KR20200077449A - 우수한 필러 특성을 갖는 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 변형률 대비 필러에 포함된 히알루론산의 단위 함량(w/w%)에 대한 특정 범위의 리프트 수치를 갖는 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러에 관한 것으로, 상기 필러는 상기 리프트 수치를 가짐으로 인해, 개선된 높은 점탄성적 유동 특성을 나타내어, 모노 페이직 히알루론산 하이드로겔 필러와 바이 페이직 히알루론산 하이드로겔 필러의 장점을 함께 가지므로 높은 조직 수복 특성을 나타내고, 피부에 주입시 이동 가능성이 낮으면서도 형태를 오래 유지할 뿐 아니라, 가교제 사용 최소화로 히알루론산의 변형을 최소화하여 자연상태의 히알루론산 분자로 유지할 수 있어 면역반응 및 부작용 발생의 가능성을 낮출 수 있어, 연조직의 수복 또는 부피 확대 및 주름개선 특성이 우수하다.

Description

우수한 필러 특성을 갖는 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러{Filler with superior filler properties comprising hyaluronic acid hydrogel}
본 발명은 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 변형률(Modification degree; MoD) 대비, 필러에 포함된 히알루론산의 단위 함량(w/w%)에 대한 리프트 특성(Lift capability)의 비율이 높아, 필러에 탁월한 특성을 나타내어 우수한 주름 개선, 및 조직 수복 능력 등을 갖는 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
인체 피부의 조직은 콜라겐, 엘라스틴 등의 단백질과 글리코스아미노글리칸을 포함하는 세포외기질에 의해 그 구조를 유지하고 있는데, 외부의 충격, 질병 또는 노화 등에 의한 연조직의 결손이 발생하는 경우, 연조직 증강과 같은 조직 증강을 의학 및 미용 목적으로 사용하여 왔다. 이러한 증강은 성형수술을 통해 외과적으로 이루어지거나, 해당 부위에 생체 조직이나 합성 고분자 화학물질을 주입하여 연조직의 부피를 증대, 확장함으로써 비외과적인 방법으로 그 형태를 복원, 교정하여 왔다. 이때 피부조직과 유사한 성분으로 특정부위에 삽입되어 연부조직을 확장시킴으로써 미용상으로 볼, 입술, 가슴, 엉덩이 등의 부피를 확대시키고, 피부의 잔주름 및 깊은 주름의 감소를 통한 주름개선이나 윤곽교정 등에 사용되는 물질을 연부조직 확장제(soft tissue augmentation material)라 하는데 일반적으로 피부용 필러(dermal filler)라고 한다. 이러한 필러와 관련하여 최초로 개발된 1세대 피부용 필러로는 동물 유래, 즉, 소나 돼지 등의 동물성 단백질을 추출하여 제조한 자이덤(Zyderm), 자이플라스트(Zyplast)와 인체 콜라겐을 사용하는 코스모덤(Cosmoderm) 또는 코스모플라스트(Cosmoplast) 등의 제품이 있으나, 효과의 지속시간이 짧고 시술 한달 전에 피부과민반응검사를 해야 하는 번거로움 때문에 최근에는 거의 시술되고 있지 않다.
2세대 필러는 히알루론산(이하, 'HA'라고도 함) 필러로 콜라겐 필러보다 효과 지속시간이 길고 인체구성성분과 유사한 다당류인 N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산으로 구성되어 피부과민반응 등의 부작용이 적고, 시술 및 제거가 용이하며, 물을 끌어당겨 피부 수분 유지, 볼륨 및 탄력성 유지가 가능하여 피부용 필러로서 적합한 장점을 갖는다.
그러나, 히알루론산 그 자체는 인체 내에서 수 시간에 불과한 짧은 반감기를 나타내어 적용에 한계가 있어, 가교 결합을 통해 반감기(체내 지속성)를 증대시키려는 연구가 진행되어 왔다. 예컨대, 미국 특허 제4,582,865호는 디비닐술폰(DVS)을 가교제로 사용하여 가교된 히알루론산 유도체를 개시하고 있으며, 이의 하이드로겔 형태가 Hylaform®이라는 상품명으로 시판되고 있고, 미국특허 제5,827,937호는 다기능에폭시화합물을 가교제로 사용하여 히알루론 유도체 가교물을 제조하는 방법을 개시하고 있으며, 이중 다기능에폭시화합물로서 1,4-부탄디올 디글리시딜에테르(BDDE)를 가교제로 사용하여 제조한 히알루론산 가교물의 하이드로겔 형태인 Restylane®은 미국 FDA의 승인을 받아 조직증강용 충전제로서 세계적으로 시판되고 있다.
이와 같은 가교된 히알루론산 필러에는 단일상으로 만들어진 필러(모노 페이직 HA 필러, monophasic HA filler)와, 이성상으로 만들어진 필러(바이 페이직 HA 필러, biphasic HA filler)가 있다. 모노페이직 히알루론산 필러는 가교된 히알루론산을 포함하는 균질액을 사용하여 제조되므로, 일반적으로 탄성도가 낮고 응집력이 높다. 이에 따라, 모노 페이직 히알루론산 필러는 피부에 주입될 경우, 주입된 부위에서 이탈할 가능성은 낮으나 주입된 형태를 오래 유지하지 못하는 문제점이 있다.
바이 페이직 히알루론산 필러는 가교된 히알루론산 입자체 단독으로 제조하거나 또는 액상에 가까운 비가교된 히알루론산(미처리 비가교 결합된 히알루론산, linear HA)를 혼합하여 제조하므로, 일반적으로 탄성도가 높고 응집력이 낮다. 이에 따라, 바이 페이직 HA 필러는 피부에 주입될 경우, 형태를 오래 유지할 수 있지만 주입된 부위에서 이탈할 가능성이 높다는 문제점이 있다. 이러한 바이 페이직 HA 필러의 대표적인 예가 상기 언급한 레스틸렌(Restylane®, 갈더마사 제품)이다.
이와 같이, 모노 페이직 HA 필러와 바이 페이직 HA 필러는 각각 장, 단점을 갖고 있는데, 종래 모노 페이직 히알루론산 필러와 바이 페이직 히알루론산 필러의 특성을 모두 가질 수 있도록 상기 필러들을 혼합한 예가 존재하나, 이와 같은 경우 오히려 모노 페이직 히알루론산 필러 및 바이 페이직 히알루론산 필러의 장점이 모두 동반하여 감소하여 필러로서 적절하지 않게 된다. 따라서, 주입된 부위에서 이탈할 가능성이 낮으면서도 형태를 오래 유지할 수 있는 필러가 필요한 실정이다.
나아가, 이와 같이 히알루론산 가교체의 탄성 및 응집성과 같은 유변학적 특성이나 분해 기간을 조절하기 위해서는 가교체 제조 시 반응하는 히알루론산의 농도와 첨가되는 가교제의 비율 자체를 처음부터 조절해야만 한다. 또한, 일반적으로 유변학적 특성이나 분해 기간을 향상시키기 위해서는 반응농도를 증가시키거나 가교제를 많이 첨가해야 하는데, 이 경우 고농도로 제조하기 용이하지 않으며 다량으로 첨가된 가교제를 정제과정에서 완벽하게 제거하기 어렵고, 이에 의해 잔류하는 가교제로 인한 독성 등의 문제점이 발생할 수 있다.
본 발명은 상기 문제점들을 해결하기 위해 제안된 것으로서, 필러의 성능을 나타내는 지표인 탄성과 응집성이 모두 우수한 특성을 가지며, 이로 인해 주입된 부위에서의 이탈할 가능성이 낮고 형태를 오래 유지할 수 있어 조직 수복 능력이나 주름개선 등의 효과가 탁월하면서도 가교제의 함량이 낮아 생체적합성이 뛰어난 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 이러한 필러를 제조하는 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 연구를 거듭한 결과, 변형률 대비 필러에 포함된 히알루론산의 단위 함량(w/w%)에 대한 리프트 특성의 비율이 특정 범위를 나타내는 경우, 예측하지 못하게 탄성과 응집력이 모두 향상되어 모노 페이직 필러의 높은 응집력과 바이 페이직 필러의 높은 탄성의 유변학적 특성을 동시에 갖게 됨을 확인하였다. 나아가, 이러한 변형률 대비 필러에 포함된 히알루론산의 단위 함량(w/w%)에 대한 리프트 특성의 비율이 특정 범위를 나타내는 경우 인체 주입시 원하는 형태로 만들기 용이하고 원하는 기간 동안 지속되며, 필러 성분이 체내의 다른 부위로 거의 이동되지 않는 탁월한 필러로서의 특성을 나타내고, 가교제의 감소된 사용으로 인해 체내에서 발생할 수 있는 독성 문제를 최소화할 수 있고, 나아가, 히알루론산의 변형을 최소화하여 자연상태의 히알루론산 분자로 유지함으로써 면역반응 및 부작용 발생의 가능성을 낮출 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
상기한 발명의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 히알루론산, 이의 염 또는 가교된 히알루론산을 포함하는 히알루론산 하이드로겔을 포함하며, 필러에 포함된 히알루론산의 단위 함량(w/w%) 및 변형률 (mol%)에 대한 리프트 특성의 비율이 60 내지 180 ((Pa*N/(w/w)%)/mol%)을 나타내는 것을 특징으로 하는, 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러에 관한 것이다. 즉, 본 발명에 따른 우수한 필러 특성을 확인할 수 있는 상기 필러에 포함된 히알루론산의 단위 함량(w/w%) 및 변형률 (mol%)에 대한 리프트 특성은, 이하 수학식 3에서 나타낸 바와 같이 리프트 특성을 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러 전체 중량에 대한 히알루론산 중량비를 나눈 값을 다시 변형률로 나누어 도출되는 것이다.
바람직하게, 상기 필러는 연조직 주입용, 예를 들면 피부주입용이며, 상기 필러는 필링 특성, 예를 들면 생물학적 조직의 필링(filling), 주름의 필링(filling wrinkle)에 의한 주름개선, 안면의 리모델링(remodeling of the face) 또는 윤곽 교정, 또는 연조직의 용적(volume) 수복 또는 증가와 같은 필러 용도로서 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 필러에 포함되는 히알루론산 하이드로겔에 함유된 히알루론산(이하, 'HA'라고도 함)은 N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산으로 이루어진 이당류 반복 단위(disaccharide unit)가 선형으로 연결되어 있는 생체 고분자 물질로서, 안구의 유리액, 관절의 활액, 닭벼슬 등에 많이 존재하며, 우수한 생체적합성을 갖기 때문에, 안과용 수술 보조제, 관절기능 개선제, 약물전달 물질, 점안제, 주름개선제 등의 의료 및 의료 용구나 화장품 용도로 널리 사용되고 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러는 전체 필러 중량 대비 1 내지 3 중량%의 히알루론산을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러는 상기 히알루론산뿐만 아니라 물, 마취제 또는 이들의 조합을 더 포함할 수 있다.
구체적으로 본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔에 함유된 히알루론산은 히알루론산, 히알루론산의 염을 의미할 수 있다. 상기 히알루론산의 염은 예를 들어 히알루론산 나트륨, 히알루론산 칼륨, 히알루론산 칼슘, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 등의 무기염과, 히알루론산 테트라부틸암모늄 등의 유기염이 모두 포함되는 것이나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한 상기 히알루론산 또는 이의 염은 적절한 가교제에 의해 가교결합된 것일 수 있다. 가교된 히알루론산 유도체는 상기와 같은 히알루론산 자체 또는 이의 염을 가교제를 사용하여 가교시켜 제조되는 히알루론산 또는 히알루론산 염의 가교물일 수 있다. 본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔은 히알루론산 가교물을 포함한다. 본 발명에서 가교제란 가교제 자체 또는 히알루론산과 반응하여 히알루론산 분자에 결합된 형태의 가교제를 포함한다. 본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔은 이하 언급되는 바와 같이 낮은 변형률을 나타내며, 가교된 히알루론산과 비가교된 히알루론산을 모두 포함한다.
가교를 위해서는, 알칼리 수용액 하에서 가교제를 사용하는 방법을 사용할 수 있다. 상기 알칼리 수용액으로는 NaOH, KOH, 바람직하게는 NaOH 수용액을 사용할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 이때 NaOH 수용액의 경우 0.1N 내지 0.5N의 농도로 사용할 수 있다. 본 발명의 필러에 포함되는 가교된 히알루론산은, 특히 가교제를 낮은 농도 및 적은 양으로 사용하여도 가교된 히알루론산의 변형률(mol%) 대비 필러에 포함된 히알루론산의 단위 함량(w/w%)에 대한 리프트 특성의 비율이 특정 범위를 나타내어 높은 유변학적 특성(탄성, 응집성)을 나타낸다.
상기 가교제는 둘 또는 그 이상의 에폭시 작용기를 포함하는 화합물로서 다양할 수 있으며, 바람직한 예로 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether: BDDE), 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether: EGDGE), 헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether), 폴리테트라메틸렌글리콜디글리시딜에테르(polytetramethylene glycol diglycidyl ether), 네오펜틸글리콜디글리시딜에테르 (neopentyl glycol diglycidyl ether), 폴리글리세롤폴리글리시딜에테르(polyglycerol polyglycidyl ether), 디글리세롤폴리글리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether), 글리세롤폴리글리시딜에테르(glycerol polyglycidyl ether), 트리메틸프로판폴리글리시딜에테르(tri-methylpropane polyglycidyl ether), 비스에폭시프로폭시에틸렌(1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene), 펜타에리쓰리톨폴리글리시딜에테르(pentaerythritol polyglycidyl ether) 및 소르비톨폴리글리시딜에테르(sorbitol polyglycidyl ether) 등을 들 수 있고, 그 중에서도 바이에폭사이드계인 1,4-부탄디올글리시딜에테르가 낮은 독성을 갖는다는 면에서 특히 바람직하다.
본 발명에서, 상기 가교반응에 사용된 히알루론산의 평균 분자량은 2 2,000,000 Da 이상, 2,300,000 Da 이상, 또는 2,500,000 Da 이상일 수 있으며, 예를 들면, 2,000,000 내지 4,000,000 Da, 2,300,000 내지 4,000,000 Da, 2,000,000 내지 3,700,000 Da, 2,200,000 내지 3,700,000 Da, 또는 2,500,000 내지 3,500,000 Da 이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "리프트 특성(Lift capability)"은 '조직 수복 능력'이라고도 하며, 하이드로겔을 레오미터(Rheometer)로 물성을 측정하는 경우, 탄성을 반영하는 저장탄성계수와, 응집력을 반영하는 연신시의 저항력을 곱한 값으로 나타낼 수 있으며, 구체적으로 하기 수학식 1와 같이 나타낼 수 있다.
[수학식 1]
리프트 특성(Pa*N)= 저장탄성계수 X 연신 저항력
상기 수학식 1에서 필러의 저장탄성계수(G': elastic modulus, storage modulus)는 필러의 탄성으로서 단위는 파스칼(Pascal, Pa)이고, 연신 저항력은 일정 속도로 연신시의 저항력(Cohesive force)이며 단위는 N(newton)이다.
상기 레오미터로 측정한 필러의 물성과 관련하여, 상기 저장탄성계수가 나타내는 상기 용어 "탄성(Elasticity)"은, 물질 또는 물체에 힘을 가했을 때 힘을 더하면 형태가 바뀌지만, 힘을 빼면 원래대로 돌아오는 성질을 의미한다. 이러한 탄성은 저장탄성계수(G': elastic modulus, storage modulus)로 나타내며, 단위는 파스칼(Pascal, Pa)이다. 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔 필러는 400 내지 800 Pa 정도의 저장탄성계수를 갖는 탄성을 나타낸다.
또한 상기 용어 필러의 "응집력(Cohesivity)"은 필러 입자들 사이에서 작용하고 있는 인력(부착력)으로 이에 의해 필러 입자들이 뭉치게 하는 특성을 의미한다. 상기 필러의 응집력이 높을수록 필러를 주입한 조직을 지탱할 수 있는 힘이 커지게 된다. 일반적으로 응집력은 택 테스트(Tack test) 등으로 측정 가능하며, 레오미터(Rheometer)에 로딩한 후 일정 속도로 연신시의 저항력(Cohesive force)을 측정하며, 단위는 N(newton)이다. 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔 필러는 1.0 내지 1.7 N 정도의 응집력을 나타낸다.
상기 레오미터로 측정한 탄성과 응집력의 곱으로 나타내어지는 리프트 특성은, 필러의 주입 부위를 확장하거나 수복할 수 있는 능력으로서, 이러한 리프트 특성이 높다는 것은 조직 수복 능력이 우수하며, 필러의 주입 후 필러의 이동(Migration)이 적다는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 히알루론산 하이드로겔 또는 이를 포함하는 필러의 리프트 특성은, 수학식 1에 나타낸 저장탄성계수와 연신시의 저항력을 곱한 값으로 사용되거나, 또는 필러에 함유된 히알루론산의 함량(w/w%)에 대한 리프트 특성으로 표시될 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러에서, 필러에 함유된 히알루론산의 단위 함량(w/w%)에 대한 리프트 특성의 수치가 200 (Pa*N/w/w%)이상, 230(Pa*N/w/w%) 이상 또는 250 (Pa*N/w/w%) 이상의 범위를 나타내며, 예를 들어, 200 내지 650(Pa*N/w/w%), 230 내지 650(Pa*N/w/w%), 240 내지 650(Pa*N/w/w%), 250 내지 650(Pa*N/w/w%), 200 내지 640(Pa*N/w/w%), 230 내지 640(Pa*N/w/w%), 240 내지 640(Pa*N/w/w%), 250 내지 640(Pa*N/w/w%), 200 내지 630(Pa*N/w/w%), 230 내지 640(Pa*N/w/w%), 240 내지 630(Pa*N/w/w%), 또는 250 내지 630 (Pa*N/w/w%)의 범위를 나타낼 수 있다.
한편, 본 발명에서 용어 "변형률(Modification degree, MoD)"이란, 히알루론산을 가교처리하여 얻어진 히알루론산 하이드로겔에 포함된 히알루론산의 반복단위인 이당류 유닛(disaccharide unit, N-아세틸-D-글루코사민(GlcNAc)+D-글루쿠론산) 몰수에 대한 가교제(예를 들어 BDDE)의 몰수(n) 비율(mol%)로서, 화학 양론적 비율로 산출되는 것이며, 상기 히알루로산 하이드로겔의 변형율((Modification degree, mol%)은 하기와 같은 수학식 2로 나타낼 수 있다.
[수학식 2]
변형률(mol%)= (가교제의 몰수/ (N-아세틸-D-글루코사민+D-글루쿠론산)의 몰수)*100
본 발명에서는 특히, 시판되고 있는 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러 중의 히알루론산 하이드로겔들이 6mol% 이상의 변형률을 나타냄에 반해, 본 발명에 따른 필러 중의 히알루론산 하이드로겔은 5mol% 이하, 4mol% 이하, 바람직하게는 2 내지 5mol%, 3 내지 5mol%, 2 내지 4mol%, 또는 3 내지 4mol%의 변형률 범위를 나타낸다.
바람직하게, 본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러는, 히알루론산 하이드로겔의 변형률 대비 필러에 포함된 히알루론산의 단위 함량(w/w%)에 대한 리프트 특성의 비율 수치가 상기 범위를 가져 우수한 필러 특성, 구체적으로 모노 페이직 필러와 같은 높은 응집력뿐 아니라, 바이 페이직 필러와 같은 높은 탄성을 가지고, 나아가, 가교제의 함량을 최대한 적게 하여 히알루론산의 변형을 최소화한 것으로 자연상태의 히알루론산 분자를 최대한 유지함으로써 낮은 면역반응 및 부작용 발생 가능성을 나타낸다는 특징을 갖는다.
구체적으로, 본 발명에 따른 필러는, 필러의 변형률에 대한, 필러에 포함된 히알루론산의 단위 함량(w/w%)에 대한 리프트 특성의 비율을 하기 수학식 3과 같이 나타낸다.
[수학식 3]
히알루론산 단위 함량 및 변형률당 리프트특성 = A/B
상기 수학식 3에서, A는 필러에 포함된 히알루론산의 단위 함량(w/w%)에 대한 리프트 특성이고, B는 수학식 2에 따른 필러의 변형률을 의미한다.
또한, 본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러 중의 히알루론산 입자, 바람직하게는 가교 결합된 히알루론산의 입자는 여러 가지 형상을 나타낼 수 있다. 또한, 이러한 입자의 평균 직경은 300 내지 400μm일 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러는 전체 필러 중량 대비 1 내지 3 중량%, 바람직하게는 1.5 내지 2.5 중량%의 히알루론산을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러는 상기 히알루론산뿐만 아니라 물, 마취제 또는 이들의 조합을 더 포함할 수 있다.
상기 마취제로는 당업계에 공지인 마취제, 바람직하게 국소 마취제를 1종 이상 포함하는 것이고, 이러한 하나 이상의 마취제의 농도는 조성물의 주사시 경험하게 되는 통증을 완화시키는 데 효과적인 양이다. 상기 마취제의 예로는 암부카인(ambucaine), 아몰라논(amolanone), 아밀로카인(amylocaine), 베녹시네이트(benoxinate), 벤조카인(benzocaine), 베톡시카인(betoxycaine), 비페나민(biphenamine), 부피바카인(bupivacaine), 부타카인(butacaine), 부탐벤(butamben), 부타닐리카인(butanilicaine), 부테타민(butethamine), 부톡시카인(butoxycaine), 카르티카인(carticaine), 클로로프로카인(chloroprocaine), 코카에틸렌(cocaethylene), 코카인(cocaine), 사이클로메티카인(cyclomethycaine), 다이부카인(dibucaine), 다이메티소퀸(dimethysoquin), 다이메토카인(dimethocaine), 디페로돈(diperodon), 다이사이클로닌(dycyclonine, 에크고니딘(ecgonidine), 에크고닌(ecgonine), 에틸 클로라이드(ethyl chloride), 에티도카인(etidocaine), 베타-유카인(beta-eucaine), 유프로신(euprocin), 페날코민(fenalcomine), 포르모카인(formocaine), 헥실카인(hexylcaine), 하이드록시테트라카인(hydroxytetracaine), 아이소부틸 p-아미노벤조에이트 (isobutyl paminobenzoate), 류시노카인 메실레이트(leucinocaine mesylate), 레복사드롤(levoxadrol), 리도카인(lidocaine), 메피바카인(mepivacaine), 메프릴카인(meprylcaine), 메타부톡시카인(metabutoxycaine), 메틸 클로라이드(methyl chloride), 미르테카인(myrtecaine), 나에파인(naepaine), 옥타카인(octacaine), 오르소카인(orthocaine), 옥세타자인(oxethazaine), 파레톡시카인(parethoxycaine), 페나카인(phenacaine), 페놀(phenol), 피페로카인(piperocaine), 피리도카인(piridocaine), 폴리도카놀(polidocanol), 프라목신(pramoxine), 프릴로카인(prilocaine), 프로카인(procaine), 프로파노카인(propanocaine), 프로파라카인(proparacaine), 프로피오카인(propipocaine), 프로록시카인(propoxycaine), 슈도코카인(psuedococaine), 피로카인(pyrrocaine), 로피바카인(ropivacaine), 살리실 알코올(salicyl alcohol), 테트라카인(tetracaine), 톨릴카인(tolycaine), 트리메카인(trimecaine), 졸라민(zolamine), 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일 실시 형태에서, 상기 마취제는 리도카인, 예들 들어, 리도카인 염산염의 형태일 수 있다.
본 명세서에 따른 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러에 있어서, 상기 필러에 포함되는 마취제의 농도는 필러 전체 중량 대비 약 0.1 중량% 내지 약 1.0 중량%, 예를 들어, 조성물의 약 0.2중량% 내지 약 0.5중량%일 수 있다. 바람직하게는 0.3 중량%일 수 있다.
본 명세서에 기재된 조성물 중의 마취제의 농도는 치료학적으로 효과적일 수 있으며, 이는 환자에게 유해하지 않으면서 시술의 편의성과 환자의 순응도 측면에서 이점을 제공하기에 적합한 농도를 의미한다.
또한 본 발명에 따른 필러는 완충액을 더 포함할 수 있고, 완충액은 히알루론산 하이드로겔의 제조에 사용되는 것이면 제한없이 사용할 수 있다. 이러한 바람직한 완충액의 예로는 구연산, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨, 아세트산, 디에틸 바비투르산(diethyl barbituric acid), 아세트산 나트륨(sodium acetate), TAPS(트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)프로판술폰산), Bicine(2-비스(2-하이드록시에틸)아미노)아세트산), 트리스(트리스(하이드록시메틸)암모늄메탄), Tricine(N-(2-하이드록시-1,1-비스(하이드록시메틸)에틸)글라이신), HEPES (4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산), TES (2-[[1,3-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-일]아미노]메탄술폰산) 및 PIPES (피페라진-N,N′-비스(2-에탄술폰산)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 완충액을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 완충액 중에 포함되는 상기 성분들의 함량은 적절히 조절될 수 있으나, 바람직하게는 완충액에 대해 0.3 내지 2.0g/L의 농도로 포함될 수 있다.
또한 본 발명에 따른 필러는 등장화제를 더 포함할 수 있고, 이러한 등장화제는 히알루론산 하이드로겔의 제조에 사용되는 것이면 제한없이 사용할 수 있으며, 완충액에 포함될 수 있다. 바람직한 등장화제로서, 염화나트륨을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 등장화제의 함량은 필요에 따라 적절히 조절될 수 있고, 예를 들어 완충액에 대해 7.0 내지 9.0g/L 포함될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 일 실시예에서는 주사용수에 염화나트륨, 인산일수소나트륨 및 인산이수소나트륨을 포함하는 완충액을 사용하였다.
추가적인 양태로서, 본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러는 상기 성분 외에도, 필러의 제조에 포함될 수 있는 허용가능한 성분들을 더 포함할 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 높은 수학식 3에 따른 파라미터 값을 갖는 히알루론산 필러 중의 잔류 가교제는 거의 포함되지 않는 것을 특징으로 하며 잔류 가교제가 바람직하게는 검출 한계인 0.5 ppm 이하이다.
이러한 본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러는 본 특징적인 수학식 3에 따른 파라미터가 60 내지 180의 범위를 가짐에 의해 탄성적 성질, 응집력, 생체적합성 및 독성면에서 매우 탁월한 특성을 나타내는바, 미용 또는 치료적 목적으로 매우 유용하게 사용될 수 있다. 구체적인 예시로서, 이러한 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러는, 생물학적 조직의 필링(filling), 주름의 필링(filling wrinkle)을 통한 주름개선, 안면의 리모델링(remodeling of the face) 또는 입술, 코, 엉덩이, 볼 또는 가슴과 같은 연조직의 용적(volume)의 수복 또는 증가 등에 사용될 수 있다. 상기 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러는 이러한 용도에 알맞은 투여형태로 투여될 수 있고, 바람직하게는 주사제일 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 상기와 같은 높은 점탄성 및 응집성을 갖는 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러의 제조방법에 관한 것이다:
(a) 히알루론산 또는 이의 염을 가교제 및 알칼리 수용액에 넣고 교반 후 반응시켜 가교결합된 히알루론산 하이드로겔을 제조하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 히알루론산 하이드로겔을 조분쇄하는 단계;
(c) 완충액을 제조하는 단계;
(d) 상기 단계 (b)에서 제조된 분쇄된 히알루론산 하이드로겔을 상기 단계 (c)에서 제조된 완충액을 사용하여 세척 및 팽윤시키는 단계;
(e) 단계 (d)에서 세척 및 팽윤된 히알루론산 하이드로겔을 분쇄하는 단계; 및
(f) 단계 (e)에서 제조된 하이드로겔을 시린지에 충전후 멸균하는 단계.
상기 단계 (a)는 히알루론산 또는 이의 염을 가교제를 사용하여 알칼리 수용액 상에서 가교 반응시켜 가교결합된 히알루론산 하이드로겔을 제조하는 단계로서, 상기 히알루론산 또는 이의 염, 가교제, 가교결합된 히알루론산 하이드로겔에 관한 사항은 상기 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러에서 언급된 것을 동일하게 적용할 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러의 제조방법은 평균 분자량이 2,000,000 Da 이상, 2,300,000 Da 이상, 또는 2,500,000 Da 이상일 수 있으며, 예를 들면, 2,000,000 내지 4,000,000 Da, 2,300,000 내지 4,000,000 Da, 2,000,000 내지 3,700,000 Da, 2,200,000 내지 3,700,000 Da, 또는 2,500,000 내지 3,500,000 Da 의 고분자 히알루론산을 사용하는 것을 특징으로 한다. 또한, 상기 알칼리 수용액은 히알루론산 하이드로겔의 제조에 적합한 알칼리 수용액으로 알려진 것은 제한없이 사용가능한데, 예를 들어, NaOH, KOH, NaHCO3, LiOH 또는 이들의 조합일 수 있고, 바람직하게는 NaOH일 수 있다. 이러한 알칼리 수용액의 농도는 0.1 내지 0.5N일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기와 같은 분자량 범위의 히알루론산을 사용하는 경우 가교를 위한 알칼리 수용액에 대한 분해의 영향이 상대적으로 적어 강한 물성을 갖는 히알루론산 가교젤을 제조할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러의 제조방법은 히알루론산 또는 이의 염의 농도는 히알루론산 또는 이의 염을 고농도로 반응시키는 것을 특징으로 한다. 구체적으로 히알루론산 또는 이의 염의 농도는 알칼리 수용액 혼합물 전체 중량에 대해 10 내지 25 중량%이고, 가교제의 농도는 상기 투입된 히알루론산 또는 이의 염의 단위 유닛 대비 1 내지 10 mol%이다. 가교제 농도가 상기 범위를 초과하는 고농도로 사용되는 경우, 탄성이 지나치게 높은 필러가 수득되고, 농도가 상기 범위 미만인 경우 탄성이 지나치게 낮아 적절한 점탄성을 나타낼 수 없다. 구체적으로, 상기 단계 (a)는 히알루론산 또는 이의 염과 가교제 및 알칼리 수용액을 혼합, 교반하여 균질하게 혼합함으로써 수행될 수 있다. 가교 반응시의 온도는 상온 이상, 바람직하게는 25 내지 40℃의 온도 범위에서 15 내지 22 시간 수행될 수 있다.
상기 분쇄 공정은 공지된 다양한 히알루론산 하이드로겔의 분쇄 공정을 이용할 수 있다. 일 실시예에서. 반응 후에 제조된 가교젤은 케익과 같은 형태로 얻어지고 이것을 작두 등과 같은 절단기를 이용하여 반달모양으로 분할, 예를 들어 6분할 할 수 있다. 이후에 일정한 칼날의 간격을 갖는 조분쇄기를 사용하여 상기와 같이 분할된 젤을 통과(바람직하게는 2회 이상)시켜 분쇄 공정을 수행할 수 있다.
상기 단계 (c)는 단계 (b)에서 분쇄된 가교된 히알루론산 하이드로겔을 세척 및 팽윤시키는데 사용되는 완충액을 제조하는 단계로서, 상기 완충액은 공지의 완충액 제조방법에 따라 제조할 수 있다. 또한 상기 완충액에는 추가적으로 마취제를 더 포함시킬 수 있다. 본 발명의 구체적인 일 실시양태에서, 상기 완충액은 인산일수소나트륨수화물(12수화물), 인산이수소나트륨수화물(1수화물), 염화나트륨 및 리도카인 염산염을 주사용수가 담긴 버퍼 탱크에서 용해시켜 완충액을 조제하였다. 상기 완충액은 히알루론산 하이드로겔의 제조에 사용되는 것이면 제한없이 사용할 수 있다. 이러한 바람직한 완충액의 예로는 구연산, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨, 아세트산, 디에틸 바비투르산(diethyl barbituric acid), 아세트산 나트륨(sodium acetate), TAPS(트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)프로판술폰산), Bicine(2-비스(2-하이드록시에틸)아미노)아세트산), 트리스(트리스(하이드록시메틸)암모늄메탄), Tricine(N-(2-하이드록시-1,1-비스(하이드록시메틸)에틸)글라이신), HEPES (4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산), TES (2-[[1,3-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-일]아미노]메탄술폰산) 및 PIPES (피페라진-N,N′-비스(2-에탄술폰산)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 완충액을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 (d)는 단계 (b)에서 분쇄된 가교된 히알루론산 하이드로겔을 상기 단계 (c)에서 제조된 완충액으로 세척 및 팽윤시키는 단계로서, 이러한 단계 (d)는 1회 또는 2회 이상 반복될 수도 있다. 세척 및 팽윤이 완료되면 세척액을 제거할 수 있다.
상기 단계 (e)는 세척 및 팽윤된 하이드로겔을 분쇄하는 단계이며, 이러한 분쇄는 다양한 분쇄방법에 의해 수행될 수 있으나, 바람직하게는 압출 분쇄이다.
추가적인 양태로서, 상기 단계 (e) 이후에 제조된 하이드로겔은 멸균 및/또는 탈포 등의 공정을 거칠 수 있고. 적절한 용기, 예를 들어 시린지 등에 정량 충진, 밀봉 및 멸균될 수 있다.
본 발명에 따른 필러는 특유의 변형률 대비 필러에 포함된 히알루론산의 단위 함량(w/w%)에 대한 리프트 특성의 비율 수치 특성을 가짐으로 인해, 개선된 높은 점탄성적 유동 특성을 나타내어, 모노 페이직 히알루론산 하이드로겔 필러와 바이 페이직 히알루론산 하이드로겔 필러의 장점을 함께 가지므로 높은 조직 수복 특성을 나타내고, 피부에 주입시 이동 가능성이 낮으면서도 형태를 오래 유지할 뿐 아니라, 최소한의 가교제 사용으로 인해 히알루론산의 변형을 최소화하여 자연상태의 히알루론산 분자로 유지할 수 있어 면역반응 및 부작용 발생의 가능성을 낮츨 수 있어, 볼, 가슴, 코, 입술 및 엉덩이 등과 같은 연조직의 수복 또는 부피 확대 및 주름개선 특성이 우수하다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러의 제조 1
본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러의 제조를 위하여, 다음과 같은 공정을 실시하였다.
2.5MDa 내지 3.5MDa의 분자량을 갖는 히알루론산나트륨, 수산화나트륨, BDDE(1,4-Butandiol Diglycidyl Ether)를 칭량하였다. 반응 시 히알루론산나트륨의 농도는 16wt%이며, BDDE의 mol%는 투입 된 히알루론산나트륨 단위 유닛 대비 4%이었다. 별도로, 0.25N 농도의 수산화나트륨(NaOH) 수용액을 조제하여 여과하였다. 상기 칭량한 히알루론산나트륨, 0.25N 수산화나트륨 수용액 및 BDDE(1,4-Butandiol Diglycidyl Ether)을 믹서(Mixer)통에 넣고 균질하게 혼합하였고, 이 믹서통을 항온수조에 넣고 30℃의 온도에서 밤새 가교반응을 완료시킨다. 이후, 반응이 끝난 가교된 히알루론산 하이드로겔을 조분쇄하였다. 한편, 염과 마취제를 인산일수소나트륨수화물(십이수화물) 1.26g/L, 인산이수소나트륨수화물(일수화물) 0.46g/L, 염화나트륨 7g/L, 리도카인염산염 3g/L 의 농도로 주사용수가 담긴 버퍼 탱크(Buffer Tank)에서 용해 시켜 완충용액을 조제하였다.
상기 완충용액 중 일부를 1차 완충용액으로 하여 0.22㎛ 필터를 통해 워싱탱크(Washing Tank)로 이송하였고, 앞서 제조된 조분쇄된 히알루론산 하이드로겔을 1차 완충용액이 담긴 워싱 탱크에 이송 후 교반하여 히알루론산 하이드로겔을 1차 세척 및 팽윤시킨 후 팽윤이 완료되면 세척액을 제거하였다. 이후, 2차 완충용액을 0.22㎛ 필터를 통해 워싱탱크(Washing Tank)로 이송한 후 교반하여 히알루론산 하이드로겔을 2차 세척 및 팽윤시킨다, 세척 및 팽윤이 완료되면 세척액을 제거하였다. 이후, 3차 완충용액을 적량 0.22㎛ 필터를 통해 워싱탱크(Washing Tank)로 이송한 후 교반하여 히알루론산 하이드로겔을 3차 세척 및 팽윤시켰으며, 세척 및 팽윤이 완료되는대로 세척액을 제거하였다.
상기 3차 세척 및 팽윤 완료 후 세척액의 pH가 중성범위에 있는지 확인하였고, 세척 및 팽윤이 완료된 히알루론산 하이드로겔을 분쇄한 뒤 압출 탱크(Extruder Tank)로 옮겨 무게를 재고 겔 무게가 목표무게에 도달하도록 완충용액을 넣어 1차 함량 보정을 하였다. 1차 함량 보정이 완료되면 압출 탱크(Extruder Tank)에서 히알루론산 하이드로겔을 압출하며 분쇄하였다. 이후, 분쇄된 히알루론산 하이드로겔을 열처리탱크로 이송하고 균질화를 시킨 후 함량을 측정하고 완충용액을 투입하여 2차 함량보정을 실시하였다. 함량 보정이 완료된 히알루론산 하이드로겔을 121℃ 이상의 온도에서, 1분 이상 열처리하였고, 이를 충전 전 히알루론산 하이드로겔을 교반하며 감압하여 탈포를 실시하였다. 이후 정해진 충전량만큼 히알루론산 하이드로겔을 각 시린지에 진공/충진과 동시에 고무전으로 밀전(Stoppering)하였다. 충전된 상태의 시린지를 최종멸균기에서 121℃ 이상의 온도에서, 8분 이상 증기멸균 하였다.
실시예 2: 본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러의 제조 2
본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러의 제조를 위하여, 다음과 같은 공정을 실시하였다.
2.5MDa 내지 3.5MDa의 분자량을 갖는 히알루론산나트륨, 수산화나트륨, BDDE(1,4-Butandiol Diglycidyl Ether)를 칭량하였다. 반응 시 히알루론산나트륨의 농도는 15wt%이며, BDDE의 mol%는 투입 된 히알루론산나트륨 단위 유닛 대비 4%이었다. 별도로, 0.25N 농도의 수산화나트륨(NaOH) 수용액을 조제하여 여과하였다. 상기 칭량한 히알루론산나트륨, 0.25N 수산화나트륨 수용액 및 BDDE(1,4-Butandiol Diglycidyl Ether)을 믹서(Mixer)통에 넣고 균질하게 혼합하였고, 이 믹서통을 항온수조에 넣고 30℃의 온도에서 밤새 가교반응을 완료시킨다. 이후, 반응이 끝난 가교된 히알루론산 하이드로겔을 조분쇄하였다. 한편, 염과 마취제를 인산일수소나트륨수화물(십이수화물) 1.26g/L, 인산이수소나트륨수화물(일수화물) 0.46g/L, 염화나트륨 7g/L, 리도카인염산염 3g/L 의 농도로 주사용수가 담긴 버퍼 탱크(Buffer Tank)에서 용해 시켜 완충용액을 조제하였다.
상기 완충용액 중 일부를 1차 완충용액으로 하여 0.22㎛ 필터를 통해 워싱탱크(Washing Tank)로 이송하였고, 앞서 제조된 조분쇄된 히알루론산 하이드로겔을 1차 완충용액이 담긴 워싱 탱크에 이송 후 교반하여 히알루론산 하이드로겔을 1차 세척 및 팽윤시킨 후 팽윤이 완료되면 세척액을 제거하였다. 이후, 2차 완충용액을 0.22㎛ 필터를 통해 워싱탱크(Washing Tank)로 이송한 후 교반하여 히알루론산 하이드로겔을 2차 세척 및 팽윤시킨다, 세척 및 팽윤이 완료되면 세척액을 제거하였다. 이후, 3차 완충용액을 적량 0.22㎛ 필터를 통해 워싱탱크(Washing Tank)로 이송한 후 교반하여 히알루론산 하이드로겔을 3차 세척 및 팽윤시켰으며, 세척 및 팽윤이 완료되는대로 세척액을 제거하였다.
상기 3차 세척 및 팽윤 완료 후 세척액의 pH가 중성범위에 있는지 확인하였고, 세척 및 팽윤이 완료된 히알루론산 하이드로겔을 분쇄한 뒤 압출 탱크(Extruder Tank)로 옮겨 무게를 재고 겔 무게가 목표무게에 도달하도록 완충용액을 넣어 1차 함량 보정을 하였다. 1차 함량 보정이 완료되면 압출 탱크(Extruder Tank)에서 히알루론산 하이드로겔을 압출하며 분쇄하였다. 이후, 분쇄된 히알루론산 하이드로겔을 열처리탱크로 이송하고 균질화를 시킨 후 함량을 측정하고 완충용액을 투입하여 2차 함량보정을 실시하였다. 함량 보정이 완료된 히알루론산 하이드로겔을 121℃ 이상의 온도에서, 1분 이상 열처리하였고, 이를 충전 전 히알루론산 하이드로겔을 교반하며 감압하여 탈포를 실시하였다. 이후 정해진 충전량만큼 히알루론산 하이드로겔을 각 시린지에 진공/충진과 동시에 고무전으로 밀전(Stoppering)하였다. 충전된 상태의 시린지를 최종멸균기에서 121℃ 이상의 온도에서, 10분 이상 증기멸균 하였다.
실험예 1: 본 발명에 의해 제조한 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러의 수학식 3에 따른 파라미터 조사
제조된 실시예 1 및 2의 유동학적 특성 규명을 위하여 레오미터(rheometer)를 사용하여 분석하였다. 본 발명의 필러와의 비교를 위해, 시판 중인 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러 제제의 탄성 특성 또한 분석하여 비교하였다. 비교예 1 내지 10으로서 상기 시판 중인 필러 제제 및 분석 조건은 다음과 같다.
<비교예 1-10>
비교예 1: 쥬비덤 볼리프트 리도카인(Juvederm Volift with Lidocaine)
비교예 2: 쥬비덤 볼류마 리도카인(Juvederm Voluma with Lidocaine)
비교예 3: 스타일에이지 엠 리도카인(Stylage M Lidocaine)
비교예 4: 스타일에이지 엘 리도카인(Stylage L Lidocaine)
비교예 5: 스타일에이지 엑스엘 리도카인(Stylage XL Lidocaine)
비교예 6: 테오시알 퓨어센스 딥 라인 리도카인(Teosyal PureSense Deepline Lidocaine)
비교예 7: 테오시알 퓨어센스 울트라딥 리도카인(Teosyal PureSense Ultradeep Lidocaine)
비고예 8: 테오시알 퓨어센스 얼티메이트 리도카인(Teosyal PureSense Ultimate Lidocaine)
비교예 9: 벨로테로 인텐스 리도카인(Belotero Intense Lidocaine)
비교예 10: 벨로테로 볼륨 리도카인(Belotero Volume Lidocaine)
<분석조건>
저장탄성계수(G')의 분석조건
(1) 시험장비: Rheometer (Anton Paar Ltd., MCR301) 진동 회전형 레오미터(Oscillatory and Rotational Rheometer)
(2) Frequency: 1 Hz
(3) Temperature: 25 ℃
(4) Strain: 4 %
(5) Measuring geometry: 25 mm plate/plate
(9) Measuring gap: 1.0 mm
택 테스트(Tack test)에 의한 응집력 분석조건
(1) 시험장비: Rheometer (Anton Paar Ltd., MCR301) 진동 회전형 레오미터(Oscillatory and Rotational Rheometer)
(2) Gap: Initial position: 1.0 mm, Final position: 15 mm
(3) Speed: 0.93 mm/s
(4) Temperature: 25 ℃
(5) Measuring geometry: 25 mm plate/plate
변형률(Modification degree)의 분석조건
(1) 시험장비: FT-NMR System (Jeol Ltd., ECA500/ECZ400S),
(2) Pulse: 30˚
(3) Scans: 512
(4) Relaxation time (delay): 5 s
(5) Temperature: 25 ˚C
위의 분석 조건으로 주파수별 저장탄성계수(G'), Tack test에 의한 응집력을 측정하여 하기 표 1에 나타내었다. 또한, 상기 수학식 1에 따라 저장탄성계수와 응집력으로부터 리프트 특성을 계산하고, 상기 수학식 2에 따라 변형률을 계산한 후, 이를 기초로, 상기 수학식 3에 따라 변형률 대비 필러에 포함된 히알루론산의 단위 함량(w/w%)에 대한 리프트 특성을 계산한 후 각 수치의 결과값을 표 1에 나타내었다.
실시예/
비교예		 본 발명 Juvederm Stylage Teosyal Belotero
실시예 1 실시예 2 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6 비교예 7 비교예 8 비교예 9 비교예
10
저장탄성계수 G'(Pa, at 1 Hz) 747 448 314 310 191 225 264 249 374 409 149 280
Tack test에 의한 응집력(N) 1.57 1.17 0.65 0.88 1.05 1.54 1.80 1.31 1.47 1.20 1.34 1.81
리프트 특성 (Pa*N) 1173 524 203 272 201 347 475 326 550 491 200 507
MoD (mol%) 3.3 3.5 6.3 6 7.5 7.8 7.8 11.8 14 16.5 8.5 12.8
HA 함량(w/w)% 2.0 2.1 1.75 2.0 1.6 2.40 2.6 2.5 2.5 2.2 2.55 2.6
리프트능력/HA 함량(Pa*N/(w/w)%) 586.4 249.6 115.7 135.8 125.3 144.4 182.8 130.5 219.9 223.1 78.3 194.9
(리프트능력/HA 함량)/MoD(Pa*N/(w/w)%)/mol%) 177.7 71.3 18.4 22.6 16.7 18.5 23.4 11.1 15.7 13.5 9.2 15.2
상기 표 1을 통해 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러의 수학식 3에 따른 파라미터는 71.3 및 177.7 Pa*N/(w/w)%)/mol%를 나타내는데 반해, 다른 시판 중인 비교예 1 내지 9의 필러들은 9.2 내지 23.4 Pa*N/(w/w)%)/mol%)의 수치를 나타냄을 확인할 수 있었다. 즉, 본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러는, 다른 시판 중인 필러들에 비해 최소 3배(비교예 5 대비 실시예 2), 최대 19배(비교예 9 대비 실시예 1) 이상의 수학식 3에 따르는 파라미터 값의 차이를 나타낸다는 것을 알 수 있었다. 비교예 1 내지 10의 경우, 다수의 필러들이 리프트 특성도 실시예 1 및 2에 비해 높지 않으며, 리프트 특성이 실시예 2와 유사한 수치를 나타내는 일부 비교예가 존재하기는 하나 변형률의 수치가 높아, 실제 수학식 3에 따른 파라미터는 현저하게 떨어지는 것으로 확인되었다. 종합하면, 본 발명에 따른 실시예 1 및 2의 경우, 높은 수학식 3에 따른 파라미터 수치, 즉, 변형률 대비 필러에 포함된 히알루론산의 단위 함량(w/w%)에 대한 리프트 특성을 나타내어, 필러로서 현저한 물성을 나타낼 뿐 아니라, 낮은 변형률로 알 수 있는 바와 같이 적은 양의 가교물질을 사용함으로써 필러의 체내 주입시 가교제로 인해 발생할 수 있는 부작용의 가능성을 낮출 수 있어 인체 주입을 위한 필러로서 가장 적절함을 확인할 수 있었다.

Claims (23)

  1. 히알루론산, 히알루론산 염, 또는 가교된 히알루론산을 포함하며,
    하기 수학식 3에 따라, 필러에 포함된 히알루론산의 단위 함량(w/w%)에 대한 리프트 특성의 비율이 60 내지 180(Pa*N/(w/w)%)/mol%)을 나타내는 것을 특징으로 하는, 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러:
    [수학식 3]
    히알루론산 단위 함량 및 변형률당 리프트특성 = A/B
    상기 식에서, A는 하기 수학식 1로 나타내어지는 리프트 특성을 필러에 포함된 히알루론산의 단위 함량(w/w%)으로 나눈 값을 나타내고, B는 하기 수학식 2로 나타내어지는 변형률을 나타낸다.
    [수학식 1]
    리프트 특성(Pa*N)= 저장탄성계수 X 연신저항력
    [수학식 2]
    변형률(Modification degree, mol%) = (히알루론산 분자 전체에 결합된 총 가교제의 몰수/ 총 N-아세틸-D-글루코사민의 몰수)*100.
  2. 제1항에 있어서, 상기 A 값은 200 내지 650 Pa*N/(w/w)%를 나타내는 것을 특징으로 하는, 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러.
  3. 제1항에 있어서, 상기 B 값인 변형률은 2 내지 5mol% 나타내는 것을 특징으로 하는 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러.
  4. 제1항에 있어서, 상기 저장탄성계수는 400 내지 800 Pa을 나타내고, 상기 연신저항력은 택 테스트(Tack test)에 의해 측정시 1.0 내지 1.7 N을 나타내는 것인, 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러.
  5. 제1항에 있어서, 상기 필러는 모노 페이직 및 바이 페이직 필러의 특성을 모두 갖는 것인, 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러.
  6. 제1항에 있어서, 상기 히알루론산은 가교된 히알루론산인 것인, 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러.
  7. 제6항에 있어서, 상기 가교된 히알루론산은 평균 분자량이 2,500,000 Da 이상인 히알루론산 또는 그의 염을 가교시킨 것인, 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러.
  8. 제6항에 있어서, 상기 가교된 히알루론산은 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether: BDDE), 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether: EGDGE), 헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether), 폴리테트라메틸렌글리콜디글리시딜에테르(polytetramethylene glycol diglycidyl ether), 네오펜틸글리콜디글리시딜에테르 (neopentyl glycol diglycidyl ether), 폴리글리세롤폴리글리시딜에테르(polyglycerol polyglycidyl ether), 디글리세롤폴리글리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether), 글리세롤폴리글리시딜에테르(glycerol polyglycidyl ether), 트리메틸프로판폴리글리시딜에테르(tri-methylpropane polyglycidyl ether), 비스에폭시프로폭시에틸렌(1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene), 펜타에리쓰리톨폴리글리시딜에테르(pentaerythritol polyglycidyl ether) 및 소르비톨폴리글리시딜에테르(sorbitol polyglycidyl ether)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 가교제로 가교된 것인, 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러.
  9. 제8항에 있어서, 상기 가교제는 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether: BDDE)인, 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러.
  10. 제8항에 있어서, 상기 가교제는 전체 필러 중량 대비 0.5 ppm 이하로 잔류하는 것인, 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러.
  11. 제1항에 있어서, 마취제를 더 포함하는 것인, 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러.
  12. 제11항에 있어서, 상기 마취제는 리도카인 또는 그의 염인 것인, 히알루론산하이드로겔을 포함하는 필러.
  13. 제1항에 있어서, 상기 필러는 피부주입용인, 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러.
  14. 제1항에 있어서, 상기 필러는 주름 개선, 연조직 수복 또는 부피 확대, 또는 윤곽 교정용인, 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러.
  15. 하기 단계를 포함하는, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러의 제조방법:
    (a) 히알루론산 또는 이의 염, 가교제 및 알칼리 수용액에 넣고 교반하여 가교결합된 히알루론산 하이드로겔을 제조하는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)에서 제조된 히알루론산 하이드로겔을 분쇄하는 단계;
    (c) 완충액을 제조하는 단계;
    (d) 상기 단계 (b)에서 제조된 분쇄된 히알루론산 하이드로겔을 상기 단계 (c)에서 제조된 완충액을 사용하여 세척 및 팽윤시키는 단계;
    (e) 단계 (d)에서 세척 및 팽윤된 히알루론산 하이드로겔을 분쇄하는 단계; 및
    (f) 단계 (e)에서 제조된 하이드로겔을 시린지에 충전후 멸균하는 단계.
  16. 제15항에 있어서, 상기 알칼리 수용액은 NaOH, KOH, NaHCO3, LiOH 또는 이들의 조합의 수용액인, 제조방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 알칼리 수용액의 농도는 0.1N 내지 0.5N인, 제조방법.
  18. 제15항에 있어서, 상기 가교제는 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르인 것인, 제조방법.
  19. 제15항에 있어서, 상기 히알루론산 또는 이의 염의 농도는 히알루론산 또는 이의 염 및 알칼리수용액 혼합물의 전체 중량 대비 히알루론산 또는 이의 염의 중량 비율로서 10 내지 25 중량%인 것인, 제조방법.
  20. 제15항에 있어서, 상기 단계 (a)는 25 내지 40℃의 온도 범위에서 15 내지 22 시간 수행되는 것인, 제조방법.
  21. 제15항에 있어서, 상기 단계 (c)의 완충액은 구연산, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨, 아세트산, 디에틸 바비투르산(diethyl barbituric acid), 아세트산 나트륨(sodium acetate), TAPS(트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)프로판술폰산), Bicine(2-비스(2-하이드록시에틸)아미노)아세트산), 트리스(트리스(하이드록시메틸)암모늄메탄), Tricine(N-(2-하이드록시-1,1-비스(하이드록시메틸)에틸)글라이신), HEPES (4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산), TES (2-[[1,3-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-일]아미노]메탄술폰산) 및 PIPES (피페라진-N,N′-비스(2-에탄술폰산)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인, 제조방법.
  22. 제15항에 있어서, 상기 완충액은 마취제 및 등장화제를 더 포함하는 것인, 제조방법.
  23. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러가 충진된 프리필드시린지.
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