ES3040251T3 - Solid forms of a rock inhibitor - Google Patents
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Abstract
Esta invención se refiere a un único enantiómero y formas cristalinas de un inhibidor de la proteína quinasa asociada a Rho (ROCK), útil en el tratamiento de enfermedades fibróticas, por ejemplo, la enfermedad de Crohn fibroestenótica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Formas sólidas de un inhibidor de rock
Esta invención se refiere a un único enantiómero y formas cristalinas de 4-(aminometil)-N-(3-fluoropiridin-4-il)-3-{3-[(4-{[(2-oxooxolan-3-il)metil]sulfanil}fenil)carbamoil]fenil}benzamida (Compuesto A). El Compuesto A es un inhibidor de la proteína quinasa asociada a Rho (ROCK), útil en el tratamiento de enfermedades fibróticas, por ejemplo, la enfermedad de Crohn fibroestenótica. El alcance de la invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
Antecedentes
La 4-(aminometil)-N-(3-fluoropiridin-4-il)-3-{3-[(4-{[(2-oxooxolan-3-il)metil]sulfanil}fenil)carbamoil]fenil}benzamida (Compuesto A) es un inhibidor eficaz de la proteína quinasa asociada a Rho (ROCK) útil en el tratamiento de enfermedades fibróticas (véase el documento WO2014/118133). En particular, el Compuesto A ha sido diseñado para actuar específicamente en el sitio de fibrosis en el tracto gastrointestinal (GI) y degradarse rápidamente, si se absorbe en el torrente sanguíneo, a través del metabolismo mediado por enzimas.
La enfermedad de Crohn es una enfermedad inflamatoria intestinal crónica que afecta a 1.5m de personas en todo el mundo y cada año se diagnostican >70,000 casos nuevos. Hasta el 50% de los pacientes con enfermedad de Crohn pueden desarrollar fibrosis significativa y formación de estenosis dentro de los diez años posteriores al diagnóstico; esta fibrosis asociada con la enfermedad de Crohn se conoce como enfermedad de Crohn fibroestenótica.
El tratamiento actual de las estenosis fibróticas del tracto GI es principalmente quirúrgico, ya que no hay medicamentos aprobados específicamente para la fibrosis, que puede progresar a pesar de la intervención con terapias antiinflamatorias.
La tasa de recaída después de una intervención quirúrgica es alta y >50% de los pacientes requieren otra cirugía dentro de los 10 años, muchos dentro de los 12 meses. Como consecuencia, los pacientes sufren una pérdida progresiva de la función de GI y las resecciones repetidas pueden provocar complicaciones de salud importantes, tal como el síndrome del intestino corto.
Los datos preclínicos han demostrado que el Compuesto A exhibe fuertes efectos terapéuticos antifibróticos en múltiples modelos animales de enfermedad inflamatoria intestinal.
La base libre del Compuesto A tiene baja estabilidad.
Un objetivo de ciertas realizaciones de esta invención es proporcionar una forma cristalina estable del Compuesto A. Un objetivo de ciertas realizaciones de esta invención es proporcionar una forma cristalina del Compuesto A que sea más estable que otras formas cristalinas.
Ciertas realizaciones de esta invención satisfacen algunos o todos los objetivos anteriores.
Breve resumen de la divulgación
En un primer aspecto de la invención se proporciona la sal cristalina del enantiómero S (S-A) del compuesto A:
que tiene un exceso enantiomérico del 90%o mayor, en donde la sal es una sal de hidrocloruro de un único enantiómero del compuesto A, caracterizado porque dicha forma de sal cristalina tiene un patrón de XRPD con al menos dos picos en 20 seleccionados de 16.2± 0.2, 22.7± 0.2, 23.3± 0.2, 24.0± 0.2, 24.9± 0.2 y 25.4± 0.2 cuando se mide utilizando radiación de Cu con una relación Ka<2>/ Kai de 0.5; opcionalmente en donde la forma de sal cristalina se caracteriza porque dicha forma de sal cristalina tiene un patrón XRPD con picos en 2016.2± 0.2, 22.7± 0.2, 23.3± 0.2, 24.0± 0.2, 24.9± 0.2 y 25.4± 0.2 cuando se mide utilizando radiación de Cu con una relación Ka<2>/ Kai de 0.5.
En un segundo aspecto de la presente invención se proporciona la forma de sal cristalina del enantiómero S (S-A) del compuesto A.
que tiene un exceso enantiomérico del 90 % o mayor, en donde la sal es una sal de hidrocloruro de un único enantiómero del Compuesto A, caracterizado porque dicha forma de sal cristalina tiene un patrón XRPD con al menos dos picos en 20 seleccionados de 13.6± 0.2, 14.4± 0.2, 14.5± 0.2, 16.2± 0.2 y 16.5± 0.2 cuando se mide utilizando radiación de Cu con una relación Ka<2>/ Kai de 0.5; opcionalmente en donde la forma de sal cristalina se caracteriza porque dicha forma de sal cristalina tiene un patrón XRPD con picos en 20 13.6± 0.2, 14.4± 0.2, 14.5± 0.2, 16.2± 0.2 y 16.5± 0.2 cuando se mide utilizando radiación de Cu con una relación Ka<2>/ Kai de 0.5.
En un tercer aspecto de la presente invención se proporciona la forma de sal cristalina del enantiómero S (S-A) del compuesto A.
que tiene un exceso enantiomérico del 90%o mayor, en donde la sal es una sal succinato de un único enantiómero del compuesto A, caracterizado porque dicha forma de sal cristalina tiene un patrón XRPD con al menos dos picos en 20 seleccionados de 18.2± 0.2, 18.6± 0.2, 19.1± 0.2, 21.4± 0.2, 23.0± 0.2, 24.1± 0.2 y 25.8± 0.2 cuando se mide utilizando radiación Cu con una relación Ka<2>/ Kai de 0.5; opcionalmente en donde la forma de sal cristalina se caracteriza porque dicha forma de sal cristalina tiene un patrón XRPD con picos en 20 18.2± 0.2, 18.6± 0.2, 19.1± 0.2, 21.4± 0.2, 23.0± 0.2, 24.1± 0.2 y 25.8± 0.2 cuando se mide utilizando radiación de Cu con una relación Ka<2>/ Kai de 0.5.
Los inventores han descubierto que el enantiómero S del compuesto A exhibe una menor inhibición de una amplia variedad de objetivos alternativos que el enantiómero R. En particular, el enantiómero S del compuesto A exhibe una menor inhibición de una amplia variedad de quinasas distintas de ROCK que el enantiómero R. Esto es particularmente sorprendente ya que hasta la fecha los inventores no han detectado ninguna diferencia estadísticamente significativa entre las actividades del enantiómero S y el enantiómero R del compuesto A contra las quinasas ROCK1 o ROCK2.
Además, el enantiómero S es menos activo que el enantiómero R en una cantidad significativa de ensayos que se utilizan para identificar actividad no deseada fuera del objetivo que puede causar efectos adversos en humanos.
Cuando la divulgación se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto A, la sal normalmente será una sal de adición de ácido. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, clorhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 1,5-naftalenodisulfonato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrógeno/fosfato de hidrógeno, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
La sal puede seleccionarse de una sal de hidrocloruro y una sal de succinato. Los inventores han descubierto que las sales de succinato e hidrocloruro del compuesto A forman cristales que son más estables que la base libre. La sal puede ser una sal succinato. La sal puede ser una sal de hidrocloruro. Los inventores han descubierto que las formas cristalinas de la sal de hidrocloruro del Compuesto A son particularmente estables.
La base libre del compuesto A tiene baja estabilidad química, particularmente con respecto a la hidrólisis del éster. Los inventores han descubierto que las formas de sal del Compuesto A exhiben una estabilidad mejorada con respecto a la base libre.
La divulgación se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto A. La sal normalmente será una sal de adición de ácido.
Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, clorhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 1,5-naftalenodisulfonato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrógeno/fosfato de hidrógeno, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
La sal puede seleccionarse de una sal de hidrocloruro y una sal de succinato. Los inventores han descubierto que las sales de succinato e hidrocloruro del compuesto A forman cristales que son más estables que la base libre. La sal puede ser una sal succinato. La sal puede ser una sal de hidrocloruro. Los inventores han descubierto que las formas cristalinas de la sal de hidrocloruro del Compuesto A son particularmente estables.
La forma de sal cristalina puede ser un solvato. La forma de sal cristalina puede ser un hidrato. La forma de sal cristalina puede no ser un solvato. La forma de sal cristalina puede no ser un hidrato.
El Compuesto A contiene un único centro quiral, en el punto de unión del anillo de furanona al resto de la molécula. En las formas cristalinas del primer aspecto de la invención, el Compuesto A puede ser una mezcla de los dos enantiómeros. El Compuesto A puede ser una mezcla racémica de los dos enantiómeros. El Compuesto A puede estar sustancialmente en forma de un solo enantiómero.
De acuerdo con la invención, el enantiómero único es el enantiómero S (S-A):
La palabra 'sustancialmente' puede significar que el Compuesto A tiene un exceso enantiomérico del 90% o mayor. La palabra 'sustancialmente' generalmente significa que el Compuesto A tiene un exceso enantiomérico del 95 % o mayor. Puede significar que el Compuesto A tiene un exceso enantiomérico del 98% o mayor, del 99% o mayor o del 99.5% o mayor. A lo largo de esta especificación, cuando se describe al Compuesto A como un único enantiómero (ya sea R o S), se pretende significar que está en forma sustancialmente enantiopura dentro del significado de este párrafo, a menos que se especifique lo contrario un exceso enantiomérico.
El enantiómero puede ser el enantiómero de elución más rápida en la HPLC quiral realizada utilizando una columna que comprende sílice recubierta de tris(3,5-dimetilfenilcarbamato de celulosa), por ejemplo, una columna Chiralcel OD-3. El enantiómero puede ser el enantiómero de elución más lenta en la HPLC quiral realizada utilizando una columna que comprende sílice recubierta de tris(3,5-dimetilfenilcarbamato de celulosa), por ejemplo, una columna Chiralcel OD-3. El sistema de solvente utilizado como fase móvil en la HPLC puede ser una mezcla de solvente B al 28% en una mezcla de solvente A, en donde la mezcla de solvente A es heptano que contiene 0.05% de dietilamina; y la mezcla de solvente B es una mezcla 4:1 de alcohol isopropílico y acetonitrilo, que también contiene 0.05% de dietilamina.
Puede ser que la sal sea una sal de hidrocloruro de un único enantiómero del compuesto A, caracterizada porque dicha forma de sal cristalina tiene un patrón XRPD con al menos dos picos en 20 seleccionados de i6.2± 0.2, 22.7± 0.2, 23.3± 0.2, 24.0± 0.2, 24.9± 0.2 y 25.4± 0.2 cuando se mide utilizando radiación de Cu con una relación Ka<2>/ Kai de 0.5. Puede ser que la sal sea una sal de hidrocloruro de un único enantiómero del compuesto A, caracterizada porque dicha forma de sal cristalina tiene un patrón XRPD con al menos cuatro picos en 20 seleccionados de 16.2± 0.2, 22.7± 0.2, 23.3± 0.2, 24.0± 0.2, 24.9± 0.2 y 25.4± 0.2 cuando se mide utilizando radiación de Cu con una relación Ka<2>/ Kai de 0.5. Puede ser que la sal sea una sal de hidrocloruro de un único enantiómero del compuesto A, caracterizada porque dicha forma de sal cristalina tiene un patrón XRPD con picos en 20 seleccionados de 16.2± 0.2, 22.7± 0.2, 23.3± 0.2, 24.0± 0.2, 24.9± 0.2 y 25.4± 0.2 cuando se mide utilizando radiación de Cu con una relación Ka<2>/ Kai de 0.5. Puede ser que dicha forma cristalina tenga un patrón XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura i cuando se mide utilizando radiación Cu con una relación Ka<2>/ Kai de 0.5. Esta forma cristalina se conoce en esta especificación como Forma I de sal de HCl. Esta forma cristalina es un trihidrato. De acuerdo con la invención, el enantiómero único es el enantiómero S. En variantes de la divulgación, el enantiómero único puede ser el enantiómero R.
Puede ser que la sal sea una sal de hidrocloruro de un único enantiómero del compuesto A, caracterizada porque dicha forma de sal cristalina tiene un patrón XRPD con al menos dos picos en 20 seleccionados de 13.6± 0.2, 14.4± 0.2, 14.5± 0.2, 16.2± 0.2 y Í6.5± 0.2 cuando se mide utilizando radiación de Cu con una relación Ka<2>/ Kai de 0.5. Puede ser que la sal sea una sal de hidrocloruro de un único enantiómero del compuesto A, caracterizada porque dicha forma de sal cristalina tiene un patrón XRPD con al menos cuatro picos en 20 seleccionados de i3.6± 0.2, i4.4± 0.2, i4.5± 0.2, i6.2± 0.2 y i6.5± 0.2 cuando se mide utilizando radiación de Cu con una relación Ka<2>/ Kai de 0.5. Puede ser que la sal sea una sal de hidrocloruro de un único enantiómero del compuesto A, caracterizada porque dicha forma de sal cristalina tiene un patrón XRPD con picos en 20 seleccionados de i3.6± 0.2, i4.4± 0.2, i4.5± 0.2, i6.2± 0.2 y i6.5± 0.2 cuando se mide utilizando radiación de Cu con una relación Ka<2>/ Kai de 0.5. Puede ser que dicha forma cristalina tenga un patrón XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 3 cuando se mide utilizando radiación Cu con una relación Ka<2>/ Kai de 0.5. Esta forma cristalina se conoce en esta especificación como Forma II de sal de HCl. Esta forma cristalina es un anhidrato. El enantiómero único puede ser el enantiómero S. El enantiómero único puede ser el enantiómero R.
Puede ser que la sal sea una sal succinato de un único enantiómero del compuesto A, caracterizada porque dicha forma de sal cristalina tiene un patrón XRPD con al menos dos picos en 20 seleccionados de i8.2± 0.2, i8.6± 0.2, i9. i± 0.2, 2 i.4± 0.2, 23.0± 0.2, 24.i± 0.2 y 25.8± 0.2 cuando se mide utilizando radiación Cu con una relación Ka<2>/ Kai de 0.5. Puede ser que la sal sea una sal succinato de un único enantiómero del compuesto A, caracterizada porque dicha forma de sal cristalina tiene un patrón XRPD con al menos cuatro picos en 20 seleccionados de i8.2± 0.2, i8.6± 0.2, i9. i± 0.2, 2i.4± 0.2, 23.0± 0.2, 24.i± 0.2 y 25.8± 0.2 cuando se mide utilizando radiación de Cu con una relación Ka<2>/ Kai de 0.5. Puede ser que la sal sea una sal succinato de un único enantiómero del compuesto A, caracterizada porque dicha forma de sal cristalina tiene un patrón XRPD con picos en 20 seleccionados de i8.2± 0.2, i8.6± 0.2, i9. i± 0.2, 2 i.4± 0.2, 23.0± 0.2, 24.i± 0.2 y 25.8± 0.2 cuando se mide utilizando radiación Cu con una relación Ka<2>/ Kai de 0.5. Puede ser que dicha forma cristalina tenga un patrón XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 2 cuando se mide utilizando radiación Cu con una relación Ka<2>/ Kai de 0.5. Esta forma cristalina se conoce en esta especificación como Forma I de sal de succinato. El enantiómero único puede ser el enantiómero S. El enantiómero único puede ser el enantiómero R.
La Forma I de sal de HCl, la Forma II de sal de HCl y la Forma I de sal de succinato son materiales cristalinos químicamente estables y son más estables que la base libre del compuesto A. La Forma I de sal de HCl y la Forma II de sal de HCl son más estables que la Forma I de sal de succinato. La Forma II de sal de HCl es particularmente beneficiosa ya que es más cristalina que la Forma I de sal de HCl y también más soluble a un pH bajo.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona una formulación farmacéutica que comprende la forma de sal cristalina del primer, segundo o tercer aspecto.
Se describe en el presente documento la forma de sal cristalina del primer, segundo o tercer aspecto del compuesto A, o sal farmacéutica del mismo, para su uso en tratamiento médico.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona la forma de sal cristalina del primer, segundo o tercer aspecto para su uso en el tratamiento de una enfermedad fibrótica.
Se describe en el presente documento un método para tratar una enfermedad, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma de sal cristalina del primer, segundo o tercer aspecto o del compuesto A, o una sal farmacéutica del mismo.
Se describe en el presente documento el uso de la forma de sal cristalina del primer, segundo o tercer aspecto del compuesto A, o sal farmacéutica del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad.
La enfermedad puede ser una enfermedad fibrótica.
La enfermedad puede ser una enfermedad del sistema gastrointestinal.
La enfermedad puede ser una enfermedad inflamatoria intestinal.
La enfermedad puede ser la enfermedad de Crohn, por ejemplo
enfermedad de Crohn fibroestenótica
La enfermedad puede ser un cáncer, por ejemplo, cáncer colorrectal.
La enfermedad puede ser una enfermedad de la piel, por ejemplo, queloides o esclerodermia.
La enfermedad puede ser una enfermedad ocular.
Se describe en el presente documento un método para preparar la forma II de sal cristalina de HCl de un único enantiómero del Compuesto A, comprendiendo el método:
a) suspender una muestra de la forma I de sal cristalina de HCl de un solo enantiómero del Compuesto A en un disolvente para formar una suspensión;
b) filtrar la suspensión para obtener la forma II de sal cristalina de HCl.
El disolvente puede ser una mezcla de disolventes.
El disolvente puede ser un disolvente orgánico aprótico polar. El disolvente puede comprender un disolvente orgánico aprótico polar. El disolvente puede ser agua. El disolvente puede contener agua. El disolvente puede ser un disolvente orgánico prótico polar. El disolvente puede comprender un disolvente orgánico prótico polar. El disolvente puede ser una mezcla de un disolvente orgánico aprótico polar y un disolvente seleccionado de un disolvente orgánico prótico polar y agua. El disolvente puede ser una mezcla de un disolvente orgánico aprótico polar y agua.
Los disolventes orgánicos apróticos polares adecuados incluyen dimetilsulfóxido (DMSO), acetona, acetonitrilo, éteres (por ejemplo, THF, diglima, éter dimetílico de etilenglicol, éter t-butilmetílico), ésteres (por ejemplo, acetato de etilo).
Los disolventes orgánicos próticos polares adecuados incluyen etanol, metanol, isopropanol y etilenglicol. El disolvente puede contener acetona. El disolvente es preferiblemente una mezcla de acetona y agua. Los inventores han descubierto que el uso de una mezcla de acetona y agua proporciona un producto más limpio que otros posibles sistemas de disolventes.
La proporción de disolvente orgánico aprótico polar (por ejemplo, acetona) con respecto al agua puede estar en el rango de 1:1 a 50:1 acetona:agua por volumen. La proporción de disolvente orgánico aprótico polar (por ejemplo, acetona) con respecto al agua puede estar en el rango de 10:1 a 30:1 acetona:agua por volumen. La proporción de disolvente orgánico aprótico polar (por ejemplo, acetona) con respecto al agua puede estar en el rango de 15:1 a 25:1 acetona:agua por volumen.
De acuerdo con la invención, el enantiómero único puede ser el enantiómero S. El enantiómero único puede ser el enantiómero R.
El paso a) normalmente consiste en agitar la mezcla. La mezcla puede agitarse durante más de 1 h. La mezcla puede agitarse durante más de 5 h. La mezcla puede agitarse durante más de 12 h. La mezcla puede agitarse durante menos de 48 h. La mezcla puede agitarse durante menos de 24 h.
El paso a) se realizará normalmente a una temperatura en el rango 5 °C a 40 °C. El paso a) se realizará normalmente a una temperatura en el rango 15 °C a 30 °C.
El proceso puede comprender, además: paso c) secar la forma II de la sal de HCl, por ejemplo, al vacío. El paso c) puede llevarse a cabo a una temperatura en el rango 30 °C a 60 °C. El Paso c) puede durar más de 30 min. El Paso c) puede durar menos de 6 h, por ejemplo, menos de 3 h.
Breve descripción de los dibujos
A continuación se describen con más detalle realizaciones de la invención con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
La Figura 1 es un espectro XRPD de la Forma I de sal de HCl.
La Figura 2 es un espectro XRPD de la Forma I de sal de succinato.
La Figura 3 es un espectro XRPD de la Forma II de sal de HCl.
Descripción detallada
La divulgación se refiere a sales farmacéuticamente aceptables del Compuesto A. Para una revisión sobre las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del Compuesto A pueden prepararse mediante uno o más de dos métodos:
haciendo reaccionar el Compuesto A con el ácido deseado;
convirtiendo una sal del Compuesto A en otra mediante reacción con un ácido o base apropiados o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.
Estas reacciones normalmente se llevan a cabo en solución. La sal resultante puede precipitar y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización de la sal resultante puede variar desde completamente ionizada hasta casi no ionizada.
El término 'solvato' se utiliza en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término 'hidrato' se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Se sabe en la técnica que se puede obtener un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene uno o más errores de medición dependiendo de las condiciones de medición (tales como el equipo, la preparación de la muestra o la máquina utilizada). En particular, se sabe generalmente que las intensidades en un patrón de difracción de rayos X en polvo pueden fluctuar dependiendo de las condiciones de medición y la preparación de la muestra. Por ejemplo, las personas expertas en la técnica de difracción de rayos X en polvo se darán cuenta de que las intensidades relativas de los picos pueden variar de acuerdo con la orientación de la muestra en prueba y del tipo y configuración del instrumento utilizado. El experto también se dará cuenta de que la posición de las reflexiones puede verse afectada por la altura precisa a la que se encuentra la muestra en el difractómetro y la calibración cero del difractómetro. La planitud de la superficie de la muestra también puede tener un pequeño efecto. Por lo tanto, una persona experta en la técnica apreciará que los datos del patrón de difracción presentados en el presente documento no deben interpretarse como absolutos y cualquier forma cristalina que proporcione un patrón de difracción de potencia sustancialmente idéntico a los divulgados en el presente documento cae dentro del alcance de la presente divulgación (para obtener más información, consulte JJenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons, 1996)."
El término 'estable' puede referirse a la estabilidad química o a la estabilidad física. En particular, el Compuesto A de base libre es químicamente inestable, mientras que las formas cristalinas de la invención son químicamente estables durante hasta 7 días a 40 °C y 75 % de humedad relativa y/o son químicamente estables durante hasta 7 días a 60 °C y humedad ambiente. Las formas cristalinas de la invención pueden ser químicamente estables durante hasta 3 meses a 40 °C y 75 % de humedad relativa y/o son químicamente estables durante hasta 3 meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa.
Para los compuestos de la invención mencionados anteriormente, la dosis administrada variará, por supuesto, según el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. Por ejemplo, si el compuesto de la invención se administra por vía oral, entonces la dosis diaria del compuesto de la invención puede estar en el rango de 0.01 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg) a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg).
Una forma de sal cristalina o un compuesto de la invención se puede usar por sí solo, pero generalmente se administrará en forma de una composición farmacéutica en la que la forma de sal cristalina o el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la invención está en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen, por ejemplo, en "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Dependiendo del modo de administración de la forma de sal cristalina o compuesto de la invención, la composición farmacéutica que se utiliza para administrar la forma de sal cristalina o compuesto de la invención comprenderá preferiblemente de 0.05 a 99 % p (porcentaje en peso) de forma de sal cristalina o compuesto de la invención, más preferiblemente de 0.05 a 80 % p de forma de sal cristalina o compuesto de la invención, aún más preferiblemente de 0.10 a 70 % p de forma de sal cristalina o compuesto de la invención, e incluso más preferiblemente de 0.10 a 50 % de forma de sal cristalina o compuesto de la invención, todos los porcentajes en peso se basan en la composición total.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía tópica (por ejemplo, en la piel o en el ojo) en forma, por ejemplo, de cremas, geles, lociones, soluciones, suspensiones, o por vía sistémica, por ejemplo, mediante administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos; mediante administración rectal en forma de supositorios; o mediante inhalación en forma de aerosol.
Para administración oral, la forma de sal cristalina o compuesto de la invención se puede mezclar con un adyuvante o un vehículo, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol; un almidón, por ejemplo, almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina; un derivado de celulosa; un aglutinante, por ejemplo, gelatina o polivinilpirrolidona; y/o un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, una cera, parafina y similares, y luego comprimir en comprimidos. Si se requieren comprimidos recubiertos, los núcleos, preparados como se describe anteriormente, pueden recubrirse con una solución de azúcar concentrada que puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco y dióxido de titanio. Alternativamente, el comprimido puede recubrirse con un polímero adecuado disuelto en un disolvente orgánico fácilmente volátil.
Para la preparación de cápsulas de gelatina blanda, la forma de sal cristalina o compuesto de la invención se puede mezclar, por ejemplo, con un aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos en forma de sal utilizando cualquiera de los excipientes mencionados anteriormente para comprimidos. También se pueden introducir formulaciones líquidas o semisólidas de la forma de sal cristalina o del compuesto de la invención en cápsulas de gelatina dura. Las preparaciones líquidas para aplicación oral pueden presentarse en forma de jarabes o suspensiones, siendo el equilibrio azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente, dichas preparaciones líquidas pueden contener colorantes, aromatizantes, edulcorantes (tales como sacarina), conservantes y/o carboximetilcelulosa como agente espesante u otros excipientes conocidos por los expertos en la técnica.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos de la forma de sal cristalina o compuesto de la invención variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y gravedad de las condiciones, la edad y sexo del animal o paciente y la vía de administración, de acuerdo con principios bien conocidos de la medicina.
Se espera que los niveles de dosis, la frecuencia de dosis y la duración del tratamiento de la forma de sal cristalina o del compuesto de la invención difieran dependiendo de la formulación y la indicación clínica, la edad y las condiciones médicas comórbidas del paciente.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones de esta especificación, las palabras "comprenden" y "contienen" y variaciones de ellas significan "incluyendo, pero no limitado a", y no pretenden (y no excluyen) otras fracciones, aditivos, componentes, números enteros o pasos. A lo largo de la descripción y las reivindicaciones de esta especificación, el singular abarca el plural a menos que el contexto requiera lo contrario. En particular, cuando se utiliza el artículo indefinido, la especificación debe entenderse como si contemplara tanto la pluralidad como la singularidad, a menos que el contexto requiera lo contrario.
Las características, números enteros, características, compuestos, fracciones químicas o grupos descritos junto con un aspecto, realización o ejemplo particular de la invención deben entenderse como aplicables a cualquier otro aspecto, realización o ejemplo descrito en el presente documento a menos que sean incompatibles con ellos. Todas las características divulgadas en esta especificación (incluyendo cualquier reivindicación adjunta, resumen y dibujos), y/o todos los pasos de cualquier método o proceso así divulgado, pueden combinarse en cualquier combinación, excepto combinaciones en las que al menos algunas de dichas características y/o pasos sean mutuamente excluyentes. La invención no está restringida a los detalles de ninguna de las realizaciones anteriores. La invención se extiende a cualquier característica nueva o a cualquier combinación nueva de las características divulgadas en esta especificación (incluyendo cualquier reivindicaciones, resumen y dibujos adjuntos), o a cualquier característica nueva o cualquier combinación nueva de los pasos de cualquier método o proceso así divulgado.
Ejemplos
Ejemplo 1 - Formación del compuesto racémico 4
Preparación del compuesto 3 -
A una suspensión del compuesto 2 (98.0 g, 999 mmol, 1.00eq)en THF (tetrahidrofurano; 980 mL) se añadió TEA (trietilamina; 101 g, 999 mmol, 139 mL, 1.00 eq) y el compuesto 1 (233 g, 1.50 mol, 1.50 eq) a 25 °C bajo atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 25 °C bajo atmósfera de N2 durante 6 hrs. El análisis LCMS mostró que el compuesto 2 se había consumido y se detectó el valor de MS deseado (RT = 0.592 min). La reacción se filtró y el sólido se lavó con éter de petróleo (1.00 L) para eliminar el color oscuro. La torta de filtración se concentró para obtener el compuesto racémico 3 (389 g, 1.53 mol, rendimiento del 76.3 %, pureza del 99.3 %) como un sólido amarillo.
LCMS: producto: RT = 0.592 min, m/z = 254.0 (M+H)+
1H NMR: 400 MHz, DMSO 6/ppm: 8.15 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.20 -4.15 (m, 1H), 3.54 (dd,J= 4.8, 4.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.11 -2.00 (m, 1H).
Preparación del compuesto 4 -
A una solución del compuesto racémico 3 (131 g, 512 mmol, 99.3 % de pureza, 1.00 eq) en MeOH (366 mL), THF (366 mL) y DMA (dimetilacetamida; 52.0 mL) se añadió Pd/C (41.8 g, 512 mmol, 10-0 % de pureza, 1.00 eq) a 25 °C bajo atmósfera de N2. La suspensión se desgasificó y se purgó con H2 (50 Psi) por tres veces. La mezcla se calentó a 45 °C y se agitó bajo H2 (50 Psi) a 45 °C durante 16 hrs. TLC (Éter de petróleo: Acetato de etilo = 1: 1) mostró que el compuesto 3 (Rf = 0.60) se consumió y se detectó una nueva mancha (Rf = 0.30). Se filtraron tres lotes de la reacción y se concentraron al vacío para dejar solo DMA que no se desprendió en el evaporador rotatorio. Esto se enfrió rápidamente en H2O (1.00 L) y se filtró, luego la torta de filtración se concentró para dar el compuesto 4 (336 g, 1.50 mol, 97.5 % de rendimiento, 99.5 %) como un sólido blanquecino.
LCMS: producto: RT = 0.260 min, m/z = 224.1 (M+H)+
HPLC: producto: RT = 0.585 min, 99.5% de pureza a 220 nm.
SFC: (Racemato), Producto: RT = 0.926 min, Producto: Rt = 1.507 mins
1H NMR: 400 MHz, DMSO 6/ppm: 7.13 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 6.53 (d,J =8.4 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.08 (dd,J= 3.6, 3.6 Hz, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.06- 1.96 (m, 1H).
Ejemplo 2 - Separación de enantiómeros del compuesto 4
Los dos enantiómeros del compuesto 4 se separaron mediante cromatografía de fluidos supercrítica (SFC) con una columna quiral.
Condiciones de la columna SFC:
R-4
LCMS: producto: RT = 0.663 min, m/z = 224.0 (M+H)+
HPLC: producto: RT = 1.419 mins, 99.1% de pureza a 220 nm.
SFC: (Homo quiral), Producto: RT = 0.912 min, ee%: 99.4%
1HNMR: 400 MHz, DMSO <5/ppm: 7.13 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 6.53 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.31 -4.26 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.08 (dd,J= 3.6, 3.6 Hz, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.06- 1.96 (m, 1H)
S-4
LCMS: producto: RT = 0.656 min, m/z = 224.0 (M+H)+
HPLC: producto: RT = 1.358 mins, 99.8% de pureza a 220 nm.
SFC: (Homo quiral), Producto: RT = 1.491 mins, ee%: 99.7%
1H NMR: 400 MHz, DMSO 5/ppm: 7.13 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 6.53 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.08 (dd,J= 3.6, 3.6 Hz, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.06- 1.96 (m, 1H)
Ejemplo 3 - Conversión de R-4 en R-A
Preparación del compuesto R-6
A una solución de compuesto 5 (Boland et. al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 6442-6446) (141 g, 294 mmol, 97.4 % de pureza, 1.00 eq) en DCM (1.41 L) se añadió compuesto R-4 (69.7 g, 309 mmol, 99.1 % de pureza, 1.05 eq) y D<m>AP (dimetilaminopiridina; 7.19 g, 58.9 mmol, 0.200eq),T<e>A (89.4 g, 883 mmol, 123 mL, 3.00eq)a 20 °C bajo N2. Se añadió T3P (anhídrido propilfosfónico; 281 g, 442 mmol, 263 mL, 50.0 % de pureza, 1.50 eq) a la mezcla a 20 °C y la mezcla se agitó a 20 °C durante 3 hrs. La LCMS mostró que el compuesto 5 se consumió y se detectó el MS deseado (RT = 0.922 min). La reacción se diluyó con DCM (1.40 L) y se lavó con solución saturada de NaHCO3 (1.40 L * 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, Éter de petróleo: Acetato de etilo = 1: 0 a 0: 1, Éter de petróleo: Acetato de etilo = 0: 1, RF = 0.50) para dar compuesto R-6 (195 g, 289 mmol, rendimiento del 98.0 %, pureza del 99.3 %) como un sólido de color amarillo claro. ;LCMS: producto: RT = 0.922 min, m/z = 671.3 (M+H)+ ;SFC: (Homo quiral), Producto: RT = 4.269 mins, ee%: 100% ;1H NMR: 400 MHz, DMSO 5/ppm: 10.5 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.59 (d,J =2.4 Hz, 1H), 8.39 (d,J =5.6 Hz, 1H), 8.02 - 8.01 (m, 3H), 7.93 - 7.90 (m, 2H), 7.79 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.57 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.51 (t,J =6.0 Hz, 1H), 7.42 (d,J =8.8 Hz, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 3H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.22 (s, 1H). ;Preparación de R-A ;;; ;;;
A una solución del compuesto R-6 (97.5 g, 144 mmol, 99.3 % de pureza, 1.00 eq) en DCM (diclorometano; 975 mL) y dioxano (975 mL), se añadió gota a gota HCl/dioxano (4.00 M, 361 mL, 10.0 eq) a 35 °C. La mezcla se agitó a 35 °C durante 2 hrs. El análisis por LCMS mostró que el compuesto R-6 se había consumido y se detectó el valor de MS deseado (RT = 0.773 min). La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C y se agitó a 25 °C durante 12 hrs. La mezcla se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se diluyó con H<2>O (2.00 L) desionizado y pH ajustado a 7 con solución de NaHCO<3>sat. (300 mL), se filtró y la torta de filtración se concentró. El producto crudo de ambas reacciones se combinó y se trituró con H<2>O (1.50 L) desionizado a 25 °C durante 12 hrs, luego se filtró y la torta de filtro se concentró para dar R-AHCl (110 g, 180 mmol, 62.2 % de rendimiento, 99.1 % de pureza, HCl) como un sólido de color amarillo claro. ;LCMS: producto: RT = 0.773 min, m/z = 571.3 (M+H)+ ;HPLC: producto: RT = 7.942 mins, 99.1% de pureza a 220 nm. ;NP-HPLC quiral, Producto: Rt = 13.573 mins, ee%: 100% ;Condiciones de NP-HPLC quiral: ;; ;;;
EA-CHNS: C: 54.0%, H: 5.36%, N: 7.98%, S: 4.59% ;1H NMR: 400 MHz, DMSO 5/ppm: 10.7 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.60 (d,J= 2.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 8.40 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (dd,J= 2.0, 2.0 Hz, 1H), 8.07 - 8.05 (m, 2H), 7.91 - 7.88 (m, 2H), 7.85 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.41 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.91 - 2.87 (m, 1H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 1H). ;Ejemplo 4 - conversión de S-4 en S-A;Preparación del compuesto S-6 ; ;;;
A una solución de compuesto 5 (Boland et. al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 6442-6446) (141 g, 294 mmol, 97.4 % de pureza, 1.00 eq) en DCM (1.41 L) se añadió compuesto S-4 (69.2 g, 309 mmol, 99.8 % de pureza, 1.05 eq) y DMAP (7.19 g, 58.9 mmol, 0.200 eq), TEA (89.4 g, 883 mmol, 123 mL, 3.00 eq) a 20 °C bajo N<2>. Se añadió T3P (281 g, 442 mmol, 263 mL, 50.0 % de pureza, 1.50 eq) a la mezcla a 20 °C y la mezcla se agitó a 20 °C durante 3 hrs. LCMS mostró que el compuesto 5 se consumió y se detectó el MS deseado (RT = 0.917 min). La reacción se diluyó con DCM (1.40 L) y se lavó con solución saturada de NaHCO3 (1.40 L * 3). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo: Acetato de etilo = 1: 0 a 0: 1, Éter de petróleo: Acetato de etilo = 0: 1, RF = 0.50) para dar compuesto S-6 (197 g, 290 mmol, rendimiento del 98.5 %, pureza del 98.9 %) como un sólido de color amarillo claro.
LCMS: producto: RT = 0.917 min, m/z = 671.3 (M+H)+
HPLC: producto: RT = 2.119 min, 98.9 % de pureza a 220 nm.
SFC: (Homo quiral), Producto: Rt = 5.810 mins, ee%: 100%
1H NMR: 400 MHz, DMSO <5/ppm: 10.5 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 8.59 (d,J =2.4 Hz, 1H), 8.39 (d,J =5.6 Hz, 1H), 8.02 - 8.01 (m, 3H), 7.93 - 7.90 (m, 2H), 7.79 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.58 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t,J= 6.0 Hz, 1H), 7.42 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 3H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.38 - 2.32 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.22 (s, 1H).
Preparación de S-A
A una solución del compuesto S-6 (98.3 g, 145 mmol, 98.9 % de pureza, 1.00 eq) en DCM (983 mL) y dioxano (983 mL), se añadió gota a gota HCl/dioxano (4 M, 363 mL, 10.0 eq) a 35 °C. La mezcla se agitó a 35 °C durante 2 hrs. (LCMS) mostró que el compuesto S-6 se había consumido y se detectó el valor de MS deseado (RT = 0.774 min). Dos lotes de la mezcla de reacción se enfriaron a 25 °C y se agitaron a 25 °C durante 12 . La mezcla se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se diluyó con H<2>O (2.00 L) desionizado y pH ajustado a 7 con solución de NaHCO3 sat. (310 mL), se filtró y la torta de filtración se concentró. El producto crudo de ambas reacciones se combinó y se trituró con H2O (1.50 L) desionizado a 25 °C durante 12 hrs, luego se filtró y la torta de filtro se concentró para dar S-A HCl (112 g, 182 mmol, 62.8 % de rendimiento, 98.8 % de pureza, HCl) como un sólido de color amarillo claro.
LCMS: producto: RT = 0.774 min, m/z = 571.3 (M+H)+
NP-HPLC quiral, Producto: Rt = 11.407 mins, ee%: 100%
Los NP-HPLC quirales son idénticos a los descritos en el Ejemplo 3
EA-CHNS: C: 56.7%, H: 5.39%, N: 8.35%, S: 4.72%
1H NMR: 400 MHz, DMSO 5/ppm: 10.7 (s, 1H), 10.5 (s, 1H), 8.60 (d,J =2.8 Hz, 1H), 8.41 - 8.40 (m, 3H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (dd,J= 2.0, 1.6 Hz, 1H), 8.08 - 8.06 (m, 2H), 7.91 - 7.87 (m, 2H), 7.85 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.72 -7.67 (m, 2H), 7.41 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 4.33 -4.28 (m, 1H), 4.18 -4.12 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.08 -3.02 (m, 1H), 2.91 -2.87 (m, 1H), 2.37 -2.31 (m, 1H), 2.07 -2.02 (m, 1H).
Este método forma directamente la Forma I de sal S-A HCl. La XRPD se llevó a cabo en la Forma I de sal S-A HCl utilizando las siguientes condiciones:
Condiciones de XRPD
Los difractogramas XRPD se recogieron con un difractómetro de rayos X. La muestra se preparó sobre una oblea de silicio de fondo cero presionando suavemente sobre la superficie plana. Los parámetros de difracción XRPD se detallan a continuación.
Parámetros de la prueba XRPD
XRPD de la forma I de sal de HCl S-A (véase también la Figura 1)
Ejemplo 5 - Formación de la Forma I de sal de succinato S-A
Formación de Forma I de Base libre S-A: Alrededor de 100 mg de la Forma I de sal de HCl S-A se suspendieron en 1 mL de acetonitrilo a temperatura ambiente (24 °C). Se observó una suspensión espesa después de agitar durante 15 minutos, luego se agregaron 6 eq. de solución acuosa de NaHCO<3>(84 mg de NaHCO<3>se disolvieron en 0.8 mL de agua). Después de agitar durante 35 minutos, se observó una suspensión. Y se añadieron 2 mL de acetonitrilo y 10 mL de agua, luego se precipitó un sólido mezclado con aceite después de agitar durante 10 minutos. Finalmente, se obtuvo una suspensión después de agitar durante 15 h a RT El sólido se recogió por filtración y se secó a 40 °C al vacío durante ~3 h para obtener la Forma I de base libre S-A.
Formación de Forma I de Succinato S-A: Se agregaron aproximadamente 400 mg de Forma I de base libre S-A y 1.1 eq. de ácido succínico (91 mg) a 8 mL de MEK (metiletilcetona) a temperatura ambiente (~24 °C). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, luego el sólido se recogió por filtración y se lavó con MEK, y se secó al vacío a 40 °C durante 24 h para proporcionar la Forma I de sal de succinato S-A.
Se llevó a cabo XRPD en la Forma I de sal de succinato S-A. Las condiciones fueron las mismas que las descritas en el Ejemplo 4 para el análisis XRPD de la Forma I de sal de HCl.
Picos de XRPD de la Forma I de sal de succinato (véase también la Figura 2)
Ejemplo 6 - Formación de la forma II de sal de HCl S-A
Se suspendieron aproximadamente 600 mg de la Forma I de sal de HCl S-A en 20 mL de acetona/agua (19/1, v/v) a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 16 h. Los sólidos se recogieron por filtración y se secaron al vacío a 40 °C ~2 h. Se prepararon aproximadamente 545 mg de la Forma II de sal de HCl con un rendimiento del 91 %.
Se llevó a cabo XRPD en la Forma II de sal de HCl S-A. Las condiciones fueron las mismas que las descritas en el Ejemplo 4 para el análisis XRPD de la forma I de la sal de HCl.
Picos de XRPD de la forma II de sal de HCl S-A (véase también la Figura 3)
Ejemplo 7: Datos de pruebas de estabilidad
Método:
Aproximadamente 10 mg de Forma I de base libre, Forma II de sal HCl, Forma I de succinato y Forma I de sal HCl recibida se colocaron a 60 °C/tapado y 40 °C/75 % HR (abierto), respectivamente. Se prepararon muestras por duplicado para cada condición. El día 0 y el día 7, las muestras se analizaron mediante HPLC y XRPD para comprobar la pureza y la forma cristalina, respectivamente.
Los resultados se proporcionan en la siguiente tabla.
Las tres formas de sal son más estables que el compuesto de base libre A. Las dos formas de sal de HCl son más estables que la forma de sal de succinato.
También se probó la estabilidad a largo plazo de la forma II de la sal de HCl en las siguientes condiciones: • 25 °C ± 2 °C, 60 % RH ± 5 % RH
• 40°C±2°C, 75% RH ± 5% RH.
Se prepararon muestras por duplicado para cada condición. Al día 0, a 1 mes y a los 3 meses, las muestras se analizaron mediante HPLC y XRPD para comprobar la pureza y la forma cristalina, respectivamente.
Los resultados se proporcionan en las siguientes tablas.
Estabilidad de la Forma II de la sal de HCl en condiciones de 25 °C ± 2 °C, 60 % RH ± 5 % RH
Estabilidad de la Forma II de la sal de HCl en condiciones de 40 °C ± 2 °C, 75%RH ± 5%RH
Como se puede ver, la forma II de sal de HCl es estable hasta 3 meses incluso en condiciones aceleradas.
Ejemplo 8: Datos de pruebas de solubilidad
Método:
Se pesaron aproximadamente 15 mg de muestra en cada vial de muestra y luego se agregaron 3.0 mLde agua, fluido gástrico simulado (SGF), fluido intestinal simulado en estado de ayunas (FaSSIF) o fluido intestinal simulado en estado de alimentación (FeSSIF). Se prepararon muestras por triplicado para cada medio. Las suspensiones se mantuvieron en agitación a 37 °C durante hasta 24 h. A las 0.5, 2 y 24 h, las suspensiones se filtraron y el filtrado se analizó por HPLC.
Los resultados se proporcionan en las siguientes tablas.
La Forma II de sal de HCl y la Forma I de sal de succinato fueron más solubles en SGF que la Forma I de Sal de HCl.
Ejemplo 9 - Actividad del compuesto A R y S contra quinasas distintas de ROCK
Las sales de HCl del enantiómero S y del enantiómero R del Compuesto A se probaron contra un panel de quinasas.
Los compuestos se recibieron en forma de polvo y se resuspendieron en una solución madre de DMSO 10 mM. Los compuestos se probaron en el modo IC50 de 10 dosis con una dilución en serie de 3 veces a partir de 10 |jM. El compuesto de control, estaurosporina, se probó en el modo IC50 de 10 dosis con dilución seriada de 4 veces comenzando en 20 jM . Las reacciones se llevaron a cabo a una concentración de ATP Km (constante de Michaels) (como se indica en la tabla).
Condiciones de reacción: Condiciones del amortiguador: 20 mM HEPES (ácido (4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico; pH 7.5), 10 mM MgCh, 1 mM EGTA (etilenglicol- b/s(ácido p-aminoetil)-N,N,N',N'-tetraacético), 0.01 % de Brij35, 0.02 mg/ml de BSA (albúmina de suero bovino), 0.1 mM Na<3>VO<4>, 2 mM DTT (ditiotreitol), 1 % DMSO. Procedimiento de reacción: 1. Prepare el sustrato indicado en un amortiguador de reacción recién preparado. 2. Entregar los cofactores necesarios a la solución de sustrato anterior. 3. Entregue la quinasa indicada en la solución de sustrato y mezcle suavemente. 4. Entregar compuestos en DMSO a la mezcla de reacción de la quinasa utilizando tecnología acústica (Echo550). 5. Entregar 33P-ATP (actividad específica 0.01 jC i/ jl final) en la mezcla de reacción para iniciar la reacción. 6. Incubar la reacción de la quinasa durante 120 minutos a temperatura ambiente. 7. Las reacciones se muestran en papel de intercambio iónico P81 (Whatman # 3698-915). 8. Lave los filtros exhaustivamente con ácido fosfórico al 0.75%. 9. Mida el sustrato fosforilado radiactivo que queda en el papel de filtro. Análisis de datos: Los datos de actividad de la quinasa se expresaron como el porcentaje de actividad de la quinasa restante en las muestras de prueba en comparación con las reacciones del vehículo (dimetilsulfóxido). Los valores IC50 y los ajustes de curvas se obtuvieron utilizando el software Prism4 (GraphPad).
Los resultados se proporcionan en la siguiente tabla.
El enantiómero S del compuesto A es menos activo que el enantiómeroRcontra seis de las siete quinasas fuera del objetivo. El enantiómeroRdel compuesto A es menos activo que el enantiómero S contra sólo una de las siete quinasas no objetivo. Esto es particularmente sorprendente ya que hasta la fecha los inventores no han detectado ninguna diferencia estadísticamente significativa entre las actividades del enantiómero S y el enantiómero R del compuesto. A contra las quinasas ROCK1 o ROCK2.
Ejemplo 10 - Actividad del compuesto A R y S contra el panel CEREP
El uso de la detección farmacológica in vitro contra una amplia variedad de objetivos (receptores, canales iónicos, enzimas y transportadores) se utiliza para identificar actividades no deseadas fuera del objetivo que pueden causar reacciones adversas a medicamentos en humanos. Los paneles de detección (por ejemplo, el panel SafetyScreen44™ de Eurofins) comprenden una selección de objetivos no deseados vinculados con problemas conocidos en humanos que podrían obstaculizar o detener el desarrollo de fármacos candidatos o la retirada del mercado si se descubren después de que un fármaco esté aprobado. Las sales de HCl del enantiómero S y del enantiómero R del compuesto A se probaron frente a un panel de dichos objetivos. Se han resumido las reacciones adversas típicas a medicamentos asociadas con estos fármacos no deseados (Bowes et al, Nature Reviews Drug Discovery 2012, 11, 909).
Receptores acoplados a proteína G:
Receptor cannabinoide CB1
Agonismo/activación: Euforia y disforia; ansiedad; deterioro de la memoria y falta de concentración; analgesia; hipotermia
Antagonismo: aumento de la pérdida de peso; emesis; depresión
Receptor cannabinoide CB2
Antagonismo: aumento de la inflamación; disminución de la masa ósea
Receptor muscarínico de acetilcolina M1
Agonista: Proconvulsivo; aumento de la secreción ácida gástrica; hipertensión; taquicardia; hipertermia Antagonista: disminución de la función cognitiva; disminución de la secreción de ácido gástrico; visión borrosa Receptor muscarínico de acetilcolina M2
Agonista: disminución de la frecuencia cardíaca; reflejo; aumento de la presión arterial; cronotropía e inotropía negativas; disminución de la conducción cardíaca; disminución de la duración del potencial de acción cardíaca Antagonista: Taquicardia; broncoconstricción; temblores
Receptor opioide de tipo p (mu-MOP)
Agonista: Sedación; disminución de la motilidad gastrointestinal; constricción pupilar; propensión al abuso; depresión respiratoria; miosis; hipotermia
Antagonista: aumento de la motilidad gastrointestinal; dispepsia; flatulencia
Enzimas
Monoaminooxidasa A (MAO)
Inhibición: Aumento de la presión arterial cuando se combina con aminas tal como la tiramina; potencial interacción farmacológica; mareos; alteraciones del sueño; náuseas
Transportadores
Captación del transportador de noradrenalina
Inhibición: Aumento de la frecuencia cardíaca; aumento de la presión arterial; aumento de la actividad locomotora; estreñimiento; potencial de abuso
Captación del transportador de serotonina
Inhibición: Aumento de la motilidad gastrointestinal; disminución del tránsito gastrointestinal superior; disminución de la renina plasmática; aumento de otros efectos mediados por la serotonina; insomnio; ansiedad; náuseas; disfunción sexual
Los ensayos se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en las siguientes tablas y referencias bibliográficas indicadas.
Panel CEREP:
Los resultados se proporcionan en la siguiente tabla.
El enantiómero S del compuesto A es menos activo que el enantiómero R en siete de los trece ensayos. El enantiómero R del compuesto A es menos activo que el enantiómero S en sólo uno de los trece ensayos.
La combinación de estos datos contra el panel CEREP y los datos proporcionados en el Ejemplo 9 contra el panel de quinasas indica que el enantiómero S es más selectivo que el enantiómero R contra una amplia gama de proteínas no deseadas y es menos probable que esté asociado con toxicidades y efectos secundarios indeseables que limitan la eficacia y la tolerabilidad en humanos.
Claims (6)
- REIVINDICACIONES 1. La forma de sal cristalina del enantiómero S (S-A) del compuesto A:que tiene un exceso enantiomérico del 90% o mayor, en donde la sal es una sal de hidrocloruro de un solo enantiómero del compuesto A, caracterizado porque dicha forma de sal cristalina tiene un patrón XRPD con al menos dos picos en 20 seleccionados de l6.2± 0.2, 22.7± 0.2, 23.3± 0.2, 24.0± 0.2, 24.9± 0.2 y 25.4± 0.2 cuando se mide utilizando radiación de Cu con una relación Ka<2>/ Kai de 0.5; opcionalmente en donde la forma de sal cristalina es caracterizado porque dicha forma de sal cristalina tiene un patrón XRPD con picos en 20 16.2± 0.2, 22.7± 0.2, 23.3± 0.2, 24.0± 0.2, 24.9± 0.2 y 25.4± 0.2 cuando se mide utilizando radiación Cu con una relación Ka<2>/ Kai de 0.5.
- 2. La forma de sal cristalina del enantiómero S (S-A) del compuesto Aque tiene un exceso enantiomérico del 90% o mayor, en donde la sal es una sal de hidrocloruro de un solo enantiómero del compuesto A, caracterizado porque dicha forma de sal cristalina tiene un patrón XRPD con al menos dos picos en 20 seleccionados de 13.6± 0.2, 14.4± 0.2, 14.5± 0.2, 16.2± 0.2 y 16.5± 0.2 cuando se mide utilizando radiación de Cu con una relación Ka<2>/ Kai de 0.5; opcionalmente en donde la forma de sal cristalina es caracterizado porque dicha forma de sal cristalina tiene un patrón XRPD con picos en 20 13.6± 0.2, 14.4± 0.2, 14.5± 0.2, 16.2± 0.2 y 16.5± 0.2 cuando se mide utilizando radiación Cu con una relación Ka<2>/ Kai de 0.5.
- 3. La forma de sal cristalina del enantiómero S (S-A) del compuesto Aque tiene un exceso enantiomérico del 90% o mayor, en donde la sal es una sal succinato de un solo enantiómero del compuesto A, caracterizado porque dicha forma de sal cristalina tiene un patrón XRPD con al menos dos picos en 20 seleccionados de 18.2± 0.2, 18.6± 0.2, 19.1± 0.2, 21.4± 0.2, 23.0± 0.2, 24.1± 0.2 y 25.8± 0.2 cuando se mide utilizando radiación de Cu con una relación Ka<2>/ Kai de 0.5; opcionalmente en donde la forma de sal cristalina es caracterizado porque dicha forma de sal cristalina tiene un patrón XRPD con picos en 20 18.2± 0.2, 18.6± 0.2, 19.1± 0.2, 21.4± 0.2, 23.0± 0.2, 24.1± 0.2 y 25.8± 0.2 cuando se mide utilizando radiación de Cu con una relación Ka<2>/ Kai de 0.5.
- 4. Una composición farmacéutica que comprende la forma de sal cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1a 3.
- 5. La forma de sal cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento de una enfermedad fibrótica.
- 6. La forma de sal cristalina para uso de la reivindicación 5, en la que la enfermedad fibrótica es una enfermedad del sistema gastrointestinal; opcionalmente en la que la enfermedad fibrótica es la enfermedad de Crohn fibroestenótica.
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