ES3041267T3

ES3041267T3 - Filler having excellent filler properties comprising hyaluronic acid hydrogel

Info

Publication number: ES3041267T3
Application number: ES19900506T
Authority: ES
Inventors: Cheol Jang; Chung Lee; Ji Sun Kim; Hyun Tae Jung; Chang Hyun Lee; Jineon So; Hwayoun Ree
Original assignee: LG Chem Ltd
Current assignee: LG Chem Ltd
Priority date: 2018-12-20
Filing date: 2019-12-19
Publication date: 2025-11-11
Anticipated expiration: 2039-12-19
Also published as: AU2019401735A1; EP3900751C0; CA3122116C; TWI739241B; EP3900751B1; BR112021012042A2; KR20200077449A; TW202039012A; RS67193B1; CN113164652B; CA3122116A1; CN113164652A; AU2019401735B2; WO2020130684A1; EP3900751A1; US20220040383A1; KR102334794B1; EP3900751A4

Abstract

La presente invención se refiere a un relleno que comprende un hidrogel de ácido hialurónico con un valor de elevación en un rango específico en relación con la cantidad unitaria (p/p%) de ácido hialurónico incluido en el relleno, en contraste con el grado de modificación. Como resultado de dicho valor de elevación, el relleno exhibe propiedades de flujo viscoelásticas mejoradas, posee las ventajas de los rellenos de hidrogel de ácido hialurónico monofásicos y bifásicos, y por lo tanto, exhibe buenas propiedades de restauración de tejidos, tiene baja movilidad al inyectarse en la piel manteniendo su forma durante un tiempo prolongado, y minimiza la deformación del ácido hialurónico mediante la minimización del uso de agentes reticulantes, lo que permite mantener la forma natural de las moléculas de ácido hialurónico, reduciendo así la aparición de reacciones inmunitarias y efectos secundarios. Por consiguiente, posee excelentes propiedades de restauración de tejidos blandos, expansión de volumen y alivio de arrugas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Relleno con excelentes propiedades de relleno que comprende hidrogel de ácido hialurónico

Campo técnico

Referencia cruzada a solicitud o solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la prioridad basada en la Solicitud de Patente Coreana nro. 10-2018 0166747 presentada el 20 de diciembre de 2018 en la Oficina Coreana de Propiedad Intelectual.

La presente invención se refiere a un relleno que contiene un hidrogel de ácido hialurónico y, más particularmente, a un relleno que contiene un hidrogel de ácido hialurónico en donde la relación entre la capacidad de estiramiento de un contenido unitario (% p/p) de ácido hialurónico contenido en el relleno y un grado de modificación (MoD, por sus siglas en inglés) es alta y, por lo tanto, el relleno presenta excelentes propiedades, mejora de manera excelente las arrugas y tiene capacidad de restauración tisular, y un método para preparar el mismo.

Técnica anterior

El tejido de la piel humana mantiene su estructura a través de una matriz extracelular que contiene proteínas tales como colágeno o elastina, etc., y glicosaminoglicanos. Cuando se produce un defecto de tejido blando por choque externo, enfermedades o envejecimiento o similares, se ha usado un mejoramiento de tejido tal como mejoramiento de tejido blando para fines médicos y cosméticos. Tal mejoramiento se ha realizado quirúrgicamente mediante cirugía plástica, o la forma se ha restaurado y corregido de una manera no quirúrgica inyectando tejidos biológicos o productos químicos poliméricos sintéticos en un sitio afectado para aumentar y dilatar el volumen de tejido blando. En este caso, un material que se inserta como un componente similar a un tejido de la piel en un sitio específico para aumentar el tejido blando, y por lo tanto dilatar el volumen de mejillas, labios, mama, caderas o similares para fines cosméticos, y que se usa para mejorar las arrugas o corregir contornos reduciendo arrugas finas y arrugas profundas en la piel, se denomina material para el aumento de tejido blando y también se denomina generalmente relleno dérmico. El relleno dérmico de primera generación desarrollado por primera vez en relación con estos rellenos incluye productos tales como Zyderm y Zyplast, producidos extrayendo proteínas obtenidas de animales, es decir, proteínas animales tales como vacas y cerdos, y Cosmoderm o Cosmoplast, producidos usando colágeno humano. Sin embargo, rara vez se ha usado para operaciones quirúrgicas en los últimos años debido a una corta duración del efecto farmacéutico y a la desventaja de que se ha de realizar una prueba de hipersensibilidad cutánea un mes antes de la operación.

El relleno de segunda generación es un relleno de ácido hialurónico (también denominado "HA", por sus siglas en inglés), que tiene una duración de efecto más larga que un relleno de colágeno y se compone de N-acetil-D-glucosamina y ácido D-glucurónico, que son polisacáridos similares a los elementos que constituyen el cuerpo humano. Por consiguiente, tiene la ventaja de que tiene pocos efectos colaterales tales como una reacción de hipersensibilidad cutánea o similares, es fácil de operar y eliminar y puede atraer agua para mantener la humedad cutánea y también mantener el volumen y la elasticidad y, por lo tanto, es adecuado como relleno cutáneo.

Sin embargo, el ácido hialurónico mismo tiene una semivida corta de sólo unas pocas horas en el cuerpo humano y su aplicación es limitada y, por lo tanto, se han realizado estudios para aumentar la semivida (persistencia en el cuerpo) del ácido hialurónico mediante reticulación. Por ejemplo, la Patente de EE. UU. nro. 4,582,865 divulga un derivado de ácido hialurónico reticulado que usa divinilsulfona (DVS) como agente de reticulación, y la forma de hidrogel del mismo se ha comercializado con el nombre comercial de Hylaform®. Además, la Patente de EE. UU. nro. 5,827,937 divulga un método para preparar derivados reticulados del ácido hialurónico utilizando un compuesto epoxi polifuncional como agente de reticulación y, entre éstos, Restylane®, un ácido hialurónico reticulado en forma de hidrogel preparado usando éter diglicidílico de 1,4-butanodiol (BDDE, por sus siglas en inglés) (agente de reticulación) como compuesto epoxi polifuncional, está aprobado por la U.S Food and Drug Administration (FDA) y está disponible comercialmente en todo el mundo como relleno.

Tal relleno de ácido hialurónico reticulado incluye un relleno hecho de una sola fase (relleno monofásico de HA) y un relleno hecho de una bifase (relleno bifásico de HA). Dado que el relleno monofásico de ácido hialurónico se prepara utilizando una solución homogénea que contiene ácido hialurónico reticulado, tiene baja elasticidad y alta cohesividad. Por lo tanto, cuando el relleno monofásico de ácido hialurónico se inyecta en la piel, es poco probable que se separe del sitio inyectado, pero tiene el problema de que la forma inyectada no se puede mantener durante mucho tiempo.

Los rellenos bifásicos de ácido hialurónico se preparan a partir de partículas de ácido hialurónico reticuladas solas o preparadas mediante mezcla con un ácido hialurónico no reticulado (ácido hialurónico no reticulado, no tratado, HA lineal) similar a una fase líquida y, por lo tanto, generalmente tienen alta elasticidad y baja cohesividad. Por consiguiente, cuando los rellenos bifásicos de HA se inyectan en la piel, la forma se puede mantener durante un largo tiempo, pero existe el problema de que la probabilidad de separación del sitio inyectado es alta. Un ejemplo típico de tal relleno bifásico de HA es Restylane® (Galderma), mencionado anteriormente.

Como tales, los rellenos monofásicos de HA y los rellenos bifásicos de HA tienen ventajas y desventajas, respectivamente, y existe un ejemplo en el que los rellenos se mezclan para que tengan todas las propiedades del relleno monofásico convencional de ácido hialurónico y el relleno bifásico de ácido hialurónico, pero, en tal caso, las ventajas del relleno monofásico de ácido hialurónico y el relleno bifásico de ácido hialurónico se reducen bastante en conjunto, haciéndolos inadecuados como rellenos. Por lo tanto, existe la necesidad de un relleno capaz de mantener su forma durante un largo tiempo y que tenga al mismo tiempo poca posibilidad de separarse del sitio inyectado.

El documento D2 KR 20150029578 A divulga rellenos que comprenden ácido hialurónico reticulado.

Además, para ajustar las propiedades reológicas tales como elasticidad y cohesividad del ácido hialurónico reticulado y el período de degradación de esta manera, la concentración del ácido hialurónico que se hace reaccionar durante la preparación del producto reticulado y el porcentaje del agente de reticulación añadido deben ajustarse desde el principio. Además, en general, para mejorar las propiedades reológicas o el período de degradación, es necesario aumentar la concentración de reacción o añadir una gran cantidad de un agente de reticulación. En este caso, no es fácil producir a una alta concentración y es difícil eliminar completamente el agente de reticulación añadido en una gran cantidad durante el proceso de purificación, lo que puede causar problemas tales como toxicidad debido al agente de reticulación remanente.

Descripción detallada de la invención

Problema técnico

La presente invención se ha diseñado para resolver los problemas encontrados en la técnica anterior y un objetivo de la presente invención es proporcionar un relleno que contenga un hidrogel de ácido hialurónico que tenga propiedades excelentes tanto en elasticidad como en cohesividad, que son indicadores del rendimiento del relleno, haga que sea menos probable que se separe del sitio inyectado, pueda mantener la forma durante un largo tiempo y tenga un bajo contenido de agente de reticulación teniendo al mismo tiempo excelentes efectos tales como capacidad de restauración tisular y mejoramiento de arrugas y, por tanto, presente una biocompatibilidad excelente, y un biomaterial para la reparación tisular que contenga el relleno de hidrogel de ácido hialurónico mencionado anteriormente.

Solución técnica

Los presentes inventores han realizado investigaciones para resolver los problemas de la técnica anterior como se ha descrito anteriormente y, como resultado, han hallado inesperadamente que, cuando una relación entre la capacidad de estiramiento de un contenido unitario (% p/p) de ácido hialurónico contenido en el relleno y un grado de modificación (MoD) indica un intervalo específico, se mejoran tanto la elasticidad como la cohesividad y, por lo tanto, se logran al mismo tiempo propiedades reológicas de una alta cohesividad del relleno monofásico y una alta elasticidad del relleno bifásico. Además, cuando la relación entre la capacidad de estiramiento del contenido unitario (% p/p) de ácido hialurónico contenido en el relleno y el grado de modificación indica un intervalo específico, el relleno permite que se le dé fácilmente una forma deseada cuando se inyecta en el cuerpo humano, mantiene la forma durante un período deseado, presenta excelentes propiedades de relleno, en cuanto a que el componente de relleno no migre sustancialmente a otras partes del cuerpo, y puede minimizar problemas tóxicos que puedan ocurrir en el cuerpo gracias al uso reducido de agentes de reticulación y, además, es posible reducir la probabilidad de reacciones inmunitarias y efectos colaterales minimizando la modificación del ácido hialurónico y manteniendo la molécula de ácido hialurónico en un estado natural. La presente invención se ha completado sobre la base de tales hallazgos.

El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los productos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento.

Como un aspecto para conseguir el objetivo de la invención descrito anteriormente, la presente invención se refiere a un relleno como se define en la reivindicación 1.

Preferiblemente, el relleno es para inyectarlo en tejido blando, tal como la piel, y el relleno puede usarse como un relleno que tiene propiedades de relleno, por ejemplo, tales como el mejoramiento de las arrugas gracias al relleno de tejidos biológicos y el relleno de arrugas, una remodelación de la cara o un contorneado, o una reparación o aumento del volumen de tejido blando.

A continuación, la presente invención se describirá con más detalle.

El ácido hialurónico (en lo sucesivo, también denominado "HA") contenido en el hidrogel de ácido hialurónico incluido en el relleno de la presente invención es un material biopolimérico en el que las unidades de disacáridos compuestas de N-acetil-D-glucosamina y ácido D-glucurónico están conectadas linealmente, y el ácido hialurónico a menudo está presente en un humor vítreo del ojo, un líquido sinovial de articulaciones, crestas de gallo y similares y tiene una excelente biocompatibilidad y, por lo tanto, se ha usado ampliamente en el cuidado médico y los campos de instrumentos médicos, tales como ayudas quirúrgicas oftálmicas, mejoradores de la función articular, materiales de aporte de fármacos, instilaciones, mejoradores de arrugas y similares, o en el campo cosmético.

En una realización preferida, el relleno que contiene hidrogel de ácido hialurónico según la presente invención puede incluir del 1 al 3 % en peso de ácido hialurónico sobre la base del peso total del relleno.

Además, el relleno que contiene el hidrogel de ácido hialurónico según la presente invención puede incluir además no sólo ácido hialurónico, sino también agua, un agente anestésico o una combinación de los mismos.

Específicamente, el ácido hialurónico contenido en el hidrogel de ácido hialurónico según la presente invención puede referirse al ácido hialurónico o una sal de ácido hialurónico. La sal de ácido hialurónico incluye, por ejemplo, tanto sales inorgánicas, tales como hialuronato de sodio, hialuronato de potasio, hialuronato de calcio, hialuronato de magnesio, hialuronato de zinc, ácido hialurónico de cobalto y similares, como sales orgánicas, tales como ácido hialurónico tetrabutilamonio o similares, pero no se limita a las mismas.

Además, el ácido hialurónico o una sal del mismo se reticulan mediante un agente de reticulación adecuado. El derivado de ácido hialurónico reticulado puede ser un producto reticulado de ácido hialurónico o sal de ácido hialurónico preparado reticulando el propio ácido hialurónico o una sal del mismo usando un agente de reticulación. El hidrogel de ácido hialurónico según la presente invención incluye un producto reticulado de ácido hialurónico. En la presente invención, el agente de reticulación incluye el propio agente de reticulación o un agente de reticulación en una forma que se hace reaccionar con ácido hialurónico y se enlaza a la molécula de ácido hialurónico. Los hidrogeles de ácido hialurónico según la presente invención presentan un bajo grado de modificación, como se menciona posteriormente, e incluyen tanto ácido hialurónico reticulado como ácido hialurónico no reticulado.

Para la reticulación, se puede usar un método de uso de un agente de reticulación en presencia de una solución alcalina acuosa. La solución alcalina acuosa puede ser NaOH y KOH, preferiblemente solución acuosa de NaOH, pero no se limita a las mismas. En este caso, la solución acuosa de NaOH puede usarse a una concentración de 0.1 a 0.5 N. Para el ácido hialurónico reticulado contenido en el relleno de la presente invención, en particular, incluso cuando el agente de reticulación se use en una baja concentración y en una pequeña cantidad, la relación entre la capacidad de estiramiento del contenido unitario (% p/p) de ácido hialurónico contenido en el relleno y el grado de modificación (% en moles) del ácido hialurónico reticulado muestra un intervalo específico y, por lo tanto, presenta altas propiedades reológicas (elasticidad, cohesividad).

El agente de reticulación puede variar como un compuesto que incluya dos o más grupos funcionales epoxi, y los ejemplos preferidos del mismo incluyen éter diglicidílico de 1,4-butanodiol (BDDE), éter diglicidílico de etilenglicol (EGDGE, por sus siglas en inglés), éter diglicidílico de 1,6-hexanodiol, éter diglicidílico de propilenglicol, éter diglicidílico de polipropilenglicol, éter diglicidílico de politetrametilenglicol, éter diglicidílico de neopentilglicol, éter poliglicidílico de poliglicerol, éter poliglicidílico de diglicerol, éter poliglicidílico de glicerol, éter poliglicidílico de tri-metilpropano, 1,2-(bis(2,3-epoxipropoxi)etileno, éter poliglicidílico de pentaeritritol y éter poliglicidílico de sorbitol. Entre éstos, el éter diglicidílico de 1,4-butanodiol basado en biepóxido es particularmente preferido en términos de tener baja toxicidad.

En la presente invención, el peso molecular promedio del ácido hialurónico utilizado en la reacción de reticulación puede ser de 2000000 Da o más, 2300000 Da o más o 2500000 Da o más, por ejemplo, de 2 000 000 a 4000000 Da, de 2300000 a 4000 000 Da, de 2000000 a 3700000 Da, de 2200 000 a 3700 000 Da o de 2500000 a 3500000 Da.

La expresión "capacidad de estiramiento" como se usa en la presente memoria también se denomina "capacidad de restauración tisular" y, cuando la propiedad física del hidrogel se mide con un reómetro, puede expresarse como un valor obtenido multiplicando un módulo de elasticidad en almacenamiento que refleja elasticidad y una fuerza cohesiva en el ensayo de pegajosidad que refleja cohesividad. Específicamente, se expresa como en la Ecuación 1 siguiente.

Ecuación 1

Capacidad de estiramiento (Pa * N) = módulo de elasticidad en almacenamiento X fuerza cohesiva

En la Ecuación 1, el módulo de elasticidad en almacenamiento (G') del relleno es la elasticidad del relleno y la unidad es el pascal (Pa), y la fuerza cohesiva es una fuerza normal máxima medida por el ensayo de pegajosidad, que implicaba estirar las muestras axialmente a una velocidad constante, y la unidad es el N (newton).

En relación con las propiedades físicas del relleno medidas por el reómetro, el término "elasticidad", indicado por el módulo de elasticidad en almacenamiento, se refiere a una propiedad en la que la forma cambia cuando se aplica una fuerza a un material o un objeto, pero vuelve a su forma original cuando se retira la fuerza. La elasticidad está representada por un módulo de elasticidad en almacenamiento (G') y la unidad es el pascal (Pa). En una realización preferida, el relleno de hidrogel de ácido hialurónico según la presente invención presenta una elasticidad que tiene un módulo de elasticidad en almacenamiento de aproximadamente 400 a 800 Pa.

Además, el término "cohesividad" del relleno es una fuerza de atracción (fuerza adhesiva) que actúa entre las partículas del relleno, lo que significa la propiedad de permitir que las partículas del relleno se agreguen. A medida que la cohesividad del relleno se hace mayor, la fuerza capaz de soportar el tejido en el que se inyecta el relleno aumenta. En general, la cohesividad puede medirse mediante un ensayo de pegajosidad o similares y se mide la fuerza cohesiva bajo estiramiento a una velocidad constante después de cargarlo en un reómetro y la unidad es el N (newton). El relleno de hidrogel de ácido hialurónico según la presente invención presenta una cohesividad de aproximadamente 1.0 a 1.7 N.

La capacidad de estiramiento expresada como un producto de elasticidad y cohesividad que se mide mediante un reómetro es una capacidad de dilatar o restaurar el sitio inyectado del relleno. Una alta capacidad de estiramiento significa que la capacidad de restauración tisular es excelente y la migración del relleno después de la inyección del relleno es pequeña.

En la presente invención, la capacidad de estiramiento del hidrogel de ácido hialurónico o el relleno que incluye el mismo se usa como un valor obtenido multiplicando el módulo de elasticidad en almacenamiento mostrado en la Ecuación 1 y la fuerza cohesiva del ensayo de pegajosidad, o se puede expresar como la capacidad de estiramiento con respecto al contenido (% p/p) de ácido hialurónico contenido en el relleno.

En el relleno que contiene un hidrogel de ácido hialurónico según una realización de la presente invención, el valor numérico de la capacidad de estiramiento con respecto al contenido unitario (% p/p) de ácido hialurónico contenido en el relleno puede indicar un intervalo de 200 (Pa*N/% p/p) o más, 230 (Pa*N/% p/p) o más o 250 (Pa*N/% p/p) o más, por ejemplo, puede indicar un intervalo de 200 a 650 (Pa*N/% p/p), 230 a 650 (Pa*N/% p/p), 240 a 650 (Pa*N/% p/p), 250 a 650 (Pa*N/% p/p), 200 a 640 (Pa*N/% p/p), 230 a 640 (Pa*N/% p/p), 240 a 640 (Pa*N/% p/p), 250 a 640 (Pa*N/% p/p), 200 a 630 (Pa*N/% p/p), 230 a 640 (Pa*N/% p/p), 240 a 630 (Pa*N/% p/p) o 250 a 630 (Pa*N/% p/p).

Mientras tanto, en la presente invención, la expresión "grado de modificación (MoD)" es una relación (% en moles) entre el número de moles (n) del agente de reticulación (por ejemplo, BDDE) y el número de moles de la unidad de disacárido (N-acetil-D-glucosamina (GlcNAc) ácido D-glucurónico), que es una unidad repetida de ácido hialurónico contenida en el hidrogel de ácido hialurónico obtenida sometiendo ácido hialurónico a un tratamiento de reticulación, y se calcula en relación estequiométrica. El grado de modificación (% en moles) del hidrogel de ácido hialurónico puede representarse por la Ecuación 2 siguiente.

Ecuación 2

Grado de modificación (% en moles) = (el número de moles del agente de reticulación / el número de moles de (N-acetil-D-glucosamina ácido D-glucurónico)) * 100

En la presente invención, en particular, los hidrogeles de ácido hialurónico del relleno que contiene hidrogeles de ácido hialurónico disponibles comercialmente presentan un grado de modificación del 6 % en moles o más, mientras que el hidrogel de ácido hialurónico de los rellenos según la presente invención indica un intervalo de grados de modificación del 2 al 5 % en moles, del 3 al 5 % en moles, del 2 al 4 % en moles o del 3 al 4 % en moles.

Preferiblemente, el relleno que contiene el hidrogel de ácido hialurónico según la presente invención tiene la característica de que un valor de la relación entre la capacidad de estiramiento del contenido unitario (% p/p) del ácido hialurónico contenido en el relleno y el grado de modificación del hidrogel de ácido hialurónico tiene el intervalo anterior y, por lo tanto, el relleno tiene excelentes propiedades de relleno, específicamente no sólo una alta cohesividad como los rellenos monofásicos, sino también una alta elasticidad como los rellenos bifásicos, y además el contenido del agente de reticulación se minimiza y la modificación del ácido hialurónico se minimiza, y presenta una baja respuesta inmunitaria y pocos efectos colaterales potenciales gracias a que las moléculas de ácido hialurónico se mantienen en un estado natural al máximo.

Específicamente, en el relleno según la presente invención, la relación entre la capacidad de estiramiento del contenido unitario (% p/p) del ácido hialurónico incluido en el relleno y el grado de modificación del relleno se expresa mediante la Ecuación 3 siguiente.

Ecuación 3

Capacidad de estiramiento por contenido unitario de ácido hialurónico y grado de modificación = A / B

En la Ecuación 3, A es una capacidad de estiramiento con respecto al contenido unitario (% p/p) de ácido hialurónico contenido en el relleno y B significa el grado de modificación del relleno según la Ecuación 2.

Además, las partículas de ácido hialurónico reticulado, en el relleno que contiene el hidrogel de ácido hialurónico según la presente invención, pueden presentar diversas formas. Además, el diámetro promedio de tales partículas puede ser de 300 a 400 gm.

En una realización preferida, el relleno que contiene hidrogel de ácido hialurónico según la presente invención puede incluir del 1 al 3 % en peso, preferiblemente del 1.5 al 2.5 % en peso, de ácido hialurónico con respecto al peso total del relleno. Además, el relleno que contiene el hidrogel de ácido hialurónico según la presente invención puede incluir además no sólo ácido hialurónico, sino también agua, un agente anestésico o una combinación de los mismos.

El agente anestésico incluye uno o más tipos de agentes anestésicos conocidos en la técnica, preferiblemente agentes anestésicos tópicos, y la concentración de uno o más agentes anestésicos está en una cantidad eficaz para mitigar el dolor experimentado tras la inyección de la composición. Los ejemplos del agente anestésico se pueden seleccionar del grupo que consiste en ambucaína, amolanona, amilocaína, benoxinato, benzocaína, betoxicaína, bifenamina, bupivacaína, butacaína, butambén, butanilicaína, butetamina, butoxicaína, carticaína, cloroprocaína, cocaetileno, cocaína, ciclometicaína, dibucaína, dimetisoquina, dimetocaína, diperodón, diciclonina, ecgonidina, ecgonina, cloruro de etilo, etidocaína, beta-eucaína, euprocina, fenalcomina, fomocaína, hexilcaína, hidroxitetracaína, p-aminobenzoato de isobutilo, mesilato de leucinocaína, levoxadrol, lidocaína, mepivacaína, meprilcaína, metabutoxicaína, cloruro de metilo, mirtecaína, naepaína, octocaína, ortocaína, oxetazaína, paretoxicaína, fenacaína, fenol, piperocaína, piridocaína, polidocanol, pramoxina, prilocaína, procaína, propanocaína, proparacaína, propipocaína, propoxicaína, seudococaína, pirrocaína, ropivacaína, alcohol salicílico, tetracaína, tolicaína, trimecaína, zolamina y sales de los mismos. En una realización, el agente anestésico puede ser lidocaína, por ejemplo, en forma de clorhidrato de lidocaína.

En el relleno que contiene un hidrogel de ácido hialurónico según la presente invención, la concentración del agente anestésico incluido en el relleno puede ser de aproximadamente un 0.1 % a aproximadamente un 1.0 % en peso basado en el peso total del relleno, por ejemplo, de aproximadamente un 0.2 % a aproximadamente un 0.5 % en peso de la composición. Preferiblemente, puede ser el 0.3 % en peso.

Además, la concentración del agente anestésico en la composición descrita en la presente memoria puede ser terapéuticamente eficaz, lo que significa que es la concentración adecuada para proporcionar un beneficio terapéutico en términos de conveniencia de la operación quirúrgica y el cumplimiento del paciente sin provocar daño al paciente.

El relleno según la presente invención puede incluir además un tampón y puede usarse cualquier tampón sin limitación, siempre que se use en la preparación de hidrogel de ácido hialurónico. Los ejemplos preferidos de tal tampón incluyen al menos un tampón seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico, hidrogenofosfato de sodio, dihidrogenofosfato de sodio, ácido acético, ácido dietilbarbitúrico, acetato de sodio, ácido tris(hidroximetil)metilamino)propanosulfónico) (TAPS), ácido 2-bis(2-hidroxietil)amino)acético (bicina), tris(hidroximetil)amoniometano (Tris), N-(2-hidroxi-1,1-bis(hidroximetil)etil)glicina (tricina), ácido 4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinaetanosulfónico (HEPES), ácido 2-[[1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il]amino]metanosulfónico (TES) y ácido piperazina-N,N'-bis(2-etanosulfónico) (PIPES), pero no se limitan a los mismos. El contenido de los componentes incluidos en la solución tampón puede ajustarse apropiadamente y puede estar contenido preferiblemente en una concentración de 0.3 a 2.0 g/L con respecto al tampón.

Además, el relleno según la presente invención puede incluir adicionalmente un agente isotónico y tal agente isotónico puede usarse sin limitación, siempre que se use para la preparación de hidrogel de ácido hialurónico, y puede incluirse en un tampón. Como agente isotónico preferido se puede usar cloruro de sodio, pero el agente isotónico no se limita a éste. El contenido del agente isotónico puede ajustarse apropiadamente según sea necesario y puede estar contenido en una cantidad de, por ejemplo, 7.0 a 9.0 g/L con respecto al tampón, pero no se limita a esto.

En una realización según la presente invención, se usa un tampón que contiene cloruro de sodio, hidrogenofosfato de sodio y dihidrogenofosfato de sodio en agua para inyección.

En un aspecto adicional, el relleno que contiene el hidrogel de ácido hialurónico según la presente invención puede incluir además componentes aceptables que puedan incluirse en la preparación del relleno, además de los componentes mencionados anteriormente.

Además, la presente invención se caracteriza por que el agente de reticulación residual no está sustancialmente incluido en el relleno de ácido hialurónico que tiene un valor de parámetro alto según la Ecuación 3 y el agente de reticulación residual está contenido preferiblemente en una cantidad de 0.5 ppm o menos, que es el límite de detección.

El relleno que contiene el hidrogel de ácido hialurónico según la presente invención presenta excelentes propiedades en términos de propiedades elásticas, cohesividad, biocompatibilidad y toxicidad al tener el parámetro característico según la Ecuación 3 en el intervalo de 60 a 180 y, por lo tanto, se puede usar muy eficazmente para fines cosméticos o terapéuticos. Como ejemplo específico, el relleno que contiene el hidrogel de ácido hialurónico se puede usar para mejorar las arrugas gracias al relleno de tejidos biológicos y al relleno de arrugas, una remodelación de la cara o una reparación o aumento del volumen de tejidos blandos tales como labios, nariz, caderas, mejillas o mamas. El relleno que contiene hidrogel de ácido hialurónico puede administrarse en una forma de dosificación adecuada para tales fines y puede ser preferiblemente una inyección.

Un método para preparar un relleno según la presente invención es un método que incluye las etapas de:

(a) poner ácido hialurónico o una sal del mismo en un agente de reticulación y una solución alcalina acuosa, agitar y luego hacer reaccionar la mezcla para preparar un hidrogel de ácido hialurónico reticulado;

(b) cortar de manera aproximada el hidrogel de ácido hialurónico preparado en la etapa (a);

(c) preparar una solución tampón;

(d) lavar e hinchar el hidrogel de ácido hialurónico cortado preparado en la etapa (b) utilizando la solución tampón preparada en la etapa (c);

(e) triturar el hidrogel de ácido hialurónico lavado e hinchado en la etapa (d); y

(f) cargar el hidrogel preparado en la etapa (e) en una jeringa y luego esterilizarlo.

La etapa (a) es una etapa de reticulación de un ácido hialurónico o una sal del mismo usando un agente de reticulación en una fase de solución alcalina acuosa para preparar un hidrogel de ácido hialurónico reticulado y, con respecto a las materias relacionadas con un ácido hialurónico o sales del mismo, un agente de reticulación y un hidrogel de ácido hialurónico reticulado, las mencionadas en el relleno que incluye el hidrogel de ácido hialurónico se pueden aplicar de manera similar.

En particular, el método para preparar un relleno que contiene un hidrogel de ácido hialurónico según la presente invención se caracteriza por el uso de un ácido hialurónico polimérico que tiene un peso molecular promedio de 2000000 Da o más, 2300000 Da o más o 2500000 Da o más, por ejemplo, de 2000000 a 4 000 000 Da, de 2300000 a 4000000 Da, de 2000000 a 3700000 Da, de 2200000 a 3700000 Da o de 2 500 000 a 3 500 000 Da. Además, la solución alcalina acuosa puede usarse sin limitación, siempre que se conozca como una solución alcalina acuosa adecuada para la preparación de hidrogel de ácido hialurónico. Por ejemplo, puede ser NaOH, KOH, NaHCO3, LiOH o una combinación de los mismos, preferiblemente NaOH. La concentración de la solución alcalina acuosa puede ser de 0.1 a 0.5 N, pero no se limita a esto. Cuando se usa ácido hialurónico en el intervalo de pesos moleculares como se ha descrito anteriormente, el efecto de degradación en la solución alcalina acuosa para reticulación es relativamente pequeño y, por lo tanto, se puede preparar gel de ácido hialurónico reticulado que tiene excelentes propiedades físicas.

Además, el método para preparar un relleno que contiene un hidrogel de ácido hialurónico según la presente invención se caracteriza por que el ácido hialurónico o una sal del mismo reacciona a una alta concentración. Específicamente, la concentración de ácido hialurónico o una sal del mismo es del 10 al 25 % en peso basado en el peso total de la mezcla de la solución alcalina acuosa, y la concentración del agente de reticulación es del 1 al 10 % en moles con respecto a la unidad del ácido hialurónico o de la sal del mismo añadidos anteriores. Cuando la concentración del agente de reticulación se usa a una concentración alta que supera el intervalo anterior, se obtiene un relleno con una elasticidad excesivamente alta. Cuando la concentración es menor que el intervalo anterior, la elasticidad es excesivamente baja, siendo así incapaz de presentar la viscoelasticidad apropiada. Específicamente, la etapa (a) se puede realizar mezclando ácido hialurónico o una sal del mismo con un agente de reticulación y una solución alcalina acuosa, agitando y mezclando homogéneamente la mezcla. La reacción de reticulación se puede realizar a temperatura ambiente o superior, preferiblemente a una temperatura que varía de 25 a 40 °C, durante 15 a 22 horas.

En cuanto a la etapa de corte, se pueden usar diversas etapas de corte de hidrogel de ácido hialurónico conocidas. En una realización, el gel reticulado preparado después de la reacción puede obtenerse en forma de una torta y ésta puede dividirse en formas de media luna usando un cortador tal como un cortador de paja, por ejemplo, y dividirse en seis. Después de eso, el proceso de corte puede realizarse pasando el gel dividido como se ha descrito anteriormente (preferiblemente dos o más veces) usando una máquina de corte basto con un intervalo constante de los filos de las cuchillas.

La etapa (c) es una etapa de preparación de una solución tampón usada para lavar e hinchar el hidrogel de ácido hialurónico reticulado cortado en la etapa (b) y la solución tampón se puede preparar según el método para preparar una solución tampón conocida. Además, la solución tampón puede incluir adicionalmente un agente anestésico. En una realización específica de la presente invención, la solución tampón se preparó disolviendo monohidrogenofosfato de sodio (12 hidrato), dihidrogenofosfato de sodio monohidrato (monohidrato), cloruro de sodio e hidrocloruro de lidocaína en un tanque de tampón que contenía agua para inyección. La solución tampón puede usarse sin limitación, siempre que se use para la preparación de hidrogel de ácido hialurónico. Los ejemplos preferidos de tal solución tampón incluyen al menos una solución tampón seleccionada del grupo que consiste en ácido cítrico, hidrogenofosfato de sodio, dihidrogenofosfato de sodio, ácido acético, ácido dietilbarbitúrico, acetato de sodio, ácido tris(hidroximetil)metilamino)propanosulfónico) (TAPS), ácido 2-bis(2-hidroxietil)amino)acético (bicina), tris(hidroximetil)amoniometano (Tris), N-(2-hidroxi-1,1-bis(hidroximetil)etil)glicina (tricina), ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico (HEPES), ácido 2-[[1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il]amino]metanosulfónico (TES) y ácido piperazina-N,N'-bis(2-etanosulfónico) (PIPES), pero no se limita a los mismos.

La etapa (d) es una etapa de lavado e hinchamiento del hidrogel de ácido hialurónico reticulado cortado en la etapa (b) con la solución tampón preparada en la etapa (c) y esta etapa (d) puede repetirse una o más veces. Cuando se completa el lavado e hinchamiento, se puede eliminar el líquido de lavado.

La etapa (e) es una etapa de trituración del hidrogel lavado e hinchado y esta trituración puede realizarse mediante diversos métodos de trituración, pero es preferiblemente una extrusión.

En una realización adicional, el hidrogel preparado después de la etapa (e) puede someterse a procesos tales como esterilización y/o desespumación. Puede cargarse cuantitativamente, sellarse y esterilizarse en un recipiente adecuado, tal como una jeringa.

Efectos ventajosos

Dado que el relleno según la presente invención tiene una característica numérica de la capacidad de estiramiento del contenido unitario (% p/p) del ácido hialurónico contenido en el relleno con respecto al grado de modificación específico, presenta excelentes propiedades viscoelásticas mejoradas, tiene las ventajas de los rellenos de hidrogel de ácido hialurónico monofásicos y los rellenos de hidrogel de ácido hialurónico bifásicos en conjunto y, por lo tanto, presenta excelentes propiedades de restauración tisular. Además, cuando se inyecta en la piel, no sólo mantiene su forma durante un largo tiempo, teniendo al mismo tiempo poca posibilidad de migración, sino que también puede minimizar la modificación de ácido hialurónico gracias al uso de un agente de reticulación mínimo y puede mantener la molécula de ácido hialurónico en un estado natural y reducir la respuesta inmunitaria y la posibilidad de efectos colaterales y es excelente en cuanto a las propiedades de restauración o dilatación de volumen y mejoramiento de arrugas de tejido blando tal como mejillas, mamas, nariz, labios y caderas.

Descripción detallada de las realizaciones

A continuación se describirá la presente invención con más detalle por medio de ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos se ofrecen únicamente con fines ilustrativos y los ejemplos no entran dentro del alcance de las reivindicaciones.

Ejemplo

Ejemplo 1: preparación 1 de relleno que contiene hidrogel de ácido hialurónico

Se pesaron hialuronato de sodio que tenía un peso molecular de 2.5 MDa a 3.5 MDa, hidróxido de sodio y éter diglicidílico de 1,4-butanodiol (BDDE). Durante la reacción, la concentración de hialuronato de sodio fue del 16 % en peso y el % en moles de BDDE fue del 4 % con respecto a la unidad de hialuronato de sodio añadida. Por separado, se preparó una solución acuosa de hidróxido de sodio (NaOH) a una concentración de 0.25 N y se filtró la misma. El hialuronato de sodio pesado, la solución acuosa de hidróxido de sodio 0.25 N y el éter diglicidílico de 1,4-butanodiol (BDDE) se colocaron en un tanque mezclador y se mezclaron homogéneamente y el tanque mezclador se colocó en un baño de agua a temperatura constante y se hizo reaccionar durante la noche a una temperatura de 30 °C para completar una reacción de reticulación. Después de eso, el hidrogel de ácido hialurónico reticulado después de la reacción se cortó de manera aproximada. Mientras tanto, se disolvieron sales y agentes anestésicos a una concentración de 1.26 g/L de hidrogenofosfato de sodio hidrato (dodecahidrato), 0.46 g/L de dihidrogenofosfato de sodio monohidrato (monohidrato), 7 g/L de cloruro de sodio y 3 g/L de clorhidrato de lidocaína en un tanque de tampón que contenía agua para inyección para preparar una solución tampón.

Parte de la solución tampón se usó como solución tampón primaria y se transfirió a un tanque de lavado a través de un filtro de 0.22 gm. El hidrogel de ácido hialurónico cortado de manera aproximada preparado previamente se transfirió a un tanque de lavado que contenía una solución tampón primaria y luego se agitó. El hidrogel de ácido hialurónico se sometió a un lavado e hinchamiento primario y, a continuación, cuando se completó el hinchamiento, se retiró la solución de lavado. Posteriormente, la solución tampón secundaria se transfirió a un tanque de lavado a través de un filtro de 0.22 gm y después se agitó y el hidrogel se sometió a un lavado e hinchamiento secundario y, a continuación, cuando se completó el lavado e hinchamiento, se retiró la solución de lavado. Después de eso, la solución tampón terciaria se transfirió a un tanque de lavado a través de un filtro de 0.22 gm adecuado y luego se agitó y el hidrogel de ácido hialurónico se sometió a un tercer lavado e hinchamiento. A continuación, cuando se completó el lavado e hinchamiento, se retiró la solución de lavado.

Después de completar el tercer lavado e hinchamiento, se confirmó si el pH de la solución de lavado estaba en el intervalo neutro y el hidrogel de ácido hialurónico sometido al lavado e hinchamiento se trituró y luego se transfirió a un tanque de extrusora para medir un peso, la solución tampón se añadió de modo que el peso del gel alcanzase un peso objetivo y se realizó una corrección primaria del contenido. Cuando se completó la corrección primaria del contenido, el hidrogel de ácido hialurónico se trituró y se transfirió al tanque de extrusora. Después de eso, el hidrogel de ácido hialurónico triturado se transfirió a un tanque de tratamiento térmico y se homogeneizó, después de lo cual se midió el contenido y se añadió la solución tampón al mismo para realizar una corrección secundaria del contenido. El hidrogel de ácido hialurónico después de la corrección secundaria del contenido se trató térmicamente a una temperatura de 121 °C o más durante al menos 1 minuto y se realizó una desgasificación agitando el hidrogel de ácido hialurónico a presión reducida antes de cargarlo en una jeringa. A continuación, el hidrogel de ácido hialurónico se cargó por vacío en cada jeringa en una cantidad predeterminada y se tapó con un tapón de caucho al mismo tiempo. La jeringa llena se esterilizó con vapor durante al menos 8 minutos a una temperatura de 121 °C o superior en el esterilizador final.

Ejemplo 2: preparación 2 de relleno que contiene hidrogel de ácido hialurónico

Se pesaron hialuronato de sodio que tenía un peso molecular de 2.5 MDa a 3.5 MDa, hidróxido de sodio y éter diglicidílico de 1,4-butanodiol (BDDE). Durante la reacción, la concentración de hialuronato de sodio fue del 15 % en peso y el % en moles de BDDE fue del 4 % con respecto a la unidad de hialuronato de sodio añadida. Por separado, se preparó una solución acuosa de hidróxido de sodio (NaOH) a una concentración de 0.25 N y se filtró la misma. El hialuronato de sodio pesado, la solución acuosa de hidróxido de sodio 0.25 N y el éter diglicidílico de 1,4-butanodiol (BDDE) se colocaron en un tanque mezclador y se mezclaron homogéneamente y el tanque mezclador se colocó en un baño de agua a temperatura constante y se hizo reaccionar durante la noche a una temperatura de 30 °C para completar una reacción de reticulación. A continuación, el hidrogel de ácido hialurónico reticulado después de la reacción se cortó de manera aproximada. Mientras tanto, se disolvieron sales y agentes anestésicos a una concentración de 1.26 g/L de hidrogenofosfato de sodio hidrato (dodecahidrato), 0.46 g/L de dihidrogenofosfato de sodio monohidrato (monohidrato), 7 g/L de cloruro de sodio y 3 g/L de clorhidrato de lidocaína en un tanque de tampón que contenía agua para inyección para preparar una solución tampón.

Parte de la solución tampón se usó como solución tampón primaria y se transfirió a un tanque de lavado a través de un filtro de 0.22 gm. El hidrogel de ácido hialurónico cortado de manera aproximada previamente preparado se transfirió a un tanque de lavado que contenía una solución tampón primaria y luego se agitó. El hidrogel de ácido hialurónico se sometió a un lavado e hinchamiento primario y, a continuación, cuando se completó el hinchamiento, se retiró la solución de lavado. Posteriormente, la solución tampón secundaria se transfirió a un tanque de lavado a través de un filtro de 0.22 gm y después se agitó y el hidrogel se sometió a un lavado e hinchamiento secundario y, a continuación, cuando se completó el lavado e hinchamiento, se retiró la solución de lavado. A continuación, la solución tampón terciaria se transfirió a un tanque de lavado a través de un filtro de 0.22 gm adecuado y después se agitó y el hidrogel de ácido hialurónico se sometió a un tercer lavado e hinchamiento. A continuación, cuando se completó el lavado e hinchamiento, se retiró la solución de lavado.

Después de completar el tercer lavado e hinchamiento, se confirmó si el pH de la solución de lavado estaba en el intervalo neutro y el hidrogel de ácido hialurónico sometido al lavado e hinchamiento se trituró y luego se transfirió a un tanque de extrusora para medir un peso, la solución tampón se añadió de modo que el peso del gel alcanzase un peso objetivo y se realizó una corrección primaria del contenido. Cuando se completó la corrección primaria del contenido, el hidrogel de ácido hialurónico se trituró y se transfirió al tanque de extrusora. A continuación, el hidrogel de ácido hialurónico triturado se transfirió a un tanque de tratamiento térmico y se homogeneizó, después de lo cual se midió el contenido y se añadió la solución tampón al mismo para realizar una corrección secundaria del contenido. El hidrogel de ácido hialurónico después de la corrección secundaria del contenido se trató térmicamente a una temperatura de 121 °C o más durante al menos 1 minuto y se realizó una desgasificación agitando el hidrogel de ácido hialurónico a presión reducida antes de cargarlo en una jeringa. A continuación, el hidrogel de ácido hialurónico se cargó por vacío en cada jeringa en una cantidad predeterminada y se tapó con un tapón de caucho al mismo tiempo. La jeringa llena se esterilizó con vapor durante al menos 10 minutos a una temperatura de 121 °C o superior en el esterilizador final.

Ejemplo experimental 1: Investigación de parámetros basados en la Ecuación 3 del relleno que comprende hidrogel de ácido hialurónico

Las propiedades reológicas de los Ejemplos 1 y 2 preparados se analizaron usando un reómetro. Con fines de comparación, también se analizaron y compararon las propiedades elásticas de una formulación de relleno disponible comercialmente que incluye hidrogel de ácido hialurónico. Las formulaciones de relleno disponibles comercialmente y las condiciones de análisis como Ejemplos Comparativos 1 a 10 son las siguientes.

Ejemplo Comparativo 1: Juvederm Volift con lidocaína

Ejemplo Comparativo 2: Juvederm Voluma con lidocaína

Ejemplo Comparativo 3: Stylage M lidocaína

Ejemplo Comparativo 4: Stylage L lidocaína

Ejemplo Comparativo 5: Stylage XL lidocaína

Ejemplo Comparativo 6: Teosyal PureSense Deepline lidocaína

Ejemplo Comparativo 7: Teosyal PureSense Ultradeep lidocaína

Ejemplo Comparativo 8: Teosyal PureSense Ultimate lidocaína

Ejemplo Comparativo 9: Belotero Intense lidocaína

Ejemplo Comparativo 10: Belotero Volume lidocaína

Condiciones de análisis del módulo de elasticidad en almacenamiento (G')

(1) Instrumento de ensayo: reómetro (Anton Paar Ltd., MCR301), reómetro oscilatorio y rotativo

(2) Frecuencia: 1 Hz

(3) Temperatura: 25 °C

(4) Deformación: 4 %

(5) Geometría de medición: 25 mm placa/placa

(9) Hueco de medición: 1.0 mm

Condiciones de análisis de la fuerza cohesiva según el ensayo de pegajosidad

(2) Hueco: posición inicial: 1.0 mm, posición final: 15 mm

(3) Velocidad: 0.93 mm/s

(4) Temperatura: 25 °C

(5) Geometría de medición: 25 mm placa/placa

Condiciones de análisis del grado de modificación

(1) Instrumento de ensayo: sistema de RMN-TF (Jeol Ltd., ECA500/ECZ400S),

(2) Pulso: 30°

(3) Exploraciones: 512

(4) Tiempo de relajación (retardo): 5 s

(5) Temperatura: 25 °C

En las condiciones de análisis anteriores, el módulo de elasticidad en almacenamiento (G') para cada frecuencia y la cohesividad medida por el ensayo de pegajosidad se muestran en la Tabla 1 a continuación. Además, la capacidad de estiramiento se calculó a partir del módulo de elasticidad en almacenamiento y la cohesividad basándose en la Ecuación 1 y el grado de modificación se calculó según la Ecuación 2. Basándose en esto, se calculó la capacidad de estiramiento del contenido unitario (% p/p) del ácido hialurónico contenido en el relleno con respecto al grado de modificación según la Ecuación 3 y, entonces, los resultados de cada valor numérico se muestran en la Tabla 1 a continuación.

Como puede verse a través de la Tabla 1, se confirmó que el parámetro según la Ecuación 3 del relleno que contiene un hidrogel de ácido hialurónico según los Ejemplos 1 y 2 muestra 71.3 y 177.7 (Pa*N/% (p/p))/% en moles, mientras que otros rellenos disponibles comercialmente de los Ejemplos Comparativos 1 a 9 muestran valores numéricos de 9.2 a 23.4 (Pa*N/% (p/p))/% en moles. Es decir, puede verse que el relleno que contiene un hidrogel de ácido hialurónico según los Ejemplos 1 y 2 muestra una diferencia en los valores de parámetros según la Ecuación 3 desde al menos 3 veces mayor (Ejemplo 2 en comparación con el Ejemplo Comparativo 5) hasta 19 veces mayor (Ejemplo 1 en comparación con el Ejemplo Comparativo 9) en comparación con los otros rellenos disponibles comercialmente. Se confirmó que, para los Ejemplos Comparativos 1 a 10, numerosos rellenos tampoco son mayores en la capacidad de estiramiento en comparación con los Ejemplos 1 y 2 y que hay algunos ejemplos comparativos en los que la capacidad de estiramiento muestra los mismos valores numéricos que en el Ejemplo 2, pero los valores numéricos del grado de modificación son altos y, por lo tanto, los parámetros reales según la Ecuación 3 caen significativamente.

Considerados en conjunto, se podría confirmar que los Ejemplos 1 y 2 presentan altos valores de parámetros según la Ecuación 3, es decir, alta capacidad de estiramiento del contenido unitario (% p/p) de ácido hialurónico contenido en el relleno con respecto al grado de modificación. Por lo tanto, no sólo el relleno presenta propiedades físicas significativas, sino que también presenta un bajo grado de modificación. Como puede verse a partir de éstos, el uso de una pequeña cantidad del material de reticulación puede reducir la posibilidad de efectos colaterales que puedan ocurrir debido al agente de reticulación durante la inyección del relleno en el cuerpo y, por lo tanto, es más adecuado como relleno para inyección en un cuerpo humano.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un relleno que comprende un hidrogel de ácido hialurónico que incluye ácido hialurónico reticulado, en donde una relación entre la capacidad de estiramiento de un contenido unitario (% p/p) del ácido hialurónico contenido en el relleno y un grado de modificación (% en moles) representa de 60 a 180 ((Pa*N/(% p/p))/% en moles) según la Ecuación 3 siguiente

Ecuación 3

capacidad de estiramiento por contenido unitario de ácido hialurónico y grado de modificación = A / B en donde A representa un valor obtenido dividiendo una capacidad de estiramiento representada por la Ecuación 1 siguiente por el contenido unitario *% p/p) de ácido hialurónico contenido en el relleno, y B representa un grado de modificación representado por la Ecuación 2 siguiente

Ecuación 1

capacidad de estiramiento (Pa*N) = módulo de elasticidad en almacenamiento X fuerza cohesiva Ecuación 2

grado de modificación (% en moles) = (número en moles de agente de reticulación total enlazado a la molécula de ácido hialurónico completa / el número de moles de (N-acetil-D-glucosamina ácido D-glucurónico) total) * 100,

en donde el valor B representa un grado de modificación de 2 a 5 % en moles,

en donde la fuerza cohesiva representa de 1.0 a 1.7 N,

en donde el módulo de elasticidad en almacenamiento se mide con un reómetro oscilatorio y rotativo a una frecuencia de 1 Hz, a 25 °C, con una deformación del 4 %, un hueco de medición de 25 mm placa/placa y un hueco de medición de 1.0 mm, y

en donde la fuerza cohesiva se mide con un reómetro oscilatorio y rotativo en una posición de hueco inicial de 1.0 mm y una posición de hueco final de 15 mm, con una velocidad de 0.93 mm/s, a 25 °C y con una geometría de medición de 25 mm placa/placa,

en donde el grado de modificación se mide con un sistema de RMN-TF y

en donde el Ejemplo 1 de la solicitud de patente EP EP19830465.1 y el Ejemplo 2 de la solicitud de patente EP EP19830465.1 no se reivindican.

2. El relleno según la reivindicación 1, en donde el valor A representa de 200 a 650 Pa*N/% (p/p).

3. El relleno según la reivindicación 1, en donde el módulo de elasticidad en almacenamiento representa de 400 a 800 Pa.

4. El relleno según la reivindicación 1, en donde el ácido hialurónico reticulado se obtiene por reticulación con al menos un agente de reticulación seleccionado del grupo que consiste en éter diglicidílico de 1,4-butanodiol (BDDE), éter diglicidílico de etilenglicol (EGDGE), éter diglicidílico de 1,6-hexanodiol, éter diglicidílico de propilenglicol, éter diglicidílico de polipropilenglicol, éter diglicidílico de politetrametilenglicol, éter diglicidílico de neopentilglicol, éter poliglicidílico de poliglicerol, éter poliglicidílico de diglicerol, éter poliglicidílico de glicerol, éter poliglicidílico de tri-metilpropano, 1,2-(bis(2,3-epoxipropoxi)etileno, éter poliglicidílico de pentaeritritol y éter poliglicidílico de sorbitol, preferiblemente éter diglicidílico de 1,4-butanodiol (BDDE).

5. El relleno según la reivindicación 4, en donde el agente de reticulación permanece en una cantidad de 0.5 ppm o menos.

6. El relleno según la reivindicación 1, que comprende además un agente anestésico, preferiblemente lidocaína o una sal de la misma.

7. El relleno según la reivindicación 6, en donde el relleno es para inyección en la piel, mejoramiento de arrugas, restauración de tejido blando o dilatación de volumen o contorneado.

8. Una jeringa precargada llenada con el relleno de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

9. Un biomaterial para restauración tisular que comprende el relleno de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.