ES3040583T3 - The vmat2 inhibitor valbenazine for use in a method of treating a neurological or psychiatric disorder in patients with severe renal impairment - Google Patents

The vmat2 inhibitor valbenazine for use in a method of treating a neurological or psychiatric disorder in patients with severe renal impairment

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ES3040583T3 ES20764910T ES20764910T ES3040583T3 ES 3040583 T3 ES3040583 T3 ES 3040583T3 ES 20764910 T ES20764910 T ES 20764910T ES 20764910 T ES20764910 T ES 20764910T ES 3040583 T3 ES3040583 T3 ES 3040583T3
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Abstract

Se proporciona un método para administrar un inhibidor del transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2) a un sujeto que lo necesita, en el que el sujeto tiene insuficiencia renal grave. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
El inhibidor de VMAT2 valbenazina para su uso en un método de tratamiento de un trastorno neurológico o psiquiátrico en pacientes con insuficiencia renal grave
Campo técnico
En el presente documento se proporciona éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno neurológico o psiquiátrico en un sujeto que lo necesite, y para su uso en el tratamiento de un paciente con discinesia tardía, en donde el sujeto o paciente tiene insuficiencia renal grave.
Antecedentes
La desregulación de los sistemas dopaminérgicos es parte integral de varios trastornos del sistema nervioso central (SNC), incluyendo enfermedades y trastornos neurológicos y psiquiátricos. Estas enfermedades y trastornos neurológicos y psiquiátricos incluyen trastornos del movimiento hipercinéticos, y afecciones tales como esquizofrenia y trastornos del estado de ánimo. La proteína transportadora transportador 2 vesicular de monoaminas (VMAT2) desempeña una función importante en la liberación presináptica de dopamina y regula la captación de monoaminas desde el citoplasma a la vesícula sináptica para su almacenamiento y liberación.
A pesar de los avances que se han hecho en este campo, sigue existiendo la necesidad de nuevos productos terapéuticos útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos neurológicos y psiquiátricos y otras enfermedades o afecciones relacionadas descritas en el presente documento. Uno de estos agentes es la valbenazina, que tiene la siguiente estructura química:
Una formulación del inhibidor de VMAT2, valbenazina:4-toluenosulfonato (1:2) (denominado en el presente documento "ditosilato de valbenazina") se ha publicado anteriormente en la etiqueta del fármaco aprobado por la FDA INGREZZA®, que se aprobó en los Estados Unidos el 11 de abril de 2017 para el tratamiento de adultos con discinesia tardía (DT). La información de prescripción de INGREZZA indica que INGREZZA no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).
Existe una necesidad significativa e insatisfecha de métodos de administración de un inhibidor de VMAT2, tal como valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a un paciente, particularmente a un paciente con insuficiencia renal grave, que lo necesite. La presente divulgación satisface estas y otras necesidades, como resulta evidente en referencia a la siguiente divulgación.
El documento WO 2019/060322 A2 (Neurocrine Biosciences, Inc; 28 de marzo de 2019) describe composiciones de valbenazina a altas dosis, y su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno neurológico o psiquiátrico. El documento US 2018/0280374 A1 (Adeptio Pharmaceuticals Limited; 4 de octubre de 2018) describe el uso de dosis bajas de (+)-a-dihidrotetrabenazina para el tratamiento de trastornos del movimiento, tales como el síndrome de Tourette.
Zhangyu Yaoet al.("Preparation and evaluation of tetrabenazine enantiomers and all eight stereoisomers of dihydrotetrabenazine as VMAT2 inhibitors", Eur J Med Chem.Mayo de 2011; 46(5):1841-1848. doi:10.1016/j.eyjmech.2011.02.046.) describe las afinidades de unión a VMAT2 de estereoisómeros de tetrabenazina y dihidrotetrabenazina.
Yahaya Hassanet al. ("Drug use and dosing in chronic kidney disease", Ann Acad Med Singapur.2009; 38: 1095 1103) describe el ajuste de dosificación de fármacos en pacientes con insuficiencia renal.
Sumario
En un primer aspecto, se proporciona un inhibidor del transportador 2 vesicular de monoaminas (VMAT2) para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno neurológico o psiquiátrico en un sujeto que lo necesite, en donde el sujeto tiene insuficiencia renal grave, y en donde el inhibidor de VMAT2 se elige de éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metilbutírico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno neurológico o psiquiátrico es un trastorno del movimiento hipercinético.
En algunas realizaciones, el trastorno del movimiento hipercinético es discinesia tardía.
En algunas realizaciones, el trastorno del movimiento hipercinético es corea.
En algunas realizaciones, el trastorno del movimiento hipercinético es corea asociada a la enfermedad de Huntington. En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se administra por vía oral.
En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 es una sal tosilato del éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico.
En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 es una sal ditosilato del éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico.
En algunas realizaciones, la sal ditosilato del éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxM,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico está en la Forma cristalina I.
En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se administra en una cantidad equivalente a aproximadamente 20 mg de base libre de éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxM,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico.
En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se administra en una cantidad equivalente a aproximadamente 40 mg de base libre de éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico.
En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se administra en una cantidad equivalente a aproximadamente 60 mg de base libre de éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico.
En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se administra en una cantidad equivalente a aproximadamente 80 mg de base libre de éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico.
En un segundo aspecto, se proporciona un inhibidor del transportador 2 vesicular de monoaminas (VMAT2) para su uso en un método de tratamiento de un paciente con discinesia tardía, en donde el paciente tiene insuficiencia renal grave, y en donde el inhibidor de V<m>A<t>2 se elige de éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11bhexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, comprendiendo el método:
administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de VMAT2, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es la misma que se administra a un paciente con función renal normal.
En algunas realizaciones, el paciente tiene una tasa de aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/minuto/1,73 m2 usando la ecuación de Cockcroft-Gault. En algunas realizaciones, el paciente tiene una tasa de aclaramiento de creatinina de una tasa de aclaramiento de creatinina de < 30 ml/min.
En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se administra por vía oral.
En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 es una sal del éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico.
En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 es una sal ditosilato del éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico.
En algunas realizaciones, la sal ditosilato del éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico está en la Forma cristalina I.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad equivalente a aproximadamente 20 mg medidos en base libre del éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico una vez al día.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad equivalente a aproximadamente 40 mg medidos en base libre del éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico una vez al día. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad equivalente a aproximadamente 60 mg medidos en base libre del éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico una vez al día. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad equivalente a aproximadamente 80 mg medidos en base libre del éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico una vez al día.
Estos y otros aspectos de la invención serán evidentes tras la referencia a la siguiente descripción detallada. Con este fin, se exponen diversas referencias en el presente documento que describen con más detalle determinada información sobre los antecedentes, los procedimientos, los compuestos y/o las composiciones.
Breve descripción de la figura
La FIG. 1 muestra los efectos de la insuficiencia hepática y la insuficiencia renal grave sobre la farmacocinética de la valbenazina.
Descripción detallada
Las referencias a los métodos de tratamiento mediante terapia o cirugía o métodos de diagnósticoin vivoen esta descripción han de interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en esos métodos.
En la siguiente descripción, se exponen determinados detalles específicos con el fin de proporcionar una comprensión exhaustiva de las diversas realizaciones. Sin embargo, un experto en la materia comprenderá que la invención puede ponerse en práctica sin estos detalles. En otros casos, las estructuras bien conocidas no se han mostrado o descrito en detalle para evitar oscurecer innecesariamente las descripciones de las realizaciones. A menos que el contexto requiera otra cosa, a lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones que siguen, la palabra "comprender" y variaciones de la misma, tales como, "comprende" y "que comprende" han de interpretarse en un sentido abierto, e inclusivo, es decir, como "incluyendo, pero sin limitación". Además, los encabezados proporcionados en el presente documento son sólo con fines de comodidad y no interpretan el ámbito o significado de la invención reivindicada.
Las referencias a lo largo de esta memoria descriptiva a "una sola realización", "una realización", "algunas realizaciones" o "una realización determinada" significan que un rasgo, estructura o característica particular descrito en relación con la realización se incluye en al menos una realización. Por lo tanto, las apariciones de las expresiones "en una sola realización" o "en una realización" o "en algunas realizaciones" o "en una realización determinada" en diversos lugares a lo largo de esta memoria descriptiva no se refieren necesariamente a la misma realización. Es más, los rasgos, estructuras o características descritos pueden combinarse de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones.
Además, como se usan en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen las referencias en plural a menos que el contenido dicte claramente otra cosa.
Como se usa en el presente documento, "valbenazina" puede denominarse éster (2R, 3R,116R)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico; o como L-Valina, éster (2R,3R,11bR)-1,3,4,6,7,11£i-hexahidro-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-2H-benzo[a]quinolizin-2-ílico o como NBI-98854 con la siguiente estructura:
INGREZZA contiene valbenazina, presente como sal ditosilato de valbenazina, con el nombre químico, L-valina, éster(2R,3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-2H-benzo[a]quinolizin-2-ílico, 4-metilbencenosulfonato (1:2). El ditosilato de valbenazina es ligeramente soluble en agua. Su fórmula molecular es C38H54N2O10S2 y su peso molecular es 762,97 /mol (sal ditosilato) con la siguiente estructura:
El ditosilato de valbenazina puede existir en forma amorfa y en Formas cristalinas I-VI. La síntesis y caracterización de la forma amorfa y las Formas cristalinas I-VI de ditosilato de valbenzina se han descrito en la patente de los EE. UU.
10.065.952. La Forma cristalina I de ditosilato de valbenazina tiene un patrón de difracción de rayos X. El patrón de difracción de rayos X de la Forma cristalina I de ditosilato de valbenazina puede incluir picos en ángulos dos-theta de aproximadamente 6,3,17,9 y 19,7°. El patrón de difracción de rayos X de la Forma cristalina I de ditosilato de valbenazina puede incluir picos en ángulos dos-theta de aproximadamente 6,3,17,9 o 19,7°. El patrón de difracción de rayos X de la Forma cristalina I de ditosilato de valbenazina puede incluir picos en ángulos dos-theta de aproximadamente 6,3 y17,9°. El patrón de difracción de rayos X de la Forma cristalina I de ditosilato de valbenazina puede incluir un pico en ángulos dos-theta de aproximadamente 6,3°. La Forma cristalina I de ditosilato de valbenazina tiene un termograma calorimétrico diferencial de barrido (CDB) endotérmico. En algunas realizaciones, la Forma cristalina I tiene un termograma de CDB que comprende un evento endotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 240 °C y un pico a aproximadamente 250 °C.
Como se usa en el presente documento, "(+)-a -HTBZ" significa el compuesto que es un metabolito activo de la valbenazina que tiene la estructura:
(+)-a -HTBZ es el isómero RRR de la dihidrotetrabenazina y puede denominarse (2R,3R,11bR) o [+]-a-HTBZ o (+)-a -DHTBZ o (+)-a -HTBZ o R,R,R-DHTBZ o a (+)-a-3-isobutil-9,10-dimetoxM,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol; o (2R, 3R,116R)-3-isobutil-9,10-dimetoxM,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol o NBI-98782.
Como se usa en el presente documento, "NBI-136110" significa el compuesto que es un metabolito de la valbenazina que tiene la estructura:
Como se usa en el presente documento, "aproximadamente" significa ± 20 % del valor indicado, e incluye más específicamente valores de ±10 %, ±5 %, ±2 % y ±1 % del valor indicado.
Como se usa en el presente documento, "ABC" se refiere al área bajo la curva, o la integral, de la concentración plasmática de un principio activo farmacéutico o metabolito a lo largo del tiempo después de un evento de dosificación. La expresión "ABCü-~" significa el ABC desde el tiempo 0 (dosificación) hasta el tiempo infinito.
Como se usa en el presente documento, Cmáx es un parámetro farmacocinético que indica la concentración plasmática sanguínea máxima observada después del suministro de un principio activo farmacéutico. Cmáx se produce en el momento de la máxima concentración plasmática, tmáx.
Como se usa en el presente documento, "aclaramiento renal" se usa en su significado normal para indicar cualquier aclaramiento que tenga lugar por los riñones, por ejemplo, por filtración glomerular, excreción tubular o degradación en las células tubulares. "Aclaramiento renal primario" significa que el aclaramiento renal es una de las principales vías de aclaramiento para un fármaco. Dentro del significado de esta solicitud, "aclaramiento renal primario" significa que el aclaramiento renal representa al menos el 25 %, al menos el 30 %, al menos el 35 %, al menos el 40 %, al menos el 45 %, al menos el 50 %, al menos el 55 %, al menos el 60 %, al menos el 65 %, al menos el 70 %, al menos el 75 %, al menos el 80 %, al menos el 85 % o al menos el 90 % del aclaramiento total de un fármaco. En algunas realizaciones, la valbenazina no experimenta aclaramiento renal primario.
Como se usa en el presente documento, "sustancialmente similar" significa que dos valores están dentro de una diferencia de 0,5 a 2 veces. Por ejemplo, después de administrar valbenazina o una sal farmacéutica de la misma a un paciente con función renal normal, pueden medirse las exposiciones a la valbenazina y a su metabolito activo (+)-a - HTBZ. En algunas realizaciones, las exposiciones se miden por Cmáx. En algunas realizaciones, las exposiciones se miden por ABCü-~. De forma similar, las exposiciones a valbenazina y a su metabolito activo (+)-a -HTBz pueden determinarse en un paciente con insuficiencia renal leve, moderada o grave. Posteriormente, pueden determinarse cambios en la exposición a la valbenazina y su metabolito activo (+)-a-HTBZ en un paciente con insuficiencia renal leve, moderada o grave con respecto a las exposiciones en un paciente con función renal normal como referencia.
Como se usa en el presente documento, "coadministrar" y "coadministración" y variantes de los mismos significan la administración de al menos dos fármacos a un sujeto, ya sea posteriormente, simultáneamente o consecuentemente próximos en el tiempo el uno del otro (por ejemplo, dentro del mismo día, o semana o período de 30 días, o suficientemente próximos para que cada uno de los al menos dos fármacos pueda detectarse simultáneamente en el plasma sanguíneo). Cuando se coadministran, dos o más agentes activos pueden coformularse como parte de la misma composición o administrarse como formulaciones separadas. Esto también puede denominarse en el presente documento administración "concomitante" o variantes de la misma.
Como se usa en el presente documento, "ajustar la administración", "alterar la administración", "ajustar la dosificación" o "alterar la dosificación" son equivalentes y significan disminuir, reducir o aumentar la dosis de la sustancia, dejar de administrar la sustancia al sujeto, o sustituir la sustancia por un agente activo diferente.
Como se usa en el presente documento, "administrar a un sujeto" se refiere al proceso de introducir una composición o forma farmacéutica en el sujeto a través de un medio de introducción reconocido en la técnica.
Como se usa en el presente documento, "clínicamente estable" significa que el sujeto se encuentra en un estado de salud o enfermedad del que se espera poco o ningún cambio inmediato. Por ejemplo, un sujeto se considera clínicamente estable si ha tomado una dosis uniforme de medicación durante al menos un mes. Los sujetos clínicamente estables pueden ser sintomáticos; sin embargo, los síntomas deben ser de un nivel uniforme en cuanto a tipo y gravedad.
Como se usa en el presente documento, "clínicamente significativo" se utiliza en el presente documento para referirse a un cambio en el estado clínico de un sujeto, tal como el nivel de un efecto secundario, que un médico que trate al sujeto consideraría importante.
Como se usa en el presente documento, una "dosis" significa la cantidad medida de un agente activo que ha de tomar de una sola vez un sujeto. En determinadas realizaciones, en donde el agente activo no es la base libre de valbenazina, la cantidad es el equivalente molar a la cantidad correspondiente de base libre de valbenazina. Por ejemplo, con frecuencia, un medicamento se envasa en forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, ditosilato de valbenazina, y la dosificación para la fuerza se refiere a la masa del equivalente molar de la base libre correspondiente, valbenazina. Como ejemplo, 73 mg de tosilato de valbenazina es el equivalente molar de 40 mg de base libre de valbenazina.
Como se usa en el presente documento, "pauta posológica" significa la dosis de un agente activo tomada una primera vez por un sujeto y el intervalo (temporal o sintomático) en el que cualquier dosis posterior del agente activo es tomada por el sujeto, tal como de aproximadamente 20 a aproximadamente 160 mg una vez al día, por ejemplo, aproximadamente 20, aproximadamente 40, aproximadamente 60, aproximadamente 80, aproximadamente 100, aproximadamente 120 o aproximadamente 160 mg una vez al día. Las dosis adicionales del agente activo pueden ser diferentes de la dosis tomada la primera vez.
Como se usa en el presente documento, una "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" de un agente, compuesto, fármaco, composición o combinación es una cantidad que es atóxica, tolerable y eficaz para producir algún efecto terapéutico deseado tras su administración a un sujeto o sujeto (por ejemplo, un sujeto humano o paciente). La cantidad terapéuticamente eficaz precisa para un sujeto puede depender de, por ejemplo, el tamaño y la salud del sujeto, la naturaleza y la extensión de la afección, la terapia o combinación de terapias seleccionadas para su administración, y otras variables conocidas por los expertos en la materia. Las cantidades terapéuticamente eficaces para una situación dada se determinan mediante una experimentación rutinaria que se encuentra dentro del criterio del médico.
Como se usa en el presente documento, "informar" significa hacer referencia a material publicado o proporcionarlo, por ejemplo, proporcionar un agente activo con material publicado a un usuario; o presentar información oralmente, por ejemplo, mediante presentación en un seminario, conferencia u otra presentación educativa, por conversación entre un representante de ventas farmacéuticas y un trabajador sanitario, o por conversación entre un trabajador sanitario y un sujeto; o mostrar la información pretendida a un usuario con el fin de que la comprenda.
Como se usa en el presente documento, "etiquetado" significa todas las etiquetas u otros medios de comunicación escritos, impresos, gráficos, electrónicos, verbales o demostrativos que se encuentren sobre un producto farmacéutico o una forma farmacéutica o que acompañe a dicho producto farmacéutico o forma farmacéutica.
Como se usa en el presente documento, un "trabajador sanitario" significa un trabajador del ámbito sanitario que puede necesitar o utilizar información relativa a un agente activo, incluyendo una forma farmacéutica del mismo, incluyendo la información sobre seguridad, eficacia, dosificación, administración o farmacocinética. Los ejemplos de trabajadores sanitarios incluyen médicos, farmacéuticos, médicos asistentes, enfermeros, auxiliares, cuidadores (que pueden incluir miembros de la familia o tutores), personal médico de urgencias y veterinarios.
Como se usa en el presente documento, la expresión "nivel de suficiencia renal" designa el nivel de función renal (riñón) de un individuo. Como se usan en el presente documento, los niveles de suficiencia renal en un individuo incluyen: insuficiencia renal nula, insuficiencia renal leve, insuficiencia renal moderada, insuficiencia renal grave y enfermedad renal terminal (ERT). La expresión insuficiencia renal incluye la insuficiencia renal leve, insuficiencia renal moderada, insuficiencia renal grave y enfermedad renal terminal (ERT).
Pueden usarse diferentes umbrales o puntos de corte para determinar el nivel de suficiencia renal en un individuo, dependiendo de la técnica utilizada y de la interpretación del profesional sanitario. A la hora de determinar el nivel de suficiencia renal de un individuo, pueden tenerse en cuenta varias variables, incluyendo, por ejemplo, si un individuo es obeso, la raza del individuo, el género del individuo y la edad del individuo. Las recomendaciones relativas a la clasificación de la suficiencia renal se conocen en la técnica. Estas recomendaciones pueden cambiar con el tiempo a medida que se usen nuevas técnicas o mejores ecuaciones para determinar con mayor precisión la función renal en un individuo. Por ejemplo, un paciente con insuficiencia renal de leve a moderada puede tener una tasa de aclaramiento de creatina de 30-90 ml/min. Por otra parte, un paciente con insuficiencia renal grave puede tener una tasa de aclaramiento de creatina < 30 ml/min.
Como se usa en el presente documento, "Guía de medicación" significa un etiquetado para pacientes aprobado por la FDA para un producto farmacéutico conforme a las especificaciones expuestas en 21 CFR 208 y otras normativas aplicables que contienen información para pacientes sobre cómo usar de forma segura un producto farmacéutico. Una guía de medicación es científicamente exacta y se basa en, y no entra en conflicto con, el etiquetado profesional aprobado para el producto farmacéutico a tenor de 21 CFR 201.57, pero la redacción no tiene por qué ser idéntica a la de las secciones del etiquetado aprobado a las que corresponde. Una guía de medicación normalmente está disponible para un producto farmacéutico con información especial sobre gestión de riesgos.
Como se usa en el presente documento, "signos o síntomas similares al parkinsonismo" o "parkinsonismo" es un término general que hace referencia a un grupo de afecciones o trastornos neurológicos relacionados con la función motora similares a los que se observan en la enfermedad de Parkinson, pero que pueden estar provocados por una afección distinta de la enfermedad de Parkinson. Puede usarse la escala de Simpson-Angus (SAS, por sus siglas en inglés) para evaluar el parkinsonismo. Véase, Simpsonet al.(1970)Acta Psychiatry ScandSupl 212:11-19. Esta escala contiene 10 puntos: marcha, caída de brazos, sacudida de hombros, rigidez del codo, rigidez de la muñeca, pendularidad de las piernas, cabeza de caída, golpeteo en la glabela, temblor y salivación. Cada punto se valora entre 0 y 4. Se obtiene una puntuación total sumando los puntos y dividiendo por 10. Las puntuaciones de hasta 0,3 se consideran dentro del intervalo normal.
Como se usa en el presente documento, "paciente" o "individuo" o "sujeto" significa un mamífero, incluyendo un ser humano, para el que se desea terapia, y generalmente se refiere al receptor de la terapia.
Como se usa en el presente documento, "prospecto para el paciente" significa información para los pacientes sobre cómo usar de forma segura un producto farmacéutico que forma parte del etiquetado aprobado por la FDA. Es una extensión del etiquetado profesional de un producto farmacéutico que puede distribuirse a un paciente cuando se dispensa el producto y que proporciona información orientada al consumidor sobre el producto en un lenguaje no especializado, por ejemplo, puede describir los beneficios, riesgos, cómo reconocer los riesgos, dosificación o administración.
Como se usa en el presente documento, "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material que no es no deseable biológicamente o de otra manera, es decir, el material puede incorporarse en una composición farmacéutica administrada a un sujeto sin provocar ninguna interacción o efecto biológico no deseable de una manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en la que está contenido. Cuando se usa la expresión "farmacéuticamente aceptable" para referirse a un portador o excipiente farmacéutico, se da a entender que el portador o excipiente ha cumplido con los criterios requeridos de ensayos toxicológicos y de fabricación o que está incluido en la Guía de ingredientes inactivos preparada por la Administración de Alimentos y Fármacos de los EE. UU.
Como se usa en el presente documento, "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal de un compuesto que se proporciona en el presente documento que conserve sus propiedades biológicas y que no sea tóxica ni no deseable de otro modo para su uso farmacéutico. Dichas sales pueden derivar de una diversidad de contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica. Dichas sales incluyen, pero sin limitación: (1) sales de adición de ácido formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, sulfámico, acético, trifluoroacético, tricloroacético, propiónico, hexanoico, ciclopentilpropiónico, glicólico, glutárico, pirúvico, láctico, malónico, succínico, sórbico, ascórbico, málico, maleico, fumárico, tartárico, cítrico, benzoico, 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, pícrico, cinámico, mandélico, ftálico, láurico, metanosulfónico, etanosulfónico, 1,2-etano-disulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, 4-clorobencenosulfónico, 2-naftalenosulfónico, 4-toluenosulfónico, alcanfórico, alcanforsulfónico, 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, glucoheptónico, 3-fenilpropiónico, trimetilacético, terc-butilacético, laurilsulfúrico, glucónico, benzoico, glutámico, hidroxinaftoico, salicílico, esteárico, ciclohexilsulfámico, quínico, mucónico y ácidos similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto precursor o bien (a) se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio o hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como hidróxido de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, litio, cinc y bario, amoniaco, o (b) se coordina con una base orgánica, tal como aminas orgánicas alifáticas, alicíclicas o aromáticas, tales como amoniaco, metilamina, dimetilamina, dietilamina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, N-metilglucamina piperazina, tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamonio y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen además, a modo de ejemplo solamente y sin limitación, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares, y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos atóxicos, tales como hidrohaluros, por ejemplo, clorhidrato y bromhidrato, sulfato, fosfato, sulfamato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, tricloroacetato, propionato, hexanoato, ciclopentilopropionato, glicolato, glutarato, piruvato, lactato, malonato, succinato, sorbato, ascorbato, malato, maleato, fumarato, tartarato, citrato, benzoato, 3-(4-hidroxibenzoil)benzoato, picrato, cinamato, mandelato, ftalato, laurato, metanosulfonato (mesilato), etanosulfonato, 1,2-etan-disulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, bencenosulfonato (besilato), 4-clorobencenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, 4-toluenosulfonato, alcanforato, alcanforsulfonato, 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carboxilato, glucoheptonato, 3-fenilpropionato, trimetilacetato, ferc-butilacetato, sulfato de laurilo, gluconato, benzoato, glutamato, hidroxinaftoato, salicilato, estearato, ciclohexilsulfamato, quinato, muconato y similares.
Como se usa en el presente documento, "cristalino" se refiere a un sólido en el que los átomos, moléculas o iones constituyentes están empaquetados en un patrón tridimensional repetitivo y ordenado regularmente. En particular, un compuesto cristalino o sal puede producirse como una o más formas cristalinas. Las diferentes formas cristalinas pueden distinguirse mediante patrones de difracción de rayos X de polvo (XRPD, por sus siglas en inglés).
Como se usa en el presente documento, "sustancialmente cristalino" se refiere a compuestos o sales que son cristalinos al menos en un porcentaje en peso particular. En algunas realizaciones, el compuesto o sal es sustancialmente cristalino. Los ejemplos de una forma cristalina o forma sustancialmente cristalina incluyen una única forma cristalina o una mezcla de diferentes formas cristalinas. Los porcentajes en peso particulares incluyen el 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 % y 99,9 %. En algunas realizaciones, sustancialmente cristalino se refiere a compuestos o sales que son al menos un 70 % cristalinos. En algunas realizaciones, sustancialmente cristalino se refiere a compuestos o sales que son al menos un 80 % cristalinos. En algunas realizaciones, sustancialmente cristalino se refiere a compuestos o sales que son al menos un 85 % cristalinos. En algunas realizaciones, sustancialmente cristalino se refiere a compuestos o sales que son al menos un 90 % cristalinos. En algunas realizaciones, sustancialmente cristalino se refiere a compuestos o sales que son al menos un 95 % cristalinos. En algunas realizaciones, sustancialmente cristalino se refiere a compuestos o sales que son al menos un 98 % cristalinos. En algunas realizaciones, sustancialmente cristalino se refiere a compuestos o sales que son al menos un 99 % cristalinos.
Como se usa en el presente documento, un "producto" o "producto farmacéutico" significa una forma farmacéutica de un agente activo más el material publicado y, opcionalmente, el acondicionamiento.
Como se usa en el presente documento, "prospecto del producto" significa el etiquetado profesional (información para la prescripción) para un producto farmacéutico, un prospecto para el paciente del producto farmacéutico, o una guía de medicación para el producto farmacéutico.
Como se usa en el presente documento, "etiquetado profesional" o "información de prescripción" significa la descripción oficial de un producto farmacéutico aprobada por una agencia reguladora (por ejemplo, la FDA o la EMEA) que regula la comercialización del producto farmacéutico, que incluye un sumario de la información científica esencial necesaria para el uso seguro y eficaz del fármaco, tal como, por ejemplo, indicación y uso; dosificación y administración; quién debe tomarlo; acontecimientos adversos (efectos secundarios); instrucciones de uso en poblaciones especiales (mujeres embarazadas, niños, pacientes geriátricos, etc.); información de seguridad para el paciente y similares.
Como se usa en el presente documento, "material publicado" significa un medio que proporciona información, incluyendo un medio impreso, audiovisual o electrónico, por ejemplo, un folleto, un anuncio, un prospecto de producto, etiquetado impreso, un sitio web de Internet, una página web de Internet, una ventana emergente de internet, una emisión de radio o televisión, un disco compacto, un DVD, una grabación de audio, u otra grabación o medio electrónico.
Como se usa en el presente documento, "riesgo" significa la probabilidad o posibilidad de que se surja una reacción adversa, lesión u otro resultado no deseable derivado de un tratamiento médico. Por "riesgo aceptable" se entiende una medida del riesgo de daño, lesión o enfermedad que surge de un tratamiento médico que será tolerado por un individuo o grupo. Que un riesgo sea "aceptable" dependerá de las ventajas que el individuo o el grupo perciba que puede obtener a cambio de asumir el riesgo, si aceptan cualquier consejo científico o de otro tipo que se les ofrezca sobre la magnitud del riesgo, y otros muchos factores, tanto políticos como sociales. Un "riesgo aceptable" de una reacción adversa significa que un individuo o un grupo de la sociedad está dispuesto a asumir o someterse al riesgo de que se produzca la reacción adversa, puesto que la reacción adversa es una cuya probabilidad de aparición es pequeña, o cuyas consecuencias son muy leves, o los beneficios (percibidos o reales) del agente activo son muy grandes. Un "riesgo inaceptable" de una reacción adversa significa que un individuo o un grupo de la sociedad no está dispuesto a asumir o someterse al riesgo de que se produzca la reacción adversa tras sopesar la probabilidad de que se produzca la reacción adversa, las consecuencias de la reacción adversa y los beneficios (percibidos o reales) del agente activo. "En riesgo" significa en un estado o condición caracterizado por un nivel alto de riesgo o susceptibilidad. La evaluación de riesgos consiste en identificar y caracterizar la naturaleza, frecuencia y gravedad de los riesgos asociados al uso de un producto.
Como se usa en el presente documento, "seguridad" significa la incidencia o gravedad de los acontecimientos adversos asociados a la administración de un agente activo, incluyendo los efectos adversos asociados a factores relacionados con el paciente (por ejemplo, la edad, el género, la etnia, la raza, la enfermedad diana, las anomalías de la función renal o hepática, las enfermedades comórbidas, las características genéticas, tales como el estado metabólico, o el entorno) y factores relacionados con el agente activo (por ejemplo, la dosis, el nivel plasmático, la duración de la exposición o la medicación concomitante).
Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" se refiere a aplicaciones terapéuticas para ralentizar o detener la progresión de un trastorno, la aplicación profiláctica para prevenir el desarrollo de un trastorno y/o la reversión de un trastorno. La reversión de un trastorno difiere de una aplicación terapéutica que ralentiza o detiene un trastorno en que con un método de reversión, no sólo es la progresión de un trastorno a totalmente detenido, el comportamiento celular se desplaza en cierta medida, hacia un estado normal que se observaría en ausencia del trastorno.
Como se usa en el presente documento, "VMAT2" se refiere a la isoforma 2 del transportador vesicular de monoaminas humano, una proteína integral de membrana que actúa para transportar monoaminas, particularmente neurotransmisores tales como dopamina, norepinefrina, serotonina e histamina, del citosol celular al interior de vesículas sinápticas.
Como se usa en el presente documento, la expresión "inhibidor de VMAT2", "inhibir VMAT2" o "inhibición de VMAT2" se refiere a la capacidad de un compuesto que se desvela en el presente documento para alterar la función de VMAT2. Un inhibidor de VMAT2 puede bloquear o reducir la actividad de VMAT2 mediante la formación de un enlace covalente reversible o irreversible entre el inhibidor y VMAT2 o a través de la formación de un complejo unido no covalentemente. Dicha inhibición puede ponerse de manifiesto sólo en tipos celulares particulares o puede supeditarse a un evento biológico particular. La expresión "inhibidor de VMAT2", "inhibir VMAT2" o "inhibición de VMAT2" también se refiere a alterar la función de VMAT2 mediante la disminución de la probabilidad de que se forme un complejo entre un VMAT2 y un sustrato natural.
En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se elige de éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se elige de éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 es una sal tosilato del éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico. En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 es una sal ditosilato del éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico. En algunas realizaciones, la sal ditosilato de valbenazina es sustancialmente cristalina. En algunas realizaciones, la sal ditosilato cristalina de la valbenazina está en la Forma I. En algunas realizaciones, la sal ditosilato cristalina de la valbenazina tiene un patrón de difracción de XRPD que comprende picos de difracción de rayos X en ángulos dos-theta de 6,3, 17,9 y 19,7° ± 0,2°.
Como se usa en el presente documento, "hipersensibilidad" o "reacción de hipersensibilidad" se refiere a una sensibilización inmunológica debida a un fármaco y/o sus metabolitos. Generalmente, existen cuatro tipos de hipersensibilidad:
Tipo I, mediado por IgE - hipersensibilidad de tipo inmediato, incluyendo hipersensibilidad sistémica (por ejemplo, anafilaxia y urticaria) e hipersensibilidad respiratoria (por ejemplo, asma);
Tipo II, mediado por IgG o IgM - Reacción citotóxica mediada por anticuerpos y Tipo III, mediado por IgG - reacción de inmunocomplejos, que con frecuencia se producen simultáneamente y se asocian habitualmente a reacciones de hipersensibilidad sistémica o de órganos. Las inmunopatías de tipo II y III incluyen anemia, leucopenia, trombocitopenia, neumonitis, vasculitis, reacciones similares a lupus o glomerulonefritis; y
Tipo IV, mediado por linfocitos T - respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado, que suele producirse como una reacción cutánea de hipersensibilidad retardada.
En el presente documento se proporciona un inhibidor del transportador 2 vesicular de monoaminas (VMAT2) para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno neurológico o psiquiátrico en un sujeto que lo necesite, en donde el sujeto tiene insuficiencia renal grave, en donde el inhibidor de VMAT2 se elige de éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En el presente documento también se proporciona un inhibidor del transportador 2 vesicular de monoaminas (VMAT2) para su uso en un método de tratamiento de un paciente con discinesia tardía, en donde el paciente tiene insuficiencia renal grave, y en donde el inhibidor de VMAT2 se elige de éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11bhexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, comprendiendo el método:
administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de VMAT2, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es la misma que se administra a un paciente con función renal normal.
En algunas realizaciones, el método de tratamiento de un paciente con discinesia tardía, comprende:
(a) administrar por vía oral al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del transportador 2 vesicular de monoaminas (VMAT2) elegido del éster (2R, 3R,116R)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11bhexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
(b) determinar posteriormente que el paciente tiene insuficiencia renal grave; y
(c) continuar administrando la misma cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de VMAT2.
En algunas realizaciones, el método de tratamiento de un paciente con discinesia tardía, comprende:
administrar al paciente un inhibidor del transportador 2 vesicular de monoaminas (VMAT2) elegido del éster (2R, 3R,116R)-3-isobutil-9,10-dimetoxM,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde al paciente se le administra una dosis inicial del inhibidor de VMAT2 en una cantidad equivalente a aproximadamente 40 mg de base libre del éster(2R,3R,116R)-3-isobutil-9,10-dimetoxM,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico una vez al día durante una semana, y una cantidad equivalente a aproximadamente 80 mg de base libre del éster (2R, 3R,116R)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico una vez al día después de una semana;
determinar posteriormente que el paciente tiene insuficiencia renal grave; y
continuar administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de VMAT2. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad equivalente a aproximadamente 40 mg de base libre del éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico una vez al día. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad equivalente a aproximadamente 60 mg de base libre del éster (2R, 3R,116R)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico una vez al día. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad equivalente a aproximadamente 80 mg de base libre del éster (2R, 3R,116R)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico una vez al día.
En algunas realizaciones, el método de tratamiento de un paciente con discinesia tardía, comprende:
administrar al paciente un inhibidor del transportador 2 vesicular de monoaminas (VMAT2) elegido del éster (2R, 3R,116R)-3-isobutil-9,10-dimetoxM,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde al paciente se le administra una dosis inicial del inhibidor de VMAT2 en una cantidad equivalente a aproximadamente 60 mg de base libre del éster (2R, 3R,116R)-3-isobutil-9,10-dimetoxM,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico una vez al día durante una semana, y una cantidad equivalente a aproximadamente 80 mg de base libre del éster (2R, 3R,116R)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico una vez al día después de una semana;
determinar posteriormente que el paciente tiene insuficiencia renal grave; y
continuar administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de VMAT2. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad equivalente a aproximadamente 40 mg de base libre del éster (2R, 3R,1tbR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,1lb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico una vez al día. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad equivalente a aproximadamente 60 mg de base libre del éster (2R, 3R,116R)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico una vez al día. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad equivalente a aproximadamente 80 mg de base libre del éster (2R, 3R,116R)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico una vez al día.
En el presente documento también se describe el uso de un inhibidor de VMAT2 o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de VMAT2 para tratar a un paciente con una enfermedad o trastorno neurológico o psiquiátrico, en donde el paciente tiene insuficiencia renal grave, en donde el inhibidor de VMAT2 se elige de éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de VMAT2 desvelado en el presente documento para su uso en el tratamiento de un paciente con una enfermedad o trastorno neurológico o psiquiátrico, en donde el paciente tiene insuficiencia renal grave, en donde el inhibidor de VMAT2 se elige de éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11bhexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En el presente documento también se describe el uso de un inhibidor de VMAT2 en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente con una enfermedad o trastorno neurológico o psiquiátrico, en donde el paciente tiene insuficiencia renal grave, en donde el inhibidor de VMAT2 se elige de éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En algunas realizaciones, el sujeto no está en diálisis crónica.
En algunas realizaciones, el método comprende además determinar el nivel de suficiencia renal del sujeto antes de administrar el inhibidor de VMAT2.
En algunas realizaciones, se usa la ecuación de Cockcroft-Gault para determinar el nivel de suficiencia renal del sujeto. En algunas realizaciones, el sujeto con insuficiencia renal grave tiene una tasa de aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/minuto/1,73 m2 usando la ecuación de Cockcroft-Gault. La ecuación de Cockcroft-Gault es CrCL={[(140-Edad) x PC]/Sor} donde CrCL es el aclaramiento de creatinina (ml/min), la edad es en años, PC es el peso corporal real (kg) y Sor es creatinina sérica (mg/dl); para las mujeres, el valor se multiplica por un factor de 0,85.
En algunas realizaciones, la concentración de creatinina sérica del sujeto se utiliza para determinar el nivel de suficiencia renal del sujeto. En algunas realizaciones, el sujeto con insuficiencia renal grave tiene una concentración de creatinina sérica aproximada de:
menos de 4,9 mg/dl para un hombre de 18-20 años,
menos de 3,5 mg/dl para una mujer de 18-20 años,
menos de 4,5 mg/dl para un hombre de 21-30 años,
menos de 3,2 mg/dl para una mujer de 21-30 años,
menos de 4,1 mg/dl para un hombre de 31-40 años,
menos de 2,9 mg/dl para una mujer de 31-40 años,
menos de 2,7 mg/dl para una mujer de 41-50 años,
menos de 3,3 mg/dl para un hombre de 51-60 años,
menos de 2,4 mg/dl para una mujer de 51-60 años,
menos de 3,0 mg/dl para un hombre de más de 60 años, o
menos de 2,0 mg/dl para una mujer de más de 60 años.
En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se administra por vía oral. En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se administra en forma de un comprimido o cápsula.
En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se administra con o sin alimentos.
En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de VMAT2 administrado a un paciente con insuficiencia renal grave no se ajusta con respecto a la cantidad que se administra a un paciente que tiene función renal normal o un paciente que tiene insuficiencia renal leve o moderada. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de VMAT2 administrado a un paciente con insuficiencia renal grave es equivalente a aproximadamente 40 mg de base libre de valbenazina una vez al día. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de VMAT2 administrado a un paciente con insuficiencia renal grave es equivalente a aproximadamente 60 mg de base libre de valbenazina una vez al día. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de VMAT2 administrado a un paciente con insuficiencia renal grave es equivalente a aproximadamente 80 mg de base libre de valbenazina una vez al día.
En algunas realizaciones, un paciente con insuficiencia renal grave tiene exposiciones sustancialmente similares de éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico y su metabolito activo, (+)-a-HTBZ, en el paciente en comparación con las exposiciones en un paciente con función renal normal al que se le administra la misma cantidad del inhibidor de VMAT2. En algunas realizaciones, la exposición se mide por Cmáx. En algunas realizaciones, la exposición se mide por ABC<ü>-~. En algunas realizaciones, la exposición se mide por Cmáx o ABC<0>.». En algunas realizaciones, la exposición se mide por Cmáx y ABCq.~.
En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se administra en una cantidad equivalente a entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 160 mg de base libre de valbenazina. En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se administra en una cantidad equivalente a entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 120 mg de base libre de valbenazina. En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se administra en una cantidad equivalente a aproximadamente 20 mg de base libre de valbenazina. En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se administra en una cantidad equivalente a aproximadamente 40 mg de base libre de valbenazina. En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se administra en una cantidad equivalente a aproximadamente 60 mg de base libre de valbenazina. En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se administra en una cantidad equivalente a aproximadamente 80 mg de base libre de valbenazina. En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se administra en una cantidad equivalente a aproximadamente 120 mg de base libre de valbenazina.
En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se administra en una cantidad equivalente a entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 160 mg de base libre de valbenazina una vez al día. En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se administra en una cantidad equivalente a entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 120 mg de base libre de valbenazina una vez al día. En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se administra en una cantidad equivalente a aproximadamente 20 mg de base libre de valbenazina una vez al día. En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se administra en una cantidad equivalente a aproximadamente 40 mg de base libre de valbenazina una vez al día. En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se administra en una cantidad equivalente a aproximadamente 60 mg de base libre de valbenazina una vez al día. En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se administra en una cantidad equivalente a aproximadamente 80 mg de base libre de valbenazina una vez al día. En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se administra en una cantidad equivalente a aproximadamente 120 mg de base libre de valbenazina una vez al día.
En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se administra durante un primer período de tiempo en una primera cantidad y después la cantidad se aumenta a una segunda cantidad. En algunas realizaciones, el primer período de tiempo es una semana. En algunas realizaciones, el primer período de tiempo es superior a una semana, tal como dos semanas, tres semanas o cuatro semanas. En algunas realizaciones, el primer período de tiempo es un mes, dos meses, tres meses o más. En algunas realizaciones, la primera cantidad es una cantidad equivalente a aproximadamente 40 mg de base libre de valbenazina una vez al día. En algunas realizaciones, la primera cantidad es una cantidad equivalente a aproximadamente 60 mg de base libre de valbenazina una vez al día. En algunas realizaciones, la segunda cantidad equivale a aproximadamente 60 mg de base libre de valbenazina una vez al día. En algunas realizaciones, la segunda cantidad equivale a aproximadamente 80 mg de base libre de valbenazina una vez al día. En alguna realización, la primera cantidad es una cantidad equivalente a aproximadamente 40 mg de base libre de valbenazina una vez al día y la segunda cantidad es una cantidad de aproximadamente 60 mg de base libre de valbenazina una vez al día. En alguna realización, la primera cantidad es una cantidad equivalente a aproximadamente 40 mg de base libre de valbenazina una vez al día y la segunda cantidad es una cantidad de aproximadamente 80 mg de base libre de valbenazina una vez al día. En alguna realización, la primera cantidad es una cantidad equivalente a aproximadamente 60 mg de base libre de valbenazina una vez al día y la segunda cantidad es una cantidad de aproximadamente 80 mg de base libre de valbenazina una vez al día.
En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de VMAT2 administrado al sujeto se reduce con respecto a un sujeto que tiene una insuficiencia renal normal.
En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de VMAT2 se reduce al menos aproximadamente el 10%. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de VMAT2 se reduce al menos aproximadamente el 20 %. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de VMAT2 se reduce al menos aproximadamente el 30 %. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de VMAT2 se reduce al menos aproximadamente el 40 %. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de VMAT2 se reduce al menos aproximadamente el 50 %. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de VMAT2 se reduce al menos aproximadamente el 60 %. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de VMAT2 se reduce al menos aproximadamente el 70 %. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de VMAT2 se reduce al menos aproximadamente el 80 %. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de VMAT2 se reduce al menos aproximadamente el 90 %.
En determinadas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de VMAT2 es un 10-90 % inferior a la cantidad que se administraría a un sujeto que no tiene insuficiencia renal grave. En determinadas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de VMAT2 es un 20-80 % inferior a la cantidad que se administraría a un sujeto que no tiene insuficiencia renal grave. En determinadas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de VMAT2 es un 30-70 % inferior a la cantidad que se administraría a un sujeto que no tiene insuficiencia renal grave. En determinadas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de VMAT2 es un 40 60 % inferior a la cantidad que se administraría a un sujeto que no tiene insuficiencia renal grave. En determinadas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de VMAT2 es aproximadamente un 50 % inferior a la cantidad que se administraría a un sujeto que no tiene insuficiencia renal grave.
Por ejemplo, la cantidad que se administraría a un sujeto que tiene insuficiencia renal grave puede ser de 20 mg o 40 mg al día menos que a un sujeto sin insuficiencia renal grave.
Por ejemplo, donde la cantidad que se administraría a un sujeto que no tiene insuficiencia renal grave es de 40 mg al día, un individuo que tiene insuficiencia renal grave puede recibir una dosis reducida de 36, 32, 28, 24, 20, 16, 12, 8 o 4 mg al día. Análogamente, donde la cantidad que se administraría a un sujeto que no tiene insuficiencia renal grave es de 80 mg al día, un individuo que tiene insuficiencia renal grave puede recibir una dosis reducida de 72, 64, 56, 48, 40, 32, 24, 16 u 8 al día.
Por ejemplo, donde la dosis administrada a un sujeto que no tiene insuficiencia renal grave es de 40 mg al día, un individuo que tiene insuficiencia renal grave puede recibir una dosis reducida de 4-36 mg al día, por ejemplo, 8-32 mg al día, tal como 12-28 mg al día, por ejemplo, 16-24 mg al día, o en determinadas realizaciones, aproximadamente 20 mg al día. Cuando la dosis administrada a un sujeto que no tiene insuficiencia renal grave es de 80 mg al día, un individuo que tiene insuficiencia renal grave puede recibir una dosis reducida de 8-72 mg al día, por ejemplo, 16-64 mg al día, tal como 24-56 mg al día, por ejemplo, 32-48 mg al día, o en determinadas realizaciones, aproximadamente 24 mg al día.
Por ejemplo, donde la dosis administrada a un sujeto que no tiene insuficiencia renal grave es de 40 mg al día, un individuo que tiene insuficiencia renal grave puede recibir una dosis reducida de 5-35 mg al día, por ejemplo, 10-30 mg al día, tal como 15-30 mg al día, por ejemplo, 15-25 mg al día, o en determinadas realizaciones, aproximadamente 20 mg al día o aproximadamente 30 mg al día. Cuando la dosis administrada a un sujeto que no tiene insuficiencia renal grave es de 80 mg al día, un individuo que tiene insuficiencia renal grave puede recibir una dosis reducida de 5 75 mg al día, por ejemplo, 10-70 mg al día, tal como 15-65 mg al día, por ejemplo, 20-60 mg al día, por ejemplo, 25 55 mg al día, por ejemplo, 30-60 mg al día, o en determinadas realizaciones, aproximadamente 40 mg al día o aproximadamente 60 mg al día.
En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se administra en una cantidad suficiente para conseguir una concentración plasmática sanguínea máxima (Cmáx) de (+)-a -DHTBZ de entre aproximadamente 15 ng y aproximadamente 60 ng por ml de plasma y una concentración plasmática sanguínea mínima (Cmín) de aproximadamente entre aproximadamente al menos el 33 %-50 % de la Cmáx durante un período de 12 horas. En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se administra en una cantidad suficiente para conseguir: (i) un intervalo de concentración terapéutica de aproximadamente 15 ng a aproximadamente 60 ng de (+)-a -DHTBZ por ml de plasma; y (ii) una concentración umbral de al menos 15 ng (+)-a -DHTBZ por ml de plasma durante un período de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 24 horas.
En determinadas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz no se reduce.
El inhibidor de VMAT2 se administra al paciente para tratar una enfermedad o trastorno neurológico o psiquiátrico. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno neurológico o psiquiátrico es un trastorno del movimiento hipercinético, trastorno del estado de ánimo, trastorno bipolar, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, manía en el trastorno del estado de ánimo, depresión en el trastorno del estado de ánimo, trastorno obsesivo compulsivo refractario al tratamiento, disfunción neurológica asociada al síndrome de Lesch-Nyhan, agitación asociada a la enfermedad de Alzheimer, síndrome X frágil o síndrome de temblor-ataxia asociado a X frágil, trastorno del espectro autista, síndrome de Rett o corea-acantocitosis.
En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno neurológico o psiquiátrico es un trastorno del movimiento hipercinético. En algunas realizaciones, el trastorno del movimiento hipercinético es discinesia tardía. En algunas realizaciones, el trastorno del movimiento hipercinético es un trastorno por tics. En algunas realizaciones, el trastorno por tics es el síndrome de Tourette. En algunas realizaciones, el trastorno del movimiento hipercinético es enfermedad de Huntington. En algunas realizaciones, el trastorno del movimiento hipercinético es movimientos coreiformes, distonía generalizada, distonía focal y movimientos mioclónicos. En algunas realizaciones, el trastorno del movimiento hipercinético es corea asociada a la enfermedad de Huntington. En algunas realizaciones, el movimiento hipercinético es ataxia, corea, distonía, enfermedad de Huntington, mioclonía, síndrome de las piernas inquietas o temblores. En algunas realizaciones, el trastorno del movimiento hipercinético es una enfermedad o trastorno distinto de la enfermedad de Huntington.
En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno neurológico o psiquiátrico es un trastorno del movimiento hipercinético en pacientes con discapacidad intelectual y del desarrollo (|D<d>, por sus siglas en inglés). En algunas realizaciones, el trastorno del movimiento hipercinético es discinesia tardía en pacientes con discapacidad intelectual y del desarrollo (IDD). En algunas realizaciones, el trastorno por movimientos hipercinéticos es un trastorno por tics en pacientes con discapacidad intelectual y del desarrollo (IDD). En algunas realizaciones, el trastorno por tics es el síndrome de Tourette en pacientes con discapacidad intelectual y del desarrollo (IDD). En algunas realizaciones, el trastorno del movimiento hipercinético es la enfermedad de Huntington en pacientes con discapacidad intelectual y del desarrollo (IDD). En algunas realizaciones, el trastorno del movimiento hipercinético es movimientos coreiformes, distonía generalizada, distonía focal y movimientos mioclónicos en pacientes con discapacidad intelectual y del desarrollo (IDD). En algunas realizaciones, el trastorno del movimiento hipercinético es corea asociada a la enfermedad de Huntington en pacientes con discapacidad intelectual y del desarrollo (IDD). En algunas realizaciones, el movimiento hipercinético es ataxia, corea, distonía, enfermedad de Huntington, mioclonía, síndrome de las piernas inquietas o temblores en pacientes con discapacidad intelectual y del desarrollo (IDD). En algunas realizaciones, el trastorno del movimiento hipercinético es una enfermedad o trastorno distinto de la enfermedad de Huntington en pacientes con discapacidad intelectual y del desarrollo (IDD).
En algunas realizaciones, la discapacidad intelectual y del desarrollo (DID) comprende discapacidad intelectual y discapacidad del desarrollo. En algunas realizaciones, la discapacidad intelectual y del desarrollo (DID) es discapacidad intelectual. En algunas realizaciones, la discapacidad intelectual y del desarrollo (DID) es discapacidad del desarrollo. En algunas realizaciones, la discapacidad intelectual y del desarrollo (DID) se caracteriza por las partes o los sistemas del cuerpo afectados. En una realización adicional, las partes o sistemas del cuerpo se seleccionan de sistema nervioso, sistema sensorial, metabolismo y sistema degenerativo.
En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se administra al paciente para tratar una enfermedad o trastorno elegido de:
ataxias o atrofias musculares espinales tales como ataxia espinocerebelosa de tipo 17 (SCA17)/HDL4, ataxia, atrofia muscular espinal, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis lateral amiotrófica familiar, atrofia muscular bulboespinal congénita, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana, enfermedad hereditaria de la motoneurona y paraplejía espástica hereditaria;
corea tal como corea hereditaria benigna, corea, corea asociada a enfermedades/causas mitocondriales, corea asociada a la enfermedad de Wilson, corea gravídica, corea-acantocitosis, corea inducida por fármacos, hemibalismo, corea reumática/de Sydenham y corea tirotóxica/hipertiroidea;
malformaciones, deformaciones o anomalías congénitas tales como síndrome de Angelman, trastorno neurológico congénito, síndrome de Aicardi, neurofibromatosis, hipoplasia congénita del nervio facial, síndrome de Moebius II, síndrome de Cockayne, síndrome de Sjogren-Larsson, síndrome de Laurence-Moon-Bardet-Biedl, síndrome X frágil y síndrome de Prader-Willi;
demencia tal como demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Alzheimer, degeneración neurológica congénita, demencia con cuerpos de Lewy, demencia por microinfarto, demencia presenil, demencia senil y demencia vascular;
enfermedades de la cavidad oral, glándulas salivales y mandíbula, tales como glosodinia/síndrome de boca ardiente y trastorno de la articulación temporomandibular;
disquinesia tal como disquinesia faríngea, discinesia, discinesia (neonatal), discinesia (esofágica), discinesia inducida por levodopa, discinesias paroxísticas cinesígenas, discinesias paroxísticas no cinesígenas y discinesia respiratoria;
distonía tal como blefaroespasmo, síndrome bucogloso, distonía aguda inducida por fármacos, distonía, distonía primaria de inicio temprano, distonía de torsión genética, distonía de la mano/calambre del escritor, distonía idiopática no familiar, distonía orofacial idiopática/enfermedad de Meige, distonía laríngea, distonía oromandibular y tortícolis espasmódica/distonía cervical;
enfermedades endocrinos, nutricionales y metabólicas, tales como enfermedad de Wilson, diabetes mellitus, obesidad, síndrome X y síndromes de Lesch-Nyhan;
epilepsia tal como epilepsia mioclónica báltica, convulsiones neonatales familiares benignas, epilepsia, epilepsia congénita, epilepsia mioclónica de Lafora, epilepsia mioclónica grave de la infancia y convulsiones; trastornos de hábitos e impulsos tales como trastorno por atracón, cleptomanía, trastornos del control de los impulsos, tricotilomanía, trastorno explosivo intermitente, ludopatía y piromanía;
enfermedad de Huntingon o trastornos relacionados como la enfermedad de Huntington, síndromes 1-3 similares a la enfermedad de Huntington, corea de Huntington y síndrome de neuroacantocitosis de McLeod ligado al cromosoma X;
trastornos psicóticos o del estado de ánimo, tales como esquizofrenia, psicosis, manía, trastorno bipolar, depresión y trastornos del estado de ánimo;
otras enfermedades o trastornos tales como tartamudez, hipocinesia, hipocinesia (neonatal), trastorno del movimiento, síndrome del conejo, espasticidad, fenómeno del amanecer, asma, cáncer, nistagmo congénito, migraña hemipléjica familiar, trastorno del movimiento fetal y artritis reumatoide;
trastornos neuróticos, relacionados con el estrés y somatoformes, tales como el trastorno de ansiedad social, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático y trastorno del movimiento psicógeno;
otras enfermedades degenerativas de los ganglios basales tales como la neurodegeneración asociada a la pantotenato cinasa, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de múltiples sistemas, dislexia, degeneración de los ganglios basales y neuroferritinopatía;
otros trastornos extrapiramidales y del movimiento, tales como hemibalismo, trastorno extrapiramidal, temblor esencial, geniospasmo, hiperexplexia, acatisia, balismo/hemibalismo, mioclonías y síndrome de las piernas inquietas/síndrome de Willis-Ekbom;
otra función motora o del sistema nervioso tal como el bruxismo relacionado con el sueño, trastornos del movimiento involuntarios anómalos, síndrome de miembro ajeno, enfermedad de Alzheimer (agitación), pesadez, espasmo hemifacial clónico, agenesia del nervio olfativo, parálisis congénita de pares craneales, síndrome de ataxia por ejercicio, parálisis periódica familiar, hemiparesia congénita, retraso motor fino, disfunción de la motricidad fina, retraso motor grueso, esclerosis múltiple, parálisis flácida congénita, síndrome de Horner congénito, hemiplejía alternante infantil, retraso del desarrollo motor, parálisis cerebral, parálisis cerebral atetoide, enfermedad postural, pseudoparálisis, hiperactividad psicomotora, bradicinesia, sincinesia, acinesia, síndrome de Riley-Day y atetosis;
Parkinson/parkinsonismo tal como parkinsonismo, parkinsonismo inducido por fármacos, micrografía y enfermedad de Parkinson;
desmoralización incluyendo desmoralización e incompetencia subjetiva
trastornos conductuales y emocionales de aparición pediátrica tales como trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastorno por déficit de atención, hipercinesia, hipercinesia (neonatal), trastorno negativista desafiante, trastorno por tics transitorio, trastorno por tics motor o vocal persistente (crónico), trastorno del movimiento estereotipado, estereotipia y síndrome de Tourette;
trastornos generalizados del desarrollo, tales como trastornos del espectro autista, síndrome de Rett, síndrome de Asperger, el trastorno generalizado del desarrollo no especificado (NOS) y dislexia; y
abuso o dependencia de sustancias tales como trastornos adictivos, alcoholismo, dependencia de la cocaína, abuso de drogas ilegales, abuso de metanfetamina, adicción/dependencia de metanfetamina, trastorno por consumo de metanfetamina, abuso de morfina, abuso de análogos de la morfina, dependencia de la nicotina, abuso de múltiples sustancias y abuso de medicamentos recetados.
En algunas realizaciones, se ha determinado que el paciente tiene el síndrome de supresión de 22q11.2. En algunas realizaciones, el paciente está predispuesto a desarrollar un trastorno psiquiátrico debido a que el paciente tiene el síndrome de supresión de 22q11.2. En algunas realizaciones, se ha determinado que el paciente tiene haploinsuficiencia de COMT. En algunas realizaciones, el paciente presenta predisposición a desarrollar un trastorno psiquiátrico debido a que el paciente tiene haploinsuficiencia de COMT.
En algunas realizaciones, se ha determinado que el paciente tiene el síndrome velocardiofacial (VCFS, por sus siglas en inglés). En algunas realizaciones, el paciente con síndrome velocardiofacial tiene una supresión de 3 Mb. En algunas realizaciones, la supresión de 3 Mb comprende la supresión de COMT y TBX1. En algunas realizaciones, el paciente con síndrome velocardiofacial tiene una supresión de 1,5 Mb. En algunas realizaciones, la supresión de 1,5 Mb comprende la supresión de TBX1 y COMT.
En algunas realizaciones, el método comprende además controlar al sujeto para una o más reacciones adversas relacionadas con la exposición. En algunas realizaciones, la una o más reacciones adversas relacionadas con la exposición se eligen de reacciones de hipersensibilidad. En algunas realizaciones, la una o más reacciones adversas relacionadas con la exposición se eligen de reacciones de hipersensibilidad con o sin reacciones dermatológicas. En algunas realizaciones, la una o más reacciones adversas relacionadas con la exposición se eligen de reacciones de hipersensibilidad con reacciones dermatológicas. En algunas realizaciones, la una o más reacciones adversas relacionadas con la exposición se eligen de reacciones de hipersensibilidad sin reacciones dermatológicas. En algunas realizaciones, la una o más reacciones adversas relacionadas con la exposición se eligen de dermatitis alérgica, angioedema, prurito y urticaria.
En algunas realizaciones, la hipersensibilidad es hipersensibilidad de Tipo I. En algunas realizaciones, la hipersensibilidad es hipersensibilidad de Tipo IV.
En algunas realizaciones, la una o más reacciones adversas relacionadas con la exposición se eligen de urticaria, prurito, dermatitis alérgica y angioedema. En algunas realizaciones, la una o más reacciones adversas relacionadas con la exposición se eligen de urticaria, dermatitis alérgica y angioedema. En algunas realizaciones, la una o más reacciones adversas relacionadas con la exposición son reacción de hipersensibilidad y erupción cutánea. En algunas realizaciones, la una o más reacciones adversas relacionadas con la exposición son erupción cutánea. En algunas realizaciones, la una o más reacciones adversas relacionadas con la exposición se eligen de erupción cutánea, urticaria y reacciones compatibles con angioedema.
En algunas realizaciones, la una o más reacciones adversas relacionadas con la exposición se eligen de reacciones compatibles con angioedema. En algunas realizaciones, la una o más reacciones adversas relacionadas con la exposición que son compatibles con angioedema se eligen de hinchazón de la cara, labios y boca, y disnea.
En algunas realizaciones, el sujeto que lo necesita y que tiene un riesgo aumentado de una o más reacciones adversas relacionadas con la exposición tiene antecedentes de alergia. En algunas realizaciones, el sujeto tiene antecedentes de alergia a uno o más fármacos, por ejemplo, penicilina o paroxetina; a uno o más tipos de alimentos, por ejemplo, huevos, leche, cacahuetes, frutos secos, pescado, marisco, trigo o soja; y/o a los gatos. En algunas realizaciones, el sujeto tiene antecedentes de urticaria.
En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al sujeto que experimenta una o más reacciones adversas relacionadas con la exposición uno o más medicamentos elegidos de esteroides y antihistamínicos. En algunas realizaciones, el esteroide es un glucocorticoide sistémico, tal como prednisona. En algunas realizaciones, el esteroide es una crema de hidrocortisona. En algunas realizaciones, el antihistamínico es difenhidramina.
En algunas realizaciones, al sujeto también se le está administrando digoxina y el método comprende además administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de VMAT2.
En algunas realizaciones, al sujeto también se le está administrando digoxina y el método comprende además administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de VMAT2, determinar posteriormente que el sujeto ha de iniciar el tratamiento con digoxina y continuar la administración al sujeto de la cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de VMAT2.
En algunas realizaciones, al sujeto también se le está administrando digoxina y el método comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de VMAT2 al sujeto, en donde la administración produce una Cmáx media de digoxina que es aproximadamente 1,5 a 2,5 veces superior a la Cmáx media de digoxina para un sujeto al que se le administra digoxina sola y/o un ABCo-~ media de digoxina que es aproximadamente 1 a aproximadamente 2 veces superior al ABCo-~ media de digoxina para un sujeto al que se le administra digoxina sola.
En algunas realizaciones, el sujeto es un metabolizador deficiente del citocromo P450 2D6 (CYP2D6). En determinadas realizaciones, el sujeto tiene un genotipo de metabolizador deficiente de CYP2D6. En determinadas realizaciones, el genotipo metabolizador deficiente de CYP2D6 se elige del genotipo CYP2D6G1846A o el genotipo CYP2D6C100T. En determinadas realizaciones, el genotipo metabolizador deficiente de CYP2D6 es uno de entre el genotipo CYP2D6G1846A (AA) o el genotipo CYP2D6G1846A (AG). En determinadas realizaciones, el genotipo metabolizador deficiente de CYP2D6 es el genotipo CYP2D6G1846A (AA). En determinadas realizaciones, el genotipo metabolizador deficiente de CYP2D6 es uno de entre el genotipo CYP2D6C100T (TT) o el genotipo CYP2D6C1<o>0<t>(CT). En determinadas realizaciones, el genotipo metabolizador deficiente de CYP2D6 es el genotipo CYP2D6C100T (TT).
En algunas realizaciones, la administración a un sujeto que es un metabolizador deficiente de CYP2D6 da como resultado un aumento de la exposición a (+)-a-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol. En algunas realizaciones, la administración a un sujeto que es un metabolizador deficiente de CYP2D6 da como resultado un mayor riesgo de uno o más signos o síntomas clínicamente significativos similares al parkinsonismo. En algunas realizaciones, la administración a un sujeto que es un metabolizador deficiente de CYP2D6 produce una prolongación del intervalo QT del sujeto. En determinadas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es inferior a la cantidad que se administra a un sujeto que no es un metabolizador deficiente de CYP2D6. En determinadas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es la misma que la administrada a un sujeto que no es metabolizador deficiente de CYP2D6.
En algunas realizaciones, el método comprende además controlar paciente para determinar uno o más signos o síntomas clínicamente significativos similares al parkinsonismo; y administrar al paciente una cantidad reducida del inhibidor de VMAT2, si el paciente experimenta uno o más signos o síntomas clínicamente significativos similares al parkinsonismo.
En algunas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 no se administra a un paciente que tiene parkinsonismo preexistente. En algunas realizaciones, el método comprende además determinar si el paciente tiene parkinsonismo preexistente antes de iniciar el tratamiento con el inhibidor de VMAT2.
En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al paciente que experimenta uno o más signos o síntomas clínicamente significativos similares al parkinsonismo uno o más medicamentos utilizados para tratar la enfermedad de Parkinson.
En algunas realizaciones, antes de la administración, el paciente tiene mayor riesgo de experimentar uno o más signos o síntomas clínicamente significativos similares al parkinsonismo. En algunas realizaciones, el paciente con mayor riesgo de experimentar signos o síntomas clínicamente significativos similares al parkinsonismo es un paciente al que se le está coadministrando uno o más antipsicóticos, antidepresivos, antiepilépticos u otros fármacos que se sabe que pueden provocar parkinsonismo. En algunas realizaciones, el paciente con mayor riesgo de experimentar signos o síntomas clínicamente significativos similares al parkinsonismo es un paciente que tiene parkinsonismo preexistente.
En algunas realizaciones, el uno o más signos o síntomas clínicamente significativos similares al parkinsonismo se eligen de la dificultad para moverse o la pérdida de capacidad para mover los músculos voluntariamente, temblor, alteraciones de la marcha o babeo. En algunas realizaciones, el uno o más signos o síntomas clínicamente significativos similares al parkinsonismo se eligen de acinesia, temblor grave, alteraciones de la marcha (arrastre de pies, festinación) y babeo. En algunas realizaciones, el uno o más signos o síntomas clínicamente significativos similares al parkinsonismo se eligen de caídas, alteración de la marcha, temblor, babeo e hipocinesia. En algunas realizaciones, el uno o más signos o síntomas clínicamente significativos similares al parkinsonismo se eligen de temblor, rigidez corporal, problemas para moverse o caminar, o para mantener el equilibrio.
En algunas realizaciones, el uno o más signos o síntomas clínicamente significativos similares al parkinsonismo se producen en las primeras dos semanas de administración del inhibidor de VMAT2. En algunas realizaciones, el uno o más signos o síntomas clínicamente significativos similares al parkinsonismo se producen en las primeras dos semanas de aumento de la cantidad del inhibidor de VMAT2 administrado al paciente.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de VMAT2 como principio activo farmacéutico, en combinación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La elección del excipiente, en gran medida, depende de factores, tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad del principio activo, y la naturaleza de la forma farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden proporcionarse en formas farmacéuticas unitarias o formas farmacéuticas múltiples. Las formas farmacéuticas unitarias, como se usan en el presente documento, se refieren a unidades físicamente individuales adecuadas para la administración a sujetos humanos y animales y acondicionadas individualmente como se sabe en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada del principio o principios activos suficientes para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con los vehículos o excipientes farmacéuticos necesarios. Los ejemplos de formas farmacéuticas unitarias incluyen ampollas, jeringas y comprimidos y cápsulas acondicionados individualmente. Las formas farmacéuticas unitarias pueden administrarse en fracciones o múltiplos de las mismas. Una forma farmacéutica múltiple es una pluralidad de formas farmacéuticas unitarias idénticas acondicionadas en un único recipiente para administrarse en forma farmacéutica unitaria segregada. Los ejemplos de formas farmacéuticas múltiples incluyen viales, frascos de comprimidos o cápsulas, o frascos de pintas o galones.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden administrarse solas o en combinación con uno o más compuestos proporcionados en el presente documento, uno o más de otros principios activos. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para la administración oral, parenteral y tópica. Las composiciones farmacéuticas también pueden formularse como una forma farmacéutica de liberación modificada, incluyendo las formas farmacéuticas de liberación retardada, extendida, prolongada, sostenida, pulsátil, controlada, acelerada y rápida, dirigida, programada y de retención gástrica. Estas formas farmacéuticas pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales y técnicas conocidas por los expertos en la materia. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden administrarse de una sola vez, o varias veces a intervalos de tiempo. Se entiende que la dosificación y la duración precisas del tratamiento pueden variar con la edad, el peso y el estado del sujeto que se está tratando, y pueden determinarse empíricamente usando protocolos de ensayo conocidos o por extrapolación de datos de ensayo o de diagnósticoin vivooin vitro.Se entiende además que para cualquier individuo particular, las pautas posológicas específicas deben ajustarse con el tiempo de acuerdo con las necesidades individuales y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las formulaciones.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas tienen una carga elevada de fármaco, como se describe en, por ejemplo, la Publicación de PCT WO 2019/060322. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende un inhibidor de VMAT2, celulosa microcristalina silicificada, isomalt, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón de maíz parcialmente pregelatinizado y estearato de magnesio. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende ditosilato de valbenazina que tiene un % p/p de aproximadamente el 40 %; celulosa microcristalina silicificada que tiene un % p/p de aproximadamente el 25 %; isomalt que tiene un % p/p de aproximadamente el 20 %; hidroxipropilmetilcelulosa que tiene un % p/p de aproximadamente el 5 %; almidón de maíz parcialmente pregelatinizado que tiene un % p/p de aproximadamente el 7,5%; y estearato de magnesio que tiene un % p/p de aproximadamente el 2,5 %.
Administración oral
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden proporcionarse en formas farmacéuticas sólidas, semisólidas o líquidas para la administración oral. Como se usa en el presente documento, la administración oral también incluye la administración bucal, lingual y sublingual. Las formas farmacéuticas orales adecuadas incluyen, pero sin limitación, comprimidos, cápsulas, píldoras, trociscos, pastillas para chupar, pastillas, sellos, microgránulos, chicles medicamentosos, gránulos, polvos a granel, polvos o gránulos efervescentes o no efervescentes, soluciones, emulsiones, suspensiones, soluciones, obleas, gránulos dispersables, elixires y jarabes. Además del principio o principios activos, las composiciones farmacéuticas pueden contener uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo, pero sin limitación, aglutinantes, cargas, diluyentes, disgregantes, agentes humectantes, lubricantes, agentes de deslizamiento, agentes colorantes, inhibidores de la migración del colorante, agentes edulcorantes y agentes aromatizantes.
Los aglutinantes o granuladores transmiten cohesividad a un comprimido para garantizar que el comprimido permanezca intacto después de la compresión. Los aglutinantes o granuladores adecuados incluyen, pero sin limitación, almidones, tales como almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado (por ejemplo, STARCH 1500); gelatina; azúcares, tales como sacarosa, glucosa, dextrosa, melaza y lactosa; gomas naturales y sintéticas, tales como goma arábiga, ácido algínico, alginatos, extracto de musgo de Irlanda, goma Panwar, goma ghatti, mucílago de cáscaras de isabgol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona (PVP), Veegum, arabinogalactano de alerce, tragacanto en polvo y goma guar; celulosas, tales como etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); celulosas microcristalinas, tales como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); y mezclas de los mismos. Las cargas adecuadas incluyen, pero sin limitación, talco, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de los mismos. El aglutinante o la carga pueden estar presentes de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 99 % en peso en las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento.
Los diluyentes adecuados incluyen, pero sin limitación, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, sorbitol, sacarosa, inositol, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco y azúcar en polvo. Determinados diluyentes, tales como manitol, lactosa, sorbitol, sacarosa e inositol, cuando están presentes en cantidad suficiente, pueden transmitir propiedades a algunos comprimidos por compresión que permitan su disgregación en la boca mediante masticación. Dichos comprimidos por compresión pueden usarse como comprimidos masticables.
Los disgregantes adecuados incluyen, pero sin limitación, agar; bentonita; celulosas, tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa; productos de madera; esponja natural; resinas de intercambio catiónico; ácido algínico; gomas, tales como goma guar y Veegum HV; pulpa de cítricos; celulosas reticuladas, tales como croscarmelosa; polímeros reticulados, tales como crospovidona; almidones reticulados; carbonato de calcio; celulosa microcristalina, tal como glicolato de almidón de sodio; polacrilina de potasio; almidones, tales como almidón de maíz, almidón de patata, almidón de tapioca y almidón pregelatinizado; arcillas; y mezclas de los mismos. La cantidad de disgregante en las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento varía según el tipo de formulación, y es fácilmente discernible para los expertos habituales en la materia. Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento pueden contener de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 15 % o de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 5 % en peso de un disgregante.
Los lubricantes adecuados incluyen, pero sin limitación, estearato de calcio; estearato de magnesio; aceite mineral; aceite mineral ligero; glicerina; sorbitol; manitol; glicoles, tales como behenato de glicerol y polietilenglicol (PEG); ácido esteárico; laurilsulfato de sodio; talco; aceite vegetal hidrogenado, incluyendo aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; estearato de cinc; oleato de etilo; laureato de etilo; agar; almidón; licopodio; sílice o geles de sílice, tales como AEROSIL®200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) y CAB-O-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA); y mezclas de los mismos. Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento pueden contener de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 5 % en peso de un lubricante. Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio coloidal, CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA), y talco sin amianto. Los colorantes incluyen cualquiera de los colorantes FD&C aprobados, certificados y solubles en agua, así como los colorantes FD&C insolubles en agua suspendidos en hidrato de alúmina, las lacas de color y mezclas de los mismos. Una laca de color es la combinación por adsorción de un colorante hidrosoluble a un óxido hidroso de un metal pesado, dando como resultado una forma insoluble del colorante. Los agentes aromatizantes incluyen aromas naturales extraídos de plantas, tales como frutas y combinaciones sintéticas de compuestos que producen una sensación de sabor agradable, tales como menta y salicilato de metilo. Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, lactosa, manitol, jarabes, glicerina y edulcorantes artificiales, tales como sacarina y aspartamo. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gelatina, goma arábiga, tragacanto, bentonita y tensioactivos, tal como el monooleato de sorbitán polioxietilenado (TWEEN®20), monooleato de sorbitán polioxietilenado 80 (TWEEN® 80), y oleato de trietanolamina. Los agentes de suspensión y dispersión incluyen carboximetilcelulosa de sodio, pectina, tragacanto, Veegum, goma arábiga, carbometilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los conservantes incluyen glicerina, metil y propilparabeno, ácido benzoico, benzoato de sodio y alcohol. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitán, monolaurato de dietilenglicol y polioxietilen lauril éter. Los disolventes incluyen glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Los ejemplos de líquidos no acuosos utilizados en las emulsiones incluyen aceite mineral y aceite de semilla de algodón. Los ácidos orgánicos incluyen ácido cítrico y tartárico. Las fuentes de dióxido de carbono incluyen bicarbonato de sodio y carbonato de sodio.
Debe entenderse que muchos vehículos y excipientes pueden cumplir varias funciones, incluso dentro de la misma formulación. Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento pueden proporcionarse en forma de comprimidos por compresión, triturados de comprimidos, pastillas masticables, comprimidos de disolución rápida, comprimidos por compresión múltiple o comprimidos de recubrimiento entérico, comprimidos recubiertos con azúcar o recubiertos con película. Los comprimidos con recubrimiento entérico son comprimidos por compresión recubiertos con sustancias que resisten la acción del ácido estomacal pero que se disuelven o disgregan en el intestino, protegiendo por lo tanto los principios activos del entorno ácido del estómago. Los recubrimientos entéricos incluyen, pero sin limitación, ácidos grasos, grasas, fenilsalicilato, ceras, goma laca, goma laca amoniacal y ftalatos de acetato de celulosa. Los comprimidos recubiertos con azúcar son comprimidos por compresión rodeados por una capa de azúcar, lo que puede ser beneficioso para ocultar sabores u olores desagradables y para proteger a los comprimidos de la oxidación. Los comprimidos recubiertos con película son comprimidos por compresión que están cubiertos con una capa o película fina de un material hidrosoluble. Los recubrimientos peliculares incluyen, pero sin limitación, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polietilenglicol 4000 y ftalato de acetato de celulosa. El recubrimiento pelicular transmite las mismas características generales que el recubrimiento de azúcar. Los comprimidos por compresión múltiple son comprimidos por compresión hechos mediante más de un ciclo de compresión, incluyendo comprimidos en capas, y comprimidos recubiertos a presión o recubiertos en seco.
Las formas farmacéuticas en comprimido pueden prepararse a partir del principio activo en formas de polvo, cristalinas o granulares, solo o en combinación con uno o más vehículos o excipientes que se describen en el presente documento, incluyendo aglutinantes, disgregantes, polímeros de liberación controlada, lubricantes, diluyentes y/o colorantes. Los agentes aromatizantes y edulcorantes son especialmente útiles en la formación de comprimidos y pastillas masticables.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden proporcionarse en forma de cápsulas blandas o duras, que pueden fabricarse a partir de gelatina, metilcelulosa, almidón o alginato de calcio. La cápsula de gelatina dura, también conocida como cápsula de carga en seco (CCS), consiste en dos secciones, una se desliza sobre la otra, encerrando totalmente, por lo tanto, el principio activo. La cápsula elástica blanda (SEC) es una cubierta blanda globular, tal como una cubierta de gelatina, que se plastifica mediante la adición de glicerina, sorbitol o un poliol similar. Las cubiertas de gelatina blanda pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos. Son conservantes adecuados los que se describen en el presente documento, incluyendo metil y propilparabenos y ácido sórbico. Las formas farmacéuticas líquidas, semisólidas y sólidas proporcionadas en el presente documento pueden encapsularse en una cápsula. Las formas farmacéuticas líquidas y semisólidas adecuadas incluyen soluciones y suspensiones en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos. Las cápsulas también pueden recubrirse, como saben los expertos en la materia, con el fin de modificar o mantener la disolución del principio activo.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden proporcionarse en formas farmacéuticas líquidas y semisólidas, incluyendo emulsiones, soluciones, suspensiones, elixires y jarabes. Una emulsión es un sistema de dos fases, en el que un líquido se dispersa en forma de glóbulos pequeños en otro líquido, que puede ser de aceite en agua o de agua en aceite. Las emulsiones pueden incluir líquidos no acuosos farmacéuticamente aceptables o disolvente, agente emulsionante y conservante. Las suspensiones pueden incluir un agente de suspensión y un conservante farmacéuticamente aceptables. Las soluciones alcohólicas acuosas pueden incluir un acetal farmacéuticamente aceptable, tal como un di(alquilo inferior) acetal de un aldehído de alquilo inferior (el término "inferior" significa un alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono), por ejemplo, acetaldehído dietil acetal; y un disolvente miscible con agua que tiene uno o más grupos hidroxilo, tales como propilenglicol y etanol. Los elixires son soluciones transparentes, edulcoradas e hidroalcohólicas. Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo, sacarosa, y también pueden contener un conservante. Para una forma farmacéutica líquida, por ejemplo, una solución en un polietilenglicol puede diluirse con una cantidad suficiente de un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua, que ha de medirse convenientemente para la administración.
Otras formas farmacéuticas líquidas y semisólidas útiles incluyen, pero sin limitación, las que contienen el principio o principio activos proporcionados en el presente documento y un mono o polialquilenglicol dialquilado, incluyendo, 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietilenglicol-350 dimetil éter, polietilenglicol-550 dimetil éter, polietilenglicol-750 dimetil éter, en donde 350, 550 y 750 se refieren al peso molecular promedio aproximado del polietilenglicol. Estas formulaciones pueden comprender adicionalmente uno o más antioxidantes, tales como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), galato de propilo, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, bisulfito, metabisulfito de sodio, ácido tiodipropiónico y sus ésteres, y ditiocarbamatos.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento para la administración oral también pueden proporcionarse en forma de liposomas, micelas, microesferas o nanosistemas.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden proporcionarse en forma de gránulos y polvos, no efervescentes o efervescentes, que se reconstituyen en una forma farmacéutica líquida. Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados en los gránulos o polvos no efervescentes pueden incluir diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados en los gránulos o polvos efervescentes pueden incluir ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono. Pueden usarse agentes colorantes y aromatizantes en todas las formas farmacéuticas anteriores. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden formularse como formas farmacéuticas de liberación inmediata o modificada, incluyendo las formas de liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden coformularse con otros principios activos que no afecten a la acción terapéutica deseada, o con sustancias que complementen la acción deseada, tales como antiácidos, inhibidores de la bomba de protones y antagonistas de receptores de H<2>.
Dosificaciones
En el tratamiento, la prevención o el alivio de uno o más síntomas de trastornos u otras afecciones, trastornos o enfermedades asociados a la inhibición de VMAT2, un nivel de dosificación adecuado generalmente es de aproximadamente 0,001 a 100 mg por kg de peso corporal del sujeto por día (mg/kg al día), de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 80 mg/kg al día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg al día, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25 mg/kg al día o de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg/kg al día, que puede administrarse en dosis únicas o múltiples. Dentro de este intervalo, la dosis puede ser de 0,005 a 0,05, de 0,05 a 0,5, o de 0,5 a 5,0, de 1 a 15, de 1 a 20 o de 1 a 50 mg/kg al día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosificación es aproximadamente de 0,001 a 100 mg/kg al día.
En determinadas realizaciones, el nivel de dosificación es aproximadamente de 25 a 100 mg/kg al día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosificación es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 40 mg/kg al día.
En determinadas realizaciones, el nivel de dosificación es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 80 mg/kg al día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosificación es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg al día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosificación es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 40 mg/kg al día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosificación es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 80 mg/kg al día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosificación es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 40 mg/kg al día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosificación es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25 mg/kg al día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosificación es de aproximadamente 1 a aproximadamente 80 mg/kg al día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosificación es de aproximadamente 1 a aproximadamente 75 mg/kg al día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosificación es de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg al día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosificación es de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 mg/kg al día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosificación es de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 mg/kg al día.
En determinadas realizaciones, el nivel de dosificación es aproximadamente de 5,0 a 150 mg al día y, en determinadas realizaciones, de 10 a 100 mg al día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosificación es de aproximadamente 80 mg al día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosificación es de aproximadamente 40 mg al día.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen de 1,0 a 1.000 mg del principio activo, particularmente, aproximadamente 1, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 45, aproximadamente 50, aproximadamente 75, aproximadamente 80, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 600, aproximadamente 750, aproximadamente 800, aproximadamente 900 y aproximadamente 1.000 mg del principio activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que ha de tratarse. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen aproximadamente 100 mg del principio activo. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen aproximadamente 80 mg del principio activo. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen aproximadamente 75 mg del principio activo. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen aproximadamente 50 mg del principio activo. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen aproximadamente 40 mg del principio activo. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen aproximadamente 25 mg del principio activo. Las composiciones pueden administrarse en una pauta de 1 a 4 veces al día, incluyendo una vez, dos veces, tres veces y cuatro veces al día.
Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis y la frecuencia de dosificación específicos para cualquier sujeto particular puede variarse y dependerán de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular y el hospedador que se somete a la terapia.
Los compuestos proporcionados en el presente documento también pueden combinarse o usarse en combinación con otros agentes útiles en el tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más síntomas de las enfermedades o afecciones para las que los compuestos proporcionados en el presente documento son útiles, y otras afecciones habitualmente tratadas con medicación antipsicótica.
En determinadas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento también pueden combinarse o usarse en combinación con un fármaco antipsicótico típico. En determinadas realizaciones, el fármaco antipsicótico típico es flufenazina, haloperidol, loxapina, molindona, perfenazina, pimozida, sulpirida, tioridazina o trifluoperazina. En determinadas realizaciones, el fármaco antipsicótico es un fármaco antipsicótico atípico. En determinadas realizaciones, el fármaco antipsicótico atípico es aripiprazol, asenapina, clozapina, iloperidona, olanzapina, paliperidona, quetiapina, risperidona o ziprasidona. En determinadas realizaciones, el fármaco antipsicótico atípico es clozapina.
Dichos otros agentes o fármacos, pueden administrarse, por una vía y en una cantidad comúnmente usada de los mismos, simultánea o secuencialmente con los compuestos proporcionados en el presente documento. Cuando los compuestos proporcionados en el presente documento se usan simultáneamente con uno o más fármacos distintos, puede usarse una composición farmacéutica que contenga dichos fármacos distintos además de los compuestos proporcionados en el presente documento, pero no es necesario. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento incluyen aquellas que también contienen uno o más de otros principios activos o agentes terapéuticos, además de los compuestos proporcionados en el presente documento.
La relación en peso de los compuestos proporcionados en el presente documento con respecto al segundo principio activo puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. Generalmente, se usará una dosis eficaz de cada uno. Por lo tanto, por ejemplo, cuando los compuestos proporcionados en el presente documento se usan en combinación con el segundo fármaco, o una composición farmacéutica que contiene dicho otro fármaco, la relación en peso de las partículas con respecto al segundo fármaco puede variar de aproximadamente 1.000:1 a aproximadamente 1:1.000, o de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200.
Las combinaciones de las partículas proporcionadas en el presente documento y otros principios activos generalmente también estarán dentro del intervalo mencionado anteriormente, pero en cada caso, debe usarse una dosis eficaz de cada principio activo.
Los ejemplos de realizaciones de la presente divulgación se proporcionan en los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos se presentan sólo a modo de ilustración y para ayudar a un experto habitual en el uso de la divulgación. Los ejemplos no tienen por objeto de ninguna manera limitar de otro modo el alcance de la divulgación.
Ejemplos
Ejemplo 1
Este fue un estudio PK de Fase 1, abierto, de dosis única, de valbenazina, para evaluar la seguridad y la PK de la valbenazina y sus metabolitos en sujetos con función renal normal o insuficiencia renal grave. Un total de 16 sujetos (8 con insuficiencia renal grave y 8 con función renal normal) recibieron una dosis única de 40 mg de valbenazina (equivalente de base libre como la sal ditosilato) en ayunas.
La administración de 40 mg de valbenazina a sujetos con insuficiencia renal grave no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la Cmáx o el ABCü-~ de valbenazina, NBI-98782 o NBI-136110 en comparación con sujetos con función renal normal (Figura 1). Adicionalmente, el estado renal tuvo escaso efecto sobre la unión a proteínas de la valbenazina o NBI-98782, el metabolito activo de la valbenazina. Hubo una reducción del aclaramiento urinario de valbenazina y metabolitos en sujetos con insuficiencia renal grave en comparación con sujetos con función renal normal, pero esto no se asoció a cambios clínicamente relevantes en la exposición sistémica debido a la fracción global pequeña de dosis administrada excretada en orina.
La administración de 40 mg de valbenazina como dosis única fue bien tolerada en 16 sujetos, incluyendo 8 sujetos con función renal normal y 8 sujetos con insuficiencia renal grave. Los 16 sujetos completaron el estudio y no se notificaron muertes, AAET graves o severos, o interrupciones debidas a un A<a>ET. En general, 4 (25,0 %) sujetos experimentaron AAET, incluyendo 2 (25,0 %) sujetos de cada uno de los grupos de función renal. Se notificaron AAET relacionados con el tratamiento en 3 sujetos, incluyendo visión borrosa (1 sujeto en el grupo de insuficiencia renal grave), cefalea (1 sujeto en el grupo de función renal normal) y somnolencia (1 sujeto en el grupo de función renal normal y 1 sujeto en el grupo de insuficiencia renal grave).
No hubo cambios clínicamente significativos en los ensayos de laboratorio clínico, las mediciones de los signos vitales, el peso o los parámetros del ECG durante el estudio y no se observaron diferencias clínicamente importantes entre los grupos. Ningún sujeto presentó un intervalo QTcF > 480 ms o un aumento con respecto al valor basal > 60 ms. Conclusiones globales:
La administración de 40 mg de valbenazina a sujetos con insuficiencia renal grave no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la Cmáx o el ABC<0>.» de valbenazina o metabolitos en comparación con sujetos con función renal normal.
La valbenazina fue bien tolerada en sujetos con insuficiencia renal grave y en sujetos con función renal normal. Las diversas realizaciones descritas anteriormente pueden combinarse para proporcionar realizaciones adicionales.

Claims (23)

REIVINDICACIONES
1. Un inhibidor del transportador 2 vesicular de monoaminas (VMAT2) para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o un trastorno neurológicos o psiquiátricos en un sujeto que lo necesite,
en donde el sujeto tiene insuficiencia renal grave,
en donde el inhibidor de VMAT2 se elige de éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El inhibidor de VMAT2 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
la enfermedad o el trastorno neurológicos o psiquiátricos son un trastorno del movimiento hipercinético.
3. El inhibidor de VMAT2 para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde:
el trastorno del movimiento hipercinético es discinesia tardía.
4. El inhibidor de VMAT2 para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde:
el trastorno del movimiento hipercinético es corea.
5. El inhibidor de VMAT2 para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 2 o 4, en donde:
el trastorno del movimiento hipercinético es corea asociada a la enfermedad de Huntington.
6. El inhibidor de VMAT2 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde:
el inhibidor de VMAT2 se administra por vía oral.
7. El inhibidor de VMAT2 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde:
el inhibidor de VMAT2 es una sal tosilato del éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico.
8. El inhibidor de VMAT2 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde:
el inhibidor de VMAT2 es una sal ditosilato del éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico.
9. El inhibidor de VMAT2 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde:
el inhibidor de VMAT2 se administra en una cantidad equivalente a aproximadamente 20 mg de base libre de éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico.
10. El inhibidor de VMAT2 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde: el inhibidor de VMAT2 se administra en una cantidad equivalente a aproximadamente 40 mg de base libre de éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico.
11. El inhibidor de VMAT2 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde: el inhibidor de VMAT2 se administra en una cantidad equivalente a aproximadamente 60 mg de base libre de éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico.
12. El inhibidor de VMAT2 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde: el inhibidor de VMAT2 se administra en una cantidad equivalente a aproximadamente 80 mg de base libre de éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico.
13. Un inhibidor del transportador 2 vesicular de monoaminas (VMAT2) para su uso en un método de tratamiento de un paciente con discinesia tardía,
en donde el paciente tiene insuficiencia renal grave,
en donde el inhibidor de VMAT2 se elige de éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
comprendiendo el método:
administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de VMAT2,
en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es la misma que se administra a un paciente con función renal normal.
14. El inhibidor de VMAT2 para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde:
el paciente tiene una tasa de aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/minuto/1,73 m2 usando la ecuación de Cockcroft-Gault.
15. El inhibidor de VMAT2 para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde:
el paciente tiene una tasa de aclaramiento de creatinina de una tasa de aclaramiento de creatinina de < 30 ml/min.
16. El inhibidor de VMAT2 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13-15, en donde: el inhibidor de VMAT2 se administra por vía oral.
17. El inhibidor de VMAT2 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13-16, en donde: el inhibidor de VMAT2 es una sal del éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico.
18. El inhibidor de VMAT2 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13-17, en donde: el inhibidor de VMAT2 es una sal ditosilato del éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico.
19. El inhibidor de VMAT2 para su uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde:
la sal ditosilato del éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico está en la Forma cristalina I.
20. El inhibidor de VMAT2 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13-19, en donde: la cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad equivalente a aproximadamente 20 mg medidos en base libre del éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico una vez al día.
21. El inhibidor de VMAT2 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13-19, en donde: la cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad equivalente a aproximadamente 40 mg medidos en base libre del éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico una vez al día.
22. El inhibidor de VMAT2 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13-19, en donde: la cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad equivalente a aproximadamente 60 mg medidos en base libre del éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico una vez al día.
23. El inhibidor de VMAT2 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13-19, en donde: la cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad equivalente a aproximadamente 80 mg medidos en base libre del éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico una vez al día.
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