RS67262B1 - Meke želatinske kapsule koje sadrže selektivni modulator receptora estrogena - Google Patents

Description

Opis

TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na postupak proizvodnje tečne formulacije za oralnu primenu sa trenutnim oslobađanjem koja sadrži ospemifen. Takođe se odnosi na samoemulgujući sistem za isporuku lekova, samomikroemulgujući sistem za isporuku lekova i samonanoemulgujući sistem za isporuku lekova za oralnu primenu koji sadrži ospemifen i postupke njihove proizvodnje. Zanimljivo je da formulacije predstavljene u pronalasku izbegavaju potrebu za unosom hrane kod pacijenta kome je potrebno takvo lečenje, što je ranije bilo potrebno za povećanu biodostupnost tableta ospemifena.

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] Tokom menopauze, pad estrogena u cirkulaciji može dovesti do strukturnih promena, uključujući istanjivanje vaginalnog epitela i atrofiju vulve, vagine i urinarnog trakta. Stanje poznato kao vulvovaginalna atrofija može uticati na do 60% žena u postmenopauzi. Simptomi mogu uključivati vaginalnu suvoću, peckanje, svrab, iritaciju i dispareuniju. Uobičajeno lečenje je uključivalo upotrebu lubrikanasa i hidratantnih krema koji se mogu kupiti bez recepta za ublažavanje simptoma i upotrebu lokalne hormonske terapije kao što su estrogenske kreme, supozitorije i prstenovi kod žena bez drugih simptoma menopauze.

[0003] Kako je upotreba terapija zasnovanih na estrogenu u opadanju u poslednjih deset godina, u porastu je upotreba selektivnih modulatora estrogenskih receptora (SERM- selective estrogen receptor modulators). SERM imaju antiestrogene ili estrogene efekte u zavisnosti od tkiva. Iako su tamoksifen i remifen dobro poznati po smanjenju rizika od ponovnog pojavljivanja raka dojke, povezani su sa povećanim rizikom od raka endometrijuma. Raloksifen se koristi za lečenje i prevenciju postmenopauzalne osteoporoze i prevenciju invazivnog raka dojke kod žena u postmenopauzi sa visokim rizikom.

[0004] Ospemifen je prvi nehormonski SERM koji je odobren za lečenje dispareunije povezane sa vulvarnom i vaginalnom atrofijom kod žena u postmenopauzi.

[0005] Ospemifen deluje slično estrogenima na vaginalni epitel, povećavajući debljinu vaginalnog zida, što zauzvrat smanjuje bol povezan sa umerenom do teškom dispareunijom. Jedinstveno je da među odobrenim SERM-ovima, ospemifen pokazuje snažan, koristan estrogeni efekat na vaginalni epitel, a to zapažanje je dovelo do upotrebe ospemifena u obliku sa trenutnim oslobađanjem za lečenje dispareunije, a ne za postmenopauzalnu osteoporozu i prevenciju raka dojke, što su prvobitno bile ciljane indikacije. Odobravanje ospemifena za ovu indikaciju predstavlja značajnu prekretnicu u zdravlju žena u postmenopauzi.

[0006] Ospemifen je trifeniletilen, slične strukture kao tamoksifen i toremifen, i jedan je od glavnih metabolita toremifena (WO96/07402 i WO97/32574). Jedinjenje je takođe poznato kao (deaminohidroksi)toremifen i FC-1271a.

[0007] Ospemifen je visoko lipofilno jedinjenje i ima veoma nisku rastvorljivost u vodenoj sredini. Nakon primene, ospemifen dostiže maksimalnu medijalnu koncentraciju u serumu za približno dva sata kod žena u postmenopauzi na prazan stomak. Zanimljivo je da je utvrđeno da se bioraspoloživost ospemifena povećava dva do tri puta sa unosom hrane, pa se preporučuje da se primenjuje sa hranom, kao što je opisano u evropskom patentu EP1713458.

[0008] Oralna primena je najpopularniji put za sistemske efekte zbog lakoće gutanja, izbegavanja bola, svestranosti i, što je najvažnije, prihvatanje pacijenata. Tečni dozni oblici sa trenutnim oslobađanjem su takođe uvedeni za lečenje pacijenata koji obuhvataju emulzije, mikroemulzije, samonanoemulgujuće sisteme za isporuku lekova (SNEDDS), samomikroemulgujuće sisteme za isporuku lekova (SMEDDS) ili samoemulgujuće sisteme za isporuku lekova (SEDDS). Mikroemulzije i samoemulgujuće sistemi poboljšavaju oralnu biodostupnost lekova slabo rastvorljivih u vodi jer povećavaju apsorpciju lipofilnih lekova. Pored toga, SMEDDS se može primenjivati bez veze sa unosom hrane.

[0009] WO2011/82384 se odnosi na SEDDS ili SMEDDS ili SNEDDS formulaciju za isporuku leka lipofilnog terapeutskog sredstva, koja obezbeđuje poboljšanu modulaciju rastvorljivosti, stabilnosti, apsorpcije, metabolizma i/ili farmakokinetikog profila terapeutskog sredstva formulacijom sa lipofilnim surfaktantom, hidrofilnim surfaktantom, jednim ili više solubilizatora i, opciono, svarljivim uljima, što dovodi do veće biodostupnosti terapeutskog sredstva koje se primenjuje kod subjekta kome je potrebno takvo terapeutsko sredstvo. WO2010/103402 opisuje sastave koje sadrže smešu masnih kiselina i ulja i najmanje jedan surfaktant i postupke njihove upotrebe. Pronalazak opisuje samo-nanoemulgujući sistem za isporuku lekova (SNEDDS), samo-mikroemulgujući sistem za isporuku lekova (SMEDDS) ili samo-emulgujući sistem za isporuku lekova (SEDDS) koji sadrži farmaceutski prekoncentrat u obliku želatinske kapsule.

[0010] US patent US6284268 opisuje samoemulgujuću mikroemlziju ili prekoncentrat emulzije koji sadrži ulje omega-3 masne kiseline i slabo vodeno rastvorljivo terapeutsko sredstvo, kao što je ciklosporin za oralno.

[0011] US2017/333394 otkriva samo-nanoemulgujuće sisteme za isporuku lekova (SNEDDS) koji sadrže selektivni modulator estrogenskog receptora (SERM) kao što je ospemifen i ekscipijense koji sadrže Captex 8000 (gliceril trikaprilat) kao ulje, PEG 200 i propilen glikol kao kosurfaktant i Cremophor EL kao surfaktant.

[0012] I dalje postoji potreba da se obezbedi formulacija ospemifena sa optimizovanim profilom rastvaranja i oslobađanja leka koja se može primenjivati bez veze sa unosom hrane.

SUŠTINA PRONALASKA

[0013] Stoga je cilj ovog pronalaska da se obezbedi farmaceutska formulacija koja sadrži ospemifen ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolek, a koja eliminiše efekat hrane.

[0014] Dalji cilj ovog pronalaska je da obezbedi formulaciju sa trenutnim oslobađanjem samonanoemulgujućeg sistema za isporuku lekova (SNEDDS), samomikroemulgujućeg sistema za isporuku lekova (SMEDDS) ili samoemulgujućeg sistema za isporuku lekova (SEDDS) koji sadrži ospemifen u mekoj želatinskoj kapsuli, koja je pogodna za primenu na prazan stomak.

[0015] Glavni cilj ovog pronalaska je da obezbedi odgovarajući kvalitativni i kvantitativni tečni ili polučvrsti oralni sastav ospemifena ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pripremljen odgovarajućim proizvodnim postupkom kako bi se dobio stabilan i efikasan dozni oblik sa dobrim fizičko-hemijskim karakteristikama. Ostali ciljevi i prednosti ovog pronalaska postaće očigledni stručnjacima u ovoj oblasti na osnovu sledećeg detaljnog opisa.

KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

[0016]

Slika 1: Profili rastvorljivosti za dobijene meke želatinske kapsule ospemifena (60 mg/mL) u tri formulacije koje sadrže različitu uljanu fazu na prazan stomak.

Slika 2: Profili rastvorljivosti za pripremljene meke želatinske kapsule ospemifena (60 mg/ml) koje sadrže različitu uljanu fazu na prazan stomak u poređenju sa Ospenom na prazan i na pun stomak.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0017] Pronalazak je definisan obimom priloženih patentnih zahteva.

[0018] Mikroemulzije su izotropni, termodinamički stabilni transparentni ili providni sistemi ulja, vode i surfaktant, često u kombinaciji sa kosurfaktantom sa veličinom kapljica obično u opsegu od 20-200 nm. Mogu se klasifikovati kao ulje-u-vodi, voda-u-ulju ili bikontinuirani sistemi u zavisnosti od njihove strukture i karakteriše ih ultraniski međupovršinski napon između uljane i vodene faze. Pored oralne i intravenske primene, pogodne su za kontinuiranu i ciljanu primenu putem oftalmološkog, stomatološkog, plućnog, vaginalnog i lokalnog načina primene. Formulacije na bazi lipida privukle su veliku pažnju kako bi se poboljšala oralna biodostupnost lekova slabo rastvorljivih u vodi. Najpopularniji pristup je ugradnja lipofilnih lekova u inertne lipidne nosače kao što su ulja, disperzije surfaktanata, mikroemulzije, samoemulgujuće formulacije, samomikroemulgujuće formulacije i lipozomi.

[0019] Samoemulgujući sistem za isporuku lekova (SMEDDS) je sistem za isporuku lekova koji koristi mikroemulziju postignutu hemijskim, a ne mehaničkim sredstvima. Mikroemulzije imaju značajan potencijal za upotrebu u isporuci lekova, a SMEDDS su najbolji od ovih sistema. SMEDDS su od posebne vrednosti u povećanju apsorpcije lipofilnih lekova koji se uzimaju oralno. Tipičan SMEDDS sadrži ulje, hidrofilni surfaktant i korastvarač. Međusobna mešljivost ovih ekscipijenasa je važna za proizvodnju stabilne tečne formulacije. Samoemulgovanje zavisi od vrste para ulja i surfaktanta, njihovih odnosa, koncentracije surfaktanta i temperature. SMEDDS se lako širi u gastrointestinalnom traktu, a digestivna pokretljivost želuca i creva obezbeđuje agitaciju neophodnu za samoemulgovanje. SMEDDS se može inkapsulirati u tvrde ili meke želatinske kapsule. Prednosti takvih sistema za isporuku lekova su poboljšanje slabe rastvorljivosti leka, poboljšanje oralne bioraspoloživosti, zaštita nestabilnih lekova od uslova okoline i dug vek trajanja. Pored toga, SMEDDS kao termodinamički stabilan sistem može se lako skladištiti, dok se veličina kapljica mikroemulzija koje formira SMEDDS generalno kreće između 2 i 100 nm. Kao rezultat toga, ukupna površina za apsorpciju i disperziju je znatno veća nego kod čvrstog doznog oblika; stoga može lako da prodre u gastrointestinalni trakt i da se apsorbuje, što dovodi do poboljšane bioraspoloživosti. Pored toga, SMEDDS nudi brojne opcije isporuke, poput tvrdih ili mekih želatinskih kapsula. Pored toga, SMEDDS se lako proizvode i povećavaju u velikim razmerama zahvaljujući veoma jednostavnim i ekonomičnim proizvodnim pogonima, kao što je jednostavan mikser sa mešalicom i volumetrijska oprema za punjenje tečnosti za proizvodnju velikih razmera. Takođe, kao što je već pomenuto, performanse SMEDDS-a su nezavisne od hrane. Tokom formulacije SMEDDS-a, mora se uzeti u obzir rastvorljivost leka u različitim uljima, surfaktantima i korastvaračima, izbor ulja, surfaktanta i korastvarača na osnovu rastvorljivosti leka, priprema faznog dijagrama i priprema SMEDDS formulacije rastvaranjem leka u smeši ulja, surfaktanta i korastvarača.

[0020] Dodavanje leka u SMEDDS je kritično jer lek ometa proces samoemulgovanja, što dovodi do promene optimalnog odnosa ulja i surfaktanta. Dakle, dizajn optimalnog SMEDDS-a zahteva ispitivanje rastvorljivosti i faznog dijagrama pre formulisanja.

[0021] Glavne pomoćne supstance za formulaciju SMEDDS-a sastoje se od uljane faze, surfaktanata i kosurfaktanata. Glavni kriterijum za izbor uljane faze je da lek treba da ima visoku rastvorljivost u njoj. Ovo će smanjiti zapreminu formulacije za isporuku terapeutske doze leka u inkapsuliranom obliku. Surfaktant mora biti u stanju da smanji međupovršinski napon što olakšava proces disperzije tokom pripreme mikroemulzije, da obezbedi fleksibilan film koji se može lako deformisati oko kapljica i da bude odgovarajućeg lipofilnog karaktera kako bi obezbedio ispravnu zakrivljenost na međupovršinskoj oblasti. Prisustvo kosurfaktanta omogućava međupovršinskom filmu dovoljnu fleksibilnost da prihvati različite zakrivljenosti potrebne za obrazovanje mikroemulzije u širokom opsegu sastava.

[0022] U jednom izvođenju, ovaj pronalazak pruža tečnu farmaceutsku formulaciju sa trenutnim oslobađanjem, koja sadrži matricu meke želatinske kapsule koja sadrži efikasnu količinu aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa uljanom fazom, surfaktantima i kosurfaktantima u određenom odnosu. Formulacija je samomikroemulgujući sistem za isporuku lekova (SMEDDS) koji se može primenjivati na pun ili prazan stomak.

[0023] Termin „tečna formulacija“ odnosi se na nerastvorljivu u vodi, lipofilnu smešu lekovitog jedinjenja, uljane faze, surfaktanta i kosurfaktanta u odgovarajućem nosaču.

[0024] Termin „prolek“ odnosi se na jedinjenje koje se, nakon primene, metaboliše u farmakološki aktivan lek. Prolekovi su farmakološki neaktivni i mogu se metabolisati u aktivni oblik u telu.

[0025] Pod „trenutnim oslobađanjem“ se podrazumeva dozni oblik u kome se aktivni sastojak brzo raspada nakon primene sa povećanom brzinom rastvaranja kako bi se oslobodili lekovi. Ovaj termin isključuje formulacije koje su prilagođene da obezbede „modifikovano“, „kontrolisano“, „odloženo“, „produženo“ oslobađanje leka.

[0026] Postupak samoemulgovanja zavisi od prirode para ulje-surfaktant, koncentracije surfaktanta i temperature na kojoj se odvija samoemulgovanje. Mehanizam kojim se odvija samoemulgovanje još uvek nije dobro shvaćen. Rajs je sugerisao da se samoemulgovanje odvija kada je promena entropije koja favorizuje disperziju veća od energije potrebne za povećanje površine disperzije. Slobodna energija konvencionalne formulacije emulzije je direktna funkcija energije potrebne za stvaranje nove površine između dve faze (uljane i vodene faze) i može se opisati kao

gde je G slobodna energija u vezi sa postupkom, N je broj kapi, r je prečnik globula i σ je međupovršinska energija

[0027] Ulja mogu rastvoriti lipofilni lek u određenoj količini. To je najvažniji ekscipijens jer može olakšati samoemulgovanje i povećati frakciju lipofilnog leka koji se transportuje putem crevnog limfnog sistema, čime se povećava apsorpcija iz gastrointestinalnog trakta. Ulja dugolančanih i srednjelančanih triglicerida sa različitim stepenima zasićenja korišćena su u osmišljavanju SMEDDS-ova.

[0028] Uljana faza, prema ovom pronalasku, može da sadrži trigliceride poput oleinske kiseline, ricinusovog ulja i etil oleata, Labrafac Lipofil®, estre masnih kiselina poput izopropil miristata i monogliceride poput Dubcare GPE 810®. Labrafac Lipofil® je triglicerid srednjeg lanca, koji se koristi kao nosač u oralnim emulzijama i SMEDDS-u. U poželjnom obliku, sastav navedenog triglicerida se sastoji ili alternativno se sastoji od: kapronske kiseline C6: 2% ili manje, npr. ispod 0,1%; kaprilne kiseline C8: 50 do 80%, npr.59,2%; kaprinske kiseline C10: 20 do 50%, npr.40,5%; laurinsku kiselinu C10: 3% ili manje, npr.0,2%; miristinsku kiselinu C14: 1% ili manje, npr. ispod 0,1%.

[0029] Dubcare GPE 810® je hidrorastvorljivi rastvarač koji nadoknađuje lipide koji se takođe koristi u razvoju mikroemulzionih sistema, a poseduje odlična svojstva rastvarača. Dubcare GPE 810® je smeša monoestara, diestara i triestara glicerola i monoestara i diestara polietilen glikola sa srednjom relativnom molekulskom masom između 200-400. Optimizacija formulacije tokom razvoja, iznenađujuće je otkrila da Dubcare GPE 810 indukuje dalje i brže samoemulgovanje sastava i da je odgovoran za brže i potpuno oslobađanje leka. Uljana faza prema ovom pronalasku je u količini od 5 do 30% masenih.

[0030] Nejonski surfaktanti sa visokim vrednostima hidrofilno-lipofilne ravnoteže (HLB) koriste se u formulaciji SMEDDS-a. Uobičajena jačina surfaktanta kreće se između 30-60% m/m formulacije kako bi se formirao stabilan SMEDDS. Surfaktanti imaju visok HLB i hidrofilnost, što pomaže brzom širenju formulacije u vodenim medijumima. Surfaktanti su amfifilne prirode i mogu rastvoriti ili solubilizovati relativno velike količine hidrofobnih jedinjenja lekova. Ovo može sprečiti taloženje leka unutar lumena gastrointestinalnog trakta i produžiti postojanje molekula leka. Predmetna formulacija sadrži smanjenu količinu surfaktanta, čime se minimiziraju svi neželjeni efekti gastrointestinalnog trakta. Surfaktant prema ovom pronalasku je u količini od 10 do 50% po masi.

[0031] Odabrani surfaktanti su poželjno nejonski sa niskom toksičnošću. Polisorbati kao što su Tween 20® ili Tween 80®, oba su hidrofilni nejonski surfaktanti i emulgatori koji poboljšavaju oralnu biodostupnost. Drugi nejonski surfaktanti su Cremophor®, tiloksapol i susamovo ulje. Cremophor® pomaže u solubilizaciji i emulgovanju u pripremi farmaceutskih emulzija i samoemulgujućih sistema za isporuku lekova. Pored toga, Miglyol® 812 i polietilen glikol su surfaktanti koji poboljšavaju karakteristike rastvaranja i deluju kao emulgatori.

[0032] Tečna oralna formulacija ovog pronalaska dalje sadrži kosurfaktant. Kosurfaktanti poput dietilen glikol monoetil etra (DEGEE, Transcutol®), propilen glikola, polietilen glikola, mogu pomoći u rastvaranju velikih količina hidrofilnih surfaktanta ili hidrofobnog leka u lipidnoj bazi. Ovi rastvarači ponekad igraju ulogu kosurfaktanta u mikroemulzionim sistemima. Kosurfaktant prema ovom pronalasku je u količini od 25 do 50% masenih.

[0033] Transkutol® ima dobra svojstva rastvarača za lekove slabo rastvorljive u vodi, poboljšava penetraciju leka, permeaciju i koristi se kao kosurfaktant u formulaciji SMEDDS-a. Propilen glikol (PG) i polietilen glikol (PEG) su surfaktanti, organski rastvarači, pogodni za oralnu primenu koji mogu pomoći u rastvaranju velikih količina hidrofilnog surfaktanta ili leka u lipidnoj bazi i mogu delovati kao kosurfaktant u samoemulgujućim sistemima za isporuku lekova.

[0034] Nakon primene tečnih samoemulgujućih formulacija, kapljice mikroemulzije se formiraju i potom disperguju u gastrointestinalnom traktu kako bi dospele do mesta apsorpcije. Međutim, ako dođe do nepovratnog razdvajanja faza mikroemulzije, ne može se očekivati poboljšanje apsorpcije leka. Ovo se može izbeći dodatkom male količine od 1 do 5% masenih HPMC (tip 2208 Ph.Eur.) formulaciji ovog pronalaska kako bi se sprečilo taloženje leka i povećao njegov viskozitet zbog povećanja koncentracije polimera.

[0035] Da bi se ispitala rastvorljivost leka u SMEDDS-u, višak leka je dodat u nekoliko ml svakog ekscipijensa, stavljen u male bočice i smeša je vorteksovana na sobnoj temperaturi radi olakšavanja rastvaranja.

[0036] Nekoliko parametara utiče na konačna svojstva SMEDDS-a. Glavne varijable koje učestvuju u određivanju svojstava SMEDDS-a uključuju odnos surfaktanta/kosurfaktanta (S/CS) i procenat ulja (% ulja). Sledeća Tabela 1 prikazuje gore pomenuta ulja, surfaktante i kosurfaktante. Procenti su definisani kao odnosi ulja prema odnosu surfaktanta/kosurfaktanta (S/CS). Odnos ulje/(S/CS) kreće se između 1/9, 2/8, 3/7, 5/5, 7/3 i 8/2 (količina ulja od 5 do 30%),

Tabela 1: Ulja, surfaktanti i kosurfaktanti koji se nalaze u tečnoj oralnoj formulaciji

[0037] Rastvorljivost aktivnog farmaceutskog sredstva u svakoj komponenti (ulje, surfaktant i kosurfaktant) formulacije je prikazana u Tabeli 2. Rastvorljivost se izračunava količinom API rastvorenog u 5 mL svakog ekscipijensa.

Tabela 2: Rastvorljivost aktivnog farmaceutskog sastojka svakog ekscipijensa korišćenog u tečnoj oralnoj formulaciji

(nastavak)

[0038] Bolja rastvorljivost je pokazana u Tween 20®, Transcutol®, Tyloxapol, DubGPE810, Labrafac Lipophile®, izopropil miristatu i PG 200.

[0039] Rastvorljivost API-ja u dijadnom sistemu surfaktant/kosurfaktant data je u Tabeli 3. Tween 80® i Tween 20® su korišćeni kao surfaktanti, Transcutol® zajedno sa PG 200 i PEG 600 su korišćeni kao kosurfaktanti.

Tabela 3: Rastvorljivost API u dijadnom sistemu surfaktant/kosurfaktant

[0040] Transcutol® kao kosurfaktant pokazao je najbolju rastvorljivost sa Tween 20® kao surfaktantom, dok su oba polisorbata (Tween 20®/Tween 80®) uparena sa PEG 600 pokazala sledeću najbolju rastvorljivost.

[0041] Preliminarne studije rastvorljivosti pokazale su da su Dubcare GPE 810®, izorpopil miristat i Labrafac Lipophile® pogodni za uljanu fazu, dok su Tween 20® Tween 80®, PEG600 i Transcutol® pogodni za fazu surfaktanta/kosurfaktanta, tim redom. Međutim, izopropil miristat, iako se široko koristi u kozmetici i lokalnim farmaceutskim formulacijama kao pojačivač prodiranja, kao što su transdermalne, ušne, lokalne i vaginalne formulacije, ne preporučuje se za oralnu upotrebu, stoga nije pogodan kandidat. Pored toga, Transcutol® je kvalifikovan samo za lokalne i transdermalne puteve primene i stoga se ne može izabrati ni za oralnu upotrebu.

[0042] Testirana je rastvorljivost Dubcare GPR 810® u različitim uljima/(S/CS). Izabrani odnosi u vezi sa ispitivanjem rastvorljivosti su 1/9,2/8, 3/7, 7/3 i 8/2 i njihove odgovarajuće vrednosti rastvorljivosti su prikazane u Tabeli 4. Odnos S/CS je održavan konstantnim na 1/1.

Tabela 4: Rastvorljivost API u ternarnom sistemu ulje/(S/CS)

[0043] Rezultati rastvorljivosti su pokazali da je odnos 1/9 pokazao najbolje ponašanje, dok su odnosi 2/8 i 3/7 pokazali sledeće najbolje ponašanje. Različite formulacije ospemifena sa trenutnim oslobađanjem ovog pronalaska su pripremljene u mekim želatinskim kapsulama, uključujući rezultate rastvorljivosti za izbor komponenti.

[0044] Postupak za pripremu SMEDDS formulacije ovog pronalaska obuhvata sledeće korake:

<•>mešanje surfaktanta i kosurfaktanta u odnosu koji se kreće između 1/1 i 1/2 (količina surfaktanta od 10 do 50%);

<•>dodavanje ulja u smešu surfaktanta i kosurfaktanta i mešanje

<•>dodavanje aktivnog sastojaka u smešu ulja/(surfaktanta/kosurfaktanta) i mešanje;

<•>koncentracija ospemifena u konačnoj formulaciji bila je 60 mg/ml, a odnos ulje/(S/CS) kreće se između 1/9, 2/8, 3/7 (količina ulja od 5 do 30%);

<•>mešanje tečne formulacije odgovarajuće vreme uz blago zagrevanje pre ubrizgavanja tečne formulacije u meke želatinske kapsule.

PRIMERI

[0045] U početku je procenjeno dobijanje formulacije mekih želatinskih kapsula sa trenutnim oslobađanjem i konstantnim profilom oslobađanja korišćenjem Dubcare GPE 810® i Labrafac Lipophile® kao uljane faze i Tween 20®/PEG600 ili KolliphorRH40/-PEG 600 kao S/CS. Tabela 5 ukratko prikazuje sastave testiranih mekih želatinskih kapsula.

Tabela 5: Sastav tečnog SNEDDS ospemifena gde je količina ospemifena konstantna (60 mg/mL)

[0046] Sve formulacije su pripremljene prema postupku koji je prethodno opisan. Sve tri formulacije su obrazovale bistre emulzije stepena A (stepen A: brzo formirajuća emulzija sa bistrim ili plavkastim izgledom u roku od 1 minuta), stoga je oslobađanje ospemifena iz mekih želatinskih kapsula procenjeno korišćenjem aparata II (postupak rotirajuće lopatice) prema USP 2 na testeru rastvorljivosti. Test za meke želatinske kapsule je izveden na 37±0,5°C sa brzinom rotacije od 50 o/min koristeći kao medijum za rastvaranje 1000 ml rastvora pufera pri pH 5,0 tokom 120 minuta (FeSSIF stanje) i pH 6,5 tokom 120 minuta (FaSSIF stanje).

[0047] Slika 1 prikazuje in vitro oslobađanje aktivnog sastojka leka na prazan stomak (FaSSIF). Poređenje profila rastvaranja pokazalo je da je formulacija Labrafac Lipophile® pokazala najnižu brzinu oslobađanja leka na prazan stomak. S druge strane, Dubcare GPE 810® je pokazao najveću brzinu oslobađanja leka na prazan stomak.

[0048] Formulacija 1 (F1) sadrži Tween 20® kao surfaktant u procentu od 42,5% ukupne mase tečnog prekoncentrata. Međutim, ova količina prevazilazi navedenu količinu za dnevnu dozu za oralnu primenu od strane pojedinca, kako je propisano od strane FDA. Dalja optimizacija formulacije uključuje promenu odnosa ulja i S/SC radi poboljšanja oslobađanja leka.

[0049] Tabela 6 prikazuje formulacije F4 i F5 nakon optimizacije odgovarajućih odnosa u pogledu uljanih i S/SC faza u svakom sastavu. Brzine rastvaranja formulacija F4 i F5 su prikazane na slici 2, zajedno sa brzinama rastvaranja za Osphena® na prazan stomak i na pun stomak.

[0050] Tabela 6: Optimizovani sastavi tečnih SNEDDS formulacija ospemifena (60 mg/mL)

[0051] Profil rastvaranja formulacije F5 je sličan profilu formulacije F3 (kao što je prikazano na slici 1) i ukazuje na nepromenljivu brzinu oslobađanja uprkos promeni odnosa ulje/(S/CS). S druge strane, formulacija F4 je pokazala nešto bolju brzinu oslobađanja.

[0052] Zeta potencijal se koristi za identifikaciju naelektrisanja kapljica. Visok zeta potencijal obezbeđuje stabilnost disperzije i sprečava agregaciju. Povećanje elektrostatičkih odbojnih sila između kapljica nanoemulzije sprečava njihovo spajanje, dok smanjenje tih sila uzrokuje razdvajanje faza. SMEDDS formulacije sa zeta potencijalom većim od ±30 mV karakterišu se kao stabilne. Zeta potencijal uzoraka je meren pomoću Zetasajzera (Malvern instrumenta Nano serije). Veličina kapljica emulzije određuje apsorpciju i biodostupnost leka. Manje kapljice pružaju veći površinski napon, što dovodi do bržeg oslobađanja leka u vodenoj sredini, kao što su gastrointestinalne tečnosti. Prosečna veličina čestica uzoraka je merena pomoću Zetasajzera (Malvern instrumenta Nano serije) i prikazana je u Tabeli 7.

Tabela 7: Zeta poencijal i rezultati zeta veličine za F4 sastav

[0053] Viskoznost tečnog SNEDDS-a je korisna za procenu njegove sposobnosti da se puni u tvrde ili meke želatinske kapsule. Ako sistem ima veoma nizak viskozitet, može doći do curenja iz kapsule, dok sistem sa previsokim viskozitetom može stvoriti probleme sa sipanjem. Viskoznost je određena korišćenjem reometra (Brookfield Engineering Labs, model LVDV-1). Viskoznost F4 sastava je utvrđena na 239±4,7 cP sa vretenom 18, pri 60 obrtaja u minuti i 47,8% obrtnog momenta na 25°C.

[0054] Pripremljene meke želatinske kapsule su procenjene za dugoročne (25±2°C i 60±5% RV tokom 6 meseci), srednje (30±2°C i 65±5% RV tokom 6 meseci), zonu IV (30±2°C i 75±5% RV tokom 6 meseci) i ubrzane (40±2°C i 75±5% tokom 6 meseci) uslove skladištenja. Formulacija F4 je utvrđena kao hemijski stabilna pod svim tim uslovima bez povećanja neželjenih nečistoća.

Claims (7)

PATENTNI ZAHTEVI

1. Tečna samoemulgujuća oralna formulacija leka koja sadrži terapeutski aktivnu količinu ospemifena ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinacji sa uljanim PEG-8 kaprilnim/kaprinskim gliceridom, dalje sadrži Polysorbate 80 kao surfaktant i polietilen glikol 600 kao kosurfaktant gde je odnos surfaktant prema kosurfaktantu od 1:9 do 8:2.

2. Oralna formulacija leka prema zahtevu 1, gde je pomenuta formulacija mikroemulzija ili nanoemulzija.

3. Oralna formulacija leka prema zahtevu 1, gde je dozni oblik formulacije inkapsuliran u meku kapsulu.

4. Oralna formulacija leka prema zahtevu 1 gde je odnos ulja prema surfaktantu plus kosurfaktantu od 1:2 do 2:1.

5. Oralna formulacija leka prema zahtevu 1, gde je uljana faza u količini od 10 do 30% ukupne mase formulacije.

6. Postupak za dobijanje oralne formulacije leka koji sadrži Ospemifen ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji PEG-8 kaprilnog/kaprinskog glicerida kao ulja; Polysorbate 80 kao surfaktant i polietilen glikol 600 kao kosurfaktant gde je odnos surfaktant prema kosurfaktantu od 1:9 do 8:2, koji obuhvata sledeće korake:

<•>mešanje surfaktanta i kosurfaktanta;

<•>dodavanje ulja i mešanje;

<•>dodavanje Ospemifena u ulje /(surfaktant/kosurfaktant) i mešanje,

<•>mešanje tečne formulacije u toku odgovarajućeg vremena uz blago zagrevanje

<•>injektovanje tečne formulacije u mekim želatinoznim kapsulama.

7. Oralna formulacija leka prema zahtevu 1 za upotrebu u postupku lečenja vaginalne suvoće ili seksualne disfukcije kod žena u toku ili posle menopauze.