RS67194B1 - Vmat2 inhibitor valbenazina za primenu u postupku tretmana neurološkog ili psihijatrijskog poremećaja kod pacijenata koji imaju teško oštećenje bubrega - Google Patents

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE

[0001] Ovde je pružen (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estar, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku tretmana neurološke ili psihijatrijske bolesti ili poremećaja kod pacijenta koji ima potrebu za tim, i za upotrebu u tretmanu pacijenta sa tardivnom diskinezijom, gde pacijent ima teško oštećenje bubrega.

STANJE TEHNIKE

[0002] Disregulacija dopaminergičkih sistema je sastavni deo nekoliko poremećaja centralnog nervnog sistema (CNS), uključujući neurološke i psihijatrijske bolesti i poremećaje. Ove neurološke i psihijatrijske bolesti i poremećaji uključuju hiperkinetičke poremećaje pokreta i stanja poput šizofrenije i poremećaja raspoloženja. Transporterski protein vezikularni monoaminski transporter-2 (VMAT2) igra važnu ulogu u presinaptskom oslobađanju dopamina i reguliše usvajanje monoamina iz citoplazme u sinaptičku vezikulu radi skladištenja i oslobađanja.

[0003] Uprkos napretku koji je postignut u ovoj oblasti, i dalje postoji potreba za novim terapeutskim proizvodima korisnim za tretman neuroloških i psihijatrijskih bolesti i poremećaja i drugih ovde opisanih srodnih bolesti ili stanja. Jedno takav agens je valbenazin, koji ima narednu hemijsku strukturu:

[0004] Formulacije VMAT2 inhibitora, valbenazin:4-toluensulfonat (1:2) (koja se ovde navodi kao „valbenazin ditozilat“) je prethodno objavljena sa FDA odobrenim lekom INGREZZA®, koji je odobren u Sjedinjenim Državama 11. aprila 2017. godine za tretman odraslih sa tardivnom diskinezijom (TD).

Informacije o prepisivanju leka INGREZZA ukazuju da se INGREZZA ne preporučuje pacijentima sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min).

[0005] Postoji značajna, nezadovoljena potreba za postupcima primene VMAT2 inhibitora, kao što je valbenazin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pacijentu, posebno pacijentu sa teškim oštećenjem bubrega, koji ima potrebu za tim. Predmetno obelodanjenje ispunjava ove i druge potrebe, što je očigledno iz pozivanja na naredno obelodanjenje.

WO 2019/060322 A2 (Neurocrine Biosciences, Inc.; 28. mart 2019) opisuje sastave valbenazina u visokim dozama i njihovu upotrebu u tretmanu neurološke ili psihijatrijske bolesti ili poremećaja.

US 2018/0280374 A1 (Adeptio Pharmaceuticals Limited; 4. oktobar 2018) opisuje upotrebu niskih doza (+)-α-dihidrotetrabenazina za tretman poremećaja kretanja, kao što je Turetov sindrom.

Zhangyu Yao et al. („Preparation and evaluation of tetrabenazine enantiomers and all eight stereoisomers of dihydrotetrabenazine as VMAT2 inhibitors“, Eur J Med Chem.2011 May; 46(5):1841-1848. doi:10.1016/j.eyjmech.2011.02.046.) opisuje afinitet vezivanja za VMAT2 stereoizomere tetrabenazina i dihidrotetrabenazina.

Yahaya Hassan et al. („Drug use and dosing in chronic kidney disease“, Ann Acad Med Singapore.2009; 38:1095-1103.) opisuje prilagođavanje doze lekova kod pacijenata sa oštećenjem bubrega.

[0006] U prvom aspektu, pružen je inhibitor vezikularnog monoaminskog transportera 2 (VMAT2) za upotrebu u postupku tretmana neurološke ili psihijatrijske bolesti ili poremećaja kod pacijenta koji ima potrebu za tim, gde pacijent ima teško oštećenje bubrega, i gde je VMAT2 inhibitor izabran od (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

U nekim otelotvorenjima, neurološka ili psihijatrijska bolest ili poremećaj je hiperkinetički poremećaj kretanja.

U nekim otelotvorenjima, hiperkinetički poremećaj pokreta je tardivna diskinezija.

U nekim otelotvorenjima, hiperkinetički poremećaj pokreta je horeja.

U nekim otelotvorenjima, hiperkinetički poremećaj pokreta je horeja povezana sa Hantingtonovom bolešću. U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor se primenjuje oralno.

U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor je tozilatna so (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra. U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor je ditozilatna so (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra. U nekim otelotvorenjima, ditozilatna so (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra je u kristalnom obliku I.

U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor se primenjuje u količini ekvivalentnoj oko 20 mg slobodne baze (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra.

U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor se primenjuje u količini ekvivalentnoj oko 40 mg slobodne baze (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra.

U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor se primenjuje u količini ekvivalentnoj oko 60 mg slobodne baze (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra.

U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor se primenjuje u količini ekvivalentnoj oko 80 mg slobodne baze (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra.

U drugom aspektu, pružen je inhibitor vezikularnog monoaminskog transportera 2 (VMAT2) za upotrebu u postupku tretmana pacijenta sa tardivnom diskinezijom, gde pacijent ima teško oštećenje bubrega, i gde je VMAT2 inhibitor izabran od (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, gde postupak obuhvata:

primenu pacijentu terapeutski efikasne količine VMAT2 inhibitora, gde je terapeutski efikasna količina ista kao količina koja se primenjuje pacijentu sa normalnom bubrežnom funkcijom.

U nekim otelotvorenjima, pacijent ima klirens kreatinina od 15 do 29 ml/min/1,73 m<2>koristeći Kokroft-Goltovu jednačinu. U nekim otelotvorenjima, pacijent ima klirens kreatinina < 30 ml/min.

U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor se primenjuje oralno.

U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor je so (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra.

U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor je ditozilatna so (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-1-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra. U nekim otelotvorenjima, ditozilatna so (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra je u kristalnom obliku I.

U nekim otelotvorenjima, terapeutski efikasna količina je količina ekvivalentna oko 20 mg mereno kao slobodna baza (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bheksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra jednom dnevno.

U nekim otelotvorenjima, terapeutski efikasna količina je količina ekvivalentna oko 40 mg mereno kao slobodna baza (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11bheksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, terapeutski efikasna količina je količina ekvivalentna oko 60 mg mereno kao slobodna baza (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, terapeutski efikasna količina je količina ekvivalentna oko 80 mg mereno jednom dnevno pomoću slobodne baze (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra.

[0007] Ovi i drugi aspekti pronalaska biće očigledni nakon upućivanja na naredni detaljan opis. U tom cilju, ovde su navedene različite reference koje detaljnije opisuju određene osnovne informacije, postupke, jedinjenja i/ili sastave.

KRATAK OPIS SLIKE

[0008] Slika 1 prikazuje efekte oštećenja jetre i teškog oštećenja bubrega na farmakokinetiku valbenazina.

DETALJAN OPIS

[0009] Pozivanje na postupke tretmana terapijom ili hirurgijom ili postupke dijagnostike in vivo u ovom opisu treba tumačiti kao pozivanje na jedinjenja, farmaceutske sastave i lekove predmetnog pronalaska za upotrebu u tim postupcima.

[0010] U narednom opisu, određeni specifični detalji su navedeni kako bi se pružilo temeljno razumevanje različitih otelotvorenja. Međutim, stručnjak će razumeti da se pronalazak može primeniti i bez ovih detalja. U drugim slučajevima, dobro poznate strukture nisu prikazane ili detaljno opisane kako bi se izbeglo nepotrebno komplikovanje opisa otelotvorenja. Osim ako kontekst ne zahteva drugačije, u celoj specifikaciji i zahtevima koji slede, reč „obuhvata“ i njene varijacije, kao što su „obuhvataju“ i „koji obuhvata“ treba tumačiti u otvorenom, inkluzivnom smislu, to jest, kao „uključujući, ali ne ograničavajući se na“. Dalje, naslovi dati ovde su samo radi praktičnosti i ne ograničavaju obim ili značenje zahtevanog pronalaska.

[0011] Pominjanje u ovoj specifikaciji „jednog otelotvorenja“ ili „otelotvorenja“ ili „nekih otelotvorenja“ ili „određenog otelotvorenja“ znači da su određena osobina, struktura ili karakteristika opisani u vezi sa otelotvorenjem uključeni u najmanje jedno otelotvorenje. Stoga, pojavljivanje fraza „u jednom otelotvorenju“ ili „u otelotvorenju“ ili „u nekim otelotvorenjima“ ili „u određenom otelotvorenju“ na različitim mestima u ovoj specifikaciji ne mora nužno da se sva odnose na isto otelotvorenje. Štaviše, određene karakteristike, strukture ili karakteristike mogu se kombinovati na bilo koji pogodan način u jednom ili više otelotvorenja.

[0012] Takođe, kako se koristi u ovoj specifikaciji i priloženim zahtevima, oblici jednine uključuju i množinu, osim ako sadržaj jasno ne nalaže drugačije.

[0013] Kako se ovde koristi, „valbenazin“ se može nazivati (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R, 3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estar; ili kao L-valin, (2R,3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-9,10-dimetoksi-3-(2-metilpropil)-2H-benzo[a]hinolizin-2-il estar ili kao NBI-98854 sa narednom strukturom:

INGREZZA sadrži valbenazin, prisutan kao valbenazin ditozilatna so, sa hemijskim nazivom L-valin, (2R, 3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-9,10-dimetoksi-3-(2-metilpropil)-2H-benzo[a]hinolizin-2-il estar, 4-metilbenzensulfonat (1:2). Valbenazin ditozilat je blago rastvorljiv u vodi. Njegova molekulska formula je C38H54N2O10S2, a molekulska težina je 762,97 /mol (ditozilatna so) sa narednom strukturom:

[0014] Valbenazin ditozilat može postojati kao amorfni oblik i kristalni oblici I-VI. Sinteza i karakterizacija amorfnog oblika i kristalnih oblika I-VI valbenzin ditozilata opisane su u SAD patentu 10, 065, 952.

Kristalni oblik I valbenazin ditozilata ima rendgenski difraktogram. Rendgenski difraktogram kristalnog oblika I valbenazin ditozilata može da sadrži vrhove pod dva teta uglovima od približno 6,3, 17,9 i 19,7°. Rendgenski difraktogram kristalnog oblika I valbenazin ditozilata može da sadrži vrhove pod dva teta uglovima od približno 6,3, 17,9 ili 19,7°. Rendgenski difraktogram kristalnog oblika I valbenazin ditozilata može da sadrži vrhove pod dva teta uglovima od približno 6,3 i 17,9°. Rendgenski difraktogram kristalnog oblika I valbenazin ditozilata može da sadrži vrh pod dva teta uglovima od približno 6,3°. Kristalni oblik I valbenazin ditozilata ima endotermni diferencijalni skenirajući kalorimetrijski (DSC) termogram. U nekim otelotvorenjima, kristalni oblik I ima DSC termogram koji obuhvata endotermni događaj sa početnom temperaturom od oko 240 °C i vrhom na oko 250 °C.

[0015] Kako se ovde koristi, „(+)-α-HTBZ“ označava jedinjenje koje je aktivni metabolit valbenazina, i koje ima strukturu:

(+)-α-HTBZ je RRR izomer dihidrotetrabenazina i može se nazivati (2R, 3R, 11bR) ili kao [+]-α-HTBZ ili kao (+)-α -DHTBZ ili kao (+)-α -HTBZ ili kao R,R,R-DHTBZ ili kao (+)-α-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol; ili kao (2R, 3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-ol ili kao NBI-98782.

[0016] Kako se ovde koristi, „NBI-136110“ označava jedinjenje koje je metabolit valbenazina, i koje ima strukturu:

[0017] Kako se ovde koristi, „oko“ znači ± 20% navedene vrednosti, i preciznije uključuje vrednosti od ± 10%, ± 5%, ± 2% i ± 1% navedene vrednosti.

[0018] Kako se ovde koristi, „AUC“ se odnosi na površinu ispod krive, ili integral, koncentracije aktivnog farmaceutskog sastojka ili metabolita u plazmi tokom vremena nakon primene doze. Izraz „AUC0-∞“ označava AUC od vremena 0 (doziranje) do vremena beskonačnosti.

[0019] Kako se ovde koristi, Cmaxje farmakokinetički parametar koji označava maksimalnu primećenu koncentraciju u krvnoj plazmi nakon isporuke aktivnog farmaceutskog sastojka. Cmaxjavlja se u vreme maksimalne koncentracije u plazmi, tmax.

[0020] Kako se ovde koristi, „renalni klirens“ se koristi u svom normalnom značenju da označi bilo koji klirens koji se odvija putem bubrega, npr. glomerularnom filtracijom, tubularnom ekskrecijom ili razgradnjom u tubularnim ćelijama. „Primarni bubrežni klirens“ znači da je bubrežni klirens jedan od glavnih puteva klirensa leka. U smislu ove prijave, „primarni bubrežni klirens“ znači da bubrežni klirens čini najmanje 25%, najmanje 30%, najmanje 35%, najmanje 40%, najmanje 45%, najmanje 50%, najmanje 55%, najmanje 60%, najmanje 65%, najmanje 70%, najmanje 75%, najmanje 80%, najmanje 85% ili najmanje 90% ukupnog klirensa leka. U nekim otelotvorenjima, valbenazin ne podleže primarnom bubrežnom klirensu.

[0021] Kako se ovde koristi, „značajno slično“ znači da se dve vrednosti razlikuju između 0,5 do 2 puta. Na primer, nakon što se valbenazin ili njegova farmaceutska so primeni kod pacijenta sa normalnom bubrežnom funkcijom, može se izmeriti izloženost valbenazinu i njegovom aktivnom metabolitu (+)-α - HTBZ. U nekim otelotvorenjima, izloženost se meri pomoću Cmax. U nekim otelotvorenjima, izloženost se meri pomoću AUC0--∞. Slično tome, izloženost valbenazinu i njegovom aktivnom metabolitu (+)-α-HTBZ može se odrediti kod pacijenta sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem bubrega. Nakon toga, mogu se odrediti promene izloženosti valbenazinu i njegovom aktivnom metabolitu (+)-α-HTBZ kod pacijenta sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem bubrega u odnosu na izloženost kod pacijenta sa normalnom bubrežnom funkcijom kao referencom.

[0022] Kako se ovde koristi, „ko-primena“ i „ko-primenjivanje“ i njihove varijante znače primenu najmanje dva leka pacijentu, bilo uzastopno, istovremeno ili za redom, vremenski blizu jedan drugog (npr. u istom danu, ili nedelji ili periodu od 30 dana, ili dovoljno blizu da se svaki od najmanje dva leka može istovremeno detektovati u krvnoj plazmi). Kada se primenjuju istovremeno, dva ili više aktivnih agenasa mogu se koformulisati kao deo istog sastava ili primenjivati kao odvojene formulacije. Ovo se ovde takođe može nazivati „istovremenom“ primenom ili njenim varijantama.

[0023] Kako se ovde koriste, „prilagođavanje primene“, „promena primene“, „prilagođavanje doziranja“ ili „promena doziranja“ su svi ekvivalentni i znače postepeno ukidanje, smanjenje ili povećanje doze supstance, prestanak primene supstance pacijentu ili zamenu supstance drugim aktivnim agensom.

[0024] Kako se ovde koristi, „primena pacijentu“ odnosi se na proces unošenja sastava ili doznog oblika u pacijenta putem načina unošenja koji je prepoznat u struci.

[0025] Kako se ovde koristi, „klinički stabilan“ znači da je pacijent u zdravstvenom stanju ili bolesnom stanju od kog se očekuje mala ili nikakva neposredna promena. Na primer, pacijent se smatra klinički stabilnim ako je bio na konzistentnoj dozi lekova najmanje jedan mesec. Klinički stabilni pacijenti mogu biti simptomatski; međutim, simptomi treba da budu na konzistentnom nivou u pogledu vrste i težine.

[0026] Kako se ovde koristi, „klinički značajno“ se ovde koristi da označi promenu u kliničkom stanju pacijenta, kao što je nivo neželjenog dejstva, koju bi lekar koji tretira pacijenta smatrao važnom.

[0027] Kako se ovde koristi, „doza“ označava izmerenu količinu aktivnog agensa koju pacijent treba da uzme odjednom. U određenim otelotvorenjima, gde aktivno sredstvo nije valbenazin u slobodnoj bazi, količina je molarni ekvivalent odgovarajuće količine slobodne baze valbenazina. Na primer, lek je često upakovan u farmaceutski prihvatljivom obliku soli, na primer valbenazin ditozilat, i doza za jačinu se odnosi na masu molarnog ekvivalenta odgovarajuće slobodne baze, valbenazina. Na primer, 73 mg valbenazin tozilata je molarni ekvivalent 40 mg slobodne baze valbenazina.

[0028] Kako se ovde koristi, „režim doziranja“ označava dozu aktivnog agensa koju pacijent uzima prvi put i interval (vremenski ili simptomatski) u kom pacijent uzima bilo koje naredne doze aktivnog agensa, kao što je od oko 20 do oko 160 mg jednom dnevno, npr. oko 20, oko 40, oko 60, oko 80, oko 100, oko 120 ili oko 160 mg jednom dnevno. Dodatne doze aktivnog agensa mogu se razlikovati od doze uzete prvi put.

[0029] Kako se ovde koristi, „efikasna količina“ i „terapeutski efikasna količina“ agensa, jedinjenja, leka, sastava ili kombinacije je količina koja je netoksična, podnošljiva i efikasna za stvaranje željenog terapeutskog efekta nakon primene pacijentu (npr. pacijentu koji je čovek). Precizna terapeutski efikasna količina za pacijenta može zavisiti od, npr., veličine i zdravstvenog stanja pacijenta, prirode i obima stanja, terapije ili kombinacije terapije odabrane za primenu i drugih varijabli poznatih stručnjacima. Efikasna količina za datu situaciju određuje se rutinskim eksperimentisanjem i u okviru je procene kliničara.

[0030] Kako se ovde koristi, „informisanje“ znači pozivanje na ili pružanje objavljenog materijala, na primer, pružanje aktivnog sastojka sa objavljenim materijalom korisniku; ili usmeno predstavljanje informacija, na primer, prezentacijom na seminaru, konferenciji ili drugoj obrazovnoj prezentaciji, razgovorom između predstavnika prodaje farmaceutskih proizvoda i medicinskog radnika ili razgovorom između medicinskog radnika i pacijenta; ili demonstriranje namenjenih informacija korisniku radi razumevanja.

[0031] Kako se ovde koristi, „obeležavanje“ označava sve etikete ili druga sredstva pisane, štampane, grafičke, elektronske, verbalne ili demonstrativne komunikacije koja se nalaze na farmaceutskom proizvodu ili doznom obliku ili prate takav farmaceutski proizvod ili dozni oblik.

[0032] Kako se ovde koristi, „medicinski radnik“ označava radnika u oblasti zdravstvene zaštite kome mogu biti potrebne ili koji mogu koristiti informacije u vezi sa aktivnim sastojkom, uključujući i njegov dozni oblik, uključujući informacije o bezbednosti, efikasnosti, doziranju, primeni ili farmakokinetici. Primeri medicinskih radnika uključuju lekare, farmaceute, lekarske asistente, medicinske sestre, pomoćnike, negovatelje (što može uključivati članove porodice ili staratelje), radnike hitne medicinske pomoći i veterinare.

[0033] Kako se ovde koristi, izraz „nivo bubrežne insuficijencije“ označava nivo bubrežne funkcije kod pojedinca. Kako se ovde koristi, nivoi bubrežne insuficijencije kod pojedinca uključuju: bez oštećenja bubrega, blago oštećenje bubrega, umereno oštećenje bubrega, teško oštećenje bubrega i terminalnu bubrežnu insuficijenciju (TBI). Izraz oštećenje bubrega uključuje blago oštećenje bubrega, umereno oštećenje bubrega, teško oštećenje bubrega i terminalnu bubrežnu insuficijenciju (TBI).

[0034] Različiti pragovi ili granične vrednosti mogu se koristiti za određivanje nivoa bubrežne insuficijencije kod pojedinca, u zavisnosti od korišćene tehnike i tumačenja zdravstvenog radnika. Prilikom određivanja nivoa bubrežne insuficijencije kod pojedinca može se uzeti u obzir nekoliko varijabli, uključujući, na primer, da li je pojedinac gojazan, etničku pripadnost pojedinca, pol pojedinca i starost pojedinca. Preporuke u vezi sa klasifikacijom bubrežne insuficijencije su poznate u struci. Ove preporuke se mogu menjati tokom vremena kako se budu koristile novije tehnike ili bolje jednačine za preciznije određivanje bubrežne funkcije kod pojedinca. Na primer, pacijent sa blagim do umerenim oštećenjem bubrega može imati brzinu klirensa kreatina od 30-90 ml/min. S druge strane, pacijent sa teškim oštećenjem bubrega može imati brzinu klirensa kreatina < 30 ml/min.

[0035] Kako se ovde koristi, „Vodič za lek“ označava FDA odobreno obeležavanje farmaceutskog proizvoda za pacijente, koje je u skladu sa specifikacijama navedenim u 21 CFR 208 i drugim važećim propisima, i koje sadrži informacije za pacijente o tome kako bezbedno koristiti farmaceutski proizvod. Vodič za lek je naučno tačan, zasnovan je na, i nije u suprotnosti sa, odobrenim stručnim obeležavanjem za farmaceutski proizvod prema 21 CFR 201.57, ali izarzi ne moraju biti identični odeljcima odobrenog obeležavanja kojima odgovara. Vodič za lek je obično dostupan za farmaceutski proizvod sa posebnim informacijama o upravljanju rizicima.

[0036] Kako se ovde koristi, „znaci ili simptomi slični Parkinsonovoj bolesti“ ili „parkinsonizam“ su opšti izraz koji se odnosi na grupu neuroloških stanja ili poremećaja povezanih sa motoričkom funkcijom sličnih onima koji se javljaju kod Parkinsonove bolesti, ali koji mogu biti uzrokovani stanjem koje nije Parkinsonova bolest. Simpson-Angusova skala (SAS) može se koristiti za procenu parkinsonizma. Pogledati, Simpson et al. (1970) Acta Psychiatry Scand Suppl 212:11-19. Ova skala sadrži 10 stavki: hod, spuštanje ruke, drhtanje ramena, krutost laktova, krutost zgloba, klecanje nogu, spuštanje glave, kucanje glabele, tremor i salivaciju. Svaka stavka se ocenjuje između 0 i 4. Ukupan rezultat se dobija sabiranjem stavki i deljenjem sa 10. Rezultati do 0,3 se smatraju u normalnom rasponu.

[0037] Kako se ovde koristi, „pacijent“ ili „pojedinac“ označava sisara, uključujući čoveka, za kog je terapija poželjna, i generalno se odnosi na primaoca terapije.

[0038] Kako se ovde koristi, „uputstvo za pacijenta“ označava informacije za pacijente o tome kako bezbedno koristiti farmaceutski proizvod koje su deo FDA odobrenog obeležavanja. To je produžetak profesionalnog obeležavanja farmaceutskog proizvoda koje se može distribuirati pacijentu kada se proizvod izda, i pruža informacije o proizvodu orijentisane na potrošače na laičkom jeziku, na primer, može opisati koristi, rizike, kako prepoznati rizike, doziranje ili način primene.

[0039] Kako se ovde koristi, „farmaceutski prihvatljiv“ se odnosi na materijal koji nije biološki ili na drugi način nepoželjan, tj. materijal se može ugraditi u farmaceutski sastav koji se primenjuje pacijentu bez izazivanja bilo kakvih nepoželjnih bioloških efekata ili štetne interakcije sa bilo kojom drugom komponentom sastava u kom se nalazi. Kada se izraz „farmaceutski prihvatljiv“ koristi za označavanje farmaceutskog nosača ili ekscipijenta, podrazumeva se da je nosač ili ekscipijent ispunio potrebne standarde toksikoloških i proizvodnih ispitivanja ili da je uključen u Inactive Ingredient Guide koji je pripremila FDA.

[0040] Kako se ovde koristi, „farmaceutski prihvatljiva so“ označava bilo koju so ovde pruženog jedinjenja datog koja zadržava svoja biološka svojstva i koja nije toksična ili na drugi način nepoželjna za farmaceutsku upotrebu. Takve soli mogu biti izvedene iz različitih organskih i neorganskih kontra jona dobro poznatih u struci. Takve soli uključuju, ali nisu ograničene na: (1) soli adicionih kiselina formirane sa organskim ili neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, azotna, fosforna, sulfaminska, sirćetna, trifluorosirćetna, trihlorosirćetna, propionska, heksanska, ciklopentilpropionska, glikolna, glutarna, piruvinska, mlečna, malonska, sukcinska, sorbinska, askorbinska, jabučna, maleinska, fumarna, vinska, limunska, benzojeva, 3-(4-hidroksibenzoil)benzojeva, pikrinska, cimetna, bademova, ftalna, laurinska, metansulfonska, etansulfonska, 1,2-etan-disulfonska, 2-hidroksietansulfonska, benzensulfonska, 4-hlorobenzensulfonska, 2-naftalinsulfonska, 4-toluensulfonska, kamforna, kamforsulfonska, 4-metilbiciklo[2.2.2]-okt-2-en-1-karboksilna, glukoheptonska, 3-fenilpropionska, trimetilsirćetna, tercbutilsirćetna, lauril sumporna, glukonska, benzojeva, glutaminska, hidroksinaftalna, salicilna, stearinska, cikloheksilsulfaminska, hinična, mukonska kiselina i slične kiseline; ili (2) soli koje nastaju kada se kiseli proton prisutan u matičnom jedinjenju (a) zameni metalnim jonom, npr. jonom alkalnog metala, jonom zemnoalkalnog metala ili jonom aluminijuma, ili hidroksidi alkalnih ili zemnoalkalnih metala, kao što su natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, aluminijum, litijum, cink i barijum hidroksid, amonijak, ili (b) koordiniše sa organskom bazom, kao što su alifatični, aliciklični ili aromatični organski amini, kao što su amonijak, metilamin, dimetilamin, dietalin, pikolin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, etilendiamin, lizin, arginin, ornitin, holin, N,N'-dibenziletilendiamin, hloroprokain, dietanolamin, prokain, N-benzilfenetilamin, N-metilglukamin piperazin, tris(hidroksimetil)-aminometan, tetrametilamonijum hidroksid i slično. Farmaceutski prihvatljive soli dalje uključuju, samo kao primer i bez ograničenja, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, amonijum, tetraalkilamonijum i slično, a kada jedinjenje sadrži baznu funkcionalnost, soli netoksičnih organskih ili neorganskih kiselina, kao što su hidrohalidi, npr. hidrohlorid i hidrobromid, sulfat, fosfat, sulfamat, nitrat, acetat, trifluoroacetat, trihloroacetat, propionat, heksanoat, ciklopentilpropionat, glikolat, glutarat, piruvat, laktat, malonat, sukcinat, sorbat, askorbat, malat, maleat, fumarat, tartarat, citrat, benzoat, 3-(4-hidroksibenzoil)benzoat, pikrat, cinamat, mandelat, ftalat, laurat, metansulfonat (mezilat), etansulfonat, 1,2-etan-disulfonat, 2-hidroksietansulfonat, benzensulfonat (bezilat), 4-hlorobenzensulfonat, 2-naftalensulfonat, 4-toluensulfonat, kamforat, kamforsulfonat, 4-metilbiciklo[2.2.2]-okt-2-en-1-karboksilat, glukoheptonat, 3-fenilpropionat, trimetilacetat, terc-butilacetat, lauril sulfat, glukonat, benzoat, glutamat, hidroksinaftoat, salicilat, stearat, cikloheksilsulfamat, kinat, mukonat i slično.

[0041] Kako se ovde koristi, „kristalno“ se odnosi na čvrstu supstancu u kojoj su sastavni atomi, molekuli ili joni upakovani u pravilno uređen, ponavljajući trodimenzionalni obrazac. Konkretno, kristalno jedinjenje ili so mogu se proizvesti kao jedan ili više kristalnih oblika. Različiti kristalni oblici mogu se razlikovati pomoću rendgenske difrakcije praha (XRPD).

[0042] Kako se ovde koristi, „suštinski kristalno“ se odnosi na jedinjenja ili soli koje su barem određeni težinski procenat kristalne. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje ili so su suštinski kristalni. Primeri kristalnog oblika ili suštinski kristalnog oblika uključuju jedan kristalni oblik ili smešu različitih kristalnih oblika. Posebni težinski procenti uključuju 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% i 99,9%. U nekim otelotvorenjima, suštinski kristalno se odnosi na jedinjenja ili soli koje su najmanje 70% kristalne. U nekim otelotvorenjima, suštinski kristalno se odnosi na jedinjenja ili soli koje su najmanje 80% kristalne. U nekim otelotvorenjima, suštinski kristalno se odnosi na jedinjenja ili soli koje su najmanje 85% kristalne. U nekim otelotvorenjima, izraz „suštinski kristalan“ se odnosi na jedinjenja ili soli koje su najmanje 90% kristalne. U nekim otelotvorenjima, izraz „suštinski kristalan“ se odnosi na jedinjenja ili soli koje su najmanje 95% kristalne. U nekim otelotvorenjima, izraz „suštinski kristalan“ se odnosi na jedinjenja ili soli koje su najmanje 98% kristalne. U nekim otelotvorenjima, izraz „suštinski kristalan“ se odnosi na jedinjenja ili soli koje su najmanje 99% kristalne.

[0043] Kako se ovde koristi, „proizvod“ ili „farmaceutski proizvod“ označava dozni oblik aktivnog agensa plus objavljeni materijal i opciono pakovanje.

[0044] Kako se ovde koristi, „uputstvo za proizvod“ znači profesionalno obeležavanje (informacije o prepisivanju) farmaceutskog proizvoda, uputstvo za pacijenta za farmaceutski proizvod ili vodič za lek za farmaceutski proizvod.

[0045] Kako se ovde koristi, „profesionalno obeležavanje“ ili „informacije o prepisivanju“ označavaju zvanični opis farmaceutskog proizvoda koji je odobrila regulatorna agencija (npr. FDA ili EMEA) koja reguliše marketing farmaceutskog proizvoda, i koji uključuje sažetak osnovnih naučnih informacija potrebnih za bezbednu i efikasnu upotrebu leka, kao što su, na primer, indikacije i upotreba; doziranje i način primene; ko treba da ga uzima; neželjeni efekti; uputstva za upotrebu kod posebnih populacija (trudnice, deca, gerijatrijski pacijenti itd.); informacije o bezbednosti za pacijenta i slično.

[0046] Kako se ovde koristi, „objavljeni materijal“ označava medijum koji pruža informacije, uključujući štampani, audio, vizuelni ili elektronski medijum, na primer flajer, oglas, uložak proizvoda, štampane etikete, internet veb sajt, internet veb stranicu, internet iskačući prozor, radio ili televizijski prenos, kompakt disk, DVD, audio snimak ili drugi medijum za snimanje ili elektronski medijum.

[0047] Kako se ovde koristi, „rizik“ znači verovatnoću ili šansu za neželjenu reakciju, povredu ili drugi neželjeni ishod koji proizilazi iz medicinskog tretmana. „Prihvatljiv rizik“ znači meru rizika od štete, povrede ili bolesti koja proizilazi iz medicinskog tretmana, i koju će pojedinac ili grupa tolerisati. Da li je rizik „prihvatljiv“ zavisiće od prednosti koje pojedinac ili grupa smatraju dostupnim u zamenu za preuzimanje rizika, od toga da li prihvataju bilo kakve naučne i druge savete koji se nude o veličini rizika, i brojnih drugih faktora, kako političkih tako i društvenih. „Prihvatljiv rizik“ od neželjene reakcije znači da su pojedinac ili grupa u društvu spremna da preuzmu ili budu izloženi riziku da se neželjena reakcija može pojaviti, budući da je verovatnoća pojave neželjene reakcije mala, ili čije su posledice tako male, ili su koristi (percipirane ili stvarne) aktivnog agensa dovoljno velike. „Neprihvatljiv rizik“ od neželjene reakcije znači da pojedinac ili grupa u društvu nisu spremni da preuzmu ili budu izloženi riziku da bi neželjena reakcija mogla da se javi nakon procene verovatnoće pojave neželjene reakcije, posledica neželjene reakcije i koristi (percipiranih ili stvarnih) aktivnog sastojka. „Pod rizikom“ znači u stanju ili uslovima obeleženim visokim nivoom rizika ili podložnosti. Procena rizika se sastoji od identifikovanja i karakterizacije prirode, učestalosti i ozbiljnosti rizika povezanih sa upotrebom proizvoda.

[0048] Kako se ovde koristi, „bezbednost“ znači učestalost ili težinu neželjenih događaja povezanih sa primenom aktivnog agensa, uključujući neželjene efekte povezane sa faktorima povezanim sa pacijentom (npr. starost, pol, etnička pripadnost, rasa, ciljna bolest, abnormalnosti bubrežne ili jetrene funkcije, komorbiditeti, genetske karakteristike kao što su metabolički status ili okruženje) i faktorima povezanim sa aktivnim agensom (npr. doza, nivo u plazmi, trajanje izlaganja ili istovremena primena lekova).

[0049] Kako se ovde koriste, „tretman“ ili „tretiranje“ odnose se na terapeutske primene za usporavanje ili zaustavljanje progresije poremećaja, profilaktičku primenu za sprečavanje razvoja poremećaja i/ili preokretanje poremećaja. Preokretanje poremećaja se razlikuje od terapeutske primene koja usporava ili zaustavlja poremećaj po tome što postupkom preokretanja ne samo da se progresija poremećaja potpuno zaustavlja, već se ćelijsko ponašanje donekle pomera ka normalnom stanju koje bi se primetilo u odsustvu poremećaja.

[0050] Kako se ovde koristi, „VMAT2“ se odnosi na izoformu 2 ljudskog vezikularnog transportera monoamina, integralni membranski protein koji deluje na transport monoamina, posebno neurotransmitera kao što su dopamin, norepinefrin, serotonin i histamin, iz ćelijskog citosola u sinaptičke vezikule.

[0051] Kako se ovde koriste, izraz „VMAT2 inhibitor“, „inhibirati VMAT2“ ili „inhibicija VMAT2“ odnose se na sposobnost ovde opisanog jedinjenja da promeni funkciju VMAT2. VMAT2 inhibitor može blokirati ili smanjiti aktivnost VMAT2 formiranjem reverzibilne ili ireverzibilne kovalentne veze između inhibitora i VMAT2 ili formiranjem nekovalentno vezanog kompleksa. Takva inhibicija može se manifestovati samo u određenim tipovima ćelija ili može biti uslovljena određenim biološkim događajem. Izraz „VMAT2 inhibitor“, „inhibirati VMAT2“ ili „inhibicija VMAT2“ takođe se odnose na promenu funkcije VMAT2 smanjenjem verovatnoće da se kompleks formira između VMAT2 i prirodnog supstrata.

[0052] U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor je izabran od (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor je izabran od (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor je tozilatna so (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra. U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor je ditozilatna so (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra. U nekim otelotvorenjima, ditozilatna so valbenazina je uglavnom kristalna. U nekim otelotvorenjima, kristalna ditozilatna so valbenazina je u obliku I. U nekim otelotvorenjima, kristalna ditozilatna so valbenazina ima XRPD difrakcioni dijagram koji obuhvata vrhova rendgenske difrakcije pod dva teta uglovima od 6,3, 17,9 i 19,7° ± 0,2°.

[0053] Kako se ovde koristi, „preosetljivost“ ili „reakcija preosetljivosti“ odnosi se na imunološku senzibilizaciju usled leka i/ili njegovih metabolita. Generalno, postoje četiri vrste preosetljivosti:

Tip I, IgE posredovana - preosetljivost neposrednog tipa, uključujući sistemsku preosetljivost (npr. anafilaksija i urtikarija) i respiratornu preosetljivost (npr. astmu;

Tip II, IgG ili IgM posredovana, antitelom posredovana citotoksična reakcija, i Tip III, IgG posredovana imunokompleksna reakcija, koje se često javljaju istovremeno i obično su povezane sa sistemskim ili organskim reakcijama preosetljivosti. Imunopatije Tipa II i III uključuju anemiju, leukopeniju, trombocitopeniju, pneumonitis, vaskulitis, reakcije slične lupusu ili glomeronefritis; i Tip IV, posredovan T limfocitima - reakcija preosetljivosti odloženog tipa, koja se najčešće javlja kao kožna reakcija preosetljivosti odloženog tipa.

[0054] Ovde je pružen inhibitor vezikularnog monoaminskog transportera 2 (VMAT2) za upotrebu u postupku tretmana neurološke ili psihijatrijske bolesti ili poremećaja kod pacijenta koji ima potrebu za tim, gde pacijent ima teško oštećenje bubrega, gde je VMAT2 inhibitor izabran od (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

[0055] Takođe je ovde pružen inhibitor vezikularnog monoaminskog transportera 2 (VMAT2) za upotrebu u postupku tretmana pacijenta sa tardivnom diskinezijom, gde pacijent ima teško oštećenje bubrega, i gde je VMAT2 inhibitor izabran od (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, gde postupak obuhvata:

primenu pacijentu terapeutski efikasne količine VMAT2 inhibitora, gde je terapeutski efikasna količina ista kao količina koja se primenjuje pacijentu sa normalnom bubrežnom funkcijom.

[0056] U nekim otelotvorenjima, postupak tretmana pacijenta sa tardivnom diskinezijom obuhvata:

(a) oralnu primenu pacijentu terapeutski efikasne količine inhibitora vezikularnog monoaminskog transportera 2 (VMAT2) izabranog od (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R, 3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra i njegove farmaceutski prihvatljive soli,

(b) naknadno utvrđivanje da pacijent ima teško oštećenje bubrega; i

(c) nastavak primene iste terapeutski efikasne količine VMAT2 inhibitora.

[0057] U nekim otelotvorenjima, postupak tretmana pacijenta sa tardivnom diskinezijom obuhvata naredno:

primena inhibitora vezikularnog monoaminskog transportera 2 (VMAT2) izabranog od (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R, 3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra i njegove farmaceutski prihvatljive soli pacijentu, gde se pacijentu primenjuje početna doza VMAT2 inhibitora u količini ekvivalentnoj oko 40 mg slobodne baze (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R, 3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra jednom dnevno tokom jedne nedelje, i količina ekvivalentna oko 80 mg slobodne baze (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R, 3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra jednom dnevno nakon jedne nedelje; naknadno utvrđivanje da pacijent ima teško oštećenje bubrega; i

nastavak primene terapeutski efikasne količine VMAT2 inhibitora pacijentu. U nekim otelotvorenjima, terapeutski efikasna količina je količina ekvivalentna oko 40 mg slobodne baze (S)-2-amino-3-metilbuterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, terapeutski efikasna količina je količina ekvivalentna oko 60 mg slobodne baze (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R, 3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, terapeutski efikasna količina je količina ekvivalentna oko 80 mg slobodne baze (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R, 3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra jednom dnevno.

[0058] U nekim otelotvorenjima, postupak tretmana pacijenta sa tardivnom diskinezijom obuhvata naredno:

1

primena inhibitora vezikularnog monoaminskog transportera 2 (VMAT2) izabranog od (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R, 3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra i njegove farmaceutski prihvatljive soli pacijentu, gde se pacijentu primenjuje početna doza VMAT2 inhibitora u količini ekvivalentnoj oko 60 mg slobodne baze (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R, 3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra jednom dnevno tokom jedne nedelje, i količina ekvivalentna oko 80 mg slobodne baze (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R, 3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra jednom dnevno nakon jedne nedelje; naknadno utvrđivanje da pacijent ima teško oštećenje bubrega; i

nastavak primene terapeutski efikasne količine VMAT2 inhibitora pacijentu. U nekim otelotvorenjima, terapeutski efikasna količina je količina ekvivalentna oko 40 mg slobodne baze (S)-2-amino-3-metilbuterna kiselina (2R, 3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, terapeutski efikasna količina je količina ekvivalentna oko 60 mg slobodne baze (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R, 3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, terapeutski efikasna količina je količina ekvivalentna oko 80 mg slobodne baze (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R, 3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra jednom dnevno

[0059] Ovde je takođe opisana upotreba VMAT2 inhibitora ili farmaceutskog sastava koji sadrži terapeutski efikasnu količinu VMAT2 inhibitora za tretman pacijenta sa neurološkim ili psihijatrijskim oboljenjem ili poremećajem, gde pacijent ima teško oštećenje bubrega, gde je VMAT2 inhibitor izabran od (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

[0060] Ovde je takođe opisan farmaceutski sastav koji sadrži terapeutski efikasnu količinu ovde opisanog VMAT2 inhibitora za upotrebu u tretmanu pacijenta sa neurološkim ili psihijatrijskim oboljenjem ili poremećajem, gde pacijent ima teško oštećenje bubrega, gde je VMAT2 inhibitor izabran od (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

[0061] Ovde je takođe opisana upotreba VMAT2 inhibitora u proizvodnji leka za tretman pacijenta sa neurološkim ili psihijatrijskim oboljenjem ili poremećajem, gde pacijent ima teško oštećenje bubrega, gde je VMAT2 inhibitor izabran od (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

[0062] U nekim otelotvorenjima, pacijent nije na hroničnoj dijalizi.

[0063] U nekim otelotvorenjima, postupak dalje obuhvata određivanje nivoa bubrežne insuficijencije pacijenta pre primene VMAT2 inhibitora.

[0064] U nekim otelotvorenjima, Kokroft-Goltova jednačina se koristi za određivanje nivoa bubrežne insuficijencije kod pacijenta. U nekim otelotvorenjima, pacijent sa teškim oštećenjem bubrega ima klirens kreatinina od 15 do 29 ml/minut/1,73 m² koristeći Kokroft-Goltovu jednačinu. Kokroft-Goltova jednačina je CrCL={[(140-uzrast) x WT]/SCr} gde CrCL predstavlja klirens kreatinina (ml/min), uzrast je u godinama, WT je stvarna telesna težina (kg), a SCrje serumski kreatinin (mg/dl); za ženske pacijente vrednost se množi faktorom 0,85.

[0065] U nekim otelotvorenjima, koncentracija serumskog kreatinina kod pacijenta se koristi za određivanje nivoa bubrežne insuficijencije kod pacijenta. U nekim otelotvorenjima, pacijent sa teškim oštećenjem bubrega ima približnu koncentraciju serumskog kreatinina od:

manje od 4,9 mg/dl za muškarca od 18 do 20 godina,

manje od 3,5 mg/dl za ženu od 18 do 20 godina,

manje od 4,5 mg/dl za muškarca od 21 do 30 godina,

manje od 3,2 mg/dl za ženu od 21 do 30 godina,

manje od 4,1 mg/dl za muškarca od 31-40 godina,

manje od 2,9 mg/dl za ženu od 31 do 40 godina,

manje od 2,7 mg/dl za ženu od 41 do 50 godina,

manje od 3,3 mg/dl za muškarca od 51-60 godina,

manje od 2,4 mg/dl za ženu od 51 do 60 godina,

manje od 3,0 mg/dl za muškarca starijeg od 60 godina, ili

manje od 2,0 mg/dl za ženu stariju od 60 godina.

[0066] U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor se primenjuje oralno. U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor se primenjuje u obliku tablete ili kapsule.

[0067] U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor se primenjuje sa ili bez hrane.

[0068] U nekim otelotvorenjima, količina VMAT2 inhibitora koja se primenjuje kod pacijenta sa teškim oštećenjem bubrega nije prilagođena u odnosu na količinu koja se primenjuje kod pacijenta koji ima normalnu funkciju bubrega ili pacijenta koji ima blago ili umereno oštećenje bubrega. U nekim otelotvorenjima, količina VMAT2 inhibitora koja se primenjuje kod pacijenta sa teškim oštećenjem bubrega je ekvivalentna oko 40 mg slobodne baze valbenazina jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, količina VMAT2 inhibitora koja se primenjuje kod pacijenta sa teškim oštećenjem bubrega je ekvivalentna oko 60 mg slobodne baze valbenazina jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, količina VMAT2 inhibitora koja se primenjuje kod pacijenta sa teškim oštećenjem bubrega je ekvivalentna oko 80 mg slobodne baze valbenazina jednom dnevno.

[0069] U nekim otelotvorenjima, pacijent sa teškim oštećenjem bubrega ima značajno sličnu izloženost (S)-2-amino-3-metil-buternoj kiselini (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estru i njegovom aktivnom metabolitu, (+)-α-HTBZ, kod pacijenta u poređenju sa izloženošću kod pacijenta sa normalnom bubrežnom funkcijom kom se primenjuje ista količina VMAT2 inhibitora. U nekim otelotvorenjima, izloženost se meri pomoću Cmax. U nekim otelotvorenjima, izloženost se meri pomoću AUC0-∞. U nekim otelotvorenjima, izloženost se meri pomoću Cmaxili AUC0-∞. U nekim otelotvorenjima, izloženost se meri pomoću Cmaxi AUC0-∞.

[0070] U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor se primenjuje u količini ekvivalentnoj između oko 20 mg i oko 160 mg slobodne baze valbenazina. U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor se primenjuje u količini ekvivalentnoj između oko 20 mg i oko 120 mg slobodne baze valbenazina. U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor se primenjuje u količini ekvivalentnoj oko 20 mg slobodne baze valbenazina. U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor se primenjuje u količini ekvivalentnoj oko 40 mg slobodne baze valbenazina. U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor se primenjuje u količini ekvivalentnoj oko 60 mg slobodne baze valbenazina. U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor se primenjuje u količini ekvivalentnoj oko 80 mg slobodne baze valbenazina. U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor se primenjuje u količini ekvivalentnoj oko 120 mg slobodne baze valbenazina.

[0071] U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor se primenjuje u količini ekvivalentnoj između oko 20 mg i oko 160 mg slobodne baze valbenazina jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor se primenjuje u količini ekvivalentnoj između oko 20 mg i oko 120 mg slobodne baze valbenazina jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor se primenjuje u količini ekvivalentnoj oko 20 mg slobodne baze valbenazina jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor se primenjuje u količini ekvivalentnoj oko 40 mg slobodne baze valbenazina jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor se primenjuje u količini ekvivalentnoj oko 60 mg slobodne baze valbenazina jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor se primenjuje u količini ekvivalentnoj oko 80 mg slobodne baze valbenazina jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor se primenjuje u količini ekvivalentnoj oko 120 mg slobodne baze valbenazina jednom dnevno.

[0072] U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor se primenjuje tokom prvog vremenskog perioda u prvoj količini, a zatim se količina povećava na drugu količinu. U nekim otelotvorenjima, prvi vremenski period je nedelja. U nekim otelotvorenjima, prvi vremenski period je duži od jedne nedelje, kao što su dve nedelje, tri nedelje ili četiri nedelje. U nekim otelotvorenjima, prvi vremenski period je jedan mesec, dva meseca, tri meseca ili više. U nekim otelotvorenjima, prva količina je količina ekvivalentna oko 40 mg slobodne baze valbenazina jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, prva količina je količina ekvivalentna oko 60 mg slobodne baze valbenazina jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, druga količina je ekvivalentna oko 60 mg slobodne baze valbenazina jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, druga količina je ekvivalentna oko 80 mg slobodne baze valbenazina jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, prva količina je količina ekvivalentna oko 40 mg slobodne baze valbenazina jednom dnevno, a druga količina je količina od oko 60 mg slobodne baze valbenazina jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, prva količina je količina ekvivalentna oko 40 mg slobodne baze valbenazina jednom dnevno, a druga količina je količina od oko 80 mg slobodne baze valbenazina jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, prva količina je količina ekvivalentna oko 60 mg slobodne baze valbenazina jednom dnevno, a druga količina je količina od oko 80 mg slobodne baze valbenazina jednom dnevno.

[0073] U nekim otelotvorenjima, količina VMAT2 inhibitora koja se primenjuje kod pacijenta je smanjena u odnosu na pacijenta koji ima normalno oštećenje bubrega.

[0074] U nekim otelotvorenjima, količina VMAT2 inhibitora je smanjena za najmanje oko 10%. U nekim otelotvorenjima, količina VMAT2 inhibitora je smanjena za najmanje oko 20%. U nekim otelotvorenjima, količina VMAT2 inhibitora je smanjena za najmanje oko 30%. U nekim otelotvorenjima, količina VMAT2 inhibitora je smanjena za najmanje oko 40%. U nekim otelotvorenjima, količina VMAT2 inhibitora je smanjena za najmanje oko 50%. U nekim otelotvorenjima, količina VMAT2 inhibitora je smanjena za najmanje oko 60%. U nekim otelotvorenjima, količina VMAT2 inhibitora je smanjena za najmanje oko 70%. U nekim otelotvorenjima, količina VMAT2 inhibitora je smanjena za najmanje oko 80%. U nekim otelotvorenjima, količina VMAT2 inhibitora je smanjena za najmanje oko 90%.

[0075] U određenim otelotvorenjima, terapeutski efikasna količina VMAT2 inhibitora je 10-90% manja od količine koja bi se primenila pacijentu koji nema teško oštećenje bubrega. U određenim otelotvorenjima, terapeutski efikasna količina VMAT2 inhibitora je 20-80% manja od količine koja bi se primenila pacijentu koji nema teško oštećenje bubrega. U određenim otelotvorenjima, terapeutski efikasna količina VMAT2 inhibitora je 30-70% manja od količine koja bi se primenila pacijentu koji nema teško oštećenje bubrega. U određenim otelotvorenjima, terapeutski efikasna količina VMAT2 inhibitora je 40-60% manja od količine koja bi se primenila pacijentu koji nema teško oštećenje bubrega. U određenim otelotvorenjima, terapeutski efikasna količina VMAT2 inhibitora je oko 50% manja od količine koja bi se primenila pacijentu koji nema teško oštećenje bubrega.

[0076] Na primer, količina koja bi se primenila pacijentu sa teškim oštećenjem bubrega može biti 20 mg ili 40 mg dnevno manja nego pacijentu koji nema teško oštećenje bubrega.

[0077] Na primer, tamo gde je količina koja bi se primenila pacijentu koji nema teško oštećenje bubrega 40 mg dnevno, osoba sa teškim oštećenjem bubrega može dobiti smanjenu dozu od 36, 32, 28, 24, 20, 16, 12, 8 ili 4 mg dnevno. Slično tome, tamo gde je količina koja bi se primenila pacijentu koji nema teško oštećenje bubrega 80 mg dnevno, osoba sa teškim oštećenjem bubrega može dobiti smanjenu dozu od 72, 64, 56, 48, 40, 32, 24, 16 ili 8 dnevno.

[0078] Na primer, kada je doza koja se primenjuje kod pacijenta koji nema teško oštećenje bubrega 40 mg dnevno, osoba sa teškim oštećenjem bubrega može primiti smanjenu dozu od 4-36 mg dnevno, npr.8-32 mg dnevno, kao što je 12-28 mg dnevno, na primer, 16-24 mg dnevno, ili u određenim otelotvorenjima, oko 20 mg dnevno. Kada je doza koja se primenjuje kod pacijenta koji nema teško oštećenje bubrega 80 mg dnevno, osoba sa teškim oštećenjem bubrega može primiti smanjenu dozu od 8-72 mg dnevno, npr.16-64 mg dnevno, kao što je 24-56 mg dnevno, na primer, 32-48 mg dnevno, ili u određenim otelotvorenjima, oko 24 mg dnevno.

[0079] Na primer, kada je doza koja se primenjuje kod pacijenta koji nema teško oštećenje bubrega 40 mg dnevno, osoba sa teškim oštećenjem bubrega može primiti smanjenu dozu od 5-35 mg dnevno, npr.10-30 mg dnevno, kao što je 15-30 mg dnevno, na primer, 15-25 mg dnevno, ili u određenim otelotvorenjima, oko 20 mg dnevno ili oko 30 mg dnevno. Kada je doza koja se primenjuje kod pacijenta koji nema teško oštećenje bubrega 80 mg dnevno, osoba sa teškim oštećenjem bubrega može primiti smanjenu dozu od 5-75 mg dnevno, npr.10-70 mg dnevno, kao što je 15-65 mg dnevno, na primer, 20-60 mg dnevno, na primer, 25-55 mg dnevno, na primer, 30-60 mg dnevno, ili u određenim otelotvorenjima, oko 40 mg dnevno ili oko 60 mg dnevno.

[0080] U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor se primenjuje u količini dovoljnoj da se postigne maksimalna koncentracija u krvnoj plazmi (Cmax) (+)-α-DHTBZ između oko 15 ng do oko 60 ng po mL plazme i minimalna koncentracija u krvnoj plazmi (Cmin) od približno između oko 33% -50% od Cmax tokom perioda od 12 sati. U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor se primenjuje u količini dovoljnoj da se postigne: (i) terapeutski raspon koncentracije od oko 15 ng do oko 60 ng (+)-α-DHTBZ po mL plazme; i (ii) prag koncentracije od najmanje 15 ng (+)-α-DHTBZ po mL plazme tokom perioda od oko 8 sati do oko

1

24 sata.

[0081] U određenim otelotvorenjima, terapeutski efikasna količina nije smanjena.

[0082] VMAT2 inhibitor se primenjuje kod pacijenta za tretman neurološke ili psihijatrijske bolesti ili poremećaja. U nekim otelotvorenjima, neurološka ili psihijatrijska bolest ili poremećaj su hiperkinetički poremećaj pokreta, poremećaj raspoloženja, bipolarni poremećaj, šizofrenija, šizoafektivni poremećaj, manija kod poremećaja raspoloženja, depresija kod poremećaja raspoloženja, opsesivno-kompulzivni poremećaj refraktoran na tretman, neurološka disfunkcija povezana sa Leš-Nihanovim sindromom, agitacija povezana sa Alchajmerovom bolešću, sindrom fragilnog X hromozoma ili sindrom tremora-ataksije povezan sa fragilnim X hromozomom, poremećaj iz autističnog spektra, Retov sindrom ili horeja-akantocitoza.

[0083] U nekim otelotvorenjima, neurološka ili psihijatrijska bolest ili poremećaj su hiperkinetički poremećaj pokreta. U nekim otelotvorenjima, hiperkinetički poremećaj pokreta je tardivna diskinezija. U nekim otelotvorenjima, hiperkinetički poremećaj pokreta je poremećaj tikova. U nekim otelotvorenjima, poremećaj tikova je Turetov sindrom. U nekim otelotvorenjima, hiperkinetički poremećaj pokreta je Hantingtonova bolest. U nekim otelotvorenjima, hiperkinetički poremećaj pokreta su horeiformni pokreti, generalna distonija, fokalna distonija i mioklonusni pokreti. U nekim otelotvorenjima, hiperkinetički poremećaj pokreta je horeja povezana sa Hantingtonovom bolešću. U nekim otelotvorenjima, hiperkinetički poremećaj pokreta je ataksija, horeja, distonija, Hantingtonova bolest, mioklonus, sindrom nemirnih nogu ili tremor. U nekim otelotvorenjima, hiperkinetički poremećaj pokreta je bolest ili poremećaj koji nije Hantingtonova bolest.

[0084] U nekim otelotvorenjima, neurološka ili psihijatrijska bolest ili poremećaj je hiperkinetički poremećaj pokreta kod pacijenata sa intelektualnim i razvojnim invaliditetom (IDD). U nekim otelotvorenjima, hiperkinetički poremećaj pokreta je tardivna diskinezija kod pacijenata sa intelektualnim i razvojnim invaliditetom (IDD). U nekim otelotvorenjima, hiperkinetički poremećaj pokreta je poremećaj tikova kod pacijenata sa intelektualnim i razvojnim invaliditetom (IDD). U nekim otelotvorenjima, poremećaj tikova je Turetov sindrom kod pacijenata sa intelektualnim i razvojnim invaliditetom (IDD). U nekim otelotvorenjima, hiperkinetički poremećaj pokreta je Hantingtonova bolest kod pacijenata sa intelektualnim i razvojnim invaliditetom (IDD). U nekim otelotvorenjima, hiperkinetički poremećaj pokreta su horeiformni pokreti, opšta distonija, fokalna distonija i mioklonusni pokreti kod pacijenata sa intelektualnim i razvojnim invaliditetom (IDD). U nekim otelotvorenjima, hiperkinetički poremećaj pokreta je horeja povezana sa Hantingtonovom bolešću kod pacijenata sa intelektualnim i razvojnim invaliditetom (IDD). U nekim otelotvorenjima, hiperkinetički poremećaj pokreta je ataksija, horeja, distonija, Hantingtonova bolest, mioklonus, sindrom nemirnih nogu ili tremor kod pacijenata sa intelektualnim i razvojnim invaliditetom (IDD). U nekim otelotvorenjima, hiperkinetički poremećaj pokreta je bolest ili poremećaj koji nije Hantingtonova bolest kod pacijenata sa intelektualnim i razvojnim invaliditetom (IDD).

[0085] U nekim otelotvorenjima, intelektualni i razvojni invaliditet (IDR) obuhvata intelektualni invaliditet i razvojni invaliditet. U nekim otelotvorenjima, intelektualni i razvojni invaliditet (IDR) je intelektualni invaliditet. U nekim otelotvorenjima, intelektualni i razvojni invaliditet (IDR) je razvojni invaliditet. U nekim otelotvorenjima, intelektualni i razvojni invaliditet (IDR) karakteriše se time što su delovi tela ili sistemi pogođeni. U daljem otelotvorenju, delovi tela ili sistemi su odabrani iz nervnog sistema, senzornog sistema, metabolizma i degenerativnog sistema.

[0086] U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor se primenjuje kod pacijenta za tretman bolesti ili poremećaja izabranog od:

ataksije ili spinalne mišićne atrofije kao što su spinocerebelarna ataksija tipa 17 (SCA17) / HDL4, ataksija, spinalna mišićna atrofija, amiotrofična lateralna skleroza, familijarna amiotrofična lateralna skleroza, kongenitalna bulbospinalna mišićna atrofija, dentatorubralno-palidolijumska atrofija, nasledna bolest motornih neurona i nasledna spastična paraplegija;

horeja kao što je benigna nasledna horeja, horeja, horeja povezana sa mitohondrijalnom bolešću/uzrocima, horeja povezana sa Vilsonovom bolešću, horeja gravidarum, horeja-akantocitoza, horeja izazvana lekovima, hemibalizam, reumatska/Sidenhamova horeja i tireotoksična horeja/hipertireoidna horeja;

kongenitalne malformacije, deformacije ili abnormalnosti kao što su Angelmanov sindrom, kongenitalni neurološki poremećaj, Aikardijev sindrom, neurofibromatoza, kongenitalna hipoplazija facijalnog nerva, Mebijusov II sindrom, Kokejnov sindrom, Sjogren-Larsonov sindrom, Lorens-MunBarde-Bidlov sindrom, sindrom Fragilnog X hromozoma i Prader-Vilijev sindrom;

demencija kao što je demencija povezana sa AIDS, Alchajmerova bolest, kongenitalna neurološka degeneracija, demencija sa Levijevim telima, mikroinfarktna demencija, presenilna demencija, senilna demencija i vaskularna demencija;

bolesti usne duplje, pljuvačnih žlezda i vilica, kao što su glosidija / sindrom peckanja usta i poremećaj temporomandibularnog zgloba;

diskinezija kao što su faringealna diskinezija, diskinezija, diskinezija (neonatalna), diskinezija (jednjaka), diskinezija izazvana levodopom, paroksizmalne kinezigene diskinezije, paroksizmalne nekinezigene diskinezije i respiratorna diskinezija;

distonija kao što su blefarospazam, bukoglosalni sindrom, akutna distonija izazvana lekovima, distonija, primarna distonija sa ranim početkom, genetska torziona distonija, distonija šake/pisčev grč, idiopatska neporodična distonija, idiopatska orofacijalna distonija/Majgeova bolest, laringealna distonija, oromandibularna distonija i spasmodični tortikolis/cervikalna distonija;

endokrine, nutritivne i metaboličke bolesti kao što su Vilsonova bolest, dijabetes melitus, gojaznost, sindrom X i Leš-Nihanovi sindromi;

epilepsija kao što je baltička mioklonična epilepsija, benigne familijarne neonatalne konvulzije, epilepsija, kongenitalna epilepsija, Laforina mioklonična epilepsija, teška mioklonična epilepsija detinjstva i konvulzije;

poremećaji navika i impulsa kao što su poremećaj prejedanja, kleptomanija, poremećaji kontrole impulsa, trihotilomanija, intermitentni eksplozivni poremećaj, patološko kockanje i piromanija;

Hantingtonova bolest ili srodni poremećaji kao što su Hantingtonova bolest, sindromi slični Hantingtonovoj bolesti 1-3, Hantingtonova horeja i X-povezani MekLaudov neurokantocitozni sindrom;

poremećaji raspoloženja ili psihotični poremećaji kao što su šizofrenija, psihoza, manija, bipolarni poremećaj, depresija i poremećaji raspoloženja;

druge bolesti ili poremećaji kao što su nespretnost, hipokinezija, hipokinezija (neonatalna), poremećaj kretanja, sindrom zeca, spastičnost, fenomen gore-dole, astma, rak, kongenitalni nistagmus, familijarna hemiplegična migrena, poremećaj kretanja fetusa i reumatoidni artritis;

neurotični, sa stresom povezani i somatoformni poremećaji kao što su socijalni anksiozni poremećaj, panični poremećaj, generalizovani anksiozni poremećaj, opsesivno-kompulzivni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj i psihogeni poremećaj kretanja;

druge degenerativne bolesti bazalnih ganglija kao što su neurodegeneracija povezana sa pantotenat kinazom, progresivna supranuklearna paraliza, multipla sistemska atrofija, disleksija, degeneracija bazalnih ganglija i neuroferitinopatija;

drugi ekstrapiramidalni i poremećaji kretanja kao što su hemibalizam, ekstrapiramidalni poremećaj, esencijalni tremor, geniospazam, hiperekspleksija, akatizija, balizam/hemibalizam, mioklonus i sindrom nemirnih nogu/Vilis-Ekbomov sindrom;

drugi finckije nervnog sistema ili motoričke funkcije kao što su bruksizam povezan sa spavanjem, abnormalni poremećaji nevoljnih pokreta, sindrom stranog uda, Alchajmerova bolest (agitacija), nespretnost, klonični hemifacijalni spazam, ageneza olfaktornog nerva, kongenitalna paraliza kranijalnog nerva, sindrom ataksije vežbanja, familijarna periodična paraliza, kongenitalna hemipareza, kašnjenje fine motorike, disfunkcija fine motorike, kašnjenje grube motorike, multipla skleroza, kongenitalna flacidna paraliza, kongenitalni Hornerov sindrom, naizmenična hemiplegija u detinjstvu, kašnjenje motoričkog razvoja, cerebralna paraliza, atetoidna cerebralna paraliza, držanje tela, pseudoparaliza, psihomotorna hiperaktivnost, bradikinezija, sinkineza, akinezija, Rajli-Dejov sindrom i atetoza;

Parkinsonova bolest / parkinsonizam kao što su parkinsonizam, parkinsonizam izazvan lekovima, mikrografija i Parkinsonova bolest;

demoralizacija, uključujući demoralizaciju i subjektivnu nesposobnost

1

poremećaji ponašanja i emocionalni poremećaji sa početkom u detinjstvu kao što su poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću, poremećaj pažnje sa deficitom, hiperkinezija, hiperkinezija (neonatalna), opoziciono-prkosni poremećaj, provizorni tik, perzistentni (hronični) motorički ili vokalni tik, stereotipni poremećaj pokreta, stereotipija i Turetov sindrom;

pervazivni razvojni poremećaji kao što su poremećaji iz autističnog spektra, Retov sindrom, Aspergerov sindrom, pervazivni razvojni poremećaj NOS i disleksija; i

zloupotreba supstanci ili zavisnost kao što su poremećaji zavisnosti, alkoholizam, zavisnost od kokaina, zloupotreba ilegalnih droga, zloupotreba metamfetamina, zavisnost/zavisnost od metamfetamina, poremećaj upotrebe metamfetamina, zloupotreba morfina, zloupotreba analoga morfina, zavisnost od nikotina, zloupotreba polisupstanci i zloupotreba lekova na recept.

[0087] U nekim otelotvorenjima, kod pacijenta je utvrđen sindrom brisanja 22q11.2. U nekim otelotvorenjima, pacijent je predisponiran za razvoj psihijatrijskog poremećaja zbog toga što pacijent ima sindrom brisanja 22q11.2. U nekim otelotvorenjima, kod pacijenta je utvrđena COMT haploinsuficijencija. U nekim otelotvorenjima, pacijent je predisponiran za razvoj psihijatrijskog poremećaja zbog toga što pacijent ima COMT haploinsuficijenciju.

[0088] U nekim otelotvorenjima, kod pacijenta je utvrđen velokardiofacijalni sindrom (VCFS). U nekim otelotvorenjima, pacijent sa velokardiofacijalnim sindromom ima brisanje od 3Mb. U nekim otelotvorenjima, brisanje od 3Mb obuhvata brisanje COMT i TBX1. U nekim otelotvorenjima, pacijent sa velokardiofacijalnim sindromom ima brisanje od 1,5 Mb. U nekim otelotvorenjima, brisanje od 1,5 Mb obuhvata brisanje TBX1 i COMT.

[0089] U nekim otelotvorenjima, postupak dalje obuhvata praćenje pacijenta na jednu ili više neželjenih reakcija povezanih sa izlaganjem. U nekim otelotvorenjima, jedna ili više neželjenih reakcija povezanih sa izlaganjem je izabrana od reakcija preosetljivosti. U nekim otelotvorenjima, jedna ili više neželjenih reakcija povezanih sa izlaganjem je izabrana od reakcija preosetljivosti sa ili bez dermatoloških reakcija. U nekim otelotvorenjima, jedna ili više neželjenih reakcija povezanih sa izlaganjem je izabrana od reakcija preosetljivosti sa dermatološkim reakcijama. U nekim otelotvorenjima, jedna ili više neželjenih reakcija povezanih sa izlaganjem je izabrana od reakcija preosetljivosti bez dermatoloških reakcija. U nekim otelotvorenjima, jedna ili više neželjenih reakcija povezanih sa izlaganjem je izabrana iz alergijskog dermatitisa, angioedema, pruritisa i urtikarije.

[0090] U nekim otelotvorenjima, preosetljivost je preosetljivost tipa I. U nekim otelotvorenjima, preosetljivost je preosetljivost tipa IV.

[0091] U nekim otelotvorenjima, jedna ili više neželjenih reakcija povezanih sa izlaganjem izabrane su iz urtikarije, pruritusa, alergijskog dermatitisa i angioedema. U nekim otelotvorenjima, jedna ili više neželjenih reakcija povezanih sa izlaganjem izabrane su iz urtikarije, alergijskog dermatitisa i angioedema. U nekim otelotvorenjima, jedna ili više neželjenih reakcija povezanih sa izlaganjem je reakcija preosetljivosti i osip. U nekim otelotvorenjima, jedna ili više neželjenih reakcija povezanih sa izlaganjem je osip. U nekim otelotvorenjima, jedna ili više neželjenih reakcija povezanih sa izlaganjem izabrane su od osipa, urtikarije i reakcija koje su u skladu sa angioedemom.

[0092] U nekim otelotvorenjima, jedna ili više neželjenih reakcija povezanih sa izlaganjem biraju se od reakcija koje su konzistentne sa angioedemom. U nekim otelotvorenjima, jedna ili više neželjenih reakcija povezanih sa izlaganjem koje su konzistentne sa angioedemom biraju se od otoka lica, usana i usta i dispneje.

[0093] U nekim otelotvorenjima, pacijent koji ima potrebu za tim, i koji ima povećan rizik od jedne ili više neželjenih reakcija povezanih sa izlaganjem, ima istoriju alergija. U nekim otelotvorenjima, pacijent ima istoriju alergija na jedan ili više lekova, npr. penicilin ili paroksetin; na jednu ili više vrsta hrane, npr. jaja, mleko, kikiriki, koštunjavo voće, ribu, školjke, pšenicu ili soju; i/ili na mačke. U nekim otelotvorenjima, pacijent ima istoriju koprivnjače.

[0094] U nekim otelotvorenjima, postupak dalje obuhvata primenu pacijentu koji ima jednu ili više neželjenih reakcija povezanih sa izlaganjem, jednog ili više lekova izabranih iz grupe steroida i antihistaminika. U nekim otelotvorenjima, steroid je sistemski glukokortikoid, kao što je prednizon. U nekim otelotvorenjima, steroid je hidrokortizonska krema. U nekim otelotvorenjima, antihistaminik je difenhidramin.

1

[0095] U nekim otelotvorenjima, pacijentu se takođe primenjuje digoksin, i postupak dalje obuhvata primenu pacijentu terapeutski efikasne količine VMAT2 inhibitora.

[0096] U nekim otelotvorenjima, pacijentu se takođe primenjuje digoksin, i postupak dalje obuhvata primenu pacijentu terapeutski efikasne količine VMAT2 inhibitora, nakon čega se utvrđuje da pacijent treba da započne tretman digoksinom i nastavak primene terapeutski efikasne količine VMAT2 inhibitora pacijentu.

[0097] U nekim otelotvorenjima, pacijentu se takođe primenjuje digoksin, i postupak dalje obuhvata primenu terapeutski efikasne količine VMAT2 inhibitora pacijentu, gde primena proizvodi srednju vrednost Cmaxdigoksina od oko 1,5 do 2,5 puta više od srednje vrednosti Cmaxdigoksina za pacijenta kom se primenjuje samo digoksin i/ili srednju vrednost AUC0-∞digoksina od oko 1 do oko 2 puta veću od srednje vrednosti AUC0-∞digoksina za pacijenta kom se primenjuje samo digoksin.

[0098] U nekim otelotvorenjima, pacijent je slab metabolizator citohroma P4502D6 (CYP2D6). U određenim otelotvorenjima, pacijent ima CYP2D6 genotip slabih metabolizatora. U određenim otelotvorenjima, CYP2D6 genotip slabih metabolizatora je izabran od CYP2D6G1846A genotipa ili CYP2D6C100T genotipa. U određenim otelotvorenjima, CYP2D6 genotip slabih metabolizatora je jedan od CYP2D6G1846A (AA) genotipa ili CYP2D6G1846A (AG) genotipa. U određenim otelotvorenjima, CYP2D6 genotip slabih metabolizatora je CYP2D6G1846A (AA) genotip. U određenim otelotvorenjima, CYP2D6 genotip slabih metabolizatora je jedan od CYP2D6C100T (TT) genotipa ili CYP2D6C100T (CT) genotipa. U određenim otelotvorenjima, CYP2D6 genotip slabih metabolizatora je CYP2D6C100T (TT) genotip.

[0099] U nekim otelotvorenjima, primena kod pacijenta koji je slab metabolizator CYP2D6 dovodi do povećane izloženosti (+)-α-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-olu. U nekim otelotvorenjima, primena kod pacijenta koji je slab metabolizator CYP2D6 dovodi do povećanog rizika od jednog ili više klinički značajnih znakova ili simptoma sličnih Parkinsonovoj bolesti. U nekim otelotvorenjima, primena kod pacijenta koji je slab metabolizator CYP2D6 dovodi do produženja QT intervala kod pacijenta. U određenim otelotvorenjima, terapeutski efikasna količina je manja od količine koja se primenjuje kod pacijenta koji nije slab metabolizator CYP2D6. U određenim otelotvorenjima, terapeutski efikasna količina je ista količina kao ona koja se primenjuje kod pacijenta koji nije slab metabolizator CYP2D6.

[0100] U nekim otelotvorenjima, postupak dalje obuhvata praćenje pacijenta za jedan ili više klinički značajnih znakova ili simptoma sličnih Parkinsonu; i primenu smanjene količine VMAT2 inhibitora pacijentu, ako pacijent doživi jedan ili više klinički značajnih znakova ili simptoma sličnih Parkinsonu.

[0101] U nekim otelotvorenjima, VMAT2 inhibitor se ne primenjuje kod pacijenta koji ima već postojeći parkinsonizam. U nekim otelotvorenjima, postupak dalje obuhvata utvrđivanje da li je pacijent imao već postojeći parkinsonizam pre početka tretmana VMAT2 inhibitorom.

[0102] U nekim otelotvorenjima, postupak dalje obuhvata primenu pacijentu koji ima jedan ili više klinički značajnih znakova ili simptoma sličnih Parkinsonovoj bolesti jednog ili više lekova koji se koriste za tretman Parkinsonove bolesti.

[0103] U nekim otelotvorenjima, pre primene, pacijent je u povećanom riziku od pojave jednog ili više klinički značajnih znakova ili simptoma sličnih Parkinsonu. U nekim otelotvorenjima, pacijent sa povećanim rizikom od pojave klinički značajnih znakova ili simptoma sličnih Parkinsonu je pacijent koji se istovremeno tretira jednim ili više antipsihotika, antidepresiva, antiepileptika ili drugih lekova za koje se zna da mogu izazvati parkinsonizam. U nekim otelotvorenjima, pacijent sa povećanim rizikom od pojave klinički značajnih znakova ili simptoma sličnih Parkinsonu je pacijent koji već ima parkinsonizam.

[0104] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više klinički značajnih znakova ili simptoma sličnih Parkinsonu biraju se od otežanog kretanja ili gubitka sposobnosti voljnog pokretanja mišića, tremora, poremećaja hoda ili balavljenja. U nekim otelotvorenjima, jedan ili više klinički značajnih znakova ili simptoma sličnih Parkinsonu biraju se od akinezije, jakog tremora, poremećaja hodanja (prebacivanje, festinacija) i balavljenja. U nekim otelotvorenjima, jedan ili više klinički značajnih znakova ili simptoma sličnih Parkinsonu biraju se od padova, poremećaja hodanja, tremora, balavljenja i hipokinezije. U nekim otelotvorenjima, jedan ili više klinički značajnih znakova ili simptoma sličnih Parkinsonu biraju se od drhtavice, ukočenosti tela, problema sa kretanjem ili hodanjem ili održavanjem ravnoteže.

[0105] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više klinički značajnih znakova ili simptoma sličnih Parkinsonu

1

javljaju se u prve dve nedelje primene VMAT2 inhibitora. U nekim otelotvorenjima, jedan ili više klinički značajnih znakova ili simptoma sličnih Parkinsonu javljaju se u prve dve nedelje povećanja količine VMAT2 inhibitora koji se primenjuje kod pacijenta.

[0106] Takođe je ovde opisan farmaceutski sastav koji sadrži VMAT2 inhibitor kao aktivni farmaceutski sastojak, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenasa.

[0107] Izbor ekscipijensa, u velikoj meri, zavisi od faktora, kao što su poseban način primene, efekat ekscipijensa na rastvorljivost i stabilnost aktivnog sastojka i priroda doznog oblika.

[0108] Ovde opisani farmaceutski sastavi mogu biti pruženi u jediničnim doznim oblicima ili višestrukim doznim oblicima. Jedinični dozni oblici, kako se ovde koriste, odnose se na fizički diskretne jedinice pogodne za primenu ljudima i životinjama i pojedinačno upakovane kao što je poznato u struci. Svaka jedinična doza sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka dovoljnu da proizvede željeni terapeutski efekat, zajedno sa potrebnim farmaceutskim nosačima ili ekscipijensima. Primeri jediničnog doznog oblika uključuju ampule, špriceve i pojedinačno upakovane tablete i kapsule. Jedinični dozni oblici mogu se primenjivati u frakcijama ili višestrukim delovima. Višestruki dozni oblik je više identičnih jediničnih doznih oblika upakovanih u jednu posudu za primenu u odvojenom jediničnom doznom obliku. Primeri višestrukog doznog oblika uključuju bočice, bočice tableta ili kapsula, ili boce pinti ili galona.

[0109] Ovde opisani farmaceutski sastavi mogu se primenjivati sami ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih ovde datih jedinjenja, sa jednim ili više drugih aktivnih sastojaka. Ovde opisani farmaceutski sastavi mogu biti formulisani u različitim doznim oblicima za oralnu, parenteralnu i lokalnu primenu. Farmaceutski sastavi mogu takođe biti formulisani kao dozni oblik sa modifikovanim oslobađanjem, uključujući dozne oblike sa odloženim, produženim, pulsirajućim, kontrolisanim, ubrzanim i brzim, ciljanim, programiranim oslobađanjem i doznim oblicima sa zadržavanjem u želucu. Ovi dozni oblici mogu se pripremiti prema konvencionalnim postupcima i tehnikama poznatim stručnjacima. Ovde opisani farmaceutski sastavi mogu se primenjivati odjednom ili više puta u vremenskim intervalima. Razume se da precizna doza i trajanje tretmana mogu varirati u zavisnosti od starosti, težine i stanja pacijenta koji se tretira i mogu se odrediti empirijski korišćenjem poznatih protokola testiranja ili ekstrapolacijom iz podataka in vivo ili in vitro testova ili dijagnostike. Dalje se razume da za svaku određenu osobu, specifični režimi doziranja treba da se prilagođavaju tokom vremena u skladu sa individualnim potrebama i stručnom procenom osobe koja primenjuje ili nadgleda primenu formulacija.

[0110] U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi imaju visok sadržaj leka, kao što je opisano u, npr., PCT publikaciji WO 2019/060322. U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav sadrži VMAT2 inhibitor, silifikovanu mikrokristalnu celulozu, izomalt, hidroksipropil metilcelulozu, delimično preželatinizovani kukuruzni skrob i magnezijum stearat. U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav sadrži valbenazin ditozilat sa tež./tež.% od oko 40%; silifikovanu mikrokristalnu celulozu sa tež./tež.% od oko 25%; izomalt sa tež./tež.% od oko 20%; hidroksipropil metilcelulozu sa tež./tež.% od oko 5%; delimično preželatinizovani kukuruzni skrob sa tež./tež.% od oko 7,5%; i magnezijum stearat sa tež./tež.% od oko 2,5%.

Oralna primena

[0111] Ovde opisani farmaceutski sastavi mogu biti pruženi u čvrstim, polučvrstim ili tečnim doznim oblicima za oralnu primenu. Kako se ovde koristi, oralna primena takođe uključuje bukalnu, lingvalnu i sublingvalnu primenu. Pogodni oralni dozni oblici uključuju, ali nisu ograničeni na, tablete, kapsule, pilule, pastile, lozenge, kašete, pelete, medicinske žvakaće gume, granule, praškove u rasutom stanju, šumeće ili nešumeće praškove ili granule, rastvore, emulzije, suspenzije, rastvore, vafle, prskalice, eliksire i sirupe. Pored aktivnih sastojaka, farmaceutski sastavi mogu da sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenasa, uključujući, ali ne ograničavajući se na, veznike, punila, razblaživače, dezintegrante, agense za kvašenje, lubrikante, lubrikante, boje, inhibitore migracije boja, zaslađivače i aromatizujuće agense.

[0112] Veznici ili granulatori daju kohezivnost tableti kako bi se osiguralo da tableta ostane netaknuta nakon kompresije. Pogodni veznici ili granulatori uključuju, ali nisu ograničeni na, skrobove, kao što su kukuruzni skrob, skrob od krompira i preželatinizovani skrob (npr. STARCH 1500); želatin; šećere, kao što su saharoza, glukoza, dekstroza, melasa i laktoza; prirodne i sintetičke gume, kao što su akacija, alginska kiselina, alginati, ekstrakt irske mahovine, panvar guma, gati guma, sluz izabgol ljuski, karboksimetilceluloza, metilceluloza, polivinilpirolidon (PVP), Veegum, arišov arabogalaktan, praškasti tragakant i guar guma; celuloze, kao što su etil celuloza, celulozni acetat, kalcijum karboksimetil celuloza, natrijum karboksimetil

1

celuloza, metil celuloza, hidroksietilceluloza (HEC), hidroksipropilceluloza (HPC), hidroksipropil metil celuloza (HPMC); mikrokristalne celuloze, kao što su AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); i njihove smeše. Pogodna punila uključuju, ali nisu ograničena na, talk, kalcijum karbonat, mikrokristalnu celulozu, celulozu u prahu, dekstrate, kaolin, manitol, silicijumsku kiselinu, sorbitol, skrob, preželatinizovani skrob i njihove smeše. Veznici ili punila mogu biti prisutni od oko 50 do oko 99% težine u farmaceutskim sastavima koji su ovde dati.

[0113] Pogodni razblaživači uključuju, ali nisu ograničeni na, dikalcijum-fosfat, kalcijum-sulfat, laktozu, sorbitol, saharozu, inozitol, celulozu, kaolin, manitol, natrijum-hlorid, suvi skrob i šećer u prahu. Određeni razblaživači, kao što su manitol, laktoza, sorbitol, saharoza i inozitol, kada su prisutni u dovoljnoj količini, mogu nekim kompresovanim tabletama dati svojstva koja omogućavaju raspadanje u ustima žvakanjem. Takve kompresovane tablete mogu se koristiti kao tablete za žvakanje.

[0114] Pogodni dezintegranti uključuju, ali nisu ograničeni na, agar; bentonit; celuloze, kao što su metilceluloza i karboksimetilceluloza; proizvode od drveta; prirodni sunđer; katjonske izmenjivačke smole; alginsku kiselinu; gume, kao što su guar guma i Vee guma HV; pulpu citrusa; umrežene celuloze, kao što je kroskarmeloza; umrežene polimere, kao što je krospovidon; umrežene skrobove; kalcijum-karbonat; mikrokristalnu celulozu, kao što je natrijum-skrob glikolat; kalijum-polakrilin; skrobove, kao što su kukuruzni skrob, krompirov skrob, tapioka skrob i preželatinizovani skrob; gline; i njihove smeše. Količina dezintegranta u farmaceutskim sastavima koji su ovde dati varira u zavisnosti od vrste formulacije i lako je uočljiva stručnjacima. Farmaceutski sastavi koji su ovde dati mogu da sadrže od oko 0,5 do oko 15% ili od oko 1 do oko 5% težine dezintegranta.

[0115] Pogodni lubrikanti uključuju, ali nisu ograničeni na, kalcijum stearat; magnezijum stearat; mineralno ulje; lako mineralno ulje; glicerin; sorbitol; manitol; glikole, kao što su glicerol behenat i polietilen glikol (PEG); stearinska kiselina; natrijum lauril sulfat; talk; hidrogenizovano biljno ulje, uključujući ulje kikirikija, ulje pamučnog semena, suncokretovo ulje, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje; cink stearat; etil oleat; etil laureat; agar; skrob; likopodijum; silicijum dioksid ili silicijum gelove, kao što su AEROSIL<®>200 (W.R. Grace Co., Baltimor, Merilend) i CAB-0-SIL<®>(Cabot Co. iz Bostona, Masačusets); i njihove smeše. Farmaceutski sastavi koji su ovde dati mogu da sadrže oko 0,1 do oko 5% težineh lubrikanta. Pogodni lubrikanti uključuju koloidni silicijum dioksid, CAB-0-SIL<®>(Cabot Co. iz Bostona, Masačusets) i talk bez azbesta. Boje uključuju bilo koje od odobrenih, sertifikovanih, vodorastvorljivih FD&C boja i vodonerastvorljivih FD&C boja suspendovanih na aluminijum hidratu, kao i jezera boja i njihove smeše. Jezero boje je kombinacija adsorpcijom vodorastvorljive boje sa hidriranim oksidom teškog metala, što rezultuje nerastvorljivim oblikom boje. Arome uključuju prirodne arome ekstrahovane iz biljaka, kao što su voće, i sintetičke mešavine jedinjenja koja proizvode prijatan osećaj ukusa, kao što su nana i metil salicilat. Zaslađivači uključuju saharozu, laktozu, manitol, sirupe, glicerin i veštačke zaslađivače, kao što su saharin i aspartam. Pogodni emulgatori uključuju želatin, akaciju, tragakant, bentonit i surfaktante, kao što je polioksietilen sorbitan monooleat (TWEEN<®>20), polioksietilen sorbitan monooleat 80 (TWEEN<®>80) i trietanolamin oleat. Agensi za suspendovanje i disperziju uključuju natrijum karboksimetilcelulozu, pektin, tragakant, vigum, akaciju, natrijum karbometilcelulozu, hidroksipropil metilcelulozu i polivinilpirolidon. Konzervansi uključuju glicerin, metil i propilparaben, benzojevu kiselinu, natrijum benzoat i alkohol. Agensi za kvašenje uključuju propilen glikol monostearat, sorbitan monooleat, dietilen glikol monolaurat i polioksietilen lauril etar. Rastvarači uključuju glicerin, sorbitol, etil alkohol i sirup. Primeri nevodenih tečnosti koje se koriste u emulzijama uključuju mineralno ulje i ulje pamučnog semena. Organske kiseline uključuju limunsku i vinsku kiselinu. Izvori ugljen-dioksida uključuju natrijum bikarbonat i natrijum karbonat.

[0116] Treba razumeti da mnogi nosači i ekscipijensi mogu imati nekoliko funkcija, čak i unutar iste formulacije. Farmaceutski sastavi koji su ovde dati mogu biti pruženi kao kompresovane tablete, triturati tableta, pastile za žvakanje, brzo rastvarajuće tablete, višestruko kompresovane tablete ili tablete sa enteričkim premazom, tablete obložene šećerom ili filmom obložene tablete. Tablete sa enteričkim premazom su kompresovane tablete obložene supstancama koje su otporne na dejstvo želudačne kiseline, ali se rastvaraju ili raspadaju u crevima, štiteći tako aktivne sastojke od kisele sredine želuca. Enterički premazi uključuju, ali nisu ograničeni na, masne kiseline, masti, fenilsalicilat, voskove, šelak, amonizirani šelak i celulozne acetat ftalate. Tablete obložene šećerom su kompresovane tablete okružene šećernim premazom, što može biti korisno u prikrivanju neprijatnih ukusa ili mirisa i u zaštiti tableta od oksidacije. Film tablete su kompresovane tablete koje su prekrivene tankim slojem ili filmom materijala rastvorljivog u vodi. Film premazi uključuju, ali nisu ograničeni na, hidroksietilcelulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, polietilen

1

glikol 4000 i celulozni acetat ftalat. Filmski premaz daje iste opšte karakteristike kao i šećerni premaz.

Višestruko kompresovane tablete su kompresovane tablete napravljene više od jednog ciklusa kompresije, uključujući slojevite tablete i tablete obložene presovanjem ili suvim premazom.

[0117] Dozni oblici u obliku tableta mogu se pripremiti od aktivnog sastojka u praškastom, kristalnom ili granularnom obliku, samostalno ili u kombinaciji sa jednim ili više nosača ili ekscipijenasa opisanih ovde, uključujući veznike, dezintegrante, polimere sa kontrolisanim oslobađanjem, lubrikante, razblaživače i/ili boje. Agensi za poboljšanje ukusa i zaslađivanje su posebno korisni u formiranju tableta i pastila za žvakanje.

[0118] Ovde opisani farmaceutski sastavi mogu biti pruženi kao meke ili tvrde kapsule, koje mogu biti napravljene od želatina, metilceluloze, skroba ili kalcijum alginata. Tvrda želatinska kapsula, takođe poznata kao kapsula punjena suvim dodatkom (DFC), sastoji se od dva dela, gde jedan klizi preko drugog, čime potpuno obuhvata aktivni sastojak. Meka elastična kapsula (SEC) je meka, globularna ljuska, kao što je želatinska ljuska, koja je plastificirana dodatkom glicerina, sorbitola ili sličnog poliola. Meke želatinske ljuske mogu sadržati konzervans za sprečavanje rasta mikroorganizama. Pogodni konzervansi su oni koji su ovde opisani, uključujući metil- i propil-parabene i sorbinsku kiselinu. Tečni, polučvrsti i čvrsti dozni oblici dati ovde mogu biti kapsulirani u kapsulu. Pogodni tečni i polučvrsti dozni oblici uključuju rastvore i suspenzije u propilen karbonatu, biljnim uljima ili trigliceridima. Kapsule takođe mogu biti obložene kao što je poznato stručnjacima kako bi se modifikovalo ili održalo rastvaranje aktivnog sastojka.

[0119] Ovde opisani farmaceutski sastavi mogu biti pruženi u tečnim i polučvrstim doznim oblicima, uključujući emulzije, rastvore, suspenzije, eliksire i sirupe. Emulzija je dvofazni sistem, u kome je jedna tečnost dispergovana u obliku malih globula u drugoj tečnosti, koja može biti ulje u vodi ili voda u ulju. Emulzije mogu da sadrže farmaceutski prihvatljive nevodene tečnosti ili rastvarač, emulgator i konzervans. Suspenzije mogu da sadrže farmaceutski prihvatljiv suspendujući agens i konzervans. Vodeni alkoholni rastvori mogu da sadrže farmaceutski prihvatljiv acetal, kao što je di(niži alkil) acetal nižeg alkil aldehida (izraz „niži“ označava alkil koji ima između 1 i 6 atoma ugljenika), npr. acetaldehid dietil acetal; i rastvarač koji se meša sa vodom i ima jednu ili više hidroksilnih grupa, kao što su propilen glikol i etanol. Eliksiri su bistri, zaslađeni i hidroalkoholni rastvori. Sirupi su koncentrovani vodeni rastvori šećera, na primer, saharoze, i mogu da sadrže i konzervans. Za tečni dozni oblik, na primer, rastvor u polietilen glikolu može se razblažiti dovoljnom količinom farmaceutski prihvatljivog tečnog nosača, npr. vode, kako bi se pogodno odmerio za primenu.

[0120] Drugi korisni tečni i polučvrsti dozni oblici uključuju, ali nisu ograničeni na, one koji sadrže ovde date aktivne sastojke i dialkilovani mono- ili polialkilen glikol, uključujući 1,2-dimetoksimetan, diglim, triglim, tetraglim, polietilen glikol-350-dimetil etar, polietilen glikol-550-dimetil etar, polietilen glikol-750-dimetil etar, gde se 350, 550 i 750 odnose na približnu prosečnu molekulsku težinu polietilen glikola. Ove formulacije mogu dalje da sadrže jedan ili više antioksidanasa, kao što su butilovani hidroksitoluen (BHT), butilovani hidroksianizol (BHA), propil galat, vitamin E, hidrokinon, hidroksikumarini, etanolamin, lecitin, cefalin, askorbinska kiselina, jabučna kiselina, sorbitol, fosforna kiselina, bisulfit, natrijum metabisulfit, tiodipropionska kiselina i njeni estri, i ditiokarbamati.

[0121] Ovde opisani farmaceutski sastavi za oralnu primenu mogu biti dostupni i u obliku lipozoma, micela, mikrosfera ili nanosistema.

[0122] Ovde opisani farmaceutski sastavi mogu biti pruženi kao nešumeće ili šumeće granule i praškovi, koji se rekonstituišu u tečni dozni oblik. Farmaceutski prihvatljivi nosači i ekscipijensi koji se koriste u nešumećim granulama ili praškovima mogu uključivati razblaživače, zaslađivače i agense za kvašenje. Farmaceutski prihvatljivi nosači i ekscipijensi koje se koriste u šumećim granulama ili praškovima mogu uključivati organske kiseline i izvor ugljen-dioksida. Agensi za bojenje i aromatizaciju mogu se koristiti u svim gore navedenim doznim oblicima. Ovde opisani farmaceutski sastavi mogu biti formulisani kao dozni oblici sa trenutnim ili modifikovanim oslobađanjem, uključujući oblike sa odloženim, produženim, pulsirajućim, kontrolisanim, ciljanim i programiranim oslobađanjem.

[0123] Ovde opisani farmaceutski sastavi mogu biti koformulisani sa drugim aktivnim sastojcima koji ne umanjuju željeno terapeutsko dejstvo ili sa supstancama koje dopunjuju željeno dejstvo, kao što su antacidi, inhibitori protonske pumpe i H2-antagonisti receptora.

Doziranje

[0124] U tretmanu, prevenciji ili ublažavanju jednog ili više simptoma poremećaja ili drugih stanja,

2

poremećaja ili bolesti povezanih sa inhibicijom VMAT2, odgovarajući nivo doze je generalno oko 0,001 do 100 mg po kg telesne težine pacijenta dnevno (mg/kg dnevno), oko 0,01 do oko 80 mg/kg dnevno, oko 0,1 do oko 50 mg/kg dnevno, oko 0,5 do oko 25 mg/kg dnevno, or oko 1 do oko 20 mg/kg dnevno, što se može primenjivati kao jedna ili više doza. Unutar ovog raspona, doza može biti 0,005 do 0,05, 0,05 do 0,5, or 0,5 do 5,0, 1 do 15, 1 do 20, ili 1 do 50 mg/kg dnevno. U određenim otelotvorenjima, nivo doze je oko 0,001 do 100 mg/kg dnevno.

[0125] U određenim otelotvorenjima, nivo doze je od oko 25 do 100 mg/kg dnevno. U određenim otelotvorenjima, nivo doze je od oko 0,01 do oko 40 mg/kg dnevno. U određenim otelotvorenjima, nivo doze je od oko 0,1 do oko 80 mg/kg dnevno. U određenim otelotvorenjima, nivo doze je od oko 0,1 do oko 50 mg/kg dnevno. U određenim otelotvorenjima, nivo doze je od oko 0,1 do oko 40 mg/kg dnevno. U određenim otelotvorenjima, nivo doze je od oko 0,5 do oko 80 mg/kg dnevno. U određenim otelotvorenjima, nivo doze je od oko 0,5 do oko 40 mg/kg dnevno. U određenim otelotvorenjima, nivo doze je od oko 0,5 do oko 25 mg/kg dnevno. U određenim otelotvorenjima, nivo doze je od oko 1 do oko 80 mg/kg dnevno. U određenim otelotvorenjima, nivo doze je od oko 1 do oko 75 mg/kg dnevno. U određenim otelotvorenjima, nivo doze je od oko 1 do oko 50 mg/kg dnevno. U određenim otelotvorenjima, nivo doze je od oko 1 do oko 40 mg/kg dnevno. U određenim otelotvorenjima, nivo doze je od oko 1 do oko 25 mg/kg dnevno.

[0126] U određenim otelotvorenjima, nivo doze je oko 5,0 do 150 mg dnevno, i u određenim otelotvorenjima od 10 do 100 mg dnevno. U određenim otelotvorenjima, nivo doze je oko 80 mg dnevno. U određenim otelotvorenjima, nivo doze je oko 40 mg dnevno.

[0127] Za oralnu primenu, farmaceutski sastavi mogu biti dostupni u obliku tableta koje sadrže 1,0 do 1.000 mg aktivnog sastojka, posebno oko 1, oko 5, oko 10, oko 15, oko 20, oko 25, oko 30, oko 40, oko 45, oko 50, oko 75, oko 80, oko 100, oko 150, oko 200, oko 250, oko 300, oko 400, oko 500, oko 600, oko 750, oko 800, oko 900, i oko 1.000 mg aktivnog sastojka za simptomatsko prilagođavanje doze pacijentu koji se tretira. U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi mogu biti dostupni u obliku tableta koje sadrže oko 100 mg aktivnog sastojka. U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi mogu biti dostupni u obliku tableta koje sadrže oko 80 mg aktivnog sastojka. U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi mogu biti dostupni u obliku tableta koje sadrže oko 75 mg aktivnog sastojka. U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi mogu biti dostupni u obliku tableta koje sadrže oko 50 mg aktivnog sastojka. U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi mogu biti dostupni u obliku tableta koje sadrže oko 40 mg aktivnog sastojka. U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi mogu biti dostupni u obliku tableta koje sadrže oko 25 mg aktivnog sastojka. Sastavi se mogu primenjivati po režimu od 1 do 4 puta dnevno, uključujući jednom, dva puta, tri puta i četiri puta dnevno.

[0128] Međutim, razumeće se da specifičan nivo doze i učestalost doziranja za bilo kog određenog pacijenta mogu varirati i zavisiće od različitih faktora, uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi, metaboličku stabilnost i dužinu delovanja tog jedinjenja, starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol, ishranu, način i vreme primene, brzinu izlučivanja, kombinaciju lekova, težinu određenog stanja i domaćina koji se podvrgava terapiji.

[0129] Jedinjenja koja su ovde pružena mogu se takođe kombinovati ili koristiti u kombinaciji sa drugim agensima korisnim u tretmanu, prevenciji ili ublažavanju jednog ili više simptoma bolesti ili stanja za koja su jedinjenja koja su ovde pružena korisna, i drugih stanja koja se obično tretiraju antipsihotičnim lekovima.

[0130] U određenim otelotvorenjima, ovde pružena jedinjenja mogu se takođe kombinovati ili koristiti u kombinaciji sa tipičnim antipsihotikom. U određenim otelotvorenjima, tipični antipsihotik je flufenazin, haloperidol, loksapin, molindon, perfenazin, pimozid, sulpirid, tioridazin ili trifluoperazin. U određenim otelotvorenjima, antipsihotik je atipični antipsihotik. U određenim otelotvorenjima, atipični antipsihotik je aripiprazol, azenapin, klozapin, iloperidon, olanzapin, paliperidon, kvetiapin, risperidon ili ziprasidon. U određenim otelotvorenjima, atipični antipsihotik je klozapin.

[0131] Takvi drugi agensi ili lekovi mogu se primenjivati, putem i u količini koja se uobičajeno koristi, istovremeno ili sekvencijalno sa jedinjenjima koja su ovde pružena. Kada se jedinjenja koja su ovde pružena koriste istovremeno sa jednim ili više drugih lekova, može se koristiti farmaceutski sastav koji sadrži takve druge lekove pored jedinjenja koja su ovde pružena, ali to nije neophodno. Shodno tome, farmaceutski sastavi koji su ovde dati uključuju one koji takođe sadrže jedan ili više drugih aktivnih sastojaka ili terapeutskih sredstava, pored jedinjenja koja su ovde pružena.

[0132] Težinski odnos ovde pruženih jedinjenja i drugog aktivnog sastojka može varirati i zavisiće od efikasne doze svakog sastojka. Generalno, koristiće se efikasna doza svakog. Tako, na primer, kada se ovde pružena jedinjenja koriste u kombinaciji sa drugim lekom ili farmaceutskim sastavom koji sadrži takav drugi lek, težinski odnos čestica i drugog leka može se kretati od oko 1.000:1 do oko 1:1.000, ili od oko 200:1 do oko 1:200.

[0133] Kombinacije čestica koje su ovde pružene i drugih aktivnih sastojaka će generalno takođe biti unutar gore navedenog raspona, ali u svakom slučaju treba koristiti efikasnu dozu svakog aktivnog sastojka.

[0134] Primeri otelotvorenja predmetnog obelodanjenja dati su u narednim primerima. Naredni primeri su predstavljeni samo radi ilustracije i da pomognu stručnjaku u korišćenju obelodanjenja. Primeri nisu namenjeni da ni na koji način ograniče obim obelodanjenja.

PRIMERI

Primer 1

[0135] Ovo je bila otvorena, jednodozna, farmakokinetička studija faze 1 valbenazina radi procene bezbednosti i farmakokinetike valbenazina i njegovih metabolita kod pacijenta sa normalnom bubrežnom funkcijom ili teškim oštećenjem bubrega. Ukupno 16 pacijenta (8 sa teškim oštećenjem bubrega i 8 sa normalnom bubrežnom funkcijom) primilo je jednu dozu valbenazina od 40 mg (ekvivalentno slobodnoj bazi kao ditozilatna so) na prazan stomak.

[0136] Primena valbenazina 40 mg kod osoba sa teškim oštećenjem bubrega nije imala klinički značajan efekat na Cmaxili AUC0-∞valbenazina, NBI-98782 ili NBI-136110 u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom (Slika 1). Pored toga, status bubrega je imao mali uticaj na vezivanje valbenazina ili NBI-98782, aktivnog metabolita valbenazina, za proteine. Došlo je do smanjenja klirensa valbenazina i metabolita u urinu kod pacijenta sa teškim oštećenjem bubrega u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom, ali to nije bilo povezano sa klinički značajnim promenama u sistemskoj izloženosti zbog ukupno malog dela primenjene doze izlučene urinom.

[0137] Valbenazin od 40 mg primenjen kao jednokratna doza dobro je tolerisan kod 16 pacijenta, uključujući 8 pacijenta sa normalnom bubrežnom funkcijom i 8 pacijenta sa teškim oštećenjem bubrega. Svih 16 pacijenta je završilo studiju i nisu prijavljeni smrtni slučajevi, ozbiljni ili teški TEAE, niti prekidi tretmana zbog TEAE. Ukupno, 4 (25,0%) pacijenta je doživelo TEAE, uključujući 2 (25,0%) pacijenta iz svake grupe sa oštećenjem bubrežne funkcije. TEAE povezani sa tretmanom prijavljeni su kod 3 pacijenta, uključujući zamagljen vid (1 pacijent u grupi sa teškim oštećenjem bubrega), glavobolju (1 pacijent u grupi sa normalnom bubrežnom funkcijom) i pospanost (1 pacijent u grupi sa normalnom bubrežnom funkcijom i 1 pacijent u grupi sa teškim oštećenjem bubrega).

[0138] Nije bilo klinički značajnih promena u kliničkim laboratorijskim testovima, merenjima vitalnih znakova, težini ili EKG parametrima tokom studije, niti su primećene klinički značajne razlike između grupa. Nijedan pacijent nije imao QTcF interval >480 ms ili povećanje od početne vrednosti >60 ms.

Opšti zaključci:

[0139] Primena valbenazina 40 mg kod osoba sa teškim oštećenjem bubrega nije imala klinički značajan efekat na Cmaxili AUC0-∞valbenazina ili metabolita u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom.

[0140] Valbenazin je bio dobro tolerisan kod osoba sa teškim oštećenjem bubrega i kod osoba sa normalnom bubrežnom funkcijom.

[0141] Različita otelotvorenja opisana gore mogu se kombinovati kako bi se pružila dalja otelotvorenja.

Claims (23)

Patentni zahtevi

1. Inhibitor vezikularnog monoaminskog transportera 2 (VMAT2) za upotrebu u postupku tretmana neurološke ili psihijatrijske bolesti ili poremećaja kod pacijenta koji ima potrebu za tim,

gde pacijent ima teško oštećenje bubrega,

gde je VMAT2 inhibitor izabran od (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

2. VMAT2 inhibitor za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde:

neurološka ili psihijatrijska bolest ili poremećaj jeste hiperkinetički poremećaj pokreta.

3. VMAT2 inhibitor za upotrebu prema patentnom zahtevu 2, gde:

hiperkinetički poremećaj pokreta jeste tardivna diskinezija.

4. VMAT2 inhibitor za upotrebu prema patentnom zahtevu 2, gde:

Hiperkinetički poremećaj pokreta jeste horeja.

5. VMAT2 inhibitor za upotrebu prema patentnom zahtevu 2 ili 4, gde:

hiperkinetički poremećaj pokreta jeste horeja povezana sa Hantingtonovom bolešću.

6. VMAT2 inhibitor za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1-5, gde:

VMAT2 inhibitor se primenjuje oralno.

7. VMAT2 inhibitor za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1-6, gde:

VMAT2 inhibitor je tozilatna so (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra.

8. VMAT2 inhibitor za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1-7, gde:

VMAT2 inhibitor je ditozilatna so (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra.

9. VMAT2 inhibitor za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1-8, gde:

VMAT2 inhibitor se primenjuje u količini ekvivalentnoj oko 20 mg slobodne baze (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra.

10. VMAT2 inhibitor za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1-8, gde:

VMAT2 inhibitor se primenjuje u količini ekvivalentnoj oko 40 mg slobodne baze (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra.

11. VMAT2 inhibitor za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1-8, gde:

VMAT2 inhibitor se primenjuje u količini ekvivalentnoj oko 60 mg slobodne baze (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra.

12. VMAT2 inhibitor za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1-8, gde:

VMAT2 inhibitor se primenjuje u količini ekvivalentnoj oko 80 mg slobodne baze (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra.

13. Inhibitor vezikularnog monoaminskog transportera 2 (VMAT2) za upotrebu u postupku tretmana pacijenta sa tardivnom diskinezijom,

gde pacijent ima teško oštećenje bubrega,

gde je VMAT2 inhibitor izabran od (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra i njegovih

2

farmaceutski prihvatljivih soli,‚

gde postupak obuhvata:

primenu pacijentu terapeutski efikasne količine VMAT2 inhibitora,

gde je terapeutski efikasna količina ista količina koja se primenjuje kod pacijenta sa normalnom bubrežnom funkcijom.

14. VMAT2 inhibitor za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, gde:

pacijent ima klirens kreatinina od 15 do 29 ml/minut/1,73 m<2>koristeći Kokroft-Goltovu jednačinu.

15. VMAT2 inhibitor za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, gde:

pacijent ima klirens kreatinina < 30 ml/min.

16. VMAT2 inhibitor za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 13-15, gde:

VMAT2 inhibitor se primenjuje oralno.

17. VMAT2 inhibitor za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 13-16, gde:

VMAT2 inhibitor je so (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra.

18. VMAT2 inhibitor za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 13-17, gde:

VMAT2 inhibitor je ditozilatna so (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra.

19. VMAT2 inhibitor za upotrebu prema patentnom 18, gde:

ditozilatna so (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra jeste u kristalnom obliku I.

20. VMAT2 inhibitor za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 13-19, gde:

terapeutski efikasna količina je količina ekvivalentna oko 20 mg mereno kao slobodna baza (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra jednom dnevno.

21. VMAT2 inhibitor za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 13-19, gde:

terapeutski efikasna količina je količina ekvivalentna oko 40 mg mereno kao slobodna baza (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra jednom dnevno.

22. VMAT2 inhibitor za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 13-19, gde:

terapeutski efikasna količina je količina ekvivalentna oko 60 mg mereno kao slobodna baza (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra jednom dnevno.

23. VMAT2 inhibitor za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 13-19, gde:

terapeutski efikasna količina je količina ekvivalentna oko 80 mg mereno kao slobodna baza (S)-2-amino-3-metil-buterna kiselina (2R,3R,11bR)-3-izobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-2H-pirido[2,1-a]izohinolin-2-il estra jednom dnevno.