ES3048170T3 - A process for the preparation of highly pure valsartan - Google Patents
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Abstract
Se describe un proceso para la preparación y purificación de valsartán. El proceso, según la invención, permite eliminar las impurezas tóxicas de nitroamina y proporcionar valsartán prácticamente puro. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
[0001] DESCRIPCIÓN
[0003] Un proceso para la preparación de valsartán altamente puro
[0005] Campo de la invención
[0007] La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de valsartán altamente puro que está exento de impurezas tóxicas de nitrosoamina.
[0009] Antecedentes de la invención
[0011] El valsartán se conoce químicamente como N-(1-oxopentil)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-il) [1, 1 '-bifenil]-4-il]metil]-L-valina (fórmula -1). Valsartán es un bloqueador no peptídico específico de los receptores de angiotensina II activo por vía oral que actúa sobre el subtipo de receptor AT1. Los antagonistas de la angiotensina II son útiles como tratamiento para dolencias cardiovasculares tales como hipertensión, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular.
[0014]
[0017] El valsartán y sus sales farmacéuticamente aceptables se divulgan en el documento US5399578.El documentoUS'578divulga el proceso para preparar valsartán que comprende la reacción de clorhidrato de éster metílico de L-valina con 4-bromo metil-2'-cianobifenilo para producir éster metílico de 4-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-(L)-valina que reacciona con cloruro de valerilo para dar éster metílico de N-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-N-valeril-(L)-valina que reacciona con azida de tributilestaño para dar éster metílico de valsartán, que, a continuación, se hidroliza en condiciones alcalinas para dar finalmente valsartán. La síntesis publicada en el documento US'578 se muestra en el esquema 1.
[0018]
[0020] Esquema 1
[0021] El valsartán y/o sus intermedios se divulgan en diversas referencias, incluidas las patentes de Estados Unidos n.° 5.965.592, 5,260,325, 6,271,375, WO 02/006253, WO 01/082858, WO 99/67231, WO 97/30036, Peter Buhlmayer, et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4 (1), pág. 29-34, 1994 y Parr N. K et al., Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, Vol 164, pág. 536-549 (2018).
[0022] El problema principal sobre el proceso para la preparación de valsartán como se informa en las técnicas anteriores es la presencia de impurezas genotóxicas y cancerígenas, tales como impurezas de nitrosoamina, en el producto final. Estas impurezas son de naturaleza altamente tóxica. Por lo tanto, existe una necesidad urgente y apremiante de desarrollar un proceso para la preparación de valsartán, en donde dicho proceso es capaz de eliminar todas esas impurezas de nitrosamina dañinas y obtener un valsartán sustancialmente puro que cumple con los estrictos requisitos reglamentarios de las agencias de salud, es decir, la USFDA y la EMEA. Estas impurezas tóxicas de nitrosoamina se generan debido a reacciones secundarias durante el proceso de síntesis para la producción de valsartán o debido al uso de ciertos disolventes orgánicos.
[0023] Las estructuras de las impurezas tóxicas de nitrosoamina se representan a continuación;
[0026]
[0028] N-m trosodiisopropilamm a
[0030]
(NDIPA)
[0032] N-m tiosoetilisopropilam m a
[0033] (NhIPA)
[0036]
[0038] ácido 4-(m etil(m troso)anim o)butanoico
[0040] (N VIBA)
[0041] Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad en la técnica de un proceso para la purificación de valsartán que esté sustancialmente exento de las impurezas N-nitrosodimetilamina (NDMA), N-nitrosodietilamina (NDE<a>), N-nitrosodiisopropilamina (NDIPA), N-nitrosoetilisopropilamina (NEIPA), N-nitrosodibutilamina (NDBA) y ácido 4-(metil(nitroso)amino)butanoico (NMBA).
[0043] Curiosamente, los presentes inventores han descubierto un proceso para la preparación de valsartán altamente puro que está sustancialmente exento de las impurezas N-nitrosodimetilamina (NDMA), N-nitrosodietilamina (NDEA) y N-nitrosodiisopropilamina (NDIPA) N-nitrosoetilisopropilamina (NEIPA), N-nitrosodibutilamina (NDBA) y ácido 4-(metil(nitroso)amino)butanoico (NMBA).
[0045] Los presentes inventores también han descubierto un proceso para la purificación de valsartán que está sustancialmente exento de las impurezas N-nitrosodimetilamina (NDMA), N-nitrosodietilamina (NDEA) y N-nitrosodiisopropilamina (NDIPA), N-nitrosoetilisopropilamina (NEIPA), N-nitrosodibutilamina (NDBA) y ácido 4-(metil(nitroso)amino)butanoico (NMBA).
[0047] Los presentes inventores han descubierto, sorprendentemente, que el ditionito de sodio, comúnmente conocido como hidrosulfito de sodio o hidrosa, desempeña un papel importante en la eliminación de estas impurezas tóxicas del valsarán crudo.
[0049] Sumario de la invención:
[0051] La presente invención proporciona un proceso para la preparación de valsartán que está sustancialmente exento de las impurezas N-nitrosodimetilamina (NDMA), N-nitrosodietilamina (NDEA) y N-nitrosodiisopropilamina (NDIPA), N-nitrosoetilisopropilamina (NEIPA), N-nitrosodibutilamina (NDBA) y ácido 4-(metil(nitroso)amino)butanoico (NMBA), proceso que comprende; tratar el valsartán crudo con solución de hidrosulfito de sodio. El tratamiento de valsartán crudo con hidrosulfito de sodio o hidrosa elimina con éxito estas impurezas por debajo del límite de detección.
[0053] En consecuencia, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de valsartán que está sustancialmente exento de las impurezas N-nitrosodimetilamina (NDMA), N-nitrosodietilamina (NDEA) y N-nitrosodiisopropilamina (NDIPA), N-nitrosoetilisopropilamina (NEIPA), N-nitrosodibutilamina (NDBA) y ácido 4-(metil(nitroso)amino)butanoico (NMBA), que comprende las etapas de;
[0055] a) tratar el valsartán crudo disuelto en un disolvente orgánico con una solución acuosa de hidrosulfito de sodio; b) separar la capa orgánica obtenida de la etapa (a) seguido secuencialmente de un tratamiento con agua y solución de cloruro de sodio;
[0056] c) destilar completamente el disolvente orgánico seguido de disolver el residuo en metanol, seguido de tratar con solución alcohólica de hidróxido de sodio y destilar completamente el metanol;
[0057] d) disolver el residuo obtenido de la etapa (c) en una mezcla de metanol y acetato de etilo, enfriado para efectuar la precipitación de la sal sódica de valsartán;
[0058] e) acidificar la solución de sal sódica de valsartán obtenida en la etapa (d) con HCl conc. seguido de extracción de valsartán en acetato de etilo; y
[0059] f) tratar la solución de acetato de etilo con carbón activado, seguido de enfriamiento del filtrado para aislar el valsartán puro.
[0061] El ditionito de sodio comúnmente conocido como hidrosulfito de sodio o hidrosa desempeña un papel importante en la eliminación completa de estas impurezas tóxicas.
[0063] Descripción detallada de la presente invención
[0065] La invención se describirá ahora en detalle en relación con ciertas realizaciones preferidas y opcionales, de modo que varios aspectos de las mismas puedan entenderse y apreciarse más completamente.
[0067] La presente invención proporciona un proceso para la preparación de valsartán que está sustancialmente exento de las impurezas N-nitrosodimetilamina (NDMA), N-nitrosodietilamina (NDEA) y N-nitrosodiisopropilamina (NDIPA), N-nitrosoetilisopropilamina (NEIPA), N-nitrosodibutilamina (NDBA) y ácido 4-(metil(nitroso)amino)butanoico (NMBA), proceso que comprende; tratar el valsartán crudo con una solución de hidrosulfito de sodio para eliminar estas impurezas por debajo del límite de detección y aislar el valsartán puro.
[0069] El tratamiento de valsartán crudo con hidrosulfito de sodio o hidrosa de acuerdo con la presente invención elimina con éxito estas impurezas por debajo del límite de cuantificación.
[0071] El valsartán producido por el proceso de la presente invención cumple el requisito de ambas agencias de salud, es decir, la USFDA y la EMEA.
[0073] En consecuencia, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de valsartán que está
sustancialmente exento de las impurezas N-nitrosodimetilamina (NDMA), N-nitrosodietilamina (NDEA) y N-nitrosodiisopropilamina (NDIPA), N-nitrosoetilisopropilamina (NEIPA), N-nitrosodibutilamina (NDBA) y ácido 4-(metil(nitroso)amino)butanoico (NMBA), comprendiendo el proceso las etapas de;
[0075] a) tratar el valsartán crudo disuelto en un disolvente orgánico con una solución acuosa de hidrosulfito de sodio; b) separar la capa orgánica obtenida de la etapa (a) seguido secuencialmente de un tratamiento con agua y solución de cloruro de sodio;
[0076] c) destilar completamente el disolvente orgánico seguido de disolver el residuo en metanol y tratar con solución alcohólica de hidróxido de sodio; destilar completamente el metanol;
[0077] d) disolver el residuo obtenido de la etapa (c) en una mezcla de metanol y acetato de etilo, enfriado para efectuar la precipitación de la sal sódica de valsartán;
[0078] e) acidificar la solución de sal sódica de valsartán obtenida en la etapa (d) con HCl conc. seguido de extracción de valsartán en acetato de etilo; y
[0079] f) tratar la solución de acetato de etilo con carbón activado, seguido de enfriamiento del filtrado para aislar el valsartán puro.
[0081] El disolvente orgánico de acuerdo con el proceso de la etapa a) es un disolvente que puede solubilizar el valsartán crudo que puede seleccionarse entre disolventes de hidrocarburos, disolventes de hidrocarburos halogenados o disolventes de éster.
[0083] En una realización, el disolvente es un disolvente de hidrocarburo halogenado seleccionado entre dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, cloroformo.
[0085] En otra realización, el disolvente es un disolvente de éster seleccionado entre acetato de etilo, acetato de propilo y acetato de isobutilo.
[0087] La temperatura de enfriamiento de las etapas del proceso d) y f) para afectar la precipitación de valsartán o su sal está en el intervalo de 10 a -10 °C.
[0089] En una realización preferida, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de valsartán que está sustancialmente exento de las impurezas de N-nitrosodimetilamina (NDMA) y N-nitrosodietilamina (NDEA), comprendiendo el proceso las etapas de;
[0091] a) tratar el valsartán crudo disuelto en un disolvente orgánico con una solución acuosa de hidrosulfito de sodio; b) separar la capa orgánica obtenida de la etapa (a) seguido secuencialmente de un tratamiento con agua y solución de cloruro de sodio;
[0092] c) destilar completamente el disolvente orgánico seguido de disolver el residuo en metanol y tratar con solución alcohólica de hidróxido de sodio; destilar completamente el metanol;
[0093] d) disolver el residuo obtenido de la etapa (c) en una mezcla de metanol y acetato de etilo, enfriado para efectuar la precipitación de la sal sódica de valsartán;
[0094] e) acidificar la solución de sal sódica de valsartán obtenida en la etapa (d) con HCl conc. seguido de extracción de valsartán en acetato de etilo; y
[0095] f) tratar la solución de acetato de etilo con carbón activado, seguido de enfriamiento del filtrado para aislar el valsartán puro.
[0097] En otra realización más, la invención proporciona un proceso para la preparación de la sal disódica de valsartán que está sustancialmente exenta de las impurezas N-nitrosodimetilamina (NDMA), N-nitrosodietilamina (NDEA), y N-nitrosodiisopropilamina (NDIPA) N-nitrosoetilisopropilamina (NEIPA), N-nitrosodibutilamina (NDBA) y ácido 4-(metil(nitroso)amino)butanoico (NMBA), que comprende las etapas de;
[0099] (a) tratar el valsartán crudo disuelto en un disolvente orgánico con una solución acuosa de hidrosulfito de sodio; (b) separar la capa orgánica obtenida de la etapa (a) seguido secuencialmente de un tratamiento con agua y solución de cloruro de sodio;
[0100] (c) destilar completamente el disolvente orgánico seguido de disolver el residuo en metanol y tratar con solución alcohólica de hidróxido de sodio, destilar completamente el metanol; y
[0101] (d) disolver el residuo obtenido de la etapa (c) en una mezcla de metanol y acetato de etilo, enfriado para efectuar la precipitación de la sal disódica de valsartán.
[0103] El disolvente orgánico usado para disolver el valsartán crudo mientras se trata con solución acuosa de hidrosulfito de sodio se selecciona entre disolventes de hidrocarburos, disolventes de hidrocarburos halogenados o disolventes de éster.
[0105] El proceso para la preparación de valsartán altamente puro se representa en el Esquema 2 a continuación.
[0106] Esquema 2
[0109]
[0112] La capacidad de invención de la presente invención radica en el tratamiento de valsartán crudo que tiene estas impurezas tóxicas de nitrosoamina con solución de hidrosulfito de sodio.
[0114] Las impurezas tóxicas de nitrosoamina mencionadas anteriormente cuando se tratan con solución de hidrosulfito de sodio se reducen a la correspondiente hidrazina, como se muestra en el Esquema 3 y el Esquema 4, que pasa al medio acuoso y, por lo tanto, se elimina fácilmente mediante un proceso de elaboración con agua para obtener valsartán altamente puro que está sustancialmente exento de impurezas tóxicas de nitrosoamina.
[0115] Esquema 3
[0116]
[0118] (Ditonita de sodio) t
[0119] -----------------------------
[0120] disolvente orgánico, agua
[0121] Esquema 4
[0124]
[0127] Los siguientes ejemplos, que incluyen realizaciones preferidas, servirán para ilustrar la práctica de esta invención, entendiéndose que los detalles que se muestran son a modo de ejemplo y con el propósito de una discusión ilustrativa de realizaciones preferidas de la invención.
[0129] Ejemplos
[0131] Ejemplo 1:
[0133] Valsartán crudo (10 g) se disuelve en diclorometano (150 ml) y solución acuosa cargada de hidrosulfito de sodio (80 ml). Se agitó la masa de reacción durante 30 minutos, se separaron las capas y la capa que contenía diclorometano se lavó dos veces con solución acuosa de hidrosulfito de sodio. Además, la capa de diclorometano se lava con agua y solución de cloruro de sodio, respectivamente. Se recogió la capa de diclorometano y se destiló completamente el diclorometano. El residuo obtenido se disolvió en metanol. A esta masa de reacción se añadió solución metanólica de NaOH y el metanol se eliminó por destilación por completo. El residuo obtenido se disolvió en una mezcla de metanol y acetato de etilo. Se enfrió a 0 °C y precipitó un sólido blanco. Se filtró y se secó para obtener valsartán disódico. Esta sal de sodio se disolvió en agua y se acidificó con ácido HCl conc. hasta un pH de 2,5 a 3,5. El producto se extrae en acetato de etilo y la capa de acetato de etilo se lava con solución de cloruro de sodio. Se destiló completamente el acetato de etilo y el residuo obtenido se disolvió de nuevo en acetato de etilo seguido de carbonización. Se recogió el filtrado después de la carbonización y se enfrió a 0 °C. El sólido blanco se precipitó, se filtró y se secó al vacío para obtener valsartán puro que tiene impurezas de nitrosoamina que están muy por debajo del límite de cuantificación.
[0136]
[0139] Ejemplo 2:
[0141] Valsartán crudo (10 g) se disuelve en acetato de etilo (150 ml) y solución acuosa cargada de hidrosulfito de sodio (80 ml). Se agitó la masa de reacción durante 30 minutos, se separaron las capas y la capa que contenía acetato de etilo se lavó dos veces con solución acuosa de hidrosulfito de sodio. Además, la capa de acetato de etilo se lava con agua y solución de cloruro de sodio respectivamente. Se recogió la capa de acetato de etilo y se destiló completamente. El residuo obtenido se disolvió en metanol. A esta masa de reacción se añadió solución metanólica de NaOH y el metanol se eliminó por destilación por completo. El residuo obtenido se disolvió en una mezcla de metanol y acetato de etilo. Se enfrió a 0 °C y precipitó un sólido blanco. Se filtró y se secó para obtener valsartán disódico. Esta sal de sodio se disolvió en agua y se acidificó con ácido HCl conc. hasta un pH de 2,5 a 3,5. El producto se extrae en acetato de etilo y la capa de acetato de etilo se lava con solución de cloruro de sodio. Se destiló completamente el acetato de etilo y el residuo obtenido se disolvió de nuevo en acetato de etilo seguido de carbonización. Se recogió el filtrado después de la carbonización y se enfrió a 0 °C. El sólido blanco se precipitó, se filtró y se secó al vacío para obtener valsartán puro que tiene impurezas de nitrosoamina que están muy por debajo del límite de cuantificación.
[0142]
[0145] Ejemplo 3:
[0147] Valsartán crudo (10 g) se disuelve en diclorometano (150 ml) y solución acuosa cargada de hidrosulfito de sodio (80 ml). Se agitó la masa de reacción durante 30 minutos, se separaron las capas y la capa que contenía diclorometano se lavó dos veces con solución acuosa de hidrosulfito de sodio. Además, la capa de diclorometano se lava con agua y solución de cloruro de sodio, respectivamente. Se recogió la capa de diclorometano y se destiló completamente. El residuo obtenido se disolvió en metanol. A esta masa de reacción se añadió solución metanólica de NaOH y el metanol se eliminó por destilación por completo. El residuo obtenido se disolvió en una mezcla de metanol y acetato de etilo. Se enfrió a 0 °C y precipitó un sólido blanco. Se filtró y se secó para obtener valsartán disódico. Esta sal de sodio se disolvió en agua y se acidificó con ácido HCl conc. hasta un pH de 2,5 a 3,5. El producto se extrae en acetato de etilo y la capa de acetato de etilo se lava con solución de cloruro de sodio. Se destiló completamente el acetato de etilo y el residuo obtenido se disolvió de nuevo en acetato de etilo seguido de carbonización. Se recogió el filtrado después de la carbonización y se enfrió a 0 °C. El sólido blanco se precipitó, se filtró y se secó al vacío para obtener valsartán puro que tiene impurezas de nitrosoamina que están muy por debajo del límite de cuantificación.
[0150]
[0153] Ejemplo 4:
[0155] Valsartán crudo (10 g) se disuelve en acetato de etilo (150 ml) y solución acuosa cargada de hidrosulfito de sodio (80 ml). Se agitó la masa de reacción durante 30 minutos, se separaron las capas y la capa que contenía acetato de etilo se lavó dos veces con solución acuosa de hidrosulfito de sodio. Además, la capa de acetato de etilo se lava con agua y solución de cloruro de sodio respectivamente. Se recogió la capa de acetato de etilo y se destiló completamente. El residuo obtenido se disolvió en metanol. A esta masa de reacción se añadió solución metanólica de NaOH y el metanol se eliminó por destilación por completo. El residuo obtenido se disolvió en una mezcla de metanol y acetato de etilo. Se enfrió a 0 °C y precipitó un sólido blanco. Se filtró y se secó para obtener valsartán disódico. Esta sal de sodio se disolvió en agua y se acidificó con ácido HCl conc. hasta un pH de 2,5 a 3,5. El producto se extrae en acetato de etilo y la capa de acetato de etilo se lava con solución de cloruro de sodio. Se destiló completamente el acetato de etilo y el residuo obtenido se disolvió de nuevo en acetato de etilo seguido de carbonización. Se recogió el filtrado después de la carbonización y se enfrió a 0 °C. El sólido blanco se precipitó, se filtró y se secó al vacío para obtener valsartán puro que tiene impurezas de nitrosoamina que están muy por debajo del límite de cuantificación.
[0158]
[0161] Ejemplo 5:
[0163] Valsartán crudo (10 g) se disuelve en diclorometano (150 ml) y solución acuosa cargada de hidrosulfito de sodio (80 ml). Se agitó la masa de reacción durante 30 minutos, se separaron las capas y la capa que contenía diclorometano se lavó dos veces con solución acuosa de hidrosulfito de sodio. Además, la capa de diclorometano se lava con agua y solución de cloruro de sodio, respectivamente. Se recogió la capa de diclorometano y se destiló completamente. El residuo obtenido se disolvió en metanol. A esta masa de reacción se añadió solución metanólica de NaOH y el metanol se eliminó por destilación por completo. El residuo obtenido se disolvió en una mezcla de metanol y acetato de etilo. Se enfrió a 0 °C y precipitó un sólido blanco. Se filtró y se secó para obtener valsartán disódico. Esta sal de sodio se disolvió en agua y se acidificó con ácido HCl conc. hasta un pH de 2,5 a 3,5. El producto se extrae en acetato de etilo y la capa de acetato de etilo se lava con solución de cloruro de sodio. Se destiló completamente el acetato de etilo y el residuo obtenido se disolvió de nuevo en acetato de etilo seguido de carbonización. Se recogió el filtrado después de la carbonización y se enfrió a 0 °C. El sólido blanco se precipitó, se filtró y se secó al vacío para obtener valsartán puro que tiene impurezas de nitrosoamina que están muy por debajo del límite de cuantificación.
[0166]
[0167] Ejemplo 6:
[0169] Valsartán crudo (10 g) se disuelve en acetato de etilo (150 ml) y solución acuosa cargada de hidrosulfito de sodio (80 ml). Se agitó la masa de reacción durante 30 minutos, se separaron las capas y la capa que contenía acetato de etilo se lavó dos veces con solución acuosa de hidrosulfito de sodio. Además, la capa de acetato de etilo se lava con agua y solución de cloruro de sodio respectivamente. Se recogió la capa de acetato de etilo y se destiló completamente. El residuo obtenido se disolvió en metanol. A esta masa de reacción se añadió solución metanólica de NaOH y el metanol se eliminó por destilación por completo. El residuo obtenido se disolvió en una mezcla de metanol y acetato de etilo. Se enfrió a 0 °C y precipitó un sólido blanco. Se filtró y se secó para obtener valsartán disódico. Esta sal de sodio se disolvió en agua y se acidificó con ácido HCl conc. hasta un pH de 2,5 a 3,5. El producto se extrae en acetato de etilo y la capa de acetato de etilo se lava con solución de cloruro de sodio. Se destiló completamente el acetato de etilo y el residuo obtenido se disolvió de nuevo en acetato de etilo seguido de carbonización. Se recogió el filtrado después de la carbonización y se enfrió a 0 °C. El sólido blanco se precipitó, se filtró y se secó al vacío para obtener valsartán puro que tiene impurezas de nitrosoamina que están muy por debajo del límite de cuantificación.
[0172]
[0175] Ejemplo 7:
[0177] Valsartán crudo (10 g) se disuelve en acetato de etilo (150 ml) y solución acuosa cargada de hidrosulfito de sodio (80 ml). Se agitó la masa de reacción durante 30 minutos. Se separaron las capas y la capa que contenía acetato de etilo se lavó dos veces con solución acuosa de hidrosulfito de sodio. Además, la capa de acetato de etilo se lava con agua y solución de cloruro de sodio respectivamente. Se recogió la capa de acetato de etilo y se destiló el acetato de etilo completamente. El residuo obtenido se disolvió en metanol. A esta masa de reacción se añadió solución metanólica de NaOH y el metanol se eliminó por destilación por completo. El residuo obtenido se disolvió en una mezcla de metanol y acetato de etilo. Se enfrió a 0 °C y precipitó un sólido blanco. Se filtró y se secó para obtener sal disódica de valsartán (8,5 g) que tiene impurezas de nitrosoamina muy por debajo del límite de cuantificación.
[0179] Método de análisis de valsartán puro y sal disódica de valsartán por HPLC
[0181] Condiciones cromatográficas:
[0183]
Claims (7)
1. REIVINDICACIONES
1. Un proceso para la preparación de valsartán, representado por la fórmula 1, que está sustancialmente exento de las impurezas N-nitrosodimetilamina (NDMA), N-nitrosodietilamina (NDEA) y N-nitrosodiisopropilamina (NDIPA), N-nitrosoetilisopropilamina (NEIPA), N-nitrosodibutilamina (NDBA) ácido 4-(metil(nitroso)amino)butanoico (NMBA), proceso que comprende;
a) tratar el valsartán crudo disuelto en un disolvente orgánico con solución de hidrosulfito de sodio para eliminar las impurezas por debajo del límite de detección; y
b) aislar el valsartán sustancialmente puro,
en donde las impurezas se determinan por HPLC/UV.
2. El proceso para la preparación de valsartán que está sustancialmente exento de las impurezas N-nitrosodimetilamina (NDMA), N-nitrosodietilamina (NDEA) y N-nitrosodiisopropilamina (NDIPA), N-nitrosoetilisopropilamina (NEIPA), N-nitrosodibutilamina (NDBA) y ácido 4-(metil(nitroso)amino)butanoico (NMBA), de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las etapas de;
(a) tratar el valsartán crudo disuelto en un disolvente orgánico con una solución acuosa de hidrosulfito de sodio; (b) separar la capa orgánica obtenida de la etapa (a) seguido secuencialmente de un tratamiento con agua y solución de cloruro de sodio;
(c) destilar completamente el disolvente orgánico seguido de disolver el residuo en metanol y tratar con solución alcohólica de hidróxido de sodio, destilar completamente el metanol;
(d) disolver el residuo obtenido de la etapa (c) en una mezcla de metanol y acetato de etilo, enfriado para efectuar la precipitación de la sal sódica de valsartán;
(e) acidificar la solución de sal sódica de valsartán obtenida en la etapa (d) con HCl conc. seguido de extracción de valsartán en acetato de etilo; y
(f) tratar la solución de acetato de etilo con carbón activado, seguido de enfriamiento del filtrado para aislar el valsartán puro.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, el disolvente orgánico usado en la etapa a) se selecciona entre disolventes de hidrocarburos, disolventes de hidrocarburos halogenados, disolventes de éster.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde, el disolvente es un disolvente de hidrocarburo halogenado seleccionado entre dicloruro de metileno, dicloruro de etileno y cloroformo.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde, el disolvente es un disolvente de éster seleccionado entre acetato de etilo, acetato de propilo y acetato de isobutilo.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, la temperatura de enfriamiento de las etapas del proceso d) y f) para afectar la precipitación de valsartán o su sal está en el intervalo de -10 a 10 °C.
7. El proceso para la preparación de la sal disódica de valsartán que está sustancialmente exenta de las impurezas N-nitrosodimetilamina (NDMA), N-nitrosodietilamina (NDEA), y N-nitrosodiisopropilamina (NDIPA), N
nitrosoetilisopropilamina (NEIPA), N-nitrosodibutilamina (NDBA) y ácido 4-(metil(nitroso)amino)butanoico (NMBA), de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las etapas de;
(a) tratar el valsartán crudo, disuelto en un disolvente orgánico, con una solución acuosa de hidrosulfito de sodio; (b) separar la capa orgánica obtenida de la etapa (a) seguido secuencialmente de un tratamiento con agua y solución de cloruro de sodio;
(c) destilar completamente el disolvente orgánico seguido de disolver el residuo en metanol y tratar con solución alcohólica de hidróxido de sodio, destilar completamente el metanol; y
(d) disolver el residuo obtenido de la etapa (c) en una mezcla de metanol y acetato de etilo, enfriado para efectuar la precipitación de la sal disódica de valsartán.
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