ES3047864T3

ES3047864T3 - Method for preparing 2-arylmalonic acid derivative, intermediate, and application thereof

Info

Publication number: ES3047864T3
Application number: ES19923349T
Authority: ES
Inventors: Bangchi Chen; Yinwei Sun; Zhongyuan Wang; Tao Jin
Original assignee: Oriental Luzhou Agrochemicals Co Ltd
Current assignee: Oriental Luzhou Agrochemicals Co Ltd
Priority date: 2019-04-01
Filing date: 2019-04-01
Publication date: 2025-12-05
Anticipated expiration: 2039-04-01
Also published as: US20220064184A1; CA3135512C; EP3950659A1; CN111372913A; WO2020199081A1; EP3950659B1; EP3950659A4; CA3135512A1; PL3950659T3; US11970507B2; AU2019439692A1; AU2019439692B2; CN111372913B

Abstract

La presente invención proporciona un método para preparar un derivado del ácido 2-arilmalónico, un intermedio y su aplicación. En el método, se toma un compuesto de ciclohexadieno como materia prima y se realizan secuencialmente las reacciones de isomerización, halogenación en presencia de un agente halogenante y deshidrohalogenación y aromatización a una temperatura determinada para obtener el derivado del ácido 2-arilmalónico 3. En comparación con la técnica anterior, presenta las siguientes características y ventajas notables: (1) la reacción no requiere catalizadores metálicos costosos; (2) la reacción no requiere el uso de bases fuertes que puedan suponer riesgos para la seguridad; (3) la reacción es segura, las condiciones son suaves, el rendimiento es alto, los costes son bajos y la presente invención resulta beneficiosa para la producción industrial. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Método para preparar derivado de ácido 2-arilmalónico, compuesto intermedio, y aplicación del mismo Campo técnico

[0003] Esta solicitud se refiere a la síntesis orgánica, y más en particular a un método para preparar un derivado de ácido 2-arilmalónico, y un compuesto intermedio, y uso del mismo.

[0004] Antecedentes

[0005] Los derivados del ácido 2-arilmalónico, como una clase importante de compuestos orgánicos, se utilizan ampliamente en la preparación de materiales, medicamentos y pesticidas. Por ejemplo, el 2-fenilmalonato es una materia prima significativa para la preparación de estabilizadores de polímeros (CN 102617450B); y el diéster de 2-(2,6-dietil-4-metilfenil) malonato y el 2-(2,6-dietil-4-metil-fenil) malonitrilo son compuestos intermedios cruciales para preparar el herbicida altamente efectivo Pinoxaden (WO 00/78881).

[0006] Actualmente, las estrategias reportadas para preparar los derivados de ácido 2-arilmalónico se pueden dividir en tres categorías de acuerdo con la construcción del enlace C-C.

[0007] El primer tipo de estrategia se caracteriza por construir un esqueleto de un compuesto diana a través del acoplamiento C-C de un hidrocarburo aromático halogenado y un derivado de ácido malónico bajo la acción de un catalizador (Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (1984), (14), 932-3,<w>O 00/78712 y WO 2004/050607). Este método usualmente requiere un catalizador organometálico costoso, y el catalizador es difícil de reciclar, lo que conduce a un alto costo. Además, como materias primas se requieren en general hidrocarburos aromáticos halogenados activos tal como los hidrocarburos aromáticos bromados o yodados. Sin embargo, los hidrocarburos aromáticos halogenados, especialmente aquellos con diferentes sustituyentes en posiciones específicas, son difíciles de sintetizar, y usualmente se preparan a partir de la anilina correspondiente por reacción de diazohalogenación. La reacción de diazohalogenación no sólo implica la generación de una gran cantidad de desechos, sino que también conlleva problemas de seguridad y corrosión por halógenos.

[0008] Con respecto al segundo tipo de estrategia, se utiliza un derivado de ácido fenilacético como una materia prima y se somete a una reacción de condensación con un carbonato de dialquilo en la presencia de una base fuerte (es decir, hidruro de sodio) para construir el esqueleto del compuesto diana (Zi, W y Toste, F.D. Gold(I)-Catalyzed Enantioselective Desymmetrization of 1,3-Diols through Intramolecular Hydroalkoxylation of Allenes. Angew. Chem. Int. Ed., (2015), 54(48), 14447-14451). Sin embargo, son difíciles de preparar los derivados de ácido fenilacético, especialmente los derivados de ácido fenilacético multisustituidos. Además, la base fuerte tal como el hidruro de sodio (que necesita una operación anhidra y libre de oxígeno) y el hidrógeno producido por la reacción provocarán grandes riesgos de seguridad. Por lo tanto, este método no es adecuado para la producción industrial.

[0009] El tercer tipo de estrategia es utilizar un derivado de ácido 2-(ciclohexeniliden)malónico como una materia prima para obtener el producto diana a través de la reacción de deshidrogenación a 180-200 °C en la presencia de un catalizador de metal (en general un metal noble, tal como paladio) (WO 2018/120094). Este método tiene un alto costo y una alta temperatura de reacción, y por lo tanto no es propicio para la producción industrial.

[0010] Sumario

[0011] Apuntando a las deficiencias de la técnica anterior, la presente divulgación proporciona un método para preparar un derivado de ácido 2-arilmalónico, que es seguro y económico, y por lo tanto adecuado para la producción industrial.

[0012] Un método para preparar un derivado de ácido 2-arilmalónico de la fórmula (3), que comprende:

[0013] (1) someter un compuesto (1) a una reacción de isomerización para obtener un compuesto intermedio (2), como se muestra en el siguiente esquema de reacción:

[0016]

[0019] y

[0020] (2) someter el compuesto intermedio (2) a una reacción de halogenación en la presencia de un agente de halogenación y una reacción de deshidrohalogenación-aromatización para obtener el derivado de ácido 2-arilmalónico (3), como se muestra en el siguiente esquema de reacción:

[0023]

[0026] en donde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>y R<5>cada uno es independientemente hidrógeno, un grupo alquilo C<1>-C<10>, un grupo ariloC6-C12

o un grupo heteroarilo que contiene uno o dos átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; Y<1>e Y<2>son cada uno independientemente ciano o -COR<6>donde R<6>es hidrógeno, un grupo alquilo C<1>-C<10>, un grupo alcoxi C<1>-C<10>, un grupo ariloxi C<6>-C<12>, amino, un grupo alquilamino C<1>-C<10>, un grupo arilamino C<6>-C<12>, un grupo di-(alquil C<1>-C<10>)-amino, un grupo (alquil C<1>-C<10>)-(aril C<6>-C<12>)-amino, un grupo di-(aril C<6>-C<12>) amino, un grupo arilo C<6>-C<12>o un grupo heteroarilo que contiene uno o dos átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.

[0027] En algunas realizaciones, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>y R<5>son cada uno independientemente hidrógeno, un grupo alquilo C<1>-C<4>o un arilo C<6>-C<12>.

[0029] En algunas realizaciones, Y<1>e Y<2>son cada uno independientemente ciano, -COOMe, -COOEt o -CONH<2>.

[0031] En algunas realizaciones, en el paso (1), la reacción de isomerización se lleva a cabo en la presencia de una base; y la base se selecciona del grupo que consta de un hidróxido de metal alcalino, un alcoholato de metal alcalino, un hidróxido de metal alcalinotérreo, un alcoholato de metal alcalinotérreo y una combinación de los mismos, preferentemente hidróxido de sodio o metóxido de sodio;

[0032] una relación molar de la base con respecto al compuesto (1) es (0,8-2,4):1, preferentemente (1,0-1,2): 1; y en el paso (2), el reactivo de halogenación se selecciona del grupo que consta de un halógeno elemental (tal como cloro gaseoso y bromo líquido), un ácido hipohaloso (tal como ácido hipocloroso y ácido hipobromoso), un haluro de sulfonilo (tal como un cloruro de sulfurilo), un haluro de tionilo (tal como cloruro de tionilo) y una combinación de los mismos, preferentemente cloro gaseoso, cloruro de sulfonilo o bromo líquido.

[0034] En algunas realizaciones, en el paso (2), la reacción de deshidrohalogenación-aromatización se lleva a cabo bajo una acción de un catalizador; y el catalizador se selecciona del grupo que consta de un haluro de metal alcalino, un haluro de metal alcalinotérreo y una combinación de los mismos, preferentemente cloruro de litio o cloruro de sodio.

[0036] En algunas realizaciones, una relación molar del catalizador con respecto al compuesto intermedio (2) es (0,005-2,4):1, preferentemente (0,02-0,1):1.

[0038] En algunas realizaciones, en el paso (2), la reacción de deshidrohalogenación-aromatización se lleva a cabo a 0 150 °C, preferentemente 110-150 °C.

[0040] En algunas realizaciones, el método de preparación anterior del derivado de ácido 2-arilmalónico (3) se lleva a cabo en un solo recipiente.

[0042] El derivado de ácido 2-arilmalónico (3) preparado por el método mencionado anteriormente, por ejemplo, 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malononitrilo, se puede utilizar para preparar 8-(2,6-dietil-4-metilfenil)-7-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-7H-pirazol[1,2-d][1,4,5] oxadiazepina-9-pirivalato (Pinoxaden) a través de transformación y reacción adicional.

[0043] Los efectos beneficiosos de la presente divulgación se describen como sigue.

[0045] (1) La reacción no requiere catalizadores metálicos costosos.

[0046] (2) La reacción evita el uso de bases fuertes con posibles riesgos de seguridad.

[0047] (3) Las reacciones son de seguridad, las condiciones son suaves, el rendimiento es alto y el costo es bajo, lo que lo hace adecuado para la producción industrial.

[0049] Descripción detallada de las realizaciones

[0051] Las soluciones técnicas de la presente divulgación se describirán adicionalmente a continuación con referencia a las realizaciones, y no se propone que las realizaciones limiten el alcance de la presente divulgación.

[0053] La materia prima 1 se prepara por un método conocido en la técnica anterior (por ejemplo, WO2018/120094).

[0054] Ejemplo 1Preparación de 2-(2,6-dietil-4-metil-3-eno-1-cidohexilideno)malononitrilo

[0055] A un matraz de tres cuellos de 250 mL equipado con un agitador magnético y un termómetro se adicionaron secuencialmente 85,0 g de metanol y 42,9 g de 2-(2,6-dietil-4-metil-2-eno-1-ciclohexilideno) malononitrilo. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 50°C, y se adicionaron 10,8 g de metóxido de sodio. La reacción se agitó durante 5 min. La mezcla de reacción se enfrió, se acidificó, se extrajo, se concentró y se separó para dar 39,0 g de 2-(2,6-dietil-4-metil-3-eno-1-ciclohexilideno) malononitrilo (91% de rendimiento).

[0056] RMN 1H (CDCl3, 500MHz, TMS): 541 (m,1H), 3,23 (m,1H), 3,12 (q,J =7,5Hz, 1H), 2,40-2,35 (m,1H), 2,15 (d,J= 17,5 Hz, 1H), 1,73 (d, J= 1,5 Hz, 3H), 1,68-1,59 (m, 4H), 1,13 (t,J =7,5 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

[0057] RMN 13C (CDCla, 125 MHz): 5189,5, 131,7, 119,0, 111,9, 111,7, 84,8, 44,0, 43,0, 35,9, 30,5, 27,4, 23,3, 12,8, 12,2.

[0058] Ejemplo 2Preparación de 2-(2,6-dietil-4-metil-3-eno-1-ciclohexilideno)malononitrilo

[0059] A un matraz de tres cuellos de 250 mL equipado con un agitador magnético y un termómetro se adicionaron secuencialmente 85,0 g de tetrahidrofurano y 42,9 g de 2-(2,6-dietil-4-metil-2-eno-1-ciclohexilideno)malononitrilo. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 50°C, y se adicionaron 11,22 g de hidróxido de potasio. La reacción se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió, se acidificó, se extrajo, se concentró y se separó para dar 36,9 g de 2-(2,6-dietil-4-metil-3-eno-1-ciclohexilideno)malononitrilo (86% de rendimiento).

[0060] Ejemplo 3Preparación de 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malononitrilo

[0061] A un matraz de tres cuellos de 250 mL equipado con un agitador magnético, un termómetro y un condensador de reflujo se adicionaron secuencialmente 125 g de clorobenceno y 53,5 g de 2-(2,6-dietil-4-metil-3-eno-1-ciclohexilideno)malononitrilo preparado en el ejemplo 1. La mezcla de reacción se agitó, se enfrió a 0 °C y se introdujo con gas cloro hasta que la reacción se completó. La mezcla de reacción entonces se concentró, y se adicionaron secuencialmente 200 mL de N,N-dimetilformamida y 0,42 g de LiCl, y se sometió a reflujo hasta que la reacción se completó. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió, se acidificó, se extrajo, se concentró y se separó para proporcionar 47,8 g de 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malonitrilo (90% de rendimiento).

[0062] Ejemplo 4Preparación de 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malononitrilo

[0063] A un matraz de tres cuellos de 500 mL equipado con un agitador magnético y un termómetro se adicionaron secuencialmente 125,0 g de N,N-dimetilformamida y 64,4 g de 2-(2,6-dietil-4-metil-3-en-1-ciclohexilideno) malononitrilo preparado en el ejemplo 1. La mezcla de reacción se agitó, se enfrió a 0 °C y se introdujo con gas cloro hasta que la reacción se completó. La mezcla de reacción entonces se concentró, se adicionaron 300 mL de N-metilpirrolidona y se calentó a 130 °C hasta que la reacción se completó. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se extrajo, se lavó, se concentró y se separó para dar 51,0 g de 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malonitrilo (80% de rendimiento).

[0064] Ejemplo 5Preparación de 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malononitrilo

[0065] A un matraz de tres cuellos de 250 mL equipado con un agitador magnético, un termómetro y un condensador de reflujo se adicionaron secuencialmente 85,0 g de ácido acético y 21,5 g de 2-(2,6-dietil-4-metil-3-eno-1-ciclohexilideno)malononitrilo preparado en el ejemplo 1. La mezcla de reacción se agitó, se calentó a 45 °C, se adicionaron 60 g de una solución de ácido acético que contenía 17,6 g de bromo líquido y se hizo reaccionar a 45 °C durante 2 h. La solución de reacción entonces se concentró, se adicionaron 100 mL de W,W-dimetilformamida y 0,95 g de LiBr secuencialmente y se sometió a reflujo hasta que la reacción se completó. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió, se extrajo, se lavó, se concentró y se separó para dar 10,6 g de 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malononitrilo (50% de rendimiento).

[0066] Ejemplo 6Preparación de 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malononitrilo

[0067] A un matraz de tres cuellos de 500 mL equipado con un agitador magnético y un termómetro se adicionaron secuencialmente 170,0 g de ácido acético y 42,9 g de 2-(2,6-dietil-4-metil-3-en-1-ciclohexilideno)malononitrilo preparado en el ejemplo 1. La mezcla de reacción se agitó, se calentó a 45 °C, se adicionaron gota a gota 29,8 g de cloruro de sulfonilo y se hizo reaccionar a 45 °C durante 1 h. La mezcla de reacción entonces se concentró, se adicionaron 200 mL de W,W-dimetilformamida y se calentó a 130 °C hasta que la reacción se completó. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se extrajo, se lavó, se concentró y se separó para dar 30,0 g de 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malonitrilo (70% de rendimiento).

[0068] Ejemplo 7Preparación de 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malononitrilo

[0069] A un matraz de tres cuellos de 250 mL equipado con un agitador magnético y un termómetro se adicionaron secuencialmente 125,0 g de clorobenceno y 64,4 g de 2-(2,6-dietil-4-metil-2-eno-1-ciclohexilideno)malononitrilo.

[0070] La mezcla de reacción se agitó, se calentó a 50°C, se adicionaron 16,2 g de metóxido de sodio. La reacción se agitó durante 5 min. La mezcla de reacción entonces se enfrió a 0 °C y se introdujo con gas cloro hasta que la reacción se completó. Después de eso, la mezcla de reacción se concentró, se adicionaron 300 mL de N-metilpirrolidona y se calentó a 110°C hasta que la reacción se completó. La mezcla de reacción se enfrió, se extrajo, se lavó, se concentró y se separó para proporcionar 49,0 g de 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malononitrilo (77% de rendimiento).

[0072] Ejemplo 8Preparación de 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malononitrilo

[0074] A un matraz de tres cuellos de 500 mL equipado con un agitador magnético, un termómetro y un condensador de reflujo se adicionaron secuencialmente 125,0 g de clorobenceno y 53,5 g de 2-(2,6-dietil-4-metil-2-eno-1-ciclohexilideno)malononitrilo. La mezcla de reacción se agitó, se calentó a 50°C, se adicionaron 13,4 g de metóxido de sodio. La reacción se agitó durante 5 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se introdujo con gas cloro hasta que la reacción se completó. Posteriormente, se eliminó el solvente de la mezcla de reacción, se adicionaron secuencialmente 200 g de N,N-dimetilformamida y 0,85 g de LiCl y se sometió a reflujo hasta que se completó la reacción. Después de eso, la mezcla de reacción se concentró, se lavó y se separó para dar 47,2 g de 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malononitrilo (89% de rendimiento).

[0076] Ejemplo 9Preparación de 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malononitrilo

[0078] A un matraz de tres cuellos de 500 mL equipado con un agitador magnético, un termómetro y un condensador de reflujo se adicionaron secuencialmente 125,0 g de clorobenceno y 53,5 g de 2-(2,6-dietil-4-metil-2-eno-1-ciclohexilideno )malononitrilo. La mezcla de reacción se agitó, se calentó a 50°C, se adicionaron 13,4 g de metóxido de sodio. La reacción se agitó durante 5 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se introdujo con gas cloro hasta que la reacción se completó. Posteriormente, se eliminó el solvente de la mezcla de reacción, se adicionaron secuencialmente 200 g de N,N-dimetilformamida y 1,17 g de NaCl y se sometió a reflujo hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se concentró, se lavó y se separó para proporcionar 45,6 g de 2-(2,6-dietil-4-metilfenil) malononitrilo (86% de rendimiento).

[0080] Ejemplo 10Preparación de 2-(2,6-dietil-4-metilfenil) malononitrilo

[0082] A un matraz de tres cuellos de 250 mL equipado con un agitador magnético y un termómetro se adicionaron secuencialmente 85,0 g de tetrahidrofurano y 42,9 g de 2-(2,6-dietil-4-metil-2-eno-1-ciclohexilideno)malononitrilo. La mezcla de reacción se agitó, se calentó a 50°C, se adicionaron 8,0 g de hidróxido de sodio. La reacción se agitó durante 5 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se adicionó con 32,7 g de una solución de hipoclorito de sodio al 5%, se ajustó a pH 3-4 con ácido clorhídrico al 10%, se hizo reaccionar a temperatura ambiente bajo agitación durante 30 min y se adicionó con acetato de etilo para la extracción. La fase orgánica se recogió, se lavó, se secó y se concentró, y entonces se adicionaron 200 mL de W,W-dimetilformamida. La mezcla de reacción se sometió a reflujo hasta que la reacción se completó, y se enfrió, acidificó, lavó, concentró y separó para proporcionar 29,5 g de 2-(2,6-dietil-4-metilfenil) malononitrilo (70% de rendimiento).

[0084] Ejemplo 11Preparación de 2-ciano-2-(2,6-dietil-4-metilfenil)acetato de metilo

[0086] A un matraz de tres cuellos de 250 mL equipado con un agitador magnético, un termómetro y un condensador de reflujo se adicionaron secuencialmente 60,0 g de acetato de etilo y 30,0 g de 2-ciano-2-(2,6-dietil-4-metil-2-eno-1-ciclohexilideno)acetato de metilo. La mezcla de reacción se agitó, se calentó a 50°C, se adicionaron 6,8 g de metóxido de sodio. La reacción se agitó durante 5 min. La mezcla de reacción se enfrió a 5 °C y se introdujo con gas cloro hasta que la reacción se completó. Entonces se eliminó el solvente de la mezcla de reacción, se adicionaron secuencialmente 100 mL de W,W-dimetilformamida y 0,22 g de LiCl y se sometió a reflujo hasta que la reacción se completó. Después de eso, la mezcla de reacción se concentró, se lavó y se separó para dar 23,1 g de 2-ciano-2-(2,6-dietil-4-metilfenil)acetato de metilo (81% de rendimiento).

[0088] RMN 1H (CDCla, 500 MHz, TMS): 56,95 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,76-2,59 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,24 (t,J =9,5 Hz, 6H).

[0090] RMN 13C (CDCla, 125 MHz): 5166,5, 142,8, 139,2, 128,2, 123,9, 115,9, 53,7, 36,8, 26,3, 21,1, 15,0.

[0092] Ejemplo 12Preparación de 2-(2,6-dietil-4-metilfenil) malonamida

[0094] A un matraz de tres cuellos de 100 mL equipado con un agitador magnético y un termómetro se adicionaron secuencialmente 3,6 g de agua y 50,0 g de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción se agitó, se calentó a 45°C, se adicionaron lentamente 21,2 g de 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malononitrilo. La reacción se agitó durante 5 h a 50 °C. Entonces, la mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron para proporcionar 24,1 g de 2-(2,6-dietil-4-metilfenil) malonamida (97% de rendimiento).

[0095] Ejemplo 13Síntesis de Pinoxaden

[0096] A un matraz de tres cuellos de 250 mL equipado con un agitador magnético, un termómetro y un condensador de reflujo se adicionaron secuencialmente 24,8 g de 2-(2,6-dietil-4-metilfenil)malonamida preparada en el ejemplo 12, 21,0 g de diclorhidrato de [1,4,5]-oxidiazepina, 125,0 g de clorobenceno y 40,4 g de trietilamina. La mezcla de reacción se sometió a reflujo para la reacción. Después de que se completó la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se adicionaron lentamente 21,6 g de cloruro de pivaloilo y se hizo reaccionar a temperatura ambiente bajo agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se ajustó entonces a pH 3-4 con ácido clorhídrico diluido, y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron, se concentraron y se cristalizaron con hexano para proporcionar 29,6 g de Pinoxaden (74% de rendimiento).

[0097] RMN 1H (CDCla, 500 MHz, TMS): 58,88 (s, 2H), 4,28-4,26 (m, 2H), 3,94-393 (m, 2H), 3,89-3,83 (m, 4H), 2,56-2,47 (m, 2H), 2,45-2,40 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,12 (t,J=9,0Hz, 3H), 1,23 (s, 9H).

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Un método para preparar un derivado de ácido 2-arilmalónico de la fórmula (3), que comprende:

(1) someter un compuesto (1) a una reacción de isomerización para obtener un compuesto intermedio (2), como se muestra en el siguiente esquema de reacción:

y

(2) someter el compuesto intermedio (2) a una reacción de halogenación en la presencia de un agente de halogenación y una reacción de deshidrohalogenación-aromatización para obtener el derivado de ácido 2-arilmalónico (3), como se muestra en el siguiente esquema de reacción:

en donde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>y R<5>son cada uno independientemente hidrógeno, un grupo alquilo C<1>-C<10>, un grupo arilo C<6>-C<12>o un grupo heteroarilo que contiene uno o dos átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; Y<1>e Y<2>son cada uno independientemente ciano o -COR<6>donde R<6>es hidrógeno, un grupo alquilo C<1>-C<10>, un grupo alcoxi C<1>-C<10>, un grupo ariloxi C<6>-C<12>, amino, un grupo alquilamino C<1>-C<10>, un grupo arilamino C<6>-C<12>, un grupo di-(alquil C<1>-C<10>)-amino, un grupo (alquil C<1>-C<1ü>)-(aril C<6>-C<12>)-amino, un grupo di-(aril C<6>-C<12>)amino, un grupo arilo C<6>-C<12>o un grupo heteroarilo que contiene uno o dos átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1,caracterizado porqueR<1>, R<2>, R<3>, R<4>y R<5>son cada uno independientemente hidrógeno, un grupo alquilo C<1>-C<4>o un arilo C<6>-C<12>; e Y<1>e Y<2>son cada uno independientemente ciano, -COOMe, -COOEt o -CONH<2>.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 1,caracterizado porqueen el paso (1), la reacción de isomerización se lleva a cabo en la presencia de una base; la base se selecciona del grupo que consta de un hidróxido de metal alcalino, un alcoholato de metal alcalino, un hidróxido de metal alcalinotérreo, un alcoholato de metal alcalinotérreo y una combinación de los mismos; una relación molar de la base con respecto al compuesto (1) es (0,8-2,4): 1; y en el paso (2), el reactivo de halogenación se selecciona del grupo que consta de un halógeno elemental, un ácido hipohaloso, un haluro de sulfonilo, un haluro de tionilo y una combinación de los mismos; la reacción de deshidrohalogenación-aromatización se lleva a cabo bajo una acción de un catalizador; el catalizador se selecciona del grupo que consta de un haluro de metal alcalino, un haluro de metal alcalinotérreo y una combinación de los mismos; una relación molar del catalizador con respecto al compuesto intermedio (2) es (0,005-2,4):1; y la reacción de deshidrohalogenación-aromatización se lleva a cabo a 0-150°C.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 3,caracterizado porqueen el paso (1), la base es hidróxido de sodio o metóxido de sodio; la relación molar de la base con respecto al compuesto (1) es (1,0-1,2):1; y en el paso (2), el reactivo de halogenación es cloro gaseoso, cloruro de sulfonilo o bromo líquido; el catalizador es cloruro de litio o cloruro de sodio; la relación molar del catalizador con respecto al compuesto intermedio (2) es (0,02-0,1):1; y la reacción de deshidrohalogenación-aromatización se lleva a cabo a 110-150 °C.

5. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4,caracterizado porqueel método se lleva a cabo en un solo recipiente.