ES3040894T3 - A process for the synthesis of melphalan - Google Patents
A process for the synthesis of melphalanInfo
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Abstract
La invención se refiere a un proceso para la preparación de melfalán (4-[bis(2,5-cloroetil)amino]-L-fenilalanina de fórmula (I)), que comprende la reacción de una 4-amino-L-fenilalanina protegida en los grupos aminoácidos carboxilo y amino con un agente capaz de convertir el grupo amino aromático en un grupo de fórmula: -N(CH<Sub>2</Sub>CH<Sub>2</Sub>OS(O)<Sub>n</Sub>O-)<Sub>2</Sub>, donde n es 1 o 2, seguida de la conversión del grupo -N(CH<Sub>2</Sub>CH<Sub>2</Sub>OS(O)<Sub>n</Sub>O-)<Sub>2</Sub> en un grupo -N(CH<Sub>2</Sub>CH<Sub>2</Sub>Cl)<Sub>2</Sub>. La invención también proporciona nuevos intermedios útiles para la preparación de melfalán. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Un proceso para la síntesis de melfalán
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un proceso sintético para la preparación de melfalán (4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenilalanina), comercializado actualmente como sal de clorhidrato con el nombre de Alkeran™.
Antecedentes de la invención
El melfalán, que tiene la fórmula (I)
es un fármaco de quimioterapia que pertenece a la clase de agentes alquilantes de mostaza nitrogenada. Es capaz de alquilar las bases de guanina del ADN y formar enlaces estables entre las dos hélices del ADN, por lo que inhibe la replicación del ADN. El melfalán puede usarse para el tratamiento de diferentes neoplasias, tales como mieloma múltiple, carcinoma de ovario y amiloidosis. El melfalán también se usa en el campo pediátrico para la terapia del retinoblastoma.
El documento US 3032584, concedido a National Research Development Corporation, se refiere a un proceso para la fabricación de melfalán que comprende calentar un compuesto de fórmula:
en donde R1 es hidrógeno o -COOC2H5, R2 es hidrógeno y R3 es un grupo -CHO o -CH3CO y R2 y R3 juntos representan un grupo de fórmula
con un agente clorante seleccionado del grupo que consiste en oxicloruro de fósforo (POCh) y cloruro de tionilo (SOCl2).
El compuesto de fórmula general:
se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula:
con óxido de etileno.
En particular, el documento US 3032584 ejemplifica un método para la síntesis de melfalán que comprende: a) la nitración de D,L-fenilalanina de fórmula:
en presencia de ácido nítrico y ácido sulfúrico para proporcionar la p-nitro-D,L-fenilalanina de fórmula:
b) la esterificación de la p-nitro-D,L-fenilalanina con anhídrido ftálico para proporcionar la N-ftaloil-pnitrofenilalanina de fórmula:
c) la esterificación del grupo de ácido carboxílico de la N-ftaloil-p-nitrofenilalanina con etanol para proporcionar N-ftaloil-p-nitrofenilalanina de etilo:
d) la hidrogenación del grupo nitro de la N-ftaloil-p-nitrofenilalanina de etilo para proporcionar N-ftaloil-paminofenilalanina de etilo:
e) reacción de la N-ftaloil-p-aminofenilalanina de etilo con óxido de etileno para proporcionar el N-ftaloil-p-bis-(2-hidroxietil)-aminofenilalaninato de etilo de fórmula:
f) la cloración de los grupos -OH del N-ftaloil-p-bis-(2-hidroxietil)-aminofenilalaninato de etilo con POCI3 para proporcionar N-ftaloil-p-bis-(2-doroetil)-aminofenilalaninato de etilo de fórmula:
g) el tratamiento del N-ftaloil-p-bis-(2-cloroetil)-aminofenilalaninato de etilo con ácido clorhídrico concentrado y después con una solución saturada de acetato de sodio para eliminar los grupos protectores y obtener (S)-melfalán (I) (enantiómero L) como sal de clorhidrato (sal de monoclorhidrato).
El documento US 3032585, concedido a National Research Development Corporation, se refiere a una mejora del proceso descrito en el documento US 3032584; la mejora consiste en la resolución óptica de la N-acetil-pnitro-D,L-fenilalanina con brucina o de la p-nitro-N-ftaloil-D,L-fenilalanina con cinconidina para obtener respectivamente N-acetil-p-nitro-L-fenilalanina y p-nitro-N-ftaloil-L-fenilalanina que se someten a etapas sintéticas similares a las descritas en el documento US 3032584.
El documento CN101100440, concedido a Suzhou Leader Chemical Co LTD, describe un proceso para la preparación de melfalán a partir de éster etílico de (S)-4-nitro-fenilalanina, que está protegido en el grupo amino como terc-butoxicarbamato; después de la reacción de protección, el proceso continúa de la misma manera que se describe en el documento US 3032585, con la única diferencia de que la concentración de ácido clorhídrico en la reacción de desprotección final de los restos amino y carboxi está en el intervalo de 2 M - 6 M en lugar de 12 M.
El documento WO 2009/117164, concedido a Navinta LLC, describe un proceso que comprende la hidroxietilación del grupo amino en el anillo fenilo de una p-aminofenilalanina protegida de fórmula:
en donde R1 es hidrógeno o una cadena de alquilo C1-C6 lineal o ramificada
en condiciones que no requieren proteger el grupo amino del resto de aminoácido (NH2 glicínico).
Por lo tanto, los procesos conocidos para la síntesis de melfalán requieren una etapa de hidroxietilación de la p-amino-L-fenilalanina, ya sea en una forma protegida o libre. Tal etapa se lleva a cabo mediante el uso de óxido de etileno como agente alquilante; sin embargo, el óxido de etileno es un gas, lo que plantea preocupaciones de seguridad, especialmente cuando se usa a escala industrial.
Por lo tanto, aún se siente la necesidad de proporcionar un proceso para la síntesis de melfalán que no requiera el uso de óxido de etileno.
D.A. Tomalia, y otros, Journal of Heterocyclic Chemistry, 1972, 9(4), 891-894 describe la reacción del sulfato de etileno con diversos derivados de anilina y otras aminas para producir compuestos de amina monoalquilados.
Descripción de la invención
El solicitante ha descubierto que el melfalán (I) puede sintetizarse ventajosamente en forma L ópticamente pura a través de un proceso que comprende la alquilación regioespecífica con bis sulfato del grupo amino aromático de una 4-amino-L-fenilalanina.
Por lo tanto, en un primer aspecto, la invención se refiere a un proceso para la síntesis de melfalán (I):
dicho proceso comprende la reacción de una 4-amino-L-fenilalanina protegida en los grupos aminoacídicos carboxi y amino con un agente capaz de convertir el grupo amino aromático en un grupo de fórmula: -N(CH2CH2OS(O)nO-)2, en donde n es 1 o 2, seguido de la conversión del grupo -N(CH2CH2OS(O)nO-)2 en un grupo -N(CH2CH2Cl)2.
En mayor detalle, el proceso de la invención comprende las siguientes etapas:
a) reacción de una 4-amino-L-fenilalanina protegida de fórmula (II):
en donde R1 es un grupo protector de carboxi y uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es un grupo protector de amino o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman un grupo protector de amino con 1,3,2-dioxatiolano 2,2-dióxido (también denominado "sulfato de etileno") de fórmula (IIIa):
o con 1,3,2-dioxatiolano-2-óxido (también denominado sulfito de etileno) de fórmula (IIIb):
(H lb)
en presencia de una base inorgánica, preferentemente un carbonato o un bicarbonato, con mayor preferencia NaHCO3, KHCO3 o Cs2CO3, para proporcionar una 4-(bis-(2-etilsulfato)-amino-L-fenilalanina protegida o una 4-(bis-(2-etilsulfito)-amino-L-fenilalanina protegida de fórmula (IV):
en donde Ri, R2 y R3 son como se definió anteriormente, X es OS(O)nO- en donde n es como se definió anteriormente, y M+ o M2+ es un catión metálico, preferentemente Na+, K+ o Cs+; Mg2+ o Ca2+, con mayor preferencia Na+, K+ o Cs+, aún con mayor preferencia Na+.
b) reemplazo de los grupos sulfato o grupos sulfito X del compuesto (IV) con cloro para proporcionar melfalán protegido de fórmula (V):
en donde R1, R2 y R3 son como se definió anteriormente y
c) eliminación de los grupos protectores Ri - R3 para proporcionar melfalán (I).
Preferentemente, Ri es un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, con mayor preferencia alquilo C1-C6 lineal o ramificado, con mayor preferencia etilo. En una modalidad, R2 es hidrógeno y R3 es un grupo de fórmula R4-C(O)-, en donde R4 es hidrógeno o alquilo inferior lineal o ramificado, preferentemente alquilo C1-C6. En otra modalidad, R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, representan un grupo de fórmula:
En una modalidad preferida de la invención, Ri es etilo y R2 y R3, junto con un átomo de nitrógeno al que se unen, forman un grupo de fórmula (VI) como se definió anteriormente.
En una modalidad preferida, una 4-amino-L-fenilalanina protegida de fórmula (II) se hace reaccionar con 1,3,2-dioxatiolano 2,2-dióxido (IIIa).
Una 4-amino-L-fenilalanina protegida (II) puede obtenerse de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. En particular, un compuesto de fórmula (IIa):
puede obtenerse como se describe en Bixue Xu y C., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17, (2009), 3118-3125 con respecto a las reacciones de nitración y esterificación y en Tetrahedron Asymmetry, 22, Número 2, (2011)185-189 con respecto a la protección del nitrógeno glicínico.
La etapa a) puede llevarse a cabo en un solvente orgánico seleccionado de hidrocarburos C5-C10 lineales o ramificados, hidrocarburos C1-C6 halogenados lineales o ramificados, éteres C3-C14 o ésteres C4-C6 lineales o cíclicos, nitrilos C2-C3, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA) y dimetilsulfóxido (DMSO) a intervalos de temperatura de 0 °C a 50 °C. Convenientemente, la reacción se lleva a cabo en diclorometano (DCM) o acetonitrilo (ACN) a temperatura ambiente (25 °C). Al final de la reacción, el solvente se destila y el residuo se recoge con un alcohol, preferentemente con etanol, para obtener de esta manera un compuesto químicamente y ópticamente puro (IV).
Los compuestos de fórmula general (IV) y su uso como productos intermedios para la síntesis de melfalán representan un aspecto adicional de la invención, en donde R1 es etilo, R2y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, representan un grupo de fórmula (VI) como se definió anteriormente, X es -OS(O)nO- y n, M+ y M2+ se definieron anteriormente.
Un compuesto particularmente preferido de fórmula (IV) es el compuesto (IVa), en donde R1 es etilo, R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, representan un grupo de fórmula (VI) como se definió anteriormente, X es -OS(O)2O- y M+ y M2+ son como se definieron anteriormente:
La etapa b) puede llevarse a cabo de dos maneras diferentes.
En una primera modalidad [de ahora en adelante "modalidad A"], un compuesto de fórmula (IV), preferentemente la 4-(bis-(2-etilsulfato)-amino-L-fenilalanina protegida (IVa), se hace reaccionar primero con una fuente de cloruro inorgánico, tal como LiCl, NaCl, KCl, CaCl2, MgCh o BaCh, preferentemente CaCh, MgCh o BaCl2, aún con mayor preferencia BaCl2 o CaCl2, para obtener de esta manera la 4-(bis-(2-cloroetil)-amino-L-fenilalanina protegida de fórmula (V) como se definió anteriormente, opcionalmente seguido de cristalización en un solvente adecuado. La reacción con la fuente de cloro inorgánico se lleva a cabo en una mezcla de solvente orgánico/agua, en donde el solvente orgánico se selecciona típicamente de acetato de etilo, dimetilformamida y mezclas de agua con tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, acetonitrilo o alcoholes a una temperatura que varía típicamente de 20 °C a 60 °C, preferentemente a temperatura ambiente.
Después, la etapa c) se lleva a cabo mediante el tratamiento de 4-(bis-(2-cloroetil)-amino-L-fenilalanina protegida (V) con un ácido a pH < 1 en agua a un intervalo de temperatura de 85 a 115 °C, preferentemente a 110 °C, para proporcionar una solución acuosa ácida que comprende sal de bis-clorhidrato de melfalán (I). El ácido puede ser inorgánico u orgánico y típicamente se selecciona de ácido clorhídrico, sulfúrico, cítrico, metanosulfónico, toluenosulfónico, acético, perclórico o mezclas de estos. Finalmente, el melfalán puede cristalizarse mediante el aumento del pH de la solución acuosa ácida; preferentemente, el melfalán se cristaliza como sal de clorhidrato (sal de mono clorhidrato) mediante el aumento del pH a un valor que varía de 5 a aproximadamente 8,5, preferentemente de 7,5 a 8,5; el aumento del pH puede lograrse mediante el uso de una base orgánica o inorgánica, típicamente una amina orgánica o amoniaco; de acuerdo con una modalidad preferida, la base es amoniaco.
En una segunda modalidad [de ahora en adelante "modalidad B"] la etapa b) se lleva a cabo de la siguiente manera. Primero, un compuesto de fórmula (IV), preferentemente una 4-(bis-(2-etilsulfato)-amino-L-fenilalanina protegida (IVa) se desulfata mediante el uso de etanol absoluto y ácido sulfúrico, para obtener de esta manera 4-(bis-(2-hidroxietil)-amino-L-fenilalanina protegida de fórmula (VII):
en donde R1, R2 y R3 son como se definió anteriormente,
opcionalmente seguido de cristalización en un solvente adecuado. La reacción se lleva a cabo típicamente a un intervalo de temperatura que varía de 70 °C a 90 °C, convenientemente a 80 °C, con una cantidad de ácido sulfúrico que puede variar de 0,4 a 2 equivalentes con respecto a la 4-(bis-(2-etilsulfato)-amino-L-fenilalanina (IVa) protegida.
La 4-(bis-(2-hidroxietil)-amino-L-fenilalanina protegida (VII) resultante se hace reaccionar después con POCh o con SOCl2 para proporcionar un compuesto de fórmula (V), que se somete a la etapa c), como se ilustró anteriormente. La reacción con POCh o con SOCh se lleva a cabo en un solvente orgánico, que puede seleccionarse de tolueno e hidrocarburos halogenados, preferentemente diclorometileno o triclorometileno y a un intervalo de temperatura de temperatura ambiente a 110 °C. Convenientemente, el solvente es tolueno y la temperatura de reacción es temperatura ambiente.
El proceso de la invención es por lo tanto ventajoso ya que evita el uso de óxido de etileno. Con respecto específicamente al uso de 1,3,2-dioxatiolano 2,2-dióxido (IIIa), una primera ventaja se debe al uso de 1,3,2-dioxatiolano 2,2-dióxido (IIIa) para realizar la bis-alquilación de la 4-amino-L-fenilalanina protegida (II). De hecho, el 1,3,2-dioxatiolano 2,2-dióxido (IIIa) puede usarse en una cantidad considerablemente menor con respecto al óxido de etileno (aproximadamente 2,05 eq con respecto a la 4-amino-L-fenilalanina protegida (II) frente a aproximadamente 40 eq de óxido de etileno para realizar la misma reacción). El 1,3,2-dioxatiolano 2,2-dióxido (IIIa) puede usarse en una cantidad estequiométrica con respecto a la 4-amino-L-fenilalanina protegida (II) y se degrada completamente en la reacción. También se apreciará que el 1,3,2-dioxatiolano 2,2-dióxido (IIIa) es más barato que el óxido de etileno y no se incluye en la lista de gases tóxicos. Además, llevar a cabo la alquilación con 1,3,2-dioxatiolano 2,2-dióxido (IIIa) prevé el uso de un solvente orgánico, que no promueve la hidrólisis de los grupos protectores en los grupos amino y carboxilo del resto de aminoácido.
Una segunda ventaja se asocia específicamente a la etapa b), modalidad A. De hecho, el uso de un cloruro inorgánico como agente clorante para realizar la cloración de la 4-(bis-(2-etilsulfato)-amino-L-fenilalanina (IVa) evita el uso de SOCl2 o POCl3 y, como consecuencia, la liberación de ácido clorhídrico y la necesidad de inactivar la reacción con bases orgánicas, lo que a menudo conduce a la producción de gases tóxicos como el SO2. Cuando se usan cloruros inorgánicos, los productos de desecho de la reacción de cloración son sulfatos inorgánicos, cuya toxicidad es baja; además, los sulfatos inorgánicos son poco solubles y pueden retirarse de la mezcla de reacción mediante filtración simple.
La invención se ilustra de ahora en adelante con mayor detalle en la siguiente sección experimental.
Sección experimental
Se usaron reactivos y solventes disponibles comercialmente con el siguiente grado de pureza.
- L-fenilalanina (pureza > 99 %);
- ácido nítrico concentrado (> 65 %);
- ácido sulfúrico concentrado (> 96 %);
- hidróxido de sodio (pureza > 99 %);
- etanol absoluto (pureza por GC > 99 %);
- cloruro de tionilo (pureza > 98 %);
- etanol (pureza por GC > 95 %), (grado técnico);
- N-carbetoxiftalimida (pureza > 96 %);
- acetonitrilo (pureza > 98 %);
- carbonato de cesio anhidro (pureza > 96 %);
- Pd al 10 % p/p sobre carbón activado;
- acetato de etilo (pureza por GC > 95 %), (grado técnico);
- 1,3,2-dioxatiolano 2,2-dióxido (pureza > 95 %);
- diclorometano (pureza estab. amil. > 98 %);
- bicarbonato de sodio (pureza > 95 %);
- cloruro de bario dihidratado (pureza > 99 %);
- cloruro de sodio (pureza > 95 %), (grado técnico);
- HCl 37 %, disponible comercialmente;
- el hidrógeno se generóin situmediante el uso de un generador de hidrógeno.
Ejemplos de referencia - síntesis de éster etílico de n-ftalimido-4-amino-l-fenilalanina (IIa)
Ejemplo 1 - 4-nitro-L-fenilalanina monohidratada
[síntesis de acuerdo con: Bixue Xu y C. Bioorganic & Medicinal Chemistry 17 (2009) 3118-3125]
Se disolvió L-fenilalanina monohidratada (50 g, 302,7 mmol) en H2SO4 al 85 % v/v (150 ml) y se enfrió hasta 10 °C; la solución resultante se añadió gota a gota y con agitación con una mezcla (76,5 ml, 1,4/1,1 vol/vol) de HNO3 concentrado y H2SO4 concentrado (la mezcla se preparó con anticipación y se enfrió hasta temperatura ambiente). La solución de reacción resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente, después el pH se ajustó a 2-3 con NaOH al 40 % y el precipitado resultante se recolectó mediante filtración. El precipitado húmedo se recristalizó a partir de 700 ml de agua para proporcionar 4-nitro-L-fenilalanina monohidratada como un polvo amarillo pálido (65,9 g, 95 %).
Ejemplo 2 - Clorhidrato de éster etílico de 4-nitro-L-fenilalanina
[síntesis de acuerdo con: Bixue Xu y C. Bioorganic & Medicinal Chemistry 17 (2009) 3118-3125]
Se suspendió 4-nitro-L-fenilalanina (65,9 g, 287,8 mmol) en 300 ml de etanol absoluto y se enfrió hasta 0 °C y la mezcla resultante se agitó durante 10 min. Se dejó caer lentamente en la mezcla de reacción cloruro de tionilo (91,5 ml, 149,9 g, 4,4 eq) en agitación, manteniendo la temperatura interna por debajo de 10 °C. Después de la terminación de la adición, la mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 4 h, después se concentró hasta 50 ml y se añadió lentamente con éter etílico (250 ml) a temperatura ambiente para proporcionar un precipitado blanco que se recolectó mediante filtración y se secó (70,4 g, 95 %).
Ejemplo 3 - Éster etílico de N-ftalimido-4-nitro-L-fenilalanina
[La síntesis se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en:Tetrahedron Asymmetry,22, número 2, (2011)185-189, con la diferencia de que el solvente de reacción es acetonitrilo en lugar de agua y la base inorgánica es carbonato de cesio en lugar de carbonato de sodio].
Se suspendió clorhidrato de éster etílico de 4-nitro-L-fenilalanina (60 g, 234,4 mmol) en 420 ml de acetonitrilo en agitación a temperatura ambiente, después se añadió Cs2CO3 anhidro (2,0 eq, 152,7 g) a la suspensión. Se añadió una solución de N-carbetoxiftalimida (53,9 g, 1,05 eq) en 240 ml de acetonitrilo durante 15 min y la mezcla de reacción resultante se calentó a 40 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró en un filtro de vidrio sinterizado y la torta se lavó con 500 ml de acetonitrilo. Los licores madre se concentraron hasta la sequedad y el residuo oleoso amarillo se cristalizó mediante la adición de metanol (5 volúmenes/residuo seco), enfriando la suspensión resultante hasta 0 °C durante una hora y filtrando. El producto húmedo se secó a 35 °C en vacío máximo durante 18 h (rendimiento: 61,5 g, 75 %).
Ejemplo 4 - Éster etílico de N-ftalimido-4-nitro-L-fenilalanina
Se suspendió clorhidrato de éster etílico de 4-nitro-L-fenilalanina (60 g, 234,4 mmol) en 480 ml de 2-metil-THF en agitación a temperatura ambiente, después se añadió una solución acuosa de KHCO3 (10 % p/V; 260 ml, 1 M) a la suspensión en agitación.
Las fases se dejaron separar y la fase acuosa se eliminó. Se añadió N-carbetoxiftalimida (51,3 g, 1,0 eq) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 55 °C durante 6 h. Después de 6 horas, la temperatura se disminuyó a 20±5 °C y se añadió trietilamina (8,17 ml; 58,6 mmol) a la mezcla de reacción (se agitó durante 6 horas). La mezcla de reacción se lavó con HCl 1 M (260 ml) y salmuera (260 ml). La solución obtenida se usó directamente para la preparación de éster etílico de N-ftalimido-4-amino-L-fenilalanina (IIa) - Ejemplo 6
Ejemplo 5 - Éster etílico de N-ftalimido-4-amino-L-fenilalanina (IIa)
Se disolvió éster etílico de N-ftalimido-4-nitro-L-fenilalanina (50 g, 142,8 mmol) en acetato de etilo (500 ml) con agitación a temperatura ambiente. Cuando se terminó la disolución, se añadió Pd al 10 % sobre carbón activado (2 g, 13 % mol) y la mezcla se agitó durante 3 h en atmósfera de hidrógeno (0,4 bar) a temperatura ambiente. Al terminar la reacción, el catalizador se filtró y la solución se concentró hasta la sequedad. El crudo resultante (46,3 g, 100 %) se usó sin otra purificación para las etapas sintéticas adicionales.
Ejemplo 6 - Éster etílico de N-ftalimido-4-amino-L-fenilalanina (IIa)
El éster etílico de N-ftalimido-4-nitro-L-fenilalanina (solución obtenida en el Ejemplo 4) se mantuvo en agitación a temperatura ambiente. Se añadió un tampón de formiato de amonio/ácido fosfórico (formiato de amonio: 73,7 g; ácido fosfórico 85 %: 22,3 ml en 260 ml de agua) a la mezcla, junto con Pd al 10 % sobre carbón activado (4 g). La mezcla se agitó durante 4,5 horas a 85 °C. Al terminar la reacción, el catalizador se filtró y las fases se separaron. La fase orgánica se concentró hasta la sequedad y el crudo se recristalizó a partir de isopropanol (7 volúmenes/peso -10 °C). Rendimiento 94,6 %; 52,13 g.
Ejemplos de acuerdo con la invención
Ejemplo 7 [Etapa a)]- Éster etílico de N-ftalimido-4-(bis-2-etilsulfato)amino-L-fenilalanina (IVa)
Se suspendió éster etílico de N-ftalimido-4-amino-L-fenilalanina (IIa) (45 g, 138,9 mmol) en 315 ml de diclorometano (DCM) o acetonitrilo (ACN), después se añadió carbonato de sodio (23,9 g; 284,7 mmol) a la suspensión a temperatura ambiente (TA) y en una porción. El 1,3,2-dioxatiolano 2,2-dióxido (IIIa) (43,1 g; 347,3 mmol) se disolvió en DCM (135 ml) y se añadió lentamente a la mezcla de reacción (1 h); la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 18 h. Una vez terminada la reacción, el DCM se destiló al vacío y se reemplazó con etanol absoluto (450 ml). El precipitado sólido se recuperó mediante filtración en atmósfera de nitrógeno y se secó a 40 °C durante 24 h (rendimiento: 77,0 g; 90 %).
Ejemplo 8 [etapa b), modalidad A] - éster etílico de N-ftalimido-4-(bis-2-cloroetil)amino-L-fenilalanina
Se suspendió N-ftalimido-4-(bis-2-etilsulfato)-amino-L-fenilalanina (70 g; 113,6 mmol) en acetato de etilo previamente saturado con agua a TA (700 ml), después se añadió dimetilformamida (35 ml). La mezcla se agitó a TA durante 20 min, después se añadió cloruro de bario dihidratado (83,2 g; 340,8 mmol) en dos porciones consecutivas (5 min.). La reacción se agitó a TA durante 18 h y después se filtró en un filtro de vidrio sinterizado para eliminar los sulfatos sólidos. La fase orgánica de acetato de etilo se lavó dos veces con salmuera (2 x 200 ml) y se secó al vacío hasta la sequedad. Rendimiento: 46,8 g; 92 %.
Ejemplo 9 [etapa b), modalidad A]- Éster etílico de N-ftalimido-4-(bis-2-cloroetil)amino-L-fenilalanina
Se suspendió N-ftalimido-4-(bis-2-etilsulfato)-amino-L-fenilalanina (70 g; 113,6 mmol) en acetonitrilo (700 ml). Se añadió cloruro de calcio anhidro y la mezcla se agitó a 60 °C durante 13 h y después se filtró en un filtro de vidrio sinterizado para eliminar los sulfatos sólidos. El solvente se eliminó al vacío. Rendimiento: 49,8 g; 98 %.
Ejemplo 10 [etapa b), modalidad B] - éster etílico de N-ftalimido-4-(bis-2-hidroxietil)amino-L-fenilalanina (Va)
Se suspendió N-ftalimido-4-(bis-2-etilsulfato)-amino-L-fenilalanina (70 g; 113,6 mmol) en etanol absoluto (700 ml) a TA. Se dejó caer lentamente H2SO4 concentrado (12,1 ml; 227,2 mmol) en la mezcla de reacción en agitación. Cuando se terminó la adición, la mezcla se calentó a 80 °C durante una hora. El etanol se eliminó mediante destilación al vacío y el residuo oleoso se disolvió en cloruro de metileno (300 ml). La solución orgánica resultante se lavó dos veces con una solución de hidrogenocarbonato de sodio al 5 % p/vol, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó al vacío hasta la sequedad. El residuo oleoso se recristalizó con acetato de etilo (rendimiento 45,9 g; 98 %).
Ejemplo 11 [etapa c, modalidad B] - éster etílico de N-ftalimido-4-(bis-2-cloroetil)amino-L-fenilalanina (VIIa) a partir de éster etílico de N-ftalimido-4-(bis-2-hidroxietil)amino-L-fenilalanina (Va)
El éster etílico de N-ftalimido-4-(bis-2-hidroxietil)amino-L-fenilalanina (Va) (50 g, 121,4 mmol) se disolvió en tolueno (500 ml). Se añadió lentamente POCh recién destilado (37,2 g; 22,7 ml, 242,8 mmol) en la mezcla de reacción a TA (1 h). La reacción se calentó a 110 °C durante 1 h, después el solvente se eliminó al vacío (rendimiento: 48,9 g; 90 %).
Ejemplo 12 [etapa c)]- Sal de clorhidrato de melfalán (I)
El éster etílico de N-ftalimido-4-(bis-2-cloroetil)amino-L-fenilalanina (VIIa) (50 g; 111,6 mmol) se disolvió en ácido clorhídrico al 37 % p/p (200 ml) y después se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a 20-25 °C durante 8 h. El residuo sólido (ácido Itálico) se eliminó mediante filtración y el licor madre se añadió con una solución de amoniaco (33 % p/p, 16,1 M) hasta alcanzar un pH en el intervalo entre 8,0 a 8,4 a 0 °C. El melfalán sólido resultante se filtró y se volvió a disolver en HCl 1 M (120 ml) a 0 °C, después se trató con amoniaco 1 M hasta alcanzar un pH en el intervalo entre 8,0 a 8,4. El precipitado sólido se filtró y se secó al vacío a 40 °C durante 24 h (23,6 g; 90 %).
Claims (11)
- REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la síntesis de melfalán (I):dicho proceso comprende la reacción de una 4-amino-L-fenilalanina protegida en los grupos aminoacídicos carboxi y amino con un agente capaz de convertir el grupo amino aromático en un grupo de fórmula: -N(CH2CH2OS(O)nO-)2, en donde n es 1 o 2 seguido de la conversión del grupo -N(CH2CH2OS(O)nO-)2 en un grupo -N(CH2CH2Cl)2.
- 2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende las siguientes etapas: a) reacción de una 4-amino-L-fenilalanina protegida de fórmula (II):en donde R1 es un grupo protector de carboxi y uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro es un grupo protector de amino o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman un grupo protector de amino con 1,3,2-dioxatiolano 2,2-dióxido de fórmula (IIIa):o con 1,3,2-dioxatiolan-2-óxido de fórmula (IIIb):en presencia de una base inorgánica, para proporcionar una 4-(bis-(2-etilsulfato)-amino-L-fenilalanina protegida de fórmula o una 4-(bis-(2-etilsulfito)-amino-L-fenilalanina protegida de fórmula (IV):en donde Ri, R2 y R3 son como se definió anteriormente, cada X es -OS(O)nO- en donde n 1 o 2, y M+ o M2+ es un catión metálico, b) reemplazo de los grupos -X del compuesto de fórmula (IV) con cloro para proporcionar melfalán protegido de fórmula (V):en donde R1, R2 y R3 son como se definió anteriormente y c) eliminación de los grupos protectores Ri - R3 para proporcionar melfalán (I).
- 3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde, en la etapa a), una 4-amino-L-fenilalanina protegida de fórmula (II) se hace reaccionar con 1,3,2-dioxatiolano 2,2-dióxido (Illa).
- 4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en donde, en el compuesto de fórmula (II), Ri es alquilo C1-C6 lineal o ramificado, R2 es hidrógeno y R3 es un grupo de fórmula R4-C(O), en donde R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6 lineal o ramificado o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, representan un grupo de fórmula:
- 5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R1 es etilo y R2 y R3, junto con un átomo de nitrógeno al que se unen, forman un grupo de fórmula (VI) como se definió en la reivindicación 4.
- 6. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde la etapa b) se lleva a cabo mediante la reacción del compuesto de fórmula (IV) con LiCl, NaCl, KCl, CaCh, MgCh o BaCh, para obtener de esta manera un compuesto de fórmula (V) como se definió en la reivindicación 2.
- 7. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde la etapa b) se lleva a cabo mediante la desulfatación de un compuesto de fórmula (IV) como se definió en la reivindicación 2 mediante el uso de etanol absoluto y ácido sulfúrico, para obtener de esta manera 4-(bis-(2-hidroxietil)-amino-L-fenilalanina protegida de fórmula (VII):en donde Ri, R2 y R3 son como se definió en la reivindicación 2 o 3, seguido de la reacción del compuesto (VII) con POCh o SOCh para proporcionar melfalán protegido de fórmula (V) como se definió en la reivindicación 2.
- 8. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 3, en donde la etapa c) se lleva a cabo mediante el tratamiento de melfalán protegido de fórmula (V) con un ácido a pH < 1 en agua en un intervalo de temperatura de 85 a 115 °C para proporcionar una solución acuosa ácida que comprende bisclorhidrato de melfalán (I) y después aumentar el pH para cristalizar melfalán.
- 9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el pH se aumenta a un valor que varía de 7,5 a 8,5, para cristalizar la sal de clorhidrato de melfalán.
- 10. Un compuesto de fórmula (IV):en donde R1 es etilo, R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, representan un grupo de fórmula (VI):(VI). y X es -OS(O)nO-, en donde n es 1 o 2, y M+ o M2+ es un catión metálico.
- 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde X es -OS(O)2O-.
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