ES3048989T3 - Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders - Google Patents

Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders

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ES3048989T3
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Lynne Bannen
Minna Bui
Faming Jiang
Kin Tso
Yong Wang
Wei Xu
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Abstract

Se describen aquí compuestos de fórmula I. Estos compuestos inhiben, regulan y/o modulan las vías de transducción de señales del receptor de quinasas, en particular las de Axl y Mer, relacionadas con los cambios en las actividades celulares mencionados anteriormente, composiciones que contienen estos compuestos y métodos para su uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones dependientes de quinasas. La presente invención también proporciona métodos para la elaboración de los compuestos mencionados anteriormente y composiciones que contienen estos compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0003] Compuestos para el tratamiento de trastornos dependientes de quinasa
[0005] Campo de la invención
[0007] La invención se refiere a compuestos que modulan actividades celulares como la proliferación, la diferenciación, la muerte celular programada, la migración y la quimioinvasión mediante la modulación de la actividad enzimática de las proteínas quinasas. Más específicamente, la invención se refiere a compuestos que inhiben, regulan y/o modulan las tirosina quinasas de los receptores Axl y Mer, composiciones que contienen estos compuestos, procedimientos para su uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones dependientes de quinasas, síntesis de los compuestos y procesos para su formulación con fines farmacéuticos.
[0009] Antecedentes de la invención
[0011] El Axl humano pertenece a la subfamilia TAM de receptores de tirosina quinasas, que incluye a Mer. Las quinasas TAM se caracterizan por un dominio de unión a ligando extracelular compuesto por dos dominios de tipo inmunoglobulina y dos dominios de fibronectina tipo III. El Axl se sobreexpresa en diversos tipos de células tumorales y se clonó inicialmente a partir de pacientes con leucemia mieloide crónica. Cuando se sobreexpresa, el Axl exhibe potencial transformante. Se cree que la señalización del Axl causa el crecimiento tumoral mediante la activación de vías de señalización proliferativas y antiapoptóticas. El Axl se ha asociado con cánceres como el cáncer de pulmón, la leucemia mieloide, el cáncer de útero, el cáncer de ovario, los gliomas, el melanoma, el cáncer de tiroides, el carcinoma de células renales, el osteosarcoma, el cáncer gástrico, el cáncer de próstata y el cáncer de mama. La sobreexpresión del Axl conlleva un pronóstico desfavorable para los pacientes con estos cánceres.
[0013] La activación de Mer, al igual que la de Axl, impulsa las vías de señalización descendentes que provocan el crecimiento y la activación tumoral. Mer se une a ligandos como la proteína soluble Gas-<6>. La unión de Gas<- 6>a Mer induce la autofosforilación de Mer en su dominio intracelular, lo que resulta en la activación de la señal descendente. La sobreexpresión de Mer en células cancerosas provoca un aumento de la metástasis, probablemente debido a la generación de la proteína soluble del dominio extracelular de Mer como receptor señuelo. Las células tumorales secretan una forma soluble del receptor extracelular de Mer, lo que reduce la capacidad del ligando soluble Gas<- 6>para activar Mer en las células endoteliales, lo que conduce a la progresión del cáncer.
[0015] Por lo tanto, existe una necesidad de compuestos que inhiban las tirosina quinasas del receptor TAM, como Axl y Mer, para el tratamiento de cánceres seleccionados.
[0016] El documento CN104817497A describe derivados de alquinilquinolina, así como su procedimiento de preparación y aplicación. Se describe que los compuestos tienen actividad inhibidora sobre diversas proteínas tirosina quinasas (por ejemplo, C-Met y VEGFR). Se afirma que los compuestos pueden utilizarse como fármacos anticancerígenos para el tratamiento de cánceres humanos.
[0017] El documento WO 2010/045095 A1 describe compuestos útiles para modular la actividad de la proteína tirosina quinasa y la señalización intercelular e intracelular. También se describen composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden dichos compuestos y procedimientos para su uso en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos en mamíferos, especialmente humanos.
[0018] El documento EP 2769976 A1 describe compuestos de ácido hidroxámico que contienen quinolilo, sus procedimientos de preparación y su uso, así como composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. Los compuestos se describen como inhibidores de las proteínas quinasas y/o histonas desacetilasas, y se afirma que pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades causadas por la actividad anormal de las proteínas quinasas y/o histonas desacetilasas, por ejemplo, tumores, etc.
[0019] El documento US 2018/009758 A1 describe compuestos inhibidores de la tirosina quinasa múltiple, composiciones que comprenden dichos compuestos y procedimientos para tratar afecciones oculares utilizando los compuestos y composiciones descritos.
[0020] El documento WO 2012/034055 A2 describe compuestos, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo y procedimientos para el tratamiento de estados patológicos asociados con la inhibición de la actividad de la proteína tirosina quinasa de los receptores de factores de crecimiento tales como c-Met.
[0022] Resumen de la invención
[0024] La presente invención da a conocer un compuesto que es 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida:
[0025]
[0028] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0030] Resumen de la divulgación
[0032] Tal como se indicó anteriormente, la presente invención da a conocer un compuesto según se define en la reivindicación 1. La siguiente divulgación incluye otros compuestos, composiciones, procedimientos, procesos y usos que no se reivindican específicamente. En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula
[0035]
[0038] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
[0039] R<1>se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -CN, -CO-NR<5>R<6>, -CO<2>R<7>, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C<3>-C<8>) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo (C<3>-C<6>) opcionalmente sustituido, - SO<2>NR<8>R<9>y -(SO<2>)- alquilo (Ci-Ca);
[0040] en donde cuando Ri se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -CO-NR<5>Ra, -CO<2>R<7>, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C<3>-C<8>) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo (C3-Ca) opcionalmente sustituido, -SO<2>NR<8>R<9>y -(SO<2>)-alquilo (Ci-Ca), R<2>es -H, halo, -NR<5>Ra, o alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido; en donde cuando Ri es -H, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido o alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, R<2>es -CO-NR<5>Ra;
[0041] o -CO2R7;
[0042] o Ri y R<2>se unen a los átomos a los que se unen para formar cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
[0043] R<3>se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, - CN y halo;
[0044] R<4>es -H o halo;
[0047]
[0050] es opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados de manera independiente entre el grupo que consiste en halo
[0051] y alquilo (Ci-C6), en donde v/x/x/v/' Indica puntos unión;
[0052] R<5>y Ra son cada uno de manera independiente -H, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido o alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido; R<7>es -H o alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido
[0053] R8 y R<9>son cada uno de manera independiente -H o alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido;
[0054] o R8 y R<9>se pueden conectar para formar un heterociclo opcionalmente sustituido; y
[0055] Y selecciona entre el grupo que consiste en O, S, SO, SO<2>, NH y N-(alquilo Ci-Ca).
[0057] Otro aspecto de la divulgación da a conocer un compuesto de fórmula A:
[0058]
[0060] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0062] (i) Ri se selecciona entre el grupo que consiste en alquenilo (C<2>-Ca), alquinilo (C<2>-Ca), arilo (Ca-C-io), cicloalquilo (C<3>-C<10>), heteroarilo con 5-10 miembros, heterocicloalquilo con 4-10 miembros, -CN,-NHOH, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O) ORa, -C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, -C(=NOH)NRa, -C(=NCN)NRaRa, -C(=NRa) NRaRa, -S(O)NRaRa, - S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2 y S(O)<2>NRaRa; y R<2>se selecciona entre -H, halo, alquilo (Ci-Ca), alquenilo (C<2>-Ca), alquinilo (C<2>-Ca), haloalquilo (Ci-Ca), haloalcoxi (Ci-Ca), arilo (Ca-Cio)-alquileno (C<1>-C<4>), cicloalquilo (C<3>-Cio)-alquileno (C<1>-C<4>), (heteroarilo con 5-14 miembros)-alquileno (C<1>-C<4>), (heterocicloalquilo con 4-14 miembros)-alquileno (C<1>-C<4>), -CN, -NO<2>, -ORa, -SRa, -NHORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, - C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRa, -NHRa, -NRaRa, -NRaC(O)Ra, - NRaC(=N- Ra)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NRaRa, -C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, -C(=NOH)NRa, -C(=NCN)NRaRa, -NRaC(=NCN)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -NRaC(=NRa)NRaRa, -NRaS(O)Ra, - NRaS(O)2Ra, -NRaS(O)2NRaRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2 y -S(O)<2>NRaRa, en donde el alquilo (C<1>-Ca), alquenilo (C<2>-Ca), alquinilo (C<2>-Ca), arilo (Ca-C<1>o)-alquileno (C<1>-C<4>), cicloalquilo (C<3>-C<10>)- alquileno (C<1>-C<4>), (heteroarilo con 5-14 miembros)-alquileno (C<1>-C<4>) y (heterocicloalquilo con 4-14 miembros)-alquileno (C<1>-C<4>) de R<1>o R<2>cada uno se sustituye de manera opcional con<1>,<2>, 3, 4 o 5 sustituyentes de Rb seleccionados de manera independiente, mientras que cuando R<1>es heteroarilo con 5-7 miembros o heterocicloalquilo con 5-7 miembros y R<2>es alcoxi C<1>-a, a continuación el heteroarilo con 5-7 miembros o heterocicloalquilo con 5-7 miembros no se conecta al anillo de fenilo fusionado de la fracción de quinolina a través de un átomo de nitrógeno de anillo; o
[0063] (ii) R<1>se selecciona entre -H, halo, alquilo (C<1>-Ca), alquenilo (C<2>-Ca), alquinilo (C<2>-Ca), haloalquilo (C<1>-Ca), haloalcoxi (C<1>-Ca), arilo (Ca-C<10>), cicloalquilo (C<3>-C<10>), heteroarilo con 5-14 miembros, heterocicloalquilo con 4-14 miembros, arilo (Ca-C<10>)- alquileno (C<1>-C<4>), cicloalquilo (C<3>-C<10>)-alquileno (C<1>-C<4>), (heteroarilo con 5-14 miembros)-alquileno (C<1>-C<4>), (heterocicloalquilo con 4-14 miembros)-alquileno (C<1>-C<4>), -CN, -NO<2>, -ORa, -SRa, -NHORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, - C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)<2>Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRa, -NHRa, -NRaRa, -NRaC(O)Ra, -NRaC(=NRa) Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NRaRa, -C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, -C(=NOH)NRa, - C(=NCN)NRaRa, -NRaC(=NCN)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -NRaC(=NRa)NRaRa, -NRaS(O)Ra, - NRaS(O)2Ra, -NRaS(O)2NRaRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaRa, -S(O)<2>Ra, -S(O)<2>NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)<2>, -B(ORa)<2>y -S(O)<2>NRaRa, en donde el alquilo (C<1>-Ca), alquenilo (C<2>-Ca), alquinilo (C<2>-Ca), arilo (Ca-C<10>), cicloalquilo (C<3>-C<10>), heteroarilo con 5-14 miembros, heterocicloalquilo con 4-14 miembros, arilo (Ca-C<10>)-alquileno (C<1>-C<4>), cicloalquilo (C<3>-C<10>)- alquileno (C<1>-C<4>), (heteroarilo con 5-14 miembros)-alquileno (C<1>-C<4>) y (heterocicloalquilo con 4-14 miembros)-alquileno (C<1>-C<4>) de R<1>or R<2>son cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes de Rb seleccionados de manera independiente; y
[0064] R<2>selecciona entre el grupo que consiste en alquenilo (C<2>-Ca), alquinilo (C<2>-Ca), -CN, - NHOH, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, -C(=NOH)NRa, -C(=NCN)NRaRa, -NRaC(=NCN)NRaRa, - C(=NRa)NRaRa, -S(O)NRaRa, -S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)<2>, - B(ORa)<2>y S(O)<2>NRaRa, mientras que cuando R<1>es heteroarilo con 5-7 miembros o heterocicloalquilo con 5-7 miembros y R<2>es alcoxi C<1>-a, a continuación, heteroarilo con 5-7 miembros o heterocicloalquilo con 5-7 miembros de R<1>no se conectó al anillo de fenilo fusionado de la fracción de quinolina a través de un átomo de nitrógeno del anillo,
[0065] (iii) R<1>y R<2>en conjunto con el átomo al que se unen forman un anillo de cicloalquilo (C<3>-C<7>) fusionado o un anillo de terocicloalquilo entre 4 y<1 0>miembros fusionado, en donde el anillo de cicloalquilo (C<3>-C<7>) fusionado y el anillo de heterocicloalquilo entre 4 y<10>miembros fusionado son opcionalmente sustituidos con<1 , 2>o 3 sustituyentes de Rb seleccionados de manera independiente, siempre y cuando el compuesto no es [3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-a,9,12,15-tetraoxa-1-aza-ciclododeca[b]nftalen-4-iloxi)-fenil]-amida de ácido 1-[2-(4-fluorofenil)-acetil]-ciclopropanocarboxílico;
[0066] R<10>y R<11>cada uno se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en -H, halo, alquilo (C<1>-Ca), haloalquilo (C<1>-Ca), haloalcoxi (C<1>-Ca), arilo (Ca-C<10>), cicloalquilo (C<3>-C<10>), heteroarilo con 5-14 miembros, heterocicloalquilo con 4-14 miembros, arilo (Ca-C<10>)-alquileno (C<1>-C<4>), cicloalquilo (C<3>-C<10>)- alquileno (C<1>-C<4>), (heteroarilo con 5-14 miembros)-alquileno (C<1>-C<4>), (heterocicloalquilo con 4-14 miembros)-alquileno (C<1>-C<4>), -CN, -NO<2>, -ORa, -SRa, -NHORa, -C(O)Ra, - C(O)NRaRa, -C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)Ra, -NRaRa, - NRaC(O)Ra, -NRaC(=NRa)Ra, -NRa-C(O)ORa, -NRaC(O)NRaRa, -C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, - C(=NOH)NRa, -C(=NCN)NRaRa, -NRaC(=NCN)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -NRaC(=NRa)NRaRa, -NRaS(O)Ra, -NRaS(O)2Ra, -NRaS(O)2NRaRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaRa, -S(O)2Ra, - S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)<2>y S(O)2NRaRa, en donde el alquilo (C-i-Ca), arilo (C<6>-C<10>), cicloalquilo (C<3>-C<10>), heteroarilo con 5-14 miembros, heterocicloalquilo con 4-14 miembros, arilo (C<6>-C<10>)-alquileno (C<1>-C<4>), cicloalquilo (C<3>-C<10>)-alquileno
[0067] (C<1>-C<4>), (heteroarilo con 5-14 miembros)-alquileno (C<1>-C<4>) y (heterocicloalquilo con 4-14 miembros)-alquileno (C<1>-C<4>) de R<1>o R<2>son cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes de Rb seleccionados de manera independiente;
[0068] cada R<3>se seleccionada de manera independiente entre el grupo que consiste en -H, halo, -OH, -CN, alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido, alcoxi (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), -NH<2>, --NH alquilo (C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>y cicloalquilo
[0069] (C<3>-C<6>), en donde el alcoxi (C<1>-C<6>), -NH alquilo (C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>y cicloalquilo (C<3>-C<6>) de opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes de Rg seleccionados de manera independiente;
[0070] cada R<14>se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en halo, -OH, -NH<2>, -CN, alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), -COOH, -NH alquilo (C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, fenilo, fenil-alquileno (C<1>-C<2>), cicloalquilo (C<3>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<6>)-alquileno (C<1>-C<4>), heterocicloalquilo entre 4 y<6>miembros, (heterocicloalquilo entre 4 y<6>miembros)-alquileno (C<1>-C<4>), heteroarilo entre 5 y<6>miembros, (heteroarilo entre 5 y<6>miembros)-alquileno (C<1>-C<4>) y - ORe, en donde alquilo (C<1>-C<6>), fenilo, fenil-alquileno (C<1>-C<2>), cicloalquilo
[0071] (C<3>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<6>)-alquileno (C<1>-C<4>), heterocicloalquilo entre 4 y<6>miembros, (heterocicloalquilo entre 4 y<6>miembros)-alquileno (C<1>-C<4>), heteroarilo entre 5 y<6>miembros y (heteroarilo entre 5 y<6>)-alquileno (C<1>-C<4>) de R<14>son cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes de Rg seleccionados de manera independiente,
[0072] R<15>es H o alquilo C<1>-<6>;
[0073] cada R<4>se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en -H, halo, -OH, -COORe, - CONReRe, -CN, -NH<2>, -NH(alquilo (C<1>-C<6>)), -N(alquilo (C<1>-C<6>))<2>, alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalcoxi
[0074] (C<1>-C<6>), -CON- RaRa, -NRaCORa, -NRaCONRaRa, -SO<2>Ra, - NRaS(O)<2>Ra, -NRaS(O)<2>NRaRa, cicloalquilo (C<3>-C<6>), heterocicloalquilo con entre 4 y<6>miembros, fenilo, heteroarilo con 5 o<6>miembros, cicloalquilo (C<3>-C<6>)-alquileno
[0075] (C<1>-C<4>), (heterocicloalquilo con entre 4 y<6>miembros)-alquileno (C<1>-C<4>), fenilo-alquileno (C<1>-C<2>) y (heteroarilo con 5 o
[0076] <6>miembros)-alquileno (C<1>-C<4>), en donde el alquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<6>), heterocicloalquilo con entre 4 y<6>miembros, fenilo, heteroarilo con 5 o<6>miembros, cicloalquilo (C<3>-C<6>)-alquileno (C<1>-C<4>), (heterocicloalquilo con entre 4 y<6>miembros)-alquileno (C<1>-C<4>), fenilo-alquileno (C<1>-C<2>) y (heteroarilo con 5 o<6>miembros)-alquileno (C<1>-C<4>) de R<4>son cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes de Rf seleccionados de manera independiente;
[0077] cada Ra se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en -H, -CN, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo
[0078] (C<1>-C<6>), alquenilo (C<2>-C<6>), alquinilo (C<2>-C<6>), arilo (C<6>-C<10>), cicloalquilo (C<3>-C<10>), heteroarilo con 5-14 miembros, heterocicloalquilo con 4-14 miembros,
[0079] arilo (C<6>-C<10>)-alquileno (C<1>-C<4>), cicloalquilo (C<3>-C<10>)-alquileno (C<1>-C<4>), (heteroarilo con 5-14 miembros)-alquileno
[0080] (C<1>-C<4>) y (heterocicloalquilo con 4-14 miembros)-alquileno (C<1>-C<4>), en donde el alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), alquenilo (C<2>-C<6>), alquinilo (C<2>-C<6>), arilo (C<6>-C<10>), cicloalquilo (C<3>-C<10>), heteroarilo con 5-14 miembros, heterocicloalquilo con 4-14 miembros, arilo (C<6>-C<10>)- alquileno (C<1>-C<4>), cicloalquilo (C<3>-C<10>)- alquileno (C<1>-C<4>), (heteroarilo con 5-14 miembros)-alquileno (C<1>-C<4>) y (heterocicloalquilo con 4-14 miembros)-alquileno (C<1>-C<4>) de Ra son cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes de R d seleccionados de manera independiente; cada Rb se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en halo, oxo, alquilo (C<1>-C<6>), alquenilo
[0081] (C<2>-C<6>), alquinilo (C<2>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), arilo (C<6>-C<10>), cicloalquilo (C<3>-C<10>), heteroarilo con
[0082] 5-10 miembros, heterocicloalquilo con 4-10 miembros, arilo (C<6>-C<10>)-alquileno (C<1>-C<4>), cicloalquilo (C<3>-C<10>)- alquileno
[0083] (C<1>-C<4>), (heteroarilo con 5-10 miembros)- alquileno (C<1>-C<4>), (heterocicloalquilo con 4-10 miembros)-alquileno (C<1>-C<4>), -CN, -OH, -NH<2>, -NO<2>, -NHORc, -ORc, - SRc, -C(O)Rc, -C(O)NRcRc, -C(O)ORc, -C(O)NRcS(O)<2>Rc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRc, - C(=NOH)Rc, -C(=NOH)NRc, -C(=NCN)NRcRc, -NRcC(=NCN)NRcRc, -C(=NRc)NRcRc, -NRcC(=NRc)NRcRc, -NHRc, -NRcRc, -NRcC(O)Rc, -NRcC(=NRc)Rc, -NRcC(O)ORc, - NRcC(O)NRcRc, -NRcS(O)Rc, -NRcS(O)2Rc, -NRcS(O)2NRcRc, -S(O)Rc, -S(O)NRcRc, -S(O)2Rc, -S(O)2NRcC(O)Rc, -Si(Rc)3, -P(O)RcRc, -P(O)(ORc)(ORc), -B(OH)<2>, -B(ORc)<2>y - S(O)<2>NRcRc, en donde el alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), alquenilo (C<2>-C<6>), alquinilo (C<2>-C<6>), arilo (C<6>-C<10>), cicloalquilo (C<3>-C<10>), heteroarilo con 5-10 miembros, heterocicloalquilo con 4-10 miembros, arilo (C<6>-C<10>)-alquileno (C<1>-C<4>), cicloalquilo (C<3>-C<10>)-alquileno (C<1>-C<4>), (heteroarilo con 5-10 miembros)-alquileno (C<1>-C<4>) y (heterocicloalquilo con 4-10 miembros)-alquileno (C<1>-C<4>) de Rb son cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes de Rd seleccionados de manera independiente;
[0084] cada Rc se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en -H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), alquenilo (C<2>-C<6>), alquinilo (C<2>-C<6>), arilo (C<6>-C<10>), cicloalquilo (C<3>-C<10>), heteroarilo con 5-10 miembros, heterocicloalquilo con 4-10 miembros, arilo (C<6>-C<1>ü)-alquileno (C<1>-C<4>), cicloalquilo (C<3>-C<1>ü)-alquileno (C<1>-C<4>), (heteroarilo con 5-10 miembros)-aqluileno (C<1>-C<4>) y (heterocicloalquilo con 4-10 miembros)-alquileno (C<1>-C<4>), en donde el alquilo (C<1>-C<6>), alquenilo (C<2>-C<6>), alquinilo (C<2>-C<6>), arilo (C<6>-C<10>), cicloalquilo (C<3>-C<10>), heteroarilo con 5-10 miembros, heterocicloalquilo con 4-10 miembros, arilo (C<6>-C<1>ü)-alquileno (C<1>-C<4>), cicloalquilo (C<3>-C<1>ü)-alquileno
[0085] (C<1>-C<4>), (heteroarilo con 5-10 miembros)-alquileno (C<1>-C<4>) y (heterocicloalquilo con 4-10 miembros)-alquileno (C<1>-C<4>) de Rc son cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes de Rf seleccionados de manera independiente;
[0086] cada Rd se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halo, arilo (C<6>-C<10>), heteroarilo con 5-10 miembros, cicloalquilo (C<3>-C<10>), heterocicloalquilo con 4-10 miembros, arilo
[0087] (C<6>-C<1>ü)-alquileno (C<1>-C<4>), cicloalquilo (C<3>-C<1>ü)-alquileno (C<1>-C<4>), (heteroarilo con 5-10 miembros)-alquileno (C<1>-C<4>), (heterocicloalquilo con 4-10 miembros)-alquileno (C<1>-C<4>), - CN, -NH<2>, -NHORe, -ORe, -SRe, -C(O)Re, -C(O -C(O)ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRe, - NHRe, -NReRe, -NReC(O)Re, -NReC(O)NReRe, -NReC(O)ORe, -C(=NRe)NReRe,
[0088] - NReC(=NRe)NReRe, -NReC(=NOH)NReRe, -NReC(=NCN)NReRe, -S(O)Re, -S(O)NReRe, - S(O)2Re, -NReS(O)2Re, -NReS(O)<2>NReRe y -S(O)<2>NReRe, en donde el alquilo (CrCa), haloalquilo (C<1>-C<6>), arilo (C<6>-C<10>), heteroarilo con 5-10 miembros, cicloalquilo (C<3>-C<10>), heterocicloalquilo con 4-10 miembros, arilo (C<6>-C<10>)-alquileno (C<1>-C<4>), cicloalquilo
[0089] (C<3>-C<10>)-alquileno (C<1>-C<4>), (heteroarilo con 5-10 miembros)-alquileno (C<1>-C<4>) y (heterocicloalquilo con 4-10 miembros)-alquileno (C<1>-C<4>) de Rd son cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes de Rf seleccionados de manera independiente;
[0090] cada Re se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en -H, alquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<6>)-alquileno (C<1>-C<4>), arilo (C<6>-C<10>) aryl, arilo (C<6>-C<1>ü)-alquileno (C<1>-C<4>), heteroarilo con 5 o<6>miembros, (heteroarilo con 5 o<6>miembros)-alquileno (C<1>-C<4>), heterocicloalquilo con 4-7 miembros, (heterocicloalquilo
[0091] con 4-7 miembros)-alquileno (C<1>- C<4>), haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), alquenilo (C<2>-C<4>) y alqui donde el alquilo (C<1>-C<4>), cicloalquilo (C<3>-C<6>), arilo (C<6>-C<10>), heteroarilo con 5 o<6>miembros, heterocicloalquilo con 4-7 miembros, arilo (C<6>-C<10>)-alquileno (C<1>-C<4>), (heteroarilo con 5 o<6>miembros)-alquileno (C<1>-C<4>), (heterocicloalquilo con
[0092] 4-7 miembros)-alquileno (C<1>-C<4>), alquenilo (C<2>-C<4>) y alquinilo (C<2>-C<4>) de Re son cada uno opcionalmente sustituido
[0093] con 1, 2 o 3 sustituyentes de Rf,
[0094] o cualquiera de los dos sustituyentes de Ra en conjunto con el átomo de nitrógeno al que se unen para formar un heterocicloalquilo con 4, 5,<6>, 7,<8>, 9 o 10 miembros, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes de Rf seleccionados de manera independiente;
[0095] o cualquiera de los dos sustituyentes de Rc en conjunto con el átomo de nitrógeno al que se unen para formar un heterocicloalquilo con 4, 5,<6>, 7,<8>, 9 o 10 miembros,
[0096] cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes de Rf seleccionados de manera independiente,
[0097] o cualquiera de los dos sustituyentes de Re en conjunto con el átomo de nitrógeno al que se unen para formar un heterocicloalquilo con 4, 5,<6>, 7,<8>, 9 o 10 miembros, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes de Rf seleccionados de manera independiente;
[0098] cada Rf se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en halo, -OH, -CN, -COOH, - NH<2>,
[0099] -NH-alquilo (C<1>-C<6>), -N(alquilo (C<1>-C<6>))<2>, alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), alquiltio (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalcoxi
[0100] (C<1>-C<6>), fenilo, heteroarilo con 5-6 miembros, heterocicloalquilo con 4-6 miembros y cicloalquilo (C<3>-C<6>), en donde el alquilo (C<1>-C<6>), fenilo, cicloalquilo (C<3>-C<6>), heterocicloalquilo con 4-6 miembros y heteroarilo con 5-6 miembros de Rf son cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, -OH, -CN, -COOH, -NH<2>, alquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<4>), haloalquilo (C<1>-C<4>), haloalcoxi (C<1>-C<4>), fenilo, cicloalquilo (C<3>-C<10>), heteroarilo co miembros y heterocicloalquilo con 4-6 miembros;
[0101] cada Rg se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste en halo, -OH, -CN, -COOH, - COO-alquilo
[0102] (C<1>-C<4>), -NH<2>, -NH-alquilo (C<1>-C<6>), -N(alquilo (C<1>-C<6>))<2>, alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), alquiltio (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C6), haloalcoxi (C<1>-C<6>), fenilo, heteroarilo con 5-6 miembros, heterocicloalquilo con 4-6 miembros y cicloalquilo (C<3>-C<6>);
[0103] Y se selecciona entre -O-, -S-, -SO-, -SO<2>-, -NH- y -N(alquilo (C<1>-C<6>))-;
[0104] el átomo de nitrógeno del anillo en la fracción de quinolina en la fórmula A está opcionalmente oxidado;
[0105] el subíndice n es un número entero entre 1, 2, 3 o 4;
[0106] el subíndice m es un número entero entre 1, 2, 3, 4 o 5; y
[0107] el subíndice p es un número entero entre 0, 1, 2, 3 o 4.
[0109] Otro aspecto de la divulgación proporciona procedimientos para usar compuestos de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o síndrome mediado, al menos en parte, por la modulación de la actividad in vivo de una proteína quinasa. Los procedimientos de tratamiento
[0110] se divulgan en el presente documento con fines ilustrativos, pero no se reivindican específicamente.
[0112] Un aspecto adicional de la divulgación proporciona procesos para preparar compuestos de fórmula A y de
[0113] fórmula I.
[0115] Estos y otros aspectos y casos de la divulgación se describen a continuación.
[0117] Descripción detallada de la divulgación
[0119] Abreviaturas y definiciones
[0121] Las siguientes abreviaturas y términos tienen los significados indicados en todo momento:
[0123]
[0124]
[0126] El símbolo "-" significa un enlace simple, y "=" significa un doble enlace.
[0127] Tal como se utiliza en el presente documento, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referencia plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
[0128] Cuando una variable se define genéricamente, con varios sustituyentes posibles, cada radical individual puede definirse con o sin el enlace. Por ejemplo, si Rz puede ser hidrógeno, esto puede indicarse como "-H" o "H" en la definición de Rz.
[0129] [0015] Cuando se representan o describen estructuras químicas, a menos que se indique explícitamente lo contrario, se asume que todos los carbonos presentan sustitución de hidrógeno para cumplir con una valencia de cuatro. Por ejemplo, en la estructura del lado izquierdo del esquema a continuación, se implican nueve hidrógenos. Estos nueve hidrógenos se representan en la estructura del lado derecho. A veces, un átomo particular de una estructura se describe en la fórmula textual como si tuviera uno o más hidrógenos como sustitución (hidrógeno expresamente definido), por ejemplo, -CH<2>CH2-. Un experto en la materia comprenderá que las técnicas descriptivas mencionadas anteriormente son comunes en la química para proporcionar brevedad y simplicidad a la descripción de estructuras que de otro modo serían complejas.
[0132]
[0134] Si un grupo "R" se representa como "flotante" en un sistema de anillo, como por ejemplo en la formula:
[0137]
[0140] entonces, a menos que se defina lo contrario, un sustituyente "R" puede residir en cualquier átomo del sistema de anillo, asumiendo el reemplazo de un hidrógeno representado, implícito o expresamente definido de uno de los átomos del anillo, siempre que se forme una estructura estable.
[0141] Si un grupo "R" se representa como flotante en un sistema de anillos fusionados, como por ejemplo en las fórmulas:
[0144]
[0147] entonces, a menos que se defina lo contrario, un sustituyente "R" puede residir en cualquier átomo del sistema de anillos fusionados, suponiendo la sustitución de un hidrógeno representado (por ejemplo, el -NH- en la fórmula anterior), un hidrógeno implícito (por ejemplo, en la fórmula anterior, donde los hidrógenos no se muestran, pero se entiende que están presentes), o un hidrógeno expresamente definido (por ejemplo, donde en la fórmula anterior, "Z" es igual a =CH-) de uno de los átomos del anillo, siempre que se forme una estructura estable. En el ejemplo representado, el grupo "R" puede residir en el anillo de 5 o 6 miembros del sistema de anillos fusionados. Cuando un grupo "R" se representa como existente en un sistema de anillos que contiene carbonos saturados, por ejemplo en la fórmula:
[0150]
[0152] donde, en este ejemplo, "y" puede ser más de uno, suponiendo que cada uno reemplaza un hidrógeno representado, implícito o expresamente definido en el anillo; Entonces, a menos que se defina lo contrario, si la estructura resultante es estable, dos "R" pueden residir en el mismo carbono. Un ejemplo sencillo es cuando Res un grupo metilo, donde puede existir un dimetilo geminal en un carbono del anillo representado (un carbono "anular"). En otro ejemplo, dos Ren el mismo carbono, incluido ese carbono, pueden formar un anillo, creando así una estructura de anillo espirocíclico (un grupo "espirociclilo") con el anillo representado, como por ejemplo en la fórmula:
[0155]
[0157] "Halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
[0158] El término "Cn-m" o "Cn-Cm" indica un intervalo que incluye los extremos, donde n y m son números enteros e indican el número de carbonos. Algunos ejemplos incluyen C<1>-<4>, C<1>-C<4>, C<1-6>, C<1>-C<6>, etc.
[0159] [0020] “Alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada de uno a ocho átomos de carbono, como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo y heptilo. Se prefiere alquilo (Ci­ Ca). El término "alquilo Cn-m” o alquilo (Cn-Cm) se refiere a un grupo alquilo con de n a m átomos de carbono. Cuando está opcionalmente sustituido, uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo (por ejemplo, de 1 a 4, de 1 a 2 o 1) pueden reemplazarse por una fracción como se describe más adelante en "Sustitución opcional". En algunos aspectos, el grupo alquilo no está sustituido o no está opcionalmente sustituido.
[0161] "Alquileno" se refiere a un radical alifático saturado bivalente opcionalmente sustituido con entre 1 y 10 átomos de carbono, entre 1 y 8 átomos de carbono, entre 1 y 6 átomos de carbono, entre 1 y 4 átomos de carbono o entre 1 y 2 átomos de carbono. Cuando está opcionalmente sustituido, uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquileno (por ejemplo, entre 1 y 4, entre 1 y 2 o 1) pueden reemplazarse por una fracción como se describe más adelante en "Sustitución opcional". En algunos aspectos, el grupo alquileno no está sustituido o no está opcionalmente sustituido. El término "alquileno Cn-m" se refiere a un grupo alquileno con entre n y m átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, pero no se limitan a, metileno, etan-1,2-diilo, propan-1,3-diilo, propan-1,2-diilo, butan-1,4-diilo, butan-1,3-diilo, butan-1,2-diilo, 2-metil-propan-1,3-diilo y similares.
[0163] El término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que corresponde a un grupo alquilo con uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Un grupo alquenilo corresponde formalmente a un alqueno con un enlace CH sustituido por el punto de unión del grupo alquenilo al resto del compuesto. El término "alquenilo Cn-m " o alquenilo (CN-Cm) se refiere a un grupo alquenilo con de n a m carbonos. En algunos casos, la fracción alquenilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono. Algunos ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, sec-butenilo y similares.
[0165] El término "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que corresponde a un grupo alquilo con uno o más triples enlaces carbono-carbono. Un grupo alquinilo corresponde formalmente a un alquino con un enlace CH sustituido por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. El término "alquinilo Cn-m" o alquinilo (Cn-Cm) se refiere a un grupo alquinilo con de n a m carbonos. Algunos ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero sin limitación, etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo y similares. En algunos casos, la fracción alquinilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono.
[0167] "Alcoxi" se refiere a una fracción de fórmula -OR', donde R' es una fracción alquilo (Ci-C6) según se define en este documento. El término "alcoxi Cn-m“ o alcoxi (Cn-Cm) se refiere a un grupo alcoxi, cuyo grupo alquilo tiene de n a m carbonos. Ejemplos de fracciones alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, isopropoxi y similares.
[0169] Un grupo alcoxi puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido. Cuando está opcionalmente sustituido, uno o más átomos de hidrógeno del grupo alcoxi (por ejemplo, de 1 a 4, de 1 a 2 o 1) pueden reemplazarse por una fracción como se describe más adelante en "Sustitución opcional", con la condición de que ningún átomo de hidrógeno en la posición alfa respecto al oxígeno del éter sea reemplazado por un grupo hidroxi, amino o tio. En algunos aspectos, el grupo alcoxi no está sustituido u opcionalmente sustituido.
[0171] "Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo -C(O)-R' donde R' es alcoxi (C<1>-Ca) tal como se define en este documento.
[0173] El término "amino" se refiere a un grupo de fórmula -NH<2>.
[0175] El término "carbamilo" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)NH<2>.
[0177] El término "carbonilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo -C(=O)-, que también puede escribirse como C(O).
[0179] El término "ciano" o "nitrilo" se refiere a un grupo de fórmula -C<e>N, que también puede escribirse como -CN o CN.
[0181] El término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno como sustituyente divalente, que forma un grupo carbonilo al unirse al carbono, o a un heteroátomo, que forma un grupo sulfóxido o sulfona, o un grupoN-óxido.En algunos casos, los grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes oxo (=O).
[0183] El término "sulfuro" se refiere a un átomo de azufre como sustituyente divalente, que forma un grupo tiocarbonilo (S) cuando se une al carbono.
[0185] El término "heteroátomo" utilizado en este documento incluye boro, fósforo, azufre, oxígeno y nitrógeno.
[0187] [0034] El término "haloalquilo", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un átomo de halógeno. El término "haloalquilo Cn-m” o "haloalquilo (Cn-Cm)" se refiere a un grupo alquilo Cn-m que tiene de n a m átomos de carbono y de al menos uno hasta {2(n a m)+1} átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes. En algunos casos, los átomos de halógeno son átomos de flúor. En algunos casos, el grupo haloalquilo tiene de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF3, C2F3, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl3, etc. En algunos casos, el grupo haloalquilo es un grupo fluoroalquilo.
[0189] El término "haloalcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-haloalquilo, donde el grupo haloalquilo es como se definió anteriormente. El término "haloalcoxi Cn-m" o haloalcoxi (Cn-Cm) se refiere a un grupo haloalcoxi, cuyo grupo haloalquilo tiene de n a m carbonos. Ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen trifluorometoxi y similares. En algunos casos, el grupo haloalcoxi tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0191] "Arilo" significa un anillo monovalente, mono o bicarbocíclico, de seis a catorce miembros (por ejemplo, con dos anillos fusionados), donde el anillo monocíclico es aromático y al menos uno de los anillos del anillo bicíclico es aromático. El término "arilo Cn-m" o "arilo (Cn-Cm)" se refiere a un grupo arilo con de n a m átomos de carbono en el anillo. En algunos casos, los grupos arilo tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. En algunos casos, los grupos arilo tienen 6 átomos de carbono. En algunos casos, los grupos arilo tienen 10 átomos de carbono. Salvo que se indique lo contrario, la valencia del grupo puede estar ubicada en cualquier átomo de cualquier anillo dentro del radical, si las reglas de valencia lo permiten. Ejemplos representativos incluyen fenilo, naftilo e indanilo, pero sin limitación.
[0193] Un grupo arilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido. Cuando está opcionalmente sustituido, uno o más átomos de hidrógeno del grupo arilo (por ejemplo, de 1 a 5, de 1 a 2 o 1) pueden reemplazarse por una fracción como se describe más adelante en "Sustitución opcional". En algunos aspectos, el grupo alcoxi no está sustituido u opcionalmente sustituido.
[0195] "Arileno" se refiere a un anillo divalente, mono o bicarbocíclico, de seis a catorce miembros, donde el anillo monocíclico es aromático y al menos uno de los anillos del anillo bicíclico es aromático. Ejemplos representativos incluyen fenileno, naftileno, indanileno y similares.
[0197] "Cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos hidrocarbonados no aromáticos (monocíclicos, bicíclicos o policíclicos), que incluye grupos alquilo y alquenilo ciclizados. El término "cicloalquilo Cn-m” o “cicloalquilo (Cn-Cm)" se refiere a un cicloalquilo con de n a m átomos de carbono en el anillo. Los grupos cicloalquilo pueden incluir grupos monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, con 2, 3 o 4 anillos fusionados) y espirociclos. Los grupos cicloalquilo pueden tener 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 carbonos formadores de anillo (C<3>-<14>). En algunos casos, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 14, 3 a 10, 3 a 6, 3 a 5 o 3 a 4 miembros. En algunos casos, el grupo cicloalquilo es monocíclico. En otros casos, es monocíclico o bicíclico. En otros casos, el grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo monocíclico C<3>-<6>. Los átomos de carbono formadores de anillo de un grupo cicloalquilo pueden oxidarse opcionalmente para formar un grupo oxo o sulfido. Los grupos cicloalquilo también incluyen cicloalquilidenos. En algunos casos, cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, biciclo[2.1.1]hexanilo, etc. En algunos casos, el grupo cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En algunos casos, cicloalquilo incluye un solo anillo carbocíclico saturado de tres a ocho carbonos, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, como uno, dos o tres. En algunos casos, el sustituyente cicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C<1>-C<6>), hidroxi, alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), halo, amino, mono- y dialquilamino (C<1>-C<6>), heteroalquilo (C<1>-C<6>), acilo, arilo y heteroarilo.
[0199] Un grupo cicloalquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido. Cuando está opcionalmente sustituido, uno o más átomos de hidrógeno del grupo cicloalquilo (por ejemplo, de 1 a 4, de 1 a 2 o 1) pueden reemplazarse por una fracción como se describe más adelante en "Sustitución opcional". En algunos aspectos, un grupo cicloalquilo sustituido puede incorporar un alqueno exocíclico o endocíclico (por ejemplo, ciclohex-2-en-1-ilo). En algunos aspectos, un grupo cicloalquilo no está sustituido u opcionalmente sustituido.
[0201] "Cicloalquiloxicarbonilo" significa un grupo -C(O)-OR' donde R' es cicloalquilo (C<3>-C<6>) como se define en este documento.
[0203] "Feniloxicarbonilo" se refiere a un grupo -C(O)-Ofenilo.
[0205] [0043] "Heteroarilo" significa un radical monocíclico, bicíclico fusionado o tricíclico fusionado, monovalente, de 5 a 14 átomos en el anillo que contiene uno o más, preferiblemente uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre -O-, -S(O) n- (n es 0, 1 o 2), -N- y -N(R')-, siendo los átomos restantes del anillo carbono, donde el anillo que comprende un radical monocíclico es aromático y donde al menos uno de los anillos fusionados que comprende un radical bicíclico o tricíclico es aromático. Uno o dos átomos de carbono del anillo de cualquier anillo no aromático que comprenda un radical bicíclico o tricíclico pueden estar reemplazados por un grupo -C(O)-, -C(S)- o -C(=NH)-. R' es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo o alquilsulfonilo. Salvo indicación contraria, la valencia puede estar ubicada en cualquier átomo de cualquier anillo del grupo heteroarilo, si las reglas de valencia lo permiten. En particular, cuando el punto de valencia se encuentra en el nitrógeno, no hay ningún sustituyente nitrogenado adicional. Más específicamente, el término heteroarilo incluye, pero no se limita a, 1,2,4-triazolilo, 1,3,5-triazolilo, ftalimidilo, piridinilo, pirrolilo, imidazolilo, tienilo, furanilo, indolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo(incluyendo, por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-indol-2-ilo o 2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo, y similares), isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, benzimidazolilo, benzodioxol-4-ilo, benzofuranilo, cinolinilo, indolizinilo, naftiridin-3-ilo, ftalazin-3-ilo, ftalazin-4-ilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tetrazoílo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo (incluyendo, por ejemplo, tetrahidroisoquinolin-4-ilo o tetrahidroisoquinolin-6-ilo, y similares), pirrolo[3,2-c]piridinilo (incluyendo, por ejemplo, pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilo o pirrolo[3,2-c]piridin-7-ilo, y similares), benzopiranilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, y sus derivados, y N-óxido o un derivado protegido del mismo.
[0207] Un anillo heteroarilo de cinco miembros es un grupo heteroarilo que tiene cinco átomos en el anillo, en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) átomos en el anillo se seleccionan independientemente entre N, O y S. Los heteroarilos de anillo de cinco miembros a modo de ejemplo incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo.
[0209] Un anillo heteroarilo de seis miembros es un grupo heteroarilo que tiene seis átomos en el anillo, en donde uno o más (por ejemplo, 1,2, 3 o 4) átomos en el anillo se seleccionan independientemente entre N, O y S. Los heteroarilos de anillo de seis miembros de ejemplo son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.
[0211] "Heteroarileno" significa un radical divalente monocíclico, bicíclico fusionado o tricíclico fusionado de 5 a 14 átomos en el anillo que contiene uno o más, preferiblemente uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre -O-, -S(O)n- (n es 0, 1 o 2), -N- y -N(R19) -, siendo los átomos restantes del anillo carbono, donde el anillo que comprende un radical monocíclico es aromático y donde al menos uno de los anillos fusionados que comprende un radical bicíclico o tricíclico es aromático. Uno o dos átomos de carbono del anillo de cualquier anillo no aromático que comprenda un radical bicíclico o tricíclico pueden reemplazarse por un grupo -C(O)-, -C(S)- o -C(=NH)-. R19 es hidrógeno, alquilo o alquenilo. Salvo que se indique lo contrario, las valencias pueden estar ubicadas en cualquier átomo de cualquier anillo del grupo heteroarileno, si las reglas de valencia lo permiten. En particular, cuando el punto de valencia está situado en el nitrógeno, no está presente ningún sustituyente nitrogenado adicional. Más específicamente, el término heteroarilo incluye, pero no se limita a, tien-diilo, benzo[d]isoxazol-diilo, benzo[d]isotiazol-diilo, 1H-indazol-diilo (opcionalmente sustituido en la posición N1 con R19), benzo[d]oxazol-diilo, benzo[d]tiazol-diilo, 1H-benzo[d]imidazol-diilo (opcionalmente sustituido en la posición N1 con R19), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-diilo (opcionalmente sustituido en la posición N1 con R19), imidazo[1,2-a]piridin-diilo, cinnolindiilo, quinolin-diilo, piridin-diilo, 1-óxido-piridin-diilo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-diilo y 2,3-dihidroimidazo[1,2-a]piridindiilo y similares.
[0213] Como se usa en este documento, "heterocicloalquilo" o "heterociclo" se refieren a un anillo o sistema anular no aromático, que opcionalmente puede contener uno o más grupos alquenileno como parte de la estructura anular, que tiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente entre boro, nitrógeno, azufre, oxígeno y fósforo, y que tiene de 4 a 14, 4 a 10, 4 a 7 o 4 a 6 miembros anulares. El término "heterocicloalquilo" incluye grupos heterocicloalquilo monocíclicos de 4, 5, 6 y 7 miembros. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir sistemas anulares monocíclicos, bicíclicos o policíclicos (por ejemplo, con dos o tres anillos fusionados o puenteados) o espirociclos. En algunos casos, el grupo heterocicloalquilo es un grupo monocíclico con 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Los átomos de carbono y heteroátomos formadores de anillo de un grupo heterocicloalquilo se pueden oxidar opcionalmente para formar un grupo oxo o sulfido u otro enlace oxidado (por ejemplo, C(O), S(O), C(S), S(O)<2>, N-óxido y similares) o se puede cuaternizar un átomo de nitrógeno. El grupo heterocicloalquilo se puede unir a través de un átomo de carbono formador de anillo o un heteroátomo formador de anillo. En algunos casos, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 3 dobles enlaces. En algunos casos, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 dobles enlaces. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo las fracciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común con) el anillo heterocicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo o tienílicos de piperidina, morfolina, azepina y similares. Un grupo heterocicloalquilo que contiene un anillo aromático fusionado puede unirse a través de cualquier átomo formador de anillo, incluyendo un átomo formador de anillo del anillo aromático fusionado. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen azetidinilo, azepanilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, morfolino, 3-oxa-9-azaespiro[5.5]undecanilo, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decanilo, piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, piranilo, pirrolidinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, tropanilo, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo y tiomorfolino.
[0215] "Heterocicloalquilo" o "heterociclo" puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido. Cuando está opcionalmente sustituido, uno o más átomos de hidrógeno del grupo (por ejemplo, de 1 a 4, de 1 a 2 o 1) pueden reemplazarse por una fracción seleccionada independientemente entre flúor, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, acilamino, tio y alquiltio. En algunos aspectos, un grupo heterociclilo sustituido puede incorporar un alqueno exocíclico o endocíclico (por ejemplo, ciclohex-2-en-1-ilo). En algunos aspectos, el grupo heterociclilo no está sustituido u opcionalmente sustituido.
[0216] Sustitución opcional
[0218] En este documento, un grupo está opcionalmente sustituido a menos que se indique expresamente lo contrario.
[0219] El término "opcionalmente sustituido" se refiere a estar sustituido o no sustituido. En ciertos casos, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos.
[0220] "Opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo que puede estar sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo "sustituido" o "no sustituido", alquenilo "sustituido" o "no sustituido", alquinilo "sustituido" o "no sustituido", cicloalquilo "sustituido" o "no sustituido", heterocicloalquilo "sustituido" o "no sustituido", arilo "sustituido" o "no sustituido" o heteroarilo "sustituido" o "no sustituido"). En general, el término "sustituido" significa que al menos un hidrógeno presente en un grupo se reemplaza por un sustituyente permisible, por ejemplo, un sustituyente que, tras la sustitución, da lugar a un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto que no experimenta una transformación espontánea, como por reordenamiento, ciclización, eliminación u otra reacción. Salvo indicación contraria, un grupo "sustituido" tiene un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo, y cuando se sustituye más de una posición en una estructura dada, el sustituyente es igual o diferente en cada posición. Se contempla que el término "sustituido" incluye la sustitución con todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos, e incluye cualquiera de los sustituyentes descritos en este documento que dé lugar a la formación de un compuesto estable. La presente divulgación contempla todas y cada una de estas combinaciones para obtener un compuesto estable. A los efectos de esta divulgación, los heteroátomos, como el nitrógeno, pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado, como se describe aquí, que satisfaga las valencias de los heteroátomos y dé lugar a la formación de una fracción estable. La divulgación no se limita en modo alguno a los sustituyentes de ejemplo descritos aquí.
[0222] Los sustituyentes de átomos de carbono de ejemplo incluyen, pero no se limitan a halógeno (halo), -CN, -NO<2>,
[0223] -N<3>, -SO<2>H, -SO<3>H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)<2>, -N(Rbb)<2>, -N(Rbb)<3>+X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(= -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -O<p>(R<cc>)<2>, -OP(Rcc)<3>, -B(ORcc)<2>, -BRaa(ORcc), alquilo C<1-10>, perhaloalquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, carbocicloalquilo (C<3>-C<10>), heterocicloalquilo con 3-14 miembros, arilo (C<6>-C<14>) y heteroarilo con 5-14 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hetrocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye de manera independiente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos de Rdd;
[0225] o dos hidrógenos geminales en un átomo de carbono se reemplazan con el grupo =O, =S, =NN(Rbb)<2>, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)<2>Raa, =NRbb o =NORcc;
[0227] cada ejemplo de Raa se selecciona de manera independiente entre alquilo (C<1>-C<10>), perhaloalquilo (C<1>-C<10>), alquenilo
[0228] (C<2>-C<10>), alquinilo (C<2>-C<10>), cicloalquilo (C<3>-C<10>), heterocicloalquilo con 3-14 miembros, arilo (C<6>-C<14>) y heteroarilo con
[0229] 5-14 miembros o dos grupos de Raa se juntan para formar un anillo de heterocicloalquilo con 3-14 miembros o heteroarilo con 5-14 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hetrocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye de manera independiente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos de Rdd;
[0231] cada ejemplo de Rbb se selecciona de manera independiente entre hidrógeno, perhaloalquilo (C<1>-C<10>), alquenilo
[0232] (C<2>-C<10>), alquinilo (C<2>-C<10>), cicloalquilo (C<3>-C<10>), arilo C<6-14>y heteroarilo con 5-14 miembros o dos grupos de Rbb se juntan para formar un heterocicloalquilo con 3-14 miembros o un anillo de heteroarilo con 5-14 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hetrocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye de manera independiente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos de Rdd;
[0234] cada ejemplo de Rcc se selecciona de manera independiente entre hidrógeno, alquilo (C<1>-C<10>), perhaloalquilo (C<1>-C<10>), alquenilo (C<2>-C<10>), alquinilo (C<2>-C<10>), cicloalquilo (C<3>-C<10>), heterocicloalquilo con 3-14 miembros, arilo (C<6>-C<14>) y heteroarilo con 5-14 miembros o dos grupos de Rcc se juntan para formar un anillo de heterocicloalquilo con 3-14 miembros o heteroarilo con 5-14 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hetrocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye de manera independiente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos de Rdd;
[0236] en cada ejemplo de Rdd se selecciona de manera independiente entre halógeno, -CN, -NO<2>, -SO<2>H, -SO<3>H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)<3>+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO<2>H, -CO<2>Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)<2>Ree, -P(=O)(Ree)<2>, -OP(=O)(Ree)<2>, -OP(=O)(ORee)<2>, alquilo (C<1>-C<10>), perhaloalquilo (C<1>-C<10>), alquenilo (C<2>-C<10>), alquinilo (C<2>-C<10>), cicloalquilo (C<3>-C<10>), heterocicloalquilo con 3-10 miembros, arilo (C<6>-C<10>), heteroarilo con 5-10 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hetrocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye de manera independiente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos de Rdd o dos sustituyentes de Rdd germinales se pueden juntar para formar =O o =S;
[0237] cada ejemplo de Ree se selecciona de manera independiente entre alquilo (C-i-Ca), perhaloalquilo (C-i-Ca), alquenilo
[0238] (C<2>-Ce), alquinilo (C<2>-Ca), cicloalquilo (C<3>-C<10>), arilo (Ca-Cio), heterocicloalquilo con 3-10 miembros y heteroarilo con
[0239] 3-10 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye de manera independiente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos de Rgg;
[0241] cada ejemplo de Rff se selecciona de manera independiente entre hidrógeno, alquilo (Ci-Ca), perhaloalquilo (Ci-Ca), alquenilo (C<2>-Ca), alquinilo (C<2>-Ca), cicloalquilo (C<3>-C<10>), arilo (Ca-Ci<0>) y heteroarilo con 5-10 miembros o dos grupos de Rff se juntan para formar un anillo de heterociloalquilo con 3-10 miembros o heteroarilo con 5-10 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye de manera independiente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos de Rgg; y
[0243] cada ejemplo de Rgg es de manera independiente halógeno, -CN, -NO<2>, -SO<2>H -SO<3>H, -OH, -O-alquilo C<1>-a, -ON(alquilo C<1>-a)<2>, -N(alquilo C<1>-a)<2>, -N(alquilo C<1>-a)a+X-, -NH(alquilo C<1>-a)<2>+X -NH<2>(alquilo C<1>-a) X‘, alquilo C<1>-a)(alquilo C<1>-a), -N(OH)(alquilo C<1>-a), -NH(OH), -SH, -S-alquilo C<1>-a, -SS(alquilo C<1>-a), -C(=O)(alquilo C<1>-a), -CO<2>H, -CO<2>(alquilo C<1>-a), -OC(=O) (alquilo C<1>-a), -OCO<2>(C<1>-a), -C(=O)NH2, -C(=O)N(alquilo C<1>-a)<2>, -OC(=O)NH(alquilo
[0244] C<1>-a), -NHC(=O)(alquilo C<1>-a), -N(alquilo C<1>-a)C(=O)(alquilo C<1>-a), -NHCO<2>(alquilo C<1>-a), -NHC(=O)N(alquilo C<1>-a)<2>, -NHC(=O)NH(alquilo C<1>-a), -NHC(=O)NH<2>, -C(=NH)O(alquilo C<1>-a), -OC(=NH)(alquilo C<1>-a), -OC(=NH)O-alquilo C}<1>-a, -C(=NH)N(alquilo C1-a)2, -C(=NH)NH(alquilo C<1>-a), -C(=NH)NH<2>, -OC(=NH)N(alquilo C<1>-a)<2>, -OC(NH)NH(alquilo C<1>-a), -OC(NH)NH<2>, -NHC(NH)N(alquilo C<1>-a)<2>, -NHC(=NH)NH<2>, -NHSO<2>(alquilo C<1>-a), -SO<2>N(alquilo C<1>-a)<2>, -SO<2>NH(alquilo
[0245] C<1>-a), -SO<2>NH<2>, -SO<2>-alquilo C<1>-a, -SO<2>O-alquilo C<1>-a, -OSO<2>-alquilo C<1>-a, -SO-alquilo C<1>-a, -Si(alquilo C<1>-a)<3>, -OSi(alquilo
[0246] C<1>-a)<3>-C(=S)N(alquilo C<1>-a)<2>, C(=S)NH(alquilo C<1>-a), C(=S)NH<2>, -C(=O)S(alquilo C<1>-a), -C(=S)S-alquilo C<1>-a, -SC(=S)S-alquilo C<1>-a, -P(=O)<2>(alquilo C<1>-a), -P(=O)(alquilo C<1>-a)<2>, -Op(=O)(alquilo C<1>-a)<2>, -OP(=0)(O-alquilo C<1>-a)<2>, alquilo (C<1>-Ca), perhaloalquilo (C<1>-Ca), alquenilo (C<2>-Ca), alquinilo (C<2>-Ca), cicloalquilo (C<3>-C<10>), arilo (Ca-C<10>), heterocicloalquilo con
[0247] 3-10 miembros, heteroarilo con 5-10 miembros; o dos sustituyentes de Rgg germinales se pueden unir para formar =O o =S; en donde X' es un contraión.
[0249] Tal como se señala previamente, los átomos de nitrógeno pueden ser sustituidos o no sustituidos tal como lo permite la valencia e incluyen átomos de nitrógeno primario, secundario, terciario y cuaternario. Los sustituyentes de átomo de nitrógeno de ejemplo incluyen, pero no se limitan a hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)<2>, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)<2>, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)<2>Raa, -P(=O)(Raa)<2>, -P(=O)<2>N(Rcc)<2>, -P(=O)(NRcc)<2>, alquilo
[0250] (C<1>-C<10>), perhaloalquilo (C<1>-C<10>), alquenilo (C<2>-C<10>), alquinilo (C<2>-C<10>), cicloalquilo (C<3>-C<10>), heterocicloalquilo con 3-14 miembros, arilo (Ca-C<14>) y heteroarilo con 5-14 miembros o dos grupos de Rcc unidos a un átomo de N se juntan para formar un anillo de heterocicloalquilo con 3-14 miembros o heteroarilo con 5-14 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituye de manera independiente con 0, 1,
[0251] 2, 3, 4 o 5 grupos de Rdd y en donde Raa, Rbb, Rcc y Rdd son tales como se definen anteriormente.
[0253] En determinados ejemplos, el sustituyente presente en el átomo de nitrógeno es un grupo protector de nitrógeno (también denominado en el presente documento como un «grupo protector de amino»). Los grupos protectores de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a -OH, -ORaa, -N(Rcc)<2>, -C(=O)Raa, -C(=<o>)<n>(R<cc>)<2>, -CO<2>Raa, -SO<2>Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, alquilo (C<1>-C<10>) (por ejemplo, aralquilo, heteroaralquilo), alquenilo (C<2>-C<10>), alquinilo (C<2>-C<10>), cicloalquilo
[0254] (C<3>-C<10>), heterocicloalquilo con 3-14 miembros, arilo (Ca-C<14>) y grupos heteroarilo con 5-14 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, arilo y heteroarilo se sustituye de manera independiente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos de Rdd y en donde Raa, Rbb, Rcc y Rdd son tales como se definen en el presente documento. Los grupos protectores de nitrógeno se conocen bien en la técnica e incluyen aquellos descritos con detalles en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999.
[0256] Por ejemplo, los grupos protectores de nitrógeno tales como los grupos amida (por ejemplo, -C(=O)Raa) incluyen, pero no se limitan a, formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroacetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, derivado deN-benzoilfenilalanilo, benzamida, p-fenilbenzamida,o-nitrofenilacetamida, o-nitrofenoxiacetamida, acetoacetamida, (N-ditiobenciloxiacilamino)acetamida, 3-(p -hidroxifenil)propanamida, 3-(o- nitrofenil)propanamida, 2-metil-2-(o- nitrofenoxi)propanamida, 2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propanamida, 4-clorobutanamida, 3-metil-3-nitrobutanamida,o-nitrocinamida, derivado deN-acetilmetionina,o-nitrobenzamida yo-(benzoiloximetil)benzamida.
[0258] [0054] Los grupos protectores de nitrógeno, como los grupos carbamato (por ejemplo, -C(=O)ORaa) incluyen, pero sin limitación, carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, carbamato de 9-(2,7-dibromo)fluoroenilmetilo, carbamato de 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo (DBD-Tmoc), carbamato de 4-metoxifenacilo (Phenoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbamato de 2-feniletilo (hZ), 1-(1-adamantil)-1-metiletilo carbamato (Adpoc), carbamato de 1,1 -dimetil-2-haloetilo, carbamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo (DB-t-BOC), carbamato de 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo (TCBOC), carbamato de 1-metil-1-(4-bifenilil)etilo (Bpoc), carbamato de 1 (3,5-di-1-butilfenil)-1-metiletilo(t-Bumeoc), carbamato de 2-(2'- y 4'-piridil)etilo (Pyoc), carbamato de 2-(N,N-dicidohexilcarboxamido)etilo, carbamato det-butilo (BOC o Boc), carbamato de 1-adamantilo (Adoc), carbamato de vinilo (Voc), carbamato de alilo (Alloc), carbamato de 1-isopropilalilo (Ipaoc), cinamilo carbamato (Coc), carbamato de 4-nitrocinamilo (Noc), carbamato de 8-quinolilo, carbamato deN-hidroxipiperidinilo, carbamato de alquilditio, carbamato de bencilo (Cbz), carbamato dep-metoxibencilo (Moz), carbamatode p-nitobencilo, carbamato dep -bromobencilo, carbamato de p-clorobencilo, carbamato de 2,4-diclorobencilo, carbamato de 4-metilsulfinilbencilo (Msz), carbamato de 9-antrilmetilo, carbamato de difenilmetilo, carbamato de 2-metiltioetilo, carbamato de 2-metilsulfoniletilo, carbamato de 2-(p- toluenosulfonil)etilo, carbamato de [2-(1,3-ditianil)]metilo (Dmoc), carbamato de 4-metiltiofenilo (Mtpc), Carbamato de 2,4-dimetiltiofenilo (Bmpc), carbamato de 2-fosfonioetilo (Peoc), carbamato de 2-trifenilfosfonioisopropilo (Ppoc), carbamato de 1,1 -dimetil-2-cianoetilo, carbamato dem-cloro-p -aciloxibencilo, carbamato de p-(dihidroxiboril)bencilo, carbamato de 5-benzisoxazolilmetilo, carbamato de 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo (Tcroc), carbamato dem-nitrofenilo, carbamato de 3,5-dimetoxibencilo, carbamato deo-nitrobencilo, carbamato de 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo, carbamato de fenil(o- nitrofenil)metilo, carbamato det -amilo, tiocarbamato de S-bencilo, carbamato dep-cianobencilo, carbamato de ciclobutilo, carbamato de ciclohexilo, carbamato de ciclopentilo, carbamato de ciclopropilmetilo, carbamato dep-deciloxibencilo, carbamato de 2,2-dimetoxiacilvinilo,o-(N,N-dimetilcarboxamido)carbamato de bencilo, carbamato de 1,1 -dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propilo, carbamato de 1,1-dimetilpropinilo, carbamato de di(2-piridil)metilo, carbamato de 2-furanilmetilo, carbamato de 2-yodoetilo, carbamato de isoborinilo, carbamato de isobutilo, carbamato de isonicotinilo, carbamato dep-(p '-metoxifenilazo)bencilo, carbamato de 1 -metilciclobutilo, carbamato de 1-metilciclohexilo, carbamato de 1 -metil-1-ciclopropilmetilo, carbamato de 1 -metil-1 -(3,5-dimetoxifenil)etilo, carbamato de 1 -metil-1-(p-fenilazofenil)etilo, carbamato de 1 -metil-1-feniletilo, carbamato de 1-metil-1-(4-piridil)etilo, carbamato de fenilo, carbamato dep-(fenilazo)bencilo, carbamato de 2,4,6-tri-1-butilfenilo, carbamato de 4-(trimetilamonio)bencilo y carbamato de 2,4,6-trimetilbencilo.
[0260] Los grupos protectores de nitrógeno tales como los grupos sulfonamida (por ejemplo, -S(=O)<2>Raa) incluyen, pero no se limitan a, p-toluenosulfonamida (Ts), bencenosulfonamida, 2,3,6-trimetil-4-metoxibencenosulfonamida (Mtr), 2,4,6-trimetoxibencenosulfonamida (Mtb), 2,6-dimetil-4-metoxibencenosulfonamida (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4-metoxibencenosulfonamida (Mte), 4-metoxibencenosulfonamida (Mbs), 2,4,6-trimetilbencenosulfonamida (Mts), 2,6-dimetoxi-4-metilbencenosulfonamida (iMds), 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonamida (Pmc), metanosulfonamida (Ms), p-trimetilsililetanosulfonamida (SES), 9-antracenosulfonamida, 4-(4',8'-dimetoxinaftilmetil)bencenosulfonamida (DNMBS), bencilsulfonamida, trifluorometilsulfonamida y fenacilsulfonamida.
[0262] Otros grupos protectores de nitrógeno incluyen, pero sin limitación, derivado de fenotiazinil-(10)-acilo, derivado de N'-p-toluenosulfonilaminoacilo, derivado de N'-fenilaminotioacilo, derivado de N- benzoilfenilalanilo, derivado de N-acetilmetionina, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, N-ftalimida,N-ditiasuccinimida (Dts), N-2,3-difenilmaleimida,N-2,5-dimetilpirrol, aducto de N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 3,5-dinitro-4-piridona1-sustituida,N-metilamina, N-alilamina, N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilamina (SEM),N-3-acetoxipropilamina, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-piroolin-3-il)amina, sales de amonio cuaternario, N-bencilamina, N-di(4-metoxifenil)metilamina,N-5-dibenzosuberilamina, N-trifenilmetilamina (Tr), N-[(4-metoxifenil)difenilmetil]amina (MMTr), N-9-fenilfluorenilamina (PhF),N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetilenamina, N-ferrocenilmetilamino (Fem), N-2-picolilamino N'-óxido, N-1,1-dimetiltiometilenamina, N-bencilidenamina, Np-metoxibencilidenamina, N-difenilmetilenamina, N-[(2-piridil)mesitil]metilenamina, N-(N',N'-dimetilaminometilen)amina, N,N'-isopropilidendiamina, Np-nitrobencilidenamina, N-salicilidenamina, N-5-clorosalicilidenamina, N-(5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetilenamina, N-ciclohexilidenamina, N-(5,5-dimetil-3-oxo-1-ciclohexenil)amina, derivado de N-borano, derivado de ácido N-difenilborínico, N-[fenil(pentaacilcromo- o tungsteno)acil]amina, quelato de N-cobre, quelato de N-cinc, N-nitroamina, N-nitrosoamina, amina N-óxido, difenilfosfinamida (Dpp), dimetiltiofosfinamida (Mpt), difeniltiofosfinamida (Ppt), fosforamidatos de dialquilo, fosforamidato de dibencilo, fosforamidato de difenilo, bencenosulfenamida, o-nitrobencenosulfenamida (Nps), 2,4-dinitrobencenosulfenamida, pentaclorobencenosulfenamida, 2-nitro-4-metoxibencenosulfenamida, trifenilmetilsulfenamida y 3-nitropiridinasulfenamida (Npys).
[0264] En ciertos casos, el sustituyente presente en un átomo de oxígeno es un grupo protector de oxígeno (también denominado en este documento como un "grupo protector de hidroxilo"). Los grupos protectores de oxígeno incluyen, pero no se limitan a, -Raa, -N(Rbb)<2>, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO<2>Raa, -C(=O)N(Rbb)<2>, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO<2>Raa, -Si(Raa)s, -P(Rcc)2, -P(Rcc)a, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)<2>N(Rbb)<2>, y -P(=O)(NRbb)<2>, donde Raa, Rbb y Rcc son como se definen en este documento. Los grupos protectores de oxígeno son bien conocidos en la técnica e incluyen los descritos en detalle enGrupos protectores en síntesis orgánica, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3.a edición, John Wiley & Sons, 1999.
[0266] [0058] Los grupos protectores de oxígeno de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, metilo, metoximetilo (MOM), metiltiometilo (MTM),t-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo (SMOM), benciloximetilo (BOM),p-metoxibenciloximetilo (PMBM), (4-metoxifenoxi)metilo (p -AOM), guayacolmetilo (GUM),t-butoximetilo, 4-penteniloximetilo (POM), siloximetilo, 2-metoxietoximetilo (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMOR), tetrahidropiranilo (THP), 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo (MTHP), 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dióxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo (CTMP), 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo, 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metiM-metoxietNo, 1 -metil-1-benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo,t-butilo, alilo,p-clorofenilo,p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, bencilo (Bn),p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo,o-nitrobencilo,p-nitrobencilo,p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo,p-cianobencilo,p-fenilbencilo, 2-picolilo, 4-picolilo, 3-metil-2-picoliloN-óxido, difenilmetilo,p,p'-dinitrobencidril, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo,p-metoxifenildifenilmetilo, di(p -metoxifenil)fenilmetilo, tri(p -metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxifenil)difenilmetilo, 4,4',4"-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4"-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4"-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1-il)bis(4',4"-dimetoxifenil)metilo, 1,1 -bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antril, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antril, 1,3-benzoditiolan-2-ilo, benzisotiazolil S,S-dióxido, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), dimetilhexilsililo,t-butildimetilsililo (TBDMS),t-butildifenilsililo (TBDPS), tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo (DPMS), t-butilmetoxifenilsililo (TBMPS), formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato,p-clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenditio)pentanoato (levulinoilditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato,p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato), carbonato de metilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbonato de etilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo (TMSEC), carbonato de 2-(fenilsulfonil)etilo (Psec), Carbonato de 2-(trifenilfosfonio)etilo (Peoc), carbonato de isobutilo, carbonato de vinilo, carbonato de alilo, carbonatode t-butilo (BOC o Boc), carbonato dep- nitrofenilo, carbonato de bencilo, carbonatode p-metoxibencilo, carbonato de 3,4-dimetoxibencilo, carbonato deo -nitrobencilo, carbonato dep-nitrobencilo, tiocarbonato de S-bencilo, carbonato de 4-etoxi-1-naftilo, ditiocarbonato de metilo, 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato,o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxiacil)benzoato, a-naftoato, nitrato,N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato de alquilo,N-fenilcarbamato de alquilo, borato, dimetilfosfinotioilo, 2,4-dinitrofenilsulfenato de alquilo, sulfato, metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato y tosilato (Ts).
[0268] En ciertos casos, el sustituyente presente en un átomo de azufre es un grupo protector de azufre (también denominado "grupo protector de tiol"). Los grupos protectores de azufre incluyen, pero no se limitan a, -Raa, -N(Rbb)<2>, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO<2>Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)<2>, -P(Rcc)a, -P(=O)<2>Raa, -P(=O)(Raa)<2>, -P(=O)(ORcc)<2>, -P(=O)<2>N(Rbb)<2>, y -P(=O)(NRbb)<2>, donde Raa, Rbb y rcc son como se definen en este documento. Los grupos protectores de azufre son bien conocidos en la técnica e incluyen los descritos en detalle enGrupos protectores en síntesis orgánica, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3.a edición, John Wiley & Sons, 1999.
[0270] Tal como se usa en este documento, un "grupo saliente" (GL) es un término entendido en la técnica que se refiere a un fragmento molecular que se desprende con un par de electrones en la ruptura del enlace heterolítico, donde el fragmento molecular es un anión o una molécula neutra. Como se usa en este documento, un grupo saliente puede ser un átomo o un grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo. Véase, por ejemplo, Smith, March Advanced Organic Chemistry orgánica avanzada 6.a ed. (501-502)). Ejemplos de grupos salientes incluyen, pero sin limitación, halo (por ejemplo, cloro, bromo, yodo), -ORaa (cuando el átomo de O está unido a un grupo carbonilo, donde Raa es como se define en este documento), -O(C=O)RLG o -O(SO)<2>RLG (por ejemplo, tosilo, mesilo, besilo), donde RLG es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertos casos, el grupo saliente es un halógeno.
[0272] Los términos para los cuales se dan definiciones anteriormente se ejemplifican específicamente en los Ejemplos.
[0274] El "rendimiento" para cada una de las reacciones descritas en este documento se expresa como un porcentaje del rendimiento teórico.
[0276] A los efectos de la presente divulgación, el término "paciente" incluye a seres humanos y a cualquier otro animal, en particular mamíferos, y otros organismos. Por lo tanto, los procedimientos son aplicables tanto a la terapia humana como a aplicaciones veterinarias. En un caso preferente, el paciente es un mamífero, y en el caso más preferente, un ser humano. Entre los mamíferos preferentes se incluyen ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos y primates.
[0278] Las "enfermedades o afecciones dependientes de quinasas" se refieren a afecciones patológicas que dependen de la actividad de una o más quinasas. Las quinasas participan, directa o indirectamente, en las vías de transducción de señales de diversas actividades celulares, como la proliferación, la adhesión, la migración, la diferenciación y la invasión. Las enfermedades asociadas con la actividad de las quinasas incluyen el crecimiento tumoral, la neovascularización patológica que favorece el crecimiento de tumores sólidos y otras enfermedades asociadas con una vascularización local excesiva, como enfermedades oculares (retinopatía diabética, degeneración macular asociada a la edad, etc.) e inflamación (psoriasis, artritis reumatoide, etc.).
[0279] "Cantidad terapéuticamente eficaz" es la cantidad de un compuesto de la divulgación que, al administrarse a un paciente, mejora un síntoma de la enfermedad. La cantidad de un compuesto de la divulgación que constituye una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará según el compuesto, el estado de la enfermedad y su gravedad, la edad del paciente a tratar, etc. La cantidad terapéuticamente eficaz puede ser determinada rutinariamente por un experto en la materia, teniendo en cuenta sus propios conocimientos y la presente divulgación.
[0281] "Cáncer" se refiere a estados patológicos de proliferación celular, incluyendo, pero sin limitación: Cardíaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Cabeza y cuello : carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer laríngeo e hipofaríngeo, cáncer de cavidad nasal y senos paranasales, cáncer nasofaríngeo, cáncer de glándulas salivales, cáncer oral y orfaríngeo; Pulmón: carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Colon: cáncer colorrectal, adenocarcinoma, tumores del estroma gastrointestinal, linfoma, carcinoides, síndrome de Turcot; Gastrointestinal: cáncer gástrico, adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); Mama: cáncer de mama metastásico, carcinoma ductal in situ, carcinoma ductal invasivo, carcinoma tubular, carcinoma medular, carcinoma mucinoso, carcinoma lobulillar in situ, cáncer de mama triple negativo; Tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilms [nefroblastoma], linfoma, leucemia, carcinoma de células renales), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma, carcinoma urotelial), próstata (adenocarcinoma, sarcoma, cáncer de próstata resistente a la castración), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma), carcinoma de células claras, carcinoma papilar; Hígado : hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiple, cordoma maligno de tumor de células gigantes, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Tiroides: cáncer medular de tiroides, cáncer diferenciado de tiroides, cáncer papilar de tiroides, cáncer folicular de tiroides, cáncer de células de Hürthle y cáncer anaplásico de tiroides:S¡stema nervioso : cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológicos: útero (cáncer de endometrio), cérvix (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma ovárico [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células de la granulosa-tecales, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide [rabdomiosarcoma embrionario], trompas de Falopio (carcinoma); Hematológicos : sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, enfermedad no Hodgkin linfoma [linfoma maligno]; p ie j: melanoma maligno, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, sarcoma de Karposi, lunares, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y glándulas suprarrenales : neuroblastoma. Por lo tanto, el término "célula cancerosa", tal como se define en el presente documento, incluye una célula afectada por cualquiera de las afecciones mencionadas anteriormente.
[0283] El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye "sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" y "sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables". "Sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica de las bases libres y que no son indeseables biológicamente ni de otro modo, formadas con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, así como ácidos orgánicos como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.
[0285] [0068] Las "sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables" incluyen las derivadas de bases inorgánicas como las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso y aluminio, y similares. Ejemplos de sales son las de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otras, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Ejemplos de bases orgánicas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína. (Véase, por ejemplo, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19.)
[0286] El término "compuesto", tal como se utiliza en el presente documento, incluye todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. El término también se refiere a los compuestos de la divulgación, independientemente de su procedimiento de preparación, por ejemplo, sintéticamente, mediante procesos biológicos (por ejemplo, metabolismo o conversión enzimática), o una combinación de estos.
[0287] Los compuestos de la presente divulgación también pueden incluir todos los isótopos de los átomos presentes en los compuestos intermedios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos con el mismo número atómico pero diferente número másico. Por ejemplo, los isótopos del hidrógeno incluyen el tritio y el deuterio.
[0288] Cualquiera de las etapas o secuencias de proceso descritas en este documento puede realizarse en atmósfera de gas inerte, en particular en atmósfera de argón o nitrógeno. Además, los procedimientos de la presente divulgación pueden llevarse a cabo como procesos semicontinuos o continuos, preferiblemente como procesos continuos.
[0289] Además, muchas de las etapas o pasos y secuencias de proceso que se describen en este documento pueden simplificarse.
[0290] En general, la nomenclatura utilizada en esta solicitud se basa en las convenciones de nomenclatura adoptadas por la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC). Las estructuras químicas que se muestran aquí se prepararon con CHEMDRAW®. Cualquier valencia abierta que aparezca en un átomo de carbono, oxígeno o nitrógeno en las estructuras aquí presentadas indica la presencia de un átomo de hidrógeno.
[0291] Casos de la divulgación
[0293]
[0295] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables y sustituyentes en la fórmula A son como se define en el Resumen de la divulgación.
[0296] En un caso de este aspecto, el compuesto de fórmula A es un compuesto de fórmula A-1.
[0299]
[0301] En otro caso de este aspecto, el compuesto de fórmula A es un compuesto de fórmula A-2.
[0302]
[0304] En un caso adicional de este aspecto, el compuesto de fórmula A es un compuesto de fórmula A-3:
[0307]
[0309] donde Ra1 es -H o alquilo (C<1>- Ce).
[0310] En otro caso, R<1>en el compuesto de fórmula A-3 es -H.
[0311] En un ejemplo adicional de este aspecto, el compuesto de fórmula A es un compuesto de fórmula A-4:
[0314]
[0316] en donde el anillo A es heteroarilo de 5 a 14 miembros; y el subíndice r es 1, 2, 3 o 4.
[0317] En este caso, R<2>es -H.
[0318] En otro caso, r en la fórmula A-4 es 1 o 2.
[0319] En un ejemplo adicional de la fórmula A: R1 es -H, alquilo (Ci -C6) opcionalmente sustituido, halo, -ORa, -NO2, -NH2, -NHRa, -NRaRa, -SRa, -SORa o -S(O)2Ra y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), arilo (C<6>-C<10>), cicloalquilo (C<3>-C<10>), -CN, -NHORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)<2>Ra, -OC(O)NRaRa, NRaC(O)Ra, -NRaC(=NRa)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NRaRa, -C(=NRa)Ra, - C(=NOH)Ra, -C(=NORa) Ra, -C(=NOH)NRa, -C(=NCN)NRaRa, -NRaC(=NCN)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -NRaC(=NRa)NRaRa, -NRaS(O)Ra, -NRaS(O)2Ra, -NRaS(O)<2>NRaRa, -S(O)Ra, - S(O)NRaRa, -S(O)<2>Ra, -S(O)<2>NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)<2>, -B(O -S(O)2NRaRa.
[0320] En una mención de este ejemplo, R1 es -H.
[0322] En un ejemplo adicional: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquenilo (C2-Ce), alquinilo (C2-Ce), arilo
[0323] (Ce-Cío), cicloalquilo (C3-C10), heteroarilo con 5-10 miembros, heterocicloalquilo con 4-10 miembros, -CN, -NHORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, - C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)NRaRa, -NRaC(O)Ra, -NRaC(=NRa)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O) NRaRa, -C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, -C(=NOH)NRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)NRaRa, -NRaC(=NCN)NRaRa, -C(=NRa) NRaRa, -NRaC(=NRa)NRaRa, -NRaS(O)Ra, -NRaS(O)2Ra, - NRaS(O)2NRaRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaRa, -S(O)2Ra, -S(O)2N-RaC(O)Ra, -P(O)RaRa, - P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)<2>, -B(ORa)<2>y -S(O)<2>NRaRa; y R<2>es -H, alquilo (Cí -Ce) opcionalmente sustituido, halo, -ORa, -NO<2>, -NH<2>, -NHRa, -NRaRa, - SRa, -SORa o -S(O)<2>Ra.
[0325] En una mención de este ejemplo, R<2>es -H.
[0327] En otro ejemplo:
[0329] R1 es alquenilo (C2-Ce), alquinilo (C2-Ce), arilo (Ce-C10), cicloalquilo (C3-C10), heteroarilo con 5-10 miembros, heterocicloalquilo con 4-10 miembros, -CN, -NHORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)<2>Ra, -OC(O) NRaRa, -NRaC(O)Ra, -NRaC(=NRa)Ra, -NRaC(O)ORa, - NRaC(O)NRaRa, -C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, -C(=NORa)Ra, -C(=NOH)NRa, -C(=NCN)NRaRa, - NRaC(=NCN)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -NRaC(=NRa)NRaRa, -NRaS(O)Ra, -NRaS(O)2Ra, - NRaS(O)2NRaRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaRa, -S(O)<2>Ra, -S(O)<2>NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, - P(O)(ORa) (ORa), -B(OH)<2>, -B(ORa)<2>o -S(O)<2>NRaRa; y
[0331] R<2>selecciona entre el grupo que consiste en -H, halo, alquilo (C<1>-Ce), alquenilo (C<2>-Ce), alquinilo (C<2>-Ce), haloalquilo (C<1>-Ce), haloalcoxi (C1-Ce), arilo (Ce-C10)-alquileno (C1-C4), cicloalquilo (C3-C10)-alquileno (C1-C4), (heteroarilo con 5-14 miembros)-alquileno (C1-C4), (heterocicloalquilo con 4-14 miembros)-alquileno (C1-C4), -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NHORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, - C(O)NHORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRa, -NHRa, -NRaRa, - NRaC(O)Ra, -NRaC(=NRa)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NRaRa, -C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, - C(=NOH)NRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)NRaRa, -NRaC(=NCN)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, - NRaC(=NRa)NRaRa, -NRaS(O)Ra, -NRa- S(O)2Ra, -NRaS(O)<2>NRaRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaRa, - S(O)<2>Ra, -S(O)<2>NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)<2>, -B(ORa)<2>; y -S(O)<2>NRaRa.
[0333] En una mención de este ejemplo, R2 es -H.
[0335] En otro ejemplo:
[0337] R1 se selecciona entre el grupo que consiste ne -H, halo, alquilo (C1-Ce), alquenilo (C2-Ce), alquinilo (C2-Ce), haloalquilo
[0338] (C1-Ce), haloalcoxi (C1-Ce), arilo (Ce-C10), cicloalquilo (C3-C10), heteroarilo con 5-14 miembros, heterocicloalquilo con 4-14 miembros, arilo (Ce-C10)-alquileno (C1-C4), cicloalquilo (C3-C10)-alquileno (C1-C4), (heteroarilo con 5-14 miembros)-alquileno
[0339] (C<1>-C<4>), (heterocicloalquilo con 4-14 miembros)-alquileno (C<1>-C<4>), -CN, -NO<2>, -ORa, -SRa, -NHORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRa, -NHRa, -NRaRa, - NRaC(O)Ra, -NRaC(=N-Ra)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NRaRa, -C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, - C(=NORa)Ra, -C(=NOH)NRa, -C(=NCN) NRaRa, -NRaC(=NCN)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, - NRaC(=NRa)NRaRa, -NRaS(O)Ra, -NRaS(O)2Ra, -NRaS(O)2N- RaRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaRa, - S(O)<2>Ra, -S(O)<2>NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)<2>, -B(ORa)<2>y -S(O)<2>NRaRa; y
[0340] En una mención de este ejemplo, R<1>es -H.
[0342] En otro ejemplo adicional:
[0344] R1 y R2 en conjunto con los átomos a los que se unen para formar un anillo de cicloalquilo (C3-C7) fusionado o un anillo de heterocicloalquilo con entre 4 y 10 miembros fusionado; en donde el anillo de cicloalquilo (C3-C7) fusionado o un anillo de heterocicloalquilo con entre 4 y 10 miembros fusionado son cada uno opcionalmente sustituido con 1 ,2 o 3 sustituyentes de
[0345] Rb seleccionados de manera independiente, siempre y cuando el compuesto no es [3-fluoro-4-(7,8, 10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15-tetra-oxa-1-aza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida de ácido 1 -[2-(4-fluorofenil)-acetil]-ciclopropanocarboxílico.
[0347] En un ejemplo adicional: R1 y R2 en conjunto con los átomos a los que se unen para formar un anillo de cicloalquilo
[0348] (C3-C7) fusionado o un anillo de heterocicloalquilo con entre 4 y 10 miembros fusionado, en donde el anillo de cicloalquilo (C3-C7) fusionado o un anillo de heterocicloalquilo con entre 4 y 10 miembros fusionado son cada uno opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes de Rb seleccionados de manera independiente, siempre y cuando el compuesto no es un compuesto que tiene la fórmula:
[0349]
[0352] en donde el anillo E es un heterocicloalquilo con entre 4 y 10 miembros fusionado.
[0354] En otro ejemplo, R1 en el compuesto de la fórmula A, A-1 o A-3, se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo (C<1>-C<6>), alquenilo (C<2>-C<6>), alquinilo (C<2>-C<6>), - C(=NO-alquilo (Cr C6))Ra, -CN, -C(O)ORa, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -S(O)2NRaRa, fenilo, heteroarilo con 5 o 6 miembros, cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo con entre 4 y 6 miembros.
[0356] En otro ejemplo, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -C(=NO-alquilo (C<1>-C<6>))Ra, -CN, -C(O)ORa, -C(O)NRaRa, - C(O)NHORa, -S(O)<2>NRaRa, fenilo, heteroarilo con 5-6 miemboros, cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo con entre 4 y 6 miembros; y R2 es -H, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, halo, -ORa, -NO<2>, -NH<2>, -NHRa, -NRaRa, - SRa, -SORa o -S(O)<2>Ra.
[0358] En otro ejemplo, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -C(=NO-alquilo (C<1>-C<6>))Ra, -CN, -C(O)ORa, -C(O)NRaRa, - C(O)NHORa, -S(O)<2>NRaRa, fenilo, heteroarilo con 5-6 miemboros, cicloalquilo (C3-C6): y heterocicloalquilo con entre 4 y 6 miembros; y
[0359] R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, halo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10)-alquileno (C1-C4), cicloalquilo (C3-C10)-alquileno (C1-C4), (heteroarilo con 5-14 miembros)-alquileno (C1-C4), (heterocicloalquilo con 4-14 miembros)-alquileno (C1-C4), -CN, -NO2, -ORa, -SRa, - NHORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)Ra, - OC(O)NRaRa, -NHRa, -NRaRa, -NRaC(O)Ra, -NRaC(=NRa)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NRaRa, -C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, -C(=NOH)NRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)NRaRa, - NRaC(=NCN)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -NRaC(=NRa)NRaRa, -NRaS(O)Ra, -NRa-S(O)2Ra, -NRaS(O)<2>NRaRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaRa, -S(O)<2>Ra, -S(O)<2>NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, - P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)<2>, -B(ORa)2; y -S(O)2NRaRa.
[0361] En otro ejemplo, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -C(=NO-alquilo (C<1>-C<6>))Ra, -CN, -C(O)ORa, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -S(O)<2>NRaRa, fenilo, heteroarilo con 5 a 6 miembros, cicloalquilo (C<3>-C<6>) y heterocicloalquilo con entre 4 y 6 miembros; y
[0362] R<2>es alquenilo (C<2>-C<6>), alquinilo (C<2>-C<6>), -CN, -NHORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)<2>Ra, -OC(O)NRaRa, -NRaC(O)Ra, -NRaC(=NRa)Ra, -NRaC(O)ORa, - NRaC(O)NRaRa, -C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, -C(=NOH) NRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)NRaRa, - NRaC(=NCN)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -NRaC(=NRa)NRaRa, -NRaS(O)Ra, -NRaS(O)2Ra, -NRaS(O)<2>NRaRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaRa, -S(O)2Ra, -S(O)<2>NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, - P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)<2>, -B(ORa)<2>o -S(O)2NRaRa.
[0364] En un ejemplo adicional, R1 es -H, RaNHC(O)-, RaOC(O)-, alquilo (C1-C6), alcoxi o -C(=NO-CH3)Ra y R2 se selecciona entre 2-metoxietilamino, azetidin-1-il, metilamino, 3-morfolinopropoxi, 2-metoxietoxi, 2-hidroxietoxi, propoxi, 2-hidroxipropoxi, metoxicarbonilo, carboxi, carbamoilo, metilcarbamoilo, (2-hidroxietoxi)carbamoilo, (2,2-dihidroxietoxi)carbamoilo, (oxetan-3-iloxi)carbamoilo, metoxicarbamoilo, 2-trimetilsililetinilo, etinilo, sulfamoilo, acetilo y -C(=NOCH3)CH3.
[0366] En un ejemplo adicional de la fórmula A y A-2, y R2 selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C<2>-C<6>), alquinilo (C<2>-C<6>), -C(=NO- alquilo (Cr C6))Ra, - CN, -C(O)ORa, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa y -S(O)<2>N- RaRa.
[0368] En un ejemplo adicional, R1 es -H, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, halo, -ORa, -NO2, -NH2, -NHRa, -NRaRa, -SRa, -SORa o S(O)<2>Ra y
[0369] R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, halo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -C(=NO-alquilo (C<1>-C<6>))Ra, -CN, -C(O)ORa, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -S(O)<2>NRaRa, fenilo y cicloalquilo (C<3>-C<6>).
[0371] En un ejemplo adicional, R1 selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, halo, -ORa, -NO<2>, -NH<2>, -NHRa, -NRaRa, -SRa, -SORa y -S(O)<2>Ra y
[0372] R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -C(=NO-alquilo (C1-C6))Ra, -CN, -C(O)ORa, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -S(O)2NRaRa.
[0374] En un ejemplo adicional, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C10), heteroarilo con 5-10 miembros, heterocicloalquilo con 4-10 miembros, -CN, -NHORa, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, - C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)NRaRa, -NRaC(O)Ra, -NRaC(=NRa)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NRaRa, -C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, -C(=NOH)NRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)NRaRa, -NRaC(=NCN)NRaRa, -C(=NRa) NRaRa, -NRaC(=NRa)NRaRa, -NRaS(O)Ra, -NRaS(O)2Ra, - NRaS(O)2NRaRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaRa, -S(O)2Ra, -S(O)2N-RaC(O)Ra, -P(O)RaRa, - P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)<2>, -B(ORa)<2>y -S(O)<2>NRaRa; y
[0375] R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6),-C(=NO-alquilo (C1 Ce))Ra, -CN, -C(O)ORa, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -S(O)2NRaRa.
[0377] En un ejemplo adicional, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, halo, alquilo (C-i-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C10), heteroarilo con 5-14 miembros, heterocicloalquilo con 4-14 miembros, arilo (C6-C10)-alquileno (C1-C4), cicloalquilo (C3-C10)-alquileno (C1-C4), (heteroarilo con 5-14 miembros)-alquileno (C1-C4), (heterocicloalquilo con 4-14 miembros)-alquileno (C1-C4), -CN, -NO2, -ORa, -SRa, - NHORa, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -C(O)ORa, -C(O)NRaS(O)2Ra, -OC(O)Ra, - OC(O)NRaRa, -NHRa, -NRaRa, -NRa-C(O)Ra, -NRaC(=NRa)Ra, -NRaC(O)ORa, - NRaC(O)NRaRa, -C(=NRa)Ra, -C(=NOH)Ra, -C(=NORa)Ra, -C(=NOH)NRa, -C(=NCN)NRaRa, -NRaC(=NCN)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -NRaC(=NRa)NRaRa, -NRaS(O)Ra, -NRaS(O)2Ra, - NRa- S(O)2NRaRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaRa, -S(O)<2>Ra, -S(O)<2>NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, - P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)<2>, -B(ORa)<2>y -S(O)<2>NRaRa; y
[0378] R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -C(=NO-alquilo (C1-Ce))Ra, -CN, -C(O)ORa, -C(O)NRaRa, -C(O)NHORa, -S(O)2NRaRa.
[0380] En un ejemplo adicional, R1 selecciona entre el grupo que consiste en 2-metoxietilamino, azetidin-1 -il, metilamino, 3-morfolinopropoxi, 2-metoxietoxi, 2-hidroxietoxi, propoxi, 2-hidroxipropoxi, metoxicarbonilo, carboxi, carbamoilo, metilcarbamoilo, 2-oxazolilo, pirazol-3-il, pirazol-4-il, 4-isoxazolilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-il, 1 -metil-pirazol-4-il, 2-metilpirazol-3-il, 2-etil-pirazol-3-il, 2-(2-hidroxietil)-pirazol-3-il, 2-(2,2,2-trifluoroetil)-pirazol-3-il, 2-(2-fluoroetil)-pirazol-3-il, 2-(2,2-difluoroetil)-pirazol-3-il, 2-trifluorometil-pirazol-3-il, 2-difluorometil-pirazol-3-il, 1-metil-imidazol-4-il, 1-metil-imidazol-2-il, 1H-imidazol-2-il, (2-hidroxiethoxi)carbamoilo, (2,2-dihidroxietoxi)carbamoilo, (oxetan-3-iloxi)carbamoilo, metoxicarbamoilo, 2-trimetilsililetinilo, etinilo, 1,3,4-oxadiazol-3-il, 1H-1,2,3-triazol-5-il, sulfamoilo, acetilo y -C(=NOCH3)CH3; y
[0382] En un ejemplo adicional de la fórmula A-4, el subíndice r es 1 o 2.
[0384] En un caso adicional del aspecto y los casos anteriores, R<10>y R<11>son cada uno -H.
[0386] En un caso adicional del aspecto y los casos anteriores, el subíndice n es 1.
[0388] En un caso adicional del aspecto y los casos anteriores, el subíndice m es 1.
[0390] En otro caso del aspecto y los casos anteriores, el subíndice p es 1.
[0392] En otro caso, un compuesto de fórmula A es un compuesto de fórmula B:
[0395]
[0398] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R<1>y R<2>son como se definen en (i), (ii) o (iii) de la fórmula A; y R<3>, R<10>, R<11>, R<14>, R<4>, n, p, m e Y son como se definen a continuación:
[0399] cada R<3>se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, halo, -OH, -CN, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alcoxi (C1 - C<6>), haloalcoxi (C1 - C<6>),-NH2, -NH(alquilo C1 - C<6>), -N(alquilo C1 - C<6>)<2>y cicloalquilo (C3 - C<6>), en donde alcoxi (C1 - C<6>), -NH(alquilo C1 - C<6>), -N(alquilo C1 - c<6 )2>y cicloalquilo (C3 - C<6>) están cada uno opcionalmente sustituidos;
[0400] cada uno de R<10>y R<11>se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo (C<1>-C 6), alcoxi (C<1>-C6) y haloalcoxi (C<1>- C6);
[0401] cada R<14>se selecciona independientemente del grupo que consiste en -halo, -OH, -NH<2>, -CN, alquilo (C<1>- C6), alcoxi (C<1>- C6), haloalquilo (C<1>- C6), haloalcoxi (C<1>- C6), -c Oo H, - NH alquilo (C<1>- C6), -N(alquilo C<1>- C<6>)<2>, fenilo, fenilalquileno (C<1>- C<2>), cicloalquilo (C<3>- C6), cicloalquil (C<3>- C6)-alquileno (C<1>- C<4>), heterocicloalquilo de 4 a<6>miembros, (heterocicloalquilo de 4 a<6>miembros)-alquileno (C<1>- C<4>), heteroarilo de 5 a<6>miembros, (5- (heteroaril de<6>miembros)-(C<1>- C<4>) alquileno-, y - ORe, en donde el alquilo (C<1>- C6), fenilo, fenil-(C<1>- C<2>) alquileno, cicloalquilo (C<3>- C6), cicloalquil (C<3>- C6)-alquileno (C<1>- C<4>)-, heterocicloalquilo de 4 a<6>miembros, (heterocicloalquil de 4 a<6>miembros)-(C<1>- C<4>) alquileno-, heteroarilo de 5 a<6>miembros y (heteroaril de 5 a<6>miembros)-alquileno (C<1>- C<4>)- de R<14>están cada uno opcionalmente sustituidos;
[0402] cada R<4>se selecciona independientemente entre -H, halo, -OH, alquilo (C1 - C<6>), alcoxi (C<1>- C<6>), haloalquilo (C<1>- C6) y haloalcoxi (C1 - C<6>), en donde los alquilos (C<1>- C6) son cada uno alcoxi (C1 - C<6>), haloalquilo (C1 - C<6>) y haloalcoxi (C<1>- C6) y están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente;
[0403] cada Ra se selecciona independientemente entre -H, alquilo (Ci - Ce), haloalquilo (Ci - C6), arilo (C6 - C<10>), cicloalquilo (C<3>- C<10>), heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo (Ce - C<10>) -alquileno (Ci - C<4>), cicloalquilo (C<3>- Cio)-alquileno (C1 - C4), (heteroarilo de 5-14 miembros) -alquileno (Ci - C<4>) y (heterocicloalquilo de 4­ 14 miembros) -alquileno (C1 - C4), donde alquilo (Ci - Ce), haloalquilo (Ci - Ce), arilo, cicloalquilo (C<3>- C<10>), heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo (Ce - Cio)-alquileno (Ci - C<4>)-, cicloalquilo (C<3>- C<10>)-alquileno (Ci - C<4>)-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquileno (Ci - C<4>)- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquileno (Ci - C<4>)- están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente;
[0404] n, p y m son cada uno independientemente números enteros de 0 a 3; y
[0405] Y se selecciona entre -O-, -S-, -SO-, -SO<2>- -NH- y -N(alquilo (Ci - Ce))-.
[0407] En un caso de fórmula A y B:
[0408] (i) Ri se selecciona del grupo que consiste en:
[0409] Alquenilo (C<2>-<c>6), alquinilo (C<2>- Ce), arilo (Ce- C<10>), cicloalquilo (C<3>-C<10>), heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en donde el alquenilo (C<2>- Ce), el alquinilo (C<2>- Ce), el arilo (Ce - C<10>), el cicloalquilo (C<3>- C<10>), el heteroarilo de 5-10 miembros y el heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente, -CN, -P(O)Ra Ra, P(O)(ORa)<2>, B(OH)<2>, B(ORa)<2>,
[0410] X<2>Ra, donde X<2>es -NHO-, -NH-S(O)-, -N-alquil (Ci - Ce)-S(O)-, -NH-S(O)<2>-, -N-alquil (Ci - Ce)-S(O)<2>Ra-, -NH-S(O)-NH-, -N-alquil (C<1>-Ce)-S(0)NH-, -NH-S(0)2NH-, -N-alquil C<1>-C6-S(0)2NH-, -S(0)2NHC(0)-, y
[0413]
[0415] donde<t A W ">indica el punto de unión, donde:
[0417] Yi está ausente, o es -NH- -N-aquilo (Ci-Ce)-, o -O-,
[0418] Y<2>está ausente, o es -O-, NH-, -NHO-, -N-alquilo (Ci-Ce)- -N<2>H<2>-, -NH-S(O)-, o -NH-S(O)<2>-; o
[0419] Y<2>es
[0422]
[0424] opcionalmente sustituido,
[0425] donde indica puntos de unión, donde el anillo A es un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros; y Z1 es O, NH, N-alquilo (Ci -Ce), NOH, NO-alquilo (Ci -Ce) o NCN; y
[0426] R<2>es:
[0427] -H o un grupo seleccionado del grupo que consiste en:
[0428] Alquilo (Ci - Ce), halo, -NO<2>y X iRa, donde Xi es -O-, -S-, -SO-, -SO<2>-, -SO<2>NH-, - SO<2>NRa -, -NH- y -N-alquilo (Ci -Ce) -, donde el alquilo (Ci - Ce) está opcionalmente sustituido.
[0430] En otro ejemplo de fórmula A y B:
[0431] (ii) Ri se selecciona del grupo que consiste en:
[0432] Alquenilo (C<2>- Ce), alquinilo (C<2>- Ce), arilo (Ce - C<10>), cicloalquilo (C<3>- C<10>), heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en donde alquenilo (C<2>- Ce), alquinilo (C<2>- Ce), arilo (Ce - C<10>), cicloalquilo (C<3>-C<10>), heteroarilo de 5-14 miembros y heterocicloalquilo de 4-14 miembros están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente;
[0433] P(O)Ra Ra, P(O)(ORa)(ORa), B(OH)2, B(ORa)2, CN,
[0434] X<2>Ra, donde X<2>es -NHO-, -NH-S(O)-, -N-alquil (Ci - Ce)-S(O)-, -NH-S(O)<2>-, - N-alquil (Ci - Ce)-S(O)<2>Ra -, -NH-S(O)-NH-, -N-alquil (C<1>- Ce)-S(0)NH-, -NH-S(0)2NH-, -N-alquil (C<1>- C6)-S(0)2NH-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2NHC(0), y
[0437]
[0440] donde:
[0441] Yi está ausente, o es -NH-, -N-aquilo (Ci-Ce)-, o -O-,
[0442] Y<2>está ausente, o es -O-, -NH-, -NHO-, -N-alquilo (Ci-Ce)-, -N<2>H<2>-, -NH-S(O)-, o -NH-S(O)<2>-; o
[0443] Y<2>es
[0446]
[0448] opcionalmente sustituido,
[0449] donde " 'A y v v '" ¡ndica puntos de unión, donde el anillo A es un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros; y Z1 es O, NH, N-alquilo (Ci -Ce), NOH, NO-alquilo (Ci-C6) oNCN; y
[0450] R<2>se selecciona del grupo que consiste::
[0451] H, halo, alquilo (C<1>- Ca), alquenilo (C<2>- Ca), alquinilo (C<2>- Ca), haloalquilo (C<1>- Ca), haloalcoxi (C<1>- Ca), arilo (Ca - C<10>). alquileno (Ci - C<4>)-, cicloalquilo (C<3>- Cio)-alquileno (Ci - C<4>)-, (heteroarilo de 5-14 miembros) -alquileno (Ci - C<4>)-, y (heterocicloalquilo de 4 -i4 miembros) -alquileno (Ci - C<4>)-, donde alquenilo (C<2>- Ca), alquinilo (C<2>-Ca), haloalquilo (Ci-Ca),) haloalcoxi, arilo (Ca - Cio), cicloalquilo (C<3>- Cio), arilo (Ca - Cio)-alquileno (Ci . C<4>), cicloalquilo (C<3>- Cio)-alquileno (Ci - C<4>), heteroarilo (5-i4 miembros)-alquileno (Ci . C<4>) y heterocicloalquilo (4-i4 miembros)-alquileno (Ci . C<4>) están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente,
[0452] CN, NO<2>, P(O)Ra Ra, P(O)(ORa)(ORa), B(OH)<2>, B(ORa)<2>,
[0453] X iRa, donde Xi es -O-, -S-, -NH-, o -N-(Ci - -alquil (Ci - Ca)-S(O)-, -NH-S(O)<2>-, -N-alquil (Ci - Ca)-S(O)<2>-, -NH-S(O)-NH-, -N-alquil S(O)<2>NH-, -N-alquil (Ci - Ca)-S(O)<2>NH-, -S(0)2NHC(0)-, -NH-S(0)Ra - N-qluil (C<1>- C
-N-alquil (C<1>-C6)-S(0)2Ra -, y
[0455] en donde:
[0456] Yi está ausente, o es -NH-, -N-aquilo (Ci-Ca)-, o -O-,
[0457] Y<2>está ausente, o es -O-, -NH-, -NHO-, -N-alquilo (Ci-Ca)-, -N<2>H<2>-, -NH-S(O)-, o -NH-S(O)<2>-; o
[0458] Y<2>es
[0461]
[0463] opcionalmente sustituido,
[0465] donde el anillo A es un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros y donde
¡ndica puntos de unión y
[0466] Z1 es O, NH, N-alquilo (Ci - Ca), NOH, NO-alquilo (Ci-Ca) o NCN.
[0468] En otro caso de fórmula A y B:
[0469] (111) Ri y R<2>tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a io miembros opcionalmente sustituido con i, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo (Ci - Ca), haloalquilo (Ci - Ca), haloalcoxi (Ci - Ca), -CN, -OH, -NH<2>, siempre que el compuesto no sea [3-fluoro-4-(7,8,io,ii,i3,i4-hexahidro-a,9,i2,i5-tetraoxa-i-aza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida del ácido i-[2-(4-fluoro-fenil)-acetil]-ciclopropanocarboxílico.
[0471] [ o i i i ] En un ejemplo adicional del compuesto de fórmula A y B:
[0472] Ri es -H, -CN, alquilo (Ci - Ca), cicloalquilo (C<3>- Cio), arilo (Ca - Cio), heterocicloalquilo de 4 -io miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, -S(0)2NHRa, -P(0)RaRa, -ORa, o
[0474]
[0476] donde " 'A A A yv ' ¡ndica el punto de unión, donde:
[0477] Yi está ausente o es -NH-, -N-alquilo (Ci -Ca)-, o -O-;
[0478] Y<2>está ausente o es -O-, -NH-, -NHO-, -N-alquilo (Ci -Ca)-, -NH-NH-, -NH-S(O)-, o NH-S(O)<2>; y
[0479] Zi es -O, -NH, -N-alquilo (Ci -Ca), -N-OH o -NO-alquilo (Ci -Ca).
[0481] [o ii2 ] En otro caso de fórmula A y B:
[0482] R<2>es -H, halo, -XiRa, alquenilo (C<2>- Ca), alquinilo (C<2>- Ca), o
[0485]
[0488] donde " ¡ndica el punto de unión, donde:
[0489] Yi está ausente o es NH, N-alquilo (Ci -Ca), u O;
[0490] Y<2>está ausente o es O, NH, NHO, N-alquilo (Ci -Ca), N<2>H<2>, NH-S(O) o NH-S(O)<2>; y
[0491] Zi es -O, -NH, -N-alquilo (Ci -Ca), -NOH-, o -NO-alquilo (Ci -Ca).
[0492] En otro caso de fórmula A y B, R<3>es -H o halo.
[0494] En otro caso de fórmula A y B, R<4>es -H o halo.
[0496] En otro caso de fórmula A y B, donde R<14>es -H o halo.
[0498] En otro caso de fórmula A y B, Y es -O-.
[0500] En otro caso, el compuesto de B es un compuesto de fórmula B-1 o B-2:
[0503]
[0505] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0507] En un caso de la fórmula B-1:
[0508] Ra1 es alquilo (C<1>- C6) opcionalmente sustituido;
[0509] R<1>es -H, -CN, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, -SO<2>- alquilo (C<1>- C<6>), -SO<2>NH<2>, -SO<2>-NH alquilo (C<1>- C<6>), P(O)(alquilo (C<1>- C<6>))<2>, o
[0512]
[0515] donde " indica el punto de unión, donde:
[0516] Y<1>está ausente;
[0517] Y<2>está ausente o es -O-, -NH-, -NHO-, -NH-NH-, -N-alquilo (C<1>-C6)-; o
[0518] Y<2>es
[0521]
•j
[0522] opcionalmente sustituido,
[0523] donde el anillo A es un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, donde " indica puntos de unión;
[0524] Z1 es O, NH, N-alquilo (C<1>- C6), NHO o NO-alquilo (C<1>- C6 ); y
[0525] Ra es -H, -alquilo (C<1>- C6), heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cicloalquilo de 3-6 miembros, -alquileno (C<2>- C6)-OH, -CH<2>CHOH-alquileno (C<2>- C6)-OH, -alquileno (C<2>- C<6>)-NH<2>, -alquileno (C<2>- C<6>)-NH(C<1>- C6), -alquileno (C<2>- C6)-N(C<1>- C<6>)<2>, o -alquileno (C<2>- C6)-N-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros);
[0527] En otro caso de la fórmula B-1:
[0528] R<a1>es alquilo (C<1>-C<6>);
[0529] R<1>es - H, -CN, ciclopropilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, azetidinilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, pirolidinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, oxetanilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, furnailo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, oxadiazolilo opcionalmente sustituido, -SO<2>-alquilo (C<1>- C<6>), -SO<2>NH<2>, -SO<2>-NH alquilo (C<1>- C<6>) o P(O)(alquilo (C<1>- C<6>))<2>; o
[0530] R<1>es
[0533]
[0534] donde:
[0535] Yi está ausente;
[0536] Y<2>es O, NH, NHO, NH-NH o N-alquilo (Ci-C6); o
[0537] Y2es azetidinilo opcionalmente sustituido;
[0538] Z1 es O, NH o N-alquilo (C<1>- Ca); y
[0539] Ra es H, alquilo (Ci - Ca), -alquileno (C<2>- Ca)-OH, -CH<2>CHOH-alquileno (C<2>- Ca)-alquileno (C<2>- Ca)-NH(alquilo Ci - Ca), -alquileno (C<2>- Ca)-N(alquilo (Ci - Ca))<2>, -alquileno (C<2>- Ca)-heterocicloalquilo), o heterocicloalquilo de 4 a a miembros, donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido.
[0540] [0i20] En un caso de la fórmula B-2:
[0541] Ra2 es alquilo (Ci - Ca) opcionalmente sustituido;
[0542] R<2>es
[0545]
[0547] donde " indica el punto de unión, donde:
[0548] Yi está ausente;
[0549] Y<2>está ausente o es -O- o -NH-; y
[0550] Zi es O; y
[0551] Ra es -H o -alquilo (Ci -Ca).
[0552] [0 i2 i] En otro caso de la fórmula B-2:
[0553] Ra2 es alquilo (Ci -Ca);
[0554] R<2>es
[0557]
[0559] donde " indica el punto de unión, donde:
[0560] Yi está ausente;
[0561] Y<2>está ausente o es -O- o -NH-; y
[0562] Zi es O o NO-alquilo (Ci -Ca); y
[0563] Ra es -H o alquilo (Ci -Ca).
[0564] En otro caso de la fórmula B-i, Rai es metoxi.
[0565] En otro caso de la fórmula B-2, Ra2 es metoxi.
[0566] En otro caso, el compuesto de fórmula B es un compuesto de fórmula B-3 o B-4:
[0569]
[0570]
[0573] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0575] En un caso de la fórmula B-3:
[0576] Ri es -H o alquilo (C<1>-Ce); y
[0577] Y<1>está ausente;
[0578] Y<2>está ausente o es -O-, -NHO- o -NH-; y
[0579] Z1 es O o NO-alquilo (Ci -Ce); y
[0580] Ra es -H o -alquilo (Ci -Ce).
[0582] En otro ejemplo de la fórmula B-3:
[0583] Ri es -H o metilo;
[0584] Yi está ausente;
[0585] Y<2>está ausente o es -O-, -NHO- o -NH-; y
[0586] Z1 es O o NO-Me; y
[0587] Ra es -H o Me.
[0589] En otro caso de fórmula B-3:
[0590] R<1>y Ra, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo (C<1>- Ce) o haloalquilo (C<1>- Ce).
[0592] En un caso de la fórmula B-4:
[0593] Y está ausente;
[0594] Y<2>es O, NH, NHO, NH-NH o N-alquilo (C<1>-Ce); o
[0595] Y<2>es azetidinilo opcionalmente sustituido;
[0596] Z1 es O, NH, NO-alquilo (C<1>-Ce), o N-alquilo (C<1>-Ce); y
[0597] Ra es H, alquilo (C<1>- Ce), -alquileno (C<2>- Ce)-OH, -CH<2>CHOH-alquileno (C<2>- Ce)-OH, -alquileno (C<2>- Ce)-NH<2>, -alquileno (C<2>- Ce)-NH alquilo (C<1>- Ce), -alquileno (C<2>- Ce)-N(alquilo (C<1>- Ce))<2>, -alquileno (C<2>- Ce)-heterocicloalquilo de 4-e miembros opcionalmente sustituido), o heterocicloalquilo de 4-e miembros opcionalmente sustituido;
[0598] R<2>es -H, -F, -Cl, -Br, -alcoxi(C - Ce), -O-alquileno(C<2>- Ce)-OH, -O-alquileno(C<2>- Ce)-O-(alquilo C<1>- Ce), alquileno(C<2>-Ce)-O-alquilo(C<1>- Ce), -NH<2>, -NH-(alquilo C<1>- Ce), -NH-alquileno(C<1>- Ce)-(heterocicloalquilo de 4-e miembros opcionalmente sustituido), o -NH-alquileno(C<2>- Ce)-O-(alquilo C<1>- Ce).
[0600] En otro ejemplo de la fórmula B-4:
[0601] Y<1>está ausente;
[0602] Y<2>es O, NH, NHO, NH-NH o N-alquilo (C<1>-Ce); o
[0603] Y<2>es azetidinilo opcionalmente sustituido;
[0604] Z1 es O, NH, NO-alquilo (C<1>-Ce), N-alquilo (C<1>-Ce); y
[0605] Ra es -H, metilo, etilo, -alquileno (C<2>- Ce)-OH, -CH<2>CHOH-alquileno (C<2>- Ce)-OH, -alquileno (C<2>- Ce)-NH<2>, -alquileno (C<2>- Ce)-NHMe, -alquileno (C<2>- Ce)-N(Me)<2>, -alquileno (C<1>- Ce)-morfolinilo), -alquileno (C<1>- Ce)-piperidinilo), alquileno (C<1>- Ce)-(pirrolidinilo opcionalmente sustituido), azetidinilo opcionalmente sustituido u oxetanilo opcionalmente sustituido;
[0606] R<2>es -H, -F, -Cl, -Br, metoxi, -O-alquileno (C<2>- Ce)-OH, -O-alquileno (C<2>- Ce)-OMe, - NH<2>, -NH-(alquilo C<1>- Ce), -NH-alquileno (C<2>- Ce)-OMe, -NH-alquileno (C<2>- Ce)-(morfolinilo opcionalmente sustituido), o -NH-alquileno (C<2>- Ce)-O-(alquilo C<1>- Ce).
[0608] En otro caso de fórmula B-4:
[0609] R<2>y Ra, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a e miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo (C<1>- Ce) o haloalquilo (C<1>- Ce).
[0611] En otro caso, el compuesto de fórmula B es un compuesto de fórmula B-5:
[0613] 2e
[0614]
[0617] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo A en la fórmula B-5 es un heteroarilo o arilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido.
[0619] En un caso de la fórmula B-5:
[0620] El anillo A es un arilo (Ce - C<10>) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C<3>- C<10>) opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido; y
[0621] R<2>es H, o alcoxi (C<1>- Ce).
[0623] En otro ejemplo de la fórmula B-5:
[0624] el anillo A es un fenilo opcionalmente sustituido, ciclopropilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido u oxetanilo opcionalmente sustituido; y
[0625] R<2>es H, o metoxi.
[0627] Otro ejemplo de un compuesto de fórmula A y B es un compuesto de fórmula C:
[0630]
[0633] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
[0634] Y<1>está ausente;
[0635] Y<2>es O, NH, NHO, NH-NH o N-alquilo (C<1>-Ce); o
[0636] Y<2>es azetidinilo opcionalmente sustituido;
[0637] Z es O, NH, NO-alquilo (C<1>-Ce), o N-alquilo (C<1>-Ce);
[0638] Ra es -H, alquilo (C<1>- Ce), -alquileno (C<2>- Ce)-OH, -CH<2>CHOH-alquileno (C<2>- Ce)-OH, -alquileno (C<2>-alquileno (C<2>- Ce)-NH alquilo (C<1>- Ce), -alquileno (C<2>- Ce)-N(alquilo (C<1>- Ce))<2>, -alquileno (C<2>- Ce)-heterocicloalquilo de 4-e miembros opcionalmente sustituido), o heterocicloalquilo de 4-e miembros opcionalmente sustituido;
[0639] R<2>es -H, -F, -Cl, -Br, -alcoxi(C - Ce), -O-alquileno(C<2>- Ce)-OH, -O-alquileno(C<2>- Ce)-O-(alquilo C<1>- Ce), alquileno(C<2>-Ce)-O-alquilo(C<1>- Ce), -NH<2>, -NH-(alquilo C<1>- Ce), -NH-alquileno(C<1>- Ce)-(heterocicloalquilo de 4-e miembros opcionalmente sustituido), -NH-alquileno(C<2>- Ce)-O-(alquilo C<1>- Ce); y
[0640] n y m son cada uno independientemente números enteros de 0 a 3
[0642] En otro ejemplo de la fórmula C:
[0643] Y<1>está ausente;
[0644] Y<2>es O, NH, NHO, NH-NH o N-alquilo (C<1>-Ce); o
[0645] Y<2>es azetidinilo opcionalmente sustituido;
[0646] Z1 es O, NH, NO-alquilo (C<1>-Ce), o N-alquilo (C<1>-Ce);
[0647] Ra es -H, metilo, etilo, -(C<2>- Ce) alquileno-OH, -CH<2>CHOH-(C<2>- Ce) alquileno-OH, -(C<2>- Ce) alquileno-NH<2>, -(C<2>- Ce) alquileno-NHMe, -(C<2>- Ce) alquileno-N(Me)<2>, -(C<1>- Ce) alquileno-morfolinilo), -(C<1>- Ce) alquileno-piperidinilo), (C<1>-Ce) alquileno-(pirrolidinilo opcionalmente sustituido), azetidinilo opcionalmente sustituido u oxetanilo opcionalmente sustituido;
[0648] R<2>es -H, -F, -Cl, -Br, metoxi, -O-(C<2>- C6)alquileno-OH, -O-(C<2>- C6)alquileno-OMe, - NH<2>, -NH-(Ci - C6 alquilo), -NH-(C<2>- C6)alquileno-OMe, -NH-(C<2>- C6)alquileno-(morfolinilo opcionalmente sustituido), o -NH-(C<2>- C6)alquileno-O-(Ci -C6 alquilo); y
[0649] y n y m o cada 0 o 1.
[0651] En otro ejemplo de la fórmula C:
[0652] R<2>y Ra, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo (C<1>- C6) y haloalquilo (C<1>- C6), y
[0653] n y m son cada uno independientemente números enteros de 0 a 3.
[0655] Otro ejemplo de fórmula C es un compuesto de fórmula C-1
[0658]
[0661] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
[0662] Y<2>es O, NH, NHO, NH-NH o N-alquilo (C<1>-C6); o
[0663] Y<2>es azetidinilo opcionalmente sustituido;
[0664] Z1 es O, NH, NO-alquilo (C<1>-C6), o N-alquilo (C<1>-C6);
[0665] Ra es -H, metilo, etilo, -(C<2>- C6) alquileno-OH, -CH<2>CHOH-(C<2>- C6) alquileno-OH, -(C<2>- C6) alquileno-NH<2>, -(C<2>- C6) alquileno-NHMe, -(C<2>- C6) alquileno-N(Me)<2>, -(C<1>- C6) alquileno-morfolinilo), -(C<1>- C6) alquileno-piperidinilo) (C<1>- C6) alquileno-(pirrolidinilo opcionalmente sustituido), azetidinilo opcionalmente sustituido u oxetanilo opcionalmente sustituido;
[0666] R<2>es -H, -F, -Cl, -Br, metoxi, -O-(C<2>- C6)alquileno-OH, -O-(C<2>- C6)alquileno-OMe, - NH<2>, -NH-(C<1>- C6 alquilo), -NH-(C<2>- C6)alquileno-OMe, -NH-(C<2>- C6)alquileno-(morfolinilo opcionalmente sustituido), o -NH-(C<2>- C<6>)alquileno-O-(C<1>-C6 alquilo); y
[0667] y n y m son cada uno independientemente 0 o 1.
[0669] Otro ejemplo de fórmula A y B es un compuesto de fórmula D:
[0672]
[0675] En un caso de la fórmula D:
[0676] R<1>es -H o alquilo (C<1>-C6); y
[0677] Y<1>está ausente;
[0678] Y<2>está ausente o es -O-, -NHO- o -NH-; y
[0679] Z1 es O o NO-alquilo (C<1>-C6);
[0680] Ra es -H o -alquilo (C<1>- C6); y
[0681] n y m son cada uno independientemente números enteros de 0 a 3.
[0683] En otro ejemplo de la fórmula D:
[0684] R<1>es -H o metilo;
[0685] Y está ausente;
[0686] Y<2>está ausente o es -O-, -NHO- o -NH-; y
[0687] Z1 es O o NO-Me; y
[0688] Ra es -H, o -Me.
[0689] n y m son cada uno independientemente números enteros de 0 a 1.
[0691] En otro caso de fórmula D:
[0692] R<1>y Ra, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo (C<1>- Ce) o haloalquilo (C<1>-Ce); y n y m son cada uno independientemente números enteros de 0 a 1.
[0694]
[0697] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
[0698] el anillo A es un arilo (Ce - C<10>) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C<3>- C<10>) opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido; y R<2>es H o alcoxi (C<1>- Ce).
[0700] En otro ejemplo de la fórmula E:
[0701] el anillo A es un fenilo opcionalmente sustituido, ciclopropilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido u oxetanilo opcionalmente sustituido; y
[0702] R<2>es H o metoxi.
[0704] Otro ejemplo de fórmula A y B es un compuesto de fórmula F:
[0705]
[0708] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
[0709] Ra1 es alquilo (Ci - Ce) opcionalmente sustituido;
[0710] Ri es -H, -CN, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, -SO<2>-alquilo (Ci - Ce), -SO<2>NH<2>, -SO<2>-NH-alquilo (Ci - Ce) o P(O)(alquilo (Ci - Ce))<2>, o
[0713]
[0716] donde " indica el punto de unión, donde:
[0717] Yi está ausente;
[0718] Y<2>está ausente o es -O-, -NH-, -NHO-, -NH-NH-, -N-alquilo (Ci -Ce)-; o
[0719] Y<2>es
[0722]
•j
[0723] opcionalmente sustitituido,
[0724] donde el anillo A es un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, donde " indica puntos de unión;
[0725] Z i es O, NH, N-alquilo (Ci - Ce), NHO o NO- alquilo (Ci - Ce); y
[0726] Ra es -H, -alquilo (Ci - Ce), heterocicloalquilo de 4-e miembros, cicloalquilo de 3-e miembros, -alquileno (C<2>- Ce)-OH,
[0727] -CH<2>CHOH-alquileno (C<2>- Ce)-OH, -alquileno (C<2>- Ce)-NH<2>, -alquileno (C<2>- Ce)-NH(Ci - Ce), -alquileno (C<2>- Ce)-N(Ci - Ce)<2>, -alquileno (C<2>- Ce)-N-(heterocicloalquilo de 4-e miembros);
[0729] [0<i>46] En otro ejemplo de la fórmula F:
[0730] Rai es metilo;
[0731] Ri es - H, -CN, ciclopropilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, azetidinilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, pirolidinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, oxetanilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, furnailo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, oxadiazolilo opcionalmente sustituido, -SO<2>- alquilo (Ci - Ce), -SO<2>NH<2>, -SO<2>-NH alquilo (Ci - Ce) o P(O)(alquilo (Ci - Ce))<2>; o
[0732] Ri es
[0735]
[0738] donde:
[0739] Yi está ausente;
[0740] Y<2>es O, NH, NHO, NH-NH o N-alquilo (Ci -Ce); o
[0741] Y<2>es azetidinilo opcionalmente sustituido;
[0742] Zi es O, NH o N-alquilo (Ci - Ce); y
[0743] Ra es H, alquilo (Ci - Ce), -alquileno
Ce)-OH, -CH<2>CHOH-alquileno (C<2>-alquileno (C<2>- Ce)-NH(alquilo Ci - Ce), -alquileno - -N(alquilo (Ci - Ce))<2>, -alquileno (C<2>-y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido.
[0745] [0i47] Otro ejemplo de fórmula A y B es un compuesto de fórmula G:
[0746]
[0749] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
[0750] Ra1 es alquilo (C<1>- Ce) opcionalmente sustituido;
[0751] R<2>es
[0754]
[0757] donde " indica el punto de unión, donde:
[0758] Y<1>está ausente;
[0759] Y<2>está ausente o es -O-, o -NH-; y
[0760] Z1 es O; y
[0761] Ra es -H o -alquilo (Ci -Ce).
[0763] En otro ejemplo de la fórmula G:
[0764] Ra2 es metilo;
[0765] R<2>es
[0768]
[0771] donde " indica el punto de unión, donde:
[0772] Y<1>está ausente;
[0773] Y<2>está ausente o es -O-, o -NH-; y
[0774] Z1 es O o NO-alquilo (C<1>-Ce); y
[0775] Ra es -H, o -alquilo (C<1>-Ce).
[0777] Otro caso de fórmula A y B es un compuesto para modular la actividad de la quinasa de acuerdo con la Fórmula
[0778] H:
[0781]
[0784] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
[0785] R<1>se selecciona del grupo que consiste eN-H, -CN, -CO-NR<5>Re, -CO<2>R<7>, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo (C<1>- Ce) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C<3>-C<8>) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo (C<3>- Ce) opcionalmente sustituido, - SO<2>NR<8>R<9>, o -(SO<2>)(alquilo C<1>- Ce);
[0786] en donde cuando R<1>se selecciona del grupo que consiste eN-CN, -CO-NR<5>Re, -CO<2>R<7>, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C<3>- C8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo (C<3>- Ce) opcionalmente sustituido, -SO<2>NR<8>R<9>, y -(So<2>)-alquilo (C<1>- Ce), R<2>es H, halo, NR<5>Re, o alcoxi (C<1>-opcionalmente sustituido;
[0787] en donde cuando R<1>es -H, alquilo (C<1>- Ce) opcionalmente sustituido, o alcoxi (C<1>- Ce) opcionalmente sustitui -CO-NR5Re o -CO2R7;
[0788] o R<1>y R<2>tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
[0789] R<3>se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo (C<1>- Ce) opcionalmente sustituido, -CN y halo;
[0790] R<4>es -H o halo;
[0793]
[0795] está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo (C<1>- Ce), donde " " indica puntos de unión;
[0796] R<5>y R6 son cada uno independientemente -H; alquilo (C<1>- Ce) opcionalmente sustituido; o alcoxi C<1>-Ce opcionalmente sustituido;
[0797] R<7>es -H o alquilo (C<1>- Ce) opcionalmente sustituido;
[0798] R8 y R<9>son cada uno independientemente -H o alquilo (C<1>- Ce) opcionalmente sustituido; o
[0799] R8 y R<9>pueden conectarse para formar un heterociclo opcionalmente sustituido; y
[0800] Y se selecciona del grupo que consiste en O, S, SO, SO<2>, NH y N-(alquilo (C<1>-Ce)).
[0801] En un caso de un compuesto de fórmula I, Y es O.
[0802] En otro caso, R3 es -H.
[0803] En otro caso,
[0806]
[0808] no se sustituye.
[0809] En otro caso, R<4>es halo.
[0810] En otro caso, R<4>es para fluoro.
[0811] En otro caso, R<2>es -H, halo o alcoxi (C<1>- Ce) opcionalmente sustituido.
[0812] [015e] En otro caso, R<1>es -CN.
[0813] En otro caso, R<1>es -CO<2>H.
[0814] En otro caso, R<1>es -CO<2>-Me.
[0815] En otro caso, R<1>es -CO-NHRe.
[0816] [01e0] En otro caso, R<1>es -CO-NH2.
[0817] [01e1] En otro caso, R<1>es -CO-NMeRe.
[0818] [01e2] En otro caso, R<3>es -H o halo.
[0820]
[0821]
[0823] donde " es el punto de unión.
[0824] En otro caso, Rise selecciona del grupo que consiste en
[0826]
[0828] donde " es el punto de unión.
[0829] En otro caso, R<1>se selecciona del grupo que consiste en
[0830]
[0833] donde " es el punto de unión.
[0834] En otro caso, R<2>se selecciona del grupo que consiste en -H, -CN, -Br,
[0836]
[0838] donde " es el punto de unión.
[0839] En otro caso, R<1>es -H, metilo o metoxi.
[0840] En otro caso, R<2>es -CO<2>H.
[0841] En otro caso, R<1>es -CO<2>-Me.
[0842] En otro caso, R<1>es -CO-NHR6.
[0843] En otro caso, R<1>es -CO-NH<2>.
[0844] En otro caso, R<1>es -CO-NMeR6.
[0845] En otro caso, R<1>se selecciona del grupo que consiste en
[0848]
[0849] En otro caso, R1 y R2 se toman juntos para formar
[0851] O
[0852] H f V
[0853] En otro caso, el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula I-1:
[0854]
[0856] En otro aspecto, la divulgación proporciona un compuesto de fórmula A o AI que se proporciona en la Tabla 1 a continuación.
[0857] Tabla 1: Compuestos específicos de la divulgación
[0859]
[0860]
[0861]
[0862]
[0863]
[0864]
[0865]
[0866]
[0867]
[0868]
[0869]
[0870]
[0871]
[0872]
[0873]
[0874]
[0875]
[0876]
[0877]
[0878]
[0879]
[0882] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto reivindicado en este documento es el compuesto 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0884] Adm inistración General
[0886] La administración de los compuestos de la presente divulgación, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, puede realizarse mediante cualquiera de las vías de administración aceptadas o agentes con propiedades similares. Por lo tanto, la administración puede ser, por ejemplo, oral, nasal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), tópica, transdérmica, intravaginal, intravesical, intracistémica o rectal, en forma de formas farmacéuticas sólidas, semisólidas, polvos liofilizados o líquidas, como comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas de gelatina blanda elástica y dura, polvos, soluciones, suspensiones, aerosoles, etc., preferiblemente en formas farmacéuticas unitarias adecuadas para la administración sencilla de dosis precisas.
[0888] Las composiciones incluirán un portador o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de la divulgación como agente activo. Además, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, portadores, adyuvantes y similares. Las composiciones de la divulgación pueden usarse en combinación con agentes anticancerígenos u otros agentes que generalmente se administran a pacientes en tratamiento oncológico. Los adyuvantes incluyen agentes conservantes, humectantes, suspensores, edulcorantes, aromatizantes, perfumantes, emulsionantes y dispensadores. La prevención de la acción de los microorganismos puede garantizarse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, etc. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio, etc. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede lograrse mediante el uso de agentes que retardan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
[0890] Si se desea, una composición farmacéutica de la divulgación también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes amortiguadores de pH, antioxidantes y similares, tales como, por ejemplo, ácido cítrico, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, hidroxitolueno butilado y similares.
[0892] Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para su reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Entre los ejemplos de excipientes, diluyentes, disolventes o portadores acuosos y no acuosos adecuados se incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (como el aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables como el oleato de etilo. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento como la lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
[0894] Una vía de administración preferible es la oral, utilizando un régimen de dosificación diaria conveniente que se puede ajustar de acuerdo con el grado de gravedad de la enfermedad a tratar.
[0896] Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente (o portador) inerte habitual, como citrato de sodio o fosfato dicálcico, o (a) rellenos o extensores, como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes, como por ejemplo, derivados de celulosa, almidón, alignatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol, (d) agentes desintegrantes, como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, croscarmelosa sódica, silicatos complejos y carbonato de sodio, (e) retardantes de solución, como por ejemplo parafina, (f) aceleradores de absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol cetílico y glicerol. monoestearato, estearato de magnesio y similares; (h) adsorbentes, como por ejemplo, caolín y bentonita; y (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden contener agentes tampón.
[0898] [0183] Las formas farmacéuticas sólidas descritas anteriormente pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas, como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener agentes calmantes y su composición permite la liberación retardada del compuesto o compuestos activos en una parte específica del tracto intestinal. Ejemplos de composiciones embebidas que pueden utilizarse son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar microencapsulados, si procede, con uno o más de los excipientes mencionados.
[0900] Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Dichas formas farmacéuticas se preparan, por ejemplo, disolviendo, dispersando, etc., uno o más compuestos de la divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador, como agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol, etc.; agentes solubilizantes y emulsionantes, como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol y dimetilformamida; aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo; glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán. o mezclas de estas sustancias y similares, para formar así una solución o suspensión.
[0902] Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias y similares.
[0904] Las composiciones para administraciones rectales son, por ejemplo, supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente divulgación con, por ejemplo, excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio, que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se funden mientras están en una cavidad corporal adecuada y liberan el componente activo en la misma.
[0906] Las formas farmacéuticas para la administración tópica de un compuesto de esta divulgación incluyen ungüentos, polvos, aerosoles e inhalantes. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador fisiológicamente aceptable y cualquier conservante, tampón o propelente necesario. Las formulaciones oftálmicas, los ungüentos, polvos y soluciones oftálmicas también se contemplan dentro del alcance de esta divulgación.
[0908] Generalmente, dependiendo de la vía de administración prevista, las composiciones farmacéuticamente aceptables contendrán entre un 1 % y un 99 % en peso de uno o más compuestos de la divulgación, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y entre un 99 % y un 1 % en peso de un excipiente farmacéutico adecuado. En un ejemplo, la composición contendrá entre un 5 % y un 75 % en peso de uno o más compuestos de la divulgación, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, siendo el resto excipientes farmacéuticos adecuados.
[0910] Los procedimientos reales para preparar dichas formas de dosificación son conocidos, o serán evidentes, para los expertos en esta técnica; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a edición (Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, 1990)). La composición a administrar contendrá, en cualquier caso, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de un estado patológico de acuerdo con las enseñanzas de esta divulgación.
[0912] Los compuestos de la presente divulgación, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz que varía en función de diversos factores, como la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de su acción, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el modo y el momento de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la enfermedad y el paciente sometido a terapia. Los compuestos de la presente divulgación pueden administrarse a un paciente en dosis de entre 0,1 y 1000 mg al día. Para un adulto normal con un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, una dosis de entre 0,01 y 100 mg por kilogramo al día es un ejemplo. Sin embargo, la dosis específica utilizada puede variar. Por ejemplo, la dosis puede depender de diversos factores, como las necesidades del paciente, la gravedad de la afección tratada y la actividad farmacológica del compuesto utilizado. La determinación de dosis óptimas para un paciente particular es bien conocida por cualquier persona con conocimientos ordinarios en la materia.
[0914] Terapia combinada
[0916] Un compuesto, como se describe en el presente documento, puede administrarse como terapia única o en combinación ("coadministración") con una o más terapias adicionales para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, por ejemplo, una enfermedad o trastorno asociado con hiperproliferación, como el cáncer. Las terapias que pueden utilizarse en combinación con un compuesto descrito en el presente documento incluyen: (i) cirugía; (ii) radioterapia (por ejemplo, radiación gamma, radioterapia con haz de neutrones, radioterapia con haz de electrones, terapia de protones, braquiterapia e isótopos radiactivos sistémicos); (iii) terapia endocrina; (iv) terapia adyuvante, inmunoterapia, terapia con células T CAR; y (v) otros agentes quimioterapéuticos.
[0918] [0192] El término "coadministrado" ("coadministración") se refiere a la administración simultánea o a cualquier forma de administración secuencial por separado de un compuesto de Fórmula I' o una sal del mismo, y otro ingrediente o ingredientes farmacéuticos activos, incluyendo agentes citotóxicos y radioterapia. Si la administración no es simultánea, los compuestos se administran con poca diferencia de tiempo. Además, no importa si los compuestos se administran en la misma forma farmacéutica; por ejemplo, un compuesto puede administrarse por vía tópica y otro por vía oral.
[0920] Normalmente, se puede coadministrar cualquier agente activo contra una enfermedad o afección en tratamiento. Se pueden encontrar ejemplos de estos agentes para el tratamiento del cáncer, por ejemplo, en https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs (última visita: 22 de enero de 2019) y en fuentes públicas comoPrincipios del cáncer y práctica de la oncología por V.T.Devita y S. Hellman (editores), 11.a edición (2018), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Una persona con conocimientos ordinarios en la materia podría discernir qué combinaciones de agentes serían útiles en función de las características particulares de los medicamentos y la enfermedad en cuestión.
[0922] En un caso, el procedimiento de tratamiento incluye la coadministración de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos una inmunoterapia. La inmunoterapia (también denominada terapia modificadora de la respuesta biológica, terapia biológica, bioterapia, inmunoterapia o terapia biológica) es un tratamiento que utiliza partes del sistema inmunitario para combatir enfermedades. La inmunoterapia puede ayudar al sistema inmunitario a reconocer células cancerosas o potenciar la respuesta contra ellas. Las inmunoterapias incluyen inmunoterapias activas y pasivas. Las inmunoterapias activas estimulan el propio sistema inmunitario del organismo, mientras que las inmunoterapias pasivas generalmente utilizan componentes del sistema inmunitario creados externamente.
[0924] Los ejemplos de inmunoterapias activas incluyen, pero no se limitan a, vacunas que incluyen vacunas contra el cáncer, vacunas de células tumorales (autólogas o alogénicas), vacunas de células dendríticas, vacunas de antígenos, vacunas antiidiotipo, vacunas de ADN, vacunas virales o vacuna de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) con interleucina-2 (IL-2) o terapia con células asesinas activadas por linfocinas (LAK).
[0926] Los ejemplos de inmunoterapias pasivas incluyen, pero sin limitación, anticuerpos monoclonales y terapias dirigidas que contienen toxinas. Los anticuerpos monoclonales incluyen anticuerpos desnudos y anticuerpos monoclonales conjugados (también llamados anticuerpos marcados o cargados). Los anticuerpos monoclonales desnudos no tienen un fármaco o material radiactivo unido, mientras que los anticuerpos monoclonales conjugados se unen, por ejemplo, a un fármaco de quimioterapia (quimiomarcado), una partícula radiactiva (radiomarcado) o una toxina (inmunotoxina). Los ejemplos de estos fármacos de anticuerpos monoclonales desnudos incluyen, pero sin limitación, Rituximab (Rituxan), un anticuerpo contra el antígeno CD20 utilizado para tratar, por ejemplo, el linfoma no Hodgkin de células B; Trastuzumab (Herceptin), un anticuerpo contra la proteína HER2 utilizado para tratar, por ejemplo, el cáncer de mama avanzado; Alemtuzumab (Campath), un anticuerpo contra el antígeno CD52 utilizado para tratar, por ejemplo, la leucemia linfocítica crónica de células B (B-CLL); Cetuximab (Erbitux), un anticuerpo contra la proteína EGFR usada, por ejemplo, en combinación con irinotecán para tratar, por ejemplo, cáncer colorrectal avanzado y cánceres de cabeza y cuello; y Bevacizumab (Avastin) que es una terapia antiangiogénica que actúa contra la proteína VEGF y se usa, por ejemplo, en combinación con quimioterapia para tratar, por ejemplo, cáncer colorrectal metastásico. Ejemplos de anticuerpos monoclonales conjugados incluyen, pero no se limitan a, anticuerpo radiomarcado Ibritumomab tiuxetan (Zevalin) que libera radiactividad directamente a los linfocitos B cancerosos y se usa para tratar, por ejemplo, linfoma no Hodgkin de células B; anticuerpo radiomarcado Tositumomab (Bexxar) que se usa para tratar, por ejemplo, ciertos tipos de linfoma no Hodgkin; y la inmunotoxina Gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg), que contiene caliqueamicina y se utiliza para tratar, por ejemplo, la leucemia mieloide aguda (LMA). BL22 es un anticuerpo monoclonal conjugado para tratar, por ejemplo, la leucemia de células pilosas; inmunotoxinas para tratar, por ejemplo, leucemias, linfomas y tumores cerebrales; y anticuerpos radiomarcados como OncoScint, por ejemplo, para cánceres colorrectales y de ovario, y ProstaScint, por ejemplo, para cánceres de próstata.
[0928] Otros ejemplos de anticuerpos terapéuticos que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, HERCEPTIN ™™ (Trastuzumab) (Genentech, Calif.) que es un anticuerpo monoclonal anti-HER2 humanizado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico; REOPRO.RTM. (abciximab) (Centocor) que es un receptor anti-glicoproteína Ilb/IIIa en las plaquetas para la prevención de la formación de coágulos; ZENAPAx ™ (daclizumab) (Roche Pharmaceuticals, Suiza) que es un anticuerpo monoclonal anti-CD25 humanizado inmunosupresor para la prevención del rechazo agudo de aloinjerto renal;<p>A<n>OREX ™ que es un anticuerpo murino anti-17-IA antígeno de superficie celular IgG2a (Glaxo Wellcome/Centocor); BEC2 que es un anticuerpo murino anti-idiotipo (epítopo GD3) IgG (ImClone System); Español: IMC-C225, que es un anticuerpo IgG anti-EGFRquimérico (ImClone System); VITAXIN ™, que es un anticuerpo humanizado anti-integrina alfa V beta 3 (Applied Molecular Evolution/Medlmmune); Campath 1H/LDP-03, que es un anticuerpo humanizado anti-CD52 IgG1 (Leukosite); Smart M195, que es un anticuerpo humanizado anti-CD33 IgG (Protein Design Lab/Kanebo); RITUXAN ™, que es un anticuerpo quimérico anti-CD20 IgG1 (IDEC Pharm/Genentech, Roche/Zettyaku); LYMPHOCIDE ™, que es un anticuerpo humanizado anti-CD22 IgG (Immunomedics); LYMPHOCIDE ™ Y-90 (Immunomedics); Lymphoscan (marcado con Tc-99m; radioimagen; Immunomedics); Nuvion (contra CD3; Protein Design Labs); CM3 es un anticuerpo anti-ICAM3 humanizado (ICOS Pharm); IDEC-114 es un anticuerpo anti-CD80 primatizado (IDEC Pharm/Mitsubishi); ZEVALIN ™ es un anticuerpo anti-CD20 murino radiomarcado (IDEC/Schering AG); IDEC-131 es un anticuerpo antiCD40L humanizado (IDEC/Eisai); IDEC-151 es un anticuerpo anti-CD4 primatizado (IDEC); IDEC-152 es un anticuerpo anti-CD23 primatizado (IDEC/Seikagaku); SMART anti-CD3 es un IgG anti-CD3 humanizado (Protein Design Lab); 5G1.1 es un anticuerpo anti-factor 5 del complemento (C5) humanizado (Alexion Pharm); D2E7 es un anticuerpo anti-TNF-alfa humanizado (CAT/BASF); CDP870 es un fragmento Fab anti-TNF-alfa humanizado (Celltech); IDEC-151 es un anticuerpo IgG1 anti-CD4 primatizado (IDEC Pharm/SmithKline Beecham); MDX-CD4 es un anticuerpo IgG anti-CD4 humano (Medarex/Eisai/Genmab); CD20-estreptavidina (+biotina-itrio 90; NeoRx); CDP571 es un anticuerpo IgG4 anti-TNF-alfa humanizado (Celltech);<l>DP-02 es un anticuerpo beta7 anti-alfa4 humanizado (LeukoSite/Genentech); OrthoClone OKT4A es un anticuerpo IgG anti-CD4 humanizado (Ortho Biotech); A n TOVA.TM. es un anticuerpo IgG anti-CD40L humanizado (Biogen); ANTEGREN ™ es un anticuerpo IgG anti-VLA-4 humanizado (Elan); y CAT-152 es un anticuerpo humano anti-TGF-beta<2>(Cambridge Ab Tech). Se proporcionan más detalles en párrafos posteriores.
[0930] Las inmunoterapias que pueden usarse en combinación con un compuesto como el descrito en el presente documento incluyen inmunoterapias adyuvantes. Los ejemplos incluyen citocinas, como el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), la proteína inflamatoria de macrófagos (MIP)-1-alfa, interleucinas (incluidas IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21 e IL-27), factores de necrosis tumoral (incluido el TNF-alfa) e interferones (incluidos el IFN-alfa, el IFN-beta y el IFN-gamma); hidróxido de aluminio (alumbre); bacilo de Calmette-Guérin (BCG); hemocianina de lapa (KLH); adyuvante incompleto de Freund (IFA); QS-21; DETOX; Levamisol; y Dinitrofenilo (DNP), y combinaciones de los mismos, como, por ejemplo, combinaciones de interleucinas, por ejemplo, IL-2 con otras citocinas, como IFN-alfa.
[0932] En diversos casos, una terapia inmunológica o un agente terapéutico inmunológico puede incluir uno o más de los siguientes: transferencia celular adoptiva, inhibidor de la angiogénesis, terapia con Bacillus Calmette-Guerin, bioquimioterapia, vacuna contra el cáncer, terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR ), terapia con citocinas, terapia génica, modulador de puntos de control inmunitario, inmunoconjugado, radioconjugado, terapia con virus oncolíticos o terapia farmacológica dirigida. La función o al menos una de las funciones de la terapia inmunológica o del agente terapéutico inmunológico se denominan en conjunto en el presente documento "agente inmunoterapéutico".
[0934] La presente divulgación proporciona un procedimiento para prevenir, tratar, reducir, inhibir o controlar una neoplasia, un tumor o un cáncer en un sujeto que lo necesite. Este procedimiento implica la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende un compuesto de Fórmula I' y un agente inmunoterapéutico. En un caso, el procedimiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende un compuesto de Fórmula I' en combinación con un agente inmunoterapéutico. En diversos casos, la combinación proporciona un efecto cooperativo, aditivo o sinérgico en la reducción del número de células cancerosas cuando se trata con la combinación, en comparación con cada tratamiento por separado. En algunos casos, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende un compuesto de Fórmula I' y un agente inmunoterapéutico produce una actividad antitumoral sinérgica o una actividad antitumoral más potente que el efecto aditivo de la administración de un compuesto de Fórmula I' o un agente inmunoterapéutico por separado.
[0936] Los cánceres humanos albergan numerosas alteraciones genéticas y epigenéticas, generando neoantígenos potencialmente reconocibles por el sistema inmunológico (Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74). El sistema inmunitario adaptativo, compuesto por linfocitos T y B, posee un potente potencial anticancerígeno, con una amplia capacidad y una especificidad excepcional para responder a diversos antígenos tumorales. Además, el sistema inmunitario demuestra una considerable plasticidad y un componente de memoria. El aprovechamiento eficaz de todos estos atributos del sistema inmunitario adaptativo haría de la inmunoterapia una opción única entre todas las modalidades de tratamiento del cáncer.
[0938] La presente divulgación proporciona una combinación de un compuesto de Fórmula I' y un agente inmunoterapéutico. Estas combinaciones ejemplificadas pueden usarse para tratar a un sujeto con cáncer. En diversos casos, los agentes inmunoterapéuticos que resultan útiles en las presentes composiciones, formulaciones y procedimientos pueden incluir uno o más agentes o terapias, entre ellos: transferencia celular adoptiva, un inhibidor de la angiogénesis, terapia con Bacillus Calmette-Guerin, bioquimioterapia, una vacuna contra el cáncer, una terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR ), una terapia con citocinas, terapia génica, un modulador de puntos de control inmunitario (por ejemplo, un inhibidor de puntos de control inmunitario), un inmunoconjugado, un radioconjugado, una terapia con virus oncolíticos o una farmacoterapia dirigida.
[0940] En ciertos casos de la presente divulgación, una combinación terapéuticamente eficaz comprende un compuesto de Fórmula I' y un agente inmunoterapéutico. En diversos casos relacionados, el compuesto de Fórmula I' potencia la actividad del agente inmunoterapéutico.
[0942] En ciertos casos de cada uno de los aspectos antes mencionados, así como otros aspectos e casos descritos en otra parte del presente documento, el agente inmunoterapéutico mejora la actividad del compuesto de Fórmula I'.
[0944] [0205] En ciertos casos de cada uno de los aspectos mencionados anteriormente, así como en otros aspectos e casos descritos en otras partes del presente documento, el compuesto de Fórmula I' y el agente inmunoterapéutico actúan sinérgicamente. En diversos casos descritos en el presente documento, un agente inmunoterapéutico de ejemplo es un modulador de células inmunitarias (por ejemplo, células T, células dendríticas, células asesinas naturales, etc.) seleccionado entre un agonista o un activador de una molécula coestimuladora, donde el modulador es un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo biespecífico que comprende una o más fracciones de unión a antígenos de puntos de control inmunitarios, un anticuerpo triespecífico o un anticuerpo multivalente/proteína de fusión/construcción que interactúa con células inmunitarias conocido en la técnica. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico puede ser un anticuerpo que modula una molécula coestimuladora, se une a un antígeno en la superficie de una célula inmunitaria o a una célula cancerosa. En cada uno de estos diferentes casos, el modulador de anticuerpos puede ser un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo policlonal, un anticuerpo biespecífico, un anticuerpo de formato triespecífico o multiespecífico, una proteína de fusión o un fragmento de la misma, por ejemplo, un Diabody, un Diabody de cadena única (sc) (scFv)2, un Minianticuerpo, un Minibody, un Barnase-barstar, un scFv-Fc, un sc(Fab)2, una construcción de anticuerpo trimérico, una construcción de anticuerpo Triabody, una construcción de anticuerpo Trimerbody, una construcción de anticuerpo Tribody, una construcción de anticuerpo Collabody, un (scFv-TNFa)3 o una construcción de anticuerpo F(ab)3/DNL.
[0946] En ciertos casos de cada uno de los aspectos mencionados, así como en otros aspectos y casos descritos en otras partes del presente documento, el agente inmunoterapéutico es un agente que modula la respuesta inmunitaria, por ejemplo, un inhibidor o un agonista de puntos de control. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un agente que potencia la respuesta inmunitaria antitumoral. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un agente que aumenta la inmunidad celular. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un agente que aumenta la actividad de los linfocitos T. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un agente que aumenta la actividad de los linfocitos T citolíticos (CTL). En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un modulador de anticuerpos dirigido a PD-1, PD-L1, PD-L2, CEACAM (por ejemplo, CEACAM-1, -3 y/o -5), CTLA-4, TIM-3, LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, TGF beta, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-beta, TIM-3, SIRP-alfa, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS y/o BTNL2, entre otros conocidos en la técnica. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un agente que aumenta la actividad de las células asesinas naturales (NK). En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un agente que inhibe la supresión de una respuesta inmunitaria. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico inhibe las células supresoras o su actividad. En otros casos, inhibe la actividad de las células Treg. Inhibe la actividad de los receptores inhibidores de puntos de control inmunitario. En algunos casos, la combinación de la presente divulgación comprende un compuesto de Fórmula I' y un agente inmunoterapéutico, donde el agente inmunoterapéutico incluye un modulador de células T seleccionado entre un agonista o un activador de una molécula coestimuladora. En un caso, el agonista de la molécula coestimuladora se elige de un agonista (por ejemplo, un anticuerpo agonista o un fragmento de unión a antígeno del mismo, o una fusión soluble) de GITR, OX40,
[0947] ICOS, SLAM (por ejemplo, SLAMF7), HVEM, LIGHT, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), CD30, CD40, BAFFR, CD7, NKG2C, NKp80, CD160, B7-H3 o ligando CD83. En otros casos, la combinación de células efectoras incluye un activador de células T biespecífico (por ejemplo, una molécula de anticuerpo biespecífico que se une a CD3 y un antígeno tumoral (por ejemplo, EGFR, PSCA, PSMA, EpCAM, HER2 entre otros).
[0949] En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un modulador de la actividad de PD-1, un modulador de la actividad de PD-L1, un modulador de la actividad de PD-L2, un modulador de la actividad de CTLA-4, un modulador de la actividad de CD28, un modulador de la actividad de CD80, un modulador de la actividad de CD86, un modulador de la actividad de 4-1BB, un modulador de la actividad de OX40, un modulador de la actividad de KIR, un modulador de la actividad de Tim-3, un modulador de la actividad de LAG3, un modulador de la actividad de CD27, un mod de la actividad de CD40,
modulador de la actividad de GITR, un modulador de la actividad de TIGIT, un mod de la actividad de CD20, un modulador de la actividad de CD96, un modulador de la actividad de IDO1, un mod de la actividad de SIRP-alfa, un modulador de la actividad de TIGIT, un modulador de la actividad de VSIG8, un modulador de la actividad de BTLA, un modulador de SIGLEC7 actividad, un modulador de la actividad de SIGLEC9, un modulador de la actividad de ICOS, un modulador de la actividad de B7H3, un modulador de la actividad de B7H4, un modulador de la actividad de FAS, un modulador de la actividad de BTNL2, una citocina, una quimiocina, un interferón, una interleucina, una linfocina, un miembro de la familia del factor de necrosis tumoral (TNF) o un oligonucleótido inmunoestimulante. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un modulador del punto de control inmunitario (por ejemplo, un inhibidor del punto de control inmunitario, por ejemplo, un inhibidor de la actividad de PD-1, un modulador de la actividad de PD-L1, un modulador de la actividad de PD-L2, un modulador de CTLA-4 o un agonista de CD40 (por ejemplo, una molécula de anticuerpo anti-CD40), (xi) un agonista de OX40 (por ejemplo, una molécula de anticuerpo anti-OX40) o (xii) un agonista de CD27 (por ejemplo, una molécula de anticuerpo anti-CD27). En un caso, el inmunomodulador es un inhibidor de PD-1,<p>D-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, CEACAM
[0950] (por ejemplo, CEACAM-1, -3 y/o -5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 y/o TGF beta. En un caso, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario inhibe PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3, CEACAM (por ejemplo, CEACAM-1, -3 y/o -5), CTLA-4 o cualquier combinación de los mismos.
[0952] La inhibición de una molécula inhibidora puede realizarse a nivel de ADN, ARN o proteína. En algunos casos, se puede usar un ácido nucleico inhibidor (por ejemplo, un ARNbc, ARNip o ARNhc) para inhibir la expresión de una molécula inhibidora. En otros casos, el inhibidor de una señal inhibidora es un polipéptido, por ejemplo, un ligando soluble (por ejemplo, PD-1-Ig o CTLA-4 Ig), o un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, por ejemplo,
[0953] un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo biespecífico que comprende una o más fracciones de unión a antígeno de punto de control inmunitario, un anticuerpo triespecífico o un anticuerpo multivalente/proteína de fusión/construcción de interacción con células inmunitarias conocido en la técnica que se une a la molécula inhibidora. por ejemplo, un anticuerpo o fragmento del mismo (también denominado en este documento "una molécula de anticuerpo") que se une a PD-1, PD-L1, PD-L2, CEACAM (por ejemplo, CEACAM-1, -3 y/o -5), CTLA-4, TIM-3, LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, TGF beta o una combinación de los mismos.
[0955] En algunos casos, cuando la combinación comprende un compuesto de Fórmula I' y un agente inmunoterapéutico, este es un anticuerpo monoclonal o biespecífico. Por ejemplo, el anticuerpo monoclonal o biespecífico puede unirse específicamente a un miembro de la vía c-Met o a un modulador de punto de control inmunitario (por ejemplo, el anticuerpo biespecífico se une tanto a un receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR) como a un modulador de punto de control inmunitario descrito en este documento, como un anticuerpo que se une a PD-1, PD-L1, PD-L2 o CTLA-4, LAG-3, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-beta, TIM-3, SIRP-alfa, TIGIT, VSIG8, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS, BTNL2 o CD27). En casos particulares, el anticuerpo biespecífico se une específicamente a una proteína HGFRhumana y a una de PD-1, PD-L1 y CTLA-4.
[0957] En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es una citocina, por ejemplo, una quimiocina, un interferón, una interleucina, una linfocina o un miembro de la familia del factor de necrosis tumoral. En algunos casos, la citocina es IL-2, IL -15 o interferón gamma.
[0959] En algunos casos de cualquiera de los aspectos anteriores o aquellos descritos en otra parte del presente documento, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, melanoma, cáncer gastrointestinal, cáncer gástrico, cáncer renal, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de endometrio, cáncer de riñón, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, neuroblastoma, glioma, glioblastoma, glioblastoma multiforme, cáncer de cuello uterino, cáncer de estómago, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, y hepatoma.
[0961] En algunos casos de cualquiera de los aspectos anteriores o aquellos descritos en otra parte del presente documento, el cáncer o tumor del sujeto no responde a la inhibición del punto de control inmunitario (por ejemplo, a cualquier inhibidor del punto de control inmunitario descrito en el presente documento, como un antagonista de PD-1 o un antagonista de PD-L1) o el cáncer o tumor del sujeto ha progresado después de una respuesta inicial a la inhibición del punto de control inmunitario (por ejemplo, a cualquier inhibidor del punto de control inmunitario descrito en el presente documento, como un antagonista de PD-1 o un antagonista de PD-L1).
[0963] En algunos casos de cualquiera de los aspectos anteriores o aquellos descritos en otra parte del presente documento, el sujeto es un ser humano.
[0965] Un inhibidor de puntos de control puede ser cualquier molécula, agente, tratamiento o procedimiento para inhibir un punto de control inmunitario o promover la inhibición de un punto de control inmunitario, por ejemplo, promoviendo un inhibidor intrínseco de un punto de control inmunitario; inhibiendo un factor de transcripción involucrado en la expresión de un punto de control inmunitario; o actuando en conjunto con algún factor extrínseco adicional. Por ejemplo, un inhibidor de puntos de control podría incluir un tratamiento que inhibe los factores de transcripción involucrados en la expresión de genes de puntos de control inmunitario o promueve la expresión de factores de transcripción para genes supresores de tumores, por ejemplo, BACH2 (Luan et al., (2016). Transcription Factors and Checkpoint Inhibitor Expression with Age: Markers of Immunosenescence. Blood, 128(22), 5983). Además, un inhibidor de puntos de control puede inhibir la transcripción de genes de puntos de control inmunitarios; la modificación y/o procesamiento del ARNm de puntos de control inmunitarios; la traducción de proteínas de puntos de control inmunitarios; y/o moléculas involucradas en la inmunidad o la vía de puntos de control inmunitarios, por ejemplo, factores de transcripción PD-1 como HIF-1, STAT3, NF-<k>B y AP-1, o la activación de vías oncogénicas comunes como JAK/STAT, RAS/ERK o PI3K/AKT/mTOR(Zerdes et al., Regulación genética, transcripcional y postraduccional del ligando 1 de la proteína de muerte programada en el cáncer: biología y correlaciones clínicas, Oncogene, volumen 37, páginas 4639-4661 (2018))).
[0967] Los inhibidores de puntos de control pueden incluir tratamientos, moléculas, agentes y/o procedimientos que regulan los puntos de control inmunitarios a nivel transcripcional, por ejemplo, utilizando la cosupresión de la vía de interferencia de ARN y/o el silenciamiento génico postranscripcional (PTGS) (por ejemplo, microARN, miARN; ARN silenciador, ARN de interferencia pequeño o ARN de interferencia corto (siRNA). Se ha demostrado que la regulación transcripcional de las moléculas de puntos de control implica a mir-16, que se ha demostrado que se dirige al 3'UTRde los ARNm de puntos de control<c>D80, CD274 (PD-L1) y CD40 (Leibowitz et al., Post- transcriptional regulation of immune checkpoint genes by mir-16 in melanoma, Annals of Oncology (2017) 28; v428-v448). También se ha demostrado que Mir-33a participa en la regulación de la expresión de PD-1 en casos de adenocarcinoma de pulmón (Boldini et al., Role of microRNA-33a in regulating the expression of PD-1 in lung adenocarcinoma, Cancer Cell Int.
[0968] 2017; 17: 105).
[0970] [0216] Se han sugerido quimeras de ARNi de aptámeros específicos de células T como un procedimiento altamente específico para inhibir moléculas en la vía del punto de control inmunitario (Hossain et al., The aptamer-siRNA conjugates: reprogramming T cells for cáncer therapy, Ther. Deliv. Enero de 2015; 6(1): 1-4).
[0972] Como alternativa, los miembros de la vía de control inmunitario pueden inhibirse mediante tratamientos que afectan a las vías asociadas, como el metabolismo. Por ejemplo, el exceso de piruvato, intermediario glucolítico, en las mitocondrias procedente de macrófagos con enfermedad coronaria asociada (CAD) promovió la expresión de PD-L1 mediante la inducción de la vía de señalización de la proteína morfogenética ósea 4/SMAD1/5 fosforilada/factor regulador de IFN 1 (BMP4/p-SMAD1/5/IRF1). Por consiguiente, la implementación de tratamientos que modulen la vía metabólica puede resultar en la modulación posterior de la vía inmunoinhibitoria de control PD-1/PD-L1.Watanabe et al., Pyruvate controls the checkpoint inhibitor PD-L1 and suppresses Tcell immunity T, J Clin Invest. 30 de junio de 2017; 127(7): 2725-2738).
[0974] La inmunidad del punto de control se puede regular a través de virus oncolíticos que se replican selectivamente dentro de las células tumorales e inducen respuestas inmunes agudas en el microambiente del tumor, es decir, actuando como vectores genéticos que transportan agentes específicos (por ejemplo, anticuerpos, ARNmi, ARNip y similares) a las células cancerosas y efectuando su oncólisis y secreción de citocinas y quimiocinas para sinergizar con la inhibición del punto de control inmunológico (Shi et al., Cancer Immunotherapy: A Focus on the Regulation of Immune Checkpoints, Int J Mol Sci. Mayo de 2018; 19(5): 1389). Actualmente, hay ensayos clínicos en curso que utilizan los siguientes virus como inhibidores de puntos de control: poliovirus, virus del sarampión, adenovirus, poxvirus, virus del herpes simple (HSV), coxsackievirus, reovirus, virus de la enfermedad de Newcastle (NDV), T-VEC (un virus del herpes codificado con GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos)) y H101 (Shi et al., supra).
[0976] Los inhibidores de puntos de control pueden actuar a nivel traduccional de la inmunidad de puntos de control. La traducción del ARNm a proteína representa un evento clave en la regulación de la expresión génica; por lo tanto, la inhibición de la traducción de puntos de control inmunitarios es un procedimiento que permite inhibir la vía de los puntos de control inmunitarios.
[0978] La inhibición de la vía del punto de control inmunitario puede ocurrir en cualquier etapa del proceso de traducción del punto de control inmunitario. Por ejemplo, los fármacos, moléculas, agentes, tratamientos y/o procedimientos pueden inhibir el proceso de iniciación (por el cual la subunidad ribosomal 40S se recluta al extremo 5' del ARNm y escanea el 5'UTRdel ARNm hacia su extremo 3'. La inhibición puede ocurrir al apuntar al anticodón del ARN de transferencia de metionilo iniciador (ARNt) (Met-ARNti), su apareamiento de bases con el codón de inicio, o el reclutamiento de la subunidad 60S para comenzar la elongación y la adición secuencial de aminoácidos en la traducción de genes específicos del punto de control inmunitario. Alternativamente, un inhibidor del punto de control puede inhibir los puntos de control a nivel traduccional al prevenir la formación del complejo ternario (TC), es decir, el factor de iniciación eucariota (eIF)2 (o una o más de sus subunidades a, p y y); GTP; y Met-ARNti.
[0980] La inhibición de los puntos de control puede ocurrir mediante la desestabilización de eIF2a, impidiendo su fosforilación mediante la proteína quinasa R(PKR), PERK, GCN2 o HRI, o impidiendo que los TC se asocien con el ribosoma 40S y/u otros factores de iniciación, impidiendo así la formación del complejo de preiniciación (PIC); inhibiendo el complejo eIF4F o su proteína de unión a la caperuza eIF4E, la proteína de andamiaje eIF4G o la helicasa eIF4A. Los procedimientos que abordan el control traduccional del cáncer se describen en Truitt et al., New frontiers in translational control of the cancer genome, Nat Rev Cancer. 26 de abril de 2016; 16(5): 288-304.
[0982] Los inhibidores de puntos de control también pueden incluir tratamientos, moléculas, agentes o procedimientos que regulan los puntos de control inmunitarios a nivel celular o proteico, por ejemplo, inhibiendo un receptor de punto de control inmunitario. La inhibición de los puntos de control puede ocurrir mediante el uso de anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, fragmentos de unión a antígenos, moléculas pequeñas u otros fármacos, agentes, tratamientos o procedimientos.
[0984] Los puntos de control inmunitario se refieren a vías inhibidoras del sistema inmunitario responsables de mantener la autotolerancia y modular el grado de respuesta inmunitaria para minimizar el daño tisular periférico. Sin embargo, las células tumorales también pueden activar los puntos de control inmunitario para disminuir la eficacia de la respuesta inmunitaria (bloquearla) contra los tejidos tumorales. A diferencia de la mayoría de los agentes anticancerígenos, los inhibidores de puntos de control no se dirigen directamente a las células tumorales, sino a los receptores de linfocitos o sus ligandos para potenciar la actividad antitumoral endógena del sistema inmunitario. (Pardoll, 2012, Nature Reviews Cáncer 12:252-264).
[0986] [0224] Hasta hace poco, la inmunoterapia contra el cáncer se había centrado en estrategias que potencian la respuesta inmunitaria antitumoral mediante la transferencia adoptiva de células efectoras activadas, la inmunización contra antígenos relevantes o la administración de agentes inmunoestimulantes no específicos, como las citocinas. Sin embargo, en la última década, los intensos esfuerzos para desarrollar inhibidores específicos de las vías de control inmunitario han comenzado a proporcionar nuevos enfoques inmunoterapéuticos para el tratamiento del cáncer, incluyendo el desarrollo del anticuerpo (Ab), ipilimumab (YERVOY®), que se une a CTLA-4 e inhibe su actividad para el tratamiento de pacientes con melanoma avanzado. (Hodi et al. (2010) N Engl J Med 363:711-23) y el desarrollo de anticuerpos tales como nivolumab y pembrolizumab (anteriormente lambrolizumab; Declaración del Consejo de la USAN (2013) Pembrolizumab: Declaración sobre un nombre común adoptado por el Consejo de la USAN (ZZ-165), 27 de noviembre de 2013) que se unen específicamente al receptor de muerte programada 1 (PD-1) y bloquean la vía inhibidora del ligando PD-1/PD-1 (Topalian et al. (2012a) N Engl J Med 366:2443-54;Topalian et al. (2012b) Curr Opin Immunol 24:207-12; Topalian et al. (2014) J Clin Oncol 32(10):1020-30; Hamid et al. (2013) N Engl J Med 369:134-144; Hamid y Carvajal (2013) Expert Opin. Biol Ther 13(6):847-61;McDermott y Atkins (2013) Cancer Med 2(5):662-73).
[0988] PD -1 es un receptor clave de punto de control inmunitario expresado por células T y B activadas y media la inmunosupresión. Nivolumab (anteriormente denominado 5C4, b Ms -936558, MDX-1106 u ONO-4538) es un anticuerpo inhibidor del punto de control inmunitario de PD-1, IgG4 (S228P) completamente humano, que previene selectivamente la interacción con los ligandos de PD-1 (PD-L1 y PD-L2), bloqueando así la regulación negativa de las funciones antitumorales de los linfocitos T (Patente de EE. UU. n.° 8.008.449; Wang et al. (2014). Caracterización in vitro del anticuerpo anti-PD-1 nivolumab, BMS-936558, y toxicología in vivo en primates no humanos. Nivolumab ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico y progresión de la enfermedad tras el tratamiento con ipilimumab y, si presenta mutación BRAF V600 positiva, como inhibidor de BRAF, así como para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas escamosas.
[0990] Datos recientes sugieren un mecanismo secundario de los anticuerpos anti-CTLA-4, que podría ocurrir dentro del propio tumor. Se ha descubierto que CTLA-4 se expresa en tumores en niveles más altos en los linfocitos T reguladores (también denominados en este documento "células Treg") que en los linfocitos T efectores intratumorales (también denominados en este documento "células Teff'), lo que da lugar a la hipótesis de que los anticuerpos anti-CTLA-4 afectan preferentemente a los linfocitos Treg. “Therapeutic Use of anti-CTLA-4 antibodies”, Christian U. Blank y Alexander Enk, International Immunology, Vol. 27, Núm. 1, págs. 3-10. Un estudio reciente sobre la combinación de PD-1 y CTLA-4 muestra que el bloqueo combinado de las vías CTLA-4 y PD-1 también contribuye a aumentar la proporción de células Teff con respecto a las células T reguladoras y las MDSC, reduciendo así la supresión y promoviendo la inflamación en el microambiente tumoral. “Combination of CTLA-4 and PD-1 blockade expands infiltrating T-cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors”, Curran et al., PNAs | 2 de marzo de 2010; vol. 107 (n.° 9); págs. 4275-4280. La combinación de un inhibidor de puntos de control y otro(s) agente(s) terapéutico(s) puede potenciar o prolongar la respuesta antitumoral del inhibidor de puntos de control y/o los efectos del agente terapéutico. En este sentido, el documento WO 2015/069770 divulga un tratamiento combinado basado en la activación de la respuesta inmune adaptativa, en particular la combinación de inhibidores de CTLA-4 y PD-1, para el tratamiento del cáncer.
[0992] Un mecanismo por el cual los anticuerpos anti-CTLA-4, que bloquean los puntos de control, median el efecto antitumoral es la disminución de las células T reguladoras. Debido al mecanismo de acción específico de los anticuerpos anti-CTLA-4, pueden combinarse con éxito con los anticuerpos anti-PD1 que bloquean los puntos de control, los cuales liberan la señalización supresora conferida a las células T efectoras. El bloqueo dual con estos anticuerpos se combina para mejorar la respuesta antitumoral tanto preclínicamente (Proc Natl Acad Sci USA 2010, 107, 4275-4280) y en la clínica (N Engl J Med 2013, 369, 122-133;N Engl J Med 2015, 372, 2006-2017).
[0994] CTLA-4 atenúa la activación temprana de linfocitos T vírgenes y de memoria mediante interacciones con sus ligandos B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86) (Fig. 1A). PD-1 es un receptor que se expresa en la superficie de linfocitos T maduros activados, linfocitos NK activados, linfocitos B, monocitos y múltiples tejidos normales, y desempeña un papel crucial en el mantenimiento de la tolerancia periférica [20-21] (Fig. 1A). A diferencia de CTLA-4, PD-1 actúa mediante interacciones con sus ligandos PD-L1 (también conocido como B7-H1 o CD274) y participa principalmente en la modulación de la actividad de los linfocitos T en tejidos periféricos, además de proporcionar un importante mecanismo de resistencia inmunitaria dentro del microambiente tumoral.
[0996] [0229] En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un modulador de la actividad de PD-1, un modulador de la actividad de PD-L1, un modulador de la actividad de PD-L2, un modulador de la actividad de CTLA-4, un modulador de la actividad de CD28, un modulador de la actividad de CD80, un modulador de la actividad de CD86, un modulador de la actividad de 4-1BB, un modulador de la actividad de OX40, un modulador de la actividad de KIR, un modulador de la actividad de Tim-3, un modulador de la actividad de LAG3, un modulador de la actividad de CD27, un modulador de la actividad de CD40, un modulador de la actividad de GITR, un modulador de la actividad de TIGIT, un modulador de la actividad de CD20, un modulador de la actividad de CD96, un modulador de la actividad de IDO1, una citocina, una quimiocina, un interferón, una interleucina, una linfocina, un miembro de la familia del factor de necrosis tumoral (TNF) o un inmunoestimulante. Oligonucleótido. En algunos casos, el modulador del punto de control inmunitario es un inhibidor o antagonista, o un activador o agonista, por ejemplo, un modulador de CD28, un modulador de 4-1BB, un modulador de OX40, un modulador de CD27, un modulador de CD80, un modulador de CD86, un modulador de CD40, o un modulador de GITR, un modulador de Lag-3, un modulador de 41BB, un modulador de LIGHT, un modulador de CD40, un modulador de GITR, un modulador de TGF-beta, un modulador de TIM-3, un modulador de SIRP-alfa, un modulador de TIGIT, un modulador de VSIG8, un modulador de BTLA, un modulador de SIGLEC7, un modulador de SIGLEC9, un modulador de ICOS, un modulador de B7H3, un modulador de B7H4, un modulador de FAS y/o un modulador de BTNL2. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un modulador de punto de control inmunitario como se describió anteriormente (por ejemplo, un anticuerpo modulador de punto de control inmunitario, que puede estar en forma de un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo biespecífico que comprende una o más fracciones de unión a antígeno de punto de control inmunitario, un anticuerpo triespecífico o un anticuerpo/proteína de fusión/construcción multivalente que interactúa con células inmunitarias conocido en la técnica).
[0998] Los tratamientos combinados con agentes inmunoterapéuticos inhibidores de puntos de control inmunitarios pueden incluir anticuerpos que se dirigen específicamente a puntos de control del sistema inmunitario como CTLA4, PD1 y PD-L1, lo que constituye una de las nuevas vías más prometedoras de inmunoterapia para el cáncer y otras enfermedades. También se están investigando objetivos de puntos de control adicionales, como TIM-3, LAG-3, varios ligandos B-7, quinasas CHK 1 y CHK2, BTLA, A2aRy otros. Actualmente, tres inhibidores de puntos de control han recibido rápida aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del cáncer: ipilimumab (Yervoy®), un inhibidor de CTLA-4, y pembrolizumab (Keytruda®) y nivolumab (Opdivo®), ambos inhibidores de PD-1. Además, varios agentes inhibidores de puntos de control se encuentran en ensayos clínicos.
[1000] La proteína de muerte celular programada 1 (PD-1 o CD279), una proteína transmembrana tipo 1 de 55 kD, pertenece a la familia CD28 de receptores coestimuladores de linfocitos T, que incluye al miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas CD28, CTLA-4, el coestimulador inducible (ICOS) y BTLA. La PD-1 se expresa en gran medida en linfocitos T y linfocitos B activados. La expresión de PD-1 también se puede detectar en subgrupos de linfocitos T de memoria con niveles de expresión variables. Se han identificado dos ligandos específicos para PD-1: el ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1, también conocido como B7-H1 o CD274) y PD-L2 (también conocido como B7-DC o CD273). Se ha demostrado que PD-L1 y PD-L2 inhiben la activación de los linfocitos T al unirse a PD-1 en sistemas murinos y humanos (Okazaki et al., Int Immunol., 2007; 19: 813-824La interacción de PD-1 con sus ligandos, PD-L1 y PD-L2, expresados en células presentadoras de antígeno (CPA) y células dendríticas (CD), transmite estímulos reguladores negativos para inhibir la respuesta inmunitaria de las células T activadas. El bloqueo de PD-1 suprime esta señal negativa y amplifica las respuestas de las células T.
[1002] Numerosos estudios indican que el microambiente del cáncer manipula la vía de señalización PD-L1/PD-1 y que la inducción de la expresión de PD-L1 se asocia con la inhibición de la respuesta inmunitaria contra el cáncer, lo que permite su progresión y metástasis. La vía de señalización PD-L1/PD-1 es un mecanismo principal de evasión inmunitaria del cáncer por varias razones. En primer lugar, y más importante, esta vía participa en la regulación negativa de la respuesta inmunitaria de los linfocitos T efectores activados, que se encuentran en la periferia. En segundo lugar, PD-L1 se regula positivamente en microambientes del cáncer, mientras que PD-1 también se regula positivamente en linfocitos T infiltrados en tumores activados, lo que posiblemente potencie un círculo vicioso de inhibición. En tercer lugar, esta vía participa estrechamente en la regulación inmunitaria tanto innata como adaptativa mediante señalización bidireccional. Estos factores convierten al complejo PD-1/PD-L1 en un punto central a través del cual el cáncer puede manipular la respuesta inmunitaria y promover su propia progresión.
[1004] CTLA-4 (también conocida como proteína asociada a linfocitos T citotóxicos 4, CTLA4, CTLA-4, CD152, grupo de diferenciación 152; ALPS5, CD, CELIAC3, GRD4, GSE e IDDM12). CTLA-4 es una proteína de membrana de tipo I de un solo paso de ~24,6 kDa que desempeña un papel inhibidor en la función de las células T. CTLA-4 se identificó originalmente mediante el cribado diferencial de una biblioteca de ADNc de células T citolíticas murinas. Véase Brunet et al., A new member of the immunoglobulin superfamily--CTLA-4, Nature. 16-22 de julio de 1987; 328(6127):267-70. Se ha demostrado que CTLA- interactúa con los ligandos de la familia b7 CD80 (también conocido como Clúster de Diferenciación 80 y B7-1) y CD86 (también conocido como Clúster de Diferenciación 86 o B7-2). VéaseLinsley et al., CTLA-4 is a second receptor for the B cell activation antigen B7, J Exp Med. 1 de septiembre de 1991;174(3):561-9. La comparación de secuencias entre la región codificante del ADN de CTLA-4 humano y la de CD28 revela una homología significativa entre ambas secuencias, con la mayor similitud entre las regiones yuxtamembrana y citoplasmática. Por consiguiente, CTLA-4 está implicado en la anulación/reducción de la actividad de los linfocitos T y se opone a la actividad de CD28. Se ha demostrado que los ratones deficientes en CTLA-4 presentan una linfoproliferación masiva. Chambers et al., Lymphoproliferation in CTLA-4-deficient mice is mediated by costimulationdependent activation of CD4+ T cells, Immunity. Diciembre de 1997;7(6):885-95. Se ha informado que el bloqueo de CTLA-4 aumenta las respuestas de las células T tanto in vitro como in vivo, mejora una enfermedad autoinmune inducida y exacerba la inmunidad antitumoral. (Ver Luhder, J. Exp. Med. 1998; 187:427-432; Walunas et al., Immunity.
[1005] 1994; 1:405-413; Kearney, J. Immunol, 1995; 155:1032-1036); Leach, Science 1996; 271:1734-1736). También se ha informado que CTLA-4 tiene un impacto alternativo y/o adicional en el carácter inicial de la respuesta inmune de las células T (Chambers, Curr. Opin. Inmunol. 1997; 9:396-404; Bluestone, J. Immunol, 1997; 158:1989-1993;Thompson, Inmunidad 1997; 7:445-450).
[1007] [0234] El primer inhibidor de puntos de control inmunitario que se probó en un ensayo clínico fue ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), un mAb CTLA-4. CTLA-4 pertenece a la superfamilia de receptores de inmunoglobulinas, que también incluye PD-1, BTLA, TIM-3 y el supresor de inmunoglobulina de dominio V de la activación de células T (VISTA). El mAb anti-CTLA-4 es un potente inhibidor de puntos de control que elimina la ruptura tanto de las células vírgenes como de las que han recibido antígenos. La terapia potencia la función antitumoral de las células T CD8+, aumenta la proporción de células T CD8+ respecto a las células reguladoras T Foxp3+ e inhibe la función supresora de las células T reguladoras. La principal desventaja de la terapia con mAb anti-CTLA-4 es la generación de toxicidades autoinmunes debido a los efectos sobre el objetivo de un sistema inmunitario sobreexcitado que ha perdido la capacidad de autodestruirse. Se ha informado que hasta el 25% de los pacientes tratados con ipilimumab desarrollaron eventos adversos graves de grado 3-4 o efectos secundarios de tipo autoinmunitario, como dermatitis, enterocolitis, hepatitis, endocrinopatías (incluidas hipofisitis, tiroiditis y adrenalitis), artritis, uveítis, nefritis y meningitis aséptica. A diferencia de la experiencia con anti-CTLA-4, la terapia anti-PD-1 parece ser mejor tolerada e induce una tasa relativamente menor de efectos secundarios de tipo autoinmunitario.
[1009] En algunos casos, el agente inmunoterapéutico inhibe la actividad de PD-1. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un agente que inhibe la actividad de PD-L1 y/o PD-L2. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un agente que inhibe la actividad de CTLA-4. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un agente que inhibe la actividad de CD80 y/o CD86. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un agente que inhibe la actividad de TIGIT. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un agente que inhibe la actividad de KIR. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es un agente que potencia o estimula la actividad de los receptores activadores de puntos de control inmunitario.
[1011] En algunos de los casos de los procedimientos descritos en este documento, el agente inmunoterapéutico es un antagonista de PD-1, un antagonista de PD-L1, un antagonista de PD-L2, un antagonista de CTLA-4, un antagonista de CD80, un antagonista de CD86, un antagonista de KIR, un antagonista de Tim-3, un antagonista de LAG3, un antagonista de TIGIT, un antagonista de CD20, un antagonista de CD96 o un antagonista de IDO1.
[1013] En algunos casos, el antagonista de PD-1 es un anticuerpo que se une específicamente a PD-1. En algunos casos, el anticuerpo que se une a PD-1 es pembrolizumab (KEYt Ru DA®, MK-3475; Merck), pidilizumab (CT-011; Curetech Ltd.), nivolumab (OPDIVO®, BMS-936558, MDX-1106; Bristol Myer Squibb), MEDIO680 (AMP-514; AstraZenenca/MedImmune), REGN2810 (Regeneron Pharmaceuticals), b Gb-A317 (BeiGene Ltd.), PDR-001 (Novartis) o STI-A1110 (Sorrento Therapeutics). En algunos casos, el anticuerpo que se une a PD-1 se describe en la publicación PCT WO 2014/179664Por ejemplo, un anticuerpo identificado como APE2058, APE1922, APE1923, APE1924, APE 1950 o APE1963 (Anaptysbio), o un anticuerpo que contenga las regiones CDRde cualquiera de estos anticuerpos. En otros casos, el antagonista de PD-1 es una proteína de fusión que incluye el dominio extracelular de PD-L1 o PD-L2, por ejemplo, AMP-224 (AstraZeneca/MedImmune). En otros casos, el antagonista de PD-1 es un inhibidor peptídico, por ejemplo, AUNP-12 (Aurigene).
[1015] En algunos casos, el antagonista de PD-L1 es un anticuerpo que se une específicamente a PD-L1. En algunos casos, el anticuerpo que se une a PD-L1 es atezolizumab (RG7446, M<p>D<l>3280A; Genentech), MEDI4736 (AstraZeneca/MedImmune), BMS-936559 (MDX-1105; Bristol Myers Squibb), avelumab (MSB0010718C; Merck KGaA), KD033 (Kadmon), la porción de anticuerpo de KD033 o STI-A1014 (Sorrento Therapeutics). En algunos casos, el anticuerpo que se une a PD-L1 se describe en la publicación PCT WO 2014/055897, por ejemplo, Ab-14, Ab-16, Ab-30, Ab-31, Ab-42, Ab-50, Ab-52 o Ab-55, o un anticuerpo que contenga las regiones CDRde cualquiera de estos anticuerpos.
[1017] En algunos casos, el antagonista de CTLA-4 es un anticuerpo que se une específicamente a CTLA-4. En algunos casos, el anticuerpo que se une a CTLA-4 es ipilimumab (YERVOY®; Bristol Myer Squibb) o tremelimumab (CP-675,206; Pfizer). En algunos casos, el antagonista de CTLA-4 es una proteína de fusión de CTLA-4 o un receptor soluble de CTLA-4, por ejemplo, KARR-102 (Kahr Medical Ltd.).
[1019] En algunos casos, el antagonista de LAG3 es un anticuerpo que se une específicamente a LAG3. En algunos casos, el anticuerpo que se une a LAG3 es IMP701 (Prima BioMed), IMP731 (Prima BioMed/GlaxoSmithKline), BMS-986016 (Bristol Myer Squibb), LAG525 (Novartis) y GSK2831781 (GlaxoSmithKline). En algunos casos, el antagonista de LAG3 incluye un receptor soluble de LAG3, por ejemplo, IMP321 (Prima BioMed).
[1021] En algunos casos, el antagonista de KIRes un anticuerpo que se une específicamente a KIR. En otros casos, el anticuerpo que se une a KIRes lirilumab (Bristol Myer Squibb/Innate Pharma).
[1023] En algunos casos, el agente inmunoterapéutico utilizado en las combinaciones descritas en el presente documento (por ejemplo, en combinación con un compuesto de Fórmula I') es un activador o agonista de una molécula coestimuladora. En un caso, el agonista de la molécula coestimuladora se selecciona entre un agonista (por ejemplo, un anticuerpo agonista o un fragmento de unión al antígeno del mismo, o una fusión soluble) de ligando OX40, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 o CD83.
[1025] En algunos casos, el agonista de OX40 incluye el ligando de OX40 o una porción de este que se une a OX40. Por ejemplo, el agonista de OX40 puede ser MEDI6383 (AstraZeneca). En algunos casos, el agonista de OX40 es un anticuerpo que se une específicamente a OX40. En algunos casos, el anticuerpo que se une a OX40 es MEDI6469 (AstraZeneca/MedImmune), MEDI0562 (AstraZeneca/MedImmune) o MOXR0916 (RG7888; Genentech). En algunos casos, el agonista de OX40 es un vector (por ejemplo, un vector de expresión o un virus, como un adenovirus) capaz de expresar el ligando de OX40. En algunos casos, el vector que expresa OX40 es Delta-24-RGDOX (DNAtrix) o DNX2401 (DNAtrix).
[1027] [0244] En algunos casos, el agonista de 4-1BB (CD137) es una molécula de unión, como una anticalina. En otros casos, la anticalina es PRS-343 (Pieris AG). En otros casos, el agonista de 4-1BB es un anticuerpo que se une específicamente a 4-1BB. En algunos casos, el anticuerpo que se une a 4-1BB es PF-2566 (PF-05082566; Pfizer) o urelumab (BMS-663513; Bristol Myer Squibb).
[1029] En algunos casos, el agonista de CD27 es un anticuerpo que se une específicamente a CD27. En otros casos, el anticuerpo que se une a CD27 es varlilumab (CDX-1127; Celldex).
[1031] En algunos casos, el agonista de GITR comprende un ligando de GITR o una porción de este que se une a GITR. En algunos casos, el agonista de GITRes un anticuerpo que se une específicamente a GITR. En algunos casos, el anticuerpo que se une a GITRes TRX518 (GITR, Inc.), MK-4166 (Merck) o INBRX-110 (Five Prime Therapeutics/Inhibrx).
[1033] Se ha identificado a TIM-3 como otro receptor inhibidor importante expresado por células T CD8+ agotadas. En modelos murinos de cáncer, se ha demostrado que las células T CD8+ infiltrantes de tumores más disfuncionales coexpresan PD-1 y TIM-3.
[1035] LAG-3 es otro receptor inhibidor recientemente identificado que actúa para limitar la función de las células T efectoras y aumentar la actividad supresora de las células T reguladoras. Recientemente se ha revelado que PD-1 y LAG-3 se coexpresan ampliamente en células T infiltrantes de tumores en ratones, y que el bloqueo combinado de PD-1 y LAG-3 provoca potentes respuestas inmunitarias antitumorales sinérgicas en modelos murinos de cáncer.
[1037] El bloqueo de la vía PD-1 se puede combinar con vacunas u otros anticuerpos de Fórmula I para una eficacia terapéutica mejorada (Hirano, F. et al., Cancer Res., 65(3): 1089-1096 (2005); Li, B. et al.., Clin. Cancer Res., 15: 1507-1509 (2009); y Curran, MA et al., Proc. Natl. Acad. Set, 107(9):4275-4280 (2010)).
[1039] En algunos casos, los agentes inmunoterapéuticos útiles en las composiciones y procedimientos descritos en este documento pueden incluir un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo biespecífico que comprende una o más fracciones de unión a antígenos de puntos de control inmunitarios, un anticuerpo triespecífico o un anticuerpo/proteína de fusión/construcción multivalente que interactúa con células inmunitarias conocido en la técnica que se dirige específicamente tanto a PD-1 como al ligando PD-L1.
[1041] PD-1 (también conocido como Muerte Programada 1, CD279, PDCD1) es un receptor de superficie celular con un papel fundamental en la regulación del equilibrio entre las señales estimulantes e inhibidoras en el sistema inmunológico y el mantenimiento de la tolerancia periférica (Ishida, Y et al. 1992 EMBO J. 11 3887; Kier, Mary E et al.
[1042] 2008 Annu Rev Immunol 26 677-704; Okazaki, Taku et al. 2007 International Immunology 19 813-824). PD-1 es un miembro inhibidor de la superfamilia de las inmunoglobulinas con homología con CD28. La estructura de PD-1 es una proteína transmembrana monomérica de tipo 1, compuesta por un dominio extracelular de tipo variable de inmunoglobulina y un dominio citoplasmático que contiene un motivo inhibidor basado en tirosina del inmunorreceptor (ITIM) y un motivo interruptor basado en tirosina del inmunorreceptor (ITSM). La expresión de PD-1 es inducible en linfocitos T, linfocitos B, linfocitos citolíticos naturales (NK) y monocitos, por ejemplo, mediante la activación de linfocitos mediante la señalización del receptor de linfocitos T (TCR) o del receptor de linfocitos B (BCR) (Kier, Mary E et al. 2008 Annu Rev Immunol 26677-704; Agata, Y et al 1996 Int Immunol 8765-72). PD-1 es un receptor para los ligandos CD80, CD86, PD-L1 (B7-H1, CD274) y PD-L2 (B7-DC, CD273), que son miembros de la familia B7 expresados en la superficie celular (Freeman, Gordon et al. 2000 J Exp Med 192 1027; Latchman, Y et al. 2001 Nat Immunol 2 261). Tras la unión del ligando, PD-1 recluta fosfatasas como SHP-1 y SHP-2 a sus motivos de tirosina intracelulares que posteriormente desfosforilan las moléculas efectoras activadas por la señalización de TCRo BCR (Chemnitz, J et al. 2004 J Inmunol 173945-954; Riley, James L 2009 Immunological Reviews 229 114-125). De esta manera, PD-1 transduce señales inhibitorias en las células T y B sólo cuando se activa simultáneamente con el TCRo el BCR.
[1044] Se ha demostrado que PD-1 inhibe la respuesta de las células T efectoras mediante mecanismos funcionales tanto intrínsecos como extrínsecos. La señalización inhibitoria a través de PD-1 induce un estado de inactividad en las células T, lo que impide que estas se expandan clonalmente o produzcan niveles óptimos de citocinas efectoras. PD-1 también puede inducir apoptosis en las células T gracias a su capacidad para inhibir las señales de supervivencia de la coestimulación, lo que reduce la expresión de moléculas antiapoptóticas clave como Bcl-XL (Kier, Mary E et al.
[1045] 2008 Annu Rev Immunol 26677-704). Además de estos efectos directos, publicaciones recientes han implicado a PD-1 en la supresión de células efectoras al promover la inducción y el mantenimiento de linfocitos T reguladores (TREG). Por ejemplo, se ha demostrado que PD-L1 expresado en células dendríticas actúa en sinergia con TGF-p para promover la inducción de TREG CD4+ FoxP3+ con una función supresora mejorada (Francisco, Loise M et al. 2009 J Exp Med 2063015-3029).
[1047] TIM-3 (también conocido como inmunoglobulina de células T y dominio de mucina que contiene-3, TIM-3, receptor celular 2 del virus de la hepatitis A, HAVCR2, HAVcr-2, KIM-3, TIMD-3, TIMD3, Tim-3 y CD366) es una proteína de membrana de tipo I de un solo paso de ~33,4 kDa involucrada en las respuestas inmunes (Sánchez-Fueyo et al., Tim-3 inhibits T helper type 1-mediated auto- and alloimmune responses and promotes immunological tolerance, Nat. Immunol. 4:1093-1101(2003)).
[1048] TIM-3 se expresa selectivamente en células Th1 y células fagocíticas (por ejemplo, macrófagos y células dendríticas). El uso de ARNip o un anticuerpo bloqueante para reducir la expresión de TIM-3 humano resultó en un aumento de la secreción de interferón<y>(IFN-<y>) en las células T CD4 positivas, lo que implica la función inhibidora de TIM-3 en las células T humanas. El análisis de muestras clínicas de pacientes con enfermedades autoinmunes no mostró expresión de TIM-3 en células CD4 positivas. En particular, el nivel de expresión de TIM-3 es menor y la secreción de IFN-y es mayor en clones de células T derivados del líquido cefalorraquídeo de pacientes con esclerosis múltiple que en clones derivados de personas sanas (Koguchi K et al., J Exp Med. 203:1413-8. (2006)).
[1050] TIM-3 es el receptor para los ligandos Galectina-9, que es un miembro de la familia de las galectinas, moléculas expresadas de forma ubicua en una variedad de tipos de células y que se une a p-galactósido; Fospatidil serina (PtdSer) (DeKryff et al., T cell/transmembrane, Ig, and mucin-3 allelic variants differentially recognize phosphatidylserine and mediate phagocytosis of apoptotic cells, J Immunol. 15 de febrero de 2010;184(4):1918-30); Proteína 1 del grupo de alta movilidad (también conocida como HMGB1, HMG1, HMG3, SBP-1, HMG-1 y caja 1 del grupo de alta movilidad) Chiba et al., Tumor-infiltrating DCs suppress nucleic acid mediated innate immune responses through interactions between the receptor TIM-3 and the alarmin HMGB1, Nat Immunol. 2012 Sep;13(9):832-42); y la molécula de adhesión celular relacionada con el antígeno carcinoembrionario 1 (también conocida como CEACAM1, BGP, BGP1, BGPI, molécula de adhesión celular relacionada con el antígeno carcinoembrionario 1) (Huang et al., CEACAM1 regulates TIM-3-mediated tolerance and exhaustion,, Nature. 15 de enero de 2015;517(7534):386-90).
[1052] BTLA (también conocido como atenuador de linfocitos B y T, BTLA1, CD272 y asociado a linfocitos B y T) es una proteína de membrana de tipo I de un solo paso de ~ 27,3 kDa que participa en la inhibición de linfocitos durante la respuesta inmunitaria. BTLA se expresa constitutivamente tanto en linfocitos B como T. BTLA interactúa con el HVEM (mediador de entrada del virus del herpes), un miembro de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR) (González et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005, 102: 1116-21). La interacción de BTLA, que pertenece a la familia CD28 de la superfamilia de inmunoglobulinas, y HVEM, un receptor coestimulador del factor de necrosis tumoral (TNF) (TNFR), es única porque define una comunicación cruzada entre estas dos familias de receptores. BTLA contiene un motivo inhibidor basado en tirosina del inmunorreceptor proximal a la membrana (ITIM) y un motivo interruptor basado en tirosina del inmunorreceptor distal a la membrana (ITSM). La interrupción del ITIM o del ITSM anuló la capacidad de BTLA para reclutar SHP1 o SHP2, lo que sugiere que BTLA recluta SHP1 y SHP2 de una manera distinta a PD-1 y ambos motivos de tirosina son necesarios para bloquear la activación de las células T. La cola citoplasmática de BTLA también contiene un tercer motivo conservado que contiene tirosina dentro del dominio citoplasmático, similar en secuencia a un sitio de reclutamiento de Grb-2 (YXN). Además, un péptido fosforilado que contiene este motivo de tirosina N-terminal de BTLA puede interactuar con GRB2 y la subunidad p85 de PI3K in vitro, aunque los efectos funcionales de esta interacción permanecen sin explorar in vivo (Gavrieli et al., Bioochem. Biophysi Res Commun, 2003, 312, 1236-43). BTLA es el receptor de los ligandos PTPN6/SHP-1; PTPN11/SHP-2; TNFRSF14/HVEM; y B7H4.
[1054] VISTA (también conocido como supresor de Ig de dominio V de la activación de células T VSIR, B7-H5, B7H5, GI24, PP2135, SISP1, DD1alpha, VISTA, C10orf54, marco de lectura abierto 54 del cromosoma 10, PD-1H y receptor inmunorregulador del conjunto V) es una proteína de membrana de tipo I de un solo paso de ~33,9 kDa implicada en la respuesta inhibidora de células T, la diferenciación de células madre embrionarias a través de la inhibición de la señalización de BMP4 y la activación de MMP2 mediada por MMP14 (Yoon et al., Control of signaling-mediated clearance of apoptotic cells by the tumor suppressor p53, Science. 2015 Jul 31; 349(6247): 1261669). VISTA interactúa con el ligando VSIG-3 (Wang et al., VSIG-3 as a ligand of VISTA inhibits human T-cell function, Immunology. Enero 2019;156(1):74-85).
[1056] LAG-3 (también conocido como gen de activación de linfocitos 3, LAG3, CD223 y activador de linfocitos 3) es una proteína de membrana de tipo I de un solo paso de ~ 57,4 kDa que participa en la activación de linfocitos y que también se une a antígenos HLA de clase II. LAG-3 es un miembro de la familia de supergenes de inmunoglobulinas y se expresa en células T activadas (Huard et al., 1994, Inmunogenetics 39:213), células NK (Triebel et al., 1990, J. Exp. Med. 171:1393-1405), células T reguladoras (Huang et al., 2004, Immunity 21:503-513; Camisaschi et al., 2010, J Immunol. 184:6545-6551; Gagliani et al., 2013, Nat Med 19:739-746) y células dendríticas plasmocitoides (CD) (Workman et al., 2009, J Immunol 182:1885-1891). LAG-3 es una proteína de membrana codificada por un gen ubicado en el cromosoma 12 y está relacionada estructural y genéticamente con el CD4. Al igual que el CD4, LAG-3 puede interactuar con moléculas del MHC de clase II en la superficie celular (Baixeras et al., 1992, J. Exp. Med. 176:327-337; Huard et al., 1996, Eur. J. Inmunol. 26:1180-1186). Se ha sugerido que la unión directa de LAG-3 al MHC de clase II desempeña un papel en la regulación negativa de la estimulación dependiente de antígenos de los linfocitos T CD4+ (Huard et al., 1994, Eur. J. Inmunol. 24:3216-3221) y también se ha demostrado que el bloqueo de LAG-3 revitaliza los linfocitos CD8+ tanto en el tumor como en el autoantígeno (Gross et al., 2007, J Clin Invest. 117:3383-3392) y modelos virales (Blackburn et al., 2009, Nat. Immunol. 10:29-37). Además, la región intracitoplasmática de LAG-3 puede interactuar con LAP (proteína asociada a LAG-3), que es una molécula de transducción de señales involucrada en la regulación negativa de la vía de activación de CD3/TCR (Iouzalen et al., 2001, Eur. J. Inmunol.
[1057] 31:2885-2891). Además, se ha demostrado que las células T reguladoras CD4+CD25+ (Treg) expresan LAG-3 tras la activación, lo que contribuye a la actividad supresora de las células Treg (Huang, C. et al., 2004, Immunity 21:503-513). LAG-3 también puede regular negativamente la homeostasis de las células T por las células Treg tanto en mecanismos dependientes como independientes de las células T (Workman, CJ y Vignali, DA, 2005, J. Immunol.
[1058] 174:688-695).
[1060] Se ha demostrado que LAG-3 interactúa con moléculas de MHC de clase II (Huard et al., CD4/major histocompatibility complex class II interaction analyzed with CD4- and lymphocyte activation gene-3 (LAG-3)-Ig fusion proteins, Eur J Immunol. 1995 Sep;25(9):2718-21).
[1062] Además, se sabe que varias quinasas son inhibidoras de puntos de control. Por ejemplo, CHEK-1, CHEK-2 y A2aR.
[1064] CHEK-1 (también conocida como quinasa CHK 1, CHK1 y quinasa de punto de control 1) es una serina/treoninaproteína quinasa de ~54,4 kDa que está involucrada en la detención del ciclo celular mediado por puntos de control y la activación de la reparación del ADN en respuesta al daño del ADN y/o ADN no replicado.
[1066] CHEK-2 (también conocida como quinasa CHK2, CDS1, CHK2, HuCds1, LFS2, PP1425, RAD53, hCds1 y quinasa de punto de control 2) es una proteína quinasa de serina/treonina de ~60,9 kDa involucrada en la detención del ciclo celular mediado por puntos de control, la activación de la reparación del ADN y la apoptosis mediada por rotura de doble cadena.
[1068] A2aR(también conocido como receptor de adenosina A2A, ADORA2A, receptor de adenosina A2a, A2aR, ADORA2 y RDC8) es un receptor de membrana de múltiples pasos de ~44,7 kDa para adenosina y otros ligandos.
[1070] En diversos casos, el agente inmunoterapéutico puede comprender un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo. Dentro de esta definición, los inhibidores de puntos de control inmunitario incluyen anticuerpos biespecíficos y anticuerpos/proteínas de fusión/construcciones multivalentes que interactúan con células inmunitarias, conocidos en la técnica. En algunos casos, los agentes inmunoterapéuticos que comprenden anticuerpos biespecíficos pueden incluir anticuerpos biespecíficos bivalentes que se unen al mismo epítopo de la molécula del punto de control inmunitario, a dos epítopos diferentes de la misma molécula del punto de control inmunitario o a diferentes epítopos de dos puntos de control inmunitario diferentes.
[1072] Las personas con conocimientos ordinarios en la técnica pueden implementar varios formatos de anticuerpos biespecíficos conocidos en el campo para dirigirse a uno o más de CTLA4, PD1, PD-L1 TIM-3, LAG-3, varios ligandos B-7, B7H3, B7H4, CHK 1 y CHK2 quinasas, BTLA, A2aR, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-beta, SIRP-alfa, TIGIT, VSIG8, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, FAS, BTNL2 y otros para su uso en la combinación descrita en el presente documento.
[1074] En varios casos, el agente inmunoterapéutico puede incluir un anticuerpo multivalente/proteína de fusión/construcción que interactúe con células inmunitarias.
[1076] En un caso de la divulgación, el inhibidor de puntos de control, en combinación con un compuesto de Fórmula I', se usa para reducir o inhibir la metástasis de un tumor primario o cáncer a otros sitios, o la formación o establecimiento de tumores metastásicos o cánceres en otros sitios distales del tumor primario o cáncer, inhibiendo o reduciendo de ese modo la recaída del tumor o cáncer o la progresión del tumor o cáncer.
[1078] En otras instancias de la divulgación, se proporciona una terapia combinada para tratar el cáncer, que comprende un compuesto de Fórmula I' y el bloqueo de inhibidores de puntos de control con el potencial de provocar respuestas inmunes potentes y duraderas con un beneficio terapéutico mejorado y una toxicidad más manejable.
[1080] En otro ejemplo de la divulgación, se proporciona una terapia combinada para el tratamiento del cáncer, que comprende un compuesto de Fórmula I' y un inhibidor de puntos de control inmunitario. En otro ejemplo de la divulgación, se proporciona un procedimiento para tratar el cáncer y/o prevenir la aparición de metástasis mediante el empleo de un inhibidor de puntos de control que actúa sinérgicamente con un compuesto de Fórmula I'.
[1082] En otros casos, los procedimientos de la divulgación incluyen uno o más de los siguientes: 1) reducir o inhibir el crecimiento, la proliferación, la movilidad o la invasividad de células tumorales o cancerosas que potencialmente desarrollan o desarrollan metástasis, 2) reducir o inhibir la formación o el establecimiento de metástasis que surgen de un tumor primario o cáncer en uno o más sitios, ubicaciones o regiones distintos del tumor primario o cáncer; 3) reducir o inhibir el crecimiento o la proliferación de una metástasis en uno o más sitios, ubicaciones o regiones distintos del tumor primario o cáncer después de que se haya formado o establecido una metástasis, 4) reducir o inhibir la formación o el establecimiento de metástasis adicionales después de que se haya formado o establecido la metástasis, 5) prolongación de la supervivencia general, 6) prolongación de la supervivencia libre de progresión, o 7) estabilización de la enfermedad.
[1084] [0271] En un caso de la divulgación, la administración del agente inmunoterapéutico, en terapia de combinación con un compuesto de Fórmula I', proporciona una mejora detectable o medible en una condición de un sujeto determinado, tal como aliviar o mejorar uno o más síntomas o consecuencias adversas (físicas) asociadas con la presencia de un trastorno proliferativo celular o hiperproliferativo celular, neoplasia, tumor o cáncer, o metástasis, es decir, un beneficio terapéutico o un efecto beneficioso.
[1086] Un beneficio terapéutico o efecto beneficioso es cualquier mejora objetiva o subjetiva, transitoria, temporal o a largo plazo de la afección o patología, o una reducción en la aparición, gravedad, duración o frecuencia de síntomas adversos asociados o causados por la proliferación celular o un trastorno hiperproliferativo celular, como una neoplasia, un tumor, un cáncer o una metástasis. Puede conducir a una mayor supervivencia. Un criterio de valoración clínico satisfactorio de un procedimiento de tratamiento, de acuerdo con la divulgación, se logra, por ejemplo, cuando se produce una reducción gradual o parcial de la gravedad, duración o frecuencia de una o más patologías, síntomas adversos o complicaciones asociadas, o la inhibición o reversión de una o más manifestaciones o características fisiológicas, bioquímicas o celulares de la proliferación celular o un trastorno hiperproliferativo celular, como una neoplasia, un tumor, un cáncer o una metástasis. Por lo tanto, un beneficio o mejora terapéutica puede ser, pero sin limitación, la destrucción de células proliferantes diana (por ejemplo, neoplasia, tumor, cáncer o metástasis) o la ablación de una o más, la mayoría o la totalidad de las patologías, síntomas adversos o complicaciones asociadas o causadas por la proliferación celular o el trastorno hiperproliferativo celular, como una neoplasia, un tumor, un cáncer o una metástasis. Sin embargo, un beneficio o mejora terapéutica no necesariamente debe ser la cura o la destrucción completa de todas las células proliferantes diana (por ejemplo, neoplasia, tumor, cáncer o metástasis) ni la ablación de todas las patologías, síntomas adversos o complicaciones asociadas o causadas por la proliferación celular o el trastorno hiperproliferativo celular, como una neoplasia, un tumor, un cáncer o una metástasis. Por ejemplo, la destrucción parcial de un tumor o de una masa de células cancerosas, o la estabilización de la masa, el tamaño o el número de células del tumor o del cáncer mediante la inhibición de la progresión o el empeoramiento del tumor o del cáncer, puede reducir la mortalidad y prolongar la esperanza de vida incluso si es solo por unos pocos días, semanas o meses, aunque permanezca una parte o la mayor parte de la masa, el tamaño o las células del tumor o del cáncer.
[1088] Los ejemplos no limitantes específicos de beneficio terapéutico incluyen una reducción en el volumen de neoplasia, tumor o cáncer, o metástasis (tamaño o masa celular) o números de células, inhibir o prevenir un aumento en el volumen de neoplasia, tumor o cáncer (por ejemplo, estabilizar), retardar o inhibir la progresión de neoplasia, tumor o cáncer, empeoramiento o metástasis, o inhibir la proliferación, el crecimiento o la metástasis de neoplasia, tumor o cáncer.
[1090] En un caso de la divulgación, la administración del agente inmunoterapéutico, en terapia de combinación con un compuesto de Fórmula I', proporciona una mejora detectable o medible o una respuesta general de acuerdo con el irRC (derivado de evaluaciones de respuesta en puntos temporales y basado en la carga tumoral), que incluye uno o más de los siguientes: (i) irCRdesaparición completa de todas las lesiones, sean medibles o no, y ninguna lesión nueva (confirmación mediante una evaluación repetida y consecutiva no menos de 4 semanas a partir de la fecha de la primera documentación), (ii) irPR- disminución de la carga tumoral > 50 % en relación con el valor inicial (confirmado mediante una evaluación consecutiva al menos 4 semanas después de la primera documentación).
[1092] Opcionalmente, cualquier procedimiento descrito en este documento podría no surtir efecto inmediatamente. Por ejemplo, el tratamiento puede ir seguido de un aumento en el número o la masa de células neoplásicas, tumorales o cancerosas, pero con el tiempo puede producirse una estabilización o reducción de la masa, el tamaño o el número de células tumorales en un sujeto determinado.
[1094] Otros síntomas adversos y complicaciones asociados con neoplasias, tumores, cáncer y metástasis que pueden inhibirse, reducirse, disminuirse, retrasarse o prevenirse incluyen, por ejemplo, náuseas, falta de apetito, letargo, dolor y malestar. Por lo tanto, una disminución o reducción parcial o completa de la gravedad, duración o frecuencia de un síntoma o complicación adversa asociada o causada por un trastorno hiperproliferativo celular, una mejora en la calidad de vida y/o el bienestar del sujeto, como un aumento de energía, apetito y bienestar psicológico, son ejemplos específicos, no limitativos, de beneficio terapéutico.
[1096] Por lo tanto, un beneficio o mejora terapéutica también puede incluir una mejora subjetiva en la calidad de vida del sujeto tratado. En otro caso, un procedimiento prolonga o extiende la esperanza de vida (supervivencia) del sujeto. En otro caso, un procedimiento mejora la calidad de vida del sujeto.
[1098] En un caso, la administración del agente inmunoterapéutico, en terapia combinada con un compuesto de Fórmula I', da como resultado una mejora clínicamente relevante en uno o más marcadores del estado de la enfermedad y progresión seleccionados de uno o más de los siguientes: (i): supervivencia global, (ii): supervivencia sin progresión, (iii): tasa de respuesta global, (iv): reducción en la enfermedad metastásica, (v): niveles circulantes de antígenos tumorales tales como el antígeno carbohidrato 19.9 (CA19.9) y el antígeno carcinembrionario (CEA) u otros dependiendo del tumor, (vii) estado nutricional (peso, apetito, albúmina sérica), (viii): control del dolor o uso de analgésicos, (ix): relación PCR/albúmina.
[1100] El tratamiento con un compuesto de Fórmula I' en combinación con un agente inmunoterapéutico da lugar a una inmunidad más compleja que incluye no sólo el desarrollo de la inmunidad innata y la inmunidad tipo 1, sino también la inmunorregulación que restaura de manera más eficiente las funciones inmunes apropiadas.
[1101] En diversos procedimientos de ejemplo, se puede secuenciar un anticuerpo inhibidor de puntos de control (monoclonal o policlonal, biespecífico, triespecífico o un anticuerpo multivalente/proteína de fusión/construcción que interactúa con células inmunitarias) dirigido a una molécula de punto de control de interés (por ejemplo, PD-1) y, a continuación, clonar la secuencia polinucleotídica en un vector para su expresión o propagación. La secuencia que codifica el anticuerpo o su fragmento de unión al antígeno de interés se puede mantener en el vector en una célula huésped, y esta se puede expandir y congelar para su uso futuro. La producción de anticuerpos monoclonales recombinantes en cultivos celulares se puede realizar mediante la clonación de genes de anticuerpos de linfocitos B por medios conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Tiller et al., 2008, J. Immunol. Methods 329, 112; Patente de EE. UU. n.° 7.314.622.
[1103] En algunos casos, los procedimientos para producir anticuerpos recombinantes pueden incluir el cultivo de una célula huésped que contiene uno o más ácidos nucleicos aislados que codifican los anticuerpos de la presente divulgación. Estos procedimientos pueden realizarse de diversas maneras, dependiendo de la naturaleza del anticuerpo. En algunos casos, si los anticuerpos de la presente divulgación son anticuerpos tradicionales de longitud completa, por ejemplo, una región variable de cadena pesada y una región variable de cadena ligera, en condiciones que permitan la producción y el aislamiento de un anticuerpo.
[1105] En general, se proporcionan ácidos nucleicos que codifican los anticuerpos o sus fragmentos de unión al antígeno de la presente divulgación. Dichos polinucleótidos codifican tanto las regiones variables como las constantes de cada una de las cadenas pesadas y ligeras, aunque la presente divulgación también contempla otras combinaciones. La presente divulgación también contempla fragmentos de oligonucleótidos derivados de los polinucleótidos descritos y secuencias de ácidos nucleicos complementarias a estos polinucleótidos.
[1107] Los polinucleótidos pueden presentarse en forma de ARN, ADN, ADNc, ADN genómico, análogos de ácidos nucleicos y ADN sintético. El ADN puede ser bicatenario o monocatenario, y si es monocatenario, puede ser la cadena codificante (sentido) o la cadena no codificante (antisentido). La secuencia codificante que codifica el polipéptido puede ser idéntica a la secuencia codificante o puede ser una secuencia codificante diferente, que, debido a la redundancia o degeneración del código genético, codifica los mismos polipéptidos.
[1109] En algunos casos, los ácidos nucleicos que codifican los anticuerpos de la presente divulgación se incorporan a vectores de expresión, que pueden ser extracromosómicos o estar diseñados para integrarse en el genoma de la célula huésped en la que se introducen. Los vectores de expresión pueden contener cualquier número de secuencias reguladoras apropiadas (incluyendo, entre otras, secuencias de control transcripcional y traduccional, promotores, sitios de unión ribosomal, potenciadores, orígenes de replicación, etc.) u otros componentes (genes de selección, etc.), todos ellos operativamente enlazados, como es bien sabido en la técnica. En algunos casos, se utilizan dos ácidos nucleicos, cada uno insertado en un vector de expresión diferente (por ejemplo, la cadena pesada en un primer vector de expresión, la cadena ligera en un segundo vector de expresión), o alternativamente, pueden insertarse en el mismo vector de expresión. Los expertos en la materia comprenderán que el diseño de los vectores de expresión, incluida la selección de secuencias reguladoras, puede depender de factores como la elección de la célula huésped, el nivel de expresión de la proteína deseada, y similares.
[1111] En general, los ácidos nucleicos y/o la expresión pueden introducirse en una célula huésped adecuada para crear una célula huésped recombinante mediante cualquier procedimiento apropiado para la célula huésped seleccionada (por ejemplo, transformación, transfección, electroporación, infección), de modo que la(s) molécula(s) de ácido nucleico se una(s) operativamente a uno o más elementos de control de la expresión (por ejemplo, en un vector, en una construcción creada por procesos en la célula, integrada en el genoma de la célula huésped). La célula huésped recombinante resultante puede mantenerse en condiciones adecuadas para la expresión (por ejemplo, en presencia de un inductor, en un animal no humano adecuado, en medios de cultivo adecuados suplementados con sales apropiadas, factores de crecimiento, antibióticos, suplementos nutricionales, etc.), mediante lo cual se producen el(los) polipéptido(s) codificado(s). En algunos casos, las cadenas pesadas se producen en una célula y la cadena ligera en otra.
[1113] Las líneas celulares de mamíferos disponibles como hospedadores para la expresión son conocidas en la técnica e incluyen numerosas líneas celulares inmortalizadas disponibles en la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC), Manassas, VA, EE. UU., incluyendo, entre otras, células de ovario de hámster chino (CHO), células HEK 293, células NSO, células HeLa, células de riñón de cría de hámster (BHK), células de riñón de mono (COS), células de carcinoma hepatocelular humano (por ejemplo, Hep G2) y otras líneas celulares. También se pueden utilizar células de no mamíferos, como bacterias, levaduras, insectos y plantas, para expresar anticuerpos recombinantes. En algunos casos, los anticuerpos se pueden producir en animales transgénicos como vacas o pollos.
[1115] Se describen procedimientos recombinantes de ejemplo e ilustrativos para la biología molecular, expresión, purificación y detección de anticuerpos, por ejemplo, en Antibody Engineering, editado por Kontermann & Dubel, Springer, Heidelberg, 2001 and 2010 Hayhurst & Georgiou, 2001, Curr. Opin. Chem. Biol. 5:683-689; Maynard & Georgiou, 2000, Annu. Rev. Biomed. Eng. 2:339-76; and Morrison, S. (1985) Science 229:1202.
[1117] [0288] En diversos casos, la secuencia de polinucleótidos que codifica las cadenas variables pesadas y ligeras seleccionadas puede utilizarse para manipulación genética con el fin de humanizar el anticuerpo o mejorar su afinidad u otras características. Los anticuerpos también pueden personalizarse para su uso, por ejemplo, en perros, gatos, primates, equinos y bovinos.
[1119] En algunos casos, se pueden obtener anticuerpos completamente humanos utilizando ratones disponibles comercialmente, diseñados para expresar inmunoglobulinas humanas específicas. También se pueden utilizar animales transgénicos diseñados para producir una respuesta inmunitaria más deseable (por ejemplo, anticuerpos completamente humanos) o más robusta para la generación de anticuerpos humanizados o humanos. Ejemplos de esta tecnología son Xenomouse ™ deAbgenix, Inc. (Fremont, California) y HuMAb-Mouse®y TC Mouse ™ de Medarex, Inc. (Princeton, Nueva Jersey).
[1121] Los anticuerpos moduladores de puntos de control inmunitario de la presente divulgación pueden producirse de forma recombinante aislando primero los anticuerpos y las células productoras de anticuerpos de animales hospedadores, obteniendo la secuencia génica y utilizando la secuencia génica para expresar el anticuerpo de forma recombinante en células hospedadoras (por ejemplo, células CHO). Otro procedimiento que puede emplearse es expresar la secuencia del anticuerpo en plantas (por ejemplo, tabaco) o en células de levadura (por ejemplo, Pichia pastoris o Sacchromyces cerevisiae). Se han descrito procedimientos para expresar anticuerpos de forma recombinante en plantas o levaduras. Véase, por ejemplo, Peeters, et al. Vaccine 19:2756, 2001; Lonberg, N. y D. Huszar Int. Rev. Immunol 13:65, 1995; y Horwitz, Ah et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 85:8678-8682. En la técnica se conocen procedimientos para elaborar derivados de anticuerpos, por ejemplo, de dominio, de cadena sencilla y similares.
[1123] También se pueden emplear inmunoensayos y técnicas de clasificación por citometría de flujo, como la clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS), para aislar anticuerpos que sean específicos para moléculas de puntos de control.
[1125] En algunos casos, un polinucleótido comprende una secuencia que codifica las regiones variables de la cadena pesada y/o la cadena ligera del anticuerpo inhibidor de puntos de control o su fragmento de unión al antígeno de la presente divulgación. La secuencia que codifica el anticuerpo o su fragmento de unión al antígeno de interés puede mantenerse en un vector en una célula huésped, y esta puede expandirse y congelarse para su uso futuro. Los vectores (incluidos los vectores de expresión) y las células huésped se describen con más detalle en el presente documento.
[1127] La divulgación incluye anticuerpos moduladores de puntos de control madurados por afinidad. Por ejemplo, los anticuerpos madurados por afinidad pueden producirse mediante procedimientos conocidos en la técnica (Marks et al., 1992, Bio/Technology, 10:779-783; Barbas et al., 1994, Proc Nat. Acad. Sci. USA 91:3809-3813. Una forma de caracterizar una CDRde un anticuerpo o de alterar (por ejemplo, mejorar) la afinidad de unión de un polipéptido, como un anticuerpo, se denomina "mutagénesis por barrido de biblioteca". Un procedimiento de ejemplo para obtener anticuerpos maduros por afinidad y fragmentos de unión al antígeno puede incluir la sustitución de una o más posiciones de aminoácidos en la CDRpor dos o más aminoácidos (como 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20) utilizando procedimientos reconocidos en la técnica. Se genera una biblioteca de clones, cada uno con una complejidad de dos o más miembros (si se sustituyen dos o más aminoácidos en cada posición). Generalmente, la biblioteca también incluye un clon que comprende el aminoácido nativo (sin sustituir). Se examina un pequeño número de clones, por ejemplo, entre 20 y 80 clones (según la complejidad de la biblioteca), de cada biblioteca para determinar su afinidad de unión al polipéptido diana (u otra diana de unión), y se identifican los candidatos con una unión aumentada, igual, reducida o nula. Los procedimientos para determinar la afinidad de unión son bien conocidos en la técnica. La afinidad de unión puede determinarse utilizando, por ejemplo, el análisis de resonancia de plasmón superficial Biacore ™, que detecta diferencias en la afinidad de unión de aproximadamente el doble o más, el biosensor Kinexa®, ensayos de proximidad de centelleo, ELISA, inmunoensayo ORIGEN®, extinción de fluorescencia, transferencia de fluorescencia o visualización en levadura. La afinidad de unión también puede examinarse utilizando un bioensayo adecuado. Biacore ™ es particularmente útil cuando el anticuerpo de partida ya se une con una afinidad relativamente alta, por ejemplo, una K<d>de aproximadamente 10 nM o inferior. La biblioteca de clones puede a continuación introducirse de forma recombinante en un constructo de selección utilizando cualquier procedimiento conocido en la técnica para la selección, incluida la visualización de fagos, la visualización de levaduras y la visualización de ribosomas.
[1129] Los anticuerpos también pueden modificarse, por ejemplo, en los dominios variables de las cadenas pesadas y/o ligeras, para alterar una propiedad de unión del anticuerpo. Los cambios en la región variable pueden alterar la afinidad y/o especificidad de unión. En algunos casos, no se realizan más de una a cinco sustituciones conservadoras de aminoácidos dentro de un dominio CDR. En otros casos, no se realizan más de una a tres sustituciones conservadoras de aminoácidos dentro de un dominio CDR. Por ejemplo, se puede realizar una mutación en una o más regiones CDRpara aumentar o disminuir la KD del anticuerpo dirigido a una molécula de punto de control, para aumentar o disminuir la kon o para alterar la especificidad de unión del anticuerpo. Las técnicas de mutagénesis dirigida son bien conocidas en la técnica. Véanse, por ejemplo, Sambrook et al. y Ausubel et al.
[1131] [0295] Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de Fórmula I', según la presente divulgación, comprenderán una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I', un agente inmunoterapéutico o ambos, típicamente dispersos en un portador farmacéuticamente aceptable. La expresión "farmacéutica o farmacológicamente aceptable" se refiere a entidades moleculares y composiciones que no producen reacciones adversas, alérgicas o de otro tipo cuando se administran a animales, como, por ejemplo, a seres humanos, según corresponda. La preparación de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula I' será conocida por los expertos en la materia a la luz de la presente divulgación, como se ejemplifica en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a edición. Mack Printing Company, 1990. Además, para la administración a animales (por ejemplo, humanos), se entenderá que las preparaciones deben cumplir con los estándares de esterilidad, pirogenicidad, seguridad general y pureza. Un ejemplo específico de un portador farmacológicamente aceptable para composiciones combinadas que contienen un compuesto de Fórmula I' mezclado con un agente inmunoterapéutico, como se describe en este documento, es el tampón de borato o una solución salina estéril (NaCl al 0,9%).
[1133] Las formulaciones de un agente inmunoterapéutico, por ejemplo un anticuerpo modulador del punto de control inmunitario utilizado de acuerdo con la presente divulgación se pueden preparar para el almacenamiento mezclando un anticuerpo que tenga el grado deseado de pureza con portadores, excipientes o estabilizadores farmacéuticamente aceptables opcionales como se describe e ilustra ampliamente en Remington's Pharmaceutical Sciences 16.a edición, Osol, A. Ed. [1980], en forma de formulaciones liofilizadas o soluciones y/o suspensiones acuosas. Los portadores, excipientes, tampones o estabilizadores aceptables no son tóxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas, e incluyen excipientes acuosos y/o no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación, por ejemplo, agua, etanol, polioles (como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y sus mezclas adecuadas, aceites vegetales, como el aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, como el oleato de etilo. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, como la lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de surfactantes, tampones como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos. Los antioxidantes pueden incluirse, por ejemplo, (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares; conservantes (tales como cloruro de octadecildimetilbencilamonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, alcohol butílico o bencílico; alquilparabenos tales como metil o propilparabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; y m-cresol); bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuos). Otros excipientes farmacéuticamente aceptables de ejemplo pueden incluir polipéptidos; proteínas, tales como albúmina sérica, gelatina o inmunoglobulinas; polímeros hidrófilos tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos y otros carbohidratos incluyendo glucosa, manosa o dextrinas; agentes quelantes tales como EDTA; azúcares tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de sales como sodio; complejos metálicos (por ejemplo, complejos de Zn-proteína); y/o surfactantes no iónicos como TWEENTM, PLURONICSTM o polietilenglicol (PEG).
[1135] En un ejemplo ilustrativo, las composiciones farmacéuticas pueden contener opcionalmente sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, según sea necesario, para aproximarse a las condiciones fisiológicas, como agentes de ajuste de pH y tamponamiento, y agentes de ajuste de toxicidad, por ejemplo, acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio y lactato de sodio. En algunos casos, los anticuerpos inhibidores de puntos de control o sus fragmentos de unión al antígeno de la presente divulgación se formulan para su almacenamiento y pueden liofilizarse y reconstituirse en un excipiente adecuado antes de su uso, según técnicas de liofilización y reconstitución conocidas en la técnica. En una composición farmacéutica de ejemplo que contiene uno o más anticuerpos inhibidores de puntos de control o sus fragmentos de unión al antígeno, la composición se formula como una solución estéril y sin conservantes de uno o más anticuerpos inhibidores de puntos de control o sus fragmentos de unión al antígeno para administración intravenosa o subcutánea. La formulación puede presentarse como una pluma precargada de un solo uso, como una jeringa de vidrio precargada de un solo uso, por ejemplo, con aproximadamente 1 ml de capacidad, o como un vial de uso institucional de un solo uso. Preferiblemente, la composición farmacéutica que contiene el anticuerpo inhibidor de puntos de control o su fragmento de unión al antígeno es transparente e incolora, con un pH de aproximadamente 6,9-5,0, preferiblemente de 6,5-5,0, y aún más preferiblemente de 6,0 a 5,0. En diversos casos, las formulaciones que comprenden las composiciones farmacéuticas pueden contener de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 30 mg, o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 50 mg del anticuerpo inhibidor de puntos de control o su fragmento de unión al antígeno por ml de solución una vez reconstituida y administrada al sujeto. Los excipientes de inyección o infusión de ejemplo pueden incluir manitol, ácido cítrico monohidrato, fosfato de sodio dibásico dihidrato, fosfato de sodio monobásico dihidrato, polisorbato 80, cloruro de sodio, citrato de sodio y agua para administración parenteral, por ejemplo, administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea.
[1137] [0298] En otro ejemplo, uno o más agentes inmunoterapéuticos, o un fragmento de unión al antígeno de los mismos, se formulan para administración intravenosa o subcutánea como una solución acuosa estéril que contiene 1-75 mg/ml, o más preferiblemente, aproximadamente 5-60 mg/ml, o aún más preferiblemente, aproximadamente 10-50 mg/ml, o incluso más preferiblemente, aproximadamente 10-40 mg/ml de anticuerpo, con acetato de sodio, polisorbato 80 y cloruro de sodio a un pH que varía de aproximadamente 5 a 6. Preferiblemente, la formulación intravenosa o subcutánea es una solución acuosa estéril que contiene 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 mg/ml del agente inmunoterapéutico, por ejemplo, un anticuerpo inhibidor de puntos de control inmunitario o un fragmento de unión al antígeno del mismo, con acetato de sodio 20 mM, 0,2 mg/ml de polisorbato 80 y Cloruro de sodio 140 mM a pH 5,5. Además, una solución que comprende un anticuerpo inhibidor de puntos de control o un fragmento de unión al antígeno del mismo puede contener, pero sin limitación compuestos, histidina, manitol, sacarosa, trehalosa, glicina, polietilenglicol, EDTA, metionina y cualquier combinación de estos, así como muchos otros compuestos conocidos en la técnica.
[1139] En un caso, una composición farmacéutica de la presente divulgación comprende los siguientes componentes: 5-500 mg de un agente inmunoterapéutico o un fragmento de unión al antígeno del mismo de la presente divulgación, 10 mM de histidina, 5 % de sacarosa y 0,01 % de polisorbato 80 a pH 5,8, con o sin un compuesto de Fórmula I'. Esta composición puede presentarse como un polvo liofilizado. Al reconstituir el polvo a su volumen completo, la composición conserva la misma formulación. Alternativamente, el polvo puede reconstituirse a la mitad del volumen, en cuyo caso la composición comprende 10-500 mg de un agente inmunoterapéutico o un fragmento de unión al antígeno del mismo de la presente divulgación, 20 mM de histidina, 10 % de sacarosa y 0,02 % de polisorbato 80 a pH 5,8.
[1141] En un caso, parte de la dosis se administra mediante un bolo intravenoso y el resto mediante infusión de la formulación del agente inmunoterapéutico. Por ejemplo, se puede administrar una inyección intravenosa de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 200 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, o de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, o de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg del agente inmunoterapéutico, o de su fragmento de unión al antígeno, como un bolo, y el resto de la dosis de anticuerpo se puede administrar mediante inyección intravenosa. Una dosis predeterminada del agente inmunoterapéutico, o de su fragmento de unión al antígeno, se puede administrar, por ejemplo, durante un período de una a dos horas o cinco horas.
[1143] En otro caso, parte de la dosis se administra mediante inyección subcutánea o infusión en bolo, y el resto mediante infusión de la formulación del agente inmunoterapéutico. En algunas dosis de ejemplo, la formulación del agente inmunoterapéutico puede administrarse por vía subcutánea en una dosis que oscila entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 200 mg/kg, por ejemplo, entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 100 mg/kg, entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 50 mg/kg, o entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 10 mg/kg mediante inyección intravenosa del agente inmunoterapéutico o de su fragmento de unión al antígeno. En algunos casos, la dosis puede administrarse en bolo, y el resto de la dosis del agente inmunoterapéutico puede administrarse mediante inyección subcutánea o intravenosa. Se puede administrar una dosis predeterminada del agente inmunoterapéutico, o de un fragmento de unión al antígeno del mismo, por ejemplo, durante un período de una hora a dos horas o cinco horas.
[1145] La formulación de este documento también puede contener más de un compuesto activo según sea necesario para la indicación específica que se trate, preferiblemente aquellos con actividades complementarias que no se afecten negativamente entre sí. Por ejemplo, puede ser conveniente proporcionar uno o más agentes inmunoterapéuticos con otras especificidades. Alternativamente, o además, la composición puede comprender un agente antiinflamatorio, un agente quimioterapéutico, un agente citotóxico, una citocina, un agente inhibidor del crecimiento y/o un antagonista de moléculas pequeñas. Dichas moléculas se combinan adecuadamente en cantidades eficaces para el fin previsto.
[1147] Las formulaciones que se utilizarán para la administración in vivo deben ser estériles, o casi estériles. Esto se logra fácilmente mediante filtración a través de membranas de filtración estériles.
[1149] En diversos casos, se pueden preparar formulaciones ilustrativas de las composiciones farmacéuticas descritas en este documento mediante procedimientos ampliamente conocidos en el campo de las formulaciones farmacéuticas. En general, estos procedimientos preparatorios pueden incluir la etapa de combinar el ingrediente activo con un portador o uno o más ingredientes auxiliares y, posteriormente, si se desea, envasar el producto en una unidad monodosis o multidosis deseada.
[1151] En algunos casos, la composición que comprende un compuesto de Fórmula I' también se puede administrar en una vesícula, y el agente inmunoterapéutico se puede administrar en la misma formulación de liposoma, o en una formulación separada que sea compatible con la formulación liposomal que contiene el compuesto de Fórmula I'. En algunos ejemplos ilustrativos, un liposoma que contiene una o más fracciones de superficie liposomal, por ejemplo, polietilenglicol, anticuerpos y fragmentos de anticuerpos del mismo que se dirigen a un antígeno de superficie tumoral deseado, receptor, factor de crecimiento, glicoproteína, glicolípido o neoantígeno, que se transportan selectivamente a células u órganos específicos, mejora así la administración dirigida del fármaco.
[1153] En otro caso, un compuesto de Fórmula I' se puede administrar en una vesícula, en particular un liposoma (véase Langer, Science 249:1527-1533 (1990)); Treat et al., en LIPOSOMES IN THE THERAPY OF INFECTIOUS DISEASE AND CANCER, Lopez-Berestein y Fidler (eds.), Liss, NY, págs. 353-365 (1989); López-Berestein, ibid., pp.
[1154] 317-327; véase en general ibid.).
[1155] En otro caso, un compuesto de Fórmula I', o la composición que contiene la combinación, o una composición que contiene el agente inmunoterapéutico, puede administrarse en un sistema de liberación controlada. En un caso, se puede utilizar una bomba (véase Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald y otros, Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). En otro caso, la liberación controlada del compuesto de Fórmula I' puede comprender materiales poliméricos para proporcionar una liberación sostenida, intermedia, pulsátil o alterna (véase<m>E<d>ICAL APPLICATIONS OF<c>O<n t>R<o>LLED RELEASE, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); CONTROLLED DRUG BIOAVAILABILITY, DRUG PRODUCT DESIGN A n d PERFORMANCE, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger y Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); véase también Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol.
[1156] 25:351(1989); Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)). Otros sistemas de liberación controlada analizados en la revisión deLanger (Ciencia 249:1527-1533 (1990))) se puede utilizar.
[1158] La concentración óptima del ingrediente(s) activo(s) en el medio elegido se puede determinar empíricamente, de acuerdo con procedimientos bien conocidos por el artesano experto, y dependerá de la formulación farmacéutica final deseada y del uso que se vaya a emplear.
[1160] La presente divulgación también proporciona un paquete o kit farmacéutico que comprende uno o más recipientes llenos de uno o más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas de la divulgación, que incluirán como mínimo un compuesto de Fórmula I' y uno o más anticuerpos inhibidores de puntos de control o un fragmento de unión al antígeno del mismo, como se describe en el presente documento. En otros casos, el kit puede contener uno o más recipientes adicionales que proporcionan un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un diluyente. En un caso, un kit puede comprender al menos un recipiente, que puede incluir un compuesto de Fórmula I', un anticuerpo inhibidor de puntos de control o un fragmento de unión al antígeno del mismo, de la presente divulgación. El kit también puede incluir un conjunto de instrucciones para preparar y administrar la composición farmacéutica final al sujeto que la necesite, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por moléculas de puntos de control.
[1162] En algunos casos de la presente divulgación, el agente inmunoterapéutico es una población de células inmunitarias que puede administrarse en combinación con un compuesto de Fórmula I' para tratar a un sujeto con cáncer. En algunos casos, el agente inmunoterapéutico es una población de células inmunitarias, como leucocitos (glóbulos blancos nucleados), que comprenden (por ejemplo, expresan) un receptor que se une a un antígeno de interés. Un leucocito de la presente divulgación puede ser, por ejemplo, un neutrófilo, un eosinófilo, un basófilo, un linfocito o un monocito. En algunos casos, un leucocito es un linfocito. Ejemplos de linfocitos incluyen linfocitos T, linfocitos B, linfocitos citolíticos naturales (NK) o linfocitos NKT. En algunos casos, un linfocito T es un linfocito Th CD4+ (linfocitos T cooperadores), un linfocito T citotóxico CD8+, un linfocito T<y>§ o un linfocito T regulador (supresor). En algunos casos, una célula inmunitaria es una célula dendrítica.
[1164] Las células inmunitarias de la presente divulgación, en algunos casos, se modifican genéticamente para expresar un receptor de unión a antígeno. Una célula se considera "modificada" si contiene un ácido nucleico modificado (exógeno). Los ácidos nucleicos modificados de la presente divulgación pueden introducirse en una célula mediante cualquier procedimiento conocido (por ejemplo, convencional). Por ejemplo, un ácido nucleico modificado puede introducirse en una célula mediante electroporación (véase, por ejemplo, W. C. Transcription Factor Protocols: Methods in Molecular Biology.TM. 2000; 130: 117-134), química (por ejemplo, fosfato de calcio o lípidos), transfección (véase, por ejemplo, Lewis W h , et al., Somatic Cell Genet. Mayo de 1980; 6(3): 333-47; Chen C., et al., Mol Cell Biol. Agosto de 1987; 7(8): 2745-2752), fusión con protoplastos bacterianos que contienen plásmidos recombinantes (véase, por ejemplo, Schaffner W. Proc Natl Acad Sci USA. Abril de 1980; 77(4): 2163-7), microinyección de ADN purificado directamente en el núcleo de la célula (véase, por ejemplo, Capecchi M. R. Cell. 1980 noviembre; 22(2 puntos 2): 479-88), o transducción de retrovirus.
[1166] Algunos aspectos de la presente divulgación proporcionan un enfoque de "células adoptivas", que implica aislar células inmunitarias (por ejemplo, linfocitos T) de un sujeto con cáncer, modificarlas genéticamente (por ejemplo, para expresar un receptor de unión a antígeno, como un receptor de antígeno quimérico), expandirlas ex vivo y, posteriormente, reintroducirlas en el sujeto. Este procedimiento da como resultado un mayor número de células inmunitarias modificadas en el sujeto que el que se podría lograr con los procedimientos convencionales de administración de genes y vacunación. En algunos casos, las células inmunitarias se aíslan de un sujeto, se expanden ex vivo sin modificación genética y, posteriormente, se reintroducen en el sujeto.
[1168] [0313] Las células inmunitarias de la presente divulgación comprenden receptores que se unen a antígenos, como un antígeno codificado por un ácido nucleico administrado exógenamente, como se describe en el presente documento. En algunos casos, un leucocito se modifica (por ejemplo, se modifica genéticamente) para expresar un receptor que se une a un antígeno. El receptor puede ser, en algunos casos, un receptor de antígeno natural (normalmente expresado en la célula inmunitaria), un receptor de antígeno recombinante (normalmente no expresado en la célula inmunitaria) o un receptor de antígeno quimérico (CAR ). Los receptores de antígeno naturales y recombinantes que abarca la presente divulgación incluyen receptores de linfocitos T, receptores de linfocitos B, receptores de linfocitos NK, receptores de linfocitos NKT y receptores de células dendríticas. Un «receptor de antígeno quimérico» se refiere a un receptor artificial de células inmunitarias diseñado para reconocer y unirse a un antígeno expresado por células tumorales. En general, un CAR está diseñado para una célula T y es una quimera de un dominio de señalización del complejo del receptor de células T (TcR) y un dominio de reconocimiento de antígeno (por ejemplo, un fragmento de cadena única (scFv) de un anticuerpo). (Enblad et al., Human Gene Therapy. 2015; 26(8):498-505).
[1170] En algunos casos, un receptor de unión a antígeno es un receptor de antígeno quimérico (CAR ). La célula AT que expresa un CAR se denomina "célula T CAR ". Un receptor de célula T CAR , en algunos casos, comprende un dominio de señalización del complejo del receptor de células T (TcR) y un dominio de reconocimiento de antígeno (por ejemplo, un fragmento monocatenario [scFv] de un anticuerpo). (Enblad et al., Human Gene Therapy. 2015; 26(8):498-505).
[1172] Existen cuatro generaciones de CAR , cada una con componentes diferentes. Los CAR de primera generación unen un scFv derivado de anticuerpo al dominio de señalización intracelular CD3zeta (zeta o z) del receptor de linfocitos T mediante dominios bisagra y transmembrana. Los CAR de segunda generación incorporan un dominio adicional, por ejemplo, CD28, 4-1BB (41BB) o ICOS, para proporcionar una señal coestimuladora. Los CAR de tercera generación contienen dos dominios coestimuladores fusionados con la cadena CD3-zeta del TcR. Los dominios coestimuladores de tercera generación pueden incluir, por ejemplo, una combinación de CD3z, CD27, CD28, 4-1BB, ICOS u OX40. Los CAR , en algunos casos, contienen un ectodominio (por ejemplo, CD3), comúnmente derivado de un fragmento variable de cadena única (scFv), una bisagra, un dominio transmembrana y un endodominio con uno (primera generación), dos (segunda generación) o tres (tercera generación) dominios de señalización derivados de Cd 3Z y/o moléculas coestimuladoras (Maude et al., Blood. 2015; 125(26):4017-4023; Kakarla y Gottschalk, Cancer J.
[1173] 2014; 20(2):151-155).
[1175] En algunos casos, el receptor de antígeno quimérico (CAR ) es un linfocito T redirigido para la destrucción universal de citocinas (TRUCK), también conocido como CAR de cuarta generación. Los TRUC<k>son linfocitos T redirigidos por CAR que se utilizan como portadores para producir y liberar una citocina transgénica que se acumula en el tejido diana, por ejemplo, un tejido tumoral diana. La citocina transgénica se libera al unirse el CAR a la diana. Las células TRUCK pueden depositar diversas citocinas terapéuticas en la diana. Esto puede resultar en concentraciones terapéuticas en el sitio diana y evitar la toxicidad sistémica.
[1177] Los CAR suelen diferir en sus propiedades funcionales. El dominio de señalización CD3zeta del receptor de células T, al activarse, activa e induce la proliferación de células T, pero puede provocar anergia (falta de reacción de los mecanismos de defensa del organismo, lo que resulta en la inducción directa de la tolerancia linfocitaria periférica). Los linfocitos se consideran anérgicos cuando no responden a un antígeno específico. La adición de un dominio coestimulador a los CAR de segunda generación mejoró la capacidad replicativa y la persistencia de las células T modificadas. Se observan efectos antitumorales similares in vitro con los CAR CD28 o 4-1BB, pero estudios preclínicos in vivo sugieren que los CAR 4-1BB pueden producir una proliferación y/o persistencia superior. Los ensayos clínicos sugieren que ambos CAR de segunda generación son capaces de inducir una proliferación sustancial de células T in vivo, pero los CAR que contienen el dominio coestimulador 4-1BB parecen persistir durante más tiempo. Los CAR de tercera generación combinan múltiples dominios de señalización (coestimuladores) para aumentar su potencia. Los CAR de cuarta generación se modifican adicionalmente con un casete de expresión constitutivo o inducible para una citocina transgénica, que es liberada por la célula T CAR para modular la respuesta de la célula T. Véase, por ejemplo, Enblad et al., Human Gene Therapy. 2015; 26(8):498-505; Chmielewski y Hinrich, Expert Opinion on Biological Therapy. 2015; 15(8): 1145-1154
[1179] En algunos casos, un agente inmunoterapéutico ilustrativo es un receptor de antígeno quimérico (CAR ) de primera generación. En algunos casos, un receptor de antígeno quimérico es un CAR de tercera generación. En algunos casos, un receptor de antígeno quimérico es un CAR de segunda generación. En algunos casos, un receptor de antígeno quimérico es un CAR de tercera generación. En algunos casos, el receptor de antígeno quimérico es un CAR de cuarta generación o un linfocito T redirigido para la destrucción universal de citocinas (TRUCK).
[1181] En algunos casos, un receptor de antígeno quimérico (CAR ) comprende un dominio extracelular que comprende un dominio de unión a antígeno, un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático. En algunos casos, un CAR es completamente humano. En algunos casos, el dominio de unión a antígeno de un CAR es específico para uno o más antígenos. En algunos casos, un dominio "espaciador" o "bisagra" se encuentra entre un dominio extracelular (que comprende el dominio de unión a antígeno) y un dominio transmembrana de un CAR , o entre un dominio citoplasmático y un dominio transmembrana del CAR. Un "dominio espaciador" se refiere a cualquier oligopéptido o polipéptido que une el dominio transmembrana con el dominio extracelular o el dominio citoplasmático en la cadena polipeptídica. Un "dominio bisagra" se refiere a cualquier oligopéptido o polipéptido que proporciona flexibilidad al CAR , o a sus dominios, o previene el impedimento estérico del c Ar , o de sus dominios. En algunos casos, un dominio espaciador o un dominio bisagra pueden comprender hasta 300 aminoácidos (por ejemplo, de 10 a 100 aminoácidos, o de 5 a 20 aminoácidos). En algunos casos, uno o más dominios espaciadores pueden estar incluidos en otras regiones de un CAR.
[1183] [0320] En algunos casos, un CAR de la presente divulgación comprende un dominio de unión a antígeno, como un Fv monocatenario (scFv) específico para un antígeno tumoral. La elección del dominio de unión depende del tipo y número de ligandos que definen la superficie de una célula diana. Por ejemplo, el dominio de unión a antígeno puede seleccionarse para reconocer un ligando que actúa como marcador de superficie celular en células diana asociadas con una enfermedad específica, como el cáncer o una enfermedad autoinmune. Por lo tanto, entre los ejemplos de marcadores de superficie celular que pueden actuar como ligandos para el dominio de unión a antígeno en el CAR de la presente divulgación se incluyen aquellos asociados con células cancerosas y/u otras formas de células enfermas. En algunos casos, un CAR se diseña para dirigirse a un antígeno tumoral de interés mediante la ingeniería de un dominio de unión a antígeno deseado que se une específicamente a un antígeno en una célula tumoral codificado por un ácido nucleico diseñado, como se describe en el presente documento.
[1185] Un dominio de unión a antígeno (por ejemplo, un scFv) que se "une específicamente" a una diana o un epítopo es un término conocido en la técnica, y también se conocen procedimientos para determinar dicha unión específica. Se dice que una molécula exhibe "unión específica" si reacciona o se asocia con mayor frecuencia, rapidez, duración y/o afinidad con un antígeno diana particular que con dianas alternativas. Un dominio de unión a antígeno (por ejemplo, un scFv) que se une específicamente a un primer antígeno diana puede o no unirse específicamente a un segundo antígeno diana. Por lo tanto, la "unión específica" no requiere necesariamente (aunque puede incluir) una unión exclusiva.
[1187] En algunos casos, las células inmunitarias que expresan un CAR se modifican genéticamente para reconocer múltiples dianas o antígenos, lo que permite el reconocimiento de patrones únicos de expresión de dianas o antígenos en células tumorales. Ejemplos de CAR que pueden unirse a múltiples dianas incluyen: los "CAR de señal dividida", que limitan la activación completa de las células inmunitarias a tumores que expresan múltiples antígenos; los "CAR en tándem" (TanCAR ), que contienen ectodominios con dos scFv; y los "CAR de ectodominio universal", que incorporan avidina o un scFv específico de isotiocianato de fluoresceína (FITC) para reconocer células tumorales incubadas con anticuerpos monoclonales (AcM) marcados.
[1189] Un CAR se considera "biespecífico" si reconoce dos antígenos distintos (tiene dos dominios de reconocimiento de antígenos distintos). En algunos casos, un CAR biespecífico está compuesto por dos dominios de reconocimiento de antígenos distintos presentes en tándem en un único receptor transgénico (denominado TanCAR; véase, por ejemplo,Grada Z et al. Molecular Therapy Nucleic Acids 2013; 2:e105). Por lo tanto, los procedimientos, en algunos casos, comprenden administrar a un tumor una combinación que comprende un compuesto de Fórmula I' y un agente inmunoterapéutico, donde el agente inmunoterapéutico es un ácido nucleico diseñado que codifica un antígeno, o administrar a un tumor un ácido nucleico diseñado que induce la expresión de un autoantígeno, y administrar al tumor una célula inmunitaria que expresa un CAR biespecífico que se une a dos antígenos, uno de los cuales está codificado por el ácido nucleico diseñado.
[1191] En algunos casos, un CAR es un CAR inhibidor específico de antígeno (iCAR ), que puede usarse, por ejemplo, para evitar la toxicidad fuera del tumor (Fedorov, VD et al. Sci. Transl. Med., publicado en línea el 11 de diciembre de 2013Los iCAR contienen un receptor inhibidor específico de antígeno, por ejemplo, para bloquear la inmunosupresión inespecífica, que puede resultar de la expresión adicional de la diana tumoral. Los iCAR pueden basarse, por ejemplo, en las moléculas inhibidoras CTLA-4 o PD-1. En algunos casos, estos iCAR bloquean las respuestas de los linfocitos T activados por su receptor endógeno o por un CAR activador. En algunos casos, este efecto inhibidor es temporal.
[1193] En algunos casos, los CAR pueden utilizarse en la transferencia celular adoptiva, donde se extraen células inmunitarias de un sujeto y se modifican para que expresen receptores específicos de un antígeno, por ejemplo, un antígeno tumoral. Las células inmunitarias modificadas, que pueden reconocer y destruir las células cancerosas, se reintroducen en el sujeto (Pule, et al., Cytotherapy. 2003; 5(3): 211-226; Maude et al., Blood. 2015; 125(26): 4017­ 4023).
[1195] Según otros aspectos de la divulgación, el componente antigénico tumoral de la vacuna de la divulgación es cualquier proteína o péptido tumoral, natural o sintético, o una combinación de proteínas y/o péptidos, glucoproteínas o glucopéptidos tumorales. En otros aspectos, el componente antigénico puede ser específico del paciente o común a muchos o la mayoría de los pacientes con un tipo particular de cáncer. Según un aspecto, el componente antigénico consiste en un lisado celular derivado de tejido tumoral extraído del paciente en tratamiento. En otro aspecto, el lisado puede diseñarse o sintetizarse a partir de exosomas derivados de tejido tumoral. En otro aspecto, el componente antigénico consiste en un lisado celular derivado de tejido tumoral extraído de uno o más individuos no emparentados o de líneas celulares tumorales.
[1197] [0327] En diversos casos, un agente inmunoterapéutico ilustrativo comprende una o más vacunas contra el cáncer, para su uso en combinación con un compuesto de Fórmula I'. El componente antigénico asociado al tumor de la vacuna puede fabricarse mediante diversas técnicas conocidas. En el caso de los componentes proteicos individuales, la proteína antigénica se aísla del tejido tumoral o de una línea celular tumoral mediante procedimientos cromatográficos estándar, como la cromatografía líquida de alta presión o la cromatografía de afinidad, o bien, se sintetiza mediante tecnología estándar de ADN recombinante en un sistema de expresión adecuado, como E. coli, levadura o plantas. Posteriormente, la proteína antigénica asociada al tumor se purifica del sistema de expresión mediante procedimientos cromatográficos estándar. En el caso de los componentes antigénicos peptídicos, estos generalmente se preparan mediante síntesis automatizada estándar. Las proteínas y los péptidos pueden modificarse mediante la adición de aminoácidos, lípidos y otros agentes para mejorar su incorporación al sistema de administración de la vacuna (como un liposoma multilamelar). Para un componente antigénico asociado a un tumor derivado del propio tumor del paciente, tumores de otros individuos o líneas celulares, el tejido tumoral, o una suspensión celular derivada del tejido tumoral, se homogeneiza típicamente en un tampón adecuado. El homogeneizado también puede fraccionarse, por ejemplo, mediante centrifugación, para aislar componentes celulares específicos, como membranas celulares o material soluble. El material tumoral puede usarse directamente o los antígenos asociados a un tumor pueden extraerse para su incorporación a la vacuna utilizando un tampón que contenga una baja concentración de un agente adecuado, como un detergente. Un ejemplo de un detergente adecuado para la extracción de proteínas antigénicas de tejido tumoral, células tumorales y membranas de células tumorales es la diheptanoil fosfatidilcolina. Los exosomas derivados de tejido tumoral o células tumorales, ya sean autólogos o heterólogos del paciente, pueden usarse para el componente antigénico para su incorporación a la vacuna o como material de partida para la extracción de antígenos asociados a un tumor.
[1199] En algunos casos de la presente divulgación, una vacuna contra el cáncer incluye al menos un antígeno asociado a tumores, al menos un inmunoestimulante y, opcionalmente, al menos un agente inmunoterapéutico celular. En algunos casos, el componente inmunoestimulante de la vacuna contra el cáncer de la divulgación es cualquier Modificador de la Respuesta Biológica (MRB) con la capacidad de potenciar la eficacia de la vacuna terapéutica contra el cáncer para inducir respuestas inmunitarias humorales y celulares contra las células cancerosas en un paciente. Según un aspecto, el inmunoestimulante es una citocina o una combinación de citocinas. Ejemplos de dichas citocinas incluyen interferones, como el IFN-gamma; interleucinas, como la IL-2, la IL-15 y la IL-23; factores estimulantes de colonias, como el M-CSF y el GM-CSF; y el factor de necrosis tumoral. Según otro aspecto, el componente inmunoestimulante de la vacuna contra el cáncer descrita incluye uno o más agentes inmunoestimulantes de tipo adyuvante, como agonistas del receptor tipo Toll de APC o proteínas de membrana coestimulantes/de adhesión celular, con o sin citocinas inmunoestimulantes. Entre los ejemplos de agonistas del receptor tipo Toll se incluyen el lípido A y CpG, y proteínas coestimulantes/de adhesión como CD80, CD86 e ICAM-1.
[1201] En algunos casos, el inmunoestimulante se selecciona del grupo que consiste en IFN-gamma (IFN-<y>), IL-2, IL-15, IL-23, M-CSF, GM-CSF, factor de necrosis tumoral, lípido A, CpG, CD80, CD86 e ICAM-1, o combinaciones de los mismos. Según otros aspectos, el agente inmunoterapéutico celular se selecciona del grupo que consiste en células dendríticas, linfocitos T infiltrantes de tumores, células T efectoras modificadas con receptores de antígenos quiméricos dirigidas al tipo de tumor del paciente, linfocitos B, linfocitos citolíticos naturales (NK), células de médula ósea y cualquier otra célula del sistema inmunitario del paciente, o combinaciones de los mismos. En un aspecto, el inmunoestimulante de la vacuna contra el cáncer incluye una o más citocinas, como la interleucina 2 (IL-2), el GM-CSF, el M-CSF y el interferón gamma (IFN-y); uno o más agonistas y/o adyuvantes del receptor tipo Toll, como el monofosforil lípido A, el lípido A, el conjugado lipídico de muramilo dipéptido (MDP) y el ARN bicatenario; o una o más proteínas de membrana coestimuladoras y/o proteínas de adhesión celular, como CD80, CD86 e ICAM-1, o cualquier combinación de las anteriores. En un aspecto, la vacuna contra el cáncer incluye un inmunoestimulante que es una citocina seleccionada del grupo que consiste en la interleucina 2 (IL-2), el GM-CSF, el M-CSF y el interferón gamma (IFN-<y>). En otro aspecto, la vacuna contra el cáncer incluye un inmunoestimulante que es un agonista y/o adyuvante del receptor tipo Toll, seleccionado del grupo que consiste en monofosforil lípido A, lípido A y conjugado lipídico de muramilo dipéptido (MDP) y ARN bicatenario. En otro aspecto más, la vacuna contra el cáncer incluye un inmunoestimulante que es una proteína de membrana coestimuladora y/o una proteína de adhesión celular, seleccionada del grupo que consiste en CD80, CD86 e ICAM-1.
[1203] En varios casos, un agente inmunoterapéutico puede incluir una vacuna contra el cáncer, en donde la vacuna contra el cáncer incorpora cualquier antígeno tumoral que pueda usarse potencialmente para construir una proteína de fusión de acuerdo con la divulgación y particularmente lo siguiente:
[1204] (a) antígenos de cáncer de testículo, incluidos NY-ESO-1, SSX2, SCP1, así como polipéptidos de la familia RAGE, BAGE, GAGE y MAGE, por ejemplo, GAGE-1, GAGE-2, MAGE-1 MAGE-2, MAGE-3, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6 y MAGE-12, que se pueden usar, por ejemplo, para abordar tumores de melanoma, pulmón, cabeza y cuello, CPCNP, mama, gastrointestinales y vejiga; (b) antígenos mutados, incluido p53, asociado con varios tumores sólidos, por ejemplo, cáncer colorrectal, pulmón, cabeza y cuello; p21/Ras asociado con, por ejemplo, melanoma, cáncer de páncreas y cáncer colorrectal; CDK4, asociado con, por ejemplo, melanoma; MUM1 asociado con, por ejemplo, melanoma; caspasa-8 asociada con, por ejemplo, cáncer de cabeza y cuello; CIA 0205 asociada con, por ejemplo, cáncer de vejiga; HLA-A2-R1701, beta catenina asociada con, por ejemplo, melanoma; TCR asociada con, por ejemplo, linfoma no Hodgkin de células T; BCR-abl asociada con, por ejemplo, leucemia mieloide crónica; triosafosfato isomerasa; KIA 0205; CDC-27 y LDLR-FUT; (c) antígenos sobreexpresados, incluyendo, Galectina 4 asociada con, por ejemplo, cáncer colorrectal; Galectina 9 asociada con, por ejemplo, enfermedad de Hodgkin; proteinasa 3 asociada con, por ejemplo, leucemia mieloide crónica; WT 1 asociada con, por ejemplo, varias leucemias; anhidrasa carbónica asociada con, por ejemplo, cáncer renal; aldolasa A asociada con, por ejemplo, cáncer de pulmón; PRAME asociada con, por ejemplo, melanoma; HER-2/neu asociado con, por ejemplo, cáncer de mama, colon, pulmón y ovario; mamaglobina, alfa-fetoproteína asociada con, por ejemplo, hepatoma; KSA asociado con, por ejemplo, cáncer colorrectal; gastrina asociada con, por ejemplo, cáncer pancreático y gástrico; proteína catalítica de la telomerasa, MUC-1 asociada con, por ejemplo, cáncer de mama y ovario; G-250 asociado con, por ejemplo, carcinoma de células renales; p53 asociado con, por ejemplo, cáncer de mama, colon; y antígeno carcinoembrionario asociado con, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cánceres del tracto gastrointestinal como cáncer colorrectal; (d) antígenos compartidos, incluidos antígenos de diferenciación melanoma-melanocito como MART-1/Melan A; gpl00; MC1R; receptor de la hormona estimulante de melanocitos; tirosinasa; proteína relacionada con la tirosinasa-1/TRP1 y proteína relacionada con la tirosinasa-2/TRP2 asociadas, por ejemplo, con melanoma; (e) antígenos asociados a la próstata, incluidos PAP, PSA, PSMA, PSH-P1, PSM-P1, PSM-P2, asociados, por ejemplo, con cáncer de próstata; (f) idiotipos de inmunoglobulina asociados con mieloma y linfomas de células B. En ciertos casos, el uno o más TAA se pueden seleccionar de pi 5, Hom/Mel-40, H-Ras, e2a -PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, antígenos del virus de Epstein Barr, EBNA, antígenos del virus del papiloma humano (VPH), incluidos E6 y E7, antígenos del virus de la hepatitis B y C, antígenos del virus linfotrópico de células T humanas, TSP-180, pl85erbB2, pl 80erbB-3, c-met, mn-23H1, TAG-72-4, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, pi 6, TAGE, PSCA, CT7, 43-9F, 5T4, 791 Tgp72, beta-HCG, BCA225, BTAA, CA 125, CA 15-3 (CA 27,29\AACR), CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, CD68\KP1, CO-029, FGF-5, Ga733 (EpCAM), HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag,MOV18, NB/70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90 (proteína de unión a Mac-2/proteína asociada a ciclofilina C), TAAL6, TAG72, TLP, TPS o cualquier combinación de los mismos.
[1206] En algunos casos, las vacunas contra el cáncer de la presente divulgación para su uso en combinación con un compuesto de Fórmula I' pueden incluir un antígeno tumoral que comprende la secuencia completa de aminoácidos, una porción de ella o epítopos inmunogénicos específicos de una de las siguientes proteínas humanas: TCTN1 (ID de gen: ENSG00000204852), TCTN2 (ID de gen: ENSG00000168778), TCTN3 (ID de gen: ENSG00000119977), HIGD2A (ID de gen: ENSG00000146066), HIGD2B (ID de gen: ENSG00000175202), C4ORF32 (ID de gen: ENSG00000174749), FAM62A (E-SYT1, ID de gen: ENSG00000139641), COLEC11 (ID de gen: ENSG00000118004), FSTL5 (ID de gen: ENSG00000168843), FAM82A2 (ID de gen: ENSG00000137824), SCAR A5 (ID de gen: ENSG00000168079), VSTM1 (ID de gen: ENSG00000189068), RNF5 (ID de gen: ENSG00000183574), UNQ6126 (ID de gen: gi|169216088), DPY19L3 (ID de gen: ENSG00000178904), SLC39A10 (ID de gen: ENSG00000196950), GPR107 (ID de gen: ENSG00000148358), COL20A1 (ID de gen: ENSG00000101203), GLT25D2 (ID de gen: ENSG00000198756), SYTL3 (ID de gen: ENSG00000164674), DENND1B (ID de gen: ENSG00000162701), C6orf98 (ID de gen: EG: 387079), FAM69B (ID de gen: ENSG00000165716), EMID1 (ID de gen: OTTHUMG00000030824), KLRG2 (ID de gen: ENSG00000188883), ERMP1 (ID de gen: ENSG00000099219), VMO1 (ID de gen: ENSG00000182853), C9orf46 (ID de gen: ENSG00000107020), F1137107 (ID de gen: ENSG00000177990), YIPF2 (ID de gen: ENSG00000130733), TRYX3 (PRSS58, ENSG00000258223.2), C14orf135 (ID de gen: ENSG00000126773), ANGPTL7 (ID de gen: ENSG00000171819), TPCN2 (ID de gen: ENSG00000162341), C18orf19 (ID de gen: ENSG00000177150), OLFML1 (ID de gen: ENSG00000183801), LYPD4 (ID de gen: ENSG00000101203), MEGF8 (ID de gen: ENSG00000105429), F1142986 (ID de gen: ENSG00000196460), SLC46A1 (ID de gen: ENSG00000076351), FAM180A (ID de gen: ENSG00000189320), CRISP-3 (ID de gen: ENSG00000096006), o combinaciones de los mismos. Estos antígenos tumorales se describen en los documentos WO2010/086162, WO2010/086163, WO2011/051278, WO2011/051276, WO2011/051277, WO2011/051280, WO2011/051271, WO2011/135068, WO2014/198919.
[1208] En diversos casos, un agente inmunoterapéutico ilustrativo puede incluir un ARNm que codifica uno o más de los antígenos de cáncer mencionados anteriormente, útiles para sintetizar una vacuna contra el cáncer. En algunos casos ilustrativos, la vacuna contra el cáncer basada en ARNm puede presentar una o más de las siguientes propiedades: a) el ARNm que codifica cada antígeno de cáncer presenta sitios sensibles a la escisión intercalados; b) el ARNm que codifica cada antígeno de cáncer está unido directamente entre sí sin un enlazador; c) el ARNm que codifica cada antígeno de cáncer está unido entre sí mediante un enlazador de un solo nucleótido; d) cada antígeno de cáncer comprende de 20 a 40 aminoácidos e incluye una mutación SNP central; e) al menos el 40 % de los antígenos de cáncer presenta la máxima afinidad por las moléculas del MHC de clase I del sujeto; f) al menos el 40 % de los antígenos de cáncer presenta la máxima afinidad por las moléculas del MHC de clase II del sujeto. g) al menos el 40% de los antígenos del cáncer tienen una afinidad de unión prevista de CI50 > 500 nM para HLA-A, HLA-B y/o DRB1; h) el ARNm codifica de 1 a 15 antígenos del cáncer; i) entre el 10 y el 60% de los antígenos del cáncer tienen una afinidad de unión para el MHC de clase I y entre el 10 y el 60% de los antígenos del cáncer tienen una afinidad de unión para el MHC de clase II; y/o j) el ARNm que codifica los antígenos del cáncer está dispuesto de tal manera que los antígenos del cáncer están ordenados para minimizar los pseudoepítopos.
[1210] En diversos casos, la combinación que comprende un compuesto de Fórmula I' y un agente inmunoterapéutico de vacuna contra el cáncer, como se describe en el presente documento, puede utilizarse para inducir una respuesta inmunitaria en un sujeto contra un antígeno canceroso. El procedimiento implica administrar al sujeto una vacuna de ARN que comprende al menos un polinucleótido de ARN con un marco de lectura abierto que codifica al menos un polipéptido antigénico o un fragmento inmunogénico del mismo, induciendo así en el sujeto una respuesta inmunitaria específica al polipéptido antigénico o un fragmento inmunogénico del mismo, en combinación con la administración de un compuesto de Fórmula I', ya sea en la misma composición o en una composición separada, administrada simultáneamente o en dosis secuenciales, donde el título de anticuerpos antipolipéptido antigénico en el sujeto aumenta tras la vacunación en comparación con el título de anticuerpos antipolipéptido antigénico en un sujeto vacunado con una dosis profilácticamente eficaz de una vacuna tradicional contra el cáncer. Un "anticuerpo antipolipéptido antigénico" es un anticuerpo sérico que se une específicamente al polipéptido antigénico.
[1212] [0334] Una dosis profilácticamente eficaz es una dosis terapéuticamente eficaz que previene el avance del cáncer a un nivel clínicamente aceptable. En algunos casos, la dosis terapéuticamente eficaz es la que se indica en el prospecto de la vacuna. Una vacuna tradicional, como se usa en el presente documento, se refiere a una vacuna distinta a las vacunas de ARNm de la divulgación. Por ejemplo, una vacuna tradicional incluye, entre otras, vacunas de microorganismos vivos, vacunas de microorganismos muertos, vacunas de subunidades, vacunas de antígenos proteicos, vacunas de ADN, etc. A modo de ejemplo, una vacuna tradicional es una vacuna que ha obtenido la aprobación regulatoria o está registrada por un organismo regulador nacional de medicamentos, por ejemplo, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos o la Agencia Europea de Medicamentos (EMA).
[1214] En algunos casos, el título de anticuerpos antipolipéptido antigénico en el sujeto aumenta de 1 log a 10 log tras la vacunación, en comparación con el título de anticuerpos antipolipéptido antigénico en un sujeto vacunado con una dosis profilácticamente eficaz de una vacuna tradicional contra el cáncer. En algunos casos, el título de anticuerpos antipolipéptido antigénico en el sujeto aumenta de 1 log tras la vacunación, en comparación con el título de anticuerpos antipolipéptido antigénico en un sujeto vacunado con una dosis profilácticamente eficaz de una vacuna tradicional contra el cáncer. En algunos casos, el título de anticuerpos antipolipéptido antigénico en el sujeto aumenta de 2 log tras la vacunación, en comparación con el título de anticuerpos antipolipéptido antigénico en un sujeto vacunado con una dosis profilácticamente eficaz de una vacuna tradicional contra el cáncer.
[1216] Aspectos de la divulgación proporcionan vacunas de ácido nucleico que comprenden uno o más polinucleótidos de ARN con un marco de lectura abierto que codifican un primer polipéptido antigénico. El polinucleótido de ARN está presente en la formulación para su administración in vivo a un huésped, lo que confiere un título de anticuerpos superior al criterio de seroprotección para el primer antígeno en un porcentaje aceptable de sujetos humanos. En algunos casos, el título de anticuerpos producido por las vacunas de ARNm de la divulgación es un título de anticuerpos neutralizantes. En algunos casos, el título de anticuerpos neutralizantes es superior al de una vacuna proteica. En otros casos, el título de anticuerpos neutralizantes producido por las vacunas de ARNm de la divulgación es superior al de una vacuna proteica adyuvada. En otros casos, el título de anticuerpos neutralizantes producido por las vacunas de ARNm de la divulgación es de 1000-10 000, 1200-10 000, 1400-10 000, 1500-10 000, 1000-5000, 1000-4000, 1800-10 000, 2000-10 000, 2000-5000, 2000-3000, 2000-4000, 3000-5000, 3000-4000 o 2000-2500. Un título de neutralización se expresa típicamente como la dilución sérica más alta requerida para lograr una reducción del 50 % en el número de placas.
[1218] En aspectos preferidos, los agentes inmunoterapéuticos de vacunas de ARN de la presente divulgación (por ejemplo, vacunas de ARNm) producen niveles, concentraciones o títulos de anticuerpos específicos de antígeno con eficacia profiláctica o terapéutica en la sangre o el suero de un sujeto vacunado. Según se define en el presente documento, el término título de anticuerpos se refiere a la cantidad de anticuerpos específicos de antígeno producidos en un sujeto, por ejemplo, un ser humano. En ejemplos, el título de anticuerpos se expresa como el inverso de la mayor dilución (en una dilución seriada) que aún da un resultado positivo. En ejemplos, el título de anticuerpos se determina o mide mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). En ejemplos, el título de anticuerpos se determina o mide mediante un ensayo de neutralización, por ejemplo, un ensayo de microneutralización. En ciertos aspectos, la medición del título de anticuerpos se expresa como una proporción, como 1:40, 1:100, etc.
[1220] En ejemplos de la divulgación, una vacuna eficaz produce un título de anticuerpos superior a 1:40, superior a 1:100, superior a 1:400, superior a 1:1000, superior a 1:2000, superior a 1:3000, superior a 1:4000, superior a 1:500, superior a 1:6000, superior a 1:7500, superior a 1:10000. En ejemplos, el título de anticuerpos se produce o se alcanza a los 10, 20, 30, 40 o 50 días o más de la vacunación. En ejemplos, el título se produce o se alcanza tras la administración de una dosis única de vacuna al sujeto. En otros casos, el título se produce o se alcanza tras múltiples dosis, por ejemplo, tras una primera y una segunda dosis (por ejemplo, una dosis de refuerzo). En aspectos de ejemplo de la divulgación, los anticuerpos específicos de antígeno se miden en unidades de g/ml o en unidades de UI/L (Unidades Internacionales por Litro) o mUI/ml (mili Unidades Internacionales por mL). En ejemplos de la divulgación, una vacuna eficaz produce >0,5 pg/mL, >0,1 pg/mL, >0,2 pg/mL, >0,35 pg/mL, >0,5 pg/mL, >1 pg/mL, >2 pg/mL, >5 |jg/mL o >10 pg/mL. En ejemplos de la divulgación, una vacuna eficaz produce >10 mUI/mL, >20 mUI/mL, >50 mUI/mL, >100 mUI/mL, >200 mUI/mL, >500 mUI/mL o >1000 mUI/mL. En ejemplos, el nivel o la concentración de anticuerpos se produce o se alcanza a los 10 días, 20 días, 30 días, 40 días o 50 días o más después de la vacunación. En ejemplos, el nivel o la concentración se produce o se alcanza tras una dosis única de vacuna administrada al sujeto. En otros casos, el nivel o la concentración se produce o se alcanza tras múltiples dosis, por ejemplo, tras una primera y una segunda dosis (por ejemplo, una dosis de refuerzo). En ejemplos, el nivel o la concentración de anticuerpos se determina o se mide mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). En ejemplos, el nivel o la concentración de anticuerpos se determina o mide mediante un ensayo de neutralización, por ejemplo, mediante un ensayo de microneutralización. También se describen vacunas de ácido nucleico que comprenden uno o más polinucleótidos de ARN con un marco de lectura abierto que codifican un primer polipéptido antigénico o un polipéptido concatemérico, donde el polinucleótido de ARN está presente en una formulación para administración in vivo a un huésped para obtener un título de anticuerpos alto y más duradero que el obtenido por una vacuna de ARNm con un elemento estabilizador o formulada con un adyuvante y que codifica el primer polipéptido antigénico. En algunos casos, el polinucleótido de ARN se formula para producir anticuerpos neutralizantes en una semana tras una sola administración. En algunos casos, el adyuvante se selecciona entre un péptido catiónico y un ácido nucleico inmunoestimulante. En algunos casos, el péptido catiónico es protamina.
[1221] Agentes inmunoterapéuticos que comprenden una vacuna de ácido nucleico que comprende uno o más polinucleótidos de ARN que tienen un marco de lectura abierto que comprende al menos una modificación química u opcionalmente ninguna modificación de nucleótidos, el marco de lectura abierto codifica un primer polipéptido antigénico o un polipéptido concatemérico, en donde el polinucleótido de ARN está presente en la formulación para administración in vivo a un huésped de tal manera que el nivel de expresión de antígeno en el huésped excede significativamente un nivel de expresión de antígeno producido por una vacuna de ARNm que tiene un elemento estabilizador o formulada con un adyuvante y que codifica el primer polipéptido antigénico.
[1223] Otros aspectos proporcionan vacunas de ácido nucleico que comprenden uno o más polinucleótidos de ARN con un marco de lectura abierto que comprende al menos una modificación química o, opcionalmente, ninguna modificación de nucleótidos, y dicho marco de lectura abierto codifica un primer polipéptido antigénico o un polipéptido concatemérico. La vacuna contiene al menos 10 veces menos polinucleótido de ARN que el requerido para que una vacuna de ARNm sin modificar produzca un título de anticuerpos equivalente. En algunos casos, el polinucleótido de ARN está presente en una dosis de 25 a 100 microgramos.
[1225] Aspectos de la divulgación también proporcionan una vacuna unitaria, que comprende entre 10 |jg y 400 |jg de uno o más polinucleótidos de ARN con un marco de lectura abierto que comprende al menos una modificación química 0, opcionalmente, ninguna modificación de nucleótidos, y cuyo marco de lectura abierto codifica un primer polipéptido antigénico o un polipéptido concatemérico, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, formulada para su administración a un sujeto humano. En algunos casos, la vacuna comprende además una nanopartícula lipídica catiónica.
[1227] Aspectos de la divulgación proporcionan procedimientos para crear, mantener o restaurar la memoria antigénica de un tumor en un individuo o población de individuos, que comprenden la administración a dicho individuo o población de una vacuna de ácido nucleico potenciadora de la memoria antigénica que comprende (a) al menos un polinucleótido de ARN, que comprende al menos una modificación química o, opcionalmente, ninguna modificación de nucleótidos, y dos o más marcos de lectura abiertos optimizados por codones, que codifican un conjunto de polipéptidos antigénicos de referencia, y (b) opcionalmente un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunos casos, la vacuna se administra al individuo por vía intramuscular, intradérmica y subcutánea. En algunos casos, la administración comprende poner en contacto el tejido muscular del sujeto con un dispositivo adecuado para la inyección de la composición. En algunos casos, la administración comprende poner en contacto el tejido muscular del sujeto con un dispositivo adecuado para la inyección de la composición en combinación con electroporación.
[1229] Los aspectos de la divulgación proporcionan procedimientos para vacunar a un sujeto que comprenden administrar al sujeto una dosis única de entre 25 jg/kg y 400 jg/kg de una vacuna de ácido nucleico que comprende uno o más polinucleótidos de ARN que tienen un marco de lectura abierto que codifica un primer polipéptido antigénico o un polipéptido concatemérico en una cantidad eficaz para vacunar al sujeto.
[1231] Otros aspectos proporcionan vacunas de ácido nucleico que comprenden uno o más polinucleótidos de ARN con un marco de lectura abierto que comprende al menos una modificación química, codificando dicho marco de lectura un primer polipéptido antigénico o un polipéptido concatemérico. La vacuna contiene al menos 10 veces menos polinucleótido de ARN que el requerido para que una vacuna de ARNm sin modificar produzca un título de anticuerpos equivalente. En algunos casos, el polinucleótido de ARN está presente en una dosis de 25 a 100 microgramos.
[1233] En algunos casos, un agente inmunoterapéutico ilustrativo puede incluir uno o más ARN interferentes que pueden administrarse en combinación con un compuesto de Fórmula I'. Un "agente de interferencia de ARN", como se usa en el presente documento, se define como cualquier agente que interfiere o inhibe la expresión de un gen biomarcador diana mediante interferencia de ARN (ARNi). Dichos agentes de interferencia de ARN incluyen, pero sin limitación, moléculas de ácido nucleico, incluyendo moléculas de ARN homólogas al gen biomarcador diana de la presente divulgación, o un fragmento del mismo, ARN interferente corto (ARNip) y moléculas pequeñas que interfieren o inhiben la expresión de un ácido nucleico biomarcador diana mediante interferencia de ARN (ARNi). El ARN de interferencia corto (ARNip), también denominado en este documento "ARN de interferencia pequeño", se define como un agente que inhibe la expresión de un ácido nucleico biomarcador diana, por ejemplo, mediante ARNi. Un ARNip puede sintetizarse químicamente, producirse mediante transcripción in vitro o producirse en una célula huésped. En un caso, el ARNip es una molécula de ARN bicatenario (ARNdc) de aproximadamente 15 a 40 nucleótidos de longitud, preferiblemente de 15 a 28 nucleótidos, más preferiblemente de 19 a 25 nucleótidos y, más preferiblemente, de 19, 20, 21 o 22 nucleótidos. Puede contener un saliente 3' o 5' en cada hebra, con una longitud de aproximadamente 0, 1, 2, 3, 4 o 5 nucleótidos. La longitud del saliente es independiente entre las dos hebras, es decir, la longitud del saliente. La longitud de la porción saliente de una hebra no depende de la longitud de la porción saliente de la segunda hebra. Preferiblemente, el ARNi es capaz de promover la interferencia del ARN mediante la degradación o el silenciamiento génico postranscripcional específico (PTGS) del ARN mensajero (ARNm) diana.
[1235] [0346] Un oligonucleótido antisentido puede tener, por ejemplo, aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 o más nucleótidos de longitud. Un ácido nucleico antisentido puede construirse mediante síntesis química y reacciones de ligación enzimática mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, un ácido nucleico antisentido (por ejemplo, un oligonucleótido antisentido) puede sintetizarse químicamente utilizando nucleótidos naturales o nucleótidos modificados de diversas maneras diseñados para aumentar la estabilidad biológica de las moléculas o la estabilidad física del dúplex formado entre los ácidos nucleicos antisentido y sentido; por ejemplo, pueden utilizarse derivados de fosforotioato y nucleótidos sustituidos con acridina. Los ejemplos de nucleótidos modificados que se pueden usar para generar el ácido nucleico antisentido incluyen 5-fluorouracilo, 5-bromouracilo, 5-clorouracilo, 5-yodouracilo, hipoxantina, xantina, 4-acetilcitosina, 5-(carboxihidroximetil) uracilo, 5-carboximetilaminometil-2-tiouridina, 5-carboximetilaminometiluracilo, dihidrouracilo, beta-D-galactosilqueosina, inosina, N6-isopenteniladenina, 1-metilguanina, 1-metilinosina, 2,2-dimetilguanina, 2-metiladenina, 2-metilguanina, 3-metilcitosina, 5-metilcitosina, N6-adenina, 7-metilguanina, 5-metilaminometiluracilo, 5-metoxiaminometil-2-tiouracilo, beta-D-manosilqueosina, 5'-metoxicarboximetiluracilo, 5-metoxiuracilo, 2-metiltio-N6-isopenteniladenina, ácido uracil-5-oxiacético (v), wybutoxosina, pseudouracilo, queosina, 2-tiocitosina, 5-metil-2-tiouracilo, 2-tiouracilo, 4-tiouracilo, 5-metiluracilo, metiléster del ácido uracil-5-oxiacético, ácido uracil-5-oxiacético (v), 5-metil-2-tiouracilo, 3-(3-amino-3-N-2-carboxipropil) uracilo, (acp3)w y 2,6-diaminopurina. Como alternativa, el ácido nucleico antisentido se puede producir biológicamente utilizando un vector de expresión en el que se ha subclonado un ácido nucleico en una orientación antisentido (es decir, el ARN transcrito a partir del ácido nucleico insertado tendrá una orientación antisentido a un ácido nucleico objetivo de interés, descrito más adelante en la siguiente subsección).
[1237] Las moléculas de ácido nucleico antisentido de la presente divulgación se administran típicamente a un sujeto o se generan in situ de forma que hibridan o se unan al ARNm celular o al ADN genómico que codifica un polipéptido correspondiente a un marcador seleccionado de la presente divulgación para inhibir así la expresión del marcador, por ejemplo, inhibiendo la transcripción o la traducción. La hibridación puede realizarse mediante complementariedad de nucleótidos convencional para formar un dúplex estable o, por ejemplo, en el caso de una molécula de ácido nucleico antisentido que se une a dúplex de ADN, mediante interacciones específicas en el surco mayor de la doble hélice. Ejemplos de una vía de administración de las moléculas de ácido nucleico antisentido de la presente divulgación incluyen la inyección directa en un tejido o la infusión del ácido nucleico antisentido en un fluido corporal asociado a la sangre o la médula ósea. Alternativamente, las moléculas de ácido nucleico antisentido pueden modificarse para dirigirse a células seleccionadas y a continuación administrarse sistémicamente. Por ejemplo, para la administración sistémica, las moléculas antisentido pueden modificarse para que se unan específicamente a receptores o antígenos expresados en una superficie celular seleccionada, por ejemplo, uniendo las moléculas de ácido nucleico antisentido a péptidos o anticuerpos que se unen a receptores o antígenos de la superficie celular. Las moléculas de ácido nucleico antisentido también pueden administrarse a las células mediante los vectores descritos en este documento. Para lograr concentraciones intracelulares suficientes de las moléculas antisentido, se prefieren las construcciones vectoriales en las que la molécula de ácido nucleico antisentido se coloca bajo el control de un promotor potente de pol II o pol III.
[1239] Los antígenos que pueden seleccionarse para sintetizar una molécula de ARN antisentido correspondiente pueden incluir cualquier antígeno que sea específico para uno o más tumores, por ejemplo, antígenos ejemplificados anteriormente con referencia a vacunas contra el cáncer.
[1241] En algunos casos, una combinación de un agente inmunoterapéutico y un compuesto de Fórmula I' puede incluir un anticuerpo biespecífico. El anticuerpo biespecífico puede incluir una construcción proteica con una primera fracción de unión al antígeno y un segundo sitio de unión al antígeno que se une a una célula inmunitaria citotóxica. El primer sitio de unión al antígeno puede unirse a un antígeno tumoral que se está tratando específicamente con la combinación de la presente divulgación. Por ejemplo, la primera fracción de unión al antígeno puede unirse a un ejemplo no limitativo de antígenos tumorales seleccionados entre: EGFR, HGFR, Her2, Ep-CAM, CD20, CD30, CD33, CD47, CD52, CD133, CEA, gpA33, mucinas, TAG-72, CIX, PSMA, proteína de unión al folato, GD2, GD3, GM2, VEGF. VEGFR, integrina aVp3, integrina a5pi, MUC1, ERBB2, ERBB3, MET, IGF1R, EPHA3, TRAILR1, TRAILR2, RANKL, FAP y tenascina, entre otros. En algunos casos, la primera fracción de unión al antígeno tiene especificidad por una proteína o un péptido sobreexpresado en una célula tumoral en comparación con una célula no tumoral correspondiente. En algunos casos, la primera fracción de unión al antígeno tiene especificidad por una proteína sobreexpresada en una célula tumoral en comparación con una célula no tumoral correspondiente. Una "célula no tumoral correspondiente", como se usa aquí, se refiere a una célula no tumoral que pertenece al mismo tipo celular que la célula tumoral. Cabe destacar que estas proteínas no son necesariamente diferentes de los antígenos tumorales. Los ejemplos no limitantes incluyen el antígeno carcinoembrionario (CEA), que se sobreexpresa en la mayoría de los carcinomas de colon, recto, mama, pulmón, páncreas y tracto gastrointestinal; receptores de heregulina (HER-2, neu o c-erbB-2), que se sobreexpresan frecuentemente en cánceres de mama, ovario, colon, pulmón, próstata y cuello uterino; receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que se expresa en gran medida en una variedad de tumores sólidos, incluidos los de mama, cabeza y cuello, pulmón de células no pequeñas y próstata; receptor de asialoglicoproteína; receptor de transferrina; receptor del complejo enzimático serpina, que se expresa en hepatocitos; receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), que se sobreexpresa en células de adenocarcinoma ductal pancreático; receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), para terapia génica antiangiogénesis; receptor de folato, que se sobreexpresa selectivamente en el 90% de los carcinomas de ovario no mucinosos; glicocáliz de la superficie celular; receptores de carbohidratos; y receptor de inmunoglobulina polimérica.
[1243] [0350] La segunda fracción de unión al antígeno es cualquier molécula que se une específicamente a un antígeno, proteína o polipéptido expresado en la superficie de una célula inmunitaria citotóxica (una célula CIK). Los antígenos no limitantes de ejemplo expresados en la superficie de las células inmunitarias citotóxicas adecuados para su uso con la presente divulgación pueden incluir CD2, CD3, CD4, CD5, CD<8>, CD11a, CD11 b, CD14, CD16a, CD27, CD28, CD45, CD45RA, CD56, CD<6 2>L, el receptor Fc, LFA, LFA-1, TCRap, CCR7, proteína inflamatoria de macrófagos 1a, perforina, PD-1, PD-L1, PD-L2 o CTLA-4, LAG-3, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-beta, TIM-3, SIRP-alfa, TIGIT, VSIG<8>, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS, BTNL2, CD27 y ligando Fas. En algunos casos, la segunda fracción de unión al antígeno se une al CD3 de la célula inmunitaria citotóxica, por ejemplo, la célula CIK. En algunos casos, la segunda fracción de unión al antígeno se une al CD56 de la célula inmunitaria citotóxica. En algunos casos, la segunda fracción de unión al antígeno se une al receptor Fc de la célula inmunitaria citotóxica. En algunos casos, la región Fc del anticuerpo biespecífico se une al receptor Fc de la célula inmunitaria citotóxica. En algunos casos, una segunda fracción de unión al antígeno es cualquier molécula que se une específicamente a un antígeno expresado en la superficie de una célula inmunitaria citotóxica (por ejemplo, una célula CIK). La segunda fracción de unión al antígeno es específica para un antígeno en una célula inmunitaria citotóxica. Las células inmunitarias citotóxicas de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, células CIK, células T, células T CD<8>+, células T activadas, monocitos, células asesinas naturales (NK), células T NK, células asesinas activadas por linfocinas (LAK), macrófagos y células dendríticas. La segunda fracción de unión a antígeno se une específicamente a un antígeno expresado en la superficie de una célula inmunitaria citotóxica. Los antígenos no limitantes de ejemplo expresados en la superficie de las células inmunitarias citotóxicas adecuados para la modulación con la presente divulgación pueden incluir CD2, CD3, CD4, CD5, CD<8>, CD11a, CD11 b, CD14, CD16a, CD27, CD28, CD45, CD45RA, CD56, CD62L, el receptor Fc, LFA, LFA-1, TCRap, CCR7, proteína inflamatoria de macrófagos 1a, perforina, PD-1, PD-L1, PD-L2 o CTLA-4, LAG-3, OX40, 41BB, LIGHT, CD40, GITR, TGF-beta, TIM-3, SIRP-alfa, TIGIT, VSIG<8>, BTLA, SIGLEC7, SIGLEC9, ICOS, B7H3, B7H4, FAS, BTNL2, CD27 y ligando Fas. En otros casos, el modulador de anticuerpo biespecífico es un activador de una molécula coestimuladora (por ejemplo, un agonista de OX40). En un caso, el agonista de OX40 es una molécula de anticuerpo biespecífico contra OX40 y otro antígeno tumoral o un antígeno coestimulador. El agonista de OX40 puede administrarse solo o en combinación con otros inmunomoduladores, por ejemplo, en combinación con un inhibidor (por ejemplo, un constructo de anticuerpo) de PD-1, PD-L1, CTLA-4, CEACAM (por ejemplo, CEACAM-1, -3 o -5), TIM-3 o LAG-3. En algunos casos, la molécula de anticuerpo anti-OX40 es un anticuerpo biespecífico que se une a GITRy PD-1, PD-L1, CTLA-4, CEACAM (por ejemplo, CEa Ca M-1, -3 o -5), TIM-3 o LAG-3. En un caso de ejemplo,Se administra una molécula de anticuerpo OX40 en combinación con una molécula de anticuerpo anti-PD-1 (por ejemplo, una molécula anti-PD-1 como se describe en este documento). La molécula de anticuerpo OX40 y la molécula de anticuerpo anti-PD-1 pueden presentarse en forma de una composición de anticuerpo independiente o como una molécula de anticuerpo biespecífica. En otros casos, el agonista de OX40 puede administrarse en combinación con otra molécula coestimuladora, por ejemplo, un agonista de GITR, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 o ligando CD83. En algunos casos, la segunda fracción de unión al antígeno se une al receptor Fc de la célula inmunitaria citotóxica, por ejemplo, la célula CIK.
[1245] En algunos casos, el agente inmunoterapéutico de anticuerpo biespecífico presenta especificidad para un antígeno tumoral y una célula CIK, lo que acerca la célula tumoral que expresa el antígeno tumoral a la célula CIK, lo que conduce a su eliminación mediante citotoxicidad antitumoral de la célula CIK. En algunos casos, el anticuerpo biespecífico presenta especificidad para un antígeno tumoral, pero no para una célula CIK. Sin embargo, la región Fc del anticuerpo biespecífico puede unirse al receptor Fc de la célula CIK, lo que a su vez acerca la célula tumoral a la célula CIK, lo que conduce a su eliminación mediante citotoxicidad antitumoral de la célula CIK. En algunos casos, el anticuerpo biespecífico tiene especificidad para una célula CIK pero no tiene especificidad para una célula tumoral; sin embargo, la región Fc del anticuerpo biespecífico puede unirse al receptor Fc de la célula tumoral, lo que a su vez acerca la célula tumoral a la célula CIK, lo que conduce a la eliminación de la célula tumoral a través de la citotoxicidad antitumoral de la célula CIK.
[1247] En algunos casos, una combinación de un agente inmunoterapéutico y un compuesto de Fórmula I' puede incluir un anticuerpo multivalente/proteína de fusión/construcción que interactúa con células inmunitarias. En diversos casos, un agente inmunoterapéutico de ejemplo puede incluir un anticuerpo multivalente/proteína de fusión/construcción que interactúa con células inmunitarias, que puede comprender una estructura recombinante; por ejemplo, todos los anticuerpos modificados que no imitan la estructura original de la IgG. En este caso, se utilizan diferentes estrategias para multimerizar fragmentos de anticuerpos. Por ejemplo, acortar el enlace peptídico entre los dominios V fuerza al scFv a autoasociarse en un dímero (diacuerpo; 55 kDa). Los diacuerpos biespecíficos se forman mediante la asociación no covalente de dos fragmentos VHA-VLB y VHB-VLA expresados en la misma célula. Esto conduce a la formación de heterodímeros con dos sitios de unión diferentes. Los diacuerpos monocatenarios (scdiacuerpos) son moléculas biespecíficas en las que los fragmentos VHA-VLB y VHB-VLA están unidos por un tercer ligador. Los diacuerpos en tándem (Tandabs) son anticuerpos biespecíficos tetravalentes generados por dos scDiabodies.
[1249] [0353] También se incluyen los di-diacuerpos conocidos en la técnica. Esta molécula de 130 kDa se forma mediante la fusión de un diacuerpo al extremo N-terminal del dominio CH3 de una IgG, lo que resulta en una estructura similar a la de la IgG. Otros derivados de diacuerpos son el triacuerpo y el tetracuerpo, que se pliegan en fragmentos triméricos y tetraméricos acortando el enlazador a <5 o 0-2 residuos. También se ejemplifican las construcciones (scFv)<2>conocidas como "acoplador de células T biespecífico" (BITE). Los BITE son anticuerpos monocatenarios biespecíficos que consisten en dos fragmentos de anticuerpo scFv, unidos mediante un enlazador flexible, que se dirigen contra un antígeno de superficie en las células diana y CD3 en las células T. También se ejemplifican los formatos de anticuerpos bivalentes (Fab)2 y trivalentes (Fab)3. También se ejemplifican los minicuerpos y trimercuerpos generados a partir de scFv. Los constructos de ejemplo útiles para la diana de antígenos tumorales incluyen uno o más de los siguientes: diacuerpo, diacuerpo monocatenario (scFv)2, minianticuerpo, barnasa-barstar, scFv-Fc, sc(Fab)2, constructos de anticuerpos triméricos, constructos de anticuerpos triacuerpo, constructos de anticuerpos trimercuerpo, constructos de anticuerpos tricuerpo, constructos de anticuerpos colacuerpo, (scFv-TNFa)3, F(ab)3/DNL. En cada uno de estos constructos de ejemplo, al menos una fracción de unión puede unirse a un antígeno, proteína o polipéptido expresado en la superficie de una célula inmunitaria citotóxica, y al menos una fracción de unión se unirá específicamente a un antígeno en una célula inmunitaria citotóxica. Las células inmunitarias citotóxicas de ejemplo incluyen, entre otras, células CIK, células T, células T CD8+, células T activadas, monocitos, células asesinas naturales (NK), células T NK, células asesinas activadas por linfocinas (LAK), macrófagos y células dendríticas.
[1251] En algunos casos, una combinación de un agente inmunoterapéutico y un compuesto de Fórmula I' puede incluir un agente inmunoterapéutico radioconjugado.
[1253] En diversos casos, un radioconjugado es una molécula pequeña o grande (en adelante, "agente de reconocimiento celular"), por ejemplo, un polipéptido, un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo del mismo, que está acoplado o fijado de otro modo a un radionúclido o a varios radionúclidos, de modo que la unión del radioconjugado a su diana (una proteína o molécula sobre o en una célula cancerosa) provocará la muerte o morbilidad de dicha célula cancerosa. En diversos casos, el radioconjugado puede ser un agente de reconocimiento celular marcado con un radionúclido, o bien puede estar acoplado o fijado de otro modo a una partícula, micropartícula o nanopartícula que contenga varios radionúclidos, siendo estos iguales o diferentes. Se conocen procedimientos para sintetizar radioconjugados en la técnica, que pueden incluir inmunoglobulinas o sus fragmentos de unión a antígenos conjugados con un radionúclido tóxico.
[1255] En algunos casos, la molécula que se une a la célula cancerosa se conoce como "agente de reconocimiento celular". Como se usa en este documento, un agente de reconocimiento celular de ejemplo puede permitir que las nanopartículas o radionúclidos que contienen fármaco se dirijan a los tipos específicos de células de interés. Ejemplos de agentes de diana celular incluyen, pero sin limitación, moléculas pequeñas (por ejemplo, folato, adenosina, purina) y moléculas grandes (por ejemplo, péptidos o anticuerpos) que se unen o se dirigen a un antígeno asociado a un tumor. Entre los ejemplos de antígenos asociados a tumores se incluyen, pero sin limitación, receptores de adenosina, alfa v beta 3, aminopeptidasa P, alfa fetoproteína, antígeno de cáncer 125, antígeno carcinoembrionario, cCaveolina-1, receptores de quimiocinas, clusterina, antígenos oncofetales, CD20, antígeno tumoral epitelial, antígeno asociado al melanoma, Ras, p53, Her2/Neu, ErbB2, ErbB3, ErbB4, receptor de folato, antígeno prostático específico de membrana, antígeno prostático específico, receptores de purina, receptor de superficie celular inducido por radiación, serpina B3, serpina B4, antígenos de carcinoma de células escamosas, trombospondina, antígeno tumoral 4, glucoproteína 72 asociada a tumores, tiosinasa y tirosina quinasas. En algunos casos, el agente diana celular es folato o un derivado del folato que se une específicamente a los receptores de folato (FR). En algunos casos, el agente dirigido a células es un anticuerpo, un anticuerpo biespecífico, un anticuerpo triespecífico o una construcción de unión a antígeno del mismo, que se une específicamente a un antígeno de cáncer seleccionado de: EGFR, HGFR, Her2, Ep-CAM, CD20, CD30, C<d>33, CD47, C<d>52, CD133, CEA, gpA33, Mucinas, TAG-72, CIX, PSMA, proteína de unión a folato, GD2, GD3, GM2, VEGF. VEGFR, Integrina aVp3, Integrina a5pi, MUC1, ERBB2, ERBB3, MET, IGF1R, EPHA3, TRAILR1, TRAILR2, RANKL, FAP y Tenascina entre otros.
[1257] El uso de folato como agente diana en el radioconjugado también permite que tanto las células tumorales como las células T reguladoras (Treg) sean diana para su destrucción. Es bien sabido que un gran número de células Treg suprime la inmunidad tumoral. Específicamente, las células Treg suprimen las células T reactivas (externas y propias) sin destruirlas mediante la secreción dependiente del contacto o de citocinas (por ejemplo, IL-10, TGF-p, etc.). FR4 se regula positivamente de forma selectiva en las células Treg. Se ha demostrado que el bloqueo de FR4 por anticuerpos depletó las células Treg y provocó inmunidad tumoral en ratones portadores de tumores. Por lo tanto, las nanopartículas de PBM recubiertas de folato que contienen un agente citotóxico tomarían las células que expresan FRpara su destrucción, lo que inhibiría la progresión tumoral tanto directa (es decir, las células BrCa) como indirectamente (es decir, las células Treg asociadas al tumor de mama y periféricas).
[1259] En otro caso adicional, el agente de selección es un anticuerpo o péptido, o anticuerpo multivalente/proteína de fusión/construcciones que interactúan con células inmunitarias capaces de unirse a antígenos asociados a tumores que consisten en, pero no se limitan a: receptores de adenosina, alfa v beta 3, aminopeptidasa P, alfa fetoproteína, antígeno de cáncer 125, antígeno carcinoembrionario, caveolina-1, receptores de quimiocinas, clusterina, antígenos oncofetales, CD20, receptor del factor de crecimiento humano (HGFR), antígeno tumoral epitelial, antígeno asociado al melanoma, MUC1, Ras, p53, Her2/Neu, ErbB2, ErbB3, ErbB4, receptor de folato, antígeno de membrana específico de la próstata, antígeno específico de la próstata, receptores de purina, receptor de superficie celular inducido por radiación, serpina B3, serpina B4, antígenos de carcinoma de células escamosas, trombospondina, antígeno tumoral 4, glicoproteína asociada a tumores 72, tirosinasa, tirosina quinasas y similares.
[1261] [0359] En un caso, el procedimiento de tratamiento incluye la coadministración de un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente citotóxico. El término "agente citotóxico", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una sustancia que inhibe o previene una función celular o causa la muerte o destrucción celular. Los agentes citotóxicos incluyen, pero sin limitación, isótopos radiactivos (por ejemplo, At121, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 e isótopos radiactivos de Lu); agentes quimioterapéuticos; agentes inhibidores del crecimiento; enzimas y sus fragmentos, como enzimas nucleolíticas; y toxinas, como toxinas de moléculas pequeñas o toxinas enzimáticamente activas de origen bacteriano, fúngico, vegetal o animal, incluyendo fragmentos o variantes de las mismas.
[1263] Los agentes citotóxicos de ejemplo se pueden seleccionar de agentes antimicrotúbulos, complejos de coordinación de platino, agentes alquilantes, agentes antibióticos, inhibidores de la topoisomerasa II, antimetabolitos, inhibidores de la topoisomerasa I, hormonas y análogos hormonales, inhibidores de la vía de transducción de señales, inhibidores de la angiogénesis de la tirosina quinasa no receptora, agentes inmunoterapéuticos, agentes proapoptóticos, inhibidores de LDH-A; inhibidores de la biosíntesis de ácidos grasos; inhibidores de la señalización del ciclo celular; inhibidores de HDAC, inhibidores del proteasoma; e inhibidores del metabolismo del cáncer.
[1265] Los "agentes quimioterapéuticos " incluyen compuestos químicos útiles en el tratamiento del cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), bortezomib (VELCADE ®, Millennium Pharm.), disulfiram, galato de epigalocatequina, salinosporamida A, carfilzomib, 17-AAG(geldanamicina), radicicol, lactato deshidrogenasa A (LDH-A), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), sunitib (SUTENT®, Pfizer/Sugen), letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatinib (GLEEVEC ®, Novartis), finasunato (VATALANIB®, Novartis), oxaliplatino (ELOXATIN ®, Sanofi), 5-FU (5-fluorouracilo), leucovorina, rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE ®, Wyeth), Lapatinib (TYKERB ®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), Lonafamib (SCH 66336), sorafenib (NEXAVAR®, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478; agentes alquilantes como tiotepa y CYTOXAN ®; ciclofosfamida; alquilsulfonatos como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas como benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas que incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bullatacina y bullatacinona); una camptotecina (que incluye topotecán e irinotecán); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluidos sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); adrenocorticosteroides (incluidas prednisona y prednisolona); acetato de ciproterona; 5 alfa-reductasas, incluidas finasterida y dutasterida); vorinostat, romidepsina, panobinostat, ácido valproico, mocetinostat dolastatina; aldesleucina, talco duocarmicina (incluidos los análogos sintéticos KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; mostazas nitrogenadas como clorambucilo, clomafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina; antibióticos como los antibióticos enediyne (por ejemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gamma 1I y caliqueamicina omega 1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 199433:183-186); dinemicina, incluida la dinemicina A; bifosfonatos, como el clodronato; una esperamicina; así como cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos antibióticos relacionados con la cromoproteína enediina), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, ADRIAMYCIN ® (doxorrubicina), morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina y desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabolitos como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reponedor de ácido fólico como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfomitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglucido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; lonidainina; maitansinoides como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamnol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofílico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complejo de polisacáridos PSK®(JHS Natural Products, Eugene, Ore.); razoxano; rizoxina; sizofurano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por ejemplo, TAXOL (paclitaxel; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ), ABRAXANE ® (sin Cremophor), formulaciones de nanopartículas de paclitaxel diseñadas con albúmina (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.) y TAXOTERE ® (docetaxel, doxetaxel; Sanofi-Aventis); cloranmbucilo; GEMZAR® (gemcitabina); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos del platino como cisplatino y carboplatino; vinblastina; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVELBINE ® (vinorelbina); novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®); ibandronato; CpT-11; inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; difluorometilo (d Mf O); retinoides como el ácido retinoico; y sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
[1267] [0362] El agente quimioterapéutico también incluye (i) agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal sobre tumores tales como antiestrógenos y moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERMs), incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y FARESTON ® (citrato de toremifina); (ii) inhibidores de la aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógeno en las glándulas suprarrenales, como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, MEGASE ® (acetato de megestrol), AROM<a>S<i>N ® (exemestano; Pfizer), formestania, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA ® (letrozol; Novartis), y ARIMIDEX ® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) antiandrógenos como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; buserelina, tripterelina, acetato de medroxiprogesterona, dietilestilbestrol, premarina, fluoximesterona, ácido transretiónico, fenretinida, así como troxacitabina (un análogo de citosina nucleósido 1,3-dioxolano); (iv) inhibidores de la proteína quinasa; (v) inhibidores de la lípido quinasa; (vi) oligonucleótidos antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresión de genes en vías de señalización implicadas en la proliferación celular aberrante, tales como, por ejemplo, PKC-alfa, Ralf y H-Ras; (vii) ribozimas tales como inhibidores de la expresión de VEGF (por ejemplo, ANGIOZYME ®) e inhibidores de la expresión de HER2; (viii) vacunas tales como vacunas de terapia génica, por ejemplo, ALLOVECTIN ®, LEUVECTIN ® y VAXID ®; PROLe Uk iN ®, rIL-2; un inhibidor de la topoisomerasa 1 tal como LURTOTECAN®; ABARELIX®; y (ix) sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
[1269] Los agentes quimioterapéuticos también incluyen anticuerpos, como se describió anteriormente, incluidos alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTIN ®, Genentech); cetuximab (ERBITUX®, Imclone); panitumumab (VECTIBIX ®, Amgen), rituximab (RITUXAN ®, Genentech/Biogen Idec), pertuzumab (OMNITARG ®,<2>C<4>, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN ®, Genentech), tositumomab (Bexxar, Corixia) y el conjugado farmacológico, ozogamicina (MYLOTARG ®, Wyeth). Anticuerpos monoclonales humanizados adicionales con potencial terapéutico como agentes en combinación con los compuestos de la divulgación incluyen: apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bivatuzumab mertansina, cantuzumab mertansina, cedelizumab, certolizumab pegoltuzumab, cidfusida, cidfuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicina, inotuzumab ozogamicina, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motovizumab, motovizumab, navizumab nimotuzumab, nivolumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resyvizumab, rovelizumab, ruvelizumab cibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetan, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, tucotuzumab celmoleukin, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab, ustekinumab y vicizumab anti-12 (ABT-8744695, Wyeth Research y Abbott Laboratories) que es una IgG1.lamda recombinante de secuencia exclusivamente humana y de longitud completa. Anticuerpo genéticamente modificado para reconocer la proteína interleucina-12 p40.
[1271] Los agentes quimioterapéuticos también incluyen "inhibidores de la tirosina quinasa", incluidos los inhibidores de e Gf R; inhibidor de la tirosina quinasa HER2 de molécula pequeña como Mubritonib (TAK165, Takeda); CP-724.714, (Axon Medchem BV, un inhibidor selectivo oral de la tirosina quinasa del receptor ErbB2); inhibidores duales de HERcomo EKB-569 (disponible de Wyeth) que se une preferentemente a EGFRpero inhibe tanto las células que sobreexpresan HER2 como EGFR; lapatinib (GSK572016; disponible de Glaxo-SmithKline), un inhibidor oral de la tirosina quinasa HER2 y EGFR; PKI-166 (disponible de Novartis); inhibidores pan-HERcomo canertinib (CI-1033; Pharmacia); Inhibidores de Raf-1 como el agente antisentido ISIS-5132 disponible en ISIS Pharmaceuticals que inhibe la señalización de Raf-1; inhibidores de TK no dirigidos a HERcomo mesilato de imatinib (GLEEVEC ®, disponible en Glaxo SmithKline); inhibidores de la tirosina quinasa multidiana como sunitinib (SUTENT®, disponible en Pfizer); inhibidores de la tirosina quinasa del receptor VEGF como vatalanib (PTK787/ZK222584, disponible en Novartis/Schering AG); inhibidor de la quinasa 1 regulada extracelularmente por MAPK CI-1040 (disponible en Pharmacia); quinazolinas, como PD 153035,4-(3-cloroanilino) quinazolina; piridopirimidinas; pirimidopirimidinas; pirrolopirimidinas, como CGP 59326, CGP 60261 y CGP 62706; pirazolopirimidinas, 4-(fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidinas; curcumina (diferuloil metano, 4,5-bis (4-fluoroanilino)ftalimida); tirfostinas que contienen fracciones de nitrotiofeno; moléculas antisentido (por ejemplo, las que se unen al ácido nucleico que codifica HER); quinoxalinas (Patente de EE. UU. n.° 5.804.396); trifostinas (Patente de EE. UU. n.° 5.804.396); Affinitac (ISIS 3521; Isis/Lilly); PKI166 (Novartis); Semaxinib (Pfizer); INC-1C11 (Imclone), rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE ®); o como se describe en cualquiera de las siguientes publicaciones de patentes: Patente de EE. UU. n.° 5.804.396; WO 1999/09016 (Cianamida americana); WO 1998/43960 (Cianamida americana); WO 1997/38983 (Warner Lambert); WO 1999/06378 (Warner Lambert); WO 1999/06396 (Warner Lambert); WO 1996/30347 (Pfizer, Inc.); WO 1996/33978 (Zeneca); WO 1996/3397 (Zeneca) y WO 1996/33980 (Zeneca). Los inhibidores de la tirosina quinasa también incluyen Erlotinib (Tarceva®), Gefitinib (Iressa®), Dasatinib (Sprycel®), Nilotinib (Tasigna®), Crizotinib (Xalkori®), Ruxolitinib (Jakafi®), Vemurafenib (Zelboraf®), Vandetanib (Caprelsa®), Pazopanib. (Votrient ®), afatinib, alisertib, amuvatinib, axitinib, bosutinib, brivanib, canertinib, cabozantinib, cediranib, crenolanib, dabrafenib, dacomitinib, danusertib, dovitinib, foretinib, ganetespib, ibrutinib, iniparib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, momelotinib, motesanib, neratinib, niraparib, oprozomib, olaparib, pictilisib, ponatinib, quizartinib, regorafenib, rigosertib, rucaparib, saracatinib, saridegib, tandutinib, tasocitinib, telatinib, tivantinib, tivozanib, tofacitinib, trametinib, veliparib, vismodegib, volasertib, cobimetinib (Cotellic ®) y otros.
[1273] [0365] Los agentes quimioterapéuticos también incluyen dexametasona, interferones, colchicina, metoprina, ciclosporina, anfotericina, metronidazol, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, amifostina, trióxido de arsénico, asparaginasa, BCG vivo, bevacuzimab, bexaroteno, cladribina, clofarabina, darbepoetina alfa, denileucina, dexrazoxano, epoetina alfa, elotinib, filgrastim, acetato de histrelina, ibritumomab, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, lenalidomida, levamisol, mesna, metoxsaleno, nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oprelvekin, palifermina, pamidronato, pegademasa, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, plicamicina, porfímero sódico, quinacrina, rasburicasa, sargramostim, temozolomida, VM-26,<6>-TG, toremifeno, tretinoína, ATRA, valrubicina, zoledronato y ácido zoledrónico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[1275] Los agentes quimioterapéuticos también incluyen hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, acetato de cortisona, pivalato de tixocortol, acetónido de triamcinolona, alcohol de triamcinolona, mometasona, amcinonida, budesonida, desonida, fluocinonida, acetónido de fluocinolona, betametasona, fosfato sódico de betametasona, dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, fluocortolona, hidrocortisona-17-butirato, hidrocortisona-17-valerato, dipropionato de aclometasona, valerato de betametasona, dipropionato de betametasona, prednicarbato, clobetasona-17-butirato, clobetasol-17-propionato, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona y acetato de fluprednideno; péptidos antiinflamatorios inmunoselectivos (ImSAID) como fenilalanina-glutamina-glicina (FEG) y su forma D-isomérica (feG) (IMULAN BioTherapeutics, CLL); medicamentos antirreumáticos como azatioprina, ciclosporina (ciclosporina A), D-penicilamina, sales de oro, hidroxicloroquina, leflunomideminociclina, sulfasalazina, bloqueadores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa) como etanercept (Enbrel), infliximab (Remicade), adalimumab (1-Iumira), certolizumab pegol (Cimzia), golimumab (Simponi), bloqueadores de interleucina 1 (IL-1) como anakinra (Kineret), bloqueadores de la coestimulación de células T como abatacept (Orencia), bloqueadores de interleucina<6>(IL-<6>) como tocilizumab (ACTEMERA®); bloqueadores de interleucina 13 (IL-13) como lebrikizumab; bloqueadores de interferón alfa (IFN) como Rontalizumab; Bloqueadores de la integrina beta 7 como rhuMAb Beta7; bloqueadores de la vía de IgE como Anti-M1 prime; bloqueadores de LTa3 homotrimérico secretado y heterotrimérico unido a la membrana LTa1/132 como Anti-linfotoxina alfa (LTa); agentes de investigación diversos como tioplatino, PS-341, fenilbutirato, ET-18-OCH<3>o inhibidores de la farnesil transferasa (L-739749, L-744832); polifenoles como quercetina, resveratrol, piceatannol, galato de epigalocatequina, teaflavinas, flavanoles, procianidinas, ácido betulínico y derivados de los mismos; inhibidores de la autofagia como cloroquina; delta-9-tetrahidrocannabinol (dronabinol, MARINOL®); betalapachona; lapachol; colchicinas; ácido betulínico; acetilcamptotecina, escopolectina y 9-aminocamptotecina); podofilotoxina; tegafur (UFTORAL®), bexaroteno (TARGRETIN ®); bifosfonatos como clodronato (por ejemplo, BONEFOS ® u OSTAC®), etidronato (DIDROCAL®), NE-58095, ácido zoledrónico/zoledronato (ZOMETA®), alendronato (FOSAMAX®), pamidronato (AREDIA®), tiludronato (SKELID®) o risedronato (ACTONEL®); y receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R); vacunas como THERATOPE ®vacuna; perifosina, inhibidor de COX-2 (por ejemplo celecoxib o etoricoxib), inhibidor de proteosoma (por ejemplo PS341); CCI-779; tipifarnib (R11577); orafenib, ABT510; inhibidor de Bcl-2 como oblimersen sódico (GENASENSE) pixantrona; inhibidores de la farnesiltransferasa como lonafamib (SCH 6636, SARASAR™); y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores; así como combinaciones de dos o más de los anteriores como CHOP, una abreviatura para una terapia combinada de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisolona; y FOLFOX, una abreviatura para un régimen de tratamiento con oxaliplatino (ELOXATIN ™) combinado con 5-FU y leucovorina.
[1277] Los agentes quimioterapéuticos también incluyen inhibidores de la poli ADP ribosa polimerasa (PARP): olaparib (Lynparza ®), rucaprib (Rubraca ®), niraparib (Zejula ®), talzoparib (Talzenna ®).
[1279] Las combinaciones efectivas de compuestos de Fórmula I' o cualquier fórmula como se describe aquí con otros agentes se pueden identificar a través de pruebas preclínicas y clínicas de las combinaciones, y dependerán de muchos factores, incluido el tipo de enfermedad y la etapa de desarrollo, la salud general del paciente, las toxicidades y los efectos secundarios de los agentes, y similares.
[1281] En algunos casos, los compuestos como se divulgan en este documento pueden usarse en terapia combinada con cualquiera de los inhibidores de quinasas divulgados en este documento para el tratamiento de enfermedades como el cáncer. Los inhibidores de quinasa de ejemplo incluyen imatinib, baricitinib, gefitinib, erlotinib, sorafenib, dasatinib, sunitinib, lapatinib, nilotinib, pirfenidona, pazopanib, crizotinib, vemurafenib, vandetanib, ruxolitinib, axitinib, bosutinib, regorafenib, tofacitinib, cabozantinib, ponatinib, trametinib, dabrafenib, afatinib, ibrutinib, ceritinib, idelalisib, nintedanib, palbociclib, lenvatinib, cobimetinib, XL-147, XL-765, XL-499 y XL-880. En algunos casos, un compuesto como se describe en este documento se puede usar en combinación con un inhibidor de HSP90 (por ejemplo, XL<8 8 8>), moduladores del receptor X del hígado (LXR), moduladores del receptor huérfano gamma relacionado con retinoides (RORy), un inhibidor de CK1, un inhibidor de CK1-a, un inhibidor de la vía Wnt (por ejemplo, SST-215), o un inhibidor del receptor de mineralocorticoides (por ejemplo, esaxerenona o XL-550) para el tratamiento de una enfermedad descrita en este documento, como el cáncer.
[1283] En algunos casos, para el tratamiento del cáncer, los compuestos como se describe en este documento se pueden usar en combinación con inhibidores de PD-1 o inhibidores de PD-L1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 o un anticuerpo monoclonal anti-PD-LI, por ejemplo, nivolumab (Opdivo), pembrolizumab (Keytruda, MK-3475), atezolizumab, avelumab, AMP-224, AMP-5l4, P<d>R<0 0 1>, durvalumab, pidilizumab (CT-<0 1 1>),<c>K-301, BMS 936559 y MPDL3280A; inhibidores de CTLA-4, por ejemplo, un anticuerpo anti-CTLA-4, por ejemplo, ipilimumab (Yervoy) y tremelimumab; e inhibidores de la fosfatidilserina, por ejemplo, bavituximab (PGN401); anticuerpos contra citocinas (IL-10, TGF-p y similares); otros agentes anticancerígenos como cemiplimab.
[1285] [0371] En algunos casos, un compuesto como el descrito en este documento puede utilizarse en combinación con un protocolo de vacunación para el tratamiento del cáncer. En algunos casos, un compuesto como el descrito en este documento puede utilizarse en combinación con vacunas para estimular la respuesta inmunitaria a patógenos, toxinas y antígenos propios. Entre los patógenos para los que este enfoque terapéutico puede ser particularmente útil se incluyen aquellos para los que actualmente no existe una vacuna eficaz o aquellos para los que las vacunas convencionales no son completamente eficaces. Estos incluyen, pero sin limitación, VIH, hepatitis (A, B y C), gripe, herpes, giardia, malaria, leishmania, Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa.
[1286] En algunos casos, los compuestos como se describe en este documento se pueden usar en combinación con inhibidores de PARP, por ejemplo, olaparib (Lynparza ®), rucaprib (Rubraca®), niraparib (Zejula ®), talzoparib (Talzenna ®).
[1287] La cantidad del compuesto descrito en este documento o de una de sus sales, así como del o de los agentes terapéuticos adicionales (en las composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional, como se describió anteriormente), que puede combinarse con materiales portadores para producir una única forma farmacéutica, variará según el huésped tratado y la vía de administración. En ciertos casos, las composiciones de esta divulgación se formulan de forma que se pueda administrar una dosis de entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto descrito.
[1288] El agente terapéutico adicional y el compuesto descrito en este documento pueden actuar sinérgicamente. Por lo tanto, la cantidad de agente terapéutico adicional en dichas composiciones puede ser menor que la requerida en una monoterapia que utiliza únicamente ese agente terapéutico, o puede haber menos efectos secundarios para el paciente al usar una dosis menor. En ciertos casos, en dichas composiciones se puede administrar una dosis de entre 0,01 y 10000 |jg/kg de peso corporal/día del agente terapéutico adicional.
[1289] Compuestos marcados y procedimientos de ensayo
[1290] Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a los compuestos marcados de la divulgación (radiomarcados, marcados con fluorescencia, etc.) que serían útiles no solo en técnicas de imagenología, sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar las quinasas TAM en muestras de tejido, incluyendo muestras humanas, y para identificar ligandos de quinasas TAM mediante la inhibición de la unión de un compuesto marcado. Por consiguiente, la presente divulgación incluye ensayos de quinasas TAM que contienen dichos compuestos marcados.
[1291] La presente divulgación incluye además compuestos marcados isotópicamente. Un compuesto " marcado isotópicamente" o "radiomarcado" es un compuesto de la divulgación en el que uno o más átomos se reemplazan o sustituyen por un átomo con una masa atómica o un número másico diferente de los que se encuentran típicamente en la naturaleza (es decir, de origen natural). Los radionúclidos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero sin limitación, 2H (también escrito como D para deuterio), 3H (también escrito como T para tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 77Br, 123I, 124I, 125I y 131I. El radionúclido que se incorpora en los presentes compuestos radiomarcados dependerá de la aplicación específica de dicho compuesto. Por ejemplo, para el marcaje de metaloproteasas in vitro y los ensayos de competición, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I o 35S generalmente serán los más útiles. Para aplicaciones de imágenes por radio, generalmente serán más útiles 11C, 18F, 125I, 123I, 1241,131I, 75Br, 76Br o 77 Br.
[1292] Se entiende que un "compuesto radiomarcado" o "marcado" es un compuesto que incorpora al menos un radionúclido. En algunos casos, el radionúclido se selecciona del grupo que consiste en 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br.
[1293] La presente divulgación puede incluir además procedimientos sintéticos para incorporar radioisótopos a los compuestos de la divulgación. Estos procedimientos sintéticos son bien conocidos en la técnica, y cualquier experto en la materia reconocerá fácilmente los procedimientos aplicables a los compuestos de la divulgación.
[1294] Un compuesto marcado de la presente divulgación puede utilizarse en un ensayo de cribado para identificar/evaluar compuestos. Por ejemplo, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, el compuesto de prueba) marcado puede evaluarse para determinar su capacidad de unirse a un TAM mediante la monitorización de su variación de concentración al entrar en contacto con las quinasas TAM, mediante el seguimiento del marcaje.
[1295] Por ejemplo, un compuesto de prueba (marcado) puede evaluarse para determinar su capacidad de reducir la unión de otro compuesto que se sabe que se une a una quinasa TAM (es decir, el compuesto estándar). Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el compuesto estándar por la unión a la quinasa TAM se correlaciona directamente con su afinidad de unión. Por el contrario, en otros ensayos de cribado, el compuesto estándar está marcado y los compuestos de prueba no lo están. Por consiguiente, se monitoriza la concentración del compuesto estándar marcado para evaluar la competencia entre el compuesto estándar y el compuesto de prueba, y así determinar la afinidad de unión relativa del compuesto de prueba.
[1296] Síntesis
[1297] [0380] Los compuestos de esta divulgación pueden obtenerse mediante los procedimientos sintéticos descritos a continuación. Los materiales de partida y los reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos están disponibles a través de proveedores comerciales como Sigma Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin) o Bachem (Torrance, California), o se preparan mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia, siguiendo los procedimientos descritos en referencias tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volúmenes 1-5 y Complementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition); y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos procedimientos mediante los cuales se pueden sintetizar los compuestos de esta divulgación. Se pueden realizar diversas modificaciones a estos esquemas, las cuales se sugerirán a un experto en la materia que haya consultado esta divulgación. Los materiales de partida y los intermedios de la reacción pueden aislarse y purificarse, si se desea, mediante técnicas convencionales, como filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse mediante procedimientos convencionales, como constantes físicas y datos espectrales.
[1299] Salvo que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en este documento tienen lugar a presión atmosférica y en un rango de temperatura de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 150 °C, más preferiblemente de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 125 °C, y aún más preferiblemente a temperatura ambiente (por ejemplo, aproximadamente 20 °C). Salvo que se indique lo contrario (como en el caso de la hidrogenación), todas las reacciones se realizan en atmósfera de nitrógeno.
[1301] Los compuestos descritos en este documento tienen átomos de carbono asimétricos o átomos de nitrógeno cuaternizados en su estructura y pueden prepararse mediante las síntesis descritas en este documento como estereoisómeros individuales, racematos o mezclas de enantiómeros y diastereómeros. Los compuestos también pueden existir como isómeros geométricos.
[1303] Algunos de los compuestos de la divulgación pueden existir como tautómeros. Por ejemplo, si hay una cetona o un aldehído, la molécula puede existir en forma de enol; si hay una amida, la molécula puede existir como ácido imídico; y si hay una enamina, la molécula puede existir como una imina.
[1305] Los procedimientos para la preparación, separación y aislamiento de estereoisómeros individuales a partir de mezclas racémicas o no racémicas de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los isómeros (R) y (S) ópticamente activos pueden prepararse utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse mediante técnicas convencionales. Los enantiómeros (isómeros Ry S) pueden resolverse mediante procedimientos conocidos por un experto en la materia, por ejemplo, mediante la formación de sales o complejos diastereoméricos que pueden separarse, por ejemplo, por cristalización; mediante la formación de derivados diastereoméricos que pueden separarse, por ejemplo, por cristalización; mediante la reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico para el enantiómero, por ejemplo, oxidación o reducción enzimática, seguida de la separación de los enantiómeros modificados y no modificados; o cromatografía gas-líquido o líquida en un entorno quiral, por ejemplo, sobre un soporte quiral, como sílice con un ligando quiral unido, o en presencia de un disolvente quiral. Se apreciará que cuando un enantiómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, puede requerirse un paso adicional para liberar la forma enantiomérica deseada. Alternativamente, se pueden sintetizar enantiómeros específicos mediante síntesis asimétrica utilizando reactivos, sustratos, catalizadores o disolventes ópticamente activos, o mediante la conversión de un enantiómero en el otro mediante transformación asimétrica. Para una mezcla de enantiómeros, enriquecida en un enantiómero particular, el enantiómero componente mayoritario puede enriquecerse aún más (con la consiguiente pérdida de rendimiento) mediante recristalización.
[1307] Además, los compuestos de la presente divulgación pueden existir en forma solvatada y no solvatada con disolventes farmacéuticamente aceptables, como agua, etanol, etc. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las no solvatadas a efectos de la presente divulgación.
[1309] Los procedimientos de la presente divulgación pueden llevarse a cabo como procesos semicontinuos o continuos, más preferiblemente como procesos continuos.
[1311] La presente divulgación, tal como se describió anteriormente, a menos que se indique lo contrario, puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente o una mezcla de dos o más disolventes. En particular, el disolvente es un disolvente acuoso u orgánico, como un disolvente etéreo (por ejemplo, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, éter diisopropílico, éter t-butilmetílico o éter dibutílico), un disolvente hidrocarbonado alifático (por ejemplo, hexano, heptano o pentano), un disolvente hidrocarbonado alicíclico saturado (por ejemplo, ciclohexano o ciclopentano), un disolvente aromático (por ejemplo, tolueno, o-, m- o p-xileno, o t-butilbenceno), o una mezcla de los mismos.
[1313] Los materiales de partida y reactivos, cuya ruta sintética no se describe explícitamente en este documento, generalmente están disponibles en fuentes comerciales o se preparan fácilmente utilizando procedimientos bien conocidos por la persona experta en la materia.
[1315] Procesos
[1317] Un aspecto de la divulgación proporciona un proceso para elaborar un compuesto de Fórmula I:
[1318]
[1321] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende:
[1322] hacer reaccionar un compuesto de fórmula II:
[1325]
[1329] II
[1331] donde Z se selecciona del grupo que consiste en NH<2>, SH y OH;
[1332] con un compuesto de fórmula III:
[1335]
[1338] donde X es un grupo saliente;
[1339] R<1>se selecciona del grupo que consiste en -H, -CN, -CO-NR<5>R6, -CO<2>R<7>, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo (C<1>- Ce) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C<3>- C<8>) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo (C<3>- Ce) opcionalmente sustituido, - SO<2>NR<8>R<9>, y -(SO<2>) -alquilo (C<1>- C 6);
[1340] en donde cuando Ri se selecciona del grupo que consiste en -CN, -CO-NR<5>R<6>, -CO<2>R<7>, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C<3>- C8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo (C<3>- Ce) opcionalmente sustituido, -SO<2>NR<8>R<9>, y -(SO<2>)-alquilo (Ci - Ce), R<2>es -H, halo, -NR<5>Re, o alcoxi (Ci - Ce) opcionalmente sustituido;
[1341] en donde cuando R<1>es -H, alquilo (C<1>- Ce) opcionalmente sustituido, o alcoxi (C<1>- C e) opcionalmente sustituido, R2 es -CO-NR<5>Re, o -CO<2>R<7>;
[1342] o Ri y R<2>tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
[1343] R<3>se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo (Ci - Ce) opcionalmente sustituido, -CN y halo;
[1344] R<4>es -H o halo;
[1347]
[1350] está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo; y alquilo (C<1>- C<6>), donde " " indican puntos de unión;
[1351] R<5>y Re son cada uno independientemente -H, alquilo (Ci - Ce) opcionalmente sustituido o alcoxi (C i - Ce) opcionalmente sustituido;
[1352] R<7>es -H o alquilo (Ci - Ce) opcionalmente sustituido
[1353] R8 y R<9>son cada uno independientemente -H o alquilo (C i - C e) opcionalmente sustituido; o
[1354] R8 y R<9>pueden conectarse para formar un heterociclo opcionalmente sustituido; y
[1355] Y se selecciona del grupo que consiste en O, S, SO, SO<2>, NH y N-(alquilo (Ci -Ce)).
[1357] Otro aspecto de la divulgación es un proceso para elaborar un compuesto de Fórmula I:
[1358]
[1361] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende:
[1362] hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV:
[1365]
[1368] con un compuesto de fórmula V:
[1371]
[1374] R<1>se selecciona del grupo que consiste en -H, -CN, -CO-NR<5>R6, -CO<2>R<7>, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo (C<1>- Ce) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C<3>-C<8>) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo (C<3>- Ce) opcionalmente sustituido, - SO<2>NR<8>R<9>, y (SO<2>)-alquilo (Ci - Ce);
[1375] en donde cuando Ri se selecciona del grupo que consiste en -CN, -CO-NR<5>Re, -CO<2>R<7>, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C<3>- C8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo (C<3>- Ce) opcionalmente sustituido, -SO<2>NR<8>R<9>, y -(SO<2>)-alquilo (Ci - Ce), R<2>es -H, halo, -NR<5>Re, o alcoxi (Ci - Ce) opcionalmente sustituido;
[1376] en donde cuando R<1>es -H, alquilo (C<1>- Ce) opcionalmente sustituido, o alcoxi (C<1>- Ce) opcionalmente sustituido, R<2>es -CO-NR<5>Re, heteroarilo opcionalmente sustituido, o -CO<2>R<7>;
[1377] o Ri y R<2>tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
[1378] R<3>se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo (Ci - Ce) opcionalmente sustituido, -CN y halo;
[1379] R<4>es -H o halo;
[1382]
[1385] está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C<1>- C 6, donde " indica puntos de unión;
[1386] R<5>y Re son cada uno independientemente -H, alquilo (Ci - Ce) opcionalmente sustituido o alcoxi (Ci - Ce) opcionalmente sustituido;
[1387] R<7>es -H o alquilo (Ci - Ce) opcionalmente sustituido;
[1388] R8 y R<9>son cada uno independientemente -H o alquilo (Ci - Ce) opcionalmente sustituido; o
[1389] R8 y R<9>pueden conectarse para formar un heterociclo opcionalmente sustituido; y
[1390] Y se selecciona del grupo que consiste en O, S, SO, SO<2>, NH y N-(alquilo Ci - Ce).
[1392] [039i] En un caso, los compuestos de Fórmula V se elaboran mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VI:
[1395]
[1398] con un compuesto de Fórmula VII:
[1401]
[1404] para formar un compuesto de Fórmula VIII:
[1407]
[1410] y reducir el compuesto de Fórmula VIII para proporcionar un compuesto de Fórmula V en donde:
[1411] R<1>se selecciona del grupo que consiste en -H, -CN, -CO-NR<5>R6, -CO<2>R<7>, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo (C<1>- C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C<3>-C<8>) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo (C<3>- C6) opcionalmente sustituido, - SO<2>NR<8>R<9>, y -(SO<2>) -alquilo (C<1>- C6);
[1412] en donde cuando R<1>se selecciona del grupo que consiste en -CN, -CO-NR<5>R6, -CO<2>R<7>, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C<3>- C8) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo (C<3>- C6) opcionalmente sustituido, -SO<2>NR<8>R<9>, y -(SO<2>)-alquilo (C<1>- C6), R<2>es -H, halo, -NR<5>R<6>, o alcoxi (C<1>- C6) opcionalmente sustituido;
[1413] en donde cuando R<1>es -H, alquilo (C<1>- C6) opcionalmente sustituido, o alcoxi (C<1>- C6) opcionalmente sustitui -CO-NR<5>R<6>, o -CO<2>R<7>;
[1414] o R<1>y R<2>tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
[1415] R<3>se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo (C<1>- C6) opcionalmente sustituido, -CN y halo; y
[1416] W es halo.
[1418] Los siguientes ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos. El compuesto reivindicado en este documento es el Compuesto 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se presentan otros compuestos en los Ejemplos con fines comparativos o ilustrativos.
[1420] Ejemplos
[1422] Ejemplo 1: 4-[4-[[1-[(4-fluorofenM)carbamoM]cidopropanocarboml]ammo]fenoxi]-7-metoxiqumoMna-6-carboxilato de metilo (5)
[1424]
[1425]
[1428] N- (4-Fluorofeml)-N-(4-hidroxifenM)cidopropano-1,1-dicarboxamida (3): A una solución del Compuesto 1 (10 g, 44,80 mmol, 1 eq) y el Compuesto 2 (5,87 g, 53,8 mmol, 1,2 eq) en dimetil acetamida (DMA) (60 mL), se añadió clorhidrato de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (EDCI) (10,31 g, 53,8 mmol, 1,2 eq). La mezcla se agitó vigorosamente a 20 °C hasta que se completó la reacción. La mezcla se vertió en NaHCO3 acuoso saturado (ac) (400 mL) y se extrajo con EtOAc (4 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (100 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron. Se obtuvo el compuesto 3 (21 g, en bruto) (50 % de pureza). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,16 (s ancho, 1H), 9,72 (s ancho, 1H), 7,61 (dd, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,13 (t, 2H) 6,68 (d, 2H), 1,42 (s, 4H); MS (EI) para C<17>H<15>FN<2>O<3>, encontrado 314,9 (MH ).
[1430] 4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]am ino]fenoxi]-7-metoxiquinolina-6-carboxilato de metilo (5): Una mezcla del Compuesto 3 (5,99 g, 9,5 mmol, 1,2 eq), Compuesto 4 (2 g, 8,0 mmol, 1,0 eq), Pd(OAc)<2>(89 mg, 397,4 pmol, 0,05 eq), rac-2-(Di-terc-butilfosfino)-1,1'-binaftilo (TrixiePhos, 316,71 mg, 794,7 pmol, 0,1 eq) y K<3>PO<4>(2,53 g, 11,9 mmol, 1,5 eq) en anisol (50 mL) se agitó a 110 °C durante 2 horas (h) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (1:1 de éter de petróleo:EtOAc a 20:1 de EtOAc:MeOH). Se obtuvo el compuesto 5 (2,6 g, rendimiento del 61,8 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 89,38 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,63 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,54-7,41 (m, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,43 (d, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 1,78-1,72 (m, 2H), 1,69-1,63 (m, 2H); MS (EI) para C<29>H<24>FN<3>O<6>, encontrado 530,0 (MH ).
[1432] Ejemplo 2: ácido 4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]am ino]fenoxi]-7-metoxiquinolin-6-carboxílico (6)
[1434]
[1437] Ácido 4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]am ino]fenoxi]-7-metoxiquinolin-6-carboxílico (6): A una solución del compuesto 5 (1,8 g, 3,4 mmol, 1 eq) en tetrahidrofurano (THF) (15 mL) y MeOH (15 mL) se le añadió NaOH ac. 2 M (7 mL, 4,1 eq). La mezcla se agitó a 6-13 °C durante 4 h. La mezcla se ajustó a un pH de aproximadamente 8 con HCl ac. 1 M y se concentró para eliminar el disolvente. Se añadió agua (50 mL) y la mezcla se ajustó a un pH de aproximadamente 6 con HCl ac. 1 M. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua (2 x 10 mL) y se secó al vacío. Se obtuvo el compuesto 6 (1,7 g, 97,0 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO- de) 8 10,22 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,64 (dd, 2H) 7,47 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,45 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C<28>H<22>FN<3>O<6>, encontrado 516,1 (MH+).
[1439] Ejemplo 3: 1-N-[4-(6-Carbamoil-7-metoxiquinolin-4-il)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (7)
[1441]
[1442]
[1445] 1-N-[4-(6-Carbamoil-7-metoxiquinolin-4-il)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
[1446] (7): Una solución del Compuesto 6 (350 mg, 679,0 |jmol, 1 eq), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato (HATU) (388 mg, 1,0 mmol, 1,5 eq), y diisopropiletilamina (DIEA o DIPEA) (352 mg, 2,7 mmol, 474 uL, 4,0 eq) en dimetilformamida (DMF) (10 mL) se agitó a 6-10 °C durante 1 h, después de lo cual se añadió NH<4>Cl (73 mg, 1,4 mmol, 2,0 eq) y la mezcla se agitó a 6-10 °C durante 17 h más. La mezcla se filtró y el filtrado resultante se concentró y purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters Xbridge 150 mm x 25 mm x 5 jm , gradiente: 32-62 % de acetonitrilo en 10 mM de NH4HCO3 acuoso, caudal: 25 ml/min). Se obtuvo el compuesto 7
[1447] (90,1 mg, rendimiento del 25,8 %).<1>H RMN (400 MHz, DMSO- de) 810,20 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,66 (d,
[1448] 1H) 7,86 (s ancho, 1H), 7,81-7,72 (m, 3H), 7,68-7,61 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,19-7,11 (m, 2H), 6,46 (d,
[1449] 1H), 4,03 (s, 3H), 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C<28>H<23>FN<4>O<5>, encontrado 515,1 (MH+).
[1451] Ejemplo 4: 1-N'-(4-fluorofenM)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(metMcarbamoN)qumoMn-4-N]oxifeml]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (8)
[1453]
[1456] 1-N'-(4-Fluorofeml)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(metMcarbamoN)qumoMn-4-N]oxifeml]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (8): Una solución del compuesto 6 (300 mg, 582,0 jmol, 1 eq), HATU (332 mg, 873,2 jmol, 1,5 eq) y
[1457] DIEA (301 mg, 2,3 mmol, 406 jL , 4 eq) en DMF (10 mL) se agitó a 6-10 °C durante 1 h. Se añadió clorhidrato de metanamina (79 mg, 1,2 mmol, 2,0 eq) y la mezcla se agitó a 6-10 °C durante 17 h. La mezcla se filtró y el filtrado resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters Xbridge 150 mm x 25 mm x 5 jm , gradiente: 33­
[1458] 63 % de acetonitrilo en 10 mM de NH<4>HCO<3>acuoso, caudal: 25 ml/min). Se obtuvo el compuesto 8 (105,4 mg, rendimiento del 34,3 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)810,20 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,42­
[1459] 8,33 (m, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,68-7,61 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,19-7,11 (m, 2H), 6,46 (d, 1H), 4,02 (s, 3H),
[1460] 2,84 (d, 3H) 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C<29>H<25>FN<4>O<5>, encontrado 529,1 (MH+).
[1462] Los siguientes compuestos se prepararon en un procedimiento análogo al Compuesto 8 en el Ejemplo 4:
[1463] 1-N-[4-[6-(Etilcarbamoil)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (9):
[1464] 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 10,20 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,40 (t ancho, 1H), 7,78 (d ancho, 2H), 7,64 (dd, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,46 (d, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,37-3,29 (m, 2H), 1,48 (s,
[1465] 4H), 1,15 (t, 3H).; MS (EI) para C<30>H<27>FN<4>O<5>, encontrado 543,2 (MH+).
[1467] 1-N-[4-[6-[2-(Dimetilamino)etilcarbamoil]-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1.1- dicarboxamida (10): 1H RMN (400 MHz, CDCh) 89,38 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,49-7,46 (m, 3H), 7,12 (d, 2H), 7,03 (t, 2H), 6,43 (d, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,66 (q, 2H), 2,68 (t, 2H),
[1468] 2,41 (s, 6H), 1,70 (s, 4H); MS (EI) para C<32>H<32>FN<5>O<5>, encontrado 586,2 (MH+).
[1470] 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(2-piperidin-1-iletilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1.1- dicarboxamida (11): 1H RMN (400 MHz, CDCh) 89,79 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,49-7,41 (m, 3H), 7,06-6,96 (m, 4H), 6,38 (d, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,65 (q, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,49 (s,
[1471] 4H), 1,70-1,65 (m, 8H), 1,51 (s, 2H); MS (EI) para C<35>H<36>FN<5>O<5>, encontrado 626,3 (MH+).
[1473] 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(2-morfolin-4-iletilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1.1- dicarboxamida (12): 1H RMN (400 MHz, CDCh) 89,26 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,05 (t, 2H), 6,46 (d, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,79 (t, 4H),
[1474] 3,68-3,64 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,57 (s, 4H), 1,70 (d, 4H); MS (EI) para C<34>H<34>FN<5>O<6>, encontrado 628,3 (MH+).
[1476] 1-N'-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(oxetan-3-ilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (13): 1H RMN (400 MHz, CDCh) 89,34 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,47 (d, 1H),
[1477] 7,65 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,05 (t, 2H), 6,47 (d, 1H), 5,36-5,27 (m, 1H), 5,06 (t, 2H),
[1478] 4,68 (t, 2H), 4,17 (s, 3H), 1,71 (s, 4H); MS (EI) para C<31>H<27>FN<4>O<6>, encontrado 571,2 (MH+).
[1480] 1-N'-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-[(1-metilazetidin-3-il)carbamoil]quinolin-4-il]oxifenil] ciclopropano-1,1-dicarboxamida (14): 1H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 89,60 (s, 2H), 9,11 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,53-7,37 (m, 3H), 7,06 (d, 2H), 6,98 (t, 2H), 6,40 (d, 1H), 4,82-4,66 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,73 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,74-1,60 (m, 4H); MS (EI) para C<32>H<30>FN<5>O<5>, encontrado 584,9 (MH+).
[1482] 1-N-[4-[6-(Azetidina-1-carbonil)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (15): 1H RMN (400 MHz, CDCh)8 9,40 (s, 1H), 9,22 (s ancho, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,49 (td, 9,2 Hz, 3H), 7,13 (d, 2H), 7,04 (t, 2H), 6,43 (d, 1H), 4,28 (t, 2H), 4,08-3,98 (m, 5H), 2,37-2,32 (m, 2H), 1,77-1,64 (m, 4H); MS (EI) para C<31>H<27>FN<4>O<5>, encontrado 554,8 (MH+).
[1484] 1-N'-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[6-(3-hidroxiazetidina-1-carbonil)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (16): 1H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 89,43 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,50-7,46 (m, 3H), 7,11 (d, 2H), 7,06-7,00 (m, 2H), 6,45 (d, 1H), 4,75-4,70 (m, 1H), 4,51-4,47 (m, MS (EI) para C<31>H<27>FN<4>O<6>, encontrado 571,0 (m H+).
[1486] 1-N'-(4-Fluorofeml)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(metoxicarbamoN)qumolm-4-N]oxifeml]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (17): 1H RMN (400 MHz, DMSO- de) 811,27 (s ancho, 1H), 10,20 (s ancho, 1H), 10,06 (s ancho, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 6,46 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C<29>H<25>FN<4>O<6>, encontrado 545,1 (MH+).
[1488] (R)-2-((4-(4-(1-((4-fluorofeml)carbamoN)ciclopropano-1-carboxamido)fenoxi)-7-metoxiqumolma-6-carboxamido)metil)pirrolidin-1-carboxilato de t-butilo (18): MS (EI) para C<38>H<40>FN<5>O<7>, encontrado 698,3 (MH+).
[1490] (S)-2-((4-(4-(1-((4-fluorofeml)carbamoN)ciclopropano-1-carboxamido)fenoxi)-7-metoxiqumolma-6-carboxamido)metil)pirrolidin-1-carboxilato de t-butilo (19): MS (EI) para C<38>H<40>FN<5>O<7>, encontrado 698,3 (MH+).
[1492] Clorhidrato de 1-N'-(4-fluorofeml)-1-N-[4-[6-(hidroxicarbamoM)-7-metoxiqumolm-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (20): 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 811,08 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,97-8,88 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,72-7,58 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,86-6,75 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 1,48 (d, 4H); MS (EI) para C<28>H<23>FN<4>O<6>, encontrado 531,0 (MH+).
[1494] Ejemplo 5: 1-N'-(4-fluorofeml)-1-N-[4-[7-metoxi-6-[[(2R)-pirroMdm-2-N]metNcarbamoN]qumolm-4-il]oxifeml]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (21)
[1496]
[1499] 1-N'-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-[[(2R)-pirrolidin-2-il]metilcarbamoil]quinolin-4-il]oxifenil] ciclopropano-1,1-dicarboxamida (21): A una mezcla del compuesto 18 (67 mg, 96,0 pmol, 1 eq) en diclorometano (DCM) (3 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (TFA; 1 mL) en una sola porción a 30 °C. La mezcla se agitó a 30 °C durante 0,5 h, tras lo cual se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa (columna:
[1500] Waters Xbridge 150*25*5 pm; fase móvil: [agua (hidróxido de amonio al 0,05 % v/v)-acetonitrilo (ACN]; B%: 50 %) para dar el compuesto 21 (24,4 mg, rendimiento del 42,5 %).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 89,52-9,35 (m, 2H), 9,14 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,42 (t ancho, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,51-7,44 (m, 3H), 7,09 (d, 2H), 7,06-6,97 (m, 2H), 6,42 (d, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,69 (td, 1H), 3,55-3,47 (m, 1H), 3,45-3,37 (m, 1H), 3,01 (t, 2H), 2,01-1,79 (m, 8H), 1,58-1,45 (m, 1H); MS (EI) para C<33>H<32>FN<5>O<5>, encontrado 598,3 (M<h>+).
[1502] El siguiente compuesto se preparó a partir del Compuesto 19 de una manera análoga al procedimiento usado para convertir el Compuesto 18 en el Compuesto 21 en el Ejemplo 5:
[1503] 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-[[(2S)-pirrolidin-2-il]metilcarbamoil]quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (22):<1>H RMN (400 MHz, CDCh) 89,47 (s, 2H), 9,15 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,40 (t, 1H), 7,7-7,67 (m, 2H), 7,49-7,45 (m, 3H), 7,10-7,04 (m, 2H), 7,03-6,99 (m, 2H), 6,41 (d, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,71-3,65 (m, 1H), 3,50­ 3,37 (m, 2H), 3,02-2,96 (m, 2H), 2,01-1,95 (m, 2H), 1,84-1,75 (m, 2H), 1,71-1,66 (m, 4H), 1,55-1,48 (m, 1H); MS (EI) para C<33>H<32>FN<5>O<5>, encontrado 598,3 (MH+).
[1504] Ejemplo 6: 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(oxetan-3-iloxicarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (26)
[1506]
[1509] 2-(Oxetan-3-iloxi)isoindolina-1,3-diona (24): A una solución del Compuesto 23 (1,32 g, 8,1 mmol, 1,2 eq) y oxetan-3-ol (500 mg, 6,8 mmol, 1 eq) en THF (30 mL), se añadieron PPh3 (3,54 g, 13,5 mmol, 2 eq) y azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (2,81 g, 13,9 mmol, 2,7 mL, 2,1 eq) en porciones a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 15 h para obtener una solución marrón. La mezcla se concentró con gel de sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc en éter de petróleo del 0 al 70 % aproximadamente). El residuo resultante se sometió a una segunda purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, utilizando el mismo sistema de disolventes, para obtener el compuesto 24 (300 mg, rendimiento del 10,14 %, pureza del 50 %). El espectro de masas (EI) para C<11>H<9>NO<4>, encontrado 219,8 (<m>H ).
[1511] O-(Oxetan-3-il)hidroxilamina (25): A una solución del Compuesto 24 (280 mg, 1,3 mmol, 1eq)en DCM (5 mL) se le añadió NH2NH2 - H2O (95,92 mg, 1,9 mmol, 93,13 pL, 1,5eq)a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó durante 1 h para obtener una suspensión blanca. La mezcla se filtró, se lavó con DCM (5 mL) y el filtrado se concentró. El Compuesto 25 en bruto (150 mg) se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
[1513] 1-N'-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(oxetan-3-iloxicarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (26): A una solución del Compuesto 6 (100 mg, 194,0 pmol, 1 eq) y el Compuesto 25 (20,74 mg, 232,8 pmol, 1,2 eq) en THF (3 mL) se añadieron anhídrido propilfosfónico (T<3>P) (185,17 mg, 582,0 pmol, 173,06 uL, 3 eq) y DIEA (75,22 mg, 582,0 pmol, 101,37 pL, 3 eq), y la mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 10 h. La mezcla se concentró y el residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna: YMC-Actus Triart C18 150 x 30 mm x 5 pm; fase móvil: [agua (hidróxido de amonio al 0,05 % v/v)-ACN]; B%: 25 %-65 %, 10 min) para obtener el compuesto 26 (5,3 mg, rendimiento del 4,66 %).<1>H RMN (400 MHz, DMSO- de) 811,66 (s, 1H), 10,21 (s ancho, 1H), 10,06 (s ancho, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,64 - 7,86 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,13 - 7,18 (m, 2H), 6,47 (d, 1H), 5,07 - 5,09 (m, 1H), 4,73 - 4,76 (m, 2H), 4,63 - 4,66 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C<31>H<27>FN<4>O<7>, encontrado 587,1 (<m>H+).
[1515] Los siguientes compuestos se prepararon a partir del Compuesto 6 de una manera análoga al procedimiento utilizado para formar el Compuesto 26 a partir del Compuesto 6 en el último paso del Ejemplo 6:
[1516] 1-N'-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[6-(2-hidroxietoxicarbamoil)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (27): 1H RMN (400 MHz, DMSO- de) 8 11,47 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,61 - 7,67 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,12 - 7,18 (m, 2H), 6,47 (d, 1H), 4,82 (t, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (t, 2H), 3,65 (q, 2H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C<30>H<27>FN<4>O<7>, encontrado 575,1 (MH+).
[1518] N-(4-((6-(((2,2-DimetiM,3-dioxolan-4-N)metoxi)carbamoM)-7-metoxiqumoMn-4-N)oxi)fenM)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (28). MS (EI) para C<34>H<33>FN<4>O<8>, encontrado 645,0 (MH+).
[1520] Ejemplo 7: 1-N-[4-[6-(2,3-Dihidroxipropoxicarbamoil)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida, enantiómeros 1 (30) y 2 (31)
[1522]
[1523]
[1526] Racemato de 1-N-[4-[6-(2,3-DihidroxipropoxicarbamoN)-7-metoxiqumolm-4-M]oxifeml]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (29): A una solución del Compuesto 28 (300 mg, 465,37 |jmol, 1 eq) en DCM (10 mL) se le añadió TFA (53,06 mg, 465,37 jmol, 34,46 jL , 1 eq) y la mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 10 h. Se añadieron dos alícuotas adicionales de TFA, con un total de 0,35 mL, y se continuó la agitación a 20 °C durante 5 h más, obteniéndose una solución marrón. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa (columna: Agela DuraShell 150 mm*25 mm*5 jm ; fase móvil: [agua (0,225 % FA)-ACN]; B%: 11 %-51 %, 10 min) para dar el compuesto 29 (85 mg, 30,21 %) 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 11,54 (s ancho, 1H), 10,22 (s ancho, 1H), 10,07 (s ancho, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,64-7,67 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,26 (d, Hz, 2H), 7,14-7,16 (m, 2H), 6,47 (d, 1H), 5,00 (s ancho, 1H), 4,67 (s ancho, 1H), 3,99-4,02 (m, 4H), 3,78-3,85 (m, 2H), 3,39-3,42 (m, 2H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C<31>H<29>FN<4>O<8>, encontrado 605,4 (MH+).
[1528] 1-N-[4-[6-(2,3-Dihidroxipropoxicarbamoil)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida, enantiómeros 1 (30) y 2 (31).
[1529] Los enantiómeros individuales del compuesto racémico 29 (85 mg, 140,59 jmol, 1 eq) se separaron mediante cromatografía de fase sólida (columna: DAICEL CHIRALPa K AD (250 mm x 30 mm, 10 jm); fase móvil: [0,1 % NH3H2O IPA]; % de boro: 45 %-45 %, mín.) para obtener el compuesto 30 (53,0 mg, 62,35 %) y el compuesto 31 (21,3 mg, 25,06 % de rendimiento). Compuesto 30: 1H RMN (400 MHz, DMSO- de) 5 11,54 (s ancho, 1H), 10,22 (s ancho, 1H), 10,07 (s ancho, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,64-7,67 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,14­ 7,16 (m, 2H), 6,47 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,67 (t, 1H), 3,99-4,03 (m, 4H), 3,78-3,93 (m, 2H), 3,39-3,47 (m, 2H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C<31>H<29>FN<4>O<8>, encontrado 605,3 (MH+). Compuesto 31: 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 11,54 (s ancho, 1H), 10,23 (s ancho, 1H), 10,08 (s ancho, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,64-7,67 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,14-7,18 (m, 2H), 6,47 (d, 1H), 5,03 (s ancho, 1H), 4,69 (s ancho, 1H), 4,00-4,04 (m, 4H), 3,76­ 3,86 (m, 2H), 3,52-3,56 (m, 2H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C<31>H<29>FN<4>O<8>, encontrado 605,0 (MH+).
[1531] Ejemplo 8: 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(hidrazinacarbonil)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (32)
[1533]
[1536] 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(hidrazinacarbonil)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (32): A una solución del compuesto 5 (100 mg, 188,85 jmol, 1 eq) en MeOH (5 mL) se añadió NH<2>NH<2>-H<2>O (28,36 mg, 566,56 jmol, 27,54 uL,3 eq).La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 2 horas, a continuación, se concentró al vacío. El residuo se trituró con MeOH (3 mL) y el residuo resultante se filtró para generar un compuesto 32 (56,6 mg, 53,77% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,21 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 9,51 (br s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,69 -7,60 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,48 (d, 1H), 4,62 (br d, 2H), 4,01 (s, 3H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C<28>H<24>FN<5>O<5>, encontrado 530,2 (MH+).
[1538] Ejemplo 9: 1-N-[4-(6-acetil-7-metoxiquinolin-4-il)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (34)
[1540]
[1541]
[1544] N-(4-Fluorofenil)-N-(4-((7-metoxi-6-(metoxi(metil)carbamoil)quinolin-4-il)oxi)fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (33): A una solución del Compuesto 6 (300 mg, 581,97 |jmol, 1 eq) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (170,30 mg, 1,75 mmol, 3eq)en DMF (3 mL) se añadieron HATU (442,57 mg, 1,16 mmol, 2eq)y DIEA (225,65 mg, 1,75 mmol, 304,11 uL, 3 eq). La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 3 h para dar una solución marrón. La mezcla se diluyó con EtOAc (60 mL) y se lavó con agua (2 x 20 mL) y NaCl acuoso saturado (20 mL). La fase orgánica se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (ISCO®; columna ultrarrápida de sílice SepaFlash® de 5 g, eluyente con un gradiente de MeOH/DCM del 0 al 20 % a 10 mL/min) para obtener el compuesto<33>(300 mg, rendimiento del 89,52 %). MS (EI) para C<30>H<27>FN<4>O<6>encontrado : 559,2 (MH ).
[1546] 1-N-[4-(6-Acetil-7-metoxiquinolin-4-il)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (34): A una solución del compuesto 33 (280 mg, 501,29 jmol, 1 eq) en THF (5 mL) se añadió MeMgBr (3 M, 1,67 mL, 10 eq) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 15 h para obtener una suspensión marrón. La mezcla de reacción se detuvo con NH4Cl acuoso saturado (20 mL), se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL) y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (ISCO®; columna ultrarrápida de sílice SepaFlash® de 4 g, eluyente: gradiente de MeOH/DCM del 0 al 4 % a 10 ml/min). El producto en bruto resultante se purificó adicionalmente (ISCO®; columna ultrarrápida de sílice SepaFlash® de 4 g, eluyente: gradiente de EtOAc/éter de petróleo del 0 al 60 % a 10 ml/min) para obtener el compuesto 34 (190 mg, rendimiento del 73,81 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 89,40 (s ancho, 1H), 8,90 (s ancho, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,63-7,66 (m, 2H), 7,45-7,50 (m, 3H), 7,14-7,16 (m, 2H), 7,02-7,07 (m, 2H), 6,43 (d, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,16-1,72 (m, 4H); MS (EI) para C<29>H<24>FN<3>O<5>, encontrado 536,1 (MH Na) .
[1548] Ejemplo 10: 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-[(E)-N-metoxi-C-metilcarbonimidoil]quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (35) y 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-[(Z)-N-metoxi-C-m etilcarbonim idoil]quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (36)
[1550]
[1553] [0432] A una solución del Compuesto 34 (140 mg, 272,63 jmol, 1 eq) en agua (2,5 mL) y EtOH (2,5 mL) se le añadió clorhidrato de metoxiamina (45,54 mg, 545,26 jmol, 41,40 jL , 2 eq), y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 2 h para obtener una solución marrón. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó con agua (2 x 20 mL) y se concentró. El residuo resultante se purificó dos veces mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (ISCO®; columna ultrarrápida de sílice SepaFlash® de 4 g, eluyente con un gradiente de EtOAc/éter de petróleo del 0 al 80 % a 10 mL/min). Los compuestos 35 y 36 se recuperaron como una mezcla de isómeros Z y E (110 mg, rendimiento del 69,7 %) (MS (EI) para C<30>H<27>FN<4>O<5>, encontrado 542,9 (MH+). Los isómeros Z y E se separaron mediante HPLC preparativa (columna: Agela DuraShell 150 mm *25 mm *5 jm ; fase móvil: [agua (hidróxido de amonio al 0,05 % v/v)-ACN]; B%: 47 %-87 %, 10 min) para dar el compuesto 35(54,7 mg, rendimiento del 52,10 %) y el compuesto 36 (6,4 mg, rendimiento del 6,10 %). Compuesto 35: Rm N de 1H (400 MHz, DMSO- de) 8 10,21 (s ancho, 1H), 10,07 (s ancho, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,65-7,68 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,44 (d, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,48 (s, 4H). Compuesto 36: RMN de 1H(400 MHz, DMSO-d6)510,21 (s ancho, 1H), 10,07 (s ancho, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,63-7,66 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,43 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,48 (s, 4H).
[1555] Ejemplo 11: 1-N-[4-(6-d ano-7-metoxiqumoMn-4-M)oxifenM]-1-N'-(4-fluorofenM)d d opropano-1,1-dicarboxamida (37)
[1557]
[1560] 1-N-[4-(6-Ciano-7-metoxiqumoMn-4-M)oxifenM]-1-N'-(4-fluorofenM)d d opropano-1,1-dicarboxamida (37): Al compuesto 7 (200 mg, 379,12 |jmol, 1 equiv.) en MeCN (10 mL) se le añadió POCl<3>(7,78 g, 50,74 mmol, 4,72 mL, 134 equiv.). La mezcla se agitó a<8 0>°C durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró y se secó al vacío. El residuo se diluyó con agua (5 mL), el pH se ajustó a 8-9 con Na<2>CO<3>acuoso y el residuo se extrajo con DCM (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se secaron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 37 (80,3 mg, rendimiento del 42,37 %). RMN de1H(400 MHz, DMSO-d 6)510,23 (s ancho, 1H), 10,05 (s ancho, 1H), 8,79-8,72 (m, 2H), 7,79 (br d, 2H), 7,68-7,58 (m, 3H), 7,27 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,52 (d, 1H), 4,07 (s, 3H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C<28>H<21>FN<4>O<4>, encontrado 497,1 (MH+).
[1562] Ejemplo 12: N-(4-((6-Bromo-7-metoxiqumolm-4-N)oxi)feml)-N-(4-fluorofeml)d d opropano-1,1-dicarboxamida (43)
[1564]
[1567]
[1570] 5-(((4-Bromo-3-metoxifenil)amino)metilen)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (40): El compuesto 39 (4,10 g, 28,46 mmol, 1,15 eq) en trimetoximetano (25 mL, 228,04 mmol, 9,22 eq) se calentó a reflujo a 105 °C durante 1 h. A continuación, se añadió el compuesto 38 (5 g, 24,75 mmol, 1 eq) y el reflujo continuó a 105 °C durante 1 h más. La suspensión resultante se filtró, se lavó con MeOH y se secó al vacío para obtener el compuesto 40 (7,7 g, 87,4 % de rendimiento), que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 511,24-11,20 (d, 1H), 8,62-9,59 (d, 1H), 7,57-7,54 (d, 1H), 6,77-6,74 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,74 (s, 3H).
[1572] 6-Bromo-7-metoxiquinolin-4(1H)-ona (41): A pH<2>O (35 mL) a 230 °C se añadió el compuesto 40 (7,7 g, 21,62 mmol, 1 eq) y la mezcla se agitó durante 1 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en hexano (20 mL) y el precipitado resultante se filtró y se lavó con hexano. El residuo resultante se secó al vacío para obtener el compuesto 41 (6,2 g, 75,8 % de rendimiento, 67,2 % de pureza). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6)511,78 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,88-7,86 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,03-6,01 (d, 1H), 3,92 (s, 3H); MS (EI) para C,<0>H<8>BrNO<2>, encontrado 254,2 (m H+).
[1574] 6-Bromo-4-d oro-7-metoxiquinolina (42): El compuesto 41 (6,2 g, 16,40 mmol, 1 eq) en POCl<3>(15 mL, 161,41 mmol, 9,84 eq) se agitó a<1 1 0>°C durante<1>h. Tras enfriar, la mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en una mezcla de Na<2>CO<3>acuoso saturado y hielo, con agitación. La suspensión resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para obtener el compuesto 42 (7,78 g, 57,4 % de pureza, 99,9 % de rendimiento), que se utilizó en las etapas posteriores sin purificación adicional. El MS (IE) para C ^^B rC lN O encontrado 272,2 (MH+).
[1575] N-(4-((6-Bromo-7-metoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (43): Una mezcla del Compuesto 42 (5,72 g, 12,05 mmol, 1,26 eq), Compuesto 3 (3,00 g, 9,54 mmol, 1 eq) y t-BuOK (3,21 g, 28,63 mmol, 3 eq) en DMSO (30 mL) se agitó a 150 °C durante 2 h. Se añadió NH<4>Cl acuoso saturado (200 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 250 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (ISCO®; columna ultrarrápida de sílice SepaFlash® de 40 g, eluyente con un gradiente de EtOAc/éter de petróleo del 0 al 100 % a 40 ml/min). El residuo resultante se trituró con MeOH (50 ml) y se filtró para obtener el compuesto 43 (3,0 g, rendimiento del 57,11 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 69,33 (s, 1H), 8,66 (s ancho, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,48 (dd, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,45 (d, 1H), 4,07 (s, 3H), 1,78­ 1,72 (m, 2H), 1,71-1,65 (m, 2H).
[1577] El siguiente compuesto se sintetizó de manera análoga al Compuesto 43 en el último paso del Ejemplo 12, sustituyendo el Compuesto 42 con 6-bromo-4-cloroquinolina.
[1579] N-(4-((6-Bromoquinolin-4-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (44). MS (EI) para C<26>H<1>gBrFNaO<3>, encontrado 520,0 (MH+).
[1581] Ejemplo 13: 1-N'-(4-fluorofenM)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1,3-oxazol-2-N)qumolm-4-N]oxifenM]cidopropano-1,1-dicarboxamida (45)
[1583]
[1586] 1-N'-(4-fluorofenM)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1,3-oxazol-2-N)qumolm-4-N]oxifenM]cidopropano-1,1-dicarboxamida (45): El compuesto 43 (200 mg, 363,39 jmol, 1 equiv), tributil(oxazol-2-il)estannano (200,0 mg, 558,5 |jmol, 1,5 equiv), Cul (8 mg, 42,0 jmol, 0,12 equiv) y Pd(PPh<3>) 4 (48,0 mg, 41,5 jmol, 0,11 equiv) se combinaron en 1,4-dioxano (5 mL) en un tubo sellado, que a continuación se calentó a 100 °C bajo irradiación de microondas durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó inicialmente por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (0~100 % de EtOAc/éter de petróleo) y posteriormente por HPLC preparativa para obtener el compuesto 45 (81,5 mg, rendimiento del 41,3 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 69,36 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,75 (s ancho, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,48 (dd, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,06 (t, 2H), 6,46 (d, 1H), 4,13 (s, 3H), 1,77-1,74 (m, 2H), 1,73-1,69 (m, 2H); MS (El) para C<30>H<23>FN<4>O<5>, encontrado 539,1 (MH ).
[1588] Ejemplo 14: 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-(2-hidroxietoxi)-6-(1,3-oxazol-2-il)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (50)
[1590]
[1591] 6-Bromo-4-cloroquinolin-7-ol (46): Una mezcla del compuesto 42 (5 g, 18,35 mmol, 1 eq) y BBr<3>(13,00 g, 51,89 mmol, 5 mL, 2,83 eq) en DCE (15 mL) se agitó en atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO<3>con agitación vigorosa. El residuo resultante se filtró, se lavó con agua, se disolvió en metil terc-butil éter y se secó. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener el compuesto 46 (7 g), que se utilizó en reacciones posteriores sin purificación adicional.<1>H RMN (400 MHz, DMSO- de) 59,03 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,08 (s, 1H); MS (EI) para CgHsBrClNO, encontrado 260,2 (MH+).
[1593] 6-Bromo-7-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-4-cloroquinolina (47): A una mezcla del compuesto 46 (1 g, 3,87 mmol, 1 eq) y 2-bromoetoxi-terc-butildimetilsilano (1,15 g, 4,8 mmol, 1,24 eq) en DMF (10 mL), se le añadieron K<2>CO<3>(1,05 g, 7,60 mmol, 1,96 eq) y Nal (720 mg, 4,80 mmol, 1,24eq),y la mezcla se calentó a 80 °C con agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua (20 mL) y EtOAc (2 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (10 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (ISCO®; columna ultrarrápida de sílice SepaFlash® de 12 g, eluyente : gradiente de EtOAc/éter de petróleo del 0 al 20%a 30 mL/min) para obtener el compuesto 47 (560 mg, rendimiento del 34,73 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5 8,71 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 4,29-4,26 (m, 2H), 4,13-4,11 (m, 2H), 0,93-0,92 (m, 9H), 0,16-0,14 (m, 6H); MS (El) para C<17>H<23>BrClNO<2>Si, encontrado 417,8 (M<h>+).
[1595] N-(4-((6-Bromo-7-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)quinolin-4-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (48): El compuesto 48 se preparó de una manera análoga a la preparación del compuesto 43 a partir del compuesto 42 en el ejemplo 12. Se recuperó el compuesto 48 (400 mg, rendimiento del 0,48%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)5 10,20 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,17-7,13 (m, 2H), 6,46 (d, 1H), 4,32-4,30 (t, 2H), 4,05-4,03 (t, 2H), 1,47 (s, 4H), 0,88 (s, 9H), 0,10 (s, 6H); MS (El) para C<34>H<37>BrFNaO<5>Si, encontrado 696,1 (MH+).
[1597] N-(4-((7-(2-((terc-Butildimetilsilil)oxi)etoxi)-6-(oxazol-2-il)quinolin-4-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (49): El compuesto 49 se preparó de una manera análoga a la preparación del compuesto 45 a partir del compuesto 43 en el ejemplo 13. Se recuperó el compuesto 49 (400 mg, en bruto). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5 10,20 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,62 - 7,59 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,19 - 7,09 (m, 2H), 6,48 (d, 1H), 4,41 - 4,25 (m, 2H), 4,04 - 4,02 (m, 2H), 1,47 (s, 4H), 0,83 (s, 9H), 0,02 (s, 6H); MS (El) para Ca<7>Ha<9>FN<4>O<6>Si, encontrado 683,3 (MH+).
[1599] 1-N'-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-(2-hidroxietoxi)-6-(1,3-oxazol-2-il)quinolin-4-il]oxifenil]cidopropano-1,1-dicarboxamida (50): A una mezcla del compuesto 49 (350 mg, 512,6 |jmol, 1 eq) en THF (20 mL) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1 M, 1,40 mL, 2,73 eq). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 0,5 h a 0-20 °C, tras lo cual se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO<3>con agitación vigorosa. La mezcla resultante se repartió entre agua (20 mL) y EtOAc (2 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se separaron, se lavaron con NaCl acuoso saturado (10 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron. El residuo resultante se recristalizó en MeOH para obtener el compuesto 50 (174,3 mg, rendimiento del 58,6 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) 510,20 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,66-7,63 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,17­ 7,13 (m, 2H), 6,47 (d, 1H), 4,97-4,94 (t, 1H), 4,32-4,30 (t, 2H), 3,86-3,82 (m, 2H), 1,47 (s, 4H); MS (El) para C<31>H<25>FN<4>O<6>, encontrado<5 6 9 , 2>(MH+).
[1601] Ejemplo 15: 1-N-[4-(6-DimetNfosforM-7-metoxiqumolm-4-M)oxifeml]-1-N'-(4-fluorofeml)ddopropano-1,1-dicarboxamida (51)
[1603]
[1606]
[1609] [0451] 1-N-[4-(6-Dimetilfosforil-7-metoxiquinolin-4-il)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (51): A una solución del Compuesto 43 (100 mg, 181,7 jmol, 1 eq) en dioxano (2 mL) se le añadió metilfosfonoilmetano (21,27 mg, 272,5 jmol, 1,5 eq), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (21,03 mg, 36,3 jmol, 0,2 eq), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (Pd2 (dba)<3>) (33,28 mg, 36,3 jmol, 0,2 eq) y Et<3>N (91,93 mg, 908,5 jmol, 126,5 jL , 5 eq). La mezcla resultante se agitó a 110 °C durante 1 h en atmósfera de nitrógeno. Se concentró al vacío y se trituró con EtOH (5 mL). El residuo resultante se filtró, se secó y se purificó mediante HPLC preparativa (YMC-Actus Triart C18 150 x 30 mm x 5 jm ; fase móvil: [agua (0,225 % FA)-ACN]; % de B: 20 %-60 %, 10 min) para obtener el compuesto 51 (26,2 mg, rendimiento del 26,34 %, pureza del 100 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO- de)<8>10,24 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,65 (dd, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,48 (d, 1H), 4,04 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C<29>H<27>FN<3>O<5>P, encontrado 548,1 (MH+).
[1611] Ejemplo 16: 4-(4-(1-((4-fluorofeml)carbamoil)ciclopropano-1-carboxamido)fenoxi)qumolma-6-carboxilato de metilo (56)
[1613]
[1616] 4-(((2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-ilideno)metil)amino)benzoato de metilo (53): El compuesto 53 se sintetizó a partir de los compuestos 52 y 39 de una manera análoga a la preparación del compuesto 40 a partir de los compuestos 38 y 39 en el ejemplo 12. Se obtuvo el compuesto 53 (9 g, rendimiento del 89,1 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh)<8>11,32 (d ancho, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,77 (s,<6>H).
[1618] 4-oxo-1,4-dihidroquinolina-6-carboxilato de metilo (54): El compuesto 54 se sintetizó a partir del compuesto 53 de una manera análoga a la preparación del compuesto 41 a partir del compuesto 40 en el ejemplo 12. Se obtuvo el compuesto 54 (1,3 g, en bruto). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de)<8>12,03 (s, 1H), 8,74-8,64 (m, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,01-7,93 (m, 1H), 7,64-7,58 (m, 1H), 6,11 (d, 1H), 3,88 (s, 3H).
[1620] 4- cloroquinolina -6-carboxilato de metilo (55): el compuesto 55 se sintetizó a partir del compuesto 54 de manera análoga a la preparación del compuesto 42 a partir del compuesto 41 en el ejemplo<1 2>. Se obtuvo el compuesto 55 (0,5 g, rendimiento del 35,3 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh)<8>9,00 (d, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 4,03 (s, 3H); MS (EI) para CnHaClNO<2>, encontrado 221,9 (MH+).
[1622] 4-(4-(1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropano-1-carboxamido)fenoxi)quinolina-6-carboxilato de metilo 56: El compuesto 56 se sintetizó a partir de los compuestos 55 y 3 de una manera análoga a la preparación del compuesto 43 a partir de los compuestos 42 y 3 en el ejemplo 12. Se obtuvo el compuesto 56(0,9 g, rendimiento del 99,8 %). MS (EI) para C<28>H<22>FN<3>O<5>, encontrado 500,4 (MH+).
[1624] Ejemplo 17: Ácido 4-(4-(1-((4-fluorofeml)carbamoil)cidopropano-1-carboxamido)fenoxi)qumolma-6-carboxílico (57)
[1626]
[1629] Ácido 4-(4-(1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropano-1-carboxamido)fenoxi)quinolin-6-carboxílico (57): El compuesto 57 se sintetizó a partir del compuesto 56 de una manera análoga a la preparación del compuesto 6 a partir del compuesto 5 en el ejemplo 2. Se obtuvo el compuesto 57 (0,5 g, rendimiento del 57,2 %). MS (EI) para C<27>H<20>FN<3>O<5>, encontrado 486,0 (m H+).
[1631] Ejemplo 18: 1-N-[4-(6-Carbamoilquinolin-4-il)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (58)
[1634] N-(4-((6-Carbamoilquinolin-4-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (58): El compuesto 58 se sintetizó a partir del compuesto 57 de una manera análoga a la preparación del compuesto 7 a partir del compuesto 6 en el ejemplo 3. Se obtuvo el compuesto 58 (26 mg, rendimiento del 26,0 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO- de)<6>10,22 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,34 (s ancho, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,64 (dd, 2H), 7,56 (s ancho, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,61 (d, 1H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C<27>H<21>FN<4>O<4>, encontrado 485,1 (MH+).
[1636] Ejemplo 19: 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (59)
[1638]
[1641]
[1644] 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (59): El compuesto 59 se sintetizó a partir del compuesto 58 de una manera análoga a la preparación del compuesto 8 a partir del compuesto<6>en el ejemplo 4. Se obtuvo el compuesto 59 (31,1 mg, rendimiento del 30,3 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)6
10,22 (s, 1H), 10,05 (s, 1H),<8 , 8 6>(d, 1H), 8,81 (br d, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,64 (dd, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,61 (d, 1H), 2,85 (d, 3H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C<28>H<23>FN<4>O<4>, encontrado 499,1 (MH+).
[1646] El siguiente compuesto se preparó mediante un procedimiento análogo a la preparación del Compuesto 59 en el Ejemplo 19:
[1647] 1-N'-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[6-[(1-metilazetidin-3-il)carbamoil]quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (60): RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de)6
10,23 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 9,23 - 9,14 (m, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,81 (d ancho, 2H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,61 (d, 1H), 4,60-4,44 (m, 1H), 3,69-3,60 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,20-3,09 (m, 2H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C<31>H<28>FN<5>O<4>, encontrado 554,1 (MH+).
[1649] Ejemplo 20: 7-fluoro-4-(4-(1-((4-fluorofenil)carbamoil)cidopropano-1-carboxamido)fenoxi)quinolina-6-carboxilato de metilo (65)
[1651]
[1652]
[1655] 4-(((2,2-dimetM-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-ihdeno)metil)ammo)-2-fmorobenzoato de metilo (62): El compuesto 62 se sintetizó a partir de los compuestos 61 y 39 de una manera análoga a la preparación del compuesto 40 a partir de los compuestos 38 y 39 en el ejemplo 12. Se obtuvo el compuesto 62 (4,8 g, rendimiento del 50,2 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de)<8>11,28 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 1,68 (s,<6>H).
[1657] 7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-6-carboxilato de metilo (63): El compuesto 63 se sintetizó a partir del compuesto 62 de forma análoga a la preparación del compuesto 41 a partir del compuesto 40 en el ejemplo 12. Se obtuvo el compuesto 63 (0,8 g, rendimiento del 58,5 %). El valor de EM (IE) para C<11>H<8>FNO<3>encontrado 222,2 (MH ).
[1659] 4-cloro-7-fluoroquinolina-6-carboxilato de metilo (64): el compuesto 64 se sintetizó a partir del compuesto 63 de manera análoga a la preparación del compuesto 42 a partir del compuesto 41 en el ejemplo 12. Se obtuvo el compuesto 64 (110 mg, rendimiento del 31 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh)<8>8,90 (d, 1H), 8,85 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 4,03 (s, 3H); MS (EI) para C<11>H<7>CFNO<2>, encontrado 240,0 (MH+).
[1661] 4-(4-(1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropano-1-carboxamido)fenoxi)quinolina-6-carboxilato de metilo (65): El compuesto 65 se sintetizó a partir de los compuestos 64 y 3 de manera análoga a la preparación del compuesto 43 a partir de los compuestos 42 y 3 en el ejemplo 12. Se obtuvo el compuesto 65 (90 mg, rendimiento del 92,6 %). MS (EI) para C<28>H<21>F<2>N<3>O<5>, encontrado 518,3 (MH+).
[1663] Ejemplo 21: Ácido 7-fluoro-4-(4-(1-((4-fluorofeml)carbamoM)cidopropano-1-carboxamido)fenoxi)qumolma-6-carboxílico (66)
[1665]
[1668] Ácido 7-fluoro-4-(4-(1-((4-fluorofeml)carbamoM)cidopropano-1-carboxamido)fenoxi)qumolm-6-carboxílico (66): El compuesto 66 se sintetizó a partir del compuesto 65 de una manera análoga a la preparación del compuesto 6 a partir del compuesto 5 en el ejemplo 2. Se obtuvo el compuesto 66 (50 mg, rendimiento del 57,1 %). MS (EI) para C<27>H<19>F<2>N<3>O<5>, encontrado 504,4 (Mh ).
[1670] Ejemplo 22: 1-N-[4-(6-Carbamoil-7-fluoroquinolin-4-il)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (67)
[1672]
[1673]
[1676] 1-N-[4-(6-Carbamoil-7-fluoroquinolin-4-il)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (67): El compuesto 67 se sintetizó a partir del compuesto 66 de una manera análoga a la preparación del compuesto 7 a partir del compuesto 6 en el ejemplo 3. Se obtuvo el compuesto 67 (7,6 mg, rendimiento del 15,2 %).<1>H RMN (400 MHz, CDCla)<8>9,47 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,48 (dd, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,04 (t, 2H),<6 , 8 6>(d, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,06 (s, 1H), 1,76 -1,68 (m, 4H); MS (EI) para C<27>H<20>F<2>N<4>O<4>, encontrado 503,1 (MH ).
[1678] Los siguientes compuestos se prepararon mediante una secuencia análoga a la utilizada para preparar el Compuesto 67 a partir del Compuesto 61 en los Ejemplos 20-22, sustituyendo el Compuesto 61 por el 4-amino-2-halobenzoato de metilo apropiado:
[1679] 1-N-[4-(6-CarbamoN-7-doroqumolm-4-N)oxifenM]-1-N'-(4-fluorofenM)cidopropano-1,1-dicarboxamida (68):<1>H RMN (400 MHz, DMSO- de)<8>10,23 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,14 (s, 2H), 7,88-7,73 (m, 3H), 7,64 (dd, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,64 (d, 1H), 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C<27>H<20>CFN<4>O<4>, encontrado 519,4 (MH+).
[1681] 1-N-[4-(7-Bromo-6-carbamoilquinolin-4-il)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (69):<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>10,24 (s ancho, 1H), 10,07 (s ancho, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,30 (d, 2H), 8,14 (s ancho, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,64-7,67 (m, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,18 (t, 3H), 6,65 (d, 1H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C<27>H<20>BrFN<4>O<4>, encontrado 563,3 (m H+).
[1683] Ejemplo 23: 1-N-[4-[6-CarbamoN-7-(2-metoxietNammo)qumoMn-4-N]oxifenM]-1-N'-(4-fluorofeml)ddopropano-1,1-dicarboxamida (70)
[1685]
[1688]
[1691] 1-N-[4-[6-Carbamoil-7-(2-metoxietilamino)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (70): A una mezcla del Compuesto 69 (200 mg, 337,25 jmol, 1 eq), 2-metoxietan-1-amina (50,66 mg, 674,51 |jmol, 2 eq) y K<2>CO<3>(93,22 mg, 674,51 jmol, 2 eq) en DMF (10 mL) se añadió bis[(Z)-1-metil -3-oxo- but-1-enoxi]cobre (70,62 mg, 269,80 jmol, 0,8 eq) a 10 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 100 °C en atmósfera de nitrógeno. Se interrumpió el calentamiento y, una vez que la mezcla de reacción alcanzó la temperatura ambiente, se detuvo la reacción con NH<4>OH acuoso saturado (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Los extractos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto 70 (22,2 mg, rendimiento del 11,33 %). 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>8,62 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,56 (dd, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,32 (d, 1H), 3,72 (t, 2H), 3,43 (s, 5H), 1,64 (s, 4H); MS (EI) para C<30>H<28>FN<5>O<5>, encontrado 558,1 (MH ).
[1693] Los siguientes compuestos se prepararon en un procedimiento análogo al Compuesto 70 en el Ejemplo 23: 1-N-[4-[6-Carbamoil-7-(3-morfolin-4-ilpropilamino)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (71): 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>8,60 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,59-7,53 (m, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 3,73 (t, 4H), 3,38-3,33 (m, 2H), 2,61-2,45 (m,<6>H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,64 (s, 4H); MS (EI) para C<34>H<35>FN<6>O<5>, encontrado 627,2 (MH+).
[1695] 1-N-[4-[7-(Azetidin-1-il)-6-carbamoilquinolin-4-il]oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (72): 1H RMN (400 MHz, CDaOD<) 8>8,46 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,59-7,53 (m, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,11-7,04 (m, 2H),<6 , 8 6>(s, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,11 (t, 4H), 2,42 (m, 2H), 1,64 (s, 4H); MS (EI) para C<30>H<26>FN<5>O<4>, encontrado 540,1 (MH+).
[1697] Ejemplo 24: 7-bromo-4-(4-(1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropano-1-carboxamido)fenoxi)quinolina-6 carboxilato de etilo (79)
[1699]
[1702] 2-Bromo-4-nitrobenzoato de etilo (74): A una solución del compuesto 73 (20,0 g, 79,67 mmol, 1 eq) en EtOH (78,80 g, 1,71 mol, 100,00 mL, 21,47 eq) se le añadió H<2>SO<4>(7,81 g, 79,67 mmol, 4,25 mL, 1 eq) y la reacción se agitó a 80 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre agua (200 mL) y DCM (100 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron al vacío para obtener el compuesto 74 (21,0 g, 91,37 % de rendimiento).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>8,52-8,47 (m, 1H), 8,33-8,28 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 4,38 (q, 2H), 1,34 (t, 3H); MS (EI) para CgHaBrNO<4>, encontrado 274,0 (MH+).
[1704] 4-Amino-2-bromobenzoato de etilo (75): A una solución agitada del Compuesto 74 (2, 5,00 g, 17,3 mmol, 1 eq) en EtOH (22 mL), THF (22 mL) y agua (11 mL), se añadieron hierro (2,03 g, 36,4 mmol, 2,1 eq) y N ^ C l (1,95 g, 36,4 mmol, 1,27 mL, 2,1 eq), y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 h. La reacción se repitió exactamente de la misma manera en una escala que utilizó 16,0 g del Compuesto 74. Ambas reacciones se combinaron y se filtraron a través de Celite® (tierra de diatomeas), y la torta de filtración se lavó con EtOH (3 x 30 mL) y EtOAc (3 x 30 mL). El filtrado se concentró y se diluyó con solución acuosa saturada de NaHCO<3>(200 mL), asegurándose de que el pH fuera aproximadamente<8>, y se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL). Los extractos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron para obtener el producto en bruto (19 g). El producto en bruto se suspendió en EtOAc (5 mL) y éter de petróleo (25 mL) y se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con éter de petróleo (2 x 10 mL) para obtener el compuesto 75 (16,0 g, 85,54 % de rendimiento, 95 % de pureza).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>7,62 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,54 (dd, 1H), 6,13 (s, 2H), 4,19 (q, 2H), 1,27 (t, 3H); MS (EI) para CgH-i<0>BrNO<2>, encontrado 243,9 (MH+).
[1706] 2-bromo-4-(((2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-ilideno)metil)amino)benzoato de etilo (76): El compuesto 76 se sintetizó a partir de los compuestos 75 y 39 de una manera análoga a la preparación del compuesto 40 a partir de los compuestos 38 y 39 en el ejemplo 12. Se obtuvo el compuesto 76 (23 g, rendimiento del 88,1 %).<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>)<8>11,23 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 4,40 (q, 2H), 1,76 (s,<6>H), 1,41 (t, 3H).
[1708] 7-bromo-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-6-carboxilato de etilo (77): El compuesto 77 se sintetizó a partir del compuesto 76 de forma análoga a la preparación del compuesto 41 a partir del compuesto 40 en el ejemplo 12. Se obtuvo el compuesto 77 (20 g, rendimiento del 94,4 %, pureza del 60 %) y se utilizó en reacciones posteriores sin purificación adicional. MS (EI) para C<12>H<12>BrNO<3>, encontrado 296,0 (MH+).
[1710] [0484] 7-Bromo-4-cloroquinolina-6-carboxilato de etilo (78): El compuesto 78 se preparó a partir del compuesto 77 como se describe para el compuesto 42 en el ejemplo<1 2>, excepto que en lugar de usar POCl<3>puro, la reacción se realizó en MeCN con 4,21 eq de POCl<3>a 90 °C durante 1,5 h (4,2 g, rendimiento del 33 %).<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 5 8,84 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 4,50 (q, 2H), 1,47 (t, 3H); MS (EI) para C i<2>HgBrClNO<2>, encontrado 313,8 (MH+).
[1712] 7-Bromo-4-(4-(1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropano-1-carboxamido)fenoxi)quinolina-6-carboxilato de etilo (79): El compuesto 79 se preparó a partir del compuesto 78 y 3 como se describe en el ejemplo 12 para el compuesto 43, excepto que se sustituyó el carbonato de cesio por el t-butóxido de potasio y la mezcla de reacción se calentó solo hasta 50 °C. (6,7 g, rendimiento del 80,5 %). 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 59,55 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,47 (dd, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,06 (t, 2H), 6,56 (d,1H), 4,48 (q, 2H), 1,79­ 1,73 (m, 2H), 1,68-1,62 (m, 2H), 1,46 (t, 3H); MS (EI) para C<2>gH<23>BrFN<3>O<5>, encontrado 592,0 (MH+).
[1714] Ejemplo 25: Ácido 4-[4-[[1-[(4-fluorofeml)carbamoN]cidopropanocarboml]ammo]fenoxi]-7-(metilam ino)quinolina-6-carboxílico (81)
[1716]
[1719] 4-(4-(1-((4-fluorofeml)carbamoN)ddopropano-1-carboxamido)fenoxi)-7-(metNammo)qumolma-6-carboxilato de etilo (80): A una mezcla del Compuesto 79 (1,00 g, 1,60 mmol, 1 eq), cloruro de hidrógeno de metanamina (216,55 mg, 3,21 mmol, 2 eq), Cs<2>CO<3>(1,57 g, 4,81 mmol, 3 eq) y Xantphos (556,73 mg, 962,17 |jmol, 0,6 eq) en 1,4-dioxano (25 mL) se añadió Pd<2>(dba)<3>(440,54 mg, 481,08 jmol, 0,3 eq) a 10 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a 100 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar y a continuación se diluyó con agua (50 mL) y EtOAc (50 mL), se neutralizó a un pH de aproximadamente<8>con una solución acuosa saturada de NH<4>Cl y se filtró. La torta de filtración se lavó con EtOAc. Las fases del filtrado se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Las fases combinadas de EtOAc se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (0-80 % de EtOAc:éter de petróleo, a continuación 0-15 % de EtOH en DCM) seguida de una purificación adicional por HPLC preparativa para dar el compuesto 80 (250 mg, rendimiento del 27,30 %). 1H RMN (400 MHz, CDQ<3>) 5 10,27 (s, 1H), 9,00 (s, 2H), 8,42 (s, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,51 (dd, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,03 (t, 2H), 6,38 (d, 1H), 4,44 (q, 2H), 3,11 (s, 3H), 1,85 (s, 2H), 1,73 (s, 2H), 1,48-1,43 (m, 3H); MS (EI) para C<30>H<27>FN<4>O<5>, encontrado 543,1 (MH+).
[1721] Ácido 4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino]fenoxi]-7-(metilamino)quinolin-6-carboxílico (81): Una mezcla del compuesto 80 (250 mg, 437,4 jmol, 1 eq) e hidróxido de litio:hidrato (183,69 mg, 4,38 mmol, 10 eq) en THF (10,0 mL) y agua (10,0 mL) se agitó durante 20 h a 10 °C. La reacción se diluyó con agua (40 mL), se acidificó a un pH aproximado de<6>con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (4 x 40 mL). Los extractos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener un producto en bruto que posteriormente se purificó por HPLC preparativa (columna: Xtimate C18 150*25 mm*5 jm ; fase móvil: [agua (0,05 % Hcl)-ACN]; B%:<16>%-46 %, 9,5 min) para obtener la sal de HCl del compuesto 81 (120 mg, rendimiento del 47,3 %). 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 59,13 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,56 (dd, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,07 (t, 2H),<6 , 8 8>(s, 1H), 6,61 (d, 1H), 3,07 (s, 3H), 1,66 (s, 4H); MS (EI) para C<28>H<23>FN<4>O<5>, encontrado 515,1 (Mh ).
[1723] Ejemplo 26: 1-N-[4-[6-Carbamoil-7-(metilamino)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (82)
[1725]
[1726]
[1729] 1-N-[4-[6-Carbamoil-7-(metilammo)qumolm-4-il]oxifeml]-1-N'-(4-fluorofeml)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (82): El compuesto 82 se sintetizó a partir del compuesto 81 de una manera análoga a la preparación del compuesto 7 a partir del compuesto<6>en el ejemplo 3 (29,9 mg, rendimiento del 24%). 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>8,61 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,59 - 7,54 (m, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,31 (d, 1H), 2,97 (s, 3H), 1,64 (s, 4H); MS (EI) para C<28>H<24>FN<5>O<4>, encontrado 514,1 (MH+).
[1731] Ejemplo 27: 1-N'-(4-fluorofeml)-1-N-[4-[7-(metilammo)-6-(metilcarbamoil)qumolm-4-il]oxifeml]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (83)
[1733]
[1736] 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-(metilamino)-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (83): El compuesto 83 se sintetizó a partir del compuesto 81 de una manera análoga a la preparación del compuesto8a partir del compuesto6en el ejemplo 4 (33,3 mg, rendimiento del 26%). 1H RMN (400 m Hz , CD<3>OD)<8>8,47 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,32 (d, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 1,64 (s, 4H); MS (EI) para C<29>H<26>FN<5>O<4>, encontrado 528,1 (MH+).
[1738] Ejemplo 28: 4-[4-[[1-[(4-fluorofeml)carbamoil]ciclopropanocarboml]ammo]fenoxi]-7-(metilammo)qumolma-6-carboxilato de metilo (84)
[1740]
[1743] 4-[4-[[1-[(4-fluorofeml)carbamoil]ciclopropanocarboml]ammo]fenoxi]-7-(metilammo)qumolm-6-carboxilato de metilo (84): A una solución del compuesto 81 (30 mg, 55,39 jmol, 1 eq) en MeOH (5 mL) se añadió TMSCHN<2>(2 M, 276,97 |<j>L, 10 eq) a 10 °C, y la reacción se agitó a 10 °C durante<6>h. La reacción se repitió de forma idéntica con otros 45 mg del compuesto 81. Las soluciones de reacción de ambos lotes se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto 84 (25,5 mg, rendimiento del 55,16 %). 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>8,99 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,57 (dd, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,29 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 1,64 (s, 4H); MS (EI) para C<29>H<25>FN<4>O<5>, encontrado 529,1 (MH ).
[1745] Ejemplo 29: Ácido 7-((terc-butoxicarboml)ammo)-4-(4-(1-((4-fluorofeml)carbamoil)cidopropano-1-carboxamido)fenoxi)quinolina-6-carboxílico (86)
[1747]
[1748]
[1752]
[1755] 7-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-(4-(1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropano-1-carboxamido)fenoxi) quinolina-6-carboxilato de etilo (85): Una mezcla del compuesto 79 (1,5 g, 2,53 mmol, 1 eq), NH<2>Boc(<3 5 5 , 9 5>mg, 3,04 mmol, 1,2 eq), Xantphos (586,03 mg, 1,01 mmol, 0,4 eq), Pd<2>(dba)<3>(463,72 mg, 506,40 pmol, 0,2 equiv) y CS<2>CO<3>(2,47 g, 7,60 mmol, 3 equiv) en dioxano (20 mL) se desgasificó y se purgó con nitrógeno tres veces, seguido de agitación a 90 °C durante 16 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se filtró y se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 10-100 % en éter de petróleo) para obtener el compuesto 85 (1,3 g, rendimiento del 79,14 %).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 510,28 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,64 (dd, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,46 (d, 1H), 4,42 (q, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,48 (s, 4H), 1,38 (t, 3H); MS (EI) para C<34>H<33>FN<4>O<7>, encontrado 629,2 (MH+).
[1757] Ácido 7-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-(4-(1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropano-1-carboxamido) fenoxi)quinolina-6-carboxílico (86): El compuesto 86 se sintetizó a partir del compuesto 85 de una manera análoga a la preparación del compuesto 6 mediante la hidrólisis del éster metílico del compuesto 5 en el ejemplo 2 (0,7 g, rendimiento del 82,4 %).<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD<) 5>9,13 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,56 (dd, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,07 (t, 2H),<6 , 8 8>(s, 1H), 6,61 (d, 1H), 3,07 (s, 3H), 1,66 (s, 4H); MS (EI) para C<32>H<29>FN<4>O<7>, encontrado 601,1 (MH+).
[1759] Ejemplo 30: 1-N-[4-(7-Amino-6-carbamoilquinolin-4-il)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (87)
[1761]
[1764] 1-N-[4-(7-Amino-6-carbamoilquinolin-4-il)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)-ciclopropano-1,1-dicarboxamida (87): El compuesto 87 se sintetizó a partir del compuesto 86 en dos etapas. La primera etapa se realizó de forma análoga a la preparación del compuesto 7 a partir del compuesto<6>en el ejemplo 3. La segunda etapa implicó la desprotección con BOC mediada por TFA mediante un procedimiento estándar similar al empleado en el ejemplo 5, que proporcionó el compuesto 87 final (41,9 mg, 35 % de rendimiento en 2 etapas).<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 5 8,63 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,66 - 7,52 (m, 2H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 2H), 6,31 (d, 1H), 1,66 (s, 4H); MS (EI) para C<27>H<22>FN<5>O<4>, encontrado 500,0 (MH+).
[1766] Ejemplo 31: 1-N-[4-[7-Amino-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (88)
[1768]
[1769]
[1772] 1-N-[4-[7-Ammo-6-(metNcarbamoM)qumolm-4-N]oxifeml]-1-N'-(4-fluorofeml)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (88): El compuesto 88 se sintetizó a partir del compuesto 86 en dos etapas. La primera etapa se realizó de forma análoga a la preparación del compuesto 8 a partir del compuesto 6 en el ejemplo 4. La segunda etapa implicó la desprotección con BOC mediada por TFA mediante un procedimiento estándar similar al empleado en el ejemplo 5, que proporcionó el compuesto 88 final (50,9 mg, 42 % de rendimiento en 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>10,19 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,70 (d ancho, 1H), 8,52 - 8,38 (m, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,69 - 7,59 (m, 2H), 7,30 - 7,06 (m, 5H), 6,55 (s, 2H), 6,17 (d, 1H), 2,79 (d, 3H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C<28>H<24>FN<5>O<4>, encontrado 514,1 (MH+).
[1774] Ejemplo 32: Ácido 7-ammo-4-[4-[[1-[(4-fluorofeml)carbamoM]cidopropanocarboml]ammo]fenoxi]qumolma-6-carboxílico (89)
[1777]
[1780] Ácido 7-ammo-4-[4-[[1-[(4-fluorofem l)carbamoil]ddopropanocarboml]ammo]fenoxi]qumolm-6-carboxílico (89): El compuesto 89 se sintetizó a partir del compuesto 86 mediante desprotección con BOC mediada por TFA tal como se describe en el Ejemplo 5.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>10,19 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,69 -7,58 (m, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,19 -7,10 (m, 3H), 6,16 (d, 1H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C<27>H<21>FN<4>O<5>, encontrado 501,1 (MH+).
[1782] Ejemplo 33: 7-ammo-4-[4-[[1-[(4-fluorofeml)carbamoM]-ddopropanocarboml]ammo]fenoxi]qumolma-6-carboxilato de metilo (90)
[1784]
[1787] 7-amino-4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]amino]fenoxi]quinolina-6-carboxilato de metilo (90): Una solución del compuesto 89 (100 mg, 199,81 pmol, 1 eq) en MeOH (3 mL) y H<2>SO<4>(0,1 mL) se agitó a 70 °C durante 40 h. La reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto 90 (28,5 mg, rendimiento del 26,88 %).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>10,20 (s ancho, 1H), 10,07 (s ancho, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,77 (d ancho, 2H), 7,65 (dd ancho, 2H), 7,25 (d ancho, 2H), 7,21 - 7,06 (m, 3H), 6,83 (s, 2H), 6,15 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C<28>H<23>FN<4>O<5>, encontrado 515,2 (MH+).
[1789] Ejemplo 34: N-(4-((6-Carbamoil-7-hidroxiqumolm-4-N)oxi)feml)-N-(4-fluorofeml)ddopropano-1,1-dicarboxamida (91)
[1791]
[1792]
[1795] N-(4-((6-Carbamoil-7-hidroxiqumolm-4-il)oxi)feml)-N-(4-fluorofeml)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (91): Una mezcla del Compuesto 7 (250 mg, 485,91 |jmol, 1 eq) y BBr<3>(1,04 g, 4,15 mmol, 0,4 mL, 8,54 eq) en 1,2-dicloroetano<( 2>mL) se agitó en atmósfera de nitrógeno a 50 °C durante<1>h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en NaHCO<3>acuoso saturado con agitación vigorosa. El residuo resultante se filtró, se lavó con agua y a continuación con metil t-butil éter, y se secó. El compuesto en bruto resultante se purificó por HPLC preparativa para dar el Compuesto 91 (69,5 mg, 27,3 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfó)<8>12,91 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,60-8,59 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,77-7,64 (d, 2H), 7,63­ 7,62 (d, 2H), 7,30-7,26 (m, 3H), 7,17-7,13 (m, 2H), 6,63-6,33 (d, 1H), 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C<27>H<21>FN<4>O<5>, encontrado 501,1 (MH+).
[1797] Ejemplo 35: 1-N'-(4-fluorofeml)-1-N-[4-[(2-metil-4-oxo-2,3-dihidropmdo[3,2-g][1,3]benzoxazm-6-il)oxi]feml]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (92)
[1799]
[1802] 1-N'-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[(2-metil-4-oxo-2,3-dihidropirido[3,2-g][1,3]benzoxazin-6-il)oxi]fenil] ciclopropano-1,1-dicarboxamida (92): A una solución del compuesto 91 (130 mg, 259,75 jmol, 1 eq) en CHCl<3>(5 mL) se le añadió T<3>P (535 mg, 1,68 mmol, 0,5 mL, 6,47 eq) y acetaldehído (393 mg, 8,91 mmol, 0,5 mL, 34,30 eq). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 3 h y a continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 92 (30,7 mg, rendimiento del 22,45 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfó)<8>10,22 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 6,50 (d, 1H), 5,62 - 5,58 (m, 1H), 1,57 (d, 3H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C<29>H<23>FN<4>O<5>, encontrado 527,2 (MH+).
[1804] Ejemplo 36: 1-N-[4-[(2-etil-4-oxo-2,3-dihidropirido[3,2-g][1,3]benzoxazin-6-il)oxi]fenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (96)
[1806]
[1809] 4-Cloro-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (93): A una mezcla del Compuesto 4 (2,00 g, 7,55 mmol, 1 eq) en MeoH (20 mL) se añadió NH<3>H<2>O (10,58 g, 75,50 mmol, 11,63 mL, 10 eq) a 10 °C. La mezcla se agitó durante 72 h a 70 °C. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para obtener el Compuesto 93 (1,30 g, rendimiento del 69,1 %); MS (EI) para CnHgClN<2>O<2>, encontrado: 237,0 (MH+).
[1811] [0512] 4-Cloro-7-hidroxiquinolina-6-carboxamida (94): A una mezcla del compuesto 93 (1,30 g, 5,22 mmol, 1 eq) en DCM (30 mL) se añadió BBr<3>(6,54 g, 26,09 mmol, 2,51 mL, 5 eq) en porciones a 0 °C. La mezcla se agitó durante<6>h a 0 °C. La reacción se detuvo con NaHCO<3>acuoso saturado (150 mL) y se filtró. El residuo resultante se secó al vacío para obtener el compuesto 94 (1,00 g, rendimiento del 81,77 %). MS (EI) para C<10>H<7>ClN<2>O2, encontrado 222,8 (MH+).
[1813] 6-Cloro-2-etil-2,3-dihidro-4H-[1,3]oxazino[5,6-g]quinolin-4-ona (95): A una solución del compuesto 94 (2 g, 8,98 mmol, 1eq)en CHCfe (15 mL) se le añadió propionaldehído (1,60 g, 27,48 mmol, 2 mL, 3,06eq)y T<3>P (10,42 g, 32,76 mmol, 9,74 mL, 3,65eq).La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 15 h, seguido de la adición de propionaldehído (1,60 g, 27,48 mmol, 2 mL, 3,06eq)y se continuó la agitación a 50 °C durante 15 h más. La mezcla se concentró entonces para eliminar el disolvente y obtener el compuesto en bruto 95 como un sólido amarillo (2,2 g, rendimiento del 85,8 %) que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe)<8>9,16 (s ancho, 1H), 8,87 (d, 1H),<8 , 6 6>(s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 5,45-5,47 (m, 1H), 1,38-1,44 (m, 2H), 1,06 (t, 3H); MS (EI) para C<1>aHnClN<2>O<2>, encontrado 262,9 (MH+).
[1815] 1-N- [4-[(2-etN-4-oxo-2,3-dihidropirido[3,2-g][1,3]benzoxazm-6-N)oxi]fenM]-1-N'-(4-fluorofenM) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (96): Una solución del compuesto 95 (95 mg, 361,64 pmol, 1eq)y del compuesto 3 (284,17 mg, 904,10 pmol, 2,5eq)en clorobenceno (10 mL) se agitó a 140 °C durante 15 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (60 mL) y se lavó con NaOH 2 N acuoso (3 x 20 mL). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (30 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa (columna: YMC-Triart Prep C18 150*40 mm*7 um; fase móvil: [agua (hidróxido de amoníaco al 0,05 % v/v)-ACN]; B%: 53 %-73 %, 10 min) para dar el compuesto 96 como un sólido blanco (7,1 mg, rendimiento del 3,6 %).
[1816] 1H RMN(400 MHz, DMSO-cfe)<8>10,23
(s, 1H), 10,07 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,78-7,86 (m, 2H), 7,64-7,67 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,28-7,30 (m, 2H), 7,14-7,18 (m, 2H), 6,49-6,51 (m, 1H), 5,43 (s, 1H), 1,88-1,91 (m, 2H), 1,48 (s, 4H), 1,06 (t, 3H); MS (EI) para C<30>H<25>FN<4>O<5>, encontrado 541,1 (MH+).
[1818] Ejemplo 37: 1-N-[4-[6-CarbamoN-7-(3-morfoMn-4-Npropoxi)qumoMn-4-N]oxifenM]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (98)
[1820]
[1823] 4-(3-Bromopropil)morfolina (97): Se disolvieron 3-morfolinopropan-1-ol (2,0 g, 13,77 mmol, 1 eq) y PPh<3>(4,0 g, 15,25 mmol, 1,11 eq) en THF (20 mL) y la mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua helada bajo nitrógeno. Se añadió CBr<4>(5,0 g, 15,08 mmol, 1,09 eq) en porciones durante 15 min. Tras 30 min de agitación, la mezcla se calentó a 30 °C durante 18 h. La reacción se detuvo con agua (10 mL) y EtOAc (30 mL). Se separaron las capas y la capa orgánica se extrajo con HCl 1 N (2 x 15 mL). El pH de los extractos acuosos combinados se ajustó a 10-11 con NaOH 4 N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Los extractos de EtOAc combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron para obtener el compuesto 97 (1,8 g, rendimiento del 63 %), que se utilizó en reacciones posteriores sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl<3>)<8>3,72-3,69 (m, 4H), 3,49-3,46 (t, 2H), 2,50-2,43 (m,<6>H), 2,06-1,99 (m, 2H).
[1825] 1-N-[4-[6-Carbamoil-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (98): A una mezcla del Compuesto 91 (45 mg, 85,87 pmol, 1 eq) y el Compuesto 97 (53,48 mg, 257,00 pmol, 2,99 eq) en DMF (2 mL) se le añadió Cs<2>CO<3>(81,18 mg, 249,14 pmol, 2,90 eq) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se separaron, se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se concentraron y se purificaron por HPLC preparativa para dar el Compuesto 98 (16,2 mg, rendimiento del 29,70 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe)<8>9,36 (s, 1H), 9,29-9,27 (d, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,64-8,63 (d, 1H), 7,99-7,98 (d, 1H), 7,69-67 (d, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,17-7,14 (d, 2H), 7,07-7,01 (m, 2H), 6,46-6,45 (d, 1H), 5,98-5,97 (d, 1H), 4,40-4,37 (t, 2H), 3,76-3,70 (m, 4H), 2,26-2,58 (m, 2H), 2,50 (s, 4H), 2,20-2,13 (m, 2H), 1,74­ 1,70 (m, 4H); MS (EI) para C<34>H<34>FN<5>O<6>, encontrado 628,5 (MH+).
[1827] Ejemplo 38: 1-N-[4-[6-CarbamoN-7-(2-metoxietoxi)qumoMn-4-N]oxifenM]-1-N'-(4-fluorofeml)cidopropano-1,1-dicarboxamida (103)
[1829]
[1830]
[1833] 6-Bromo-4-cloroquinolin-7-ol (99): Una mezcla del Compuesto 42 (5 g, 18,35 mmol, 1 eq) y BBr3(13,0 g, 51,89 mmol, 5 mL, 2,83 eq) en 1,2 -dicloroetano (15 mL) se agitó en atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO<3>con agitación vigorosa. El residuo resultante se filtró, se lavó con agua y a continuación con metil t-butil éter, y se secó al vacío para obtener el Compuesto 99 (7 g, en bruto), que se utilizó en las etapas posteriores sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO- de)<8>9,04-9,03 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,93-7,92 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,08 (s, 1H); MS (EI) para CgHgBrClNO, encontrado 258,2 (MH+).
[1835] 6-Bromo-4-cloro-7-(2-metoxietoxi)quinolina (100): Una mezcla del compuesto 99 (500 mg, 1,93 mmol, 1 eq), 1-bromo-2-metoxi-etano (1,08 g, 7,73 mmol, 726,35 pL, 4 eq) y Cs<2>CO<3>(1,90 g, 5,83 mmol, 3,01 eq) en DMF (4 mL) se agitó en atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (2 mL). El residuo resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para obtener el compuesto 100 (590 mg, 96 % de rendimiento), que se utilizó en reacciones posteriores sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)8
8,80-8,79 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,65-7,64 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 4,39-4,37 (t, 2H), 3,79-3,77 (t, 2H), 3,37 (s, 3H); MS (EI) para C<12>HnBrClNO<2>, encontrado 315,8 (MH+).
[1837] N-(4-((6-Bromo-7-(2-metoxietoxi)quinolin-4-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (101) : El compuesto 101 se sintetizó a partir de los compuestos 100 y 3 de una manera análoga a la preparación del compuesto 43 a partir de los compuestos 42 y 3 en el ejemplo 12 (65 mg, rendimiento del 69,2 %). Ms (EI) para C<29>H<25>BrFN<3>O<5>, encontrado 594,1 (MH+).
[1839] N-(4-((6-Ciano-7-(2-metoxietoxi)quinolin-4-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (102) : El compuesto 101 (65 mg, 109,35 pmol,<1>eq) y CuCN (15 mg, 167,48 pmol, 36,59 pL, 1,53 eq) se combinaron en N-Metil-2-pirrolidona (NMP) (2 mL) en un tubo sellado y se calentaron a 150 °C bajo irradiación de microondas durante 45 min. La mezcla de reacción se repartió entre agua (10 mL), NH<4>OH (5 mL) y EtOAc (20 mL), se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron para obtener el compuesto 102 (40 mg, rendimiento del<6 8>%), que se utilizó en las etapas posteriores sin purificación adicional. MS (EI) para C<30>H<25>FN<4>O<5>, encontrado 541,5 (MH ).
[1841] 1-N-[4-[6-CarbamoN-7-(2-metoxietoxi)qumolm-4-M]oxifeml]-1-N'-(4-fluorofenM)ddopropano-1,1-dicarboxamida (103): El compuesto 102 (40 mg, 74,00 pmol, 1 eq) y NaOH (100 mg, 2,50 mmol, 33,79 eq) se disolvieron en DMSO (1,5 mL) y agua (0,5 mL). La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua (10 mL) y EtOAc (20 mL), se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice (50~100 % EtOAc/éter de petróleo) para dar el compuesto 103 (18,6 mg, rendimiento del 44 %). 1H RMN (400 MHz, cD ch)<8>9,30 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,64-8,63 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,69-7,66 (d, 2H), 7,51-7,48 (m, 3H), 7,17-7,15 (d, 2H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,47-6,45 (d, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,44-4,42 (t, 2H), 3,91-3,89 (t, 2H), 3,50 (s, 3H), 1,75-1,68 (m, 4H); MS (EI) para C<30>H<27>FN<4>O<6>, encontrado 559,4 (MH+).
[1843] Ejemplo 39: 1-N-[4-[6-Carbamoil-7-(2-hidroxietoxi)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 dicarboxamida (106)
[1845]
[1848] Acetato de 2-((6-carbamoil-4-doroquinolin-7-il)oxi)etilo (104): A una mezcla del compuesto 94 (200 mg, 853,44 |jmol, 1 eq) y K<2>CO<3>(589,77 mg, 4,27 mmol, 5 eq) en DMF (10 mL) se le añadió acetato de 2-bromoetilo (285,05 mg, 1,71 mmol, 187,53 jL , 2,00 eq) a 10 °C. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 70 °C. Tras enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Los extractos combinados se lavaron con NaCl acuoso saturado (3 x 100 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron al vacío para obtener el compuesto 104 (220 mg, rendimiento del 79,33 %). MS (EI) para C<14>H<13>CIN<2>O<4>, encontrado 309,0 (<m>H ).
[1850] Acetato de 2-((6-carbamoil-4-(4-(1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropano-1-carboxamido)fenoxi)quinolin-7-il)oxi)etilo (105): El compuesto 104 (200 mg, 615,45 jm ol) se convirtió en el compuesto 105 mediante reacción con el compuesto 3 utilizando un procedimiento análogo a la preparación del compuesto 43 a partir de los compuestos 42 y 3 en el ejemplo 12. La mezcla de reacción resultante se trató con agua a 100 °C durante 4 h antes de emplear el tratamiento de reacción habitual como se describe en el ejemplo 12. El producto resultante fue una mezcla del compuesto 105 y el compuesto 106. La mezcla se separó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para obtener el compuesto 105 (100 mg, rendimiento del 24,93 %), que se utilizó en la siguiente reacción, y el compuesto 106 (100 mg, rendimiento del 25,36 %, pureza del 85 %), que se combinó con el producto de la siguiente reacción para su purificación final. Para el compuesto 105: MS (EI) para C<31>H<27>FN<4>O<7>, se encontró 587,1 (MH+).
[1852] 1-N-[4-[6-Carbamoil-7-(2-hidroxietoxi)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (106): A una solución del Compuesto 105 (aislado de la reacción anterior (100 mg, 153,44 jmol, 1 eq)) en THF (5 mL) y agua (1 mL) se añadió L iO H ^ O (64,39 mg, 1,53 mmol, 10 eq). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 70 °C. Después de dejar que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó a un pH de aproximadamente 7 con una solución acuosa saturada de NH<4>C<1>, se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron al vacío para obtener el compuesto 106 en bruto (90 mg, rendimiento del 91,56 %, pureza del 85 %). Este material se combinó con el compuesto 106 aislado del paso anterior y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. El producto resultante se suspendió en una mezcla 1:1 de DCM:MeCN y se agitó durante 10 min. El sólido resultante se filtró, se lavó con MeCN y a continuación con DCM, y se secó al vacío para obtener el compuesto 106 (65,8 mg, rendimiento del 38,7 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>10,20 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,83 (s, 1H),<8 , 6 6>(d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,64 (dd, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,47 (d, 1H), 5,14 (t, 1H), 4,32 (t, 2H), 3,86 (dd, 2H), 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C<29>H<25>FN<4>O<6>, encontrado 545,1 (MH+).
[1854] Ejemplo 40: 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-(2-hidroxietoxi)-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (<1 1 0>)
[1856]
[1857]
[1860] 4-Cloro-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida (107): Se añadió metilamina<( 8>M, 50 mL, 10,07 eq) en EtOH a una solución del Compuesto 4 (10 g, 39,74 mmol, 1 eq) en THF (150 mL) a 30 °C y se agitó a esa temperatura durante 25 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se suspendió con agua tibia (100 mL) y el residuo resultante se filtró y se secó al vacío para obtener el Compuesto 107 (9 g, 90,4 % de rendimiento). MS (IE) para C<12>H<11>GN<2>O<2>, encontrado 251,0 (MH+).
[1862] 4-Cloro-7-hidroxi-N-metilquinolina-6-carboxamida (108): El compuesto 108 se sintetizó a partir del compuesto 107 de forma análoga a la preparación del compuesto 94 a partir del compuesto 93 en el ejemplo 36 (730 mg, rendimiento del 62 %). MS (IE) para CnH<9>ClN<2>O, encontrado 237,0 (MH+).
[1864] Acetato de 2-((4-cloro-6-(metilcarbamoil)quinolin-7-il)oxi)etilo (109): El compuesto 109 se sintetizó a partir del compuesto 108 de una manera análoga a la preparación del compuesto 104 a partir del compuesto 94 en el ejemplo 39 (200 mg, en bruto). MS (EI) para C<15>H^ClN<2>O<4>, encontrado 323,1 (MH+).
[1866] 1-N'-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-(2-hidroxietoxi)-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (110): Se añadió t-BuOK (70 mg, 623,83 pmol, 2,01 eq) a una mezcla del Compuesto 3 (107 mg, 340,43 pmol, 1,10 eq) y el Compuesto 109 (100 mg, 309,84 pmol, 1 eq) en DMSO (10 mL). La mezcla resultante se calentó a 100 °C con agitación durante 2 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (2 x 100 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (0-20 % de MeOH en EtOAc) para obtener el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en capa finapreparativa(20 % de MeOH en DCM, Rf=0,3) para obtener el compuesto 110 (54,8 mg, 100 % de pureza). 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6) 5 10,22 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,75 (s, 1H),<8 , 6 6>(d, 1H), 8,49 (q, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,64 (dd, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,46 (d, 1H), 5,19 (t, 1H), 4,32 (t, 2H), 3,86 (br d, 2H), 2,87 (d, 3H), 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C<30>H<27>FN<4>O<6>, encontrado 559,1 (MH+).
[1867] Ejemplo 41: 1-N-[4-[6-Carbamoil-7-(2-hidroxipropoxi)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (115)
[1869]
[1872] [0534] 4-Cloro-7-(2-oxopropoxi)quinolina-6-carboxamida (111): A una mezcla del compuesto 94 (200 mg, 853,4 pmol, 1 eq) y K<2>CO<3>(589,76 mg, 4,27 mmol, 5 eq) en DMF (10 mL) se añadió 1-cloropropan-2-ona (1,45 g, 15,7 mmol, 11,97 pL,<1 8 , 4>eq) a10 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 65 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Los extractos combinados se lavaron con NaCl acuoso saturado (3 x 100 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (0-10 % de MeOH en DCM). El residuo amarillo resultante se purificó aún más mediante HPLC preparativa (columna: Waters Xbridge 150 mm x 25 mm x 5 pm; fase móvil: [agua (hidróxido de amonio al 0,05 % v/v)-ACN]; % de B: 17 %-47 %, 7,8 min) para obtener el compuesto 111 (55 mg, rendimiento del 30,0 %). MS (IE) para C^H-nCl^Oa, encontrado 279,0 (MH+).
[1874] 4-Cloro-7-(2-hidroxipropoxi)quinolina-6-carboxamida (112): A una mezcla del compuesto 111 (50 mg, 170,44 pmol, 1 eq) en MeOH (10 mL) se le añadió NaBH<4>(12,90 mg, 340,88 pmol, 2 eq) a 10 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 50 °C. La mezcla de reacción se detuvo con N ^ C l acuoso saturado (30 mL) y se extrajo con EtOAc/i-PrOH (v/v = 3:1, 5 x 20 mL). Los extractos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto 112 (50 mg, 99,3 % de rendimiento). MS (EI) para C^H-isCl^Os, encontrado 302,8 (MH+Na)+.
[1876] Acetato de 1-((6-carbamoM-4-doroqumolm-7-M)oxi)propan-2-Mo (113): A una mezcla del compuesto 112 (45 mg, 128,25 pmol, 1 eq) en DCM (10 mL) se le añadieron Ac<2>O (65,46 mg, 641,24 pmol, 60,06 pL, 5 eq) y DMAP (15,67 mg, 128,25 pmol, 1 eq) a 10 °C. A continuación, la mezcla se agitó durante<16>h a 10 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con DCM (5 x 20 mL). Los extractos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (0-3 % de MeOH en EtOAc) para obtener el compuesto 113 (45 mg, rendimiento del 86,98 %, pureza del 80 %). EM (EI) para C<1>aH15ClN2O4, encontrado 344,8 (MH Na)+.
[1878] Acetato de 1-((6-carbamoN-4-(4-(1-((4-fluorofeml)carbamoN)ddopropano-1-carboxamido)fenoxi)quinolin-7-il)oxi)propan-2-ilo (114): El compuesto 114 se sintetizó a partir de los compuestos 113 y 3 de una manera similar a la descrita para el compuesto 43 en el ejemplo 12, excepto que se sustituyó el carbonato de cesio por t-butóxido de potasio y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 h (40 mg, rendimiento del 72,9 %).<m>S (EI) para C<32>H<29>FN<4>O<7>, encontrado 601,1 (MH+).
[1880] 1-N-[4-[6-Carbamoil-7-(2-hidroxipropoxi)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (115): A una solución del compuesto 114 (40 mg, 63,27 pmol, 1 eq) en THF (5 mL) y agua (1 mL) se le añadió L iO H ^ O (26,55 mg, 632,71 pmol, 10 eq). La mezcla se agitó durante 1 h a 70 °C. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con DCM (30 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El producto se suspendió en MeCN (1 mL) y se agitó durante 5 min a 10 °C. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el Compuesto 115 (16,7 mg, rendimiento del 46,78%). 1H RMN (400 MHz, D<m>S<o>-de)<8>10,20 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,81 (s, 1H),<8 , 6 6>(d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,64 (dd, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,47 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,27-4,21 (m, 1H), 4,17-4,04 (m, 2H), 1,47 (s, 4H), 1,22 (d, 3H); MS (EI) para C<30>H<27>FN<4>O<6>, encontrado 559,1 (MH+).
[1882] El siguiente compuesto se preparó mediante una secuencia análoga a la utilizada para preparar el Compuesto 115 a partir del Compuesto 94 en los Ejemplos 41, sustituyendo el Compuesto 94 por el Compuesto 108: 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-(2-hidroxipropoxi)-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (116). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,27 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,71 (dd, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,22 (t, 2H), 6,54 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 4,31 (dd, 1H), 4,23-4,10 (m, 2H), 2,94 (d, 3H), 1,54 (s, 4H), 1,29 (d, 3H); MS (EI) para C<31>H<29>FN<4>O<6>, encontrado 573,1 (MH+).
[1883] Ejemplo 42: 1-N'-(4-fluorofenM)-1-N-[4-[7-(2-hidroxipropoxi)-6-(1,3-oxazol-2-N)qumolm-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (125)
[1885]
[1886]
[1890]
[1894]
[1897] Ácido 4-cloro-7-metoxiquinolin-6-carboxílico (117): A una solución del compuesto 4 (4,0 g, 15,89 mmol, 1eq)en THF (30 mL) y agua<( 6>mL) se añadió L O H H<2>O (1,33 g, 31,79 mmol, 2eq),y la mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 10 h. El sólido resultante se filtró para obtener el compuesto 117 en bruto en forma de un sólido blanco (4,4 g), que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (EI) para C<11>HsClNO3, encontrado 238,0 (MH+).
[1899] 4-Cloro-N-(2,2-dimetoxietil)-7-metoxiquinolina-6-carboxamida (118): A una solución del compuesto 117 (4 g, 16,83 mmol,<1>eq)
y<2>,<2>-dimetoxietanamina (7,08 g, 67,33 mmol, 7,34 mL, 4 eq) en THF (40 mL), se le añadió T<3>P (16,07 g, 50,50 mmol, 15,02 mL, 3eq)y DIPEA (8,70 g, 67,33 mmol, 11,73 mL, 4eq).La mezcla de reacción resultante se agitó a 20 °C durante 15 h. Se añadieron 5 ml de T<3>P y 3 ml de 2,2-dimetoxietanamina adicionales a la mezcla, y se continuó agitando a 20 °C durante 25 h. La mezcla se extinguió con 30 ml de agua y se ajustó a pH 9-10 con NaOH acuoso 1 M. La mezcla acuosa resultante se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl acuoso saturado (15 ml) y se concentraron para obtener el compuesto 118 en bruto, un sólido blanco (4,1 g, rendimiento del 73,5 %), que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (EI) para C-i<5>H-i<7>ClN<2>O<4>, encontrado 325,1 (MH+).
[1901] 2-(4-Cloro-7-metoxiquinolin-6-il)oxazol (119): Al compuesto 118 (2,5 g, 7,70 mmol, 1eq)a 20 °C en atmósfera de nitrógeno se le añadió reactivo de Eaton (solución de pentóxido de fósforo al 7,7 % en peso en ácido metanosulfónico, 23,09 mmol, 46,97 mL, 3eq).La mezcla resultante se calentó a 145 °C durante 7 h. La mezcla se extinguió con agua (100 mL) y se ajustó a pH 8-9 con Et<3>N. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (4 x 40 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl acuoso saturado (40 mL) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (ISCO®; 20 g de columna ultrarrápida de sílice SepaFlash®, eluyente de gradiente de 0~80 % de acetato de etilo/éter de petróleo a 32 ml/min) para dar el compuesto 119 como un sólido blanco (1,38 g, rendimiento del<6 8 , 8>%). 1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>8,43 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,14 (s, 3H); MS (EI) para C<13>HgClN<2>O<2>, encontrado 261,0 (MH+).
[1903] 4-Cloro-6-(oxazol-2-il)quinolin-7-ol (120): El compuesto 120 se sintetizó a partir del compuesto 119 de una manera análoga a la forma en que se sintetizó el compuesto 94 a partir del compuesto 93 en el ejemplo 36. MS (EI) para C-i<2>H<7>ClN<2>O<2>, encontrado 246,7 (MH+).
[1905] 1-((4-Cloro-6-(oxazol-2-il)quinolin-7-il)oxi)propan-2-ona (121): El compuesto 121 se sintetizó a partir del compuesto 120 de una manera análoga a la forma en que se sintetizó el compuesto 111 a partir del compuesto 94 en el ejemplo 41. MS (EI) para C^H-nCl^Os, encontrado 302,7 (MH+).
[1906] 1-((4-Cloro-6-(oxazol-2-il)quinolin-7-il)oxi)propan-2-ol (122): El compuesto 122 se sintetizó a partir del compuesto 121 de una manera análoga a la forma en que se sintetizó el compuesto 112 a partir del compuesto 111 en el ejemplo 41. MS (EI) para C<15>H<13>ClN<2>O<3>, encontrado 326,9 [M+Na] .
[1908] Acetato de 1-((4-doro-6-(oxazol-2-N)qumolm-7-N)oxi)propan-2-No (123): El compuesto 123 se sintetizó a partir del compuesto 122 de una manera análoga a la forma en que se sintetizó el compuesto 113 a partir del compuesto 112 en el ejemplo 41. 1H RMN (400 MHz, CDCh<) 8>8,83 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,41 - 5,49 (m, 1H), 4,25 (d, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,43 (d, 3H); MS (EI) para C i<7>H<15>ClN<2>O<4>, encontrado 347,1 (MH+).
[1910] Acetato de 1-((4-(4-(1-((4-fluorofeml)carbamoM)ddopropano-1-carboxamido)fenoxi)-6-(oxazol-2-il)quinolin-7-il)oxi)propan-2-ilo (124): El compuesto 124 se sintetizó a partir de los compuestos 123 y 3 usando una variación de la manera en que se sintetizó el compuesto 43 a partir de los compuestos 42 y 3 en el ejemplo 12. El carbonato de cesio se sustituyó por el t-butóxido de potasio y la mezcla de reacción se calentó a<1 0 0>°C durante 3 h. MS (EI) para C<54>H<20>FN<4>O<5>, encontrado 625,0 (MH+).
[1912] 1-N'-(4-Fluorofeml)-1-N-[4-[7-(2-hidroxipropoxi)-6-(1,3-oxazol-2-N)qumolm-4-N]oxifeml]ddopropano-1,1-dicarboxamida (125): A una solución del compuesto 124 (400 mg, 640,4 pmol,<1>eq)
en agua (5 mL) y MeOH (5 mL), se le añadió NaOH (51,23 mg, 1,28 mmol, 2eq)y se agitó a 20 °C durante 5 h. La mezcla se diluyó con agua (30 mL). El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua (2 x 5 mL) y MeOH (3 mL). A continuación, el sólido se liofilizó, obteniéndose el compuesto 125 en forma de un sólido blanco (238,5 mg, 63,9 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>10,22 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,79 (s, 1H),<8 , 6 8>(d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,65 (t, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,18 (t, 2H), 6,49 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,15 - 4,10 (m, 3H), 1,48 (s, 4H), 1,26 (d, 3H); MS (EI) para C<32>H<27>FN<4>O<6>, encontrado 583,3 (MH+).
[1914] Ejemplo 43: 4-[2-doro-4-[[1-[(4-fluorofeml)carbamoM]ddopropano-carboml]ammo]fenoxi]-7-metoxiqumoNna-6-carboxilato de metilo (128)
[1916]
[1919] N-(3-Cloro-4-hidroxifeml)-N-(4-fluorofeml)ddopropano-1,1-dicarboxamida (127): El compuesto 127 se sintetizó a partir de los compuestos 1 y 126 de una manera análoga a la preparación del compuesto 3 a partir de los compuestos 1 y 2 en el ejemplo 1 (1,9 g, rendimiento del 73,5 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>9,03-8,85 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,08-7,00 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 5,53 (s, 1H), 1,64 (s, 4H); MS (EI) para C<17>H<14>CFN<2>O<3>, encontrado 349,0 (MH+).
[1921] 4-[2-doro-4-[[1-[(4-fluorofeml)carbamoN]ddopropanocarboml]ammo]fenoxi]-7-metoxiqumoNna-6-carboxilato de metilo (128): El compuesto 128 se sintetizó a partir de los compuestos 127 y 4 de una manera análoga a la preparación del compuesto 43 a partir de los compuestos 42 y 3 en el ejemplo 12 (0,8 g, rendimiento del 32,1 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>10,08 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,48-7,41 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,10-7,02 (m, 2H), 6,30 (d, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,66-1,58 (m, 2H); MS (EI) para C<29>H<23>CFN<3>O<6>, encontrado 564,4 (MH+).
[1923] El siguiente compuesto se preparó en dos etapas en una secuencia análoga a la forma en que se sintetizó el Compuesto 128 en el Ejemplo 43, reemplazando el Compuesto 126 por 4-amino-2-fluorofenol:
[1924] 4-[2-fluoro-4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]am ino]fenoxi]-7-metoxiquinolina-6 carboxilato de metilo (129): 1H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 5 10,05 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,27-7,19 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,40 (d, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,63-1,60 (m, 2H); MS (EI) para C<29>H<23>F<2>N<3>O<6>, encontrado 548,4 (MH+).
[1926] Ejemplo 44: Ácido 4-[2-cloro-4-[[1-[(4-fluorofeml)carbamoN]ciclopropanocarboml]ammo]fenoxi]-7-m etoxiquinolin-6-carboxílico (130)
[1928]
[1931] Ácido 4-[2-cloro-4-[[1-[(4-fluorofeml)carbamoN]ciclopropanocarboml]ammo]fenoxi]-7-metoxiqumolm-6-carboxílico (130): El compuesto 130 se sintetizó a partir del compuesto 128 de una manera análoga a la preparación del compuesto 6 a partir del compuesto 5 en el ejemplo 2 (0,55 g, rendimiento del 76,6 %).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,41 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,75-7,59 (m, 3H), 7,47-7,37 (m, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,32 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C<28>H<21>CFN<3>O<6>, encontrado 550,1 (MH+).
[1933] El siguiente compuesto se preparó a partir del Compuesto 129 mediante un procedimiento análogo a la preparación del Compuesto 130 que se sintetizó a partir del Compuesto 128 en el Ejemplo 44:
[1934] Ácido 4-[2-fluoro-4-[[1-[(4-fluorofeml)carbamoN]ciclopropanocarboml]ammo]fenoxi]-7-metoxiqumolm-6-carboxílico (131):<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 13,20 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,15 (t, 2H), 6,54 (d, 1H), 3,99 (s, 3H), 1,47 (d, 4H); MS (EI) para C<28>H<21>F<2>N<3>O<6>, encontrado 534,4 (MH+).
[1936] Ejemplo 45: 1-N'-[4-(6-CarbamoN-7-metoxiqumolm-4-N)oxi-3-clorofeml]-1-N-(4-fluorofeml)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (132)
[1938]
[1941] 1-N'-[4-(6-CarbamoN-7-metoxiqumolm-4-N)oxi-3-clorofeml]-1-N-(4-fluorofeml)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (132): El compuesto 132 se sintetizó a partir del compuesto 130 de una manera análoga a la preparación del compuesto 7 a partir del compuesto<6>en el ejemplo 3 (43,1 mg, rendimiento del 40,9 %).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,38 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,89 (s ancho, 1H), 7,78 (s ancho, 1H), 7,73 - 7,61 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,16 (t, 2H), 6,37 (d, 1H), 4,04 (s, 3H), 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C<28>H<22>CFN<4>O<5>, encontrado 549,4 (MH+).
[1943] El siguiente compuesto se preparó a partir del Compuesto 131 mediante un procedimiento análogo a la preparación del Compuesto 132 a partir del Compuesto 130 en el Ejemplo 45:
[1944] 1-N'-[4-(6-Carbamoil-7-metoxiquinolin-4-il)oxi-3-fluorofenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (133):<1>H RMN(400 MHz, DMSO-de) 510,40 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,67 (m, 2H), 7,93-7,88 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,53-7,52 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,15 (t, 2H), 6,48 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C<28>H<22>F<2>N<4>O<5>, encontrado 533,5 (MH+).
[1946] Ejemplo 46: 1-N'-[3-Cloro-4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (134)
[1948]
[1949]
[1952] 1-N'-[3-Cloro-4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida (134): El compuesto 134 se sintetizó a partir del compuesto 130 de una manera análoga a la preparación del compuesto 8 a partir del compuesto 6 en el ejemplo 4 (49,7 mg, rendimiento del 48,6 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 810,38 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,40 (d ancho, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,72 -7,61 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,20-7,12 (m, 2H), 6,37 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,85 (d, 3H), 1,48 (s, 4H); MS (El) para C<20>H<24>CIFN<4>O<5>, encontrado<5 6 3 , 1>(<m>H+).
[1954] El siguiente compuesto se preparó a partir del Compuesto 131 mediante un procedimiento análogo a la preparación del Compuesto 134 a partir del Compuesto 130 en el Ejemplo 46:
[1955] 1-N'-[3-Fluoro-4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (135):<1>H RMN(400 MHz, DMSO-de) 810,40 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,53-7,52 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,15 (t, 2H), 6,48 (d, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,84 (d, 3H), 1,47 (s, 4H); MS (El) para C<29>H<24>F<2>N<4>O<5>, encontrado 547,5 (MH+).
[1957] Ejemplo 47: 4-[4-[[1-[(4-fluorofeml)carbamoil]ciclopropanocarboml]ammo]fenoxi]-6-metilqumolma-7-carboxilato de metilo (140)
[1959]
[1962] 5-(((2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-ilideno)metil)amino)-2-metilbenzoato de metilo (137): El compuesto 137 se sintetizó a partir de los compuestos 136 y 39 de una manera análoga a la preparación del compuesto 40 a partir de los compuestos 38 y 39 en el ejemplo 12 (4,74 g, rendimiento del 81,7 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>11,28 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,01-7,88 (d, 1H), 7,75-7,61 (dd, 1H), 7,45-7,30 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,67 (s,<6>H).
[1964] 6-Metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-7-carboxilato de metilo (138): El compuesto 138 se sintetizó a partir del compuesto 137 de forma análoga a la preparación del compuesto 41 a partir del compuesto 40 en el ejemplo 12 (625 mg, rendimiento del 25,9 %). MS (El) para C<12>H<11>NO<3>, encontrado 218,1 (MH+).
[1966] 4-cloro-6-metilquinolina-7-carboxilato de metilo (139): El compuesto 139 se sintetizó a partir del compuesto 138 de forma similar a la descrita para el compuesto 42 en el ejemplo 12, excepto que el compuesto 138 se calentó en una mezcla de MeCN (10 ml) y<p>O<c>I<3 (3>ml) en lugar de POCl<3>puro (445 mg, rendimiento del 65,6 %). MS (El) para C<12>H<10>CINO<2>, encontrado 236,3 (MH ).
[1968] 4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]am ino]fenoxi]-6-metilquinolina-7-carboxilato de metilo (140): El compuesto 140 se sintetizó a partir de los compuestos 139 y 3 de una manera análoga a la preparación del compuesto 43 a partir de los compuestos 42 y 3 en el ejemplo 12 (320 mg, rendimiento del 36,7 %). 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>8,66-8,61 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,78-7,71 (d, 2H), 7,60-7,54 (m, 2H), 7,28-7,22 (d, 2H), 7,11-7,03 (m, 2H), 6,71-6,67 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,64 (s, 4H); MS (El) para C<29>H<24>FN<3>O<5>, encontrado 514,1 (MH ).
[1969] Ejemplo 48: Ácido 4-[4-[[1-[(4-fluorofeml)carbamoN]ciclopropanocarboml]ammo]fenoxi]-6-metNqumolm-7-carboxílico (141)
[1971]
[1974] Ácido 4-[4-[[1-[(4-fluorofeml)carbamoN]ciclopropanocarboml]ammo]fenoxi]-6-metNqumolm-7-carboxílico (141): El compuesto 141 se sintetizó a partir del compuesto 140 de una manera análoga a la preparación del compuesto 6 a partir del compuesto 5 en el ejemplo 2 (100 mg, rendimiento del 93,5 %). 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<6>8,66-8,61 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,78-7,73 (d, 2H), 7,78-7,71 (dd, 2H), 7,28-7,24 (d, 2H), 7,11­ 7,03 (t, 2H), 6,73-6,69 (d, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,65 (s, 4H); MS (EI) para C<28>H<22>FN<3>O<5>, encontrado 500,5 (MH ).
[1976] Ejemplo 49: 1-N-[4-(7-CarbamoN-6-metMqumolm-4-N)oxifeml]-1-N'-(4-fluorofeml)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (142)
[1978]
[1981] 1-N'-(4-fluorofeml)-1-N-[4-[6-metN-7-(metMcarbamoN)qumolm-4-N]oxifeml]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (143): El compuesto 143 se sintetizó a partir del compuesto 141 de una manera análoga a la preparación del compuesto 8 en el ejemplo 4 (11,9 mg, rendimiento del 17,8 %). 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<6>8,64­ 8,55 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,78-7,68 (d, 2H), 7,61-7,50 (m, 2H), 7,28-7,18 (d, 2H), 7,11-7,02 (m, 2H), 6,70­ 6,61 (d, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,64 (s, 4H); MS (EI) para C<29>H<25>FN<4>O<4>, encontrado 513,1 (MH ).
[1983] Ejemplo 51: 4-[4-[[1-[(4-fluorofeml)carbamoN]ciclopropanocarboml]ammo]fenoxi]-6-metoxiqumolma-7-carboxilato de metilo (150)
[1985]
[1986]
[1990]
[1994]
[1997] 5-amino-2-metoxibenzoato de metilo (145): A una solución del compuesto 144 (5,00 g, 23,68 mmol, 1 eq) en EtOH (50 mL) se añadió Pd al 10 %/C (500 mg), y la mezcla resultante se desgasificó y se purgó bajo H2. La mezcla de reacción se agitó bajo H<2>(15 psi) a 25 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto 145 (4,5 g, 99,6 % de rendimiento), que se utilizó en las etapas posteriores sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCls<) 6>7,16 (t, 1H), 6,86-6,82 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,09 (s ancho, 2H).
[1999] 5-(((2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-ilideno)metil)amino)-2-metoxibenzoato de metilo (147): A una suspensión del compuesto 146 (1,95 g, 10,49 mmol, 1 eq) en isopropanol (40 mL) se le añadió el compuesto 145 (2 g, 10,49 mmol, 1 eq) en porciones a 20 °C. La reacción se calentó a 80 °C durante 30 min. La mezcla se enfrió a 20 °C y el precipitado se recogió, se lavó con terc-butil metil éter (50 mL) y se secó para dar el compuesto 147 (3,3 g, rendimiento del 93,82 %). 1H RMN (400 MHz, CDCls<) 6>11,25 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 1,76 (s,<6>H).
[2001] 6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-7-carboxilato de metilo (148): A DOWTHERM®A (mezcla eutéctica de 26,5 % de difenilo 73,5 % de óxido de difenilo) (CAS Reg. No. 8004-13-5) (10 mL) a 220 °C se añadió el Compuesto 147 (1,0 g, 2,98 mmol, 1 eq) en porciones. La reacción se agitó a 220 °C durante 10 min. La reacción se enfrió a 20-25 °C y a continuación se diluyó con éter de petróleo (50 mL). El residuo resultante se recogió, se lavó con éter de petróleo (3 x 30 mL) y se secó para dar el Compuesto 148 (800 mg, 69,07% de rendimiento, 60% de pureza). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de<) 6>12,22 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,06 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).
[2003] 4-cloro-6-metoxiquinolina-7-carboxilato de metilo (149): A una mezcla del compuesto 148 (700 mg, 1,80 mmol, 1 eq) en SOCl<2>(10 mL) se añadieron 5 gotas de DMF. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se diluyó con NaHCO<3>acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (50 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (ISCO®; columna ultrarrápida de sílice SepaFlash® de 4 g, eluyente de gradiente de EtOAc/éter de petróleo de 0~30 % a 25 ml/min) para dar el compuesto 149 (220 mg, rendimiento del 46,14 %, pureza del 95 %). 1H RMN (400 MHz, CDCls)<6>8,71 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,55-7,49 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,99 (s, 3H); MS (EI) para C^H^ClNOs, encontrado 252,3 (MH+).
[2005] [0579] 4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]am ino]fenoxi]-6-metoxiquinolina-7-carboxilato de metilo (150): A una mezcla del compuesto 149 (190 mg, 679,47 pmol,<1>eq), el compuesto 3 (235 mg, 747,67 pmol, 1,1 eq), K<3>PO<4>(190 mg, 895,10 ^mol, 1,32 eq) y 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (XPhos) (33 mg, 69,22 ^mol, 0,1 eq) en tolueno (3 mL) y 1-metil-2-pirrolidinona (0,5 mL) se añadió Pd(OAc<)2 ( 8>mg, 35,63 ^mol, 0,05 eq) bajo nitrógeno. La reacción se agitó a<1 0 0>°C durante 3 h. La mezcla se diluyó con EtoAc (30 mL) y cualquier material insoluble se separó por filtración. El filtrado se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (50 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (ISCO®; columna ultrarrápida de sílice SepaFlash® de 4 g, eluyente de gradiente de EtOAc/éter de petróleo de 0 a aproximadamente 50 % a 25 mL/min) para dar el compuesto 150 (170 mg, rendimiento del 46,06 %, pureza del 97,49 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 9,46 (s, 1H), 8,59 (d, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,71-7,62 (m, 3H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,57 (d, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 1,79-1,74 (m, 2H), 1,69-1,64 (m, 2H); MS (EI) para C<29>H<24>FN<3>O<6>, encontrado 530,2 (MH+).
[2006] Ejemplo 52: Ácido 4-[4-[[1-[(4-fluorofeml)carbamoM]ciclopropanocarbonM]-ammo]fenoxi]-6-metoxiqumolm-7-carboxílico (151)
[2008]
[2011] Ácido 4-[4-[[1-[(4-fluorofeml)carbamoM]ciclopropanocarbonM]-ammo]fenoxi]-6-metoxiqumolm-7-carboxílico (151): El compuesto 151 se sintetizó a partir del compuesto 150 de una manera análoga a la preparación del compuesto 81 a partir del compuesto 80 en el ejemplo 25 (110 mg, rendimiento del 75,2 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)5 10,21 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,69-7,59 (m, 3H), 7,27 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,60 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,53-1,42 (m, 4H); MS (EI) para C<28>H<22>FN<3>O<6>, encontrado 516,1 (MH+).
[2013] Ejemplo 53: 1-N-[4-(7-CarbamoM-6-metoxiqumolm-4-M)oxifeml]-1-N'-(4-fluorofeml)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (152)
[2015]
[2018] 1-N-[4-(7-Carbamoil-6-metoxiquinolin-4-il)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (152): El compuesto 152 se sintetizó a partir del compuesto 151 de una manera análoga a la preparación del compuesto 7 a partir del compuesto<6>en el ejemplo 3 (25,6 mg, rendimiento del 30,7 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)510,20 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,87 (s ancho, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,72 (s ancho, 1H), 7,67­ 7,60 (m, 3H), 7,26 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,58 (d, 1H), 4,01 (s, 3H), 1,52-1,46 (m, 4H); MS (EI) para C<28>H<23>FN<4>O<5>, encontrado 515,1 (MH+).
[2020] Ejemplo 54: 1-N'-(4-fluorofeml)-1-N-[4-[6-metoxi-7-(metMcarbamoM)qumolm-4-M]oxifeml]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (153)
[2022]
[2025] [0585] 1-N'-(4-fluorofeml)-1-N-[4-[6-metoxi-7-(metMcarbamoM)qumolm-4-M]oxifeml]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (153): El compuesto 153 se sintetizó a partir del compuesto 151 de una manera análoga a la preparación del compuesto 8 a partir del compuesto<6>en el ejemplo 4 (25,2 mg, rendimiento del 53,1 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>10,23 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,39 (q, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,69-7,60 (m, 3H), 7,26 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,58 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,84 (d, 3H), 1,52-1,44 (m, 4H); MS (EI) para C<29>H<25>FN<4>O<5>, encontrado 529,1 (MH+).
[2026] Ejemplo 56: 4-[4-[[1-[(4-fluorofeml)carbamoM]cidopropanocarboml]ammo]fenoxi]qumolma-7-carboxNato de metilo (162)
[2028]
[2030] 4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]am ino]fenoxi]quinolina-7-carboxilato de metilo (162) : El compuesto 162 se sintetizó a partir de los compuestos 161 y 3 de una manera análoga a la preparación del compuesto 43 a partir de los compuestos 42 y 3 en el ejemplo<12 ( 2 0>mg, rendimiento del 16 %). 1H Rm N (400 MHz, CDCla)<8>9,42 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,60 (s ancho, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7,51-7,44 (m, 2H), 7,23-7,18 (m, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,63 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 1,79-1,74 (m, 2H), 1,69-1,65 (m, 2H); MS (EI) para C<28>H<22>FN<3>O<5>, encontrado 500,1 (MH+).
[2031] Ejemplo 57: Ácido 4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbam oil]ciclopropanocarbonil]am ino]fenoxi]quinolin-7-carboxílico (163)
[2033]
[2035] Ácido 4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbam oil]ciclopropanocarbonil]am ino]fenoxi]quinolin-7-carboxílico (163): El compuesto 163 se sintetizó a partir del compuesto 162 de una manera análoga a la preparación del compuesto 6 a partir del compuesto 5 en el ejemplo 2 (70 mg, rendimiento del 68,4 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe)<8>10,22 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,17-8,10 (m, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,65 (dd, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,69 (d, 1H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C<27>H<20>FN<3>O<5>, encontrado 486,1 (MH+).
[2036] Ejemplo 58: 1-N-[4-(7-Carbamoilquinolin-4-il)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (164)
[2038]
[2040] 1-N-[4-(7-Carbamoilquinolin-4-il)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)-ciclopropano-1,1-dicarboxamida (164): El compuesto 164 se sintetizó a partir del compuesto 163 de una manera análoga a la preparación del compuesto 7 a partir del compuesto 6 en el ejemplo 3 (17,7 mg, rendimiento del 56,2 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 89,47 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,60 (s ancho, 1H), 8,50-8,43 (m, 2H), 8,08 (dd, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,51-7,43 (m, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,06 (t, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,36 (s ancho, 1H), 5,73 (s ancho, 1H), 1,80-1,73 (m, 2H), 1,70-1,65 (m, 2H); MS (EI) para C<27>H<21>FN<4>O<4>, encontrado<4 8 5 , 1>(MH+).
[2041] Ejemplo 59: 1-N'-(4-fluorofeml)-1-N-[4-[7-(metMcarbamoN)qumolm-4-N]oxifeml]ddopropano-1,1dicarboxamida (165)
[2042]
[2045]
[2047] 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (165): El compuesto 165 se sintetizó a partir del compuesto 163 de una manera análoga a la preparación del compuesto 8 a partir del compuesto<6>en el ejemplo 4 (16,5 mg, rendimiento del 33,9 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>9,45 (s ancho, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,63 (s ancho, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,06 (t, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,40 (s ancho, 1H), 3,11 (d, 3H), 1,79-1,74 (m, 2H), 1,69-1,64 (m, 2H); MS (EI) para C<23>H<23>FN<4>O<4>, encontrado 499,1 (MH+).
[2048] Ejemplo 60: 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-(2-hidroxietoxicarbamoil)-quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (166)
[2049]
[2052]
[2054] 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-(2-hidroxietoxicarbamoil)-quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (166): El compuesto 166 se sintetizó a partir del compuesto 163 de una manera análoga a la preparación del compuesto 26 a partir del compuesto 6 en el ejemplo<6>(27 mg, rendimiento del 46,2 %). 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>8,73 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,59 (dd, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,10 (t, 2H), 6,75 (d, 1H), 4,17 - 4,12 (m, 2H), 3,88 - 3,83 (m, 2H), 1,66 (s, 4H); MS (EI) para C<29>H<25>FN<4>O<6>, encontrado 545,1 (MH+).
[2055] Los siguientes compuestos se prepararon en un procedimiento análogo al Compuesto 166 en el Ejemplo 60: 1-N'-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-(oxetan-3-iloxicarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (167): 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>8,72 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 2H), 7,62 -7,56 (m, 2H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 7,09 (t, 2H), 6,74 (d, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,93 (m, 2H), 4,88 - 4,81 (m, 2H), 1,70 -1,63 (m, 4H); MS (EI) para C<30>H<25>FN<4>O<6>, encontrado 557,1 (MH+).
[2056] N-(4-((7-(((2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)carbamoil)quinolin-4-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (168): MS (EI) para C<29>H<25>FN<4>O<6>, encontrado 615,3 (Mh ).
[2057] Ejemplo 61: 1-N-[4-[7-[[(2R)-2,3-Dihidroxipropoxi]carbamoil]quinolin-4-il]oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (169) y 1-N-[4-[7-[[(2S)-2,3-Dihidroxipropoxi]carbamoil]quinolin-4-il]oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (170)
[2058]
[2059]
[2062] 1-N-[4-[7-[[(2R)-2,3-Dihidroxipropoxi]carbamoil]quinolin-4-il]oxifenil]-1-N '-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida (169) y 1-N-[4-[7-[[(2S)-2,3-Dihidroxipropoxi]carbamoM]qumolm-4-M]oxifenM]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (170): Los compuestos 169 y 170 se sintetizaron a partir del compuesto 168 de una manera análoga a la preparación de los compuestos 30 y 31 a partir del compuesto 28 en el ejemplo 7. Compuesto 169: 1H RMN (400 MHz, CDsOD<) 6>8,73 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,62 - 7,55 (m, 2H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 7,09 (t, 2H), 6,75 (d, 1H), 4,21 - 4,15 (m, 1H), 4,06 (s, 1H), 4,02 -3,96 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 1,66 (d, 4H); MS(EI) para C<30>H<27>FN<4>O<7>, encontrado 575,2 (MH+). Compuesto 170: 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<6>8,73 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,62 - 7,54 (m, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,14 -7,04 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 4,22 -4,14 (m, 1H), 4,12 -3,92 (m, 2H), 3,73 - 3,64 (m, 2H), 1,66 (s, 4H); MS (EI) para C<30>H<27>FN<4>O<7>, encontrado 575,1 (MH ).
[2064] Ejemplo 62: 4-((6-Bromo-7-metoxiquinolin-4-il)oxi)anilina (171)
[2066]
[2069]
[2070]
[2073] 4-((6-Bromo-7-metoxiquinolin-4-il)oxi)anilina (171): A una mezcla del compuesto 42 (1,75 g, 6,38 mmol) y 4-aminofenol 2 (1,1 g, 10 mmol) en DMA (15 mL) se le añadió Cs<2>CO<3>(3,3 g, 10 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h. Se dejó enfriar a 20 °C, se diluyó con agua y se filtró. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para obtener el compuesto 171 (900 mg, rendimiento del 40 %). MS (EI) para C^13BrN2O2, encontrado : 345 (MH ).
[2075] Ejemplo 63: 4-((7-Metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-4-il)oxi)anilina (172)
[2077]
[2080] [0603] 4-((7-Metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-4-il)oxi)anilina (172): A una mezcla del Compuesto 171 (200 mg, 0,58 mmol), bis(pinacolato)diboro (220 mg, 0,87 mmol) y acetato de potasio (170 mg, 1,7 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se añadió Pd(dppf)Cl<2>(42 mg, 0,06 mmol). La mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua seguido de NaCl acuoso saturado, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar el Compuesto 172 (rendimiento del 43%). MS (EI) para C<22>H<25>BN<2>O<4>, encontrado: 393 (MH+).
[2082] Ejemplo 64: 1-N-[4-[6-(3-dano-2-fluorofenN)-7-metoxiqumolm-4-N]oxifeml]-1-N'-(4-fluorofeml)ddopropano-1,1-dicarboxamida (175)
[2084]
[2087] 3-(4-(4-aminofenoxi)-7-metoxiquinolin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo (174): En un tubo de reacción de microondas se mezclaron el compuesto 172 (50 mg, 0,13 mmol), el compuesto 173 (25 mg, 0,13 mmol), Na<2>CO<3>(41 mg, 0,39 mmol), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(N) (9 mg, 0,013 mmol), 1,4-dioxano (2 mL) y agua (0,4 mL). La mezcla de reacción se irradió en un reactor de microondas durante 5 min a 150 °C. Después de enfriar, la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con NaCl saturado ac. y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar el compuesto 174. MS (EI) para C<23>H<16>FN<3>O<2>, encontrado: 386 (MH+).
[2089] 1-N-[4-[6-(3-ciano-2-fluorofenil)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (175): A una mezcla del compuesto 174, el compuesto 1 (22 mg, 0,1 mmol) y DIEA (25 mg, 0,2 mmol) en DCM (2 mL) se añadió HATU (38 mg, 0,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción y, a continuación, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso saturadoyse concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna para obtener el compuesto 175. MS (EI) para C<34>H<24>F<2>N<4>O<4>, encontrado 591 (MH+).
[2091] Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al procedimiento utilizado para sintetizar el Compuesto 175 en dos pasos a partir del Compuesto 172 en el Ejemplo 64:
[2092] 1-N'-(4-FluorofenN)-1-N-[4-(7-metoxi-6-piridm-2-Mqumolm-4-N)oxifeml]ddopropano-1,1-dicarboxamida (176): Se utilizó 2-bromopiridina en lugar del Compuesto 173. m S (EI) para C<32>H<25>FN<4>O<4>, encontrado 549 (MH ).
[2094] 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1-metilimidazol-4-il)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (177). Se utilizó 4-bromo-1-metil-1H-imidazol en lugar del compuesto 173. MS (EI) para C<31>H<26>FN<5>O<4>, encontrado 552 (MH+).
[2096] Ejemplo 65: 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(5-metilfuran-2-il)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (180)
[2098]
[2099]
[2102] 4-((7-Metoxi-6-(5-metilfuran-2-il)quinolin-4-il)oxi)anilina (179): En un tubo de reaccióndemicroondas se mezclaron el Compuesto 171 (100 mg, 0,29 mmol), el Compuesto l78 (82 mg, 0,43 mmol), Na<2>CO<3>(92 mg, 0,9 mmol), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)didoropaladio(N) (20 mg, 0,029 mmol), 1,4-dioxano (2,5 mL) y agua (0,5 mL). La mezcla resultante se irradió en un reactor de microondas durante 5 min a 150 °C. Después de enfriar, la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con NaCl saturado ac. y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar el Compuesto 179. MS (EI) para C<21>H<18>N<2>O<3>, encontrado: 347 (MH+).
[2104] 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(5-metilfuran-2-il)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (180): El compuesto 180 se sintetizó a partir del compuesto 179 de una manera análoga al procedimiento utilizado para sintetizar el compuesto 175 a partir del compuesto 174 en el ejemplo 64. MS (EI) para C<32>H<26>FN<3>O<5>, encontrado 552 (MH+).
[2106] Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al procedimiento usado para sintetizar el Compuesto 180 en dos etapas a partir del Compuesto 171 en el Ejemplo 65:
[2107] 2-[4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]-am ino]fenoxi]-7-metoxiquinolin-6-il]pirrol-1-carboxilato de terc-butilo (181): Se usó2-(trifluoro-14-boraneil)-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo,como sal de potasio, en lugar del Compuesto 178. MS (EI) para C<36>H<33>FN<4>O<6>, encontrado 637 (MH+).
[2109] 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1-metilpirazol-4-il)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (182): se utilizó 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en lugar del compuesto 178. MS (EI) para C<31>H<26>FN<5>O<4>, encontrado 552 (MH+).
[2111] 1-N'-(4-fluorofeml)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1,2-oxazol-4-M)qumolm-4-N]oxifeml]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (183): se utilizó 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol en lugar del compuesto 178. MS (EI) para C<30>H<23>FN<4>O<5>, encontrado: 539 (MH+).
[2113] 1-N-[4-[6-(3,5-Dimetil-1,2-oxazol-4-il)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (184): se utilizó 3,5-Dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol en lugar del Compuesto 178. M<s>(E<i>) para C<32>H<27>FN<4>O<5>, encontrado 567 (MH+).
[2115] 1-N'-(4-fluorofeml)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1H-pirazol-5-M)qumolm-4-N]oxifeml]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (185): se utilizó 5-(trifluoro-14-boraneil)-1H-pirazol, como sal de potasio, en lugar del compuesto 178. MS (EI) para C<30>H<24>FN<5>O<4>, encontrado 538 (MH+).
[2117] 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1H-pirazol-4-il)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (186): se utilizó 4-(Ttrifluoro-14-boraneil)-1H-pirazol, como sal de potasio, en lugar del Compuesto 178. MS (EI) para C<30>H<24>FN<5>O<4>; encontrado 538 (MH+).
[2119] 1-N-[4-(6-ciclopropil-7-metoxiquinolin-4-il)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (187): Se utilizó ciclopropiltrifluoro-14-borano, como sal de potasio, en lugar del compuesto 178. MS (EI) para C<30>H<26>FN<3>O<4>, encontrado 512 (MH+).
[2121] Ejemplo 66: 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1H-pirrol-2-il)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1 dicarboxamida (188)
[2123]
[2125] 1-N'-(4-FluorofenM)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1H-pirrol-2-M)qumolm-4-N]oxifenM]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (188): El compuesto 181 y el exceso de TFA se agitaron en DCM a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. La mezcla se concentró y se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto 188 (rendimiento del 50%). MS (IE) para C<31>H<25>FN<4>O<4>, encontrado: 537 (MH+).
[2126] Ejemplo 67: N-(4-fluorofenil)-N-(4-((6-formil-7-metoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (190)
[2128]
[2130] 4-Cloro-7-metoxiquinolina-6-carbaldehído (189): A una mezcla a -78 °C del compuesto 42 (320 mg, 1,17 mmol) en THF<( 8>mL) se le añadió nBuLi (0,6 mL, 2,5 M en THF, 1,5 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 45 min y, a continuación, se añadió DMF (0,5 mL). La mezcla se calentó a 0 °C y se continuó agitando durante 1 h. La reacción se detuvo con NH<4>Cl saturado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró y el residuo en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, obteniéndose el compuesto 189 (130 mg, rendimiento del 50 %). La MS (IE) para CnH<8>ClNO<2>, encontrado 222 (MH+).
[2131] N-(4-Fluorofenil)-N-(4-((6-formil-7-metoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (190): El compuesto 190 se sintetizó a partir del compuesto 189 usando una modificación del procedimiento usado para sintetizar el compuesto 43 a partir del compuesto 42 en el ejemplo 12, sustituyendo el t-butóxido de potasio con carbonato de cesio y usando DMF como disolvente.
[2132] Ejemplo 68: 1-N'-(4-fluorofenM)-1-N-[4-[6-(1H-imidazol-2-N)-7-metoxiqumolm-4-N]oxifenM]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (191)
[2134]
[2136] 1-N'-(4-fluorofenM)-1-N-[4-[6-(1H-imidazol-2-N)-7-metoxiqumolm-4-N]oxifenM]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (191): Se mezclaron el compuesto 190 (60 mg, 0,12 mmol), glioxal (60 mg, 40 % en agua) e hidróxido de amonio (130 mg, 30 % en agua) en iPrOH (1,5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con NaCl acuoso saturado. La fase orgánica se concentró y se purificó por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto 191 (35 mg, rendimiento del 54 %). MS (EI) C<30>H<24>FN<5>O<4>, obtenida con 538,1 (MH+).
[2137] Ejemplo 69: 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1,3-oxazol-5-il)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (192)
[2138]
[2139]
[2142] 1-N'-(4-fluorofeml)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1,3-oxazol-5-N)qumoMn-4-N]oxifeml]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (192): Se mezclaron el compuesto 190 (30 mg, 0,06 mmol), TosMIC (15 mg, 0,08 mmol) y K2CO3 (15 mg, 0,11 mmol) en iPrOH (1 ml). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 30 min. La mezcla se concentró a sequedad. El residuo se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto 192 (14 mg, rendimiento del 43 %). MS (IE) para C<30>H<23>FN<4>O<5>, encontrado 539 (MH+).
[2143] Ejemplo 70: 1-N'-(4-fluorofeml)-1-N-[4-[7-metoxi-6-[(E)-metoxiimmometN]qumoMn-4-N]oxifeml]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (193)
[2144]
[2146]
[2148] 1-N'-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-[(E)-metoxiim inometil]quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (193): A una mezcla del compuesto 190 (150 mg, 300,31 pmol, 1 eq) en EtOH (3 mL) y agua (0,6 mL) se le añadió O-metilhidroxilamina-HCl (41,74 mg, 500 pmol, 1,7 eq). La mezcla se agitó a 50 °C durante 2 h. El precipitado resultante se filtró, se suspendió en 50 mL de agua y se volvió a filtrar. La torta de filtración se liofilizó para obtener el compuesto 193 (125,0 mg, 73,2 % de rendimiento).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 10,32 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,72 - 7,58 (m, 3H), 7,37 (d, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,72 (d ancho, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 1,49 (s, 4H); MS (EI) para C<29>H<25>FN<4>O<5>, encontrado 529,2 (MH+).
[2149] Ejemplo 71: 3-[4-[4-[[1-[(4-fluorofeml)carbamoN]cidopropanocarboml]ammo]fenoxi]-7-metoxiqumoNn-6-M]-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (195)
[2151]
[2153] [0631] 3-(4-cloro-7-metoxiquinolin-6-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato det-butilo (194): Una mezcla del compuesto 42 (200 mg, 0,73 mmol) y THF (4 mL) se enfrió a -78 °C. Se añadió lentamente n-BuLi (0,4 mL, 1,0 mmol, 2,5 M en THF). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 40 min. Se añadió una solución de N-Boc 3-oxoazetidina (125 mg, 0,73 mmol) en THF (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 0 °C y se continuó agitando durante 1 h. La reacción se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para obtener el compuesto 194 (rendimiento del 38 %). MS (EI) para C<1>sH<21>ClN<2>O<4>, encontrado: 365 (MH ).
[2155] 3-[4-[4-[[1-[(4-fluorofenM)carbamoM]cid opropano-carboml]ammo]fenoxi]-7-metoxiqumoMn-6-M]-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (l95): El compuesto 195 se sintetizó a partir del compuesto 194 de forma similar a la preparación del compuesto 43 a partir del compuesto 42 en el ejemplo 12, excepto que se utilizó carbonato de cesio en lugar de t-butóxido, el disolvente fue DMF, la temperatura de reacción fue de 80 °C y el tiempo de reacción fue de 12 h. El compuesto 195 se obtuvo con un rendimiento del<6 8>%. MS (EI) para C<35>H<35>FN<4>O<7>, encontrado 643 (MH+).
[2157] El siguiente compuesto se preparó de forma análoga al compuesto 195 del ejemplo 71, reemplazando la azetidin-3-ona protegida con Boc por oxetan-3-ona: 1-N'-(4-fluorofenM)-1-N-[4-[6-(3-hidroxioxetan-3-M)-7-metoxiqumoNn-4-N]oxifeml]d d opropano-1,1-dicarboxamida (196). MS (EI) para C<30>H<26>FN<3>O<6>, encontrado 544 (MH+).
[2159] Ejemplo 72: 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(3-hidroxiazetidin-3-il)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (197)
[2161]
[2164]
[2167] 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(3-hidroxiazetidin-3-il)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (197): El compuesto 197 se sintetizó a partir del compuesto 195 de forma análoga a la preparación del compuesto 188 a partir del compuesto 181 en el ejemplo<6 6>(rendimiento del 55 %). MS (EI) para C<30>H<27>FN<4>O<5>, encontrado 543 (MH+).
[2169] Ejemplo 73: 1-N-[4-[6-(Azetidm-1-M)-7-metoxiqumoMn-4-N]oxifenM]-1-N'-(4-fluorofeml)ddopropano-1,1-dicarboxamida (198)
[2171]
[2174] 1-N-[4-[6-(Azetidm-1-M)-7-metoxiqumoMn-4-N]oxifenM]-1-N'-(4-fluorofeml)d d opropano-1,1-dicarboxamida (198): A una mezcla del compuesto 43 (150 mg, 0,27 mmol), azetidina (300 mg, 5,25 mmol) y K<3>PO<4>(212 mg, 1,0 mmol) en DMA (2 mL) se le añadió bis(tri-íerc-butilfosfina)paladio(0). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 12 h. Tras enfriar, se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con NaCl acuoso saturado y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 198. MS (EI) para C<30>H<27>FN<3>O<4>, encontrado 527 (MH+).
[2176] Los siguientes compuestos se prepararon a partir del Compuesto 43 mediante un procedimiento análogo a la síntesis del Compuesto 198 a partir del Compuesto 43 en el Ejemplo 73: 1 - N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(3 -hidroxiazetidin-1-il)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (199): Se usó azetidin-3-ol en lugar de azetidina. MS (EI) para C<30>H<27>FN<4>O<5>, encontrado 543 (MH+).
[2178] 1-N-[4-[6-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-7-metoxiquinolin-4-il]oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (200): Se utilizó la sal HCl de 3,3-difluoroazetidina en lugar de azetidina. MS (EI) para C<30>H<25>F<3>N<4>O<4>, encontrado 563 (MH ).
[2179] Ejemplo 74: 1-N'-(4-fluorofeml)-1-N-[4-(7-metoxi-6-piridm-3-MqumoNn-4-N)oxifeml]cidopropano-1,1-dicarboxamida (<2 0 1>)
[2181]
[2184] 1-N'-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-(7-metoxi-6-piridin-3-ilquinolin-4-il)oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (<2 0 1>) : En un tubo de reacción de microondas se mezclaron el compuesto 43 (50 mg, 0,09 mmol), ácido 3-piridinilborónico (16 mg, 0,13 mmol), Na<2>CO<3>(28 mg, 0,27 mmol), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)didoropaladio (II)<( 6>mg, 0,009 mmol), 1,4-dioxano (1,5 mL) y agua (0,3 mL). La mezcla de reacción se irriadió en un reactor de microondas durante 10 min a 150 °C. Tras enfriar, la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con NaCl acuoso saturado y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto 210. MS (EI) para C<32>H<25>FN<4>O<4>, encontrado 549 (MH+).
[2186] Los siguientes compuestos se prepararon a partir del Compuesto 43 de forma análoga al procedimiento empleado para preparar el Compuesto 201 a partir del Compuesto 43 en el Ejemplo 74:
[2187] 1-N'-(4-fluorofenil) -1-N-[4-(7-metoxi-6-piridin-4-ilquinolin-4-il)oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (202) : Se utilizó ácido piridin-4-ilborónico en lugar de ácido 3-piridinilborónico. MS (EI) para C<32>H<25>FN<4>O<4>, encontrado 549 (MH+).
[2189] El siguiente compuesto se preparó a partir del Compuesto 44 y la sal de potasio de 5-(trifluoro-14-boraneil)-1H-pirazol de una manera análoga a la preparación del Compuesto 201 a partir del Compuesto 43 y ácido 3-piridinilborónico en el Ejemplo 74: 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(1H-pirazol-5-il)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (204): MS (EI) para C<29>H<22>FN<5>O<3>, encontrado 508 (MH+).
[2191] Ejemplo 75: 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(7-metoxi-6-sulfamoilquinolin-4-il)oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (206)
[2193]
[2195]
[2198] Etanotioato de S-(4-(4-(1-((4-fluorofenM)carbamoN)ddopropano-1-carboxamido)fenoxi)-7-m etoxiquinolin-<6>-ilo (205): A una mezcla del compuesto 43 (200 mg, 0,36 mmol), etanotioato de potasio (83 mg, 0,72 mmol) y DIEA (0,5 mL) en 1,4-dioxano (4 mL) se le añadieron Pd<2>(dba<)3>(16 mg, 0,017 mmol) y Xantphos (20 mg, 0,035 mmol). La mezcla resultante se agitó a 120 °C bajo irradiación de microondas durante 15 min. Tras enfriar, se añadieron EtOAc y agua. Se filtró el material insoluble. El filtrado se lavó con NaCl acuoso saturado y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar el Compuesto 205 (rendimiento del 37 % más 50 % del Compuesto 43 recuperado).
[2200] [0646] 1-N'-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-(7-metoxi-6-sulfamoilquinolin-4-il)oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (206): Se añadió N-clorosuccinimida (80 mg, 0,6 mmol) a una mezcla de HCl 2 N (0,5 mL) y MeCN (3 mL), y la mezcla resultante se enfrió a 0 °C. Se añadió una solución del compuesto 205 (80 mg, 0,15 mmol) en MeCN (1,5 mL). Tras agitar a 0 °C durante 2 h, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaCI acuoso saturado y se concentró. El cloruro de sulfonilo en bruto resultante se disolvió en i-PrOH (2 mL), al que se añadió un exceso de NH<4>OH a temperatura ambiente. Tras completarse la reacción, se concentró la mezcla y el producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto 206 (rendimiento del 60 %). MS (EI) para C<27>H<23>FN<4>O<6>S, encontrado 551 (MH+).
[2201] Los siguientes compuestos se prepararon a partir del Compuesto 205 de una manera análoga a la forma en que se preparó el Compuesto 206 a partir del Compuesto 205 en el segundo paso del Ejemplo 75:
[2202] 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(metilsulfamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (207): El NH<4>OH se reemplazó por metilamina.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de)<6>10,22 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,30-7,28 (m, 3H), 7,17-7,12 (m, 2H), 6,50 (d, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C<28>H<25>FN<4>O<6>S, encontrado 565,1 (MH+)
[2203] 1-N-[4-[6-(EtNsulfamoM)-7-metoxiqumoMn-4-N]oxifenM]-1-N'-(4-fluorofeml)cidopropano-1,1-dicarboxamida (208): El NH<4>OH se reemplazó por etilamina. MS (EI) para C<29>H<27>FN<4>O<6>S, encontrado 579 (MH+).
[2204] El siguiente compuesto se preparó a partir del Compuesto 44 de forma análoga a como se preparó el Compuesto 206 a partir del Compuesto 43 en el Ejemplo 75:
[2205] 1-N'-(4-fluorofenil)-1- N-[4-(6-sulfamoilquinolin-4-il)oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (209). MS (EI) para C<26>H<21>FN<4>O<5>S, encontrado 521 (MH+).
[2206] Ejemplo 76: 1-N'-(4-fluorofenM)-1-N-[4-(7-metoxi-6-metNsulfonMqumoMn-4-N)oxifeml]cidopropano-1,1-dicarboxamida (210)
[2208]
[2210] 1-N'-(4-Fluorofeml)-1-N-[4-(7-metoxi-6-metNsulfonMqumoMn-4-N)oxifeml]d d opropano-1,1-dicarboxamida (210): Se mezclaron el compuesto 43 (100 mg, 0,18 mmol), metanosulfinato de sodio (40 mg, 0,36 mmol), CuI (5 mg), prolina<( 6>mg) y NaOH (3 mg) en DMSO (1 mL). La mezcla resultante se agitó a 110 °C durante 14 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua. La mezcla se filtró a través de Celite® y se lavó con EtOAc. El filtrado de EtOAc se concentró y se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto 210<( 8>% de rendimiento). MS (IE) para C<28>H<24>FN<3>O<6>S, encontrado 550 (MH+).
[2211] Ejemplo 77: 1-N'-(4-fluorofenM)-1-N-[4-[7-(metoxicarbamoN)qumoMn-4-N]oxifeml]d d opropano-1,1-dicarboxamida (213)
[2212]
[2215]
[2217] 4-Cloro-N-metoxiquinolina-7-carboxamida (212): A una mezcla del compuesto 211 (60 mg, 289,00 pmol, 1 eq), HATU (180,00 mg, 473,40 pmol, 1,64 eq) y DIEA (150,00 mg, 1,16 mmol, 202,16 pl, 4,02 eq) en DMF (5 ml), se le añadió clorhidrato de O-metilhidroxilamina (54,00 mg, 646,57 pmol, 49,09 pl, 2,24 eq) en una sola porción. La mezcla se agitó a 20-30 °C durante 0,5 h y, a continuación, se repartió entre agua (10 ml) y EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos se separaron, se lavaron con NaCl acuoso saturado (10 mL), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron para obtener el compuesto 212 (140 mg, en bruto), que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (EI) para CnHgClN<2>O<2>, encontrado 236,9 (MH+).
[2218] 1-N'-(4-Fluorofenil)-1-N-[4-[7-(metoxicarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (213): A una mezcla del Compuesto 212 (140 mg, 591,58 pmol, 1 eq) y el Compuesto 3 (280,00 mg, 890,84 pmol, 1,51 eq) en DMSO (5 mL), se le añadió t-BuOK (133 mg, 1,19 mmol, 2,00 eq) en una sola porción, y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua (10 mL) y EtOAc (2 x 10 mL).
[2219] Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI acuoso saturado (10 mL), se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (condiciones básicas; columna: Waters Xbridge 150*25 5u; fase móvil: [agua (hidróxido de amonio al 0,05 % v/v)-ACN]; % de B: 32 %-57 %, 6,5 min) para obtener el compuesto 213 (7,9 mg, rendimiento del 2,54 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 812,11 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,44 -8,37 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,65 (dd, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,16 (t, 2H),<6 , 6 6>(d, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C<28>H<23>FN<4>O<5>, encontrado 515,1 (MH+).
[2221] El siguiente compuesto se preparó a partir del Compuesto 211 de una manera análoga al procedimiento utilizado para preparar el Compuesto 213 a partir del Compuesto 211 en el Ejemplo 77:
[2222] 1-N-[4-[7-(Etilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (214): El clorhidrato de O-metilhidroxilamina en el primer paso se reemplazó por clorhidrato de etilamina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>10,21 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,84 (t, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,64 (dd, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,63 (d, 1H), 3,31 (s ancho, 2H), 1,47 (s, 4H), 1,18 (t, 3H); MS (EI) para C<29>H<25>FN<4>O<4>, encontrado 513,1 (MH+).
[2224] Ejemplo 78: 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1,3,4-oxadiazol-2-il)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (220)
[2226]
[2229] 7-metoxi-4-(4-nitrofenoxi)quinolina-6-carboxilato de metilo (215): Se mezclaron el compuesto 4 (300 mg, 1,2 mmol), 4-nitrofenol (200 mg, 1,42 mmol) y DIEA (230 mg, 1,78 mmol) en tolueno (1 ml). La mezcla resultante se agitó a 110 °C durante 12 h. Tras enfriar, se añadió agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, obteniéndose el compuesto 215 (150 mg, 36 %). MS (IE) para C<18>H<14>N<2>O<6>, encontrado : 355 (MH+).
[2231] Ácido 7-metoxi-4-(4-nitrofenoxi)quinolina-6-carboxílico (216): El compuesto 216 se sintetizó de una manera análoga a la preparación del compuesto 81 en el ejemplo 25. MS (EI) para C<17>H<12>N<2>O<6>, encontrado: 341 (MH+).
[2233] 7-Metoxi-4-(4-nitrofenoxi)quinolina-6-carbohidrazida (217): A una solución del compuesto 216 (45 mg, 0,13 mmol) y DIEA (51 mg, 0,4 mmol) en DMF (2 mL) se añadió HATU (100 mg, 0,26 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y, a continuación, se añadió un exceso de NH<2>NH<2>KO. Una vez completada la reacción, se añadió agua. El precipitado se filtró y se secó al vacío para obtener el compuesto 217 en bruto, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (EI) para C<17>H<14>N<4>O<5>, encontrado: 355 (MH+).
[2235] [0660] 2-(7-Metoxi-4-(4-nitrofenoxi)quinolin-6-il)-1,3,4-oxadiazol (218): Se mezclaron el compuesto 217<( 6 6>mg, 0,18 mmol) y p -T s O H ^ O (4 mg, 0,02) en ortoformiato de trietilo<(1>mL). La mezcla resultante se agitó a<1 2 0>°C durante 5 h. Tras enfriar, se concentró y se añadió NaHCO<3>acuoso saturado. El precipitado se filtró y se lavó con EtOAc para obtener el compuesto 218 en bruto, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (EI) para C<18>H<12>N<4>O<5>, encontrado: 365 (MH+).
[2237] 4-((7-Metoxi-6-(1,3,4-oxadiazol-2-il)quinolin-4-il)oxi)anilina (219): El compuesto en bruto 218 se mezcló con polvo de Fe (50 mg, 0,9 mmol) y NH<4>Cl (20 mg, 0,36 mmol) en EtOH (2 mL). La mezcla resultante se agitó a 85 °C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de Celite® y se lavó con EtOAc, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para obtener el compuesto 219 (40 mg,<6 6>% en dos etapas). MS (El) para C<18>H<14>N<4>O<3>, encontrado: 335 (MH ).
[2239] 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(1,3,4-oxadiazol-2-il)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (220): El compuesto 22o se sintetizó de una manera análoga a la preparación del compuesto 175 en el ejemplo 64. MS (El) para C<29>H<22>FN<5>O<5>, encontrado: 540 (MH+).
[2241] El siguiente compuesto se preparó de una manera análoga a la síntesis del Compuesto 220 en el Ejemplo 78, reemplazando el Compuesto 4 por el Compuesto 55:
[2242] 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[6-(1,3,4-oxadiazol-2-il)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (221): MS (El) para C<28>H<20>FN<5>O<4>, encontrado 510 (MH+).
[2244] Ejemplo 81: N-(4-((7-Bromoquinolin-4-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (232)
[2246]
[2248]
[2251] N-(4-((7-Bromoquinolin-4-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (232): A una mezcla del Compuesto 231 (1 g, 4,13 mmol) y el Compuesto 3 (1,3 g, 4,13 mmol) en DMF (8 mL) se leañadió Cs2CO3 (2,7 g, 8,26 mmol). La mezcla resultante se agitó a 85 °C durante 12 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se filtró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna para obtener el Compuesto 232 (1,5 g, rendimiento del 69 %). MS (El) para C<26>H^BrFN<3>O<3>, encontrado 520, 522 (MH+).
[2252] Ejemplo 85: 1-N'-(4-fluorofenN)-1-N-[4-(7-sulfamoNqumolm-4-N)oxifeml]cidopropano-1,1-dicarboxamida (254)
[2254]
[2257] [0667] Etanotioato de S-(4-(4-(1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropano-1-carboxamido)fenoxi)quinolin-7-ilo (253): El compuesto 253 se sintetizó a partir del compuesto 232 de una manera análoga a la preparación del compuesto 205 a partir del compuesto 43 en el ejemplo 75 (170mg, en bruto). MS(EI) para C<28>H<22>FN<3>O<4>S, encontrado: 516,0 (MH+).
[2259] 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-(7-sulfamoilquinolin-4-il)oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (254): El compuesto 254 se sintetizó a partir del compuesto 253 de una manera análoga a la preparación del compuesto 206 a partir del compuesto 205 en el ejemplo 75 (170 mg, en bruto). 1H RMN (400 MHz, DMsO-cfe)<8>10,28 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,11 (dd, Hz, 1H), 7,88 -7,75 (m, 4H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,85 (d, 1H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C<26>H<21>FN<4>O<5>S, encontrado: 521,0 (MH+).
[2261] Ejemplo 86: 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-[(E)-N-metoxi-C-metilcarbonimidoil]quinolin-4-il]oxifenil] ciclopropano-1,1-dicarboxamida (256)
[2263]
[2266] 1-N-[4-(7-Acetilquinolin-4-il)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)cidopropano-1,1-dicarboxamida (255): El compuesto 232 (100 mg, 192,18 pmol, 1 eq), tributil(1-etoxivinil)estannano (138,81 mg, 384,36 pmol, 129,73 uL, 2 eq) y Pd(PPha)<2>Cl<2>(13,49 mg, 19,22 pmol, 0,1 eq) en tolueno (2 mL) se desgasificaron con nitrógeno durante 10 min y se calentaron a 110 °C durante 12 h bajo nitrógeno. Tras enfriar, se añadió KF (2 mL, 2 M) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió HCl acuoso<6>M (2 mL) al residuo y la mezcla se agitó a 25 °C durante 30 min. La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso saturado, se secó (Na<2>SO4) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina (TLC preparativa) (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1), seguida de recristalización en MeOH (2 mL) y liofilización, obteniéndose el compuesto 255 (12,4 mg, rendimiento del 10,63 %).<1>H RMN (400 MHz, CDCh)<8>9,46 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,57 (s ancho, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,10 - 7,04 (m, 2H), 6,64 (d, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,76 (s, 2H), 1,67 (s, 2H); MS (EI) para C<28>H<22>FN<3>O<4>, encontrado: 484,2 (MH+).
[2268] 1-N'-(4-Fluorofeml)-1-N-[4-[7-[(E)-N-metoxi-C-metNcarbommidoN]qumolm-4-M]oxifeml]d d opropano-1,1-dicarboxamida (256): A una mezcla del compuesto 255 (50 mg, 103,41 pmol, 1 eq) en EtOH (2 mL) y H<2>O (0,3 mL) se le añadió O-metilhidroxilamina (43,18 mg, 517,07 pmol, 5 eq, HCl). La mezcla se agitó a 50 °C durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 5/1 a 1/1), seguido de una repurificación por recristalización en MeOH (2 mL) para dar el compuesto 256 (27 mg, rendimiento del 48,90 %).<1>H RMN (400 MHz, CDCla)<8>10,24 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,72 (d ancho, 1H), 8,48 - 8,40 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,23 (d ancho, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,83 (d ancho, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,89 - 1,81 (m, 2H), 1,68 - 1,64 (m, 2H); MS (EI) para C<29>H<25>FN<4>O<4>, encontrado: 513,1 (MH+).
[2270] Ejemplo 87: 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolina-6-carboxamida (258)
[2272]
[2273]
[2276] 4-Cloro-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida (257): Se añadió metilamina<( 8>M, 50 mL, 10,07 eq) en EtOH a una solución del Compuesto 4 (10 g, 39,74 mmol, 1 eq) en THF (150 mL) a 30 °C. La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 25 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se suspendió en agua tibia (100 mL) y se filtró. La torta filtrada se secó al vacío para obtener el Compuesto 257 en forma de un sólido blanco (9 g, 90,35 % de rendimiento). MS (EI) para C<12>HnClN<1>O<1>, encontrado: 251,0 (MH+).
[2278] 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolina-6-carboxamida (258): El compuesto 258 se sintetizó a partir del compuesto 257 y 4-amino-2-fluorofenol de una manera análoga a la síntesis del compuesto 171 a partir de los compuestos 42 y 2 en el ejemplo 62.
[2280] Ejemplo 88: 1 -N-[3-Fluoro-4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]-1 -N'-(4-fluorofenil)-1 -N'-metilciclopropano-1,1-dicarboxamida (262)
[2282]
[2285] 1-((4-fluorofenil)(metil)carbamoil)ciclopropano-1-carboxilato de metilo (260): Una solución del compuesto 259 (215 mg, 1,5 mmol, 1,5 eq), HA<t>U (568 mg, 149 |jmol, 1,5 eq) y DIEA (0,52 mL, 3 eq) en DMF (5 mL, 0,2 M) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió 4-fluoro-N-metilanilina (124 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. Se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las dos fases se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró a presión reducida, se absorbió en gel de sílice y se purificó por CombiFlash (60:40 Hexanos:EtOAc) para dar el Compuesto 260 (221 mg, 88,7% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,38-7,35 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 1,37 (d, 2H), 1,17 (s ancho 2H).
[2287] Ácido 1-((4-fluorofenil)(metil)carbamoil)ciclopropano-1-carboxílico (261): Una solución del compuesto 260 (60 mg, 0,23 mmol, 1,0 eq) y NaOH (20 mg, 0,5 mmol) en MeOH y THF (1 mL cada uno) se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió HCl 1 N y la mezcla resultante se extrajo con DCM. Se separaron las dos fases y la fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 261 en bruto, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional (44,7 mg, rendimiento del 79 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,39 (s ancho, 2H), 7,25 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 1,24 (s ancho,<2>H), 0,99 (s ancho,<2>H).
[2289] 1 -N-[3-Fluoro-4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]-1 -N'-(4-fluorofenil)-1 -N'-metilciclopropano-1,1-dicarboxamida (262): Una solución del compuesto 261 (23,7 mg, 0,1 mmol, 1,5 eq), HATU (38 mg, 0,1 mmol, 1,5 eq) y DIEA (34 jL , 3,0 eq) en DMF (0,4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió el compuesto 258 (23,7 mg, 0,06 mmol, 1,0 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h.
[2290] Se añadió agua a la mezcla y el sólido resultante se extrajo con EtOAc. Se separaron las dos fases y la capa orgánica se secó sobre Na<2>SO4, se concentró a presión reducida, se absorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante CombiFlash (5:95 MeOH:DCM). El producto resultante se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto 262 (7 mg, rendimiento del 18,8 %).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>9,94 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,37 (t, 2H), 7,22 (m ancho, 3H), 7,04 (t, 2H) 6,65 (d, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,78 (d, 3H), 1,37 (d, 2H), 1,17 (s ancho, 2H); MS (EI) para C<30>H<26>F<2>N<4>O<5>, encontrado 561,0 (MH+).
[2292] El siguiente compuesto 263 se preparó usando una variación del procedimiento usado en la síntesis del compuesto 262 en el ejemplo<8 8>:
[2293] 1-N'-(4-fluorofenM)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(metMcarbamoM)qumoMn-4-N]oxifenM]-1-N'-metNcidopropano-1,1-dicarboxamida (263): El compuesto 258 se reemplazó por 4-(4-aminofenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida en el último paso de la secuencia de 3 pasos del ejemplo<8 8>. La 4-(4-aminofenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-<6>-carboxamida se sintetizó de la misma manera que el compuesto 258 en el ejemplo 87, reemplazando el 4-amino-2-fluorofenol en el segundo paso por 4-aminofenol.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>9,69 (s ancho, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,18 (d, 3H), 7,11 (t, 2H) 6,47 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,85 (d, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,37 (d, 2H), 1,24 (s ancho 2H); MS (EI) para C<30>H<27>FN<4>O<5>, encontrado 543,0 (MH+).
[2295] Los siguientes compuestos se prepararon a partir del Compuesto 259 y el Compuesto 258 siguiendo el mismo procedimiento de 3 pasos utilizado para sintetizar el Compuesto 262 a partir del Compuesto 259 y el Compuesto 258 en el Ejemplo<8 8>:
[2296] 1-N'-(2-Cloro-4-fluorofenil)-1-N-[3-fluoro-4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (264): La 4-fluoro-N-metilanilina en el primer paso se reemplazó por 2-cloro-4-fluoroanilina.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>10,36 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 7,84-7,79 (m, 2H), 7,47 (s, 2H), 7,40 (t, 2H) 7,18 (t, 1H), 6,42 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,77 (d, 3H), 1,56 (s ancho, 2H), 1,53 (s ancho, 2H); MS (EI) para C<29>H<23>C F<2>N<4>O<5>, encontrado 581,0 (MH+).
[2298] 1-N-[3-Fluoro-4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N'-(4-fluoro-2-metilfenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (265): La 4-fluoro-N-metilanilina en el primer paso se reemplazó con 4-fluoro-2-metilanilina.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>10,58 (s, 1H), 9,72 (s, 1H),<8 , 6 8>(d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,54 (s ancho, 2H), 7,47 (t, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,03 (t, 1H) 6,49 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,85 (d, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,54 (s, 4H); MS (EI) para C<30>H<26>F<2>N<4>O<5>, encontrado 561,0 (MH+).
[2300] 1-N'-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)-1-N-[3-fluoro-4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil] ciclopropano-1,1-dicarboxamida (267): La 4-fluoro-N-metilanilina en el primer paso se reemplazó por 4-fluoro-2,6-dimetilanilina.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>10,8 (s, 1H), 9,19 (s, 1H),<8 , 6>(d, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,32 (d1H), 7,87 (d1H), 7,46-7,36 (m, 3H),<6 , 8 8>(d, 2H), 6,41 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,77 (d, 3H), 2,09 (s,<6>H), 1,47 (s, 4H); MS (EI) para C<31>H<28>F<2>N<4>O<5>, encontrado 575,0 (MH+).
[2302] 1-N-[3-Fluoro-4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N'-(4-fluoro-2-metoxifenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (268): La 4-fluoro-N-metilanilina en el primer paso se reemplazó por 4-fluoro-2-metoxianilina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>10,2 (s, 1H), 10,17 (s, 1H),<8 , 6 8>(d, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,98­ 7,96 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,54-7,47 (m, 3H), 7,01 (d, 1H), 6,77 (t, 1H) 6,51 (d, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,86 (d, 3H), 1,62 (s, 2H), 1,58 (s, 2H); MS (EI) para C<30>H<26>F<2>N<4>O<6>, encontrado 577,0 (MH+).
[2304] 1-N-[3-Fluoro-4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N'-(4-fluoro-2-propan-2-iloxifenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (269): La 4-fluoro-N-metilanilina en el primer paso se reemplazó por 4-fluoro-2-isopropoxianilina.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-dej<8>10,21 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,05 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,52-7,41 (m, 3H), 6,97 (d, 1H),<6 , 6 8>(t, 1H), 6,41 (d, 1H), 4,64-4,58 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,78 (d, 3H), 1,51 (s, 2H), 1,40 (s, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (s, 3H); MS (EI) para C<32>H<30>F<2>N<4>O<6>, encontrado 605 (MH+)
[2305] 1-N'-(2-ciclopropil-4-fluorofenil)-1-N-[3-fluoro-4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil] ciclopropano-1,1-dicarboxamida (270): La 4-fluoro-N-metilanilina en el primer paso se reemplazó por 2-ciclopropil-4-fluoroanilina.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>10,53 (s ancho, 1H), 9,99 (s ancho, 1H),<8 , 6 8>(d, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,49 (s ancho, 1H), 7,01 (t, 1H) 6,82 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,85 (d, 3H), 1,97 (s ancho, 1H), 1,58 (s, 4H), 0,94 (d, 2H), 0,67 (d, 2H); MS (EI) para C<32>H<28>F<2>N<4>O<5>, encontrado 587,4 (MH+).
[2307] La 2-ciclopropil-4-fluoroanilina utilizada en la síntesis del Compuesto 270 se sintetizó mediante el siguiente procedimiento:
[2308]
[2310] K 3P 04l calor,
[2311] durante a noche
[2313] Se añadieron (2-bromo-4-fluorofenil)carbamato de ferc-butilo (289 mg, 1 mmol, 1,0 eq), ciclopropil boronato de MIDA (236 mg, 1,2 mmol, 1,2 eq) y K<3>PO<4>(636 mg, 3,0 eq) a tolueno:agua (4:1) en un tubo de reacción de pared gruesa y se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. Se añadieron acetato de paladio (9 mg, 4 % mol) y 2-(diciclohexil)fosfino bifenilo (28 mg,<8>% mol) a la mezcla y se desgasificó con nitrógeno durante 5 min más. Se tapó el tubo y se calentó la mezcla bajo nitrógeno a 100 °C durante la noche. Tras enfriar a temperatura ambiente, se separaron las dos fases. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se concentró a presión reducida, se absorbió en gel de sílice y se purificó mediante CombiFlash usando hexanos:DCM 70:30 como gradiente para dar (2-ciclopropil-4-fluorofenil)carbamato de terc-butilo como un aceite incoloro (90 mg, rendimiento del 36%).
[2315] Una solución de (2-ciclopropil-4-fluorofenil)carbamato de terc-butilo<( 8 6>mg, 0,3 mmol, 1,0 ac.) y TFA (77 mg, 2,0 eq.) en DCM (1 mL) se agitó a 40 °C durante la noche. La solución de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió DCM (4 mL) y la solución resultante se lavó con NaHCO<3>ac. saturado, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 2-ciclopropil-4-fluoroanilina en bruto como un aceite casi incoloro (43 mg, 81 % de rendimiento), que se utilizó en reacciones posteriores sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>7,16-7,13 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 1,91-1,85 (m, 1H), 1,0 (d, 2H), 0,73 (d, 2H).
[2316] Ejemplo 89: Ácido 1-((3-fluoro-4-((7-metoxi-6-(metNcarbamoN)qumoNn-4-N)oxi)feml)-carbamoN)-cidopropano-1-carboxílico (272)
[2318]
[2321] 1-((3-fluoro-4-((7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il)oxi)fenil)-carbamoil)ciclopropano-1-carboxilato de metilo (271): Una solución del compuesto 259 (108 mg, 0,7 mmol, 1,5 eq), HATU (285 mg, 0,75 mmol, 1,5 eq) y DIEA (0,26 mL, 3 eq) en DMF (2,5 mL, 0,2 M) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió el compuesto 258 (170 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. Se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se absorbió en gel de sílice y se purificó mediante CombiFlash con un gradiente de hexanos:EtOAc 1:8, seguido de un gradiente de hexanos:DCM 1:6. El producto resultante se sonicó con hexanos. El sólido resultante se filtró, se disolvió en DCM y se lavó con una solución acuosa de LiCl al 10 %. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró para obtener el compuesto 271 (90 mg, rendimiento del 38 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,64 (s ancho, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,51-7,44 (m, 2H), 6,52 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,85 (d, 3H), 1,46-1,45 (m, 2H), 1,43-1,42 (m, 2H).
[2323] [0691] Ácido 1-((3-fluoro-4-((7-metoxi-6-(metMcarbamoN)qumoNn-4-N)oxi)feml)carbamoN)-cid opropano-1 carboxílico (272): Una solución del compuesto 271 (70 mg, 0,2 mmol, 1,0 eq) y NaOH (12 mg, 0,5 mmol) en MeOH y THF (1 mL cada uno) se agitó a 50 °C durante la noche. La solución de reacción se dejó enfriar y a continuación se concentró a presión reducida. Al residuo, se añadió HCl 1 N ac. y la mezcla resultante se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto 272 en bruto (60 mg, rendimiento del 89 %), que se usó en reacciones posteriores sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>10,85 (s ancho, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,54-7,5 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,85 (d, 3H), 1,43 (s, 4H).
[2325] Ejemplo 90:1-N'-[3-Fluoro-4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N-[4-(trifluorometil)fenil] ciclopropano-1,1-dicarboxamida (273)
[2327]
[2330] 1-N'-[3-Fluoro-4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N-[4-(trifluorometil)fenil] ciclopropano-1,1-dicarboxamida (273): El compuesto 273 se sintetizó a partir del compuesto 272 y 4-(trifluorometil)anilina utilizando técnicas de formación de enlaces amida de HATU estándar, como las utilizadas en el ejemplo 3, el ejemplo 4 y el primer paso del ejemplo 89.<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD)<8>8,90 (s, 1H),<8 , 8 6>(d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 4,13 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 1,64 - 1,54 (m, 4H). MS (EI) para C<30>H<24>F<4>N<4>O<4>, encontrado 597,2 (MH+). El siguiente compuesto se preparó a partir del Compuesto 272 siguiendo el mismo procedimiento empleado para sintetizar el Compuesto 273 a partir del Compuesto 272, Ejemplo 90:
[2332] 1-N-(4-Clorofenil)-1-N'-[3-fluoro-4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (274): La 4-(trifluorometil)anilina se reemplazó por 4-cloroanilina.<1>H Rm N (400 MHz, CD<3>OD)<8>8,99 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,65 (d, 3H), 7,54 (q, 2H), 7,06 (d, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 1,84 -1,64 (m, 4H). MS (EI) para C<29>H<24>CFN<4>O<5>, encontrado 563,2 (MH+).
[2334] Ejemplo 91: 1-N'-(4-fluorofenM)-1-N-[4-[7-[(E)-metoxiimmometN]qumoMn-4-N]oxifeml]cidopropano-1,1-dicarboxamida (278)
[2336]
[2339] (4-Cloroquinolin-7-il)metanol (275): A una solución de LiAÍH<4>(116,45 mg, 3,07 mmol, 1,7 eq) en THF (5 mL) se le añadió el compuesto 161 (400 mg, 1,80 mmol, 1 eq) en THF (2 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 3 h. Se añadió Na<2>SO<4>■ 10H2O (50 mg), se filtró la mezcla resultante y el filtrado se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (ISCO ®; columna ultrarrápida de sílice SepaFlash® de 4 g, eluyente de gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo al 70~100 % a 25 ml/min) para dar el compuesto 275 en forma de un sólido de color amarillo claro (150 mg, rendimiento del 36,5 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>8,74 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 4,94 (s, 2H), 2,99 (s ancho, 1H).
[2340] N-(4-Fluorofenil)-N-(4-((7-(hidroximetil)quinolin-4-il)oxi)fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (276): El compuesto 276 se sintetizó a partir del compuesto 275 y el compuesto 3 de una manera análoga al procedimiento utilizado para sintetizar el compuesto 43 a partir del compuesto 42 y el compuesto 3 en el último paso del ejemplo 12, reduciendo la temperatura de reacción a 85 °C.<1>H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 58,63 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,68 (dd, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 2H), 7,30 - 7,23 (m, 2H), 7,09 (t, 2H),<6 , 6 6>(d, 1H), 4,88 (s, 2H), 1,66 (d, 4H); MS (EI) para C<27>H<22>FN<3>O<4>, encontrado 472,1 (MH ).
[2342] N-(4-Fluorofenil)-N-(4-((7-formilquinolin-4-il)oxi)fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (277): A una solución del compuesto 276 (100 mg, 212,1 umol, 1 eq) en Dc M (5 mL) se le añadió MnO<2>(239,72 mg, 2,76 mmol, 13 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla se filtró y se concentró al vacío para obtener el compuesto 277 en forma de un aceite amarillo (50 mg, rendimiento del 40,2 %). MS (IE) para C<27>H<20>O<4>FN<3>O<4>, encontrado 470,0 (MH+).
[2344] 1-N'-(4-Fluorofeml)-1-N-[4-[7-[(E)-metoxiimmometN]qumolm-4-M]oxifeml]cidopropano-1,1-dicarboxamida (278): A una mezcla del compuesto 277 (50 mg, 106,5 ^mol, 1 eq) en EtOH (3 mL) y agua (0,3 mL) se le añadió O-metilhidroxilamina (44,47 mg, 532,5 ^mol, 5 eq, HCl). La mezcla se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío y se añadió EtOH (3 mL) al residuo. El sólido blanco resultante se recogió y a continuación se purificó por HPLC preparativa (YMC-Actus Triart C18 150*30 mm*5 um; fase móvil: [agua (0,225 % FA) - ACN]; B%: 37 % - 77 %, 10 min) para dar el compuesto 278 como un sólido blanco (14,5 mg, rendimiento del 26,2 %).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 510,22 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,70 - 7,61 (m, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,60 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C<28>H<23>FN<4>O<4>, encontrado 499,2 (M<h>+).
[2346] Ejemplo 92: 1-N'-(4-fluorofeml)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(metMcarbamoNammo)-qumolm-4-M]oxifeml]ddopropano-1,1-dicarboxamida (279)
[2348]
[2351] 1-N'-(4-fluorofenil)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(metilcarbamoilamino)-quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida (279): A una mezcla del Compuesto 43 (60 mg, 109,02 umol, 1 eq) en dioxano (3 ml) se añadió 1-metilurea (48,46 mg, 654,10 umol,<6>eq), Pd<2>(dba<) 3>(14,97 mg, 16,35 umol, 0,15 eq), xantfos (18,92 mg, 32,70 umol, 0,3 eq) y Cs<2>CO<3>(99,46 mg, 305,25 umol, 2,8 eq) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se añadió agua (20 mL) al residuo. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna: DuraShell 150 x 25 mm x 5 ^m; fase móvil:
[2352] [agua (hidróxido de amonio al 0,05 % v/v)-ACN]; B%: 30 %-70 %, 10 min) para obtener el compuesto 279 en forma de un sólido blanco (12,8 mg, rendimiento del 20,7 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,15 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,65 (dd, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,24-7,12 (m, 4H), 6,95 (d ancho, 1H), 6,41 (d, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,48 (d ancho, 4H); MS (EI) para C<29>H<26>FN<5>O<5>, encontrado 544,3 (MH+).
[2353] Ejemplo 93: N-[4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropano-carbonil]amino]fenoxi]-7-metoxiquinolin-6-il]carbamato de metilo (280)
[2355]
[2358]
[2361] [0703] N-[4-[4-[[1-[(4-fluorofeml)caroamoM]ciclopropanocarooml]ammo]fenoxi]-7-metoxiqumolm-6-M] carbamato de metilo (280): El compuesto 280 se sintetizó a partir del compuesto 43 de una manera análoga al procedimiento utilizado para sintetizar el compuesto 279 a partir del compuesto 43 en el ejemplo 92, reemplazando la 1-metilurea por carbamato de metilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,17 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,70-7,62 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,19-7,12 (m, 2H), 6,45 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C<29>H<25>FN<4>O<6>, encontrado 567,3 [M+Na]+
[2363] Ejemplo 94: 1-N'-(4-fluorofeml)-1-N-[4-[7-(metilcarbamoMammo)qumolm-4-M]oxifeml]cidopropano-1,1-dicarboxamida (281)
[2365]
[2368] 1-N'-(4-Fluorofeml)-1-N-[4-[7-(metMcarbamoMammo)qumolm-4-M]oxifeml]d d opropano-1,1-dicarboxamida (281): Una mezcla del compuesto 232 (100 mg, 192,18 umol, 1 eq), metilurea (42,71 mg, 576,54 umol, 3 eq), Xantphos (22,24 mg, 38,44 umol, 0,2 eq), t-BuONa (36,94 mg, 384,36 umol, 2 eq) y Pd<2>(dba<)3>(17,60 mg, 19,22 umol, 0,1 eq) en dioxano (5 mL) se desgasificó y se purgó con nitrógeno tres veces, seguido de agitación a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Xtimate C18 10^ 250 mm *50 mm; fase móvil: [agua (hidróxido de amonio al 0,05 % v/v)-ACN]; % de B: 39 %-69 %, 9 min) para obtener el compuesto 281 en forma de un sólido blanco (56,9 mg, rendimiento del 57,4 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,18 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,14 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,69-7,57 (m, 3H), 7,22 (d, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,37 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 2,69 (d, 3H), 1,48 (s, 4H); MS (EI) para C<28>H<24>FN<5>O<4>, encontrado 514,3 (MH+).
[2370] Ejemplo 95: N-[4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]-amino]fenoxi]quinolin-7-il]carbamato de metilo (282)
[2372]
[2375]
[2378] N-[4-[4-[[1-[(4-fluorofenil)carbamoil]ciclopropanocarbonil]-am ino]fenoxi]quinolin-7-il]carbamato de metilo (282): El compuesto 282 se sintetizó a partir del compuesto 232 de una manera análoga al procedimiento utilizado para sintetizar el compuesto 281 a partir del compuesto 232 en el ejemplo 94, reemplazando la 1-metilurea por carbamato de metilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 510,82-10,72 (m, 1H), 10,40-10,33 (m, 1H), 10,12-10,04 (m, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,93-7,81 (m, 3H), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,78 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,50 (s, 4H); MS (EI) para C<28>H<23>FN<4>O<5>, encontrado 515,3 (MH+).
[2380] Ejemplo 96: Clorhidrato de 1-N-[4-[6-(3-etiM,2,4-oxadiazol-5-il)-7-metoxiqumolm-4-N]oxifeml]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (283)
[2382]
[2384]
[2387] Clorhidrato de 1-N-[4-[6-(3-etiM,2,4-oxadiazol-5-il)-7-metoxiqumolm-4-N]oxifeml]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (283): A una solución del compuesto 6 (30 mg, 0,058 mmol), (Z)-N'hidroxipropionimidamida (7,22 mg, 0,058 mmol) y DIEA (44 ^L, 0,17 mmol) en DMF (0,5 mL), se añadió HATU (26,45 mg, 0,070 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la desaparición del material de partida, según se determinó mediante monitorización mediante LC-MS. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a continuación a 60 °C durante 2 h. Se añadió NaHCO<3>acuoso saturado a la mezcla resultante, que se extrajo a continuación con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre Na<2>SO<4>yse concentraron. El residuo en bruto resultante se purificó por HPLC (Gemini-NX, 10 ^M, 250 x 30 mm, columna C18; eluyente: acetonitrilo en agua al 0,1-100 %, ambos eluyentes con ácido trifluoroacético al 0,1 %, elución en gradiente durante 15 min) y posteriormente se liofilizó. El polvo resultante se disolvió en MeOH al 20 % en DCM, se pasó a través de una columna de intercambio iónico PL-HCO3 de Agilent (o se disolvió en DCM y se lavó con bicarbonato sódico saturado) y se concentró a presión reducida. Se añadió HCl (4 M en dioxano, 0,5 ml; o 1 M ac., 1 mL), los disolventes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo resultante se secó a alto vacío para dar la sal de clorhidrato del compuesto 283 (4,1 mg, rendimiento del 11,7 %). 1H RMN (400 MHz, CD<3>OD) 59,29 (s, 1H), 8,94 (d, 1H), 7,86 (q, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,10 (t, 2H), 7,02 (d, 1H), 4,26 (s, 3H), 2,91 (q, 2H), 1,68 (s, 4H), 1,42 (t, 3H). MS (EI) para C<31>H<26>FN<5>O<5>encontrado 568,2 (MH+).
[2389] Ejemplo 97: 1-N'-[3-Fluoro-4-[6-metM-7-(metMcarbamoM)qumolm-4-M]oxifeml]-1-N-(4-fluorofeml)cidopropano-1,1-dicarboxamida (289)
[2391]
[2394]
[2397] 4-hidroxi-6-metilquinolina-7-carboxilato de metilo (284): Una mezcla del compuesto 139 (290 mg, 1,11 mmol, 1eq)y AcONa (454,26 mg, 5,54 mmol, 5eq)en AcOH<( 6>mL) y agua (10 mL) se agitó a 90 °C durante 48 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO<3>acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Los extractos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida, obteniéndose el compuesto 284 en forma de un sólido amarillo claro (200 mg, rendimiento del 74,8 %), que se utilizó directamente en reacciones posteriores sin purificación adicional. MS (EI) para C<12>H<11>NO<3>, encontrado 218,1 (MH+).
[2399] 4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-6-metilquinolina-7-carboxilato de metilo (285): A una mezcla del compuesto 284 (200 mg, 828,65 ^mol, 1eq)y 1,2-difluoro-4-nitrobenceno (197,75 mg, 1,24 mmol, 137,32 ^L, 1,5 eq) en ACN (15 mL), se añadió Cs<2>CO<3>(809,97 mg, 2,49 mmol, 3 eq) a 25 °C, seguido de agitación a 70 °C durante 2 h. Tras dejar enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl acuoso saturado (60 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc en éter de petróleo (0~60 %) para dar el compuesto 285 como un sólido amarillo claro<( 1 2 0>mg, rendimiento del 38,6 %).<1>H RMN (400 MHz, CDCh) 58,77 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,23-8,15 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,42-7,35 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,79 (s, 3H); MS (EI) para C<18>H<13>FN<2>O<5>, encontrado 357,0 (MH+).
[2400] 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-6-metilquinolina-7-carboxilato de metilo (286): el compuesto 286 se sintetizó a partir del compuesto 285 usando un procedimiento análogo al usado para convertir el compuesto 218 en el compuesto 219 en el ejemplo 78. MS (EI) para C<18>H<15>FN<2>O<3>, encontrado 326,9 (MH+).
[2402] 4-(2-fluoro-4-(1-((4-fluorofeml)carbamoM)cid opropano-1-carboxamido)fenoxi)-6-metilqumolma-7-carboxilato de metilo (287): Se agitó una mezcla del compuesto 1 (51,30 mg, 218,34 umol, 1,5eq)en SOCl<2>(8,20 g, 68,92 mmol, 5,00 mL, 473,51eq)durante 1 h a 65 °C. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en tolueno y se reconcentró. Al residuo resultante se le añadió una solución del Compuesto286(50 mg, 145,56 umol, 1,0eq)en THF (5 mL), y a continuación se añadió trietilamina (44,19 mg, 436,69 umol, 60,78 uL, 3eq).La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 25 °C. La mezcla de reacción se detuvo con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). Los extractos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con (EtOAc en éter de petróleo = 0~70%) para dar el Compuesto 287 como un sólido blanquecino (70 mg, rendimiento del 85,95%). MS (EI) para C<29>H<23>F<2>N<3>O<5>, encontrado 532,0 (MH+).
[2404] Ácido 4-(2-fluoro-4-(1-((4-fluorofeml)carbamoM)cidopropano-1-carboxamido)fenoxi)-6-metNqumolm-7-carboxílico (288): Se agitó una mezcla del compuesto 287 (70,0 mg, 125,12 umol, 1eq)y LOH- H<2>O (26,25 mg, 625,58 umol, 5eq)en THF (5 mL) y agua (5 mL) durante 4 h a 25 °C. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 M acuoso hasta alcanzar un pH de ~5. A continuación, se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron para obtener el compuesto 288 como un sólido blanco (70 mg, rendimiento del 86,49 %), que se utilizó directamente en reacciones posteriores sin purificación adicional. MS (EI) para C<28>H<21>F<2>N<3>O<5>, encontrado 518,1 (MH+).
[2406] 1-1-N'-[3-Fluoro-4-[6-metil-7-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (289): El compuesto 289 se sintetizó a partir del compuesto 288 de una manera análoga a la preparación del compuesto 8 en el ejemplo 4. 1H RMN (400 MHz, DMSO- efe)<8>10,39 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,63 (dd, 2H), 7,56-7,49 (m, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,15 (t, 2H), 6,59 (d, 1H), 2,82 (d, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,47 (d, 4H); MS (EI) para C<29>H<24>F<2>N<4>O<4>, encontrado 531,1 (MH+).
[2407] Los siguientes compuestos se obtuvieron a partir del Compuesto 139 utilizando el mismo proceso de<6>pasos empleado para sintetizar el Compuesto 289 en el Ejemplo 97 :
[2409] 1-N'-[2,5-Difluoro-4-[6-metil-7-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (290): El 1,2-difluoro-4-nitrobenceno en el Paso 2 se reemplazó por 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenceno. 1H RMN (400 MHz, CDCfe)<8>10,09 (s ancho, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,36­ 7,43 (m, 2H), 6,96-7,06 (m, 3H), 6,47 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 3,01 (d, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,72-1,78 (m, 2H), 1,59-1,62 (m, 2H); MS (EI) para C<20>H<23>F<3>N<4>O<4>, encontrado 549,1 (MH+).
[2411] 1-N'-[2-Cloro-5-fluoro-4-[6-metil-7-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1.1- dicarboxamida (291): El 1,2-difluoro-4-nitrobenceno en el Paso 2 se reemplazó por 1-cloro-4,5-difluoro-2-nitrobenceno. 1H RMN (400 MHz, CDCfe)<8>10,08 (s, 1H),<8 , 6 6>(d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,06 (t, 2H), 6,54 (d, 1H), 6,15-6,07 (m, 1H), 3,08 (d, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,82-1,72 (m, 4H); MS (EI) para C<29>H<23>C F<2>N<4>O<4>, encontrado 565,1 (MH ).
[2413] 1-N-(4-fluorofenil)-1-N'-[2,3,5-trifluoro-4-[6-metil-7-(metilcarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]ciclopropano-1.1- dicarboxamida (292): El 1,2-difluoro-4-nitrobenceno en el Paso 2 se reemplazó por 1,2,3,4-tetrafluoro-5-nitrobenceno. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>11,33 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,54-8,48 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,08-8,02 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,63-7,56 (m, 2H), 7,23-7,14 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 2,83 (d, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,72­ 1,65 (m, 2H), 1,62-1,57 (m, 2H); MS (EI) para C<29>H<22>F<4>N<4>O<4>, encontrado 567,1 (MH+).
[2415] Ejemplo 98: 1-N'-[4-(7-Carbamoil-6-metilquinolin-4-il)oxi-3-fluorofenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (293)
[2417]
[2420] [0721] 1-N'-[4-(7-Carbamoil-6-metilquinolin-4-il)oxi-3-fluorofenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (293): El compuesto 293 se sintetizó a partir del compuesto 288 de una manera análoga a la preparación del compuesto 7 en el ejemplo 3.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de)5 10,40 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,15 (t, 2H), 6,59 (d, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,47 (d, 4H); MS (EI) para C<28>H<22>F<2>N<4>O<4>, encontrado 517,1 (MH+).
[2422] El siguiente compuesto se elaboró usando un proceso similar al usado para sintetizar el Compuesto 293 a partir del Compuesto 288 en el Ejemplo 98:
[2423] 1-N'-[4-(7-CarbamoM-6-metMqumoNn-4-M)oxi-2,5-difluorofenM]-1-N-(4-fluorofenM)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (294): El Compuesto 288 se reemplazó por ácido 4-(2,5-difluoro-4-(1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropano-1-carboxamido)fenoxi)-6-metilquinolin-7-carboxílico, que se preparó usando el mismo procedimiento de varios pasos usado para sintetizar el Compuesto 288 en el Ejemplo 97, reemplazando el 1,2-difluoro-4-nitrobenceno en el Paso 2 por 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenceno.<1>H RMN (400 MHz, CDCh) 5 10,19 (s ancho, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,26 (s ancho, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,47 (dd, 2H), 7,03-7,12 (m, 3H), 6,55 (d, 1H), 6,04 (s ancho, 1H), 5,78 (s ancho, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,75-1,90 (m, 2H), 1,67-1,69 (m, 2H); MS (EI) para C<28>H<21>F<3>N<4>O<4>, encontrado 535,1 (Mh ).
[2425] Ejemplo 99: 1-N'-[3-Fluoro-4-[7-(2-hidroxietoxicarbamoM)qumolm-4-M]oxifeml]-1-N-(4-fluorofeml)cidopropano-1,1-dicarboxamida (301)
[2427]
[2429]
[2431] 4-hidroxiquinolina-7-carboxilato de metilo (296): A un matraz de fondo redondo se le añadió el compuesto 295 (5 g, 22,32 mmol, 1 eq) y TEA (22,58 g, 223,16 mmol, 31,06 mL, 10 eq) en MeOH (60 mL) y DMSO (20 mL). A continuación, se añadieron DPPP (1,84 g, 4,46 mmol, 0,2 eq) y Pd(OAc<) 2>(1,00 g, 4,46 mmol, 0,2 eq). El matraz se purgó dos veces con monóxido de carbono y se dejó bajo 30 psi de monóxido de carbono mientras se calentaba a 70 °C durante 12 h. Se añadió MeOH (100 mL), la suspensión resultante se filtró a través de una capa de celita y la torta de filtración se lavó con MeOH (3 x 50 mL). Los filtrados combinados se concentraron y el producto en bruto resultante se lavó con agua (50 mL), se trituró con MeOH (15 mL) y se filtró para dar el Compuesto 296 como un sólido amarillo (3,5 g, 77,19 % de rendimiento).<1>H RMN (400 MHz, CDCh) 5 11,98 (s ancho, 1H), 8,23-8,15 (m, 2H), 8,01 (dd, 1H), 7,81 (d ancho, 1H), 6,11 (d, 1H), 3,90 (s, 3H); MS (EI) para C<11>H<9>NO<3>, encontrado 203,9 (MH ).
[2433] 4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)quinolina-7-carboxilato de metilo (297): El compuesto 297 se preparó a partir del compuesto 296 de una manera análoga a la forma en que se preparó el compuesto 285 a partir del compuesto 284 en el ejemplo 97.<1>H RMN (400 MHz, CDCh) 58,88-8,83 (m, 2H), 8,37 (d, 1H), 8,25-8,16 (m, 3H), 7,43 (t,1H), 6,70 (d, 1H), 4,04 (s, 3H); MS (EI) para C<17>H<11>FN<2>O<5>, encontrado 343,2 (MH+).
[2435] [0726] 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)quinolina-7-carboxilato de metilo (298): el compuesto 298 se sintetizó a partir del compuesto 297 usando un procedimiento análogo al usado para convertir el compuesto 218 en el compuesto 219 en el ejemplo 78. MS (EI) para C<17>H<13>FN<2>O<3>, encontrado 312,9 (MH+).
[2437] 4-(2-fluoro-4-(1-((4-fluorofenM)carbamoM)ciclopropano-1-carboxamido)fenoxi)qumoMna-7-carboxMato de metilo (299): El compuesto 1 (428,83 mg, 1,92 mmol,3 eq)se suspendió en DCM anhidro (10 mL) a 25 °C. Se añadió DMF (4,68 mg, 64,04 umol, 4,93 uL, 0,1eq)con agitación en atmósfera de nitrógeno, seguido de (COCl)<2>(290,00 mg, 2,28 mmol, 0,2 mL, 3,57 eq). La mezcla se agitó a 25 °C durante 30 min. Se añadió tolueno (5,0 mL) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto de cloruro de acilo resultante se disolvió en THF anhidro (1,0 mL). A una solución del Compuesto 298 (200 mg, 640,42 umol, 1eq)en DMA<( 6>mL) se le añadió el cloruro de acilo preparado anteriormente en THF con agitación bajo nitrógeno. La reacción se agitó a 25 °C durante 0,5 h. La mezcla de reacción se vertió en NaHCO<3>acuoso saturado (100 mL) y se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO<3>acuoso saturado (15 mL) y a continuación con NaCl acuoso saturado (15 mL), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron al vacío para dar el Compuesto 299 como un sólido amarillo (270 mg, 81,47 % de rendimiento) que se utilizó en reacciones posteriores sin purificación adicional. MS (EI) para C<28>H<21>F<2>N<3>O<5>, encontrado 518,1 (MH+).
[2439] Ácido 4-(2-fluoro-4-(1-((4-fluorofeml)carbamoM)cid opropano-1-carboxamido)-fenoxi)qumoMn-7-carboxílico (300): El compuesto 300 se preparó a partir del compuesto 299 de una manera análoga a la forma en que se preparó el compuesto 288 a partir del compuesto 287 en el ejemplo 97. MS (EI) para C<27>H<19>F<2>N<3>O<5>, encontrado 504,1 (MH+).
[2441] 1-N'-[3-Fluoro-4-[7-(2-hidroxietoxicarbamoil)quinolin-4-il]oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (301): A una solución del Compuesto 300 (80 mg, 158,90 umol, 1 eq) en DMF (3 mL) se añadió HATU (72,50 mg, 190,68 umol, 1,2 eq) y DIEA (61,61 mg, 476,71 umol, 83,03 uL, 3 eq), y la mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 30 min. Se añadió 2-aminooxietanol (14,70 mg, 190,68 umol, 1,2 eq), y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante otras 2 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NH<4>Cl (50 mL) y se extrajo con DCM (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y el residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Boston Prime C18 150 x 30 mm x 5 pm, gradiente: 43-63 % de acetonitrilo en agua (0,05 % de NH<3>H<2>O), caudal: 25 mL/min) para obtener el compuesto 301 en forma de un sólido blanco (46,8 mg, rendimiento del 52,36 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>12,09 (s ancho, 1H), 10,41 (s ancho, 1H), 10,01 (s ancho, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,45-8,40 (m, 2H), 8,01 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,68-7,60 (m, 2H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,20-7,11 (m, 2H),<6 , 6 8>(d, 1H), 4,80 (s ancho, 1H), 4,00 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 1,51-1,43 (m, 4h ); MS (EI) para C<29>H<24>F<2>N<4>O<6>, encontrado 563,1 (MH+).
[2442] Los siguientes compuestos se obtuvieron a partir del Compuesto 295 utilizando el mismo proceso de<6>pasos empleado para sintetizar el Compuesto 301 en el Ejemplo 99:
[2443] 1-N'-[2,5-Difluoro-4-[7-(2-hidroxietoxicarbamoN)qumoMn-4-N]oxifenM]-1-N-(4-fluorofeml)ddopropano-1,1-dicarboxamida (302): El 1,2-difluoro-4-nitrobenceno del Paso<2>se reemplazó por 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenceno.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6)6
12,13 (s ancho, 1H), 11,17 (s ancho, 1H), 9,78 (s ancho, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,61 (dd, 2H), 7,19 (t, 2H), 6,83 (d, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,61 (m, 2H); MS (EI) para C<29>H<23>F<3>N<4>O<6>, encontrado 581,1 (MH+).
[2444] Ejemplos biológicos
[2446] Ejemplo A: Ensayos de quinasas
[2448] La actividad quinasa y la inhibición de compuestos se investigaron mediante el ensayo radiométrico de quinasa por transferencia de<33>P-fosforil, realizado con el servicio KinaseProfiler™ de Eurofins Pharma Discovery Services UK Limited. Se realizaron experimentos de dosis-respuesta utilizando nueve concentraciones de compuestos en una placa de microtitulación de 96 pocillos. Para cada ensayo, todos los compuestos se prepararon a una concentración final de ensayo 50x (50 pM) en DMSO al 100 %, y a continuación se diluyeron en una serie semilogarítmica, con la concentración máxima final a 1 pM. Esta solución madre del compuesto se añadió al pocillo de ensayo como el primer componente en la reacción, seguido por los componentes restantes como se detalla en los siguientes protocolos de ensayo. Los pocillos de control positivo (100 % de actividad quinasa) contienen todos los componentes de la reacción, incluido DMSO al 2 % (control para efectos del disolvente), excepto el compuesto de interés. Los pocillos en blanco contienen todos los componentes de la reacción, con el inhibidor de referencia, estaurosporina. Este compuesto de referencia se utilizó para suprimir la actividad quinasa y generó una línea base de 0% de actividad quinasa. Los valores de CI50 se calcularon mediante análisis de regresión no lineal utilizando la curva dosis-respuesta sigmoidea (pendiente variable) ajustada en XLFit versión 5.3 (ID Business Solutions).
[2450] Ejemplo B: Ensayo de quinasa AXL humana
[2452] Se incubó Axl humano (residuos H473-A894 con Q764R, 161 nM) con<8>mM de MOPS pH 7,0, 0,2 mM de EDTA, 250 pM de KKSRGDYMTMQIG, 10 mM de acetato de magnesio y 10 pM de [<y>-<33>P-ATP]. La reacción se inició mediante la adición de la mezcla de Mg/ATP. Tras 40 minutos de incubación a temperatura ambiente, se detuvo mediante la adición de ácido fosfórico al 0,5 %. Se depositó una alícuota de 10 pL de la reacción sobre un filtro P30 y se lavó cuatro veces durante 4 minutos con ácido fosfórico al 0,425 % y una vez con metanol antes del secado y el recuento de centelleo. El<33>P incorporado se midió utilizando el contador de centelleo Wallac Microbeta (Perkin Elmer).
[2453] Ejemplo C: Ensayo de quinasa KDR humana
[2454] La KDR humana (residuos K790-V1356, 55 nM) se incubó con 8 mM de MOPS pH 7,0, 0,2 mM de EDTA, 0,33 mg/ml de proteína básica de mielina, 10 mM de acetato de magnesio y 10 pM de [y-33P-ATP]. La reacción se inició mediante la adición de la mezcla de Mg/ATP. Tras 40 minutos de incubación a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante la adición de ácido fosfórico al 0,5 %. Una alícuota de 10 pL de la reacción se depositó sobre un filtro P30 y se lavó cuatro veces durante 4 minutos con ácido fosfórico al 0,425 % y una vez con metanol antes del secado y el recuento de centelleo. El<33>P incorporado se midió con el contador de centelleo Wallac Microbeta (Perkin Elmer). Ejemplo D: Ensayo de quinasa mer humana
[2455] Se incubó Mer humana (residuos R557-E882 con H628Q y R794A, 0,7 nM) con 8 mM de MOPS pH 7,0, 0,2 mM de EDTA, 30 mM de NaCl, 250 pM de GGMEDIYFEFMG<g>K<k>K, 10 mM de acetato de magnesio y 10 pM de [Y-<33>P-ATP]. La reacción se inició mediante la adición de la mezcla de Mg/ATP. Tras 40 minutos de incubación a temperatura ambiente, se detuvo mediante la adición de ácido fosfórico al 0,5 %. Se depositó una alícuota de 10 pL de la reacción sobre un filtro P30 y se lavó cuatro veces durante 4 minutos con ácido fosfórico al 0,425 % y una vez con metanol antes del secado y el recuento de centelleo. E l<33>P incorporado se midió utilizando el contador de centelleo Wallac Microbeta (Perkin Elmer).
[2456] Ejemplo E: Ensayo de met quinasa humana
[2457] Se incubó Met humana (residuos R974-S1390 con A1209G y V1290L, 3,4 nM) con 8 mM de MOPS pH 7,0, 0,2 mM de EDTA, 250 pM de KKKGQEEEYVFIE, 1 mM de ortovanadato de sodio, 5 mM de 6-glicerofosfato de sodio, 10 mM de acetato de magnesio y 10 pM de [<y>-33P-ATP]. La reacción se inició mediante la adición de la mezcla de Mg/ATP. Tras 40 minutos de incubación a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante la adición de ácido fosfórico al 0,5 %. Se depositó una alícuota de reacción de 10 pL sobre un filtro P30 y se lavó cuatro veces durante 4 minutos con ácido fosfórico al 0,425 % y una vez con metanol antes del secado y el recuento de centelleo. El 33P incorporado semidió con el contador de centelleo Wallac Microbeta (Perkin Elmer).
[2458] Los datos de actividad obtenidos para los compuestos de ejemplo mediante los ensayos de quinasa de los ejemplos A, B, D y E se proporcionan en la Tabla 2 (A:<1>C<50>^ 10 nM; B: 10 nM < IC<50>^ 100 nM; C: 100 nM < IC<50>^ 1000 nM; D: IC > 1000 nM). El compuesto reivindicado en este documento es el Compuesto 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se presentan otros compuestos con fines comparativos.
[2459] Tabla 2: Datos de actividad para los compuestos seleccionados de la divulgación
[2461]
[2462]
[2463]
[2464]
[2465]
[2466]
[2469]
[2472] Ejemplo F: ELISA de autofosforilación de AXL en células A-172
[2474] [0736] Se sembraron células de glioblastoma A-172 (ATCC n.° CRL-1620) a una concentración de 2,5 x 10<5>células/pocillo en placas de 24 pocillos (Greiner n.° 662165), en DMEM (Thermo Fisher n.° 11995-040) con 10 % de FBS (Thermo Fisher n.° 26140-079), 1 % de MEM NEAA (Thermo Fisher n.° 11140-050), 1 % de GlutaMax (Thermo Fisher n.° 35050-061) y 1 % de penicilina-estreptomicina (Thermo Fisher n.° 15140-122). Las células A-172 se incubaron a 37 °C y 5 % de CO<2>durante 24 h y, posteriormente, se mantuvieron en ayunas durante 24 h en medio sin suero. Los compuestos de prueba se diluyeron en serie para generar una curva de dosis de<8>puntos en medio fresco sin suero hasta una concentración final de DMSO al 0,3 % (portador). Se añadieron a las células y se incubaron durante 1 h. A continuación, las células se estimularon con 1 pg/mL de Gas<6>humano recombinante (R&D Systems n.° 885-GSB-500) durante 15 min, se lavaron con PBS frío y se lisaron inmediatamente con 150 pL de tampón de lisis 1X frío [Tris 20 mM, cloruro sódico 137 mM, EDTA 2 mM, glicerol al 10 %, alternativa a NP-40 al 1 %, ortovanadato sódico activado 1 mM, PefaBloc SC 1 mM (Sigma-Aldrich n.° 11429868001), comprimido inhibidor de proteasa/fosfatasa (Thermo Fisher n.° A32959)]. Se recogieron lisados y se añadieron 100 pL/pocillo al ensayo ELISA IC DuoSet de fosfo-AXL humano (R&D Systems n.° DYC2228-2). El ensayo se realizó según las instrucciones del fabricante y las concentraciones de fosfo-AXL de la muestra se extrapolaron utilizando el control de fosfo-AXL humano (R&D Systems n.° 841645) como estándar. Los pocillos de control positivo (100 % de actividad) contenían lisados celulares estimulados con Gas<6>y tratados con DMSO. Los pocillos de control negativo (0 % de actividad) contenían lisados celulares estimulados con Gas<6>y tratados con el inhibidor de referencia. Los valores de IC<50>se calcularon mediante análisis de regresión no lineal utilizando un ajuste de curva logística de 4 parámetros en ActivityBase XE (IDBS).
[2476] Ejemplo G: ELISA de autofosforilación de Met en células PC-3
[2478] Se sembraron células de cáncer de próstata PC-3 (ATCC n.° CRL-1435) a una concentración de 4 x 10<4>células/pocillo en placas de 24 pocillos (Greiner n.° 662165), en DMEM (Thermo Fisher n.° 11995-040) con 10 % de FBS (Thermo Fisher n.° 26140-079), 1 % de MEM NEAA (Thermo Fisher n.° 11140-050), 1 % de GlutaMax (Thermo Fisher n.° 35050-061) y 1 % de penicilina-estreptomicina (Thermo Fisher n.° 15140-122). Las células PC-3 se incubaron a 37 °C y 5 % de CO2 durante 24 h y, a continuación, se mantuvieron en ayunas durante 3 h en un medio sin suero. Los compuestos de prueba se diluyeron en serie para generar una curva de dosis de<8>puntos en medio fresco sin suero hasta una concentración final de DMSO al 0,3 % (portador). Se añadieron a las células y se incubaron durante 1 h. A continuación, las células se estimularon con 100 ng/mL de HGF humano recombinante (R&D Systems n.° 294-HG-250) durante 10 min, se lavaron con PBS frío y se lisaron inmediatamente con 130 pL de tampón de lisis 1X frío [Tris 20 mM, cloruro sódico 137 mM, EDTA 2 mM, glicerol al 10 %, alternativa a NP-40 al 1 %, ortovanadato sódico activado 1 mM, PefaBloc SC 1 mM (Sigma-Aldrich n.° 11429868001), comprimido inhibidor de proteasa/fosfatasa (Thermo Fisher n.° A32959)]. Los lisados se clarificaron mediante centrifugación y se añadieron 100 pL/pocillo al ensayo ELISA tipo sándwich PathScan phospho-Met (panTyr) (Cell Signaling Technology n.° 7333). El ensayo se realizó según las instrucciones del fabricante. Los pocillos de control positivo (100 % de actividad) contenían lisados celulares estimulados con HGF y tratados con DMSO. Los pocillos de control negativo (0 % de actividad) contenían lisados celulares estimulados con HGF y tratados con el inhibidor de referencia. Los valores de IC<50>se calcularon mediante análisis de regresión no lineal utilizando un ajuste de curva logística de 4 parámetros en ActivityBase XE (IDBS).
[2480] Ejemplo H: ELISA de autofosforilación de KDR en células HUVEC
[2482] Se sembraron células endoteliales de vena umbilical humana o HUVEC (Lonza n.° C2519A) a una concentración de 2 x 10<4>células/pocillo en placas de 96 pocillos (Corning n.° 3904) en medio de crecimiento EGM-2 (Lonza n.° CC-3162) con penicilina-estreptomicina al 1 % (Thermo Fisher n.° 15140-122). Las células HUVEC se incubaron a 37 °C y 5 % de CO<2>durante 24 h y, posteriormente, se dejaron en ayunas durante 24 h en medio basal EBM-2 sin suero (Lonza n.° CC-3156) con penicilina-estreptomicina al 1 %. Los compuestos de prueba se diluyeron en serie para obtener una curva de dosis de<8>puntos en medio fresco sin suero hasta una concentración final de DMSO al 0,3 % (portador). Se añadieron a las células y se incubaron durante 1 h. Las células se estimularon con 100 ng/mL de VEGF165 humano recombinante (R&D Systems #293-VE-500) durante 5 min, se lavaron con PBS frío y se lisaron inmediatamente con 130 pL de tampón de lisis frío 1X [20 mM Tris, 137 mM cloruro de sodio, 2 mM EDTA, 10% glicerol, 1% alternativa NP-40, 1 mM ortovanadato de sodio activado, 1 mM PefaBloc SC (Sigma-Aldrich #11429868001), comprimido inhibidor de proteasa/fosfatasa (Thermo Fisher #A32959)]. Los lisados se recogieron y se añadieron 100 pL/pocillo al ELISA IC DuoSet fosfo-KDRhumano (R&D Systems #Dy C1766-2). El ensayo se realizó según las instrucciones del fabricante y las concentraciones de fosfo-KDRde la muestra se extrapolaron utilizando el control de fosfo-KDRhumano (R&D Systems n.° 841421) como estándar. Los pocillos de control positivo (100 % de actividad) contenían lisados celulares estimulados con VEGF165 y tratados con DMSO. Los pocillos de control negativo<( 0>% de actividad) contenían lisados celulares no estimulados. Los valores de IC<50>se calcularon mediante análisis de regresión no lineal utilizando un ajuste de curva logística de 4 parámetros en ActivityBase XE (IDBS).
[2483] Ejemplo I: ELISA de autofosforilación de Mer en células 293A transfectadas transitoriamente
[2485] [0739] Se sembraron células 293A (Thermo Fisher n.° R70507) a 1,5 x 10<6>células/pocillo en una placa de 100 mm (Greiner n.° 664169), en DMEM (Thermo Fisher n.° 11995-040) que contenía 10 % de FBS (Thermo Fisher n.° 26140­ 079), 1 % de MEM NEAA (Thermo Fisher n.° 11140-050), 1 % de GlutaMax (Thermo Fisher n.° 35050-061) y 1 % de penicilina estreptomicina (Thermo Fisher n.° 15140-122). Las células 293A se incubaron a 37 °C y 5 % de CO<2>durante 24 h y, a continuación, se transfectaron con<6>pg de ADN MERTK (Genecopoeia n.° EX-Z8208-M02) utilizando el reactivo de transfección TransIT LT1 (Mirus-Bio n.° MIR2305). Tras 24 h de incubación, las células 293A transfectadas se sembraron a una concentración de 1 x 10<5>células/pocillo en placas de 96 pocillos (Corning n.° 3904) en medio de crecimiento DMEM durante la noche. Los compuestos de prueba se diluyeron en serie para obtener una curva de dosis de<8>puntos en medio fresco sin suero hasta una concentración final de DMSO al 0,3 % (portador). Se añadieron a las células y se incubaron durante 1 h. Las células se lisaron inmediatamente con 150 pL de tampón de lisis 1X frío [Tris 20 mM, cloruro sódico 137 mM, EDTA 2 mM, glicerol al 10%, alternativa NP-40 al 1%, ortovanadato sódico activado 1 mM, PefaBloc SC 1 mM (Sigma-Aldrich n.° 11429868001), comprimido inhibidor de proteasa/fosfatasa (Thermo Fisher n.° A32959)]. Los lisados se clarificaron por centrifugación y se añadieron 50 pL/pocillo al ELISA DuoSet IC de fosforamina humana (R&D Systems n.° DYC2579-2). El ensayo se realizó según las instrucciones del fabricante y las concentraciones de fosforamina de la muestra se extrapolaron utilizando el control de fosforamina humana (R&D Systems n.° 841793) como estándar. Los pocilios de control positivo (100%de actividad) contenían lisados celulares tratados con DMSO. Los pocilios de control negativo (0 % de actividad) contenían lisados celulares de referencia tratados con inhibidor. Los valores de IC<50>se calcularon mediante análisis de regresión no lineal utilizando un ajuste de curva logística de 4 parámetros en ActivityBase XE (IDBS).
[2486] Los compuestos de la presente divulgación, tal como se ejemplifica en este documento, mostraron valores de IC<50>en los siguientes rangos: A: IC<50>^ 10 nM; B: 10 nM < IC<50>^ 100 nM; C: 100 nM < IC<50>^ 300 nM; D: IC<50>> 300 nM. "NT" significa no probado.
[2487] Los datos de actividad obtenidos para los compuestos de ejemplo mediante ensayos de quinasas celulares en los ejemplos F, G, H e I se presentan en la Tabla 3. El compuesto reivindicado en este documento es el Compuesto<8>o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se presentan otros compuestos con fines comparativos.
[2488] Tabla 3: Datos de actividad celular para los compuestos seleccionados de la divulgación
[2491]
[2492]
[2493]
[2494]
[2497] Ejemplo J: Estudios farmacocinéticos
[2499] Se evaluaron las propiedades farmacocinéticas de compuestos seleccionados en ratas Sprague-Dawley macho.
[2501] El estudio no GLP fue diseñado para investigar la farmacocinética de compuestos elegidos en plasma después de la administración de una dosis intravenosa u oral a ratas Sprague Dawley macho.
[2503] Dos grupos de ratas Sprague-Dawley macho (tres animales por grupo) recibieron una dosis intravenosa u oral (sonda) del compuesto a niveles de dosis objetivo de 3 mg/kg. Se observó a los animales para detectar cualquier anomalía clínicamente relevante durante la dosificación y en cada período de recolección de muestras.
[2505] Los animales del grupo PO ayunaron durante la noche previa a la administración de la dosis. Se les devolvió el alimento tras la toma de la muestra de sangre a las 4 horas. No se les privó de agua.
[2507] Inmediatamente antes de la dosificación, se registró el peso corporal de cada animal. Las dosis (redondeadas al<0 , 0 0 1>ml más cercano) se calcularon con base en el peso corporal (kg) previo al tratamiento y un volumen de dosis de 2,5 ml/kg para administración intravenosa y 5 ml/kg para administración oral. Las formulaciones intravenosas se administraron mediante una cánula en la vena yugular. Inmediatamente después de la dosificación, se lavó la cánula con solución salina y se cerró la vía. La dosis oral se administró mediante una aguja de alimentación con punta esférica. Los volúmenes de las jeringas dosificadoras para la administración fueron verificados por una segunda persona antes de la dosificación, y dicho volumen, junto con los resultados del análisis de verificación de la concentración, se utilizaron para calcular la dosis real administrada. Las jeringas dosificadoras se pesaron inmediatamente antes y después de la dosificación de cada animal como comprobación gravimétrica.
[2508] Se recogieron muestras de sangre seriadas (aproximadamente 200 pL por muestra) de cada animal a las 0,083 (solo administración IV), 0,25, 0,5, 1, 2, 4,<6>(solo administración PO),<8>, 24, 32, 48 y 72 horas después de la administración. Las muestras de sangre se recogieron en tubos con K2EDTA a través de la cánula de la vena yugular (CVY) sin administración, que se lavó con un volumen aproximadamente igual de solución salina después de cada recolección.
[2510] Las muestras de sangre se almacenaron en hielo húmedo hasta su transformación en plasma mediante centrifugación (3500 rpm a 5 °C durante 10 minutos) en el plazo de una hora desde su recolección. Las muestras de plasma se transfirieron a tubos de matriz y se almacenaron en un congelador a -80 °C.
[2512] Las muestras de plasma y las muestras de formulación de dosis se analizaron para los compuestos de interés utilizando procedimientos de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). Las estimaciones de los parámetros farmacocinéticos se calcularon a partir de los datos de concentración plasmáticatiempo de cada animal utilizando la dosis real basada en el análisis de las formulaciones de dosificación, tiempos de muestreo nominales (todas las recolecciones estaban dentro de un rango aceptable del objetivo) y procedimientos no compartimentales. Los datos de concentración-tiempo se analizaron para ajustarse a un modelo de análisis de plasma intravenoso-bolo (IV) (201) o un modelo de análisis de plasma de dosificación extravascular (PO) (200) utilizando el software WinNonlin Phoenix versión 6.3 (Pharsight). Los parámetros farmacocinéticos de dosis única evaluados incluyen, según corresponda: Cmáx (pico observado o concentración máxima); T máx (tiempo observado de concentración máxima); Ty<2>(semivida terminal); Vz (volumen de distribución basado en la fase terminal); Vss (volumen de distribución en estado estacionario); AUC<inf>(área bajo la curva de concentración-tiempo calculada desde el tiempo cero hasta el infinito); AUClast (área bajo la curva de concentración-tiempo calculada desde el tiempo cero hasta el momento de la última concentración cuantificable); C<0>(concentración retroextrapolada en el tiempo cero); CL (aclaramiento corporal total); Vz/F (volumen de distribución para administración extravascular basado en la fase terminal); CL/F (aclaramiento corporal total para administración extravascular); F% (biodisponibilidad); y MRT last (tiempo medio de residencia).
[2514] Las áreas bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) se estimaron mediante la regla trapezoidal logarítmica lineal. El área a través del tiempo (T last) de la última concentración observable (C last) se informa como AUC last. El AUCextrapolado al infinito (AUC<inf>) se estimó sumando AUC lasty la razón de C last/Áz, donde Áz es la constante de velocidad terminal. La vida media terminal aparente (T y<2>) se calculó como ln(2)/Azy se determinó utilizando la pendiente de la fase terminal logarítmica lineal de la curva de concentración-tiempo, definida por un mínimo de tres puntos de concentración plasmática-tiempo. Las vidas medias se informan si la correlación para la línea de regresión, medida por r al cuadrado, es > 0,9 al redondearse. Después de la administración IV, el volumen de distribución (Vz) se calculó como Dosis/Áz* AUC iNF-obs, el aclaramiento (CL) se calculó como Dosis/AUC iNF-obsy el volumen de distribución en estado estacionario (Vss) se estimó como MRT inf *CL. El tiempo medio de residencia (MRT) desde el momento de la dosificación hasta el momento de la última concentración medible se calculó como AUMC last /AUC last. Para el modelo 200, no se puede calcular la biodisponibilidad (es decir, la fracción de la dosis total que llega a la circulación sistémica). En consecuencia, el volumen y el aclaramiento para este modelo son Vz/F o C<l>/F, respectivamente; donde F se define como la biodisponibilidad (es decir, la fracción de la dosis total que llega a la circulación sistémica; (AUC media last-po/AUC media last-iv)*[Dosis<iv>/Dosis<po>]*100).
[2516] Los datos farmacocinéticos obtenidos mediante el procedimiento anterior para algunos compuestos de la divulgación se presentan en la Tabla 4 a continuación. El compuesto reivindicado en este documento es el Compuesto<8>o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se presentan otros compuestos con fines comparativos.
[2518]
[2519]

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES
1. Compuesto que es 1-N-(4-fluorofeml)-1-N-[4-[7-metoxi-6-(<iTi>etNcarba<iTi>oN)qumoNn-4-N]oxifeml]cidopropano-1,1-dicarboxamida:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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