ES3042565T3 - Soft gel capsule comprising a selective estrogen receptor modulator - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método de fabricación de una formulación líquida oral de liberación inmediata que contiene ospemifeno. También se refiere a un sistema de administración de fármacos autoemulsionante, un sistema de administración de fármacos automicroemulsionante y un sistema de administración de fármacos autonanoemulsionante para administración oral que contienen ospemifeno, así como a sus métodos de fabricación. Cabe destacar que las formulaciones presentadas en la invención evitan la necesidad de que el paciente que requiere dicho tratamiento ingiera alimentos, requisito que anteriormente se exigía para aumentar la biodisponibilidad de las formulaciones de comprimidos de ospemifeno. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0003] Cápsula de gelatina blanda que comprende un modulador selectivo de receptores estrogénicos

[0005] Campo técnico de la invención

[0007] La presente invención se refiere a un método de fabricación de una formulación líquida oral de liberación inmediata que comprende ospemifeno. También se refiere a un sistema de aporte de fármacos autoemulsionante, un sistema de aporte de fármacos automicroemulsionante y un sistema de aporte de fármacos autonanoemulsionante para administración oral que comprende ospemifeno y a métodos de fabricación del mismo. Cabe destacar que las formulaciones presentadas en la invención evitan la necesidad de ingesta de alimentos por el paciente que necesita este tratamiento requerida previamente para un aumento de la biodisponibilidad de las formulaciones de ospemifeno en comprimidos.

[0009] Antecedentes de la invención

[0011] Durante la menopausia, la disminución de estrógeno circulante puede dar como resultado cambios estructurales, incluyendo adelgazamiento del epitelio vaginal y atrofia de la vulva, la vagina y el tracto urinario. La afección conocida como atrofia vulvovaginal puede afectar hasta al 60% de las mujeres posmenopáusicas. Los síntomas pueden incluir sequedad, quemazón, picor, irritación y dispaurenia vaginales. El tratamiento habitual incluía el uso de lubricantes e hidratantes sin receta para aliviar los síntomas y el uso de terapia hormonal tópica tal como cremas, supositorios y anillos estrogénicos para mujeres sin otros síntomas menopáusicos.

[0013] Como el uso de terapias basadas en estrógenos ha ido disminuyendo durante los últimos diez años, el uso de moduladores selectivos de receptores estrogénicos (SERM) ha ido aumentando. Los SERM tienen efectos antiestrogénicos o estrogénicos dependiendo del tejido. Aunque el tamoxifeno y el toremifeno son bien conocidos por reducir el riesgo de recurrencia del cáncer de mama, se han asociado con un aumento del riesgo de cáncer endometrial. El raloxifeno se ha usado para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis posmenopáusica y la prevención del cáncer de mama invasivo en mujeres posmenopáusicas de alto riesgo.

[0014] El ospemifeno es el primer SERM no hormonal que ha sido aprobado para el tratamiento de la dispaurenia asociada con la atrofia vulvar y vaginal en mujeres posmenopáusicas.

[0016] El ospemifeno actúa de manera similar a los estrógenos sobre el epitelio vaginal, aumentando el grosor de la pared vaginal, lo que a su vez reduce el dolor asociado con la dispaurenia de moderada a grave. De forma única, entre los SERM aprobados, el ospemifeno exhibe un fuerte efecto estrogénico beneficioso sobre el epitelio vaginal y esa observación condujo al uso de ospemifeno en una forma de liberación inmediata para el tratamiento de la dispaurenia en lugar de la prevención de la osteoporosis posmenopáusica y el cáncer de mama que eran las indicaciones originalmente buscadas. La aprobación del ospemifeno para esta indicación representa un hito significativo en la salud de las mujeres posmenopáusicas.

[0018] El ospemifeno es un trifeniletileno, con una estructura similar al tamoxifeno y toremifeno y uno de los metabolitos principales del toremifeno (documentos WO96/07402 y WO97/32574). El compuesto también se conoce como (desaminohidroxi)toremifeno y FC-1271a.

[0020] El ospemifeno es un compuesto altamente lipófilo y tiene una solubilidad muy baja en medio acuoso. Después de la administración, el ospemifeno alcanza la concentración sérica mediana máxima en aproximadamente dos horas en mujeres posmenopáusicas en ayunas. Cabe destacar que se ha encontrado que la biodisponibilidad del ospemifeno aumentaba de dos a tres veces con la ingesta de alimentos, por lo que se recomienda que se administre con alimentos como se describe en la patente europea EP1713458.

[0022] La administración oral es la vía más popular para los efectos sistémicos debido a su facilidad de ingestión, evitación del dolor, versatilidad y, lo más importante, cumplimiento terapéutico por parte del paciente. También se han introducido formas de dosificación líquidas de liberación inmediata para tratar a las pacientes introduciendo emulsiones, microemulsiones, un sistema de aporte de fármacos autonanoemulsionante (SNEDDS), un sistema de aporte de fármacos automicroemulsionante (SMEDDS) o un sistema de aporte de fármacos autoemulsionante (SEDDS). Las microemulsiones y los sistemas autoemulsionantes mejoran la biodisponibilidad oral de fármacos poco solubles en agua ya que aumentan la absorción de fármacos lipófilos. Además, el SMEDDS puede administrarse sin conexión con la ingesta de alimentos.

[0024] El documento WO2011/82384 se refiere a una formulación de SEDDS o SMEDDS o SNEDDS para el aporte farmacológico de un agente terapéutico lipófilo, proporcionando modulación mejorada de la solubilidad, estabilidad, absorción, metabolismo y/o perfil farmacocinético del agente terapéutico mediante formulación con un tensioactivo lipófilo, un tensioactivo hidrófilo, uno o más solubilizantes y, opcionalmente, aceites digeribles, dando como resultado una mayor biodisponibilidad del agente terapéutico administrado a un sujeto que necesite este agente terapéutico.

[0025] El documento WO2010/103402 describe composiciones que comprenden una mezcla oleosa de ácidos grasos y al menos un tensioactivo y métodos de uso de los mismos. La invención describe un sistema de aporte de fármacos autonanoemulsionante (NSEDDS), un sistema de aporte de fármacos automicroemulsionante (SMEDDS) o un sistema de aporte de fármacos autoemulsionante (SEDDS) que comprende un preconcentrado farmacéutico en forma de una cápsula de gelatina.

[0027] La Patente de EE. UU. US6284268 describe un preconcentrado en microemulsión o emulsión autoemulsionante que contiene un aceite de ácido graso w-3 y un agente terapéutico poco soluble en agua, tal como ciclosporina para administración oral.

[0029] El documento US2017/333394 divulga sistemas de aporte de fármacos autonanoemulsionantes (SNEDDS) que comprenden un modulador selectivo de receptores estrogénicos (SERM) tal como ospemifeno y excipientes que comprenden Captex 8000 (tricaprilato de glicerilo) como aceite, PEG 200 y propilenglicol como cotensioactivos y Cremophor EL como tensioactivo.

[0031] Sigue existiendo la necesidad de proporcionar una formulación de ospemifeno que tenga un perfil de liberación de fármaco de disolución optimizada que pueda administrarse sin conexión con la ingesta de alimentos.

[0032] Compendio de la invención

[0034] Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar una formulación farmacéutica que comprenda ospemifeno o sales farmacéuticamente aceptables o un profármaco del mismo que elimine el efecto de los alimentos.

[0036] Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar una formulación de liberación inmediata de un sistema de aporte de fármacos autonanoemulsionante (SNEDDS), un sistema de aporte de fármacos automicroemulsionante (SMEDDS) o un sistema de aporte de fármacos autoemulsionante (SEDDS) que comprende ospemifeno en una cápsula de gelatina blanda, que sea adecuada para la administración en ayunas.

[0037] El objetivo principal de la presente invención es proporcionar una composición oral líquida o semisólida cualitativa y cuantitativa apropiada de ospemifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preparada mediante un procedimiento de fabricación adecuado con el fin de obtener una forma de dosificación estable y eficaz con buenas características fisicoquímicas. Otros objetivos y ventajas de la presente invención serán evidentes para los expertos en la técnica en vista de la siguiente descripción detallada.

[0039] Breve descripción de los dibujos

[0041] Figura 1: Perfiles de disolución para cápsulas de gelatina blandas de ospemifeno (60 mg/ml) preparadas en tres formulaciones que contienen diferente fase oleosa en ayunas.

[0043] Figura 2: Perfiles de disolución para cápsulas de gelatina blandas de ospemifeno (60 mg/ml) preparadas que contienen diferente fase oleosa en ayunas en comparación con Osphena en ayunas y en estado posprandial.

[0045] Descripción detallada de la invención

[0047] La invención se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

[0049] Las microemulsiones son sistemas isótropos, termodinámicamente estables, transparentes o translúcidos de aceite, agua y tensioactivo, frecuentemente en combinación con un cotensioactivo con un tamaño de gotícula habitualmente en el intervalo de 20-200 nm. Pueden clasificarse como sistemas de aceite en agua, de agua en aceite o bicontinuos dependiendo de su estructura y se caracterizan por una tensión interfacial ultrabaja entre las fases de aceite y agua. Además del aporte oral e intravenoso, son susceptibles de aporte sostenido y dirigido a través de las vías oftálmica, dental, pulmonar, vaginal y tópica. Las formulaciones basadas en lípidos han llamado mucho la atención para mejorar la biodisponibilidad oral de fármacos poco solubles en agua. El enfoque más favorable es incorporar fármacos lipófilos en vehículos lipídicos inertes tales como aceites, una dispersión de tensioactivos, microemulsiones, formulaciones autoemulsionantes, formulaciones automicroemulsionantes y liposomas.

[0051] Un sistema de aporte de fármacos automicroemulsionante (SMEDDS) es un sistema de aporte de fármacos que usa una microemulsión conseguida por medios químicos en lugar de mecánicos. Las microemulsiones tienen un potencial significativo para su uso en el aporte de fármacos, y los SMEDDS son el mejor de estos sistemas. Los SMEDDS son de particular valor para aumentar la absorción de fármacos lipófilos tomados por vía oral. Un SMEDDS típico comprende aceite, tensioactivo hidrófilo y un codisolvente. La miscibilidad mutua de estos excipientes es importante para producir una formulación líquida estable. El autoemulsionamiento depende del tipo de aceite y del par de tensioactivos, de sus relaciones, de la concentración de tensioactivo y de la temperatura. Los SMEDDS se extienden fácilmente en el tracto GI y la movilidad digestiva del estómago y el intestino proporcionan la agitación necesaria para el autoemulsionamiento. Los SMEDDS pueden encapsularse en cápsulas de gelatina duras o blandas. Las ventajas de estos sistemas de aporte de fármacos son la mejora en la escasa solubilidad del fármaco, la potenciación de la biodisponibilidad oral, la protección de fármacos inestables frente a condiciones ambientales y una larga vida útil. Adicionalmente, los SMEDDS como sistema termodinámicamente estable pueden almacenarse fácilmente, mientras que el tamaño de las gotículas de las microemulsiones formadas por el SMEDDS varía generalmente entre 2 y 100 nm. Como resultado, la superficie específica total para absorción y dispersión es significativamente mayor que la de una forma de dosificación sólida; por lo tanto, puede penetrar fácilmente en el GI y absorberse conduciendo a una biodisponibilidad mejorada. Por otra parte, los SMEDDS ofrecen numerosas opciones de aporte como cápsulas de gelatina duras o blandas. Es más, los SMEDDS son fáciles de fabricar y aumentar a escala debido a instalaciones de fabricación muy simples y económicas, como un mezclador simple con agitador y equipo volumétrico de llenado de líquido para fabricación a gran escala. Además, como se ha mencionado anteriormente, el rendimiento de los SMEDDS es independiente de los alimentos. Durante la formulación de un SMEDDS, debe considerarse la solubilidad del fármaco en diferentes aceites, tensioactivos y codisolventes, la selección de aceite, tensioactivo y codisolvente basándose en la solubilidad del fármaco, la preparación del diagrama de fases y la preparación de la formulación de SMEDDS disolviendo el fármaco en una mezcla de aceite, tensioactivo y codisolvente.

[0053] La adición de un fármaco a un SMEDDS es crítica debido a que el fármaco interfiere con el proceso de autoemulsionamiento, lo que conduce a un cambio en la relación óptima aceite-tensioactivo. Por lo tanto, el diseño de un SMEDDS óptimo requiere estudios de solubilidad y de diagramas de fase previos a la formulación.

[0054] Los excipientes principales para la formulación de SMEDDS consisten en la fase oleosa, los tensioactivos y los cotensioactivos. El criterio principal para seleccionar la fase oleosa es que el fármaco debe tener una alta solubilidad en ella. Esto minimizará el volumen de la formulación para aportar la dosis terapéutica del fármaco en forma encapsulada. El tensioactivo debe ser capaz de disminuir la tensión interfacial, lo que facilita el proceso de dispersión durante la preparación de la microemulsión, proporciona una película flexible que puede deformarse fácilmente alrededor de las gotículas y ser del carácter lipófilo apropiado para proporcionar la curvatura correcta en la región interfacial. La presencia de cotensioactivos permite a la película interfacial una flexibilidad suficiente para adoptar diferentes curvaturas requeridas para formar la microemulsión a lo largo de un amplio intervalo de composición.

[0056] En una realización, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica líquida de liberación inmediata, que comprende una matriz de cápsula de gelatina blanda que contiene una cantidad eficaz de un principio activo (API) o una sal farmacéuticamente aceptable, en combinación con la fase oleosa, tensioactivos y cotensioactivos en una relación específica. La formulación es un sistema de aporte de fármacos automicroemulsionante (SMEDDS) que puede administrarse en estado posprandial o en ayunas.

[0058] El término "formulación líquida" se refiere a una mezcla lipófila insoluble en agua del compuesto farmacológico, la fase oleosa, el tensioactivo y el cotensioactivo en un vehículo adecuado.

[0060] El término "profármaco" se refiere a un compuesto que, después de la administración, se metaboliza en un fármaco farmacológicamente activo. Los profármacos son farmacológicamente inactivos y pueden metabolizarse en una forma activa dentro del cuerpo.

[0062] Por "liberación inmediata", se entiende una forma de dosificación en la que el ingrediente activo se disgrega rápidamente después de la administración con velocidad de disolución mejorada para liberar los medicamentos. Este término excluye formulaciones que están adaptadas para proporcionar liberación de fármaco "modificada", "controlada", "sostenida", "prolongada" y "extendida".

[0064] El proceso de autoemulsionamiento depende de la naturaleza del par aceite-tensioactivo, la concentración de tensioactivo y la temperatura a la que se produce el autoemulsionamiento. El mecanismo por el cual se produce el autoemulsionamiento no se comprende todavía bien. Se ha sugerido por Reiss que el autoemulsionamiento tiene lugar cuando el cambio de entropía que favorece la dispersión es mayor que la energía requerida para aumentar la superficie específica de la dispersión. La energía libre de una formulación en emulsión convencional es una función directa de la energía requerida para crear una nueva superficie entre las dos fases (fase oleosa y acuosa) y puede describirse mediante

[0067]

[0070] donde G es la energía libre asociada con el proceso, N es el número de gotículas, r es el radio de los glóbulos y o es la energía interfacial.

[0072] Los aceites pueden solubilizar el fármaco lipófilo en una cantidad específica. Es el excipiente más importante debido a que puede facilitar el autoemulsionamiento y aumentar la fracción de fármaco lipófilo transportado a través del sistema linfático intestinal, aumentando de este modo la absorción desde el tracto GI. Se han usado aceites de triglicéridos de cadena larga y triglicéridos de cadena media con diferentes grados de saturación en el diseño de SMEDDS.

[0074] La fase oleosa, según la presente invención, puede comprender triglicéridos como ácido oleico, aceite de ricino y oleato de etilo, Labrafac Lipophile®, ésteres de ácidos grasos como miristato de isopropilo, y monoglicéridos como Dubcare GPE 810®. Labrafac Lipophile® es un triglicérido de cadena media, usado como vehículo en emulsiones y SMEDDS orales. En una realización preferida, la composición de dicho triglicérido comprende o alternativamente consiste en: ácido caproico C6: 2% o menos, por ejemplo, por debajo del 0,1%; ácido caprílico C8: del 50 al 80%, por ejemplo, el 59,2%; ácido cáprico C10: del 20 al 50%, por ejemplo, el 40,5%; ácido láurico C10: el 3% o menos, por ejemplo, el 0,2%; ácido mirístico C14: el 1% o menos, por ejemplo, por debajo del 0,1%.

[0076] Dubcare GPE 810® es un solubilizante relipidante hidrosoluble también usado en el desarrollo de sistemas de microemulsión, que posee excelentes propiedades disolventes. Dubcare GPE 810® es una mezcla de monoésteres, diésteres y triésteres de glicerol y monoésteres y diésteres de polietilenglicoles con un peso molecular relativo medio entre 200-400. La optimización de la formulación durante el desarrollo reveló sorprendentemente que Dubcare GPE 810 inducía un autoemulsionamiento adicional y más rápido de la composición y era responsable de una liberación de fármaco más rápida y completa. La fase oleosa según la presente invención está en una cantidad del 5 al 30% en peso.

[0078] Se usan tensioactivos iniónicos con valores altos del equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) en la formulación de SMEDDS. La concentración habitual de los tensioactivos varía entre el 30-60% p/p de la formulación con el fin de formar un SMEDDS estable. Los tensioactivos tienen un HLB y una hidrofilia elevados, lo que ayuda a la rápida dispersión de la formulación en el medio acuoso. Los tensioactivos son de naturaleza anfifílica y pueden disolver o solubilizar cantidades relativamente altas de compuestos farmacológicos hidrófobos. Esto puede evitar la precipitación del fármaco dentro de la luz del GI y prolongar la existencia de moléculas de fármaco. La presente formulación contiene una cantidad reducida de tensioactivo, minimizando de este modo cualquier efecto secundario GI. El tensioactivo según la presente invención está en una cantidad del 10 al 50% en peso.

[0079] Los tensioactivos seleccionados son preferiblemente polisorbatos iniónicos con baja toxicidad tales como Tween 20® o Tween 80®, ambos son tensioactivos iniónicos hidrófilos y agentes emulsionantes que mejoran la biodisponibilidad oral. Otros tensioactivos iniónicos son Cremophor®, tiloxapol y aceite de sésamo. Cremophor® ayuda en la solubilización y el emulsionamiento en la preparación de emulsiones farmacéuticas y sistemas de aporte de fármacos autoemulsionantes. Adicionalmente, Miglyol® 812 y el polietilenglicol son tensioactivos que mejoran las características de disolución y funcionan como agentes emulsionantes.

[0081] La formulación oral líquida de la presente invención comprende además un cotensioactivo. Cotensioactivos como éter monoetílico de dietilenglicol (DEGEE, Transcutol®), propilenglicol, polietilenglicol pueden ayudar a disolver grandes cantidades de tensioactivos hidrófilos o el fármaco hidrófobo en la base lipídica. Estos disolventes a veces desempeñan el papel de los cotensioactivos en los sistemas de microemulsión. El cotensioactivo según la presente invención está en una cantidad del 25 al 50% en peso.

[0083] Transcutol® Tiene buenas propiedades disolventes para fármacos poco solubles en agua, potencia la penetración, infiltración del fármaco y se usa como un cotensioactivo en la formulación de SMEDDS. El propilenglicol (PG) y el polietilenglicol (PEG) son tensioactivos, disolventes orgánicos, adecuados para la administración oral, que pueden ayudar a disolver grandes cantidades bien del tensioactivo hidrófilo o bien del fármaco en la base lipídica y pueden actuar como cotensioactivo en los sistemas de aporte de fármacos autoemulsionantes.

[0085] Después de la administración de las formulaciones líquidas autoemulsionantes, se forman gotículas de microemulsión y posteriormente se dispersan en el tracto GI para alcanzar zonas de absorción. Sin embargo, si se produce una separación irreversible de fases de la microemulsión, no se puede esperar una mejora de la absorción del fármaco. Esto puede evitarse con la adición de una pequeña cantidad del 1 al 5% en peso de HPMC (tipo 2208, Farmacopea Europea) a la formulación de la presente invención para prevenir la precipitación del fármaco y para aumentar su viscosidad debido al aumento en la concentración de polímero.

[0087] Con el fin de investigar la solubilidad de fármacos en SMEDDS, se añadió una cantidad en exceso de fármaco a unos pocos ml de cada excipiente, se colocó en pequeñas botellas y la mezcla se agitó con vórtex, a temperatura ambiente para facilitar la solubilización.

[0089] Varios parámetros influyen en las propiedades finales de los SMEDDS. Las principales variables que participan en la determinación de las propiedades de los SMEDDS incluyen la relación tensioactivo/cotensioactivo (S/CS) y el porcentaje de aceite (% de aceite). La siguiente Tabla 1 muestra los aceites, tensioactivos y cotensioactivos mencionados anteriormente. Los porcentajes se definieron como las relaciones de aceite sobre la relación tensioactivo/cotensioactivo (S/CS). La relación aceite/(S/CS) varía entre 1/9, 2/8, 3/7, 5/5, 7/3 y 8/2 (cantidad de aceite del 5 al 30%), mientras que la relación S/CS varía entre 1/2, 1/1 y 2/1 (cantidad de tensioactivo del 10 al 50%).

[0090] Tabla 1: Aceites, tensioactivos y cotensioactivos comprendidos en la formulación oral líquida

[0092]

[0094] La solubilidad del agente farmacéutico activo en cada componente (aceite, tensioactivo y cotensioactivo) de la formulación se presenta en la Tabla 2. La solubilidad se calcula mediante la cantidad de API disuelta en 5 ml de cada excipiente.

[0095] Tabla 2: Solubilidad del principio activo en cada excipiente usado en la formulación oral líquida

[0098]

[0100] Se exhibía mejor solubilidad en Tween 20®, Transcutol®, tiloxapol, DubGPE810, Labrafac Lipophile®, miristato de isopropilo y PG 200.

[0101] La solubilidad del API en el sistema binario tensioactivo/cotensioactivo se da en la Tabla 3. Se usaron como tensioactivos Tween 80® y Tween 20®, se usaron como cotensioactivos Transcutol® junto con PG 200 y PEG 600.

[0102] Tabla 3: Solubilidad del API en el sistema binario tensioactivo/cotensioactivo

[0105]

[0108] Transcutol®, como cotensioactivo, mostraba la mejor solubilidad con Tween 20® como tensioactivos, mientras que ambos polisorbatos (Tween 20®/Tween 80®) emparejados con PEG 600 exhibían la mejor solubilidad siguiente.

[0110] Los estudios preliminares de solubilidad mostraban que Dubcare GPE 810®, miristato de isopropilo y Labrafac Lipophile® son adecuados para la fase oleosa, mientras que Tween 20® Tween 80®, PEG600 y Transcutol® son adecuados para la fase de tensioactivo/cotensioactivo, respectivamente. Sin embargo, el miristato de isopropilo, aunque se ha usado ampliamente en cosméticos y formulaciones farmacéuticas tópicas como un potenciador de la penetración, tales como formulaciones transdérmicas, óticas, tópicas y vaginales, no se recomienda para uso oral, por lo tanto, no es un candidato adecuado. Además, Transcutol® está cualificado para las vías de administración tópica y transdérmica solamente y por lo tanto tampoco se puede seleccionar para uso oral.

[0111] Se probó la solubilidad de Dubcare GPR 810® en diferentes aceites/(S/CS). Las relaciones seleccionadas con respecto al estudio de solubilidad son 1/9, 2/8, 3/7, 7/3 y 8/2 y sus respectivos valores de solubilidad se presentan en la Tabla 4. La relación S/CS se mantuvo constante a 1/1.

[0113] Tabla 4: Solubilidad del API en el sistema ternario aceite/(S/CS)

[0116]

[0119] Los resultados de solubilidad mostraban que la relación 1/9 demostraba el mejor comportamiento, mientras que las relaciones 2/8 y 3/7 demostraban el mejor comportamiento siguiente. Las diversas formulaciones de liberación inmediata de ospemifeno de la presente invención se prepararon en cápsulas de gelatina blandas incorporando los resultados de solubilidad para la selección de componentes.

[0121] El procedimiento para preparar la formulación de SMEDDS de la presente invención comprende las siguientes etapas:

[0122] tensioactivo y cotensioactivo mezclados con una relación que varía entre 1/1 y 1/2 (cantidad de tensioactivo del 10 al 50%);

[0123] el aceite se añadió a la mezcla de tensioactivo y cotensioactivo y se mezcló

[0124] el principio activo se añadió a la mezcla aceite/(tensioactivo/cotensioactivo) y se mezcló;

[0125] la concentración de ospemifeno en la formulación final era 60 mg/ml y la relación aceite/(S/CS) varía entre 1/9, 2/8, 3/7 (cantidad de aceite del 5 al 30%);

[0126] la formulación líquida se agitó durante un tiempo apropiado con un ligero calentamiento antes de la inyección de la formulación líquida en cápsulas de gelatina blandas.

[0127] Ejemplos

[0128] Inicialmente, la preparación de una formulación de cápsulas de gelatina blandas de liberación inmediata con perfil de liberación constante se evaluó usando Dubcare GPE 810® y Labrafac Lipophile® como fase oleosa y Tween 20®/PEG 600 o Kolliphor RH40/PEG 600 como S/CS. La Tabla 5 resume las composiciones de las cápsulas de gelatina blandas probadas.

[0129] Tabla 5: Composición SNEDDS de ospemifeno líquido donde la cantidad de ospemifeno es constante (60 mg/ml)

[0131]

[0133] Todas las formulaciones se prepararon según el procedimiento descrito anteriormente. Las tres formulaciones formaban emulsiones de Grado A transparentes (Grado A: Formación rápida de emulsión con una apariencia transparente o azulada en el plazo de 1 minuto), por lo tanto, la liberación de ospemifeno desde cápsulas de gelatina blandas se evaluó usando el aparato II (método de paletas rotatorias) de la USP 2 en un probador de disolución. La prueba para las cápsulas de gelatina blandas se realizó a 37 ± 0,5°C con una velocidad de rotación de 50 rpm usando como medio de disolución 1000 ml de solución tamponadora a pH 5,0 durante 120 minutos (estado FeSSIF) y pH 6,5 durante 120 minutos (estado FaSSIF).

[0134] La Figura 1 exhibe la liberación del fármacoin vitrodel principio activo en ayunas (FaSSIF). La comparación de los perfiles de disolución mostraba que la formulación de Labrafac Lipophile® mostraba la menor liberación de fármaco en ayunas. Por otra parte, el Dubcare GPE 810® mostraba la velocidad de liberación de fármaco más alta en ayunas.

[0136] La Formulación 1 (F1) contiene Tween 20® como tensioactivo en un porcentaje del 42,5% del peso total del preconcentrado líquido. Esta cantidad, sin embargo, excede la cantidad especificada para la dosis diaria para la administración oral por un individuo según se establece por la FDA. La optimización adicional de la formulación incluye cambiar la relación del aceite a S/SC para potenciar la liberación del fármaco.

[0138] La Tabla 6 presenta las formulaciones F4 y F5 después de la optimización de las respectivas relaciones con respecto a las fases oleosa y de S/SC en cada composición. Las velocidades de disolución de las formulaciones F4 y F5 se muestran en la Figura 2 junto con las velocidades de disolución para Osphena® en estados tanto de ayunas como posprandial.

[0140] Tabla 6: Composiciones optimizadas de formulaciones líquidas de SNEDDS de ospemifeno (60 mg/ml)

[0142]

[0145] El perfil de disolución de la formulación F5 es similar al de la formulación F3 (según se muestra en la Figura 1) y es indicativo de una velocidad de liberación invariable a pesar del cambio en la relación aceite/(S/CS). Por otro lado, la formulación F4 mostraba una velocidad de liberación ligeramente mejor.

[0147] Se usa el potencial zeta para identificar la carga de las gotículas. El alto potencial zeta proporciona estabilidad de la dispersión y evita la agregación. El aumento de las fuerzas repulsivas electrostáticas entre las gotículas de la nanoemulsión impide la coalescencia de las mismas, mientras que una disminución de esas fuerzas provoca la separación de fases. Las formulaciones de SMEDDS con potencial zeta mayor que ± 30 mV se caracterizan como estables. El potencial zeta de las muestras se midió mediante un Zetasizer (Malvern instrument Nano series). El tamaño de gotícula de la emulsión determina la absorción y biodisponibilidad de la sustancia farmacológica. Las gotículas más pequeñas proporcionan una tensión superficial más grande, lo que conduce a una liberación más rápida del fármaco en un medio acuoso, tal como los líquidos GI. El tamaño promedio de partícula de las muestras se midió mediante un Zetasizer (Malvern instrument Nano series) y se muestra en la Tabla 7.

[0149] Tabla 7: Resultados del potencial zeta y del tamaño zeta para la composición de F4

[0152]

[0153] La viscosidad del SNEDDS líquido es útil para evaluar su capacidad para cargarse en cápsulas de gelatina duras o blandas. Si el sistema tiene una viscosidad muy baja, puede exhibir fugas desde la cápsula mientras que el sistema con una viscosidad demasiado alta puede crear problemas en la capacidad de vertido. La viscosidad se determinó usando un reómetro (Brookfield Engineering Labs, modelo LVDV-1). Se encontró que la viscosidad de la composición F4 era 239 ± 4,7 cP con el husillo 18, a 60 rpm y un momento de torsión del 47,8% a 25°C.

[0155] Las cápsulas de gelatina blandas preparadas se evaluaron para condiciones de almacenamiento a largo plazo (25 ± 2°C y 60 ± 5% de HR, durante 6 meses), intermedias (30 ± 2°C y 65 ± 5% de HR durante 6 meses), zona IV (30 ± 2°C y 75 ± 5% de<h>R durante 6 meses) y aceleradas (40 ± 2°C y 75 ± 5% durante 6 meses). La formulación F4 se encontró químicamente estable en todas esas condiciones sin aumento de impurezas no deseadas.

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacológica oral autoemulsionante líquida que comprende una cantidad terapéuticamente activa de ospemifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un glicérido caprílico/cáprico PEG-8 oleoso, que comprende además polisorbato 80 como tensioactivo y polietilenglicol 600 como cotensioactivo, donde la relación de tensioactivo a cotensioactivo es de 1:9 a 8:2.

2. La formulación farmacológica oral según la reivindicación 1, donde dicha formulación es una microemulsión o una nanoemulsión.

3. La formulación farmacológica oral según la reivindicación 1, donde la forma de dosificación es una formulación encapsulada en una cápsula blanda.

4. La formulación farmacológica oral según la reivindicación 1, donde la relación de aceite a tensioactivo más cotensioactivo es de 1:2 a 2:1.

5. La formulación farmacológica oral según la reivindicación 1, donde la fase oleosa está en la cantidad del 10 al 30% del peso total de la formulación.

6. Un procedimiento para preparar una formulación farmacológica oral que comprende ospemifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con glicérido caprílico/cáprico PEG-8 como aceite; polisorbato 80 como tensioactivo y polietilenglicol 600 como cotensioactivo, donde la relación de tensioactivo a cotensioactivo es de 1:9 a 8:2, que comprende las siguientes etapas:

• mezclar el tensioactivo y el cotensioactivo;

• añadir el aceite y mezclar;

• añadir ospemifeno al aceite/(tensioactivo/cotensioactivo) y mezclar,

• agitar la formulación líquida durante un tiempo apropiado con calentamiento ligero

• inyectar la formulación líquida en cápsulas de gelatina blandas.

7. La formulación farmacológica oral según la reivindicación 1, para su uso en un método de tratamiento de la sequedad vaginal o la disfunción sexual en mujeres durante o después de la menopausia.