RS67193B1

RS67193B1 - Filer sa odličnim svojstvima filera koji obuhvata hidrogel hijaluronske kiseline

Info

Publication number: RS67193B1
Application number: RS20250890A
Authority: RS
Inventors: Cheol Jang; Chung Lee; Ji Sun Kim; Hyun Tae Jung; Chang Hyun Lee; Jineon So; Hwayoun Ree
Original assignee: Lg Chemical Ltd
Priority date: 2018-12-20
Filing date: 2019-12-19
Publication date: 2025-10-31
Also published as: EP3900751C0; EP3900751A1; US20220040383A1; CN113164652B; WO2020130684A1; KR102334794B1; CA3122116A1; ES3041267T3; CN113164652A; TWI739241B; BR112021012042A2; EP3900751A4; AU2019401735B2; EP3900751B1; AU2019401735A1; KR20200077449A; CA3122116C; TW202039012A

Description

Opis

[TEHNIČKA OBLAST]

UPUĆIVANJE NA POVEZANU PRIJAVU(E)

[0001] Ova prijava ostvaruje pravo prvenstva na osnovu korejske patentne prijave br.10-2018-0166747 podnete 20. decembra, 2018. godine pred koreanskim zavodom za intelektualnu svojinu.

[0002] Ovaj pronalazak odnosi se na filer koji sadrži hidrogel hijaluronske kiseline, a određenije na filer koji sadrži hidrogel hijaluronske kiseline pri čemu je odnos sposobnosti podizanja jediničnog sadržaja (mas.%) hijaluronske kiseline sadržane u fileru u odnosu na stepen modifikacije (MoD) visok zbog čega, filer ispoljava odlične karakteristike i poseduje odličan kapacitet za smanjenje bora i obnavljanje tkiva, kao i na postupak za pripremanje istog.

[STANJE TEHNIKE]

[0003] Tkivo ljudske kože održava svoju strukturu kroz ekstracelularnu matricu koja sadrži proteine kao što su kolagen ili elastin, itd., i glikozaminoglikane. Kada dođe do oštećenja mekog tkiva putem spoljašnjeg šoka, bolesti ili starenja ili slično, koristi se sredstvo za ojačavanje tkiva kao što je sredstvo za ojačavanje mekog tkiva u medicinske i kozmetičke svrhe. Takvo sredstvo za ojačavanje pravi se hirurški putem plastične hirurgije, ili se oblik obnavlja i koriguje na nehirurski način ubrizgavanjem bioloških tkiva ili sintetičkih polimernih hemikalija u pogođeno mesto kako bi se pospešilo da se to mesto poveća i proširi zapreminu mekog tkiva. U ovom slučaju, materijal koji se ubrizgava kao komponenta slična kožnom tkivu u specifično mesto da bi se povećalo meko tkivo i time proširila zapremina jagodica, usana, grudi, kukova, ili slično u kozmetičke svrhe, i koji se koristi za smanjenje bora ili korekciju kontura redukovanjem finih bora i dubokih bora na koži, odnosi se na materijal za povećanje mekog tkiva, a takođe se generalno odnosi na dermalni filer. Dermalni filer prve generacije razvijen prvi put u vezi sa ovim filerima uključuje proizvode kao što su Zyderm i Zyplast proizvedeni ekstraktovanjem proteina životinjskog porekla, odnosno, životinjskih proteina kao što su krave i svinje, i Cosmoderm ili Cosmoplast proizvedeni primenom ljudskog kolagena. Međutim, plednjih godina retko se koristi za hirurške zahvate zbog kratkog farmaceutskog efekta i nepovoljnosti koja se ogleda u tome da se test hiperosetljvosti mora izvesti jedan mesec pre zahvata.

[0004] Filer druge generacije je filer hijaluronske kiseline (koja se takođe naziva 'HA'), koji ima duži efekat od kolagenskog filera i sastavljen je od N-acetil-D-glukozaminske i D-glukuronske kiseline, koje su polisaharidi slični elementima koji čine ljudsko telo. Shodno tome, ima prednost u tome što ima svega nekoliko štetnih efekata kao što je reakcija hiperosetljive kože ili slično, lako se njome rukuje i lako se uklanja, i može da privuče vodu radi održavanja kože vlažnom, a takođe održava punoću i elastičnost i time je pogodna kao kožni filer.

[0005] Međutim, sama hijaluronska kiselina ima kratak polu-život od svega nekoliko sati u ljudskom telu, i njena primena je ograničena, i zbog toga, sprovedena su ispitivanja kako bi se povećao polu-život (postojanost u telu) hijaluronske kiseline putem umrežavanja. Na primer, U.S. Patent br.

4,582,865 opisuje derivativ umrežene hijaluronske kiseline primenom divinil sulfona (DVS) kao agensa umrežavanja, a njen hidrogel prodaje se pod trgovisnkim nazivom Hylaform<®>. Pored toga, U.S. Patent br.

5,827,937 opisuje postupak za pripremanje umreženih derivata hijaluronske kiseline primenom polifunkcionalnog epoksi jedinjenja kao agensa umrežavanja, i među njima, Restylane<®>, umrežene hijaluronske kiseline u obliku hidrogela pripremljenog primenom 1,4-butandiol diglicidil etra (BDDE) (agens umrežavanja) kao polifunkcionalnog epoksi jedinjenja, koja je odobrena od strane U.S Agencije za hranu i lekove (FDA) i komercijalno dostupna širom sveta kao filer.

[0006] Takav filer umrežene hijaluronske kiseline uključuje filer izrađen od jedne faze (monofazni HA filer) i filer izrađen od dve faze (dvofazni HA filer). Kako je monofazni filer hijaluronske kiseline pripremljen primenom homogenog rastvora koji sadrži umreženu hijaluronsku kiselinu, on ima nisku elastičnost i visoku kohezivnost. Tako, kada se monofazni filer hijaluronske kiseline ubrizga u kožu, malo je verovatno da će se odvojiti od mesta ubrizgavanja, ali postoji problem da se ubrizgani oblik neće održati duži vremenski period.

[0007] Dvofazni fileri hijaluronske kiseline pripremaju se od čestica umrežene hijaluronske kiseline samih ili se pripremaju mešanjem sa neumreženom hijaluronskom kiselinom (netretirana, neumrežena hijaluronska kiselina, linearna HA) slična tečnoj fazi, i zbog toga, generalno imaju viosku elastičnost i nisku kohezivnost. Shodno tome, kada se dvofazni HA fileri ubrizgaju u kožu, oblik može biti održavan tokom dužeg vremenskog perioda, ali postoji problem što je verovatnoća odvajanja od mesta ubrizgavanja velika. Tipičan primer takvog dvofaznog HA filera je gore pomenuti Restylane<®>(Galderma).

[0008] Kao takvi, monofazni HA fileri i dvofazni HA fileri imaju prednosti i mane, respektivno, i postoji primer u kojem su fileri pomešani kako bi imali sve karakteristike uobičajenog monofaznog filera hijaluronske kiseline i dvofaznog filera hijaluronske kiseline, ali u tom slučaju, prednosti monofaznog filera hijaluronske kiseline i dvofaznog filera hijaluronske kiseline se pre međusobno redukuju, čineći ih nepodobnim za filere. Prema tome, postoji potreba za filerom koji može da održi svoj oblik tokom dužeg vremenskom perioda uz to da ima malu mogućnost udaljavanja od mesta ubrizgavanja.

[0009] D2 KR 20150029578 A opisuje filere koji obuhvataju x-vezanu hijaluronsku kiselinu.

[0010] Dalje, kako bi se podesila reološka svojstva kao što su elastičnost i kohezivnost umrežene hijaluronske kiseline i vreme propadanja na ovaj način, koncentracija hijaluronske kiseline koja je reagovala tokom pripreme umreženog proizvoda i odnos dodatog agensa umrežavanja mora se podesiti od samog početka. Dalje, generalno, kako bi se poboljšala reološka svojstva ili vreme propadanja, potrebno je povećati reakcionu koncentraciju ili dodati veću količinu agensa umrežavanja. U ovom slučaju, nije lako proizvoditi pri visokoj koncentraciji, i teško je u potpunosti ukloniti agens umrežavanja dodat u većoj količini tokom prečišćavanja, što može izazvati probleme kao što su toksičnost usled preostalog agensa umrežavanja.

[DETALJAN OPIS OVOG PRONALASKA]

[Tehnički Problem]

[0011] Ovaj pronalazak kreiran je da reši probleme nabrojane u stanju tehnike, a predmet ovog pronalaska je da obezbedi filer koji sadrži hidrogel hijaluronske kiseline koji ima odlične karakteristike kako u elastičnosti, tako i u kohezivnosti, koji su indikatori performanse jednog filera, čineći manje mogućim da se udalji od mesta ubrizgavanja, koji može dugo da zadrži svoj oblik, i ima nizak sadržaj agensa umrežavanja imajući odlične efekte kao što su kapacitet za obnavljanje tkiva i smanjenje bora, i na taj način, ispoljava odličnu biokompatibilnost, i biomaterijal za obnavljanje tkiva koji sadrži prethodno navedeni hidrogelni filer hijaluronske kiseline.

[Tehničko Rešenje]

[0012] Pronlazači su sproveli istraživanje kako bi rešili probleme stanja tehnike koji su prethodno opisani, i kao rezultata, neočekivano otkrili da kada odnos sposobnosti podizanja jediničnog sadržaja (mas.%) hijaluronske kiseline sadržane u fileru u odnosu na stepen modifikacije (MoD) ukazuje na specifičan opseg, i elastičnost i kohezivnost su poboljšane, i prema tome, istovremeno postižu se reološka svojstva visoke kohezivnosti monofaznog filera i visoka elastičnost dvofaznog filera. Dalje, kada odnos sposobnosti podizanja jediničnog sadržaja (mas.%) hijaluronske kiseline sadržane u fileru u odnosu na stepen modifikacije ukazuje na specifičan opseg, filer lako postiže poželjan oblik kada se ubrizga u ljudsko telo, zadržava taj oblik tokom poželjnog perioda, ispoljava odlična svojstva filera da komponenta filera nije suštinski migrirala u druge delove tela, i može da minimizira toksične probleme koji mogu da se jave u telu zbog smanjene upotrebe agenasa umrežavanja, i dalje, moguće je smanjiti mogućnost imunoloških reakcija i štetnih efekata minimizovanjem modifikacija hijaluronske kiseline i održavanjem molekula hijaluronske kiseline u prirodnom stanju. Ovaj pronalazak izveden je na bazi takvih otkrića.

[0013] Obim ovog pronalaska definisan je patentnim zahtevima. Bilo koje od referenci u opisu postupaka tretiranja odnose se na proizvode ovog pronalaska za upotrebu u postupku za tretiranje.

[0014] Kao jedan aspekt postizanja predmeta ovde opisanog pronalaska, ovaj pronalazak odnosi se na filer kakav je definisan u patentnom zahtevu 1.

[0015] Poželjno, filer je za ubrizgavanje u meko tkivo, kao što su koža, i taj filer se može primeniti kao filer sa svojstvima punjenja, na primer, kao što su smanjenje bora zbog punejnja bioloških tkiva i punjenja bora, remodelovanje lica ili konturisanje, ili oporavak ili povećanje zapremine mekog tkiva.

[0016] U nastavku, ovaj pronalazak biće detaljnije opisan.

[0017] Hijaluronska kiselina (u nastavku, koja se takođe naziva 'HA') sadržana u hidrogelu hijaluronske kiseline koji je uključen u fileru ovog pronalaska, je biopolimerni materijal u kojem su disaharidne jedinice sastavljene od N-acetil-D-glukozaminske i D-glukuronske kiselinu linearno spojene, a hijaluronska kiselina je često prisutna u staklastom telu oka, sinovijalnoj tečnosti zglobova, petlovoj kresti, i slično, i ima odličnu biokompatibilnost, i zbog toga, široko je u upotrebi u oblastima medicinske nege i medicinskih instrumenata, kao što su oftalmološka hirurška pomagala, poboljšivači funkcije zglobova, materijali za isporuku lekova, instilacije, sredstva za poboljšanje bora i slično, ili u oblasti kozmetike.

[0018] U poželjnom načinu izvođenja, filer koji sadrži hidrogel hijaluronske kiseline prema ovom pronalasku može da uključuje 1 do 3mas.% hijaluronske kiseline u odnosu na ukupnu masu filera.

[0019] Dalje, filer koji sadrži hidrogel hijaluronske kiseline prema ovom pronalasku može dalje da uključuje ne samo hijaluronsku kiselinu, već i vodu, anestetik, ili njihovu kombinaciju.

[0020] Određenije, hijaluronska kiselina sadržana u hidrogelu hijaluronske kiseline prema ovom pronalasku može da se odnosi na hijaluronsku kiselinu ili so hijaluronske kiseline. So hijaluronske kiseline uključuje, na primer, i neorganske soli kao što su natrijum hijaluronat, kalijum hijaluronat, kalcijum hijaluronat, magnezijum hijaluronat, cink hijaluronat, kobalt hijaluronske kiseline, i slično, i organske soli kao što su tetrabutilamonijum hijaluronske kiseline ili slično, ali nije na to ograničena.

[0021] Dalje, hijaluronska kiselina ili njena so su umrežene pogodnim agensom umrežavanja. Derivat umrežene hijaluronske kiseline može biti umreženi proizvod hijaluronske kiseline ili soli hijaluronske kiseline pripremljene umrežavanjem same hijaluronske kiseline ili njene soli primenom agensa umrežavanja. Hidrogel hijaluronske kiseline prema ovom pronalasku uključuje umreženi proizvod hijaluronske kiseline. U ovom pronalasku, agens umrežavanja uključuje sam agens umrežavanja ili agens umrežavanja u obliku u kojem reaguje sa hijaluronskom kiselinom i vezan je za molekul hijaluronske kiseline. Hidrogel hijaluronskih kiselina prema ovom pronalasku ispoljavaju nizak stepen modifikacije kako je navedeno ispod i uključuje i umreženu hijaluronsku kiselinu i neumreženu hijaluronsku kiselinu.

[0022] Za umrežavanje, može se koristiti postupak primene agensa umrežavanja u prisustvu vodenog alkalnog rastvora. Vodeni alkalni rastvor može biti NaOH i KOH, poželjno NaOH vodeni rastvor, ali nije na to ograničen. U ovom slučaju, NaOH vodeni rastvor može se primeniti pri koncentraciji od 0.1 do 0.5 N. Za umreženu hijaluronsku kiselinu sadržanu u fileru ovog pronalaska, određenije, čak i kada se agens umrežavanja koristi pri niskoj koncentraciji i u maloj količini, odnos sposobnosti podizanja jediničnog sadržaja (mas.%) hijaluronske kiseline sadržane u fileru u odnosu na stepen modifikacije (mol%) umrežene hijaluronske kiseline pokazuje specifičan opseg i time ispoljava visoka reološka svojstva (elastičnost, kohezivnost).

[0023] Agens umrežavanja može varirati kao jedinjenje koje uključuje dve ili više epoksi funkcionalne grupe, a njegovi poželjni primeri uključuju 1,4-butandiol diglicidil etar (BDDE), etilen glikol diglicidil etar (EGDGE), 1,6-heksandiol diglicidil etar, propilen glikol diglicidil etar, polipropilen glikol diglicidil etar, politetrametilen glikol diglicidil etar, neopentil glikol diglicidil etar, poliglicerol poliglicidil etar, diglicerol poliglicidil etar, glicerol poliglicidil etar, tri-metilpropan poliglicidil etar, 1,2-(bis(2,3-epoksipropoksi) etilen, pentaeritritol poliglicidil etar, i sorbitol poliglicidil etar. Među njima, biepoksid-bazirani 1,4-butandiol diglicidil etar je naročito poželjan u smislu da ima najmanju toksičnost.

[0024] U ovom pronalasku, prosečna molekulska masa hijaluronske kiseline koja se koristi u reakciji umrežavanja može biti 2,000,000 Da ili više, 2,300,000 Da ili više, ili 2,500,000 Da ili više, na primer, 2,000,000 do 4,000,000 Da, 2,300,000 do 4,000,000 Da, 2,000,000 do 3,700,000 Da, 2,200,000 do 3,700,000 Da, ili 2,500,000 do 3,500,000 Da.

[0025] Pojam "sposobnost podizanja" kako se ovde koristi takođe se naziva 'kapacitet obnavljanja tkiva, i kada se fizičko svojstvo hidrogela meri reometrom, i može biti izraženo kao vrednost dobijena množenjem Modula elastičnog skladištenja koji odražava elastičnost i jačinu kohezivnosti u testu lepljivosti koji odražava kohezivnost. Određenije, izražen je u Jednačini 1 ispod.

Sposobnost podizanja (Pa * N) = Modul elastičnog skladištenja × Jačina kohezivnosti

[Jednačina 1]

[0026] U Jednačini 1, Modul elastičnog skladištenja (G') filera je elastičnost filera, a jedinica je Paskal (Pa), a jačina kohezivnosti je vršna normalna sila izmerena testom lepljivosti, koji uključuje istezanje uzoraka aksijalno pri konstantnoj brzini, a jedinica je N (njutn).

[0027] U odnosu na fizička svojstva filera izmerena reometrom, pojam "elastičnost", koji je iskazan Modulom elastičnog skladištenja, odnosi se na svojstvo u kojem se oblik menja kada je primenjena sila na materijal ili predmet, ali se vraća u svoj originalni oblik kada se sila ukloni. Elastičnost je prikazana Modulom elastičnog skladištenja (G'), a jedinica je Paskal (Pa). U poželjnom načinu izvođenja, hidrogelni filer hijaluronske kiseline prema ovom pronalasku ispoljava elastičnost sa Modulom elastičnog skladištenja od oko 400 do 800 Pa.

[0028] Dalje, pojam "kohezivnost" filera je privlačna sila (sila lepljenja) koja deluje između čestica filera, što označava svojstvo koje omogućava česticama filera da se nagomilavaju. Što je kohezivnost filera veća, to je i sila sposobna da nosi tkivo u koje se filer ubrizgava veća. Generalno, kohezivnost može biti izmerena testom lepljivosti ili slično, a jačina kohezivnosti se meri pod istezanjem pri konstantnoj brzini nakon nanošenja na reometar, a jedinica je N (njutn). Hidrogelni filer hijaluronske kiseline prema ovom pronalasku ispoljava kohezivnost od oko 1.0 do 1.7 N.

[0029] Sposobnost podizanja izražena kao proizvod elastičnosti i kohezivnosti koje se mere reometrom, predstavlja sposobnost širenja ili obnavljanja mesta ubrizgavanja filera. Visoka sposobnost podizanja znači da je kapacitet obnavljanja tkiva odličan, a da je migracija filera nakon ubrizgavanja filera mala.

[0030] U ovom pronalasku, sposobnost podizanja hidrogela hijaluronske kiseline ili filera koji ga uključuje, koristi se kao vrednost dobijena množenjem Modula elastičnog skladištenja prikazanog u Jednačini 1, i jačine kohezivnosti u testu lepljivosti, ili može biti izražena kao sposobnost podizanja u odnosu na sadržaj (mas.%) hijaluronske kiseline sadržane u fileru.

[0031] U fileru koji sadrži hidrogel hijaluronske kiseline prema jednom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, numerička vrednost sposobnosti podizanja u odnosu na jedinični sadržaj (mas.%) hijaluronske kiseline sadržane u fileru može ukazivati na opseg 200 (Pa*N/mas.%) ili više, 230 (Pa*N/mas.%) ili više, ili 250 (Pa*N/mas.%) ili više, na primer, može ukazivati na opseg 200 do 650 (Pa*N/mas.%), 230 do 650(Pa*N/mas.%), 240 do 650(Pa*N/mas.%), 250 do 650(Pa*N/mas.%), 200 do 640(Pa*N/mas.%), 230 do 640(Pa*N/mas.%), 240 do 640(Pa*N/mas.%), 250 do 640(Pa*N/mas.%), 200 do 630(Pa*N/mas.%), 230 do 640(Pa*N/mas.%), 240 do 630(Pa*N/mas.%), ili 250 do 630 (Pa*N/mas.%).

[0032] U međuvremenu, u ovom pronalasku, pojam "stepen modifikacije (MoD)" je odnos (mol%) broja molova (n) agensa umrežavanja (npr., BDDE) prema broju molova disaharidne jedinice (N-acetil-D-glukozamin (GlcNAc) D-glukuronska kiselina) koja je ponavljajuća jedinica hijaluronske kiseline sadržana u hidrogelu hijaluronske kiseline dobijene podvrgavanjem hijaluronske kiseline tretmanu umrežavanja, i izračunava se na stehiometrijskom odnosu. Stepen modifikacije (mol%) hidrogela hijaluronske kiseline može biti prikazan sledećom Jednačinom 2.

Stepen modifikacije (mol%) = (Broj molova agensa umrežavanja/Broj molova (N-acetil-D-glukozaminske D-glukuronske kiseline)) * 100

[Jednačina 2]

[0033] U ovom pronalasku, određenije, hidrogel hijaluronske kiseline u fileru koji sadrži komercijalno dostupan hidrogel hijaluronske kiseline ispoljava stepen modifikacije od 6 mol% ili više, dok hidrogel hijaluronske kiseline u filerima prema ovom pronalasku ukazuje na opseg stepena modifikacije od 2 do 5 mol%, 3 do 5 mol%, 2 do 4 mol%, ili 3 do 4 mol%.

[0034] Poželjno, filer koji sadrži hidrogel hijaluronske kiseline prema ovom pronalasku ima svojstvo da je vrednost odnosa sposobnosti podizanja jediničnog sadržaja (mas.%) hijaluronske kiseline sadržane u fileru u odnosu na stepen modifikacije hidrogela hijaluronske kiseline iznad opsega, i zbog toga, filer ima odlična svojstva filera, određenije, ne samo visoku kohezivnost kao monofazni fileri, već i visoku elastičnost kao dvofazni fileri, i dalje, sadržaj agensa umrežavanja je minimiziran i modifikacija hijaluronske kiseline je minimizirana, a ispoljava nizak imunološki odgovor i potencijalne štetne efekte održavanjem molekula hijaluronske kiseline u prirodnom stanju do maksimuma.

[0035] Određenije, u fileru prema ovom pronalasku, odnos sposobnosti podizanja jediničnog sadržaja (mas.%) hijaluronske kiseline uključene u fileru u odnosu na stepen modifikacije filera izražena je Jednačinom 3 ispod.

Sposobnost podizanja po jediničnom sadržaju hijaluronske kiseline i stepen modifikacije = A/B [Jednačina 3]

[0036] U Jednačini 3, A je sposobnost podizanja u odnosu na jedinični sadržaj (mas.%) hijaluronske kiseline sadržane u fileru, a B označava stepen modifikacije filera u skladu sa Jednačinom 2.

[0037] Pored toga, čestice umrežene hijaluronske kiseline, u fileru koji sadrži hidrogel hijaluronske kiseline prema ovom pronalasku, mogu da ispoljavaju različite oblike. Dalje, prosečan prečnik takvih čestica može biti 300 do 400 µm.

[0038] U poželjnom načinu izvođenja, filer koji sadrži hidrogel hijaluronske kiseline prema ovom pronalasku može da uključuje 1 do 3mas.%, poželjno 1.5 do 2.5mas.% hijaluronske kiseline u odnosu na ukupnu masu filera. Pored toga, filer koji sadrži hidrogel hijaluronske kiseline prema ovom pronalasku može dalje da uključuje ne samo hijaluronsku kiselinu, već i vodu, anestetik, ili njihovu kombinaciju.

[0039] Anestetik uključuje jedan ili više vrsta anestetika poznatih u ovoj oblasti, poželjno topikalnih anestetika, a koncentracija jednog ili više anestetika je u količini efektivnoj da ublaži bol koji se može osetiti nakon ubrizgavanja kompozicije. Primeri anestetika mogu biti odabrani iz grupe koju čine ambukain, amolanon, amilokain, benoksinat, benzokain, betoksikain, bifenamin, bupivakain, butakain, butamben, butanilikain, butetamin, butoksikain, kartikain, hloroprokain, kokaetilen, kokain, ciklometikain, dibukain, dimetisokvin, dimetokain, diperodon, diciklonin, ekgonidin, ekgonin, etil hlorid, etidokain, beta-eukain, euprocin, fenalkomin, fomokain, heksilkain, hidroksitetrakain, izobutil paminobenzoat, leucinokain mezilat, levoksadrol, lidokain, mepivakain, meprilkain, metabutoksikain, metil hlorid, mirtekain, naepain, oktokain, ortokain, oksetazain, paretoksikain, fenakain, fenol, piperokain, piridokain, polidokanol, pramoksin, prilokain, prokain, propanokain, proparakain, propipokain, propoksikain, pseudokokain, pirokain, ropivakain, salicil alkohol, tetrakain, tolikain, trimekain, zolamin, i njihove soli. U jednom načinu ostvarivanja, anestetik može biti lidokain, na primer, u obliku lidokain hidrohlorida.

[0040] U fileru koji sadrži hidrogel hijaluronske kiseline prema ovom pronalasku, koncentracija anestetika koji je uključen u filer može biti oko 0.1% do oko 1.0mas.% u odnosu na ukupnu masu filera, na primer, oko 0.2% do oko 0.5mas.% kompozicije. Poželjno, može biti 0.3mas.%.

[0041] Dalje, koncentracija anestetika u ovde opisanoj kompoziciji može biti terapeutski efektivna, što znači da je to koncentracija adekvatna da obezbedi terapeutski benefit u smislu pogodnosti hirurške operacije i saradnje pacijenta bez nanošenja štete pacijentu.

[0042] Filer prema ovom pronalasku može dalje da uključuje pufer, i bilo koji pufer može se primeniti bez ograničenja dokle god je to neki koji se koristi u pripremi hidrogela hijaluronske kiseline. Poželjni primeri takvog pufera uključuju najmanje jedan pufer odabran iz grupe koju čine limunska kiselina, natrijum hidrogenfosfat, natrijum dihidrogenfosfat, sirćetna kiselina, dietil barbiturna kiselina, natrijum acetat, tris (hidroksimetil)metilamino)propansulfonska kiselina) (TAPS), 2-bis(2-hidroksietil)amino)sirćetna kiselina (Bicin), tris (hidroksimetil) amonijum metan (Tris), N-(2-hidroksi-1,1-bis (hidroksimetil)etil)glicin (Tricin), 4-(2-hidroksietil)-1-piperazintansulfonska kiselina (HEPES), 2-[[1,3-dihidroksi-2-(hidroksimetil)propan-2-il]amino]metansulfonska kiselina (TES), i piperazin-N,N'-bis(2-etansulfonska kiselina) (PIPES), ali nije na to ograničen. Sadržaj komponenti uključenih u puferskom rastvoru može biti pogodno podešen, i može biti poželjno sadržan pri koncentraciji od 0.3 do 2.0 g/L u odnosu na pufer.

[0043] Dalje, filer prema ovom pronalasku može dalje da uključuje izotonični agens, a takav izotonični agens može se primeniti bez ograničenja dokle god se koristi za pripremu hidrogela hijaluronske kiseline, i može biti uključen u pufer. Kao poželjni izotonični agens, natrijum hlorid može se primeniti, ali izotonični agens nije na njega ograničen. Sadržaj izotoničnog agensa može biti pogodno podešen po potrebi, i može biti sadržan u količini od, na primer, 7.0 do 9.0 g/L u odnosu na pufer, ali nije na to ograničen.

[0044] U jednom načinu ostvarivanja prema ovom pronalasku, koristi se pufer koji sadrži natrijum hlorid, natrijum hidrogenfosfat, i natrijum dihidrogenfosfat u vodi za injekciju.

[0045] U dodatnom aspektu, filer koji sadrži hidrogel hijaluronske kiseline prema ovom pronalasku može dalje da uključuje prihvatljive komponente koje mogu biti uključene u pripremi filera, pored gorepomenutih komponenti.

[0046] Dalje, ovaj pronalazak je okarakterisan time što preostali agens umrežavanja nije suštinski uključen u filer hijaluronske kiseline koji ima viosku vrednost parametra u skladu sa Jednačinom 3, a preostali agens umrežavanja poželjno je sadržan u količini od 0.5 ppm ili manje, što je granica detekcije.

[0047] Filer koji sadrži hidrogel hijaluronske kiseline prema ovom pronalasku ispoljava odlična svojstva u pogledu elastičnih svojstava, kohezivnosti, biokompatibilnosti i toksičnosti budući da ima parametar karakteristika u skladu sa Jednačinom 3 u opsegu od 60 do 180, i time, može biti veoma efektivno upotrebljena u kozmetičke ili terapeutske svrhe. Kao specifičan primer, filer koji sadrži hidrogel hijaluronske kiseline može se primeniti za smanjenje bora zbog punjenja bioloških tkiva i punjenja bora, remodelovanja lica, ili obnavljanja ili povećanja zapremine mekih tkiva kao što su usne, nos, kukovi, jagodice ili grudi. Filer koji sadrži hidrogel hijaluronske kiseline može se davati u doznom obliku pogodnom za takve svrhe, a poželjno može biti injekcija.

[0048] Postupak za pripremu filera prema ovom pronalasku je postupak koji uključuje faze:

(a) stavljanje hijaluronske kiseline ili njene soli u agens umrežavanja i vodeni alkalni rastvor, mešanje, a zatim reagovanje mešavine za pripremu hidrogela umrežene hijaluronske kiseline; (b) grubo sečenje hidrogela hijaluronske kiseline pripremljenog u fazi (a);

(c) pripremanje puferskog rastvora;

(d) pranje i bubrenje isečenog hidrogela hijaluronske kiseline pripremljenog u fazi (b) primenom puferskog rastvora pripremljenog u fazi (c);

(e) drobljenje hidrogela hijaluronske kiseline opranog i nabubrenog u fazi (d); i

(f) punjenje hidrogela pripremljenog u fazi (e) u špric, a zatim njegova sterilizacija.

[0049] Faza (a) je faza umrežavanja hijaluronske kiseline ili njene soli primenom agensa umrežavanja u vodenoj fazi alkalnog rastvora za pripremu hidrogela umrežene hijaluronske kiseline, a što se tiče materijala koji se odnose na hijaluronsku kiselinu ili njene soli, agens umrežavanja, i hidrogel umrežene hijaluronske kiseline, oni koji su pomenuti u fileru koji uključuje hidrogel hijaluronske kiseline, mogu biti slično primenjeni.

[0050] Određenije, postupak za pripremanje filera koji sadrži hidrogel hijaluronske kiseline prema ovom pronalasku okarakterisan je primenom polimerne hijaluronske kiseline sa prosečnom molekulskom masom od 2,000,000 Da ili više, 2,300,000 Da ili više, ili 2,500,000 Da ili više, na primer, 2,000,000 do 4,000,000 Da, 2,300,000 do 4,000,000 Da, 2,000,000 do 3,700,000 Da, 2,200,000 do 3,700,000 Da, ili 2,500,000 do 3,500,000 Da. Dalje, vodeni alkalni rastvor može se primeniti bez ograničenja dokle god je poznat kao vodeni alkalni rastvor pogodan za pripremanje hidrogela hijaluronske kiseline. Na primer, može biti NaOH, KOH, NaHCO3, LiOH ili njihova kombinacija, poželjno NaOH. Koncentracija vodenog alkalnog rastvora može biti 0.1 do 0.5N, ali nije na to ograničena. Kada se koristi hijaluronska kiselina sa ospegom molekulske mase opisanim gore, efekat raspadanja u vodenom alkalnom rastvoru za umrežavanje je relativno mali, i zbog toga, može se pripremiti gel umrežene hijaluronske kiseline koji ima snažna fizička svojstva.

[0051] Dalje, postupak za pripremanje filera koji sadrži hidrogel hijaluronske kiseline prema ovom pronalasku je okarakterisan time što hijaluronska kiselina ili njena so reaguje pri visokoj koncentraciji. Određenije, koncentracija hijaluronske kiseline ili njene soli je 10 do 25mas.% u odnosu na ukupnu masu mešavine vodenog alkalnog rastvora, a koncentracija agensa umrežavanja je 1 do 10 mol% u odnosu na jedinicu gore dodate hijaluronske kiseline ili njene soli. Kada koncentracija agensa umrežavanja koja se koristi pri visokoj koncentraciji prelazi gornji opseg, dobija se filer sa izrazito visokom elastičnošću. Kada

1

je koncentracija manja od gornjeg opsega, elastičnost je izrazito niža, čime postaje nemoguće da se ispolji prava viskoelastičnost. Određenije, faza (a) može se izvesti mešanjem hijaluronske kiseline ili njene soli sa agensom umrežavanja i vodenim alkalnim rastvorom, umešavanjem i homogenim mešanjem mešavine. Reakcija umrežavanja može se izvesti na sobnoj temperaturi ili višoj, poželjno na temperaturi u opsegu od 25 do 40°C tokom 15 do 22 sata.

[0052] Što se tiče faze sečenja, mogu se primeniti različite poznate faze sečenja hidrogela hijaluronske kiseline. U jednom načinu ostvarivanja, umreženi gel pripremljen posle reakcije može biti dobijen u obliku kolača, a on može biti podeljen na oblike polu-meseca primenom sečiva kao što su rezač slame, na primer, i podeljeni na šest. Nakon toga, postupak sečenja se može izvesti provlačenjem gela podeljenog kako je gore opisano (poželjno dva ili više puta) kroz mašinu za grubo sečenje sa konstantnim intervalom ivica sečiva.

[0053] Faza (c) u fazi pripremanja puferskog rastvora koji se koristi za pranje i bubrenje isečka hidrogela umrežene hijaluronske kiseline u fazi (b), a puferski rastvor može biti pripremljen u skladu sa postupkom za pripremanje poznatog puferskog rastvora. Pored toga, puferski rastvor može dalje da uključuje anestetik. U jednom specifičnom načinu ostvarivanja ovog pronalaska, puferski rastvor je pripremljen rastvaranjem natrijum monohidrogen fosfata (12 hidrat), natrijum dihidrogenfosfat monohidrata (monohidrat), natrijum hlorida, i lidokain hidrohlorida u puferskom rezervoaru koji sadrži vodu za injekciju. Puferski rastvor može se primeniti bez ograničenja dokle god se koristi za pripremu hidrogela hijaluronske kiseline. Poželjni primeri takvog puferskog rastvora uključuju najmanje jedan puferski rastvor odabran iz grupe koju čine limunska kiselina, natrijum hidrogenfosfat, natrijum dihidrogenfosfat, sirćetna kiselina, dietil barbiturna kiselina, natrijum acetat, tris(hidroksimetil)metilamino)propansulfonska kiselina) (TAPS), 2-bis(2-hidroksietil)amino)sirćetna kiselina (Bicin), tris(hidroksimetil)amonijum metan (Tris), N-(2-hidroksi-1,1-bis (hidroksimetil) etil) glicin (Tricin), 4-(2-hidroksietil)-1-piperazintansulfonska kiselina (HEPES), 2-[[1,3-dihidroksi-2-(hidroksimetil)propan-2-il]amino]metansulfonska kiselina (TES), i piperazin-N,N'-bis(2-etansulfonska kiselina) (PIPES), ali nije na to ograničena.

[0054] Faza (d) u fazi pranja i bubrenja hidrogela umrežene hijaluronske kiseline seče se u fazi (b) sa puferskim rastvorom pripremljenim u fazi (c), i ova faza (d) može biti ponovljena jednom ili više puta. Kada su pranje i bubrenje završeni, tečnost za pranje može se ukloniti.

[0055] Faza (e) u fazi drobljenja opranog i nabubrenog hidrogela, a to drobljenje može biti izvedeno raznim postupcima drobljenja, ali poželjno ekstruzijom.

[0056] U dodatnom načinu izvođenja, hidrogel pripremljen posle faze (e) može biti podvrgnut postupcima kao što su sterilizacija i/ili odpenjivanje. Može se kvantitativno puniti, zatvoriti i sterilisati u pogodnom kontejneru kao što je špric.

[POŽELJNI EFEKTI]

[0057] Kako filer prema ovom pronalasku ima numeričku karakteristiku sposobnosti podizanja jediničnog sadržaja (mas.%) hijaluronske kiseline sadržane u fileru u odnosu na specifičan stepen modifikacije, on ispoljava poboljšana svojstva visoke viskoelastičnosti, ima prednosti monofazniih hidrogelnih filera hijaluronske kiseline i dvofaznih hidrogelnih filera hijaluronske kiseline zajednor, i zbog toga ispoljava visoka svojstva obnavljanja tkiva. Pored toga, kada se ubrizga u kožu, ne samo da održava svoj oblik tokom dužeg vremenskog perioda uz malu mogućnost migracije, već i minimizuje modifikaciju hijaluronske kiseline zbog minimalne primene agensa umrežavanja i može da održava molekul hijaluronske kiseline u prirodnom stanju i redukuje imunološki odgovor i mogućnost za štetne efekte, i odličan je u obnavljanju ili širenju punoće i svojstvima poboljšavanja bora kod mekog tkiva kao što su jagodice, grudi, nos, usne i kukovi.

[DETALJAN OPIS NAČINA OSTVARIVANJA]

[0058] U nastavku, ovaj pronalazak biće detaljnije objašnjen putem Primera. Međutim, ovi Primeri dati su samo u ilustrativne svrhe, i ovi primeri ne potpadaju pod obim patentnih zahteva.

[PRIMER]

Primer 1: Priprema 1 filera koji sadrži hidrogel hijaluronske kiseline

[0059] Natrijum hijaluronat sa molekulskom masom od 2.5 MDa do 3.5 MDa, natrijum hidroksid, i 1,4-butandiol diglicidil etar (BDDE) su odmereni. Tokom reakcije, koncentracija natrijum hijaluronata iznosila je 16 mas.%, a mol% BDDE iznosio je 4% u odnosu na jedinicu dodatog natrijum hijaluronata. Zasebno, vodeni rastvor natrijum hidroksida (NaOH) pri koncentraciji od 0.25 N je pripremljen i filtriran. Odmereni natrijum hijaluronat, 0.25N natrijum hidroksid vodeni rastvor, i 1,4-butandiol diglicidil etar (BDDE) smešteni su mešač i umešavani homogeno, a mešač je smešten na vodeni krevet sa konstantnom temperaturom i zagrevan tokom noći na temperaturi od 30°C kako bi se završila reakcija umrežavanja. Nakon toga, hidrogel umrežene hijaluronske kiseline nakon reakcije grubo je isečen. U međuvremenu, soli i anetstetici su rastvoreni pri koncentraciji od 1.26 g/L natrijum hidrogenfosfat hidrata (dodekahidrata), 0.46 g/L natrijum dihidrogenfosfat monohidrata (monohidrata), 7 g/L natrijum hlorida i 3 g/L lidokain hidrohlorida u rezervoaru pufera koji sadrži vodu za injekciju za pripremu puferskog rastvora.

[0060] Nešto puferskog rastvora upotrebljeno je kao primarni puferski rastvor i transferovano u rezervoar za pranje kroz 0.22 µm filter. Prethodno pripremljen grubo isečen hidrogel hijaluronske kiseline prebačen je u rezervoar za pranje koji sadrži primarni puferski rastvor, a zatim je umešan. Hidrogel hijaluronske kiseline podvrgnut je primarnom pranju i bubrenju, a zatim, kada je bubrenje završeno, rastvor za pranje je uklonjen. Nakon toga, sekundarni puferski rastvor prebačen je u rezervoar za pranje kroz 0.22 µm filter, a zatim umešan, i hidrogel je podvrgnut sekundarnom pranju i bubrenju, a zatim, kada je pranje i bubrenje završeno, rastvor za pranje je uklonjen. Nakon toga, tercijerni puferski rastvor prebačen je u rezervoar za pranje kroz pogodan 0.22 µm filter, a zatim umešan, a hidrogel hijaluronske kiseline podvrgnut je trećem pranju i bubrenju. Zatim, kada je pranje i bubrenje završeno, rastvor za pranje je uklonjen.

[0061] Nakon završenog trećeg pranja i bubrenja, potvrđeno je da li je pH rastvora za pranje u neutralnom opsegu, a hidrogel hijaluronske kiseline koji je podvrgnut pranju i bubrenju je usitnjen, a zatim prebačen u ekstruder radi merenja mase, puferski rastvor je dodat tako da masa gela dostigne ciljanu masu, izvedena je korekcija primarnog sadržaja. Kada je korekcija primarnog sadržaja završena, hidrogel hijaluronske kiseline je usitnjen i prebačen u ekstruder. Nakon toga, usitnjeni hidrogel hijaluronske kiseline prebačen je u grejač i homogenizovan, nakon čega je sadržaj izmeren, i puferski rastvor je dodat u to da bi se izvela korekcija sekundarnog sadržaja. Hidrogel hijaluronske kiseline nakon korekcije sekundarnog sadržaja zagrevan je na temperaturi od 121°C ili više tokom najmanje 1 minuta, a degasiranje je izvedeno mešanjem hidrogela hijaluronske kiseline pod sniženim pritiskom pre punjenja u špric. Nakon toga, hidrogel hijaluronske kiseline napunjen je pod vakuumom u svaki špric sa prethodno određenom količinom i istovremeno začepljen gumenim čepom. Napunjeni špric je sterilisan pod parom tokom najmanje 8 minuta na temperaturi od 121°C ili višoj u finalnom sterilizatoru.

Primer 2: Priprema 2 filera koji sadrži hidrogel hijaluronske kiseline

[0062] Natrijum hijaluronat molekulske mase od 2.5 MDa do 3.5 MDa, natrijum hidroksid, i 1,4-butandiol diglicidil etar (BDDE) su odmereni. Tokom reakcije, koncentracija natrijum hijaluronata iznosila je 15 mas.%, i mol% BDDE iznosio je 4% u odnosu na jedinicu dodatog natrijum hijaluronata. Zasebno, vodeni rastvor natrijum hidroksida (NaOH) pri koncentraciji od 0.25 N je pripremljen i filtriran. Odmereni natrijum hijaluronat, 0.25N natrijum hidroksid vodeni rastvor, i 1,4-butandiol diglicidil etar (BDDE) smešteni su mešač i umešavani homogeno, a mešač je smešten na vodeni krevet sa konstantnom temperaturom i zagrevan tokom noći na temperaturi od 30°C kako bi se završila reakcija umrežavanja. Nakon toga, hidrogel umrežene hijaluronske kiseline nakon reakcije grubo je isečen. U međuvremenu, soli i anetstetici su rastvoreni pri koncentraciji od 1.26 g/L natrijum hidrogenfosfat hidrata (dodekahidrata), 0.46 g/L natrijum dihidrogenfosfat monohidrata (monohidrata), 7 g/L natrijum hlorida i 3 g/L lidokain hidrohlorida u rezervoaru pufera koji sadrži vodu za injekciju za pripremu puferskog rastvora.

[0063] Nešto puferskog rastvora upotrebljeno je kao primarni puferski rastvor i transferovano u rezervoar za pranje kroz 0.22 µm filter. Prethodno pripremljen grubo isečen hidrogel hijaluronske kiseline prebačen je u rezervoar za pranje koji sadrži primarni puferski rastvor, a zatim umešan. Hidrogel hijaluronske kiseline podvrgnut je primarnom pranju i bubrenju, a zatim, kada je bubrenje završeno,

1

rastvor za pranje je uklonjen. Nakon toga, sekundarni puferski rastvor prebačen je u rezervoar za pranje kroz 0.22 µm filter, a zatim umešan, i hidrogel je podvrgnut sekundarnom pranju i bubrenju, a zatim, kada je pranje i bubrenje završeno, rastvor za pranje je uklonjen. Nakon toga, tercijerni puferski rastvor prebačen je u rezervoar za pranje kroz pogodan 0.22 µm filter, a zatim umešan, i hidrogel hijaluronske kiseline podvrgnut je trećem pranju i bubrenju. Zatim, kada je pranje i bubrenje završeno, rastvor za pranje je uklonjen.

[0064] Nakon završenog trećeg pranja i bubrenja, potvrđeno je da li je pH rastvora za pranje u neutralnom opsegu, a hidrogel hijaluronske kiseline podvrgnut pranju i bubrenju je usitnjen, a zatim prebačen u ekstruder radi merenja mase, puferski rastvor je dodat tako da masa gela dostigne ciljanu masu, i izvedena je korekcija primarnog sadržaja. Kada je korekcija primarnog sadržaja završena, hidrogel hijaluronske kiseline je usitnjen i prebačen u ekstruder. Nakon toga, usitnjeni hidrogel hijaluronske kiseline prebačen je u grejač i homogenizovan, nakon čega je sadržaj izmeren, i puferski rastvor je dodat u to da bi se izvela korekcija sekundarnog sadržaja. Hidrogel hijaluronske kiseline nakon korekcije sekundarnog sadržaja zagrevan je na temperaturi od 121°C ili više tokom najmanje 1 minuta, a degasiranje je izvedeno mešanjem hidrogela hijaluronske kiseline pod sniženim pritiskom pre punjenja u špric. Nakon toga, hidrogel hijaluronske kiseline napunjen je pod vakuumom u svaki špric sa prethodno određenom količinom i istovremeno začepljen gumenim čepom. Napunjeni špric je sterilisan pod parom tokom najmanje 10 minuta na temperaturi od 121°C ili višoj u finalnom sterilizatoru.

Eksperimentalni Primer 1: Ispitivanje parametara na bazi Jednačine 3 filera koji obuhvata hidrogel hijaluronske kiseline

[0065] Reološka svojstva pripremljenih Primera 1 i 2 analizirana su primenom reometra. Za poređenje =r=th, takođe su analizirana i upoređena elastična svojstva komercijalno dostupne formulacije filera koja uključuje hidrogel hijaluronske kiseline. Komercijalno dostupne formulacije filera i uslovi analize kao Uporedni Primeri 1 do 10 bili su kako sledi.

[0066]

Uporedni Primer 1: Juvederm Volift sa Lidokainom

Uporedni Primer 2: Juvederm Voluma sa Lidokainom

Uporedni Primer 3: Stylage M Lidokain

Uporedni Primer 4: Stylage L Lidokain

Uporedni Primer 5: Stylage XL Lidokain

Uporedni Primer 6: Teosyal PureSense Deepline Lidokain

Uporedni Primer 7: Teosyal PureSense Ultradeep Lidokain

Uporedni Primer 8: Teosyal PureSense Ultimate Lidokain

Uporedni Primer 9: Belotero Intense Lidokain

Uporedni Primer 10: Belotero Volume Lidokain

Uslovi analize modula elastičnog skladištenja(G')

[0067]

(1) Test instrument: Reometar (Anton Paar Ltd., MCR301) Oscilatorni i rotacioni Reometar

(2) Frekvencija: 1 Hz

(3) Temperatura: 25 °C

(4) Deformacija: 4 %

(5) Merna geometrija: 25 mm ploča/ploča

(9) Merni razmak: 1.0 mm

Uslovi analize jačine kohezivnosti u skladu sa Testom lepljivosti

[0068]

(2) Razmak: Inicijalni položaj: 1.0 mm, Finalni položaj: 15 mm

(3) Brzina: 0.93 mm/s

(4) Temperatura: 25 °C

(5) Merna geometrija: 25 mm ploča/ploča

Uslovi analize stepena modifikacije)

[0069]

(1) Test instrument: FT-NMR Sistem (Jeol Ltd., ECA500/ECZ400S),

(2) Puls: 30°

(3) Skenovi: 512

(4) Vreme opuštanja (odlaganje): 5 s

(5) Temperatura: 25 °C

[0070] Pod gore navedenim uslovima analize, u Tabeli 1 ispod, prikazani su Modul elastičnog skladištenja (G') za svaku frekvenciju, kao i kohezivnost izmerena testom lepljivosti. Pored toga, sposobnost podizanja izračunate su iz Modula elastičnog skladištenja i kohezivnosti na bazi Jednačine 1, a stepen modifikacije je izračunat u skladu sa Jednačinom 2. Na osnovu ovoga, izračunata je sposobnost podizanja jediničnog sadržaja (mas.%) hijaluronske kiseline sadržane u fileru u odnosu na stepen

1

modifikacije u skladu sa Jednačinom 3, a zatim su rezultati svake numeričke vrednosti prikazani u Tabeli 1 ispod.

[Tabela 1]

[0071] Kao što se može videti kroz Tabelu 1, potvrđeno je da parameter u skladu sa Jednačinom 3 filera koji sadrži hidrogel hijaluronske kiseline u skladu sa primerima 1 i 2 pokazuje 71.3 i 177.7 Pa*N/(mas.)%)/mol%, dok drugi komercijalno dostupni fileri Uporednih Primera 1 do 9 pokazuju numeričke vrednosti od 9.2 do 23.4 Pa *N/(mas.)%)/mol%). To jest, može se zapaziti da filer koji sadrži hidrogel hijaluronske kiseline u skladu sa primerima 1 i 2 pokazuje razliku u vrednostima parametara u skladu sa Jednačinom 3 od najmanje 3 puta (Primer 2 u poređenju sa Uporednim Primerom 5), čak do 19 puta (Primer 1 u poređenju sa Uporednim Primerom 9) kada se uporedi sa drugim komercijalno dostupnim filerima. Potvrđeno je za Uporedne Primere 1 do 10, da brojni fileri takođe nemaju veću sposobnost podizanja u poređenju sa Primerima 1 i 2, i da postoje neki uporedni primeri u kojima sposobnost podizanja pokazuje iste numeričke vrednosti kao u Primeru 2, ali su numeričke vrednosti stepena modifikacije veće, i zbog toga, stvarni parametri u skladu sa Jednačinom 3 značajno opadaju.

[0072] Uzeti zajedno, može se potvrditi da Primeri 1 i 2 ispoljavaju visoke vrednosti parametara u skladu sa Jednačinom 3, to jest, visoku sposobnost podizanja jediničnog sadržaja (mas.%) hijaluronske kiseline sadržane u fileru u odnosu na stepen modifikacije. Tako, ne samo da filer ispoljava značajna fizička svojstva, već takođe ispoljava i nizak stepen modifikacije. Kako se može videti iz priloženog, upotreba

1

Claims

male količine materijala za umrežavanje može da redukuje mogućnost štetnih efekata koji se mogu javiti zbog agensa umrežavanja tokom ubrizgavanja filera u telo i zbog toga je veoma pogodan kao filer za ubrizgavanje u ljudsko telo. Patentni zahtevi

1. Filer koji obuhvata hidrogel hijaluronske kiseline koji uključuje

umreženu hijaluronsku kiselinu,

pri čemu odnos sposobnosti podizanja jediničnog sadržaja (mas.%) hijaluronske kiseline sadržane u fileru u odnosu na stepen modifikacije (mol%) predstavlja 60 do 180 ((Pa*N/(mas.)%)/mol%) u skladu sa Jednačinom 3 ispod.

pri čemu, A predstavlja vrednost dobijena deljenjem sposobnosti podizanja prakazane Jednačinom 1 ispod sa jediničnim sadržajem *mas.%) hijaluronske kiseline sadržane u fileru, a B predstavlja stepen modifikacije prakazane Jednačinom 2 ispod.

Sposobnost podizanja (Pa*N) = Modul elastičnog skladištenja × Jačina kohezivnosti [Jednačina 1]

Stepen modifikacije (mol%) = (broj molova ukupnog agensa umrežavanja vezanog za ceo molekul hijaluronske kiseline/broj molova ukupne (N-acetil-D-glukozamin D- glukuronske kiseline)) * 100,

[Jednačina 2]

pri čemu B vrednost predstavlja stepen modifikacije od 2 do 5 mol%,

pri čemu jačina kohezivnosti predstavlja 1.0 do 1.7 N,

pri čemu se Modul elastičnog skladištenja meri oscilatornim i rotacionim reometrom na frekvenciji od 1 Hz, na 25 °C, pri deformaciji od 4 %, mernim razmakom od 25 mm ploča/ploča i mernim razmakom od 1.0 mm, i

pri čemu se jačina kohezivnosti meri oscilatornim i rotacionim reometrom u početnom položaju razmaka od 1.0 mm i konačnom položaju razmaka od 15 mm, pri brzini od 0.93 mm/s, na 25 °C i mernom geometrijom od 25 mm ploča/ploča,

pri čemu se stepen modifikacije meri pomoću FT-NMR Sistema, i

pri čemu se obim zaštite ne odnosi na Primer 1 iz EP patentne prijave EP19830465.1, i Primer 2 iz EP patentne prijave EP19830465.1.

2. Filer prema zahtevu 1, pri čemu A vrednost iznosi 200 do 650 Pa*N/(mas.)%.

3. Filer prema zahtevu 1, pri čemu Modul elastičnog skladištenja iznosi 400 do 800 Pa.

4. Filer prema zahtevu 1, pri čemu se umrežena hijaluronska kiselina dobija umrežavanjem sa najmanje jednim agensom umrežavanja odabranim iz grupe koju čine 1,4-butandiol diglicidil etar (BDDE), etilen glikol diglicidil etar (EGDGE), 1,6-heksandioldiglicidil etar, propilen glikol diglicidil etar, polipropilen glikol diglicidil etar, politetrametilen glikol diglicidil etar, neopentil glikol diglicidil etar, poliglicerol poliglicidil etar, diglicerol poliglicidil etar, glicerol poliglicidil etar, tri-metilpropan poliglicidil etar, 1,2-(bis(2,3-epoksipropoksi)etilen, pentaeritritol poliglicidil etar, i sorbitol poliglicidil etar, poželjno 1,4-butandiol diglicidil etar (BDDE).

5. Filer prema zahtevu 4, pri čemu agens umrežavanja ostaje u količini od 0.5 ppm ili manje.

6. Filer prema zahtevu 1, koji dalje obuhvata anestetik, poželjno lidokain ili njegovu so.

7. Filer prema zahtevu 6, pri čemu je filer za ubrizgavanje u kožu, smanjenje bora, obnavljanje mekog tkiva ili širenje punoće, ili konturisanje.

8. Prethodno napunjen špric napunjen filerom prema bilo kom od zahteva 1 do 7.

9. Biomaterijal za obnavljanje tkiva koji obuhvata filer prema bilo kom od zahteva 1 do 7.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5

1