenos de células cancerosas, antígenos víricos o antígenos microbianos, moléculas de anticuerpo monocatenario; y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpo.
La expresión "anticuerpo monoclonal", como se usa en el presente documento, se refiere a un anticuerpo obtenido a partir de una población de anticuerpos sustancialmente homogénea, es decir, los anticuerpos individuales que comprenden la población son idénticos excepto por las posibles mutaciones naturales que pueden estar presentes en pequeñas cantidades. Los anticuerpos monoclonales son altamente específicos, estando dirigidos contra un único sitio antigénico. Además, a diferencia de las preparaciones de anticuerpos policlonales, que incluyen anticuerpos diferentes dirigidos contra diferentes determinantes (epítopos), cada anticuerpo monoclonal se dirige contra un único determinante en el antígeno. Además de su especificidad, los anticuerpos monoclonales son ventajosos porque pueden sintetizarse sin estar contaminados por otros anticuerpos. El modificador "monoclonal" indica el carácter del anticuerpo como obtenido de una población de anticuerpos sustancialmente homogénea y no debe interpretarse como que requiere la producción del anticuerpo mediante un método particular. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales para su uso de acuerdo con la presente divulgación pueden prepararse mediante el método del hibridoma, descrito por primera vez en Kohleret al.,(1975) Nature 256:495, o pueden prepararse mediante métodos de ADN recombinante (véase el documento US 4816567). Los anticuerpos monoclonales también pueden aislarse a partir de bibliotecas de fagos de anticuerpos usando las técnicas descritas en Clacksonet al.,(1991) Nature, 352:624-628; Markset al.,(1991) J. Mol.Biol.,222:581-597 o a partir de ratones transgénicos que portan un sistema de inmunoglobulina totalmente humano (Lonberg (2008) Curr. Opinion 20(4):450-459).
Los anticuerpos monoclonales del presente documento incluyen específicamente anticuerpos "quiméricos", en los que una porción de la cadena pesada y/o ligera es idéntica u homóloga a las correspondientes secuencias en los anticuerpos procedentes de una especie concreta o pertenecientes a una clase o subclase de anticuerpo concreto, mientras que el resto de las cadenas son idénticas u homólogas a secuencias correspondientes en anticuerpos procedentes de otra especie o que pertenecen a otra clase o subclase de anticuerpo, así como fragmentos de dichos anticuerpos, siempre que muestren la actividad biológica deseada (documento US 4816567; y Morrisonet al.(1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855). Los anticuerpos quiméricos incluyen anticuerpos "primatizados" que comprenden secuencias de unión al antígeno de dominio variable derivadas de un primate no humano (por ejemplo, mono del viejo mundo o simio) y secuencias de la región constante humana.
Un "anticuerpo inalterado" en el presente documento es uno que comprende dominios VL y VH, así como un dominio constante de la cadena ligera (CL) y dominios constantes de la cadena pesada, CH1, CH2 y CH3. Los dominios constantes pueden ser dominios constantes de la secuencia nativa (por ejemplo, los dominios constantes de la secuencia nativa humana) o variantes de la secuencia de aminoácidos de los mismos. El anticuerpo inalterado puede tener una o más "funciones efectoras" que se refieren a aquellas actividades biológicas atribuibles a la región Fc (una región Fc de una secuencia nativa o una región Fc variante de una secuencia de aminoácidos) de un anticuerpo. Algunos ejemplos de funciones efectoras de anticuerpos incluyen unión a C1q; citotoxicidad dependiente del complemento; unión al receptor Fc; citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo (CCDA); fagocitosis; y regulación por disminución de los receptores de la superficie celular, tales como el receptor de los linfocitos B y BCR.
Dependiendo de la secuencia de aminoácidos del dominio constante de sus cadenas pesadas, los anticuerpos inalterados pueden asignarse a diferentes "clases". Hay cinco clases principales de anticuerpos inalterados: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, y varias de estas pueden dividirse además en "subclases" (isotipos), por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA e IgA2. Los dominios constantes de la cadena pesada que corresponden a las diferentes clases de anticuerpos se denominan a, 8, £, y y M, respectivamente. Las estructuras de las subunidades y las configuraciones tridimensionales de las distintas clases de inmunoglobulinas son bien conocidas.
Breve descripción de las figuras
Las realizaciones y experimentos que ilustran los principios de la divulgación se analizarán ahora con referencia a las figuras adjuntas en las que:
Figura 1.
Secuencias
Figura 2.
Modelo Ramos-e222 subcutáneo: xenoinjerto murino
Figura 3.
Modelo de inoculación de células tumorales NALM-6: xenoinjerto murino
Figura 4.
Concentraciones totales de anticuerpos y CAFx19 en función del tiempo por paciente y dosis (Ciclo 1)
La divulgación incluye la combinación de los casos y características preferidas descritos, exceptuando cuando tal combinación sea claramente inaceptable o se evita expresamente.
Los encabezados de sección utilizados en el presente documento son sólo con fines organizativos y no han de interpretarse como una limitación de la materia objeto descrita.
A continuación, se ilustrarán casos y realizaciones de la presente divulgación, a modo de ejemplo, con referencia a las figuras adjuntas. Casos y realizaciones adicionales serán evidentes para los expertos en la materia.
En toda la presente memoria descriptiva, incluyendo las reivindicaciones a continuación, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprenden", y variaciones, tales como "comprende" y "que comprende", se entenderá que implica la inclusión de un elemento integrante o etapa, o grupo de elementos integrantes o etapas, pero no la exclusión de ningún otro elemento integrante o etapa, o grupo de elementos integrantes o etapas.
Cabe señalar que, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "uno/a", "el" y "la" incluyen las referencias en plural a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. En el presente documento, los intervalos se pueden expresar como desde "aproximadamente" un valor concreto y/o hasta "aproximadamente" otro valor concreto. Cuando se expresa un intervalo de este tipo, otra realización incluye desde un valor particular y/o hasta el otro valor particular. De manera similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular constituye otra realización.
CASOS ESPECÍFICOS DE LA DIVULGACIÓN
Linfoma
La divulgación proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto un CAF-CD19, en donde el CAF-CD19 se administra al sujeto en pautas posológicas decrecientes y/o prolongadas.
En algunos casos, la pauta posológica comprende una dosis de aproximadamente 120 pg/kg cada 3 semanas durante 2 ciclos, después, continuar el tratamiento con el tercer ciclo y los ciclos subsiguientes a una dosis reducida de aproximadamente 60 pg/kg cada 6 semanas, comenzando 6 semanas después de la administración del ciclo 2. Preferentemente, sólo los sujetos que hayan alcanzado al menos EE después del segundo ciclo continuarán con la dosis reducida y la mayor duración del ciclo.
En algunos casos, la pauta posológica comprende una dosis de aproximadamente 150 pg/kg cada 3 semanas durante 2 ciclos, después, continuar el tratamiento con el tercer ciclo y los ciclos subsiguientes a una dosis reducida de aproximadamente 60 pg/kg cada 6 semanas, comenzando 6 semanas después de la administración del ciclo 2. Preferentemente, sólo los sujetos que hayan alcanzado al menos EE después del segundo ciclo continuarán con la dosis reducida y la mayor duración del ciclo.
En algunos casos preferidos, la pauta posológica comprende una dosificación aproximadamente de 140 a 160 pg/kg cada 3 semanas durante 2 ciclos, después, continua el tratamiento con el tercer ciclo y los ciclos subsiguientes a una dosis reducida aproximadamente de 70 a 80 pg/kg cada 3 semanas, comenzando 3 semanas después de la administración del ciclo 2. Preferentemente, sólo los sujetos que hayan alcanzado al menos EE después del segundo ciclo continuarán con la dosis reducida.
En algunos casos particularmente preferidos, la pauta posológica comprende una dosificación de aproximadamente 150 pg/kg cada 3 semanas durante 2 ciclos, después, continuar el tratamiento con el tercer ciclo y los ciclos subsiguientes a una dosis reducida de aproximadamente 75 pg/kg cada 3 semanas, comenzando 3 semanas después de la administración del ciclo 2. Preferentemente, sólo los sujetos que hayan alcanzado al menos EE después del segundo ciclo continuarán con la dosis reducida.
En algunos casos, la pauta posológica comprende una dosis de aproximadamente 200 pg/kg cada 6 semanas durante 2 ciclos, después, continuar el tratamiento con el tercer ciclo y los ciclos subsiguientes a una dosis reducida de aproximadamente 60 pg/kg cada 6 semanas, comenzando 6 semanas después de la administración del ciclo 2. Preferentemente, sólo los sujetos que hayan alcanzado al menos EE después del segundo ciclo continuarán con la dosis reducida.
En algunos casos, la pauta posológica comprende una dosis de aproximadamente 200 pg/kg cada 6 semanas durante 1 ciclo, después, continuar el tratamiento con el segundo ciclo y los ciclos subsiguientes a una dosis reducida de aproximadamente 60 pg/kg cada 6 semanas, comenzando 6 semanas después de la administración del ciclo 1. Preferentemente, sólo los sujetos que hayan alcanzado al menos EE después del primer ciclo continuarán con la dosis reducida.
En algunos casos, la pauta posológica comprende una dosis de aproximadamente 45 pg/kg cada 3 semanas durante hasta 4 ciclos de tratamiento, después, continuar el tratamiento cada 3 semanas con una dosis reducida de aproximadamente 30 pg/kg o aproximadamente 20 pg/kg (tal como de 20 a 30 pg/kg). En algunos casos, la dosis inicial de 45 pg/kg se administra durante solo 1 ciclo de tratamiento antes de reducir la dosis. En algunos casos, la dosis inicial de 45 pg/kg se administra solo durante 2 ciclos de tratamiento antes de reducir la dosis. En algunos casos, la dosis inicial de 45 pg/kg se administra solo durante 3 ciclos de tratamiento antes de reducir la dosis. En algunos casos, la dosis inicial de 45 pg/kg se administra durante solo 4 ciclos de tratamiento antes de reducir la dosis.
Preferentemente, el CAF-CD19 se administra como dosis única el día 1 de cada ciclo, a menos que se especifique de otro modo.
Preferentemente, el CAF-CD19 es CAFx19 como se describe en el presente documento.
Preferentemente, la enfermedad proliferativa es un linfoma no de Hodgkin de linaje de linfocitos B (LNH-B), tal como el linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma folicular, (LF), linfoma de células del manto (LCM), linfoma linfático crónico (LLC), microglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de Burkitt y linfoma de linfocitos B de la zona marginal (LLBZM). La enfermedad puede ser recidivante o refractaria.
Preferentemente el sujeto es un ser humano.
Preferentemente, el CAF-CD19 se administra junto con dexametasona, como se describe en el presente documento.
Combinación con ibrutinib
En los casos en que se administra el CAF-CD19 junto con ibrutinib, el CAF-CD19 se administra, preferentemente, en una pauta posológica que consiste en dos ciclos de tratamiento iguales cada tres semanas.
Preferentemente, la dosis inicial de CAF-CD19 es de aproximadamente 60 pg/kg, aproximadamente 90 pg/kg, aproximadamente 120 pg/kg o aproximadamente 150 pg/kg.
El ibrutinib se administra, preferentemente, de manera simultánea con el CAF-CD19 en una pauta cada día. La dosis de ibrutinib es, preferentemente, de aproximadamente 560 mg/día.
Preferentemente, la administración de ibrutinib continúa después de completar el tratamiento con CAF-CD19.
En los casos en que el sujeto logra una RC después del tratamiento inicial con la combinación CAF-CD19 e ibrutinib, preferentemente no se administra más CAF-CD19 al sujeto.
En los casos en que el sujeto logra EE o RP después del tratamiento inicial con la combinación CAF-CD19 e ibrutinib, preferentemente, la administración de ibrutinib continúa después de completar el tratamiento con CAF-CD19. Si el sujeto no logra una RC dentro de los 3 meses posteriores a la finalización del tratamiento inicial con CAF-CD19, preferentemente se administra CAF-CD19 adicional al sujeto.
Preferentemente, el CAF-CD19 adicional se administra en una pauta posológica que consiste en dos ciclos de tratamiento iguales cada tres semanas junto con ibrutinib, como se ha descrito anteriormente.
Combinación con durvalumab
En realizaciones en las que el CAF-CD19 se administra junto con durvalumab, el CAF-CD19 se administra, preferentemente, en una pauta posológica que consiste en dos ciclos de tratamiento iguales cada tres semanas. Preferentemente, la dosis inicial de CAF-CD19 es de aproximadamente 90 pg/kg, aproximadamente 120 pg/kg o aproximadamente 150 pg/kg.
El durvalumab se administra, preferentemente, de manera simultánea con el CAF-CD19 en una pauta cada tres semanas. Preferentemente, la dosis de durvalumab es aproximadamente 1500 mg.
Cuando se administra de manera simultánea en una pauta cada tres semanas, preferentemente, el CAF-CD19 se administra el día 1 del ciclo cada tres semanas y el durvalumab se administra el día 8 del ciclo cada tres semanas. Preferentemente, la administración de durvalumab continúa después de completar el tratamiento con CAF-CD19. Cuando se administra después de completar el tratamiento con CAF-CD19, el durvalumab se administra, preferentemente, en una pauta posológica cada cuatro semanas. Preferentemente, la dosis de durvalumab administrada es aproximadamente 1500 mg.
En los casos en que el sujeto logra una RC después del tratamiento inicial con la combinación de CAF-CD19 y durvalumab, preferentemente no se administra más CAF-CD19 al sujeto.
En los casos en que el sujeto logra EE o RP después del tratamiento inicial con la combinación CAF-CD19 e durvalumab, preferentemente, la administración de durvalumab continúa después de completar el tratamiento con CAF-CD19. Si el sujeto no logra una RC dentro de los 3 meses posteriores a la finalización del tratamiento inicial con CAF-CD19, preferentemente se administra CAF-CD19 adicional al sujeto.
Preferentemente, el CAF-CD19 adicional se administra en una pauta posológica que consiste en dos ciclos de tratamiento iguales cada tres semanas junto con durvalumab, como se ha descrito anteriormente.
Combinación con rituximab
En algunos casos en los que se administra el CAF-CD19 junto con rituximab, el CAF-CD19 se administra en una pauta posológica que comprende una dosis aproximadamente de 140 a 160 pg/kg cada 3 semanas durante 2 ciclos, después, continua el tratamiento con el tercer ciclo y los ciclos subsiguientes a una dosis reducida aproximadamente de 70 a 80 pg/kg cada 3 semanas, comenzando 3 semanas después de la administración del ciclo 2.
En algunos casos preferidos en los que se administra el CAF-CD19 junto con rituximab, el CAF-CD19 se administra, preferentemente, en una pauta posológica que comprende una dosis de aproximadamente 150 pg/kg cada 3 semanas durante 2 ciclos, después, continuar el tratamiento con el tercer ciclo y los ciclos subsiguientes a una dosis reducida de aproximadamente 75 pg/kg cada 3 semanas, comenzando 3 semanas después de la administración del ciclo 2. El rituximab se administra, preferentemente, de manera simultánea con el CAF-CD19 en una pauta cada tres semanas; por ejemplo, ambos el día 1 de cada ciclo de tratamiento. En algunos casos, la dosis de rituximab es aproximadamente de 325 a 425 mg/m2. Preferentemente, la dosis de rituximab es aproximadamente 375 mg/m2.
Combinación con citarabina
En algunos casos en los que se administra el CAF-CD19 junto con citarabina, el CAF-CD19 se administra en una pauta posológica que comprende una dosis aproximadamente de 140 a 160 pg/kg cada 3 semanas durante 2 ciclos, después, continua el tratamiento con el tercer ciclo y los ciclos subsiguientes a una dosis reducida aproximadamente de 70 a 80 pg/kg cada 3 semanas, comenzando 3 semanas después de la administración del ciclo 2.
En algunos casos preferidos en los que se administra el CAF-CD19 junto con citarabina, el CAF-CD19 se administra, preferentemente, en una pauta posológica que comprende una dosis de aproximadamente 150 pg/kg cada 3 semanas durante 2 ciclos, después, continuar el tratamiento con el tercer ciclo y los ciclos subsiguientes a una dosis reducida de aproximadamente 75 pg/kg cada 3 semanas, comenzando 3 semanas después de la administración del ciclo 2. Preferentemente, el CAF-CD19 se administra el día 2 de cada ciclo de tratamiento cada tres semanas.
Preferentemente, la citarabina se administra de manera simultánea con el CAF-CD19 en una pauta cada tres semanas. Preferentemente, la citarabina se administra en 5 dosis parciales iguales distribuidas una dosis parcial por día en los días 1 a 5 de cada ciclo. El nivel de dosis parcial puede ser aproximadamente 100mg/m2, aproximadamente 200 mg/m2, aproximadamente 300 mg/m2 o aproximadamente 400 mg/m2 por dosis parcial.
Combinación con citarabina y rituximab
En algunos casos en los que se administra el CAF-CD19 junto con citarabina y rituximab, el CAF-CD19 se administra en una pauta posológica que comprende una dosis aproximadamente de 140 a 160 pg/kg cada 3 semanas durante 2 ciclos, después, continua el tratamiento con el tercer ciclo y los ciclos subsiguientes a una dosis reducida aproximadamente de 70 a 80 pg/kg cada 3 semanas, comenzando 3 semanas después de la administración del ciclo 2.
En algunos casos preferidos en los que el CAF-CD19 se administra junto con citarabina y rituximab, el CAF-CD19 se administra, preferentemente, en una pauta posológica que comprende una dosis de aproximadamente 150 pg/kg cada 3 semanas durante 2 ciclos, después, continuar el tratamiento con el tercer ciclo y los ciclos subsiguientes a una dosis reducida de aproximadamente 75 pg/kg cada 3 semanas, comenzando 3 semanas después de la administración del ciclo 2.
Preferentemente, el CAF-CD19 se administra el día 2 de cada ciclo de tratamiento cada tres semanas.
Preferentemente, el rituximab se administra de manera simultánea con el CAF-CD19 en una pauta cada tres semanas. En algunos casos, la dosis de rituximab es aproximadamente de 325 a 425 mg/m2. Preferentemente, la dosis de rituximab es aproximadamente 375 mg/m2.
Preferentemente, el rituximab se administra el día 1 de cada ciclo de tratamiento cada tres semanas.
Preferentemente, la citarabina se administra de manera simultánea con el CAF-CD19 en una pauta cada tres semanas. Preferentemente, la citarabina se administra en 5 dosis parciales iguales distribuidas una dosis parcial por día en los días 1 a 5 de cada ciclo. El nivel de dosis parcial puede ser aproximadamente 100 mg/m2, aproximadamente 200 mg/m2, aproximadamente 300 mg/m2 o aproximadamente 400 mg/m2 por dosis parcial.
Leucemia
De manera específica, se contemplan pautas posológicas fraccionadas en las que se administra una dosis parcial al sujeto una vez por semana. Por ejemplo, los días 1, 8 y 15 de un ciclo de tratamiento de 21 días (3 semanas).
Preferentemente, cada dosis parcial es de igual tamaño, es decir, cada dosis parcial proporciona la misma cantidad de CAF-CD19 al sujeto.
Preferentemente, cada dosis parcial es de 40 a 60 pg/kg, tal como de 45 a 55 pg/kg. En casos especialmente preferidos, cada dosis parcial es de 50 pg/kg.
Preferentemente, el CAF-CD19 es CAFx19 como se describe en el presente documento.
Preferentemente el sujeto es un ser humano.
Preferentemente, la enfermedad proliferativa es una leucemia, tal como leucemia de células pilosas (LCP), variante de leucemia de células pilosas (v-LCP), y leucemia linfoblástica aguda (LLA), tal como la LLA con cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) o la LLA con cromosoma Filadelfia negativo (LLA Ph-). La enfermedad puede ser recidivante o refractaria.
El uso de este tipo de pauta posológica fraccionada para tratar cánceres hemáticos, tal como la LLA, es un ejemplo de particular interés. Preferentemente, la LLA es CD19+, y puede ser de tipo recidivante o refractaria.
Preferentemente, el CAF-CD19 se administra junto con dexametasona, como se describe en el presente documento.
Ejemplos
Ejemplo 1: farmacocinética de CAFx19 en pacientes con LLA
Se administró al menos una dosis de CAFx19 a 48 pacientes con linterna no de Hodgkin de linaje de linfocitos B (LNH-B) en recaída o refractario (de 4 a 15 pg/kg, de 4 a 30 pg/kg, de 4 a 60 pg/kg, de 5 a 90 pg/kg, de 12 a 120 pg/kg, de 3 a 150 pg/kg y de 17 a 200 pg/kg). Se ampliaron las cohortes de 120 pg/kg y 200 pg/kg para explorar más a fondo las señales de eficacia tempranas observadas en esos niveles de dosis.
Los nuevos datos de seguridad, farmacocinética y eficacia sugieren que la dosificación repetida cada tres semanas no es bien tolerada ni necesaria en dosis de 120 pg/kg y superiores. Se han tratado doce pacientes a 120 pg/kg (10 con LDLBG, 1 con LF y 1 con LCM) y 4 pacientes alcanzaron remisión completa (RC) y 2 remisión parcial (RP). Los 6 pacientes que respondieron al tratamiento recibieron de 3 a 7 infusiones de CAFx19 y 4 de estos pacientes tuvieron al menos un retraso en la dosis debido a acontecimientos adversos (fatiga (2), edema (3), dolor muscular (2), erupción cutánea (1), y GGT y fosfatasa alcalina elevadas (1)). Dos pacientes suspendieron el tratamiento debido a acontecimientos adversos en esta cohorte (ambos habían alcanzado la RC).
A 150 pg/kg, los tres pacientes iniciales recibieron 2 o 3 ciclos de CAFx19 antes de que los efectos secundarios requirieran un retraso en la dosis, lo que finalmente llevó a la retirada del estudio debido a que las toxicidades tardaban en resolverse.
Los primeros seis pacientes evaluables tratados en la cohorte de 200 pg/kg con dosis administrada cada tres semanas alcanzaron RC(5) o RP(1) en las primeras exploraciones de reestadificación al final del ciclo 2 (después de la segunda dosis). Sin embargo, todos los pacientes presentaron alguna evidencia de toxicidad al final del ciclo 2 (4 pacientes) o del ciclo 3 (1 paciente). Los perfiles farmacocinéticos de los dos primeros ciclos de los 3 pacientes iniciales tratados con la cohorte de 200 pg/kg indicaron que el ABC y la Cmáx en el nivel de dosis de 200 pg/kg son significativamente más elevados que los observados en dosis más bajas. Los niveles mínimos al final del ciclo 1 parecen estar en el intervalo de 500 a 1000 ng/ml.
En vista del nuevo perfil de seguridad, se propone modificar las pautas posológicas para futuros sujetos en dosis de 120 pg/kg o superiores para que sean pautas posológicas decrecientes y/o prolongadas como se describe en el presente documento. En particular, se utilizarán las siguientes pautas posológicas decrecientes y prolongadas: A.120 ug/kg:Dosificación cada 3 semanas durante 2 ciclos. Los pacientes con al menos EE después del segundo ciclo continúan el tratamiento con una dosis reducida de 60 pg/kg cada 6 semanas, comenzando 6 semanas después de la infusión del ciclo 2.
B.150 ug/kg:Dosificación cada 3 semanas durante 2 ciclos. Los pacientes con al menos EE después del segundo ciclo continúan el tratamiento con una dosis reducida de 60 pg/kg cada 6 semanas, comenzando 6 semanas después de la infusión del ciclo 2.
C.200 ug/kg:Dosificación cada 6 semanas durante 2 ciclos. Para pacientes con al menos EE 6 semanas después del ciclo 2, continua el tratamiento con una dosis reducida de 60 pg/kg cada 6 semanas, comenzando 6 semanas después de la infusión del ciclo 2.
D.200 ug/kg:Dosificación cada 6 semanas. Para pacientes con al menos EE 6 semanas después del ciclo 1, continua el tratamiento con una dosis reducida de 60 pg/kg cada 6 semanas comenzando 6 semanas después de la infusión del ciclo 1.
E.150 ug/kg:Dosificación cada 3 semanas durante 2 ciclos. Los pacientes con al menos EE después del segundo ciclo continúan el tratamiento con una dosis reducida de 75 pg/kg cada 3 semanas, comenzando 3 semanas después de la infusión del ciclo 2.
El protocolo completo del estudio clínico para el ciclo de tratamiento de 3 semanas con una dosis única administrada el día 1 está disponible públicamente en www.clinicaltrials.gov, que tiene el identificador único de ClinicalTrials.gov: NCT02669017 (actualización del 25 de abril de 2017).
Ejemplo 2: Sinopsis del protocolo de dosificación decreciente y/o prolongada
Indicación
Pacientes con linfoma no de Hodgkin de linaje de linfocitos B (LNH-B) recidivante o refractario que no han respondido a ningún tratamiento establecido o son intolerantes a él; o para quienes no hay otras opciones de tratamiento disponibles, en opinión del investigador.
El Comité Directivo de Aumento Escalonado de la Dosis (DESC, del inglés Dose Escalation Steering Committee ) determinará qué subtipos histológicos se investigarán en la parte 2 del estudio en función del nuevo perfil de eficacia y tolerabilidad de la parte 1.
El LNH de linfocitos B se define como:
Linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG)
Linfoma folicular (LF)
Leucemia linfocítica crónica (LLC)
Linfoma de células del manto (LCM)
Linfoma de linfocitos B de la zona marginal (LLBZM)
Linfoma de Burkitt (LB)
Linfoma linfoplasmocítico (macroglobulinemia de Waldenstrom [MW]).
Objetivos
Objetivos primarios:
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad, y determinar, según corresponda, la dosis máxima tolerada (DMT) de CAFx19 en pacientes con LNH de linaje de linfocitos B en recaída o refractario (Parte 1).
- Determinar la(s) dosis recomendada(s) de CAFx19 para la parte 2 (expansión).
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de CAFx19 en la parte 2 (expansión) en los niveles de dosis recomendados en la parte 1.
Objetivos secundarios:
- Evaluar la actividad clínica de CAFx19 medida por la tasa de respuesta general (TRG), la duración de la respuesta (DR), la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia global (SG).
- Caracterizar el perfil farmacocinético (PK) de CAFx19 (anticuerpo total; relación fármaco a anticuerpo [RFA] >0), anticuerpo conjugado con PBD (RFA >1) y carga útil libre.
- Evaluar los anticuerpos antifármacos (AAF) en sangre antes, durante y después del tratamiento con CAFx19. Evaluación de eficacia
Las evaluaciones de la enfermedad se realizarán dentro de los 6 días anteriores al día 1 de los ciclos 3 y 5 y, posteriormente, cada tercer ciclo (es decir, ciclos 8, 11, 14, etc.), hasta la progresión de la enfermedad, o con mayor frecuencia, si está clínicamente indicado. Los mismos métodos utilizados en la detección que identifican los sitios de la enfermedad deben emplearse uniformemente para todas las evaluaciones posteriores. Si la PET-CT es positiva, no es necesario realizar tomografía computarizada ni resonancia magnética diagnósticas posteriores a menos que esté clínicamente indicado. No se requiere PET-CT si el examen PET-CT en la selección fue negativo.
Para pacientes que tienen una frecuencia de dosificación reducida y siguen un programa de 6 semanas, las evaluaciones de la enfermedad deben realizarse aproximadamente 6 y 12 semanas después del día 1 del ciclo 1 y, posteriormente, al menos cada 12 semanas. Se entiende que habrá un margen de ± 6 días para la reestadificación de estos pacientes.
La respuesta del paciente al tratamiento será determinada por el investigador como respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP), enfermedad estable (EE) o enfermedad progresiva (EP), en función de los Criterios de Clasificación de Lugano de 2014.
Evaluación de PK
Se evaluará el perfil PK de ADCT-402 (anticuerpos totales; RFA >0), anticuerpo conjugado con PBD (RFA >1) y carga útil libre SG3199 utilizando medidas de métodos bioanalíticos validados. El perfil PK incluirá la determinación de parámetros PK convencionales (por ejemplo, concentración máxima [Cmáx], tiempo hasta Cmáx [Tmáx]).
Las siguientes evaluaciones farmacodinámicas y otras evaluaciones exploratorias se realizarán en varios momentos del estudio:
- Inmunohistoquímica (tejido tumoral de archivo o biopsias tumorales previas al tratamiento en pacientes que dieron su consentimiento) para la expresión de la proteína CD19
- Nivel de AAF frente a CAFx19 en suero.
- Análisis de las poblaciones periféricas de leucocitos y expresión del grupo de marcadores CD (CD19, CD20, CD21 y CD22), antes, durante y después del tratamiento con CAFx19 (solo US).
- Se determinarán las concentraciones en suero de CAFx19 y carga útil libre. También se medirá el intervalo QTc.
Evaluación de seguridad
La seguridad se evaluará en función de la evaluación de los acontecimientos adversos (AA), AA graves (AAG), interrupciones del tratamiento debido a AA, toxicidades limitantes de la dosis (TLD), registros periódicos de electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones, exploraciones físicas, mediciones de las constantes vitales, estado funcional ECOG y hematología, grupo de coagulación y pruebas de embarazo (para mujeres en edad fértil), resultados de pruebas de bioquímica y análisis de orina obtenidos en varios momentos durante el estudio. Los acontecimientos adversos se clasificarán de acuerdo con CTCAE versión 4.0 (v4.03, publicado el 14 de junio de 2010; publicación NIH n.° 09-5410).
Posología y modo de administración del producto
CAFx19 es una formulación estéril que contiene anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado conjugado con PBD (RFA>1), anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado (RFA = 0) y SG3249. Se presenta preformulado en frascos de vidrio de un solo uso de 10 ml que contienen aproximadamente 16 mg de CAFx19 por frasco (volumen administrable 3,2 ml, con un sobrellenado adicional de 0,3 ml a 5 mg/ml). Los pacientes recibirán una infusión intravenosa (i.v.) de 1 hora de CAFx19 el día 1 del ciclo 1. Si el CAFx19 se tolera bien después de la primera infusión, la duración de la infusión puede acortarse a 30 minutos para los ciclos posteriores para ese paciente, a criterio del investigador. Diseño progresivo de la dosis
En la parte 1, se asignarán a los pacientes a tratamiento con ADCT-402 en dosis progresivas de acuerdo con un diseño de estudio 3+3. La dosis inicial de ADCT-402 será de 15 pg/kg (nivel de dosis 1) y la dosis máxima permitida será de 300 pg/kg.
Otros niveles de dosis y programas evaluados incluyen los siguientes:
A.120 ug/kg:Dosificación cada 3 semanas durante 2 ciclos. Los pacientes con al menos EE después del segundo ciclo continúan el tratamiento con una dosis reducida de 60 pg/kg cada 6 semanas, comenzando 6 semanas después de la infusión del ciclo 2.
B.150 ug/kg:Dosificación cada 3 semanas durante 2 ciclos. Los pacientes con al menos EE después del segundo ciclo continúan el tratamiento con una dosis reducida de 60 pg/kg cada 6 semanas, comenzando 6 semanas después de la infusión del ciclo 2.
C.200 ug/kg:Dosificación cada 6 semanas durante 2 ciclos. Para pacientes con al menos EE 6 semanas después del ciclo 2, continua el tratamiento con una dosis reducida de 60 pg/kg cada 6 semanas, comenzando 6 semanas después de la infusión del ciclo 2.
D.200 ug/kg:Dosificación cada 6 semanas. Para pacientes con al menos EE 6 semanas después del ciclo 1, continua el tratamiento con una dosis reducida de 60 pg/kg cada 6 semanas comenzando 6 semanas después de la infusión del ciclo 1.
E.150 ug/kg:Dosificación cada 3 semanas durante 2 ciclos. Los pacientes con al menos EE después del segundo ciclo continúan el tratamiento con una dosis reducida de 60 pg/kg cada 6 semanas, comenzando 6 semanas después de la infusión del ciclo 2.
El primer paciente inscrito en el estudio con dosis de 15 pg/kg (nivel de dosis 1) debe ser observado durante 7 días para detectar la aparición de AA antes de tratar al segundo paciente en el estudio. El período de observación de la TLD para el aumento de la dosis es de 1 ciclo.
Para cada nivel de dosis, si ninguno de los primeros 3 pacientes en ese nivel experimenta una TLD, se podrán incluir nuevos pacientes en el siguiente nivel de dosis más elevado. Si 1 de cada 3 pacientes experimenta una TLD, se tratarán hasta 3 pacientes más con el mismo nivel de dosis. Si ninguno de los 3 pacientes adicionales en ese nivel de dosis experimenta una TLD, entonces se podrán incluir nuevos pacientes en el siguiente nivel de dosis más elevado. Sin embargo, si 1 o más de los 3 pacientes adicionales experimentan una TLD, entonces no se iniciará ningún otro paciente con ese nivel de dosis y la dosis anterior se identificará como DMT. Por lo tanto, la DMT se define como el nivel de dosis más elevado en el que ninguno de los primeros 3 pacientes tratados, o no más de 1 de los primeros 6 pacientes tratados, experimenta una TLD.
El estudio se controlará continuamente para garantizar su seguridad y su interrupción temprana para una identificación exitosa de la DMT.
Diseño de expansión de la dosis
En la parte 2, (expansión), a los pacientes se les asignará el nivel de dosis y/o el programa de ADCT-402 identificado en la parte 1 en función de la evolución de los datos de seguridad, eficacia y farmacocinética.
La población en la expansión de la parte 2 puede restringirse a histologías específicas en función de las señales de actividad y la seguridad observadas en la parte 1.
Además, los niveles de dosis y los esquemas evaluados en la parte 2 pueden incluir las pautas A, B, C y D como se describe para la parte 1 anteriormente.
Ejemplo 3: Sumario de los estudios de seguridad y eficacia del tratamiento con CAFx19
Diseño del estudio
Las concentraciones del Ac conjugado con PBD en suero se determinaron mediante un inmunoensayo de electroquimioluminiscencia validado. Los datos se analizaron mediante la metodología farmacocinética poblacional utilizando NONMEM (versión 7.3, estimación condicional de primer orden).
El análisis PK base empleó el enfoque de ambos lados transformado logarítmicamente con un modelo abierto de 2 compartimentos y una tasa de infusión de orden cero. Los valores del área bajo la curva (ABC) se estimaron a partir de predicciones bayesianasa posterioride pacientes individuales.
Se evaluó la influencia de varios factores covariables en la variabilidad farmacocinética, incluidos la edad, el género, la raza, la superficie corporal (SC), el índice de masa corporal, el peso, la albúmina, la alanina aminotransferasa, la aspartato aminotransferasa, la bilirrubina, la eliminación de creatinina y la hemoglobina (Hb).
Se exploraron gráficamente las tendencias de exposición a PK con máxima gravedad de AAST tempranos (ciclo 1) y posteriores (todos los ciclos) para AAST de cualquier grado, anemia, plaquetas, neutrófilos, Hb, cansancio, edema y derrame pleural.
Las tendencias aparentes se evaluaron cuantitativamente con regresión logística relacionando la probabilidad de las siguientes variables de resultado binarias con ABC y factores demográficos (edad, sexo, peso, SC y estado máximo en el Eastern Cooperative Oncology Group):
- Grado >3 en gravedad máxima de AAST
- Grado >3 en disminución de plaquetas
- Grado >1 en edema o derrame pleural.
Se determinaron las asociaciones de dosis y PK con el cambio máximo respecto del tamaño inicial del tumor para identificar posibles relaciones entre la exposición y la actividad (al menos una reducción del 50 %; respuesta completa y respuesta parcial).
RESULTADOS
Características del paciente
En el modelo farmacocinético poblacional se incluyeron datos de 77 pacientes (53 hombres y 24 mujeres), que comprenden 1138 observaciones.
Modelo PK de población final
Los parámetros finales del modelo PK de la población se proporcionan en la siguiente tabla.
Se observó una fuerte correlación entre las concentraciones en suero del fármaco observadas y estimadas. La exposición y la magnitud asociada de la variabilidad intersujeto aumentaron con la dosis. Los valores aparentes de la semivida terminal fueron largos, pero moderadamente variables
Se observó una modesta acumulación del fármaco con dosis repetidas.
La SC afectó significativamente el volumen de distribución.
No se identificaron otras covariables significativas.
SC, superficie corporal; ES, eliminación sistémica; CV, coeficiente de variación; Vil,
variabilidad interindividual del término farmacocinético; Q1, eliminación intercompartimental;
EE, error estándar; Ve, volumen de distribución central; Vp, volumen de distribución periférico.
Relación entre exposición y seguridad
El aumento de la exposición (ABC) del Ac conjugado con PBD se asoció con la probabilidad de una disminución de plaquetas de grado >3 en el ciclo 1(p= 0,0067) y cualquier AAST de grado >3 durante el ciclo 1 y todos los ciclos (ambos;p= 0,031) (véase la tabla siguiente). Para cualquier AAST de grado >3, los hombres parecían ser más sensibles que las mujeres. Se observó una tendencia visual de aumento del ABC con probabilidad de edema o derrame pleural de grado >1.
Relación entre exposición y eficacia
El aumento de la dosis del CAFx19 se asoció significativamente con una mayor probabilidad de respuesta objetiva (p = 0,0439).
El aumento de la exposición (ABC) del Ac conjugado con PBD se asoció significativamente con una mayor probabilidad de respuesta objetiva (p = 0,0292).
CONCLUSIONES
El perfil PK del Ac conjugado con PBD después de la administración de CAFx19 se describió utilizando un modelo lineal de 2 compartimentos.
La SC fue una covariable significativa del volumen de distribución
Se observaron correlaciones positivas significativas entre la exposición (ABC) del Ac conjugado con PBD y la incidencia de AAST de grado >3 (ciclo 1 y todos los ciclos), y una disminución de plaquetas de grado >3 en el ciclo 1: La frecuencia de AAST de grado >3 fue mayor con dosis prolongadas; limitar el número de ciclos administrados controlará la tasa de acontecimientos adversos graves
Para acontecimientos adversos graves, los hombres pueden ser más sensibles que las mujeres
Se observó una tendencia relevante entre el ABC y el edema o derrame pleural de grado >1.
La evaluación provisional de eficacia indicó relaciones significativas de dosis y respuesta y de exposición y respuesta para CAFx19 cuando se administró con un programa cada tres semanas.
Ejemplo 4: eficacia del tratamiento con CAFx19 en un modelo de xenoinjerto de ratón in vivo
Modelo Ramos-e222 subcutáneo
Los ratones hembra con inmunodeficiencia combinada grave (Fox Chase SCID®, C.B-17/lcr-Prkdcscid, Charles River) tenían ocho semanas de edad, con un intervalo de peso corporal (PC) de 17,5 a 25,6 gramos el día 1 del estudio. El día del implante, las células de Ramos se recogieron durante la fase de crecimiento logarítmico y se resuspendieron en solución salina tamponada con fosfato. Los xenoinjertos se iniciaron mediante la implantación subcutáneamente de 1 x<107>células Ramos (0,1 ml de suspensión) en el flanco derecho de cada animal de prueba y se controlaron los tumores a medida que sus volúmenes se acercaban al intervalo diana de 100 a 150 mm3 Los tumores se midieron en dos dimensiones usando calibradores y el volumen se calculó con la fórmula:
Volumen del tumor (mm3) = a2 x l/2
donde a = anchura y l = longitud, en mm, del tumor. El peso del tumor puede estimarse suponiendo que 1 mg es equivalente a 1 mm3 del volumen del tumor.
Trece días después de la implantación del tumor, designado como el día 1 del estudio, los animales se clasificaron en grupos que consistían cada uno en diez ratones con unos volúmenes de tumores individuales de 108 a 172 mm3 y unos volúmenes de tumores medios del grupo de 120 mm3. Todos los agentes se administraron por vía intravenosa (i.v.) a través de una inyección en la vena de la cola una vez el día 1 en un volumen de dosificación de 0,2 ml por 20 gramos de peso corporal (10 ml/kg), escalándose en función del peso corporal de cada animal individual. Los tumores se midieron con calibradores dos veces por semana, y cada animal se sacrificó cuando su tumor alcanzó el volumen final de 2000 mm3 o al final del estudio, lo que sucediese primero.
En un grupo de animales, se administró 1 mg/kg de CAFx19 como dosis única el día 1 (cada día x<1>).
En otros dos grupos, la misma dosis de CAFx19 se administró en 3 dosis fraccionadas, es decir, 3 dosis de 0,33 mg/kg cada una. En un grupo, las dosis se administraron en intervalos de 1 semana (cada semana x 3), en el segundo grupo, las dosis se administraron en intervalos de 4 días (cada 4 días x<3>).
Se observó que en ambos grupos que recibieron la dosis fraccionada, el tamaño del tumor creció de manera constante a partir del día 20. En cambio, el grupo que recibió la dosis única el día 1 no mostró una masa tumoral significativa hasta el final del estudio (véase la figura 2).
Modelo de inoculación de células tumorales NALM-6
La leucemia de linfocitos B humana NALM-6 se utilizó como modelo de xenotrasplante i.v. El cultivo de NALM-6 en el pase 12 se utilizó para la inoculación de células tumorales. La viabilidad de las células inoculadas fue del 90 %. Los ratones NOG hembras adultas tenían entre 5 y 8 semanas de edad y un peso corporal medio de 17,2 g al comienzo del experimento. Después de un tiempo de aclimatación de 7 días, 1 x 107 células tumorales de pasein vitrose inocularon i.v. en cada ratón NOG hembra (día 0).
El tratamiento se inició el tercer día después de la inoculación de NALM-6. Se midieron los pesos corporales tres veces por semana y se controló diariamente el estado de salud general de todos los animales.
Se sacrificaron ratones individuales y se realizó la autopsia cuando se produjo parálisis de las patas traseras y/o el peso corporal disminuyó >20 %. El estudio finalizó el día 90.
En un grupo de animales, se administró 1 mg/kg de CAFx19 como dosis única el día 1 (cada día x<1>).
En el otro grupo, la misma dosis de CAFx19 se administró en 3 dosis fraccionadas, es decir, 3 dosis de 0,33 mg/kg cada una, administradas en intervalos de 4 días (cada 4 días x 3).
Se observó que en el grupo que recibió la dosis fraccionada, se produjo mortalidad en algunos individuos hacia el final del estudio. En cambio, el grupo que recibió la dosis única el día 1 no mostró mortalidad hasta el final del estudio (véase la figura 3).
Ejemplo 5: farmacocinética de CAFx19 en pacientes con LLA
Se administró CAFx19 a 19 pacientes con leucemia linfoblástica aguda de linaje de linfocitos B (LLA-B) recidivante o refractaria que comprendían 3 cohortes de dosis (15, 30 y 60 pg/kg), mediante un ciclo de tratamiento de 3 semanas con una dosis única administrada el día 1.
La información farmacocinética (PK) preliminar de 7 pacientes (n = 4 a 15 pg/kg; n = 2 a 30 pg/kg; n = 1 a 60 pg/kg) indican variabilidad entre pacientes. Para la mayoría de los pacientes, las concentraciones estaban cerca del límite inferior de cuantificación y no se pudieron discernir los parámetros PK. En esos pacientes, la rápida eliminación del fármaco fue evidente en el transcurso del tiempo inicial. En los pacientes que presentaron una RC, en el ciclo 2 se observó una eliminación más lenta en comparación con otros.
El protocolo completo del estudio clínico para el ciclo de tratamiento de 3 semanas con una dosis única administrada el día 1 está disponible públicamente en www.clinicaltrials.gov, que tiene el identificador único de ClinicalTrials.gov: NCT02669264 (actualización del 21 de febrero de 2017).
Ejemplo 6: Sinopsis del protocolo de dosificación fraccionada
Indicación
Pacientes con leucemia linfoblástica aguda de linaje de linfocitos B (LLA-B) recidivante o refractaria que no han respondido a ningún tratamiento establecido o son intolerantes a él; o para quienes no existen otras opciones de tratamiento disponibles.
Objetivos
Objetivos primarios:
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad y determinar la dosis máxima tolerada (DMT) de CAFx19 en pacientes con LLA-B recidivante o refractaria (Parte 1).
- Determinar la dosis recomendada de CAFx19 para la parte 2 (expansión).
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de CAFx19 en la parte 2 (expansión) al nivel de dosis recomendado en la parte 1.
Objetivos secundarios:
Los objetivos secundarios de la parte 1 y la parte 2 del estudio son:
- Evaluar la actividad clínica de CAFx19 en función de la respuesta del paciente al tratamiento (respuesta completa [RC], RC con recuperación incompleta del hemograma [RCi], respuesta parcial [RP], enfermedad progresiva [EP], sin respuesta [SR]) y la determinación de la tasa de respuesta global (TRG), la duración de la respuesta (DR), la supervivencia general (SG) y la supervivencia sin progresión (SSP).
- Caracterizar el perfil farmacocinético (PK) de CAFx19 (anticuerpos totales, relación fármaco y anticuerpo [RFA] >0), anticuerpo conjugado con PBD (RFA >1) y carga útil libre.
- Evaluar anticuerpos antifármacos (AAF) contra CAFx19 en suero antes, durante y después del tratamiento con CAFx19.
Evaluación de eficacia
La evaluación de la respuesta al tratamiento con CAFx19 se basará en muestras de médula ósea (aspirado o biopsia, si no se puede obtener el aspirado). La actividad de CAFx19 se evaluará en función de la evaluación del investigador de la respuesta del paciente a CAFx19 como RC, RCi, RP, EP o SR según se define en el presente documento.
Evaluación de PK
El perfil PK de CAFx19 (anticuerpos totales; RFA>0), anticuerpo conjugado con PBD (RFA>1) y carga útil libre se evaluarán de forma centralizada en los ciclos 1 y 2. El perfil PK incluirá la determinación de parámetros PK convencionales (por ejemplo, concentración máxima [Cmáx], tiempo hasta Cmáx [Tmáx]). Las siguientes evaluaciones de EP y otras evaluaciones exploratorias se realizarán en varios momentos del estudio:
- Evaluación citométrica de flujo de la expresión de CD19 y de otros marcadores CD en células mononucleares (CMN) aisladas de aspirado de médula ósea y sangre completa (SC), probada retrospectivamente por un laboratorio central en muestras obtenidas antes del tratamiento con CAFx19.
- Nivel de AAF contra CAFx19 en suero antes, durante y después del tratamiento con CAFx19.
- Análisis de las poblaciones periféricas de leucocitos y expresión del grupo de marcadores CD (por ejemplo, CD19, CD20, CD21 y CD22) antes, durante y después del tratamiento con CAFx19 (Ciclos 1 y 2) mediante citometría de flujo en SC.
- Concentraciones en suero de CAFx19 y carga útil libre, intervalo QTc.
- Medición de LMR por citometría de flujo en médula ósea.
Evaluación de seguridad
La seguridad se evaluará en función de los AA, AA graves (AAG), interrupciones del tratamiento debido a AA, mediciones de citocinas en suero mediante TLD (según se define en el presente documento), registros periódicos de electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones, exploraciones físicas, mediciones de las constantes vitales, estado funcional ECOG y hematología, bioquímica, grupo de coagulación, pruebas de embarazo (para mujeres en edad fértil) y resultados de análisis de orina. Los acontecimientos adversos se clasificarán de acuerdo con CTCAE versión 4.0 (v4.03, publicado el 14 de junio de 2010; publicación NIH n.° 09-5410).
Posología y modo de administración del producto
CAFx19 es una formulación estéril que contiene anticuerpo monoclonal lgG1 humanizado conjugado con PBD (RFA>1), anticuerpo monoclonal lgG1 humanizado (RFA = 0) y SG3249. Se presenta preformulado en frascos de vidrio de un solo uso de 10 ml que contienen aproximadamente 16 mg de CAFx19 por frasco (volumen administrable 3,2 ml, con un sobrellenado adicional de 0,3 ml a 5 mg/ml). Los pacientes recibirán una infusión intravenosa (i.v.) de 1 hora de CAFx19 el día 1 del ciclo 1. Si el CAFx19 se tolera bien después de la primera infusión, la duración de la infusión puede acortarse a 30 minutos para los ciclos posteriores para ese paciente, a criterio del investigador. El programa de administración del producto en investigación es el siguiente:
A los pacientes se les administrará CAFx19 (semanalmente [cada semana]) los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de tratamiento de 3 semanas (21 días).
El paciente mantendrá el mismo programa de tratamiento durante toda la duración del ensayo.
Una vez que un paciente logra RC/RCi, la frecuencia o dosis pueden ajustarse por el DESC en función de la nueva seguridad, eficacia y perfil farmacocinético.
El ensayo se supervisará continuamente para detectar posibles cambios en la seguridad, eficacia y/o perfil PK, y el DESC determinará si es adecuado mantener un programa cada semana, volver a un programa cada 3 semanas o probar otras pautas posológicas.
Diseño progresivo de la dosis
La escalada de dosis (Parte 1) se llevará a cabo de acuerdo con un diseño 3+3. La dosis inicial de CAFx19 será de 15 |jg/kg (nivel de dosis 1) y la dosis máxima permitida será de 600 jg/kg.
El período de observación de la TLD para el aumento de dosis será de 1 ciclo. Los pacientes se ingresarán secuencialmente en cada nivel de dosis.
Para cada nivel de dosis, si ninguno de los primeros 3 pacientes en ese nivel experimenta una TLD, se podrán incluir nuevos pacientes en el siguiente nivel de dosis más elevado. Si 1 de cada 3 pacientes experimenta una TLD, se tratarán hasta 3 pacientes más con el mismo nivel de dosis. Si ninguno de los 3 pacientes adicionales en ese nivel de dosis experimenta una TLD, entonces se podrán incluir nuevos pacientes en el siguiente nivel de dosis más elevado. Sin embargo, si 1 o más de los 3 pacientes adicionales experimentan una TLD, entonces no se iniciará ningún otro paciente con ese nivel de dosis y la dosis anterior se identificará como DMT. Por lo tanto, la DMT se define como el nivel de dosis más elevado en el que ninguno de los primeros 3 pacientes tratados, o no más de 1 de los primeros 6 pacientes tratados, experimenta una TLD.
Durante la parte 1, el comité directivo de aumento de dosis (DESC) puede ampliar la inscripción a dosis inferiores al nivel de dosis actual como parte del proceso de escalada de la dosis. Solo se podrán añadir pacientes adicionales con un nivel de dosis más bajo siempre que haya al menos un paciente que haya alcanzado una RP (o mejor). No se pueden tratar más de 10 pacientes en total con ningún nivel de dosis a menos que >3 de los 10 pacientes hayan alcanzado una RP o mejor.
Durante la expansión de la dosis, la seguridad de los pacientes se controlará con los mismos criterios de TLD empleados durante la escalada de la dosis. Si durante el período de tratamiento, >30 % de los pacientes experimentan acontecimientos de seguridad que cumplirían con los criterios que definen una TLD en la fase de escalada de la dosis del estudio, se puede pausar la inscripción en las cohortes de expansión y revisar los datos del estudio para determinar si se debe evaluar un control adicional u otras acciones (tales como niveles de dosis alternativos) antes de continuar con la inscripción.
Ejemplo 7: Sumario de los estudios de seguridad y eficacia del tratamiento con CAFx19
Diseño del estudio
Un estudio en fase 1, sin enmascaramiento, de escalado de la dosis (parte 1) y expansión de la dosis (parte 2), multicéntrico, en EE. UU. está inscribiendo pacientes con LLA-B R/R.
En la parte 1, a los pacientes se les asigna a un tratamiento de acuerdo con un diseño de escalado de la dosis de 3+3 para determinar la dosis máxima tolerada (DMT). La dosis inicial de CAFx19 fue de 15 pg/kg (nivel de dosis 1). CAFx19 se administra por vía intravenosa el día 1 de cada ciclo de 21 días para pacientes tratados cada 3 semanas, y los días 1, 8 y 15 para pacientes asignados a una pauta posológica semanal.
La parte 2 evaluará más a fondo la seguridad, tolerabilidad, PK y actividad clínica de CAFx19 a la dosis recomendada en la parte 1. La respuesta completa se define como el logro de cada uno de los siguientes:
- Fórmula leucocitaria que muestra >5 % de blastocitos
- Cifra absoluta de neutrófilos >1,0 * 109/l y recuento de plaquetas >100 * 109/l
- Ausencia de enfermedad extramedular
- El paciente es independiente de las transfusiones de glóbulos rojos.
RESULTADOS
Características del paciente
Hasta el 30 de octubre de 2017, 29 pacientes (18 hombres y 11 mujeres) con LLA-B habían sido tratados con CAFx19.
Los pacientes habían recibido una mediana (mín., máx.) de 2 (1, 12) quimioterapias previas. Once (37,9 %) pacientes habían recibido previamente un trasplante alogénico de células madre. No se han observado toxicidades limitantes de la dosis (TLD) hasta la dosis más elevada evaluada de 150 pg/kg una vez cada 3 semanas. La cohorte tratada más recientemente recibió CAFx19 en una dosis de 50 pg/kg una vez por semana.
Datos de PK
Los datos PK muestran concentraciones de anticuerpo conjugado con PBD y anticuerpo total por debajo de los niveles cuantificables de 5,0 y 20 ng/l, respectivamente, mucho antes del final del ciclo de tratamiento de 21 días (véase la figura 4). Las concentraciones de dímero de PBD estuvieron en gran medida por debajo de los niveles medibles a lo largo del tiempo, justificando un cambio en la dosis semanal.
Datos de seguridad
No se observaron TLD. Se informaron acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST) en 28/29 (96,6%) pacientes, con un total de 265 AAST informados. Doce (41,4%) pacientes informaron acontecimientos adversos que se consideraron posible o probablemente relacionados con CAFx19. Los AAST más comunes fueron:
- Náuseas (n = 9)
- Cansancio (n = 7)
- Neutrocitopenia febril (n = 7)
- Dolor de cabeza (n = 7).
Se notificaron AAST de grado >3 en 24/29 (82,8 %) pacientes, de los cuales la neutrocitopenia febril (n = 7) y la disminución del recuento de neutrófilos (n = 4) fueron las más comunes (véase la tabla a continuación).
Dos pacientes experimentaron AAST con resultados fatales (infección pulmonar y sepsis), ambos del grupo de dosificación de 120 pg/kg cada tres semanas. Cuatro pacientes experimentaron AAST que llevaron a un retraso o reducción de la dosis, pero ningún AAST condujo al retiro del tratamiento. Se registraron acontecimientos de toxicidad hepática en 7 pacientes, lo que provocó un retraso de la dosis en 1 paciente (debido a hiperbilirrubinemia). Cuatro pacientes experimentaron acontecimientos de toxicidad hepática de grado 3, incluidos durante el ciclo 1; todos fueron reversibles (duración media [intervalo]: 11,5 [5-36] días) y no relacionados con la enfermedad venooclusiva. Se produjeron 3 reacciones relacionadas con la infusión, incluido 1 caso de reacción relacionada con la infusión de grado 2 y síndrome de liberación de citocinas, y 1 caso de taquicardia de grado 1.
Aún no se ha alcanzado la DMT.
Los AAST de grado >3 por término preferido (conjunto de análisis de seguridad; dosis en pg/kg):
Datos de eficacia
Dos pacientes lograron una respuesta completa sin enfermedad residual mínima (ERM), en una dosis de 30 pg/kg y 120 pg/kg cada tres semanas después de 5 y 2 ciclos de tratamiento, respectivamente.
Ambos pacientes que respondieron al tratamiento habían recibido previamente blinatumomab.
Un tercer paciente logró una respuesta completa con ERM positiva a una dosis de 150 pg/kg cada tres semanas. Un cuarto paciente logró una respuesta medular completa con una respuesta incompleta del hemograma y progresión de la enfermedad extramedular a una dosis de 150 pg/kg cada tres semanas.
Conclusiones
En este estudio en fase 1 en pacientes con LLA-B R/R, el CAFx19 como agente único fue bien tolerado sin TLD y mostró 2 remisiones completas negativas para ERM en una población fuertemente pretratada.
La escalada de la dosis continuará hasta encontrar la DMT para una pauta semanal.
Se planea una fase de expansión de la dosis en la parte 2 del estudio para evaluar más a fondo la tolerabilidad, seguridad, PK y actividad de CAFx19.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un CAF-CD19 para su uso en un método de tratamiento de un linfoma en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto el CAF-CD19, en donde el CAF-CD19 se administra al sujeto en una pauta posológica decreciente que comprende múltiples ciclos de tratamiento, en donde una dosis inicial del CAF-CD19 se administra en un primer y segundo ciclo de tratamiento, y una dosis reducida del CAF-CD19 se administra en un tercer ciclo de tratamiento y cualquier ciclo de tratamiento posterior; en donde el CAF-CD19 tiene la estructura química:
    en donde el Ac es un anticuerpo CD19 que comprende un dominio VH que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 2 y un dominio VL que tiene la secuencia de s Eq ID NO: 8, y la RFA está entre 1 y 8.
  2. 2. El CAF-CD19 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la dosis inicial se reduce no más de una vez durante la pauta posológica.
  3. 3. El CAF-CD19 para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la dosis inicial es de 140 pg/kg a 160 pg/kg.
  4. 4. El CAF-CD19 para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la dosis inicial es de 150 pg/kg.
  5. 5. El CAF-CD19 para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la dosis reducida es aproximadamente un 50 % de la dosis inicial.
  6. 6. El CAF-CD19 para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la dosis reducida es de 70 pg/kg a 80 pg/kg.
  7. 7. El CAF-CD19 para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la dosis reducida es de 75 pg/kg.
  8. 8. El CAF-CD19 para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde cada ciclo de tratamiento tiene la misma duración.
  9. 9. El CAF-CD19 para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde cada ciclo de tratamiento es de 3 semanas.
  10. 10. El CAF-CD19 para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde se administran de 140 a 160 pg/kg de CAF-CD19 en el primer y segundo ciclos de tratamiento de 3 semanas, seguido por un tercer ciclo de tratamiento y ciclos subsiguientes de 3 semanas de 70 a 80 pg/kg comenzando 3 semanas después del segundo ciclo de tratamiento.
  11. 11. El CAF-CD19 para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde se administran 150 pg/kg de CAF-CD19 en el primer y segundo ciclos de tratamiento de 3 semanas, seguido por un tercer ciclo de tratamiento y ciclos subsiguientes de 3 semanas de 75 pg/kg comenzando 3 semanas después del segundo ciclo de tratamiento.
  12. 12. El CAF-CD19 para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el linfoma es un linfoma no de Hodgkin, tal como el linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma folicular (LF), linfoma de células del manto (LCM), linfoma linfático crónico (LLC), macroglobulinemia de Waldenstrom y linfoma de linfocitos B de la zona marginal (LLBZM); opcionalmente, en donde el linterna es resistente, recidivante o refractario.
  13. 13. El CAF-CD19 para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el sujeto es un ser humano.
  14. 14. El CAF-CD19 para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior que comprende además administrar ibrutinib junto con el CAF-CD19; opcionalmente, en donde el ibrutinib se administra en una pauta posológica cada día de 560 mg/día.
  15. 15. El CAF-CD19 para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior que comprende además administrar durvalumab junto con el CAF-CD19; opcionalmente, en donde la dosis de durvalumab es de 1500 mg administrada en una pauta posológica cada cuatro semanas.
  16. 16. El CAF-CD19 para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior que comprende además administrar rituximab junto con el CAF-CD19; opcionalmente, en donde el rituximab se administra en una pauta posológica cada tres semanas de 375 mg/m2.
  17. 17. El CAF-CD19 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el CAF-CD19 se administra junto con un esteroide, opcionalmente, en donde el esteroide es dexametasona.
ES18732041T 2017-06-14 2018-06-14 Pautas posológicas para la administración de un CAF anti-CD19 Active ES2988683T3 (es)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1709440.0A GB201709440D0 (en) 2017-06-14 2017-06-14 Dosage regime
GBGB1709444.2A GB201709444D0 (en) 2017-06-14 2017-06-14 Dosage regime
GBGB1710495.1A GB201710495D0 (en) 2017-06-30 2017-06-30 Dosage regime
GBGB1710494.4A GB201710494D0 (en) 2017-06-30 2017-06-30 Dosage regime
GBGB1720542.8A GB201720542D0 (en) 2017-12-08 2017-12-08 Dosage regime
GBGB1720543.6A GB201720543D0 (en) 2017-12-08 2017-12-08 Dosage regime
GBGB1802679.9A GB201802679D0 (en) 2018-02-20 2018-02-20 Dosage regime
GBGB1808473.1A GB201808473D0 (en) 2018-05-23 2018-05-23 Dosage regime
PCT/EP2018/065873 WO2018229222A1 (en) 2017-06-14 2018-06-14 Dosage regimes for the administration of an anti-cd19 adc

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2988683T3 true ES2988683T3 (es) 2024-11-21

Family

ID=62636211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18732041T Active ES2988683T3 (es) 2017-06-14 2018-06-14 Pautas posológicas para la administración de un CAF anti-CD19

Country Status (13)

Country Link
US (3) US11318211B2 (es)
EP (1) EP3638373B1 (es)
JP (3) JP7145891B2 (es)
KR (1) KR102442736B1 (es)
AU (1) AU2018285562B2 (es)
BR (1) BR112019026564A2 (es)
CA (1) CA3064804A1 (es)
ES (1) ES2988683T3 (es)
MX (1) MX2019015042A (es)
PL (1) PL3638373T3 (es)
UA (1) UA127900C2 (es)
WO (1) WO2018229222A1 (es)
ZA (1) ZA201907613B (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20182129T1 (hr) * 2012-10-12 2019-02-08 Adc Therapeutics Sa Konjugati protutijelo - pirolobenzodiazepin
CA3064804A1 (en) * 2017-06-14 2018-12-20 Adc Therapeutics Sa Dosage regimes for the administration of an anti-cd19 adc
ES3037206T3 (en) * 2018-08-31 2025-09-30 Adc Therapeutics Sa Combination therapy
WO2020109251A1 (en) * 2018-11-29 2020-06-04 Adc Therapeutics Sa Dosage regime
GB201908128D0 (en) 2019-06-07 2019-07-24 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
AU2020292965A1 (en) * 2019-06-10 2022-01-27 Adc Therapeutics Sa Combination therapy comprising an anti-CD19 antibody drug conjugate and a PI3K inhibitor or a secondary agent
GB202011993D0 (en) 2020-07-31 2020-09-16 Adc Therapeutics Sa ANTI-IL 13Ra2 antibodies
EP4362983A1 (en) 2021-06-29 2024-05-08 ADC Therapeutics SA Combination therapy using antibody-drug conjugates

Family Cites Families (402)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361742A (en) 1964-12-07 1968-01-02 Hoffmann La Roche 5-oxo-1h-pyrrolo-[2, 1-c][1, 4]-benzodiazepin-2-crylamides
US3523941A (en) 1967-03-06 1970-08-11 Hoffmann La Roche Benzodiazepine compounds and process for their preparation
US3524849A (en) 1967-10-27 1970-08-18 Hoffmann La Roche Process for the preparation of pyrrolo-benzodiazepine acrylamides and intermediates useful therein
JPS4843755B1 (es) 1969-06-26 1973-12-20
DE1965304A1 (de) 1968-12-30 1970-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzdiazepinon-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
IL33558A (en) 1968-12-30 1973-10-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Antibiotic pyrrolo-benzodiazepine compound,its derivatives and processes for their production
JPS5382792U (es) 1976-12-10 1978-07-08
JPS6053033B2 (ja) 1976-12-28 1985-11-22 財団法人微生物化学研究会 新制癌抗生物質マゼスラマイシン及びその製造方法
JPS585916B2 (ja) 1977-12-27 1983-02-02 株式会社ミドリ十字 新規ベンゾジアゼピン系化合物
JPS5615289A (en) 1979-07-17 1981-02-14 Green Cross Corp:The Novel benzodiazepinnbased compound 3
JPS57131791A (en) 1980-12-31 1982-08-14 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Benzodiazepine derivative and its preparation
CA1185602A (en) 1981-02-27 1985-04-16 Emilio Kyburz Imidazodiazepines
CA1173441A (en) 1981-02-27 1984-08-28 Hoffmann-La Roche Limited Imidazodiazepines
CA1184175A (en) 1981-02-27 1985-03-19 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
JPS58180487A (ja) 1982-04-16 1983-10-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗生物質ｄｃ−８１およびその製造法
US4427588A (en) 1982-11-08 1984-01-24 Bristol-Myers Company Process for conversion of oxotomaymycin to tomaymycin
US4427587A (en) 1982-11-10 1984-01-24 Bristol-Myers Company Total synthesis of antitumor antibiotics BBM-2040A and BBM-2040B
JPS59152329A (ja) 1983-02-17 1984-08-31 Green Cross Corp:The 局所障害抑制剤
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
FR2586683B1 (fr) 1985-08-29 1988-07-01 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de neothramycine, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments
US5583024A (en) 1985-12-02 1996-12-10 The Regents Of The University Of California Recombinant expression of Coleoptera luciferase
JP2660201B2 (ja) 1988-08-05 1997-10-08 塩野義製薬株式会社 新規ピロロ［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体および老人性痴呆薬
AU6355090A (en) 1989-08-23 1991-04-03 Scripps Clinic And Research Foundation Compositions and methods for detection and treatment of epstein-barr virus infection and immune disorders
JPH053790A (ja) 1990-04-19 1993-01-14 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd デヒドロペプチダーゼ−ｉ
US5256643A (en) 1990-05-29 1993-10-26 The Government Of The United States Human cripto protein
AU9016591A (en) 1990-10-25 1992-05-26 Tanox Biosystems, Inc. Glycoproteins associated with membrane-bound immunoglobulins as antibody targets on B cells
US5440021A (en) 1991-03-29 1995-08-08 Chuntharapai; Anan Antibodies to human IL-8 type B receptor
ATE194385T1 (de) 1991-03-29 2000-07-15 Genentech Inc Menschliche pf4a rezeptoren und ihre verwendung
US5543503A (en) 1991-03-29 1996-08-06 Genentech Inc. Antibodies to human IL-8 type A receptor
FR2676230B1 (fr) 1991-05-07 1993-08-27 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de pyrrolo [1,4]-benzodiazepines, leur procede de preparation et medicaments les contenant.
JP3050424B2 (ja) 1991-07-12 2000-06-12 塩野義製薬株式会社 ヒトエンドセリンリセプター
US5264557A (en) 1991-08-23 1993-11-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Polypeptide of a human cripto-related gene, CR-3
US5362852A (en) 1991-09-27 1994-11-08 Pfizer Inc. Modified peptide derivatives conjugated at 2-hydroxyethylamine moieties
US6153408A (en) 1991-11-15 2000-11-28 Institut Pasteur And Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Altered major histocompatibility complex (MHC) determinant and methods of using the determinant
US6011146A (en) 1991-11-15 2000-01-04 Institut Pasteur Altered major histocompatibility complex (MHC) determinant and methods of using the determinant
GB9205051D0 (en) 1992-03-09 1992-04-22 Cancer Res Campaign Tech Pyrrolobenzodiazepine derivatives,their preparation,and compositions containing them
FR2696176B1 (fr) 1992-09-28 1994-11-10 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
IL107366A (en) 1992-10-23 2003-03-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Genes coding for megakaryocyte potentiator
US5644033A (en) 1992-12-22 1997-07-01 Health Research, Inc. Monoclonal antibodies that define a unique antigen of human B cell antigen receptor complex and methods of using same for diagnosis and treatment
US5801005A (en) 1993-03-17 1998-09-01 University Of Washington Immune reactivity to HER-2/neu protein for diagnosis of malignancies in which the HER-2/neu oncogene is associated
US5869445A (en) 1993-03-17 1999-02-09 University Of Washington Methods for eliciting or enhancing reactivity to HER-2/neu protein
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
GB9316162D0 (en) 1993-08-04 1993-09-22 Zeneca Ltd Fungicides
US5773223A (en) 1993-09-02 1998-06-30 Chiron Corporation Endothelin B1, (ETB1) receptor polypeptide and its encoding nucleic acid methods, and uses thereof
EP0647450A1 (en) 1993-09-09 1995-04-12 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Improved prodrugs for enzyme mediated activation
US5750370A (en) 1995-06-06 1998-05-12 Human Genome Sciences, Inc. Nucleic acid encoding human endothlein-bombesin receptor and method of producing the receptor
JPH08336393A (ja) 1995-04-13 1996-12-24 Mitsubishi Chem Corp 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法
US5707829A (en) 1995-08-11 1998-01-13 Genetics Institute, Inc. DNA sequences and secreted proteins encoded thereby
US20020193567A1 (en) 1995-08-11 2002-12-19 Genetics Institute, Inc. Secreted proteins and polynucleotides encoding them
JP3646191B2 (ja) 1996-03-19 2005-05-11 大塚製薬株式会社 ヒト遺伝子
US6218519B1 (en) 1996-04-12 2001-04-17 Pro-Neuron, Inc. Compounds and methods for the selective treatment of cancer and bacterial infections
EP0910636A1 (en) 1996-05-17 1999-04-28 Schering Corporation Human b-cell antigens, related reagents
WO1998013059A1 (en) 1996-09-27 1998-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Hydrolyzable prodrugs for delivery of anticancer drugs to metastatic cells
US6759509B1 (en) 1996-11-05 2004-07-06 Bristol-Myers Squibb Company Branched peptide linkers
US5945511A (en) 1997-02-20 1999-08-31 Zymogenetics, Inc. Class II cytokine receptor
US7033827B2 (en) 1997-02-25 2006-04-25 Corixa Corporation Prostate-specific polynucleotide compositions
US20030185830A1 (en) 1997-02-25 2003-10-02 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer
US6541212B2 (en) 1997-03-10 2003-04-01 The Regents Of The University Of California Methods for detecting prostate stem cell antigen protein
EP0981541B1 (en) 1997-03-10 2004-06-02 The Regents Of The University Of California Psca: prostate stem cell antigen
US6261791B1 (en) 1997-03-10 2001-07-17 The Regents Of The University Of California Method for diagnosing cancer using specific PSCA antibodies
US6555339B1 (en) 1997-04-14 2003-04-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human protein-coupled receptors
US6319688B1 (en) 1997-04-28 2001-11-20 Smithkline Beecham Corporation Polynucleotide encoding human sodium dependent phosphate transporter (IPT-1)
WO1998051805A1 (en) 1997-05-15 1998-11-19 Abbott Laboratories Reagents and methods useful for detecting diseases of the prostate
WO1998051824A1 (en) 1997-05-15 1998-11-19 Abbott Laboratories Reagents and methods useful for detecting disease of the urinary tract
US6165476A (en) 1997-07-10 2000-12-26 Beth Israel Deaconess Medical Center Fusion proteins with an immunoglobulin hinge region linker
US6602677B1 (en) 1997-09-19 2003-08-05 Promega Corporation Thermostable luciferases and methods of production
US20030060612A1 (en) 1997-10-28 2003-03-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20020034749A1 (en) 1997-11-18 2002-03-21 Billing-Medel Patricia A. Reagents and methods useful for detecting diseases of the breast
US6110695A (en) 1997-12-02 2000-08-29 The Regents Of The University Of California Modulating the interaction of the chemokine, B Lymphocyte Hemoattractant, and its Receptor, BLR1
ES2313779T3 (es) 1998-03-13 2009-03-01 The Burnham Institute Moleculas que migran a diversos organos o tejidos seleccionados.
US6534482B1 (en) 1998-05-13 2003-03-18 Epimmune, Inc. Expression vectors for stimulating an immune response and methods of using the same
US20030064397A1 (en) 1998-05-22 2003-04-03 Incyte Genomics, Inc. Transmembrane protein differentially expressed in prostate and lung tumors
EA003398B1 (ru) 1998-05-22 2003-04-24 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Лекарственный комплекс c полимерным носителем
US20020187472A1 (en) 2001-03-09 2002-12-12 Preeti Lal Steap-related protein
EP1093600B1 (en) 1998-07-08 2004-09-15 E Ink Corporation Methods for achieving improved color in microencapsulated electrophoretic devices
GB9818730D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collections of compounds
WO2000012130A1 (en) 1998-08-27 2000-03-09 Smithkline Beecham Corporation Rp105 agonists and antagonists
GB9818732D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collection of compounds
DE69925133T2 (de) 1998-08-27 2006-01-19 Spirogen Ltd., Ryde Pyrrolobenzodiazepine
GB9818731D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Compounds
JP4689781B2 (ja) 1998-09-03 2011-05-25 独立行政法人科学技術振興機構 アミノ酸輸送蛋白及びその遺伝子
AU5963699A (en) 1998-10-02 2000-04-26 Mcmaster University Spliced form of (erb)b-2/neu oncogene
US6962980B2 (en) 1999-09-24 2005-11-08 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US6858710B2 (en) 1998-12-17 2005-02-22 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US6468546B1 (en) 1998-12-17 2002-10-22 Corixa Corporation Compositions and methods for therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20030091580A1 (en) 2001-06-18 2003-05-15 Mitcham Jennifer L. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20020119158A1 (en) 1998-12-17 2002-08-29 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
DE69939553D1 (de) 1998-12-30 2008-10-23 Beth Israel Hospital Charakterisierung der proteinfamilie von soc/crac kalziumkanälen
US20030009013A1 (en) 1998-12-30 2003-01-09 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
CZ20012587A3 (cs) 1999-01-29 2002-05-15 Corixa Corporation Izolovaný protein, nukleová kyselina, virový vektor, farmaceutický prostředek, izolovaná populace T buněk, způsob posílení imunitní odpovědi, způsob odstranění nádorových buněk, způsob stimulace a/nebo namnoľení T buněk a způsob přípravy fúzního proteinu
GB9905124D0 (en) 1999-03-05 1999-04-28 Smithkline Beecham Biolog Novel compounds
AU3395900A (en) 1999-03-12 2000-10-04 Human Genome Sciences, Inc. Human lung cancer associated gene sequences and polypeptides
US7304126B2 (en) 1999-05-11 2007-12-04 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US6268488B1 (en) 1999-05-25 2001-07-31 Barbas, Iii Carlos F. Prodrug activation using catalytic antibodies
AU4952600A (en) 1999-06-03 2000-12-28 Takeda Chemical Industries Ltd. Screening method with the use of cd100
BR0012196A (pt) 1999-06-25 2002-03-19 Genentech Inc Método de tratamento de um tumor em mamìferos através do uso de conjugados de maitansinóide e anticorpo receptor anti-erbb e artigo industrializado
US6302318B1 (en) 1999-06-29 2001-10-16 General Electric Company Method of providing wear-resistant coatings, and related articles
US7589172B2 (en) 1999-07-20 2009-09-15 Genentech, Inc. PRO256 polypeptides
US7297770B2 (en) 1999-08-10 2007-11-20 Genentech, Inc. PRO6496 polypeptides
US7294696B2 (en) 1999-08-17 2007-11-13 Genentech Inc. PRO7168 polypeptides
US6909006B1 (en) 1999-08-27 2005-06-21 Spirogen Limited Cyclopropylindole derivatives
CA2380355A1 (en) 1999-09-01 2001-03-08 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20030206918A1 (en) 1999-09-10 2003-11-06 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20030129192A1 (en) 1999-09-10 2003-07-10 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20030232056A1 (en) 1999-09-10 2003-12-18 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
ES2309012T3 (es) 1999-10-29 2008-12-16 Genentech, Inc. Composiciones del anticuerpo anti-psca y a sus procedimientos contra celulas cancerigenas que expresen psca.
AU2048901A (en) 1999-11-29 2001-06-04 Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The Isolation of five novel genes coding for new Fc receptors-type melanoma involved in the pathogenesis of lymphoma/melanoma
EP1248800A2 (en) 1999-11-30 2002-10-16 Corixa Corporation Compositions and methods for therapy and diagnosis of breast cancer
EP1239866A4 (en) 1999-12-10 2005-02-09 Epimmune Inc INDUCTION OF HER2 / NEU CELLULAR IMMUNE RESPONSES USING PEPTIDE AND NUCLEIC ACID-CONTAINING COMPOSITIONS
US6610286B2 (en) 1999-12-23 2003-08-26 Zymogenetics, Inc. Method for treating inflammation using soluble receptors to interleukin-20
NZ502058A (en) 1999-12-23 2003-11-28 Ovita Ltd Isolated mutated nucleic acid molecule for regulation of ovulation rate
AU783473B2 (en) 1999-12-23 2005-10-27 Zymogenetics Inc. Soluble interleukin-20 receptor
EP1244708B8 (en) 1999-12-23 2007-03-07 ZymoGenetics, Inc. Method for treating inflammation
US20040001827A1 (en) 2002-06-28 2004-01-01 Dennis Mark S. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
EP1240337B1 (en) 1999-12-24 2006-08-23 Genentech, Inc. Methods and compositions for prolonging elimination half-times of bioactive compounds
US7294695B2 (en) 2000-01-20 2007-11-13 Genentech, Inc. PRO10268 polypeptides
CA2398102A1 (en) 2000-01-21 2001-07-26 Corixa Corporation Compounds and methods for prevention and treatment of her-2/neu associated malignancies
US20030224379A1 (en) 2000-01-21 2003-12-04 Tang Y. Tom Novel nucleic acids and polypeptides
AU2001243142A1 (en) 2000-02-03 2001-08-14 Hyseq, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
US20030219806A1 (en) 2000-02-22 2003-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel 18607, 15603, 69318, 12303, 48000, 52920, 5433, 38554, 57301, 58324, 55063, 52991, 59914, 59921 and 33751 molecules and uses therefor
US20020142377A1 (en) 2000-02-22 2002-10-03 Glucksmann Maria Alexandra 18607, a novel human calcium channel
US20040052793A1 (en) 2001-02-22 2004-03-18 Carter Paul J. Caspase activivated prodrugs therapy
US20040005561A1 (en) 2000-03-01 2004-01-08 Corixa Corporation Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies
US20040002068A1 (en) 2000-03-01 2004-01-01 Corixa Corporation Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies
EP1261743A2 (en) 2000-03-07 2002-12-04 Hyseq, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
AU2001249411B2 (en) 2000-03-24 2007-02-15 Fahri Saatcioglu Novel prostate-specific or testis-specific nucleic acid molecules, polypeptides,and diagnostic and therapeutic methods
WO2004043361A2 (en) 2002-11-08 2004-05-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of natural killer cell related diseases
AU2001250412A1 (en) 2000-03-31 2001-10-08 Ipf Pharmaceuticals Gmbh Diagnostic and medicament for analysing the cell surface proteome of tumour and inflammatory cells and for treating tumorous and inflammatory diseases, preferably using specific chemokine receptor analysis and the chemokine receptor-ligand interaction
US7279294B2 (en) 2000-04-03 2007-10-09 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services, Nih Tumor markers in ovarian cancer
CN1420929A (zh) 2000-04-07 2003-05-28 阿瑞那制药公司 非内源性组成型活化的已知g蛋白偶联受体
US20030119115A1 (en) 2000-05-17 2003-06-26 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
WO2001088133A2 (en) 2000-05-18 2001-11-22 Lexicon Genetics Incorporated Human semaphorin homologs and polynucleotides encoding the same
AU2001274888A1 (en) 2000-05-19 2001-12-03 Human Genome Sciences, Inc. Nucleic acids, proteins, and antibodies
AU2001275437A1 (en) 2000-06-09 2001-12-17 Idec Pharmaceuticals Corporation Gene targets and ligands that bind thereto for treatment and diagnosis of ovarian carcinomas
WO2001098351A2 (en) 2000-06-16 2001-12-27 Incyte Genomics, Inc. G-protein coupled receptors
EP1301524A1 (en) 2000-06-30 2003-04-16 Human Genome Sciences, Inc. B7-like polynucleotides, polypeptides, and antibodies
WO2002002624A2 (en) 2000-06-30 2002-01-10 Amgen, Inc. B7-like molecules and uses thereof
EP1383892A2 (en) 2000-06-30 2004-01-28 Incyte Genomics, Inc. Human extracellular matrix and cell adhesion polypeptides
WO2002006339A2 (en) 2000-07-03 2002-01-24 Curagen Corporation Proteins and nucleic acids encoding same
US20040044179A1 (en) 2000-07-25 2004-03-04 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US6891030B2 (en) 2000-07-27 2005-05-10 Mayo Foundation For Medical Education And Research T-cell immunoregulatory molecule
DE60134178D1 (de) 2000-07-28 2008-07-03 Ulrich Wissenbach Trp8 krebsmarker
US7229623B1 (en) 2000-08-03 2007-06-12 Corixa Corporation Her-2/neu fusion proteins
EP1366153A2 (en) 2000-08-14 2003-12-03 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of her-2/neu-associated malignancies
WO2002013847A2 (en) 2000-08-14 2002-02-21 Corixa Corporation Methods for diagnosis and therapy of hematological and virus-associated malignancies
GB0020953D0 (en) 2000-08-24 2000-10-11 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
CA2420140A1 (en) 2000-08-24 2002-02-28 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
EP1346040A2 (en) 2000-09-11 2003-09-24 Nuvelo, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
US7582293B2 (en) 2000-09-15 2009-09-01 Genentech, Inc. Anti-PRO6308 antibodies
ATE333888T1 (de) 2000-09-15 2006-08-15 Zymogenetics Inc Verwendung eines polypeptids, welches die extrazelluläre domäne von il-20ra und il-20rb enthält, zur behandlung von entzündungen
US6613567B1 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of Her-2 expression
NZ525380A (en) 2000-09-18 2008-06-30 Biogen Idec Inc Non-fucosylated forms of Cripto and their use as tumor blocking agents
UA83458C2 (uk) 2000-09-18 2008-07-25 Байоджен Айдек Ма Інк. Виділений поліпептид baff-r (рецептор фактора активації в-клітин сімейства tnf)
WO2002030894A2 (en) 2000-09-19 2002-04-18 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods of the use thereof achiral analogues of cc-1065 and the duocarmycins
EP1474528A4 (en) 2000-10-13 2006-06-14 Protein Design Labs Inc METHODS OF DIAGNOSIS OF PROSTATE CANCER, COMPOSITIONS AND METHODS OF EXAMINING PROSTATE CANCER MODULATORS
ES2329012T3 (es) 2000-11-07 2009-11-20 Zymogenetics, Inc. Receptor del factor de necrosis tumoral humano.
US20020150573A1 (en) 2000-11-10 2002-10-17 The Rockefeller University Anti-Igalpha-Igbeta antibody for lymphoma therapy
US20040018194A1 (en) 2000-11-28 2004-01-29 Francisco Joseph A. Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof
WO2002061087A2 (en) 2000-12-19 2002-08-08 Lifespan Biosciences, Inc. Antigenic peptides, such as for g protein-coupled receptors (gpcrs), antibodies thereto, and systems for identifying such antigenic peptides
WO2002054940A2 (en) 2001-01-12 2002-07-18 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Bone morphogenetic protein-2 in the treatment and diagnosis of cancer
US20030119126A1 (en) 2001-01-16 2003-06-26 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20030119125A1 (en) 2001-01-16 2003-06-26 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
JP2005503760A (ja) 2001-01-24 2005-02-10 プロテイン デザイン ラブス， インコーポレイテッド 乳癌の診断方法、組成物および乳癌のモジュレーターのスクリーニング方法
WO2002060317A2 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of pancreatic cancer
WO2002064780A1 (en) 2001-02-12 2002-08-22 Bionomics Limited Dna sequences for human tumour suppressor genes
AU2002258518A1 (en) 2001-03-14 2002-09-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid molecules and proteins for the identification, assessment, prevention, and therapy of ovarian cancer
EP1243276A1 (en) 2001-03-23 2002-09-25 Franciscus Marinus Hendrikus De Groot Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs
US20040236091A1 (en) 2001-03-28 2004-11-25 Chicz Roman M. Translational profiling
US6362331B1 (en) 2001-03-30 2002-03-26 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of antitumor agents
WO2003008537A2 (en) 2001-04-06 2003-01-30 Mannkind Corporation Epitope sequences
US6820011B2 (en) 2001-04-11 2004-11-16 The Regents Of The University Of Colorado Three-dimensional structure of complement receptor type 2 and uses thereof
CA2443617C (en) 2001-04-17 2013-12-10 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Repeat sequences of the ca125 gene and their use for diagnostic and therapeutic interventions
AU2002309583A1 (en) 2001-04-18 2002-11-05 Protein Desing Labs, Inc. Methods of diagnosis of lung cancer, compositions and methods of screening for modulators of lung cancer
PL207087B1 (pl) 2001-04-26 2010-10-29 Biogen Przeciwciało, które wiąże się swoiście z białkiem Cripto, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie przeciwciała
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
JP2005504513A (ja) 2001-05-09 2005-02-17 コリクサ コーポレイション 前立腺癌の治療及び診断のための組成物及び方法
US20030078399A1 (en) 2001-05-11 2003-04-24 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleic acid sequence encoding ovarian antigen, CA125, and uses thereof
BRPI0209933B8 (pt) 2001-05-24 2021-05-25 Zymogenetics Inc proteína de fusão, e, molécula de ácido nucleico
US7157558B2 (en) 2001-06-01 2007-01-02 Genentech, Inc. Polypeptide encoded by a polynucleotide overexpresses in tumors
JP2005518185A (ja) 2001-06-04 2005-06-23 キュラジェン コーポレイション 新規タンパク質およびそれをコード化する核酸
AU2002314901A1 (en) 2001-06-04 2002-12-16 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis and treatment of androgen-dependent prostate cancer, prostate cancer undergoing androgen-withdrawal, and androgen-independent prostate cancer
EP1402053A4 (en) 2001-06-05 2005-05-11 Exelixis Inc CHDS AS MODULATORS OF THE P53 PATH AND METHOD OF USE
DE60237917D1 (de) 2001-06-05 2010-11-18 Exelixis Inc Gfats als modifikatoren des p53-wegs und verwendungsverfahren
US7235358B2 (en) 2001-06-08 2007-06-26 Expression Diagnostics, Inc. Methods and compositions for diagnosing and monitoring transplant rejection
WO2002101075A2 (en) 2001-06-13 2002-12-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel genes, compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of cervical cancer
US7189507B2 (en) 2001-06-18 2007-03-13 Pdl Biopharma, Inc. Methods of diagnosis of ovarian cancer, compositions and methods of screening for modulators of ovarian cancer
WO2002102235A2 (en) 2001-06-18 2002-12-27 Eos Biotechnology Inc. Methods of diagnosis of ovarian cancer, compositions and methods of screening for modulators of ovarian cancer
WO2003004989A2 (en) 2001-06-21 2003-01-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of breast cancer
US20030108958A1 (en) 2001-06-28 2003-06-12 Rene De Waal Malefyt Biological activity of AK155
WO2003004529A2 (en) 2001-07-02 2003-01-16 Licentia Ltd. Ephrin-tie receptor materials and methods
US20040076955A1 (en) 2001-07-03 2004-04-22 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis of bladder cancer, compositions and methods of screening for modulators of bladder cancer
WO2003003984A2 (en) 2001-07-05 2003-01-16 Curagen Corporation Novel proteins and nucleic acids encoding same
WO2003055439A2 (en) 2001-07-18 2003-07-10 The Regents Of The University Of California Her2/neu target antigen and use of same to stimulate an immune response
WO2003009814A2 (en) 2001-07-25 2003-02-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel genes, compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of prostate cancer
BR0211614A (pt) 2001-08-03 2006-10-31 Genentech Inc polipeptìdeo tacis e br3 e empregos dos mesmos
AU2002324700A1 (en) 2001-08-14 2003-03-03 Bayer Ag Nucleic acid and amino acid sequences involved in pain
US20030092013A1 (en) 2001-08-16 2003-05-15 Vitivity, Inc. Diagnosis and treatment of vascular disease
WO2003018621A2 (en) 2001-08-23 2003-03-06 Oxford Biomedica (Uk) Limited Genes
US6902930B2 (en) 2001-08-29 2005-06-07 Vanderbilt University Human Mob-5 (IL-24) receptors and uses thereof
US20030124579A1 (en) 2001-09-05 2003-07-03 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis of ovarian cancer, compositions and methods of screening for modulators of ovarian cancer
EP2287186B1 (en) 2001-09-06 2014-12-31 Agensys, Inc. Nucleic acid and corresponding protein entitled STEAP-1 useful in treatment and detection of cancer
AU2002330039A1 (en) 2001-09-17 2003-04-01 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis of cancer compositions and methods of screening for modulators of cancer
DE60238143D1 (de) 2001-09-18 2010-12-09 Genentech Inc Zusammensetzungen und verfahren für die diagnose von tumoren
US20050004017A1 (en) 2001-09-18 2005-01-06 Yuval Reiss Methods and compositions for treating hcap associated diseases
CA2460621A1 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Nuvelo, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
WO2003026577A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Seattle Genetics, Inc. P-amidobenzylethers in drug delivery agents
US7091186B2 (en) 2001-09-24 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. p-Amidobenzylethers in drug delivery agents
US20030077644A1 (en) 2001-09-28 2003-04-24 Bing Yang Diagnosis and treatment of diseases caused by mutations in CD72
US20050130117A1 (en) 2001-10-03 2005-06-16 Davis Cong L. Modulators of lymphocyte activation and migration
AU2002362454A1 (en) 2001-10-03 2003-04-14 Origene Technologies, Inc. Regulated breast cancer genes
US20050123925A1 (en) 2002-11-15 2005-06-09 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
WO2003034984A2 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of inflammatory bowel disorders
CA2465268A1 (en) 2001-10-24 2003-05-01 National Jewish Medical And Research Center Three-dimensional structures of tall-1 and its cognate receptors and modified proteins and methods related thereto
KR100996226B1 (ko) 2001-10-31 2010-11-24 유니버시티 오브 노스 텍사스 헬스 사이언스 센터 뼈 형태발생 단백질(ｂｍｐ), ｂｍｐ 수용체 및 ｂｍｐ결합 단백질 및 녹내장 진단 및 치료에서 그의 용도
WO2003042661A2 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Protein Design Labs, Inc. Methods of diagnosis of cancer, compositions and methods of screening for modulators of cancer
US20030232350A1 (en) 2001-11-13 2003-12-18 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis of cancer, compositions and methods of screening for modulators of cancer
CA2467242A1 (en) 2001-11-20 2003-05-30 Seattle Genetics, Inc. Treatment of immunological disorders using anti-cd30 antibodies
AU2002339691A1 (en) 2001-11-29 2003-06-10 Genset Agonists and antagonists of prolixin for the treatment of metabolic disorders
AU2002349784A1 (en) 2001-12-03 2003-06-17 Asahi Kasei Pharma Corporation Nf-kappab activating genes
AU2002359568B2 (en) 2001-12-03 2008-02-21 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Hybrid antibodies
AU2002366951A1 (en) 2001-12-10 2003-07-09 Nuvelo,Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
US20030134790A1 (en) 2002-01-11 2003-07-17 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Bone Morphogenetic Protein-2 And Bone Morphogenetic Protein-4 In The Treatment And Diagnosis Of Cancer
EP1467263A4 (en) 2002-01-16 2009-12-16 Japan Science & Tech Agency HOLOGRAPHY REPRODUCTION DEVICE FOR MOVABLE IMAGES AND HOLOGRAPHY REPRODUCTION DEVICE FOR MOBILE COLOR PICTURES
US7452675B2 (en) 2002-01-25 2008-11-18 The Queen's Medical Center Methods of screening for TRPM4b modulators
WO2003072736A2 (en) 2002-02-21 2003-09-04 Duke University Reagents and treatment methods for autoimmune diseases
EP1575480A4 (en) 2002-02-22 2008-08-06 Genentech Inc COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING IMMUNE-INFLAMMATORY DISEASES
AU2003213606A1 (en) 2002-03-01 2003-10-13 Exelixis, Inc. MP53s AS MODIFIERS OF THE p53 PATHWAY AND METHODS OF USE
US20050287147A1 (en) 2002-05-15 2005-12-29 Reinhard Ebner Cancer-linked gene as target for chemotherapy
US6660856B2 (en) 2002-03-08 2003-12-09 Kaohsiung Medical University Synthesis of pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine analogues
EP2258712A3 (en) 2002-03-15 2011-05-04 Multicell Immunotherapeutics, Inc. Compositions and Methods to Initiate or Enhance Antibody and Major-histocompatibility Class I or Class II-restricted T Cell Responses by Using Immunomodulatory, Non-coding RNA Motifs
WO2004000997A2 (en) 2002-03-19 2003-12-31 Curagen Corporation Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use
WO2003081210A2 (en) 2002-03-21 2003-10-02 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Identification of kinase inhibitors
JP2005520566A (ja) 2002-03-22 2005-07-14 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド Ｃｒｉｐｔｏ特異的抗体
US7193069B2 (en) 2002-03-22 2007-03-20 Research Association For Biotechnology Full-length cDNA
JP2005521429A (ja) 2002-03-25 2005-07-21 ユーエービー リサーチ ファウンデーション Ｆｃレセプターホモログ、試薬およびこれらの使用
AU2003222103A1 (en) 2002-03-28 2003-10-13 Idec Pharmaceuticals Corporation Novel gene targets and ligands that bind thereto for treatment and diagnosis of colon carcinomas
US20030194704A1 (en) 2002-04-03 2003-10-16 Penn Sharron Gaynor Human genome-derived single exon nucleic acid probes useful for gene expression analysis two
EP1572916A4 (en) 2002-04-05 2007-05-30 Agensys Inc NUCLEIC ACID AND CORRESPONDING PROTEIN WITH THE NAME 98P4B6, SUITABLE FOR THE TREATMENT AND DETECTION OF CANCER
US20040101874A1 (en) 2002-04-12 2004-05-27 Mitokor Inc. Targets for therapeutic intervention identified in the mitochondrial proteome
JP2005536190A (ja) 2002-04-16 2005-12-02 ジェネンテック・インコーポレーテッド 腫瘍の診断と治療のための組成物と方法
WO2003089904A2 (en) 2002-04-17 2003-10-30 Baylor College Of Medicine Aib1 as a prognostic marker and predictor of resistance to encocrine therapy
AU2003228869A1 (en) 2002-05-03 2003-11-17 Incyte Corporation Transporters and ion channels
WO2003101388A2 (en) 2002-05-30 2003-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Human solute carrier family 7 member 11 (hslc7a11)
WO2003101283A2 (en) 2002-06-04 2003-12-11 Incyte Corporation Diagnostics markers for lung cancer
AU2003239969A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Avalon Pharmaceuticals, Inc. Cancer-linked gene as target for chemotherapy
EP1513934B1 (en) 2002-06-06 2011-03-02 Oncotherapy Science, Inc. Genes and polypeptides relating to human colon cancers
AU2003242633A1 (en) 2002-06-06 2003-12-22 Molecular Engines Laboratories Dudulin genes, non-human animal model: uses in human hematological disease
CA2488629A1 (en) 2002-06-07 2003-12-18 Avalon Pharmaceuticals, Inc Cancer-linked gene as target for chemotherapy
AU2003245441A1 (en) 2002-06-12 2003-12-31 Avalon Pharmaceuticals, Inc. Cancer-linked gene as target for chemotherapy
US20040022727A1 (en) 2002-06-18 2004-02-05 Martin Stanton Aptamer-toxin molecules and methods for using same
US20040249130A1 (en) 2002-06-18 2004-12-09 Martin Stanton Aptamer-toxin molecules and methods for using same
EP1539218A4 (en) 2002-06-20 2007-08-22 Univ California COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING LYMPHOCYTE ACTIVITY
EP2365004B1 (en) 2002-06-21 2016-01-06 Johns Hopkins University School of Medicine Membrane associated tumor endothelium markers
DE10229834A1 (de) 2002-07-03 2004-01-29 Zinser Textilmaschinen Gmbh Streckwerk für Spinnmaschinen mit nachgeordneter Verdichtungsvorrichtung
WO2004009622A2 (en) 2002-07-19 2004-01-29 Cellzome Ag Protein complexes of cellular networks underlying the development of cancer and other diseases
WO2004011611A2 (en) 2002-07-25 2004-02-05 Genentech, Inc. Taci antibodies and uses thereof
DK1545613T3 (da) 2002-07-31 2011-11-14 Seattle Genetics Inc Auristatinkonjugater og deres anvendelse til behandling af cancer, en autoimmun sygdom eller en infektiøs sygdom
US20050180972A1 (en) 2002-07-31 2005-08-18 Wahl Alan F. Anti-CD20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders
WO2004015426A1 (en) 2002-08-06 2004-02-19 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with human cxc chemokine receptor 5(cxcr5)
JP2004121218A (ja) 2002-08-06 2004-04-22 Jenokkusu Soyaku Kenkyusho:Kk 気管支喘息または慢性閉塞性肺疾患の検査方法
MXPA05001933A (es) 2002-08-19 2005-04-28 Genentech Inc Composiciones y metodos para el diagnostico y tratamiento de tumores.
AU2003278725A1 (en) 2002-08-27 2004-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotide predictor set for identifying protein tyrosine kinase modulators
WO2004020595A2 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Five Prime Therapeutics, Inc. Novel human polypeptides encoded by polynucleotides
AU2003256038A1 (en) 2002-08-30 2004-03-19 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Self-immolative dendrimers releasing many active moieties upon a single activating event
AU2002951346A0 (en) 2002-09-05 2002-09-26 Garvan Institute Of Medical Research Diagnosis of ovarian cancer
AU2003270311A1 (en) 2002-09-06 2004-03-29 Mannkind Corporation Epitope sequences
EP1581648A2 (en) 2002-09-09 2005-10-05 Nura, Inc. G protein coupled receptors and uses thereof
JP2004113151A (ja) 2002-09-27 2004-04-15 Sankyo Co Ltd 癌遺伝子及びその用途
CA2500978A1 (en) 2002-10-03 2004-04-15 Mcgill University Antibodies and cyclic peptides which bind cea (carcinoembryonic antigen) and their use as cancer therapeutics
AU2003288918A1 (en) 2002-10-04 2004-05-04 Van Andel Research Institute Molecular sub-classification of kidney tumors and the discovery of new diagnostic markers
US20040138269A1 (en) 2002-10-11 2004-07-15 Sugen, Inc. Substituted pyrroles as kinase inhibitors
EP1578940A4 (en) 2002-11-13 2007-12-12 Genentech Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR DYSPLASED DIAGNOSIS
GB0226593D0 (en) 2002-11-14 2002-12-24 Consultants Ltd Compounds
WO2004043493A1 (en) 2002-11-14 2004-05-27 Syntarga B.V. Prodrugs built as multiple self-elimination-release spacers
WO2004045553A2 (en) 2002-11-15 2004-06-03 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Ca125 gene and its use for diagnostic and therapeutic interventions
AU2003298650B2 (en) 2002-11-15 2010-03-11 Musc Foundation For Research Development Complement receptor 2 targeted complement modulators
WO2004046342A2 (en) 2002-11-20 2004-06-03 Biogen Idec Inc. Novel gene targets and ligands that bind thereto for treatment and diagnosis of carcinomas
EP2410332A1 (en) 2002-11-21 2012-01-25 The University Of Utah Method for identifying purinergic modulators of the olfactory system
US20040253606A1 (en) 2002-11-26 2004-12-16 Protein Design Labs, Inc. Methods of detecting soft tissue sarcoma, compositions and methods of screening for soft tissue sarcoma modulators
EP1581641A4 (en) 2002-12-06 2006-11-15 Diadexus Inc COMPOSITIONS, SPREADING VARIATIONS AND METHODS RELATED TO OVARAL SPECIFIC GENES AND PROTEINS
JP2004198419A (ja) 2002-12-13 2004-07-15 Bayer Healthcare Llc Ｔｉｍｐ１を用いた検出方法
WO2004058171A2 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Protein Design Labs, Inc. Antibodies against gpr64 and uses thereof
AU2003299819A1 (en) 2002-12-23 2004-07-22 Human Genome Sciences, Inc. Neutrokine-alpha conjugate, neutrokine-alpha complex, and uses thereof
CA2512536A1 (en) 2003-01-08 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators
WO2004063355A2 (en) 2003-01-10 2004-07-29 Protein Design Labs, Inc. Novel methods of diagnosis of metastatic cancer, compositions and methods of screening for modulators of matastatic cancer
US20050227301A1 (en) 2003-01-10 2005-10-13 Polgen Cell cycle progression proteins
WO2004065577A2 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotides and polypeptides associated with the nf-kb pathway
EP1583821A4 (en) 2003-01-15 2007-07-18 Millennium Pharm Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING UROLOGICAL DISORDERS USING GENES 44390, 54181, 211, 5687, 884, 1405, 636, 4421, 5410, 30905, 2045, 16405, 18560, 2047, 33751, 52872, 14063, 20739, 32544, 43239, 44373, 51164, 53010, 16852, 1587, 2207, 22245, 2387, 52908, 69112, 14990, 18547, 115, 579
AU2004213432A1 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Sagres Discovery, Inc. Novel therapeutic targets in cancer
US20030224411A1 (en) 2003-03-13 2003-12-04 Stanton Lawrence W. Genes that are up- or down-regulated during differentiation of human embryonic stem cells
ATE421967T1 (de) 2003-03-31 2009-02-15 Council Scient Ind Res Nichtvernetzende pyrroloä2,1-cüä1, 4übenzodiazepine als potentielle antitumor- agentien und ihre herstellung
GB0321295D0 (en) 2003-09-11 2003-10-15 Spirogen Ltd Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines
GB0416511D0 (en) 2003-10-22 2004-08-25 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
WO2005040170A2 (en) 2003-10-22 2005-05-06 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto
EP2478912B1 (en) 2003-11-06 2016-08-31 Seattle Genetics, Inc. Auristatin conjugates with anti-HER2 or anti-CD22 antibodies and their use in therapy
EP1720908A2 (en) 2004-02-17 2006-11-15 Absalus, Inc. Super-humanized antibodies against respiratory syncytial virus
CA2556752C (en) 2004-02-23 2016-02-02 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
GB0404574D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Amino acids
WO2005085251A1 (en) 2004-03-01 2005-09-15 Spirogen Limited 11-hydroxy-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one derivatives as key intermediates for the preparation of c2 substituted pyrrolobenzodiazepines
GB0404578D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0404577D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
DE102004010943A1 (de) 2004-03-03 2005-09-29 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von N-geschützten 4-Ketprolinderivaten
WO2005085260A1 (en) 2004-03-09 2005-09-15 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines
FR2869231B1 (fr) 2004-04-27 2008-03-14 Sod Conseils Rech Applic Composition therapeutique contenant au moins un derive de la pyrrolobenzodiazepine et la fludarabine
GB0410725D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents
DK1791565T3 (en) 2004-09-23 2016-08-01 Genentech Inc Cysteingensplejsede antibodies and conjugates
JP2008521828A (ja) 2004-11-29 2008-06-26 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド 操作された抗体およびイムノコンジュゲート
US7849909B2 (en) 2004-12-24 2010-12-14 Showa Denko K.K. Production method of thermoelectric semiconductor alloy, thermoelectric conversion module and thermoelectric power generating device
AU2006210724A1 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Antitope Limited Human antibodies and proteins
PT2343320T (pt) 2005-03-25 2018-01-23 Gitr Inc Anticorpos anti-gitr e as suas utilizações
JP5122441B2 (ja) 2005-04-19 2013-01-16 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド ヒト化抗ｃｄ７０結合剤およびその使用
US7612062B2 (en) 2005-04-21 2009-11-03 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines
PT1907424E (pt) 2005-07-01 2015-10-09 Squibb & Sons Llc Anticorpos monoclonais humanos para o ligando 1 de morte programada (pd-l1)
US8637664B2 (en) 2005-10-05 2014-01-28 Spirogen Sarl Alkyl 4- [4- (5-oxo-2,3,5, 11a-tetrahydo-5H-pyrrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepine-8-yloxy)-butyrylamino]-1H-pyrrole-2-carboxylate derivatives and related compounds for the treatment of a proliferative disease
SI1934174T1 (sl) 2005-10-07 2011-08-31 Exelixis Inc Inhibitorji MEK in postopki za njihovo uporabo
RS52060B (sr) 2006-01-25 2012-04-30 Sanofi Citotoksični agensi koji sadrže nove derivate tomaimicina
MX2009000709A (es) 2006-07-18 2009-02-04 Sanofi Aventis Anticuerpo antagonista contra epha2 para el tratamiento de cancer.
US20080112961A1 (en) 2006-10-09 2008-05-15 Macrogenics, Inc. Identification and Engineering of Antibodies with Variant Fc Regions and Methods of Using Same
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
PT2099823E (pt) 2006-12-01 2014-12-22 Seattle Genetics Inc Agentes de ligação ao alvo variantes e suas utilizações
CL2008001334A1 (es) 2007-05-08 2008-09-22 Genentech Inc Anticuerpo anti-muc16 disenado con cisteina; conjugado que lo comprende; metodo de produccion; formulacion farmaceutica que lo comprende; y su uso para tratar el cancer.
SI2019104T1 (sl) 2007-07-19 2013-12-31 Sanofi Citotoksična sredstva, ki obsegajo nove tomaimicinske derivate, in njihova terapevtska uporaba
NZ584514A (en) 2007-10-19 2012-07-27 Genentech Inc Cysteine engineered anti-tenb2 antibodies and antibody drug conjugates
DK2265283T3 (da) 2008-03-18 2014-10-20 Seattle Genetics Inc Auristatin-lægemiddel-linker-konjugater
GB0813432D0 (en) 2008-07-22 2008-08-27 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
AU2009288730B2 (en) 2008-08-25 2013-06-20 Amplimmune, Inc. Compositions of PD-1 antagonists and methods of use
GB0819097D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0819095D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
RU2683325C2 (ru) 2009-02-05 2019-03-28 Иммьюноджен, Инк. Новые производные бензодиазепина
CN102421800A (zh) 2009-02-23 2012-04-18 格兰马克药品股份有限公司 结合cd19的人源化抗体及其用途
EP2711018A1 (en) 2009-06-22 2014-03-26 MedImmune, LLC Engineered Fc regions for site-specific conjugation
JP5382792B2 (ja) 2009-08-14 2014-01-08 独立行政法人理化学研究所 光２次非線形薄膜における１次及び２次光感受率異方性同時測定方法、当該方法を実行する装置及び当該方法をコンピュータに実行させるプログラム
FR2949469A1 (fr) 2009-08-25 2011-03-04 Sanofi Aventis Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2011028811A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
KR101790802B1 (ko) 2009-09-03 2017-10-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항-ｇｉｔｒ 항체
US20110070227A1 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Anna-Marie Novotney-Barry Treatment of Autoimmune and Inflammatory Diseases
JP2013505944A (ja) 2009-09-24 2013-02-21 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド Ｄｒ５リガンド薬物結合体
US9040526B2 (en) 2010-02-09 2015-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Benzylpyrrolidinone derivatives as modulators of chemokine receptor activity
GB201006340D0 (en) 2010-04-15 2010-06-02 Spirogen Ltd Synthesis method and intermediates
SI2528625T1 (sl) 2010-04-15 2013-11-29 Spirogen Sarl Pirolobenzodiazepini in njihovi konjugati
JP5875083B2 (ja) 2010-04-15 2016-03-02 メディミューン リミテッド 増殖性疾患治療用ピロロベンゾジアゼピン
CA2795349C (en) 2010-04-15 2016-11-29 Seattle Genetics, Inc. Targeted pyrrolobenzodiazepine conjugates
WO2011130615A2 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of lacosamide
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
WO2012064733A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Medimmune, Llc Antibody scaffold for homogenous conjugation
JP5826863B2 (ja) 2011-02-15 2015-12-02 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体
JP6072771B2 (ja) 2011-04-20 2017-02-01 メディミューン，エルエルシー Ｂ７−ｈ１およびｐｄ−１に結合する抗体およびその他の分子
EP2524929A1 (en) 2011-05-17 2012-11-21 Sanofi Use of anti-CD19 maytansinoid immunoconjugate antibody for the treatment of CD19+ B-cell malignancies syptoms
EP2550975A1 (en) 2011-07-29 2013-01-30 Sanofi Combination therapy for the treatment of CD19+ B-cell malignancies symptoms comprising an anti-CD19 maytansinoid immunoconjugate and rituximab
SG11201400770SA (en) 2011-09-20 2014-04-28 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric pbd compounds for inclusion in targeted conjugates
WO2013046181A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Glycom A/S New synthesis of fucose
AU2012322932B2 (en) 2011-10-14 2016-11-10 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines
CA2850373C (en) 2011-10-14 2019-07-16 Seattle Genetics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates
BR112014009070B1 (pt) 2011-10-14 2021-11-23 Medimmune Limited Método de síntese e intermediários úteis na preparação de pirrolobenzo-diazepinas
BR112014009050B1 (pt) 2011-10-14 2022-06-21 Medimmune Limited Conjugado anticorpo-fármaco de pirrolbenzodiazepinas, composição farmacêutica que compreende o mesmo, bem como compostos de pirrolbenzodiazepinas
EP2751111B1 (en) 2011-10-14 2017-04-26 MedImmune Limited Asymmetrical bis-(5H-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one) derivatives for the treatment of proliferative or autoimmune diseases
CN103997893B (zh) 2011-10-14 2019-04-12 西雅图基因公司 吡咯并苯并二氮杂卓和靶向结合物
JP2015502397A (ja) 2011-12-23 2015-01-22 ファイザー・インク 部位特異的コンジュゲーションのための操作された抗体定常領域、ならびにそのための方法および使用
AU2013255612B2 (en) 2012-04-30 2017-06-22 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines
ES2623042T3 (es) 2012-04-30 2017-07-10 Medimmune Limited Pirrolobenzodiacepinas
WO2013177481A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Immunogen, Inc. Benzodiazepines and conjugates thereof
AR091703A1 (es) 2012-07-09 2015-02-25 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados que comprenden anticuerpos anti-cd22
IN2014DN10652A (es) 2012-07-09 2015-09-11 Genentech Inc
JP2015528818A (ja) 2012-08-02 2015-10-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｅｔｂｒ抗体およびイムノコンジュゲート
PL2904011T3 (pl) 2012-10-02 2018-01-31 Bristol Myers Squibb Co Połączenie przeciwciał anty-kir i przeciwciał anty-pd-1 w leczeniu raka
JP6392765B2 (ja) 2012-10-12 2018-09-19 エイディーシー・セラピューティクス・エス・アーＡｄｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｓａ ピロロベンゾジアゼピン−抗体結合体
MX338711B (es) 2012-10-12 2016-04-28 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinas y conjugados de las mismas.
EP2906249B1 (en) 2012-10-12 2018-06-27 MedImmune Limited Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation
HRP20190366T1 (hr) 2012-10-12 2019-04-19 Medimmune Limited Pirolobenzodiazepini i njihovi konjugati
HRP20182129T1 (hr) * 2012-10-12 2019-02-08 Adc Therapeutics Sa Konjugati protutijelo - pirolobenzodiazepin
WO2014057118A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sarl Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd22 antibody conjugates
CN105189507A (zh) * 2012-12-21 2015-12-23 斯皮罗根有限公司 吡咯并苯并二氮杂卓及其结合物
CN110627797A (zh) * 2012-12-21 2019-12-31 麦迪穆有限责任公司 用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物
TWI680766B (zh) 2013-03-13 2020-01-01 英商梅迪繆思有限公司 吡咯并苯并二氮呯及其共軛物
KR20160047567A (ko) 2013-08-28 2016-05-02 스템센트알엑스 인코포레이티드 조작된 항-dll3 접합체 및 사용 방법
CN112552401B (zh) 2013-09-13 2023-08-25 广州百济神州生物制药有限公司 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途
JP6595458B2 (ja) 2013-09-20 2019-10-23 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 腫瘍を処置するための抗ｌａｇ−３抗体と抗ｐｄ−１抗体との組合せ
GB201317982D0 (en) * 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
GB201317981D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2015052534A1 (en) * 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2015095423A2 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
KR20160146747A (ko) 2014-03-31 2016-12-21 제넨테크, 인크. 항혈관신생제 및 ox40 결합 효능제를 포함하는 조합 요법
WO2015157297A1 (en) * 2014-04-08 2015-10-15 Seattle Genetics, Inc. Optimal dosing of a cd19-antibody drug conjugate
CN106604742B (zh) 2014-07-03 2019-01-11 百济神州有限公司 抗pd-l1抗体及其作为治疗剂及诊断剂的用途
RU2715038C2 (ru) 2014-07-11 2020-02-21 Дженентек, Инк. Антитела анти-pd-l1 и способы их диагностического применения
EP3563870A1 (en) 2014-07-15 2019-11-06 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
LT3191135T (lt) * 2014-09-12 2020-11-25 Genentech, Inc. Anti-her2 antikūnai ir imunokonjugatai
CN107073136A (zh) 2014-09-17 2017-08-18 健泰科生物技术公司 吡咯并苯并二氮杂卓及其抗体二硫化物偶联物
WO2016073380A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Method and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
SG10201807625PA (en) 2014-11-17 2018-10-30 Genentech Inc Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
US10983128B2 (en) 2015-02-05 2021-04-20 Bristol-Myers Squibb Company CXCL11 and SMICA as predictive biomarkers for efficacy of anti-CTLA4 immunotherapy
GB201506402D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506399D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
KR20250004095A (ko) 2015-04-17 2025-01-07 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체 및 또 다른 항체의 조합물을 포함하는 조성물
SG11201708804WA (en) 2015-05-07 2017-11-29 Agenus Inc Anti-ox40 antibodies and methods of use thereof
US20160347848A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Medimmune Limited Therapeutic combinations and methods for treating neoplasia
MX2017015260A (es) 2015-06-03 2018-02-19 Squibb Bristol Myers Co Anticuerpos anti receptor de factor de necrosis tumoral inducible por glucocorticoide (gitr) para diagnostico del cancer.
CN107922500A (zh) 2015-06-29 2018-04-17 洛克菲勒大学 具有增强的激动剂活性的抗cd40抗体
CA2955184A1 (en) 2016-01-25 2017-07-25 Pfizer Inc. Combination of an ox40 agonist and a 4-1bb agonist for treating cancer
CN110582505B (zh) * 2017-04-18 2021-04-02 免疫医疗有限公司 吡咯并苯并二氮杂*缀合物
CA3064804A1 (en) * 2017-06-14 2018-12-20 Adc Therapeutics Sa Dosage regimes for the administration of an anti-cd19 adc

Also Published As

Publication number Publication date
US11938192B2 (en) 2024-03-26
ZA201907613B (en) 2024-05-30
AU2018285562B2 (en) 2024-01-18
UA127900C2 (uk) 2024-02-07
JP2025024041A (ja) 2025-02-19
EP3638373C0 (en) 2024-09-04
CA3064804A1 (en) 2018-12-20
JP2022191244A (ja) 2022-12-27
NZ759283A (en) 2025-05-02
BR112019026564A2 (pt) 2020-06-30
MX2019015042A (es) 2020-08-06
AU2018285562A1 (en) 2019-12-12
EP3638373A1 (en) 2020-04-22
US20230106885A1 (en) 2023-04-06
US20220280651A1 (en) 2022-09-08
JP2020524670A (ja) 2020-08-20
PL3638373T3 (pl) 2025-04-14
US20200171164A1 (en) 2020-06-04
US11318211B2 (en) 2022-05-03
EP3638373B1 (en) 2024-09-04
JP7145891B2 (ja) 2022-10-03
KR20200016868A (ko) 2020-02-17
WO2018229222A1 (en) 2018-12-20
KR102442736B1 (ko) 2022-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2988683T3 (es) Pautas posológicas para la administración de un CAF anti-CD19
US20230039868A1 (en) Dosage regimes
US20220016259A1 (en) Combination therapy with an anti-cd25 antibody-drug conjugate
EP3843748B1 (en) Combination therapy
US20230132256A1 (en) Combination therapy
WO2020109251A1 (en) Dosage regime
US20250352658A1 (en) Combination therapy using antibody-drug conjugates
EA046290B1 (ru) Схемы дозирования для введения adc к cd19
HK40028764B (en) Dosage regimes for the administration of an anti-cd19 adc
HK40028764A (en) Dosage regimes for the administration of an anti-cd19 adc
EA046551B1 (ru) Комбинированная терапия