ES3040036T3 - Methods of testosterone therapy - Google Patents

Methods of testosterone therapy

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ES3040036T3
ES3040036T3 ES19746564T ES19746564T ES3040036T3 ES 3040036 T3 ES3040036 T3 ES 3040036T3 ES 19746564 T ES19746564 T ES 19746564T ES 19746564 T ES19746564 T ES 19746564T ES 3040036 T3 ES3040036 T3 ES 3040036T3
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Gerwin Westfield
Margaux Zwierko
Ranjith Ramasamy
Nathan Bryson
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Acerus Biopharma Inc
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Abstract

Se describen métodos y sistemas para prevenir o reducir los efectos secundarios de la terapia de reemplazo de testosterona (TRT) mediante la administración de una formulación de testosterona varias veces al día. Los métodos de la presente invención permiten que los hombres que no toleran regímenes de TRT previos, por ejemplo, porque desean concebir o corren el riesgo de desarrollar efectos secundarios cardiovasculares, reciban tratamiento de TRT. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos de terapia con testosterona
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica prioridad bajo 35 U.S.C. § 119(e) respecto a la solicitud de patente provisional estadounidense n.° 62/625.653, presentada el 2 de febrero de 2018; y la solicitud de patente provisional estadounidense n.° 62/756.976, presentada el 7 de noviembre de 2018.
Campo de la invención
La presente divulgación se refiere en general a la terapia de reemplazo de testosterona (TRT) y, particularmente, a testosterona para su uso en métodos para prevenir o reducir los efectos secundarios de la TRT mediante la administración de una formulación de testosterona múltiples veces al día.
Antecedentes de la invención
La testosterona es un esteroide anabólico y la principal hormona sexual masculina, que promueve el desarrollo de tejidos reproductores masculinos tales como la próstata y los testículos. Puede activar receptores de andrógenos en su forma inalterada, o puede convertirse en 5a -dihidrotestosterona (DHT) por la enzima 5a -reductasa antes de unirse al receptor de andrógenos. Una vez unido, el complejo receptor-hormona se mueve hacia el núcleo celular, alterando secuencias génicas específicas en el ADN celular y modificando su transcripción para promover la síntesis de proteínas que forman tejidos sensibles a la testosterona.
Uno de los varios procesos reproductores masculinos que se basan en la testosterona es la espermatogénesis, en la que las células germinales primitivas conocidas como espermatogonias se dividen para producir espermatocitos, que forman células espermáticas jóvenes conocidas como espermátidas, que maduran en células espermáticas completamente crecidas conocidas como espermatozoides. Los niveles adecuados de testosterona son especialmente cruciales en la etapa final de maduración de espermátidas y para garantizar una calidad normal del semen (es decir, un recuento de espermatozoides de al menos 20 millones de espermatozoides por mililitro de semen).
La testosterona baja, también conocida como T baja o hipogonadismo, es una afección en la que los testículos producen testosterona insuficiente y se define como un nivel de testosterona total en suero de menos de 300 nanogramos por decilitro (ng/dl). La testosterona baja afecta a más del 10 % de los hombres en todo el mundo, con mayor incidencia en los ancianos, los enfermos crónicos y aquellos con otros diversos factores de riesgo modificables, tales como obesidad y diabetes. Las deficiencias de testosterona están asociadas con una amplia gama de otros resultados negativos para la salud en hombres, incluyendo menor masa muscular, densidad mineral ósea y concentraciones de hematocrito y hemoglobina; glándulas prostáticas más pequeñas; y disminución de la energía y la función sexual en relación con hombres con niveles normales de testosterona. Particularmente, niveles bajos de testosterona pueden dar como resultado oligozoospermia (recuento de espermatozoides inferior al normal en semen) o incluso azoospermia (sin espermatozoides en semen).
En los últimos años, terapia de reemplazo de testosterona (TRT), en la que una composición farmacéutica que contiene testosterona, o una sal, éster, o profármaco de la misma, se administra por cualquiera de varios medios conocidos, se ha convertido en un tratamiento convencional para la testosterona baja. Los sistemas de administración actuales para TRT incluyen geles y parches transdérmicos, composiciones inyectables y gránulos subcutáneos de acción prolongada.
Aunque se ha demostrado que la TRT aumenta los niveles de testosterona en suero hasta intervalos normales y mejora la densidad mineral ósea, el volumen de la próstata, la energía y la función sexual de los pacientes, la terapia puede suprimir las gonadotropinas hipofisarias, especialmente la hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH), lo que puede dar como resultado un menor volumen testicular y un deterioro correspondiente de la espermatogénesis, la calidad del semen (es decir, oligozoospermia o azoospermia) y, por lo tanto, la fertilidad. Diversos fármacos, incluyendo citrato de clomifeno, anastrozol y gonadotropina coriónica humana (HCG), se han administrado a veces para contrarrestar estos efectos, pero estos fármacos también tienen diversos efectos secundarios no deseados, incluyendo la disminución de la libido y ginecomastia.
Además, la seguridad de la TRT sigue siendo una preocupación principal. La mayoría de los modos de administración de TRT, especialmente inyección de ésteres de testosterona, puede aumentar las concentraciones de hemoglobina y hematocrito de los pacientes, lo que puede dar como resultado una afección conocida como policitemia secundaria. La policitemia no controlada puede conducir a complicaciones tales como ictericia, prurito, accidente cerebrovascular, trombosis y hemorragia. Adicionalmente, niveles elevados de hematocritos están asociados con un mayor riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular.
Debido a estos y otros inconvenientes, las opciones de tratamiento para hombres que padecen testosterona baja que sean tanto seguras como eficaces siguen siendo limitadas, especialmente para hombres que ya están en riesgo de uno o más de los efectos secundarios negativos de la TRT. Por lo tanto, existe una necesidad significativa y largamente sentida en la técnica de métodos para tratar la testosterona baja que aumenten los niveles de testosterona en suero y los recuentos de espermatozoides de los pacientes hasta niveles normales, al tiempo que se mitiguen o eliminen los efectos no seguros y/o no deseados resultantes de la supresión de FSH y LH y niveles elevados de hemoglobina y hematocrito.
El documento US2013/0143851A1 describe métodos terapéuticos para proporcionar un aumento en los niveles de testosterona en suero y métodos para tratar una enfermedad o un síntoma asociado con niveles endógenos deficientes de testosterona.
El documento WO2012/156820A1 describe formulaciones de gel bioadhesivo de testosterona pernasal para proporcionar administración intranasal sostenida de testosterona a hombres con deficiencia de testosterona.
El documento CN105362667A describe un extracto de medicina tradicional china para la prevención y el tratamiento de la disfunción de la espermatogénesis.
Sumario de la invención
La presente invención es como se define en las reivindicaciones adjuntas.
En particular, en un aspecto de la presente invención, se proporciona testosterona para su uso en un método de tratamiento de un paciente en riesgo de, o en necesidad de evitar, al menos un efecto secundario asociado con la terapia de reemplazo de testosterona (TRT) o una deficiencia de gonadotropina hipofisaria, comprendiendo el método la administración pulsátil de testosterona al paciente, en donde el efecto secundario se selecciona del grupo que consiste en azoospermia, oligozoospermia, disminución de la libido, ginecomastia, enfermedad cardiovascular y accidente cardiovascular, y en donde la administración pulsátil comprende administrar múltiples dosis a la mucosa nasal del paciente, con cada dosis administrada no menos de tres horas y no más de 24 horas después de una dosis inmediatamente anterior.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona testosterona para su uso en un método de tratamiento de un trastorno sexual en un ser humano varón, comprendiendo el método la administración pulsátil de testosterona al ser humano varón, en donde el trastorno sexual se selecciona del grupo que consiste en azoospermia, oligozoospermia, disminución de la libido y ginecomastia, y en donde la administración pulsátil comprende administrar múltiples dosis a la mucosa nasal del paciente, con cada dosis administrada no menos de tres horas y no más de 24 horas después de una dosis inmediatamente anterior.
La testosterona puede, pero no es necesario, administrarse a las mucosas nasales del paciente en forma de un gel de testosterona.
En realizaciones, la testosterona puede administrarse al paciente en al menos dos dosis al día. La testosterona puede, pero no es necesario, administrarse al paciente en al menos tres dosis al día. La testosterona puede, pero no es necesario, administrarse al paciente en al menos cuatro dosis al día.
En realizaciones, la administración pulsátil puede comprender administrar múltiples dosis y cada dosis comprende entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 15 mg de testosterona. Cada dosis puede, pero no es necesario, comprender aproximadamente 11 mg de testosterona.
En realizaciones, una cantidad total de testosterona administrada al paciente al día puede estar entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 120 mg. La cantidad total de testosterona administrada al paciente al día puede, pero no es necesario, estar entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 40 mg.
En realizaciones, el método puede no comprender la administración de ningún fármaco seleccionado del grupo que consiste en citrato de clomifeno, anastrozol y gonadotropina coriónica humana (HCG).
Después de al menos aproximadamente dos semanas de tratamiento, al menos uno de los siguientes puede ser cierto: (i) un nivel de hormona foliculoestimulante (FSH) en el paciente está entre aproximadamente 1,5 UI/l y aproximadamente 12,4 UI/l; (ii) un nivel de hormona luteinizante (LH) en el paciente es de al menos aproximadamente 1,80 UI/l; (iii) un hematocrito del paciente es menor de aproximadamente el 60 %; y (iv) un nivel de hemoglobina en el paciente es menor de aproximadamente 20,0 g/dl.
Las ventajas de la presente invención resultarán evidentes a partir de la divulgación contenida en el presente documento.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es una ilustración de un diseño de estudio usado para obtener los resultados experimentales del ejemplo 1.
La figura 2 es un gráfico de las concentraciones medias de hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH) de los sujetos del estudio del ejemplo 1 que recibieron una formulación de testosterona intranasal dos veces al día (BID), al inicio del estudio y a los 90 días.
La figura 3 es un gráfico de los niveles medios de testosterona en suero de los sujetos del estudio del ejemplo 1 que recibieron una formulación de testosterona intranasal BID el día 90.
La figura 4 es un gráfico de las concentraciones medias de hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH) de los sujetos del estudio del ejemplo 1 que recibieron una formulación de testosterona intranasal tres veces al día (TID), al inicio del estudio y a los 90 días.
La figura 5 es un gráfico de los niveles medios de testosterona en suero de los sujetos del estudio del ejemplo 1 que recibieron una formulación de testosterona intranasal TID el día 90.
Las figuras 6A, 6B y 6C son gráficos de los niveles medios de testosterona en suero de los sujetos del estudio del ejemplo 1, en relación con un valor inicial previo al estudio, a los 90, 180 y 360 días, respectivamente.
Las figuras 7A, 7B y 7C son gráficos de los niveles medios de testosterona en suero, las concentraciones de FSH y LH y los parámetros de semen, respectivamente, de los sujetos del estudio del ejemplo 2.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en el presente documento, las frases “al menos uno”, “uno o más”, “o” e “y/o” son expresiones abiertas que son tanto conjuntivas como disyuntivas en funcionamiento. Por ejemplo, cada una de las expresiones “al menos uno de A, B y C”, “al menos uno de A, B o C”, “uno o más de A, B y C”, “uno o más de A, B o C”, “A, B y/o C” y “A, B, o C” significa A solo, B solo, C solo, A y B juntos, A y C juntos, B y C juntos, o A, B y C juntos.
Como se usa en el presente documento, el término “administración pulsátil” y términos relacionados se refieren a métodos de administración de un fármaco a un paciente que dan como resultado un perfil de dosificación pulsátil. Como se usa en el presente documento, el término “perfil de dosificación pulsátil” y términos relacionados se refieren a perfiles de dosificación caracterizados por períodos alternos de concentraciones de fármaco relativamente bajas en el paciente y concentraciones de fármaco relativamente altas en el paciente.
Las realizaciones de la presente invención se refieren a testosterona para su uso en un método de tratamiento de un paciente en riesgo de, o en necesidad de evitar, al menos un efecto secundario asociado con la terapia de reemplazo de testosterona (TRT) o una deficiencia de gonadotropina hipofisaria, comprendiendo el método la administración pulsátil de testosterona al paciente, en donde el efecto secundario se selecciona del grupo que consiste en azoospermia, oligozoospermia, disminución de la libido, ginecomastia, enfermedad cardiovascular y accidente cardiovascular, y en donde la administración pulsátil comprende administrar múltiples dosis a la mucosa nasal del paciente, con cada dosis administrada no menos de tres horas y no más de 24 horas después de una dosis inmediatamente anterior.
Las realizaciones de la presente invención se refieren además a testosterona para su uso en un método de tratamiento de un trastorno sexual en un ser humano varón, comprendiendo el método la administración pulsátil de testosterona al ser humano varón, en donde el trastorno sexual se selecciona del grupo que consiste en azoospermia, oligozoospermia, disminución de la libido y ginecomastia, y en donde la administración pulsátil comprende administrar múltiples dosis a la mucosa nasal del paciente, con cada dosis administrada no menos de tres horas y no más de 24 horas después de una dosis inmediatamente anterior.
La presente invención reduce los riesgos conocidos o sospechados asociados con la TRT y, como resultado, los hombres que pueden estar en riesgo, o desean mitigar el riesgo, de azoospermia, oligozoospermia, disminución de la libido, ginecomastia, enfermedad cardiovascular u otros efectos secundarios asociados con los métodos de TRT convencionales pueden recibir los beneficios de la TRT. A modo de ejemplo no limitativo, los hombres que desean mitigar el riesgo de azoospermia, oligozoospermia y/o disminución de la libido pueden incluir hombres que desean intentar concebir, y que, por lo tanto, requieren una calidad normal del semen y, por lo tanto, fertilidad.
Los regímenes de dosificación pulsátil según las realizaciones de la presente invención pueden dar como resultado períodos durante los cuales el nivel de testosterona en suero de un paciente es menor de aproximadamente 600 ng/dl, menor de aproximadamente 550 ng/dl, menor de aproximadamente 500 ng/dl, menor de aproximadamente 450 ng/dl, menor de aproximadamente 400 ng/dl, menor de aproximadamente 350 ng/dl, menor de aproximadamente 300 ng/dl, menor de aproximadamente 250 ng/dl, menor de aproximadamente 200 ng/dl, menor de aproximadamente 150 ng/dl, menor de aproximadamente 100 ng/dl o menor de aproximadamente 50 ng/dl, o, alternativamente, cualquier valor de número entero menor de aproximadamente 600 ng/dl. Los regímenes de dosificación pulsátil según las realizaciones de la presente invención también pueden dar como resultado períodos durante los cuales el nivel de testosterona en suero de un paciente está en un intervalo normal, por ejemplo, mayor de aproximadamente 300 ng/dl, mayor de aproximadamente 350 ng/dl, mayor de aproximadamente 400 ng/dl, mayor de aproximadamente 450 ng/dl, mayor de aproximadamente 500 ng/dl, mayor de aproximadamente 550 ng/dl, mayor de aproximadamente 600 ng/dl, mayor de aproximadamente 650 ng/dl, mayor de aproximadamente 700 ng/dl, mayor de aproximadamente 750 ng/dl o mayor de aproximadamente 800 ng/dl, o, alternativamente, cualquier valor de número entero mayor de aproximadamente 300 ng/dl.
Los regímenes de dosificación pulsátil según las realizaciones de la presente invención pueden dar como resultado un ciclo entre un bajo nivel de testosterona en suero en un paciente y un alto nivel de testosterona en el paciente; a modo de ejemplo no limitativo, este ciclo puede repetirse una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, cinco veces al día, seis veces al día, siete veces al día, ocho veces al día o más de ocho veces al día, es decir, el paciente puede presentar un alto y/o bajo nivel de testosterona en suero una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces, seis veces, siete veces, ocho veces o más de ocho veces al día. Dicho de otra manera, el ciclo entre un bajo nivel de testosterona en suero en el paciente y un alto nivel de testosterona en suero en el paciente puede tener un período menor de aproximadamente 24 horas, menor de aproximadamente doce horas, menor de aproximadamente ocho horas, menor de aproximadamente seis horas, menor de aproximadamente 4,8 horas, menor de aproximadamente cuatro horas, menor de aproximadamente 3,4 horas o menor de aproximadamente tres horas.
Los regímenes de dosificación pulsátil según la presente invención se administran al paciente mediante administración pulsátil intranasal, es decir, administración pulsátil a la mucosa nasal. Una formulación preferida para la administración de testosterona en esta realización es NATESTO®, una forma de TRT que se administra por vía intranasal a hombres que padecen testosterona baja y que evita los efectos secundarios comunes a otros métodos de administración de TRT. Además de la mitigación o eliminación de los efectos secundarios adversos, las ventajas del uso de NATESTO® junto con la presente invención incluyen facilidad de administración; falta de agujas; y especialmente disminución del riesgo de dosificación accidental de personas distintas del paciente, es decir, mujeres o niños, a los que los sistemas transdérmicos son particularmente susceptibles.
En realizaciones de la presente invención, puede administrarse una formulación de testosterona en forma de gel a un paciente que lo necesite mediante administración pulsátil a las mucosas nasales del paciente. El gel puede administrarse únicamente a las mucosas nasales dentro de una fosa nasal izquierda del paciente, únicamente a las mucosas nasales dentro de una fosa nasal derecha del paciente, o a las mucosas nasales dentro de las fosas nasales izquierda y derecha del paciente.
En realizaciones de la presente invención, una formulación de testosterona en una forma distinta de un gel puede administrarse a un paciente que lo necesite mediante administración pulsátil a las mucosas nasales del paciente. A modo de ejemplo no limitativo, las formulaciones de testosterona en estas realizaciones pueden adoptar la forma de una solución, una suspensión, una crema, una pomada, una pasta y/o un polvo.
En realizaciones de la presente invención, puede administrarse una formulación de testosterona a un paciente que lo necesite una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, cinco veces al día, seis veces al día, siete veces al día, ocho veces al día o más de ocho veces al día. En realizaciones preferidas, la formulación de testosterona se administra al paciente dos veces al día o tres veces al día.
En realizaciones de la presente invención, un paciente que necesita TRT puede recibir entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 31 mg de testosterona por dosis, más preferiblemente entre aproximadamente 2 mg y aproximadamente 29 mg de testosterona por dosis, más preferiblemente entre aproximadamente 3 mgyaproximadamente 27 mg de testosterona por dosis, más preferiblemente entre aproximadamente 4 mgyaproximadamente 25 mg de testosterona por dosis, más preferiblemente entre aproximadamente 5 mgyaproximadamente 23 mg de testosterona por dosis, más preferiblemente entre aproximadamente 6 mgyaproximadamente 21 mg de testosterona por dosis, más preferiblemente entre aproximadamente 7 mgyaproximadamente 19 mg de testosterona por dosis, más preferiblemente entre aproximadamente 8 mgyaproximadamente 17 mg de testosterona por dosis, más preferiblemente entre aproximadamente 9 mgyaproximadamente 15 mg de testosterona por dosis, más preferiblemente entre aproximadamente 10 mgyaproximadamente 13 mg de testosterona por dosis y lo más preferiblemente 11 mg aproximadamente de testosterona por dosis. En realizaciones adicionales de la presente invención, un paciente que necesita TRT puede recibir una dosis diaria total de testosterona de entre aproximadamente 2 mg y aproximadamente 53 mg, más preferiblemente entre aproximadamente 7 mg y aproximadamente 48 mg, más preferiblemente entre aproximadamente 12 mg y aproximadamente 43 mg, más preferiblemente entre aproximadamente 17 mg y aproximadamente 38 mg y lo más preferiblemente entre aproximadamente 22 mg y aproximadamente 33 mg. En regímenes de dosificación pulsátil según la presente invención, una dosis diaria total puede estar distribuida, por igual o desigualmente, entre dos o más dosis pulsátiles individuales al día; del mismo modo, una dosis individual puede administrarse en una sola etapa o puede dividirse, por igual o desigualmente, en dos o más subdosis, tales como, a modo de ejemplo no limitativo, en dos subdosis iguales para la administración a cada una de una fosa nasal izquierda y una fosa nasal derecha de un paciente.
En realizaciones de la presente invención, un paciente que padece testosterona baja recibe TRT pero no recibe ningún fármaco usado comúnmente para mejorar los efectos secundarios de la TRT, tal como citrato de clomifeno, anastrozol o gonadotropina coriónica humana (HCG), aunque, sin embargo, se beneficia de una reducción o eliminación de ciertos efectos secundarios de la TRT. Este beneficio es posible debido al efecto de los regímenes de dosificación de la presente invención sobre las gonadotropinas hipofisarias, especialmente hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH).
Los presentes inventores han descubierto sorprendente e inesperadamente que las realizaciones de la presente invención, en las que un paciente recibe administración pulsátil de testosterona al menos dos veces al día, mantienen niveles normales o casi normales de FSH y LH en el paciente. Sin pretender quedar ligados a teoría particular alguna, se cree que las realizaciones de la presente invención logran este beneficio al causar la liberación pulsátil de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), que previene cualquier disminución sostenida en FSH y/o LH, debido a la corta semivida de la testosterona en el cuerpo. Este beneficio contrasta con los métodos de TRT convencionales, incluyendo y especialmente métodos de administración tópica y transdérmica, que se sabe que suprimen las gonadotropinas hipofisarias, incluyendo FSH y LH. El mantenimiento de niveles normales o casi normales de FSH y LH en el paciente representa una ventaja crucial de la presente invención en relación con las opciones de TRT convencionales al menos porque los niveles normales de FSH y LH permiten a un paciente evitar la azoospermia y/u oligozoospermia durante la t Rt , preservando así el recuento normal de espermatozoides, la calidad del semen y la fertilidad, como pueden desear, a modo de ejemplo no limitativo, hombres que desean intentar concebir durante la TRT.
En realizaciones de la invención, un nivel de LH de un paciente que recibe testosterona por administración pulsátil se mantiene en aproximadamente 1,80 Ul/l o más durante al menos aproximadamente dos semanas, al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente dos meses, al menos aproximadamente tres meses, al menos aproximadamente cuatro meses, al menos aproximadamente cinco meses, al menos aproximadamente seis meses, al menos aproximadamente siete meses, al menos aproximadamente ocho meses, al menos aproximadamente nueve meses, al menos aproximadamente diez meses, al menos aproximadamente once meses y/o al menos aproximadamente un año. Además, en realizaciones de la invención, un nivel de FSH de un paciente que recibe testosterona por administración pulsátil se mantiene entre aproximadamente 1,5 y aproximadamente 12,4 Ul/l durante al menos aproximadamente dos semanas, al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente dos meses, al menos aproximadamente tres meses, al menos aproximadamente cuatro meses, al menos aproximadamente cinco meses, al menos aproximadamente seis meses, al menos aproximadamente siete meses, al menos aproximadamente ocho meses, al menos aproximadamente nueve meses, al menos aproximadamente diez meses, al menos aproximadamente once meses y/o al menos aproximadamente un año.
En realizaciones de la presente invención, un recuento de espermatozoides de un paciente que recibe testosterona por administración pulsátil es de al menos aproximadamente 5 millones de espermatozoides por ml de semen, al menos aproximadamente 10 millones de espermatozoides por ml de semen, al menos aproximadamente 15 millones de espermatozoides por ml de semen, al menos aproximadamente 20 millones de espermatozoides por ml de semen, al menos aproximadamente 25 millones de espermatozoides por ml de semen, al menos aproximadamente 30 millones de espermatozoides por ml de semen, al menos aproximadamente 35 millones de espermatozoides por ml de semen, al menos aproximadamente 40 millones de espermatozoides por ml de semen, al menos aproximadamente 45 millones de espermatozoides por ml de semen o al menos aproximadamente 50 millones de espermatozoides por ml de semen. En realizaciones adicionales, estos recuentos de espermatozoides se mantienen durante al menos aproximadamente dos semanas, al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente dos meses, al menos aproximadamente tres meses (o aproximadamente 90 días), al menos aproximadamente cuatro meses, al menos aproximadamente cinco meses, al menos aproximadamente seis meses (o aproximadamente 180 días), al menos aproximadamente siete meses, al menos aproximadamente ocho meses, al menos aproximadamente nueve meses (o aproximadamente 270 días), al menos aproximadamente diez meses, al menos aproximadamente once meses o al menos aproximadamente doce meses (o aproximadamente 360 días).
Los presentes inventores han descubierto sorprendente e inesperadamente que las realizaciones de la presente invención mantienen los niveles de hematocrito y hemoglobina de un paciente dentro de intervalos normales y/o aceptables. Por lo tanto, otra ventaja de la presente invención es su idoneidad para su uso en pacientes que tienen uno o más factores de riesgo cardiovascular, incluyendo, pero sin limitarse a, bajo nivel de actividad física, tabaquismo, dieta pobre, alto contenido de lípidos en sangre, hipertensión, obesidad, antecedentes familiares, diabetes, edad, etnia y estado socioeconómico. Este beneficio contrasta con los métodos de TRT convencionales, que se sabe que tienen un efecto estimulante eritropoyético que puede causar policitemia, que puede manifestarse como un aumento en uno cualquiera o más de hemoglobina, hematocrito y recuento de glóbulos rojos. En realizaciones, el hematocrito de un paciente que recibe TRT según la presente invención puede ser menor de aproximadamente el 60 %, menor de aproximadamente el 55 %, menor de aproximadamente el 50 %, menor de aproximadamente el 45 % o menor de aproximadamente el 40 %, o, alternativamente, cualquier porcentaje en número entero menor de aproximadamente el 60 %. Adicional o alternativamente, una concentración de hemoglobina en un paciente que recibe TRT según la presente invención puede ser menor de aproximadamente 20,0 g/dl, menor de aproximadamente 19,0 g/dl, menor de aproximadamente 18,0 g/dl, menor de aproximadamente 17,0 g/dl, menor de aproximadamente 16,0 g/dl, menor de aproximadamente 15,0 g/dl, menor de aproximadamente 14,0 g/dl, menor de aproximadamente 13,0 g/dl o menor de aproximadamente 12,0 g/dl, o, alternativamente, cualquier décima de un valor de número entero menor de 20,0 g/dl. Tales niveles de hematocrito y/o hemoglobina pueden mantenerse durante, a modo de ejemplo no limitativo, al menos aproximadamente dos semanas, al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente dos meses, al menos aproximadamente tres meses, al menos aproximadamente cuatro meses, al menos aproximadamente cinco meses, al menos aproximadamente seis meses, al menos aproximadamente siete meses, al menos aproximadamente ocho meses, al menos aproximadamente nueve meses, al menos aproximadamente diez meses, al menos aproximadamente once meses o al menos aproximadamente un año.
Los siguientes ejemplos experimentales sirven para proporcionar una divulgación e ilustración adicionales de la invención divulgada en el presente documento.
Ejemplo 1
Este ejemplo ilustra que la administración pulsátil de testosterona por medio de un gel de testosterona nasal (NTG), según realizaciones de la presente invención, proporciona beneficios relacionados con los niveles de gonadotropina hipofisaria que no pueden lograrse con otras preparaciones exógenas de testosterona.
Se aleatorizaron hombres que padecían testosterona baja en un estudio abierto de intervalo de dosis de 90 días. Cada sujeto de estudio se autoadministró un NTG al 4,5 % comercializado con el nombre comercial NATESTO® usando un dispensador multidosis, dos veces al día (“BID”, n=122) o tres veces al día (“TID”, n=151). Cada dosis comprendía 11 mg de testosterona, es decir, cada sujeto recibió 22 mg o 33 mg de testosterona al día. La valoración se realizó basándose en los niveles sanguíneos para lograr un intervalo normal, o eugonadal, de testosterona (300 a 1.050 ng/dl). Se obtuvieron muestras de suero antes del estudio y después de 90 días de tratamiento para determinar los niveles hormonales relevantes, como se muestra en la figura 1. Las características medias de los sujetos de la muestra del estudio se caracterizan en la tabla 1 a continuación.
Tabla 1: Características medias de los sujetos del ejemplo 1
Se presentan resultados más detallados gráficamente en las figuras 2 a 5. Como se muestra en la tabla 1 y las figuras 1 a 5, el tratamiento con un NTG al 4,5 % generalmente restableció la testosterona total en suero a niveles eugonadales, y los niveles de gonadotropinas hipofisarias estaban algo reducidos, pero permanecieron dentro de los intervalos convencionales y/o normales para hombres adultos. Los datos relacionados particularmente con las gonadotropinas hipofisarias indican que la administración pulsátil de testosterona por medio de un NTG, según realizaciones de la presente invención, proporciona beneficios que no pueden lograrse con otras preparaciones exógenas de testosterona. Particularmente, otras preparaciones exógenas de testosterona, especialmente las adaptadas para la administración por inyección, dan como resultado una supresión mucho mayor de las gonadotropinas hipofisarias. La presente invención, por el contrario, proporciona una disminución menor en los niveles de FSH y LH en pacientes y, por lo tanto, puede ser adecuada para pacientes que necesitan o desean este beneficio, por ejemplo, hombres con niveles naturalmente bajos de FSH/L<h>u hombres que desean intentar concebir durante la TRT. Los datos sugieren además que la administración pulsátil de testosterona, al menos dos veces al día, puede tener efectos fisiológicos ventajosos significativos en relación con los regímenes de TRT de la técnica anterior, con el potencial de impacto fisiológico positivo en pacientes deficientes en testosterona. Opciones de tratamiento novedosas, incluyendo, pero sin limitación, la administración pulsátil de NATESTO®, pueden tener beneficios únicos a este respecto.
Además, los valores de hematocrito y hemoglobina no superaron el límite superior del intervalo normal en la mayoría de los pacientes sometidos a prueba en el ejemplo 1. Después de la selección inicial, tres sujetos en el grupo de BID (2,1 %) y cinco sujetos en el grupo de TID (3,0 %) tenían valores de hematocrito y/o hemoglobina por encima del límite superior del intervalo normal. Ningún sujeto tuvo un valor alto clínicamente significativo de hemoglobina o hematocrito, y ningún sujeto tuvo un valor de hematocrito posterior al tratamiento superior al 58 %. Las características medias de los sujetos de la muestra del estudio se caracterizan en la tabla 2 a continuación.
Tabla 2: Características de hematocrito medio de los sujetos del ejemplo 1
Estos datos demuestran que la administración pulsátil, dos o más veces al día, de NTG, incluyendo, pero sin limitación, NATESTO®, permite que los hombres que padecen testosterona baja alcancen niveles normales de testosterona total en suero, sin aumentar los valores hematológicos hasta valores clínicamente significativos, y preferiblemente no por encima de los valores normales. Por lo tanto, los datos permiten la inferencia de que la administración pulsátil, dos o más veces al día, de NTG, incluyendo, pero sin limitación, NATESTO®, tiene una combinación única de seguridad y eficacia superior a la de los regímenes de TRT convencionales.
Ejemplo 2
Este ejemplo ilustra que la administración pulsátil de testosterona por medio de un gel de testosterona nasal (NTG), según realizaciones de la presente invención, proporciona beneficios relacionados con el recuento de espermatozoides que no pueden lograrse con otras preparaciones exógenas de testosterona.
Se obtuvieron las puntuaciones basales de testosterona, FSH, LH, semen, IIEF-Q15 y SF-36 de seis hombres de 18 35 años de edad, todos los cuales tenían niveles de testosterona total en suero de menos de 350 ng/dl y no habían recibido tratamiento previo con TRT antes del estudio. Cada uno de los seis hombres se autoadministró NATESTO® (NTG al 4,5 %) por vía intranasal TID a 11 mg por dosis (es decir, 33 mg al día). Como se muestra en la figura 7A, después de un mes de terapia, los seis hombres tuvieron niveles de testosterona total en suero de al menos 379 ng/dl, con una mediana de 446,8 ng/dl, y después de tres meses de terapia, cuatro de los seis hombres tuvieron niveles de testosterona total en suero de al menos 300 ng/dl, con una mediana de 334,5 ng/dl. Como se muestra en la figura 7B, después de tres meses de la terapia, los seis hombres también tuvieron una mediana del nivel de LH de 1,6 UI/l y una mediana del nivel de FSH de 1,5 UI/l. Adicionalmente, como se muestra en la figura 7C, la mediana del recuento de espermatozoides móviles totales (TMSC) aumentó de 39,5 millones en el nivel inicial hasta 52,0 millones después de tres meses de terapia.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    i.Testosterona para su uso en un método de tratamiento de un paciente en riesgo de, o en necesidad de evitar, al menos un efecto secundario asociado con la terapia de reemplazo de testosterona (TRT) o una deficiencia de gonadotropina hipofisaria, comprendiendo el método la administración pulsátil de testosterona al paciente, en donde el efecto secundario se selecciona del grupo que consiste en azoospermia, oligozoospermia, disminución de la libido, ginecomastia, enfermedad cardiovascular y accidente cardiovascular, y en donde la administración pulsátil comprende administrar múltiples dosis a la mucosa nasal del paciente, con cada dosis administrada no menos de tres horas y no más de 24 horas después de una dosis inmediatamente anterior.
  2. 2. Testosterona para su uso en un método de tratamiento de un trastorno sexual en un ser humano varón, comprendiendo el método la administración pulsátil de testosterona al ser humano varón, en donde el trastorno sexual se selecciona del grupo que consiste en azoospermia, oligozoospermia, disminución de la libido y ginecomastia, y en donde la administración pulsátil comprende administrar múltiples dosis a las mucosas nasales del paciente, con cada dosis administrada no menos de tres horas y no más de 24 horas después de una dosis inmediatamente anterior.
  3. 3. Testosterona para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la testosterona se administra a las mucosas nasales del paciente en forma de un gel de testosterona.
  4. 4. Testosterona para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el gel de testosterona se administra al paciente en al menos dos dosis al día.
  5. 5. Testosterona para su uso según la reivindicación 4, en donde el gel de testosterona se administra al paciente en al menos tres dosis al día.
  6. 6. Testosterona para su uso según 5, en donde el gel de testosterona se administra al paciente en al menos cuatro dosis al día.
  7. 7. Testosterona para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde cada dosis comprende entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 15 mg de testosterona.
  8. 8. Testosterona para su uso según la reivindicación 7, en donde cada dosis comprende aproximadamente 11 mg de testosterona.
  9. 9. Testosterona para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde una cantidad total de testosterona administrada al paciente al día está entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 120 mg.
  10. 10. Testosterona para su uso según la reivindicación 9, en donde la cantidad total de testosterona administrada al paciente al día está entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 40 mg.
  11. 11. Testosterona para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que no comprende la administración de ningún fármaco seleccionado del grupo que consiste en citrato de clomifeno, anastrozol y gonadotropina coriónica humana (HCG).
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