ES3049632T3 - Tead inhibitors - Google Patents

Tead inhibitors

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ES3049632T3
ES3049632T3 ES22719311T ES22719311T ES3049632T3 ES 3049632 T3 ES3049632 T3 ES 3049632T3 ES 22719311 T ES22719311 T ES 22719311T ES 22719311 T ES22719311 T ES 22719311T ES 3049632 T3 ES3049632 T3 ES 3049632T3
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ES
Spain
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compound
carboxamide
trifluoromethyl
methyl
phenyl
Prior art date
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Active
Application number
ES22719311T
Other languages
English (en)
Inventor
Marko Ahlmark
Belle David Din
Dimitris Noutsias
Pekka Pietikäinen
Petteri Rummakko
Julius Sipilä
Gerd Wohlfahrt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Orion Oyj
Original Assignee
Orion Oyj
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Publication date
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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), donde A, Z, L, R1, R2, R3, R4, R5 y R33 son como se definen en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de fórmula (I) son útiles como inhibidores de TEAD. Son útiles como medicamentos en el tratamiento de enfermedades o afecciones que requieren la inhibición de TEAD, como el cáncer y el dolor crónico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0003] Inhibidores de TEAD
[0005] Campo técnico
[0007] La presente invención se refiere a compuestos terapéuticamente activos útiles en la inhibición del dominio asociado al potenciador transcripcional (TEAD, por sus siglas en inglés), y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. Los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con una mayor actividad de TEAD o expresión de TEAD, tales como diversos tipos cánceres y el dolor crónico.
[0009] Antecedentes de la invención
[0011] Los factores de transcripción del dominio TEA (TEAD1-4) son una familia de factores de transcripción de unión a ADN y regulan la expresión de genes implicados en la proliferación celular, el destino celular, la diferenciación celular, el sobrecrecimiento de órganos y la regeneración de órganos. YAP y TAZ son coactivadores transcripcionales de TEAD que pueden desplazarse entre el citoplasma y el núcleo. Las alteraciones de la dinámica de la actina y la vía de señalización Hippo promueven la fosforilación de YAP y TAZ, la retención citoplasmática y la degradación proteasomal, lo que conduce a niveles nucleares bajos de YAP y<t>A<z>y a una actividad transcripcional de TEAD.
[0013] La vía de señalización Hippo, conservada evolutivamente, consiste en el supresor de tumores grandes 1/2 (LATS1/2), las cinasas serina/treonina, la cinasa estéril tipo 20 1/2 (MST1/2) y las proteínas adaptadoras homólogo Salvador 1 (SAV1) y el activador de la cinasa MOB 1A/B (MOB1A/B). El supresor tumoral neurofibromina 2 (NF2) (también conocido como Merlin) participa cadena arriba de estas cinasas para inhibir la actividad de YAP y TAZ, promoviendo la activación de la vía. La vía Hippo se ha vinculado a muchos aspectos de la tumorogénesis, incluyendo la proliferación celular, la diferenciación celular, la metástasis del cáncer y la resistencia a las terapias antineoplásicas. Por lo tanto, se ha demostrado que la desregulación de la señalización de la vía Hippo impulsa la oncogénesis en diversos tipos de cáncer. También se ha informado que YAP y TAZ son mecanismos fundamentales que subyacen a la patogénesis del dolor crónico, tal como el dolor neuropático crónico y el dolor musculoesquelético crónico.
[0015] Se han divulgado compuestos con actividad inhibidora de TEAD, por ejemplo, en los documentos WO 2020/081572, WO 2020/070181 y W<o>2020051099. Los efectos antitumorales de un inhibidor de TEAD, K-975,in vivoen el mesotelioma pleural maligno se han notificado en Am J Cancer Res, 2020; 10(12): 4399-4415.
[0017] Existe la necesidad de compuestos dirigidos a enfermedades asociadas con la desregulación de los componentes de la vía Hippo, por ejemplo, compuestos dirigidos a la interacción YAP-TEAD. Dichos compuestos serían útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones en donde se desea la inhibición de TEAD, tal como el dolor crónico, incluyendo el dolor neuropático, y diversos cánceres, incluyendo cánceres que son resistentes a otros tratamientos, tales como quimioterapia, inmunoterapia y terapias dirigidas.
[0019] Sumario de la invención
[0021] Se ha encontrado que los compuestos de fórmula (Ia) son potentes inhibidores de la interacción YAP-TEAD. Por lo tanto, estos compuestos son útiles para el tratamiento de afecciones y enfermedades donde se desea la inhibición de TEAD. Dichas afecciones y enfermedades incluyen, pero sin limitación, dolor crónico, en particular dolor neuropático crónico y dolor musculoesquelético crónico, y cánceres, en particular cánceres asociados con la desregulación de los componentes de la vía Hippo, incluyendo YAP-TEAD. Los cánceres particulares incluyen, pero no se restringen a, mesotelioma, carcinomas escamocelulares, cánceres ginecológicos, cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer de hígado, cáncer de pulmón y cáncer de colon.
[0023] La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
[0026]
[0029] en donde
[0031] A es fenilo, piridilo o ciclohexilo; L es -O-;
[0032] R<i>es hidrógeno, alquilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>, halógeno, hidroxilo, ciano, -C(O)NR<36>R<37>, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O, S y N;
[0033] R<2>es hidrógeno, alquilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>o halógeno;
[0034] R<3>es hidrógeno, alquilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>, halógeno, halógeno-alquilo C<1-7>o ciano, o R<1>y R<3>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O, S y N;
[0035] R<4>es hidrógeno, alquilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>, halógeno, halógeno-alquilo C<1-7>, halógeno-alcoxi C<1-7>, ciano o alquilcarbonilo C<1-7>;
[0036] R<5>es hidrógeno, alquilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>, halógeno, nitro, amino, hidroxilo, halógeno-alquilo C<1-7>, halógeno-alcoxi C<1-7>, o R<4>y R<5>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O, S y N;
[0037] en donde B es uno cualquiera de los siguientes grupos
[0040]
[0043] con la condición de que
[0044] cuando B sea el anillo (2), (4), (20), (21), (23), (25) o (26), entonces R<1>sea alcoxi C<1-7>;
[0045] R<6>y R<9>son, independientemente, hidrógeno, alquilo C<1-7>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquil C<3-7>-alquilo C<1-7>, -C(O)-R<x>, alcoxi C<1-7>-alquilo C<1-7>, alcoxicarbonil C<1-7>-alquilo C<1-7>, -SO<2>alquilo C<1-7>, -alquil C<1-7>-C(O)-NR<23>R<24>, o un anillo de 4­ 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O, S y N;
[0046] R<x>es alquilo C<1-7>, cicloalquilo C<3-7>, alcoxi C<1-7>-alquilo C<1-7>, alquil C<1-7>-NR<36>R<37>, o un anillo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O, S y N;
[0047] R<7>, R<8>, R<10>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>, R<20>, R<21>, R<22>y R<26>son, independientemente, hidrógeno, alquilo C<1-7>, cicloalquilo C<3-7>, hidroxilo, alcoxi C<1-7>o alquilcarbonilo C<1-7>;
[0048] R<11>es hidrógeno, alquilo C<1-7>, halógeno-alquilo C<1-7>o alquilcarbonilo C<1-7>;
[0049] R<23>, R<24>, R<27>, R<28>, R<29>, R<31>, R<32>, R<33>, R<34>, R<35>, R<36>, R<37>, R<40>, R<41>, R<42>, R<43>, R<44>y R<45>son, independientemente, hidrógeno o alquilo C<1-7>;
[0050] R<30>es alquilo C<1-7>, alquilcarbonilo C<1-7>o -SO<2>alquilo C<1-7>;
[0051] R<38>es hidrógeno, alquilo C<1-7>, alquilcarbonilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>-alquilcarbonilo C<1-7>o alquil -C<1-7>-C(O)-NR<23>R<24>; R<39>es hidrógeno, alquilo C<1-7>o hidroxilo;
[0052] en donde la sustitución opcional, en cada aparición, es de 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1-7>, halógeno, halógeno-alquilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>y oxo;
[0053] con la condición de que el compuesto de fórmula (Ia) no sea
[0054] N-[4-Metil-3-[(4-metil-2-piridinil)oxi]fenil]-5-oxo-2-pirrolidin-carboxamida;
[0055] 1-Etil-5-oxo-Ñ-(3-fenoxifenil)-3-pirrolidinacarboxamida;
[0056] W-[4-Metoxi-3-(4-metoxifenoxi)fenil]-1-(2-metilpropil)-5-oxo-3-pirrolidinacarboxamida o
[0057] 6-Oxo-W-(3-fenoxifenil)-2-piperazinacarboxamida.
[0059] De acuerdo con una realización, la invención proporciona un compuesto que es
[0061] 1-Glicil-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, HCl (Compuesto 414); o (S)-N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-(metilsulfonil)-pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 311); o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0063] De acuerdo con una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (la), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
[0066]
[0069] en donde
[0071] A es fenilo, piridilo o ciclohexilo;
[0072] L es -O-;
[0073] R<1>es hidrógeno, alquilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>, halógeno, hidroxilo, ciano, -C(O)NR<36>R<37>, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O, S y N;
[0074] R<2>es hidrógeno, alquilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>o halógeno;
[0075] R<3>es hidrógeno, alquilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>, halógeno, halógeno-alquilo C<1-7>o ciano, o R<1>y R<3>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O, S y N;
[0076] R<4>es hidrógeno, alquilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>, halógeno, halógeno-alquilo C<1-7>, halógeno-alcoxi C<1-7>, ciano o alquilcarbonilo C<1-7>;
[0077] R<5>es hidrógeno, alquilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>, halógeno, nitro, amino, hidroxilo, halógeno-alquilo C<1-7>, halógeno-alcoxi C<1-7>, o R<4>y R<5>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O, S y N;
[0078] en donde B es uno cualquiera de los siguientes grupos
[0081]
[0082]
[0085] con la condición de que
[0086] cuando B sea el anillo (2), (4), (20), (21), (23), (25) o (26), entonces R<i>sea alcoxi C<1-7>;
[0087] R<6>y R<9>son, independientemente, hidrógeno, alquilo C<1-7>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquil C<3-7>-alquilo C<1-7>, -C(O)-R<x>, alcoxi C<1-7>-alquilo C<1-7>, alcoxicarbonil C<1-7>-alquilo C<1-7>, -SO<2>alquilo C<1-7>, -alquil C<1-7>-C(O)-NR<23>R<24>, o un anillo de 4­
[0088] 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O, S y N;
[0089] R<x>es alquilo C<1-7>, cicloalquilo C<3-7>, alcoxi C<1-7>-alquilo C<1-7>, alquil C<1-7>-NR<36>R<37>, o un anillo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O, S y N;
[0090] R<7>, R<8>, R<10>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>,
R<21>, R<22>y R<26>son, inde C<1-7>, cicloalquilo C<3-7>, hidroxilo, alcoxi C<1-7>o alquilcarbonilo C<1-7>;
[0091] R<11>es hidrógeno, alquilo C<1-7>, halógeno-alquilo C<1-7>o alquilcarbonilo C<1-7>;
[0092] R<23>, R<24>, R<27>, R<28>, R<29>, R<31>, R<32>, R<33>, R<34>, R<35>, R<36>, R<37>, R<40>, R<41>, R<42>, R<43>, R<44>y R<45>son, independientemente, hidrógeno o alquilo C<1-7>;
[0093] R<30>es alquilo C<1-7>, alquilcarbonilo C<1-7>o -SO<2>alquilo C<1-7>;
[0094] R<38>es hidrógeno, alquilo C<1-7>, alquilcarbonilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>-alquilcarbonilo C<1-7>o alquil -C<1-7>-C(O)-NR<23>R<24>;
[0095] R<39>es hidrógeno, alquilo C<1-7>o hidroxilo;
[0096] en donde la sustitución opcional, en cada aparición, es de 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1-7>, halógeno, halógeno-alquilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>y oxo;
[0097] para su uso como un medicamento.
[0099] De acuerdo con una realización, la invención proporciona un compuesto que es
[0101] 1-Glicil-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, HCl (Compuesto 414); o
[0102] (S)-N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-(metilsulfonil)-pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 311);
[0103] o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
[0104] para su uso como un medicamento.
[0106] De acuerdo con una realización, el compuesto para su uso de acuerdo con la invención es para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección en donde se desea la inhibición de TEAD.
[0108] De acuerdo con una realización, la enfermedad o afección en donde se desea la inhibición de TEAD es cáncer, por ejemplo, mesotelioma, carcinoma escamocelular, un cáncer ginecológico, cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer de hígado, cáncer de pulmón y cáncer de colon.
[0109] De acuerdo con una realización, la enfermedad o afección en donde se desea la inhibición de TEAD es dolor crónico, por ejemplo, dolor neuropático crónico y dolor musculoesquelético crónico.
[0111] De acuerdo con una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (Ia) junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
[0113] Descripción detallada de la invención
[0115] La presente solicitud proporciona compuestos novedosos de fórmula (Ia), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como inhibidores de TEAD.
[0117] Por lo tanto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
[0120]
[0123] en donde
[0125] A es fenilo, piridilo o ciclohexilo;
[0126] L es -O-R<1>es hidrógeno, alquilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>, halógeno, hidroxilo, ciano, -C(O)NR<36>R<37>, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O, S y N;
[0127] R<2>es hidrógeno, alquilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>o halógeno;
[0128] R<3>es hidrógeno, alquilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>, halógeno, halógeno-alquilo C<1-7>o ciano, o R<1>y R<3>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O, S y N;
[0129] R<4>es hidrógeno, alquilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>, halógeno, halógeno-alquilo C<1-7>, halógeno-alcoxi C<1-7>, ciano o alquilcarbonilo C<1-7>;
[0130] R<5>es hidrógeno, alquilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>, halógeno, nitro, amino, hidroxilo, halógeno-alquilo C<1-7>, halógeno-alcoxi C<1-7>, o R<4>y R<5>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O, S y N;
[0131] en donde B es uno cualquiera de los siguientes grupos
[0134]
[0135]
[0138] con la condición de que
[0139] cuando B sea el anillo (2), (4), (20), (21), (23), (25) o (26), entonces R<i>sea alcoxi C<1-7>;
[0140] R<6>y R<9>son, independientemente, hidrógeno, alquilo C<1-7>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquil C<3-7>-alquilo C<1-7>, -C(O)-R<x>, alcoxi C<1-7>-alquilo C<1-7>, alcoxicarbonil C<1-7>-alquilo C<1-7>, -SO<2>alquilo C<1-7>, -alquil C<1-7>-C(O)-NR<23>R<24>, o un anillo de 4­
[0141] 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O, S y N;
[0142] R<x>es alquilo C<1-7>, cicloalquilo C<3-7>, alcoxi C<1-7>-alquilo C<1-7>, alquil C<1-7>-NR<36>R<37>, o un anillo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O, S y N;
[0143] R<7>, R<8>, R<10>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>,
R<22>y R<26>son, inde C<1-7>, cicloalquilo C<3-7>, hidroxilo, alcoxi C<1-7>o alquilcarbonilo C<1-7>;
[0144] R<11>es hidrógeno, alquilo C<1-7>, halógeno-alquilo C<1-7>o alquilcarbonilo C<1-7>;
[0145] R<23>, R<24>, R<27>, R<28>, R<29>, R<31>, R<32>, R<33>, R<34>, R<35>, R<36>, R<37>, R<40>, R<41>, R<42>, R<43>, R<44>y R<45>son, independientemente, hidrógeno o alquilo C<1-7>;
[0146] R<30>es alquilo C<1-7>, alquilcarbonilo C<1-7>o -SO<2>alquilo C<1-7>;
[0147] R<38>es hidrógeno, alquilo C<1-7>, alquilcarbonilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>-alquilcarbonilo C<1-7>o alquil -C<1-7>-C(O)-NR<23>R<24>;
[0148] R<39>es hidrógeno, alquilo C<1-7>o hidroxilo;
[0149] en donde la sustitución opcional, en cada aparición, es de 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1-7>, halógeno, halógeno-alquilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>y oxo;
[0150] con la condición de que el compuesto de fórmula (Ia) no sea
[0151] N-[4-Metil-3-[(4-metil-2-piridinil)oxi]fenil]-5-oxo-2-pirrolidinacarboxamida;
[0152] 1-Etil-5-oxo-Ñ-(3-fenoxifenil)-3-pirrolidinacarboxamida;
[0153] N-[4-Metoxi-3-(4-metoxifenoxi)fenil]-1-(2-metilpropil)-5-oxo-3-pirrolidinacarboxamida o
[0154] 6-Oxo-W-(3-fenoxifenil)-2-piperazinacarboxamida.
[0156] Se entenderá que el enlace izquierdo de las variantes del enlazador L está unido al anillo A de fórmula (Ia) y el enlace derecho al grupo fenilo. La línea ondulada en las variantes del grupo B representa el sitio de unión al grupo carboxamida.
[0158] En un subgrupo de la realización, A es fenilo o ciclohexilo. En otro subgrupo más, A es fenilo o piridilo. En otro subgrupo más, A es fenilo. En otro subgrupo más, A es ciclohexilo. En otro subgrupo más, A es piridilo.
[0160] De acuerdo con otra realización más, se proporcionan específicamente compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde R<42>es hidrógeno.
[0162] De acuerdo con otra realización más, se proporcionan específicamente compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde B es el anillo (1a), (3), (4), (6), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (16), (17) o (18). En un subgrupo de la realización anterior, B es el anillo (1a), (4), (10), (11), (12), (13), (16) o (17). En otro subgrupo más, B es el anillo (1a), (10), (11) o (12). En otro subgrupo más, B es el anillo (1a) o (12). En otro subgrupo más, B es el anillo
[0163] (1a). En otro subgrupo más, B es el anillo (12).
[0165] En un subgrupo de compuestos, en donde B es el anillo (1a), se proporcionan compuestos en donde R<7>y R<8>son hidrógeno. En otro subgrupo más de la realización anterior se proporcionan compuestos en donde R<6>es hidrógeno, alquilo C<1-7>o cicloalquilo C<3-7>. De acuerdo con otro subgrupo se proporcionan compuestos en donde R<6>es -C(O)-R<x>, en donde R<x>es alquilo C<1-7>o un anillo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O, S y N. Los ejemplos particulares de dichos anillos son anillos de pirrolidina y azetidina opcionalmente sustituidos por 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1-7>y oxo.
[0167] En un subgrupo de compuestos, en donde B es el anillo (12), se proporcionan compuestos en donde R<20>es hidrógeno y R<18>es alquilo C<1-7>o cicloalquilo C<3-7>. En otro subgrupo más de la realización anterior se proporcionan compuestos en donde R<21>es hidrógeno o alquilo C<1-7>.
[0169] De acuerdo con una realización, se proporcionan específicamente compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores en donde R<1>es hidrógeno, alcoxi C<1-7>o halógeno. En un subgrupo de la realización anterior se proporcionan compuestos en donde R<1>es alcoxi C<1-7>o halógeno. En un subgrupo de la realización anterior se proporcionan compuestos en donde R<1>es alcoxi C<1-7>, en particular un grupo metoxi. De acuerdo con una realización, R<1>es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O, S y N. Los ejemplos particulares de dichos anillos incluyen anillos de oxadiazolilo y pirazolilo opcionalmente sustituidos por 1-2 sustituyentes alquilo C<1-7>u oxo.
[0171] De acuerdo con una realización, se proporcionan específicamente compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores en donde R<2>es hidrógeno, alcoxi C<1-7>o halógeno. En un subgrupo de la realización anterior se proporcionan compuestos en donde R<2>es hidrógeno o halógeno. En un subgrupo de la realización anterior se proporcionan compuestos en donde R<2>es hidrógeno.
[0173] De acuerdo con una realización, se proporcionan específicamente compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores en donde R<3>es hidrógeno, halógeno o alcoxi C<1-7>. En un subgrupo se proporcionan compuestos en donde R<3>es hidrógeno o alcoxi C<1-7>. En un subgrupo se proporcionan compuestos en donde R<3>es hidrógeno.
[0175] De acuerdo con una realización, se proporcionan específicamente compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde R<1>y R<3>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O, S y N. En un subgrupo se proporcionan compuestos en donde R<1>y R<3>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O y N. En un subgrupo se proporcionan compuestos en donde R<1>y R<3>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en donde el heteroátomo es O. Los ejemplos particulares de dichos anillos son anillos de furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dioxanilo, dioxolanilo, oxazinilo, piridinilo, 2,3-dihidro-1,4-dioxinilo, 2,3-dihidro-1,4-oxazinilo opcionalmente sustituidos por 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1-7>y oxo.
[0176] De acuerdo con una realización, se proporcionan específicamente compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde R<1>y R<3>, junto con el anillo fenilo al que están unidos, forman un anillo condensado opcionalmente sustituido representado por cualquiera de los siguientes grupos:
[0179]
[0182] en donde la línea ondulada izquierda representa el sitio de unión al grupo L y la línea ondulada derecha representa el sitio de unión al grupo carboxamida. La sustitución opcional puede ser de 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1-7>, halógeno, halógeno-alquilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>y oxo, en particular alquilo C<1-7>u oxo.
[0183] De acuerdo con una realización, se proporcionan específicamente compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores en donde R<4>es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>, halógeno-alquilo C<1-7>o halógeno-alcoxi C<1-7>, y R<5>es hidrógeno, alquilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>, ciano, amino o halógeno. En un subgrupo se proporcionan compuestos en donde R<4>es halógeno, alquilo C<1-7>, halógeno-alquilo C<1-7>o halógeno-alcoxi C<1-7>y R<5>es hidrógeno, alquilo C<1-7>, ciano o halógeno. En un subgrupo se proporcionan compuestos en donde R<4>es halógenoalquilo C<1-7>o halógeno-alcoxi C<1-7>y R<5>es hidrógeno o halógeno. En un subgrupo se proporcionan compuestos en donde R<4>es halógeno-alquilo C<1-7>o halógeno-alcoxi C<1-7>y R<5>es hidrógeno. En otro subgrupo se proporcionan compuestos en donde tanto R<4>como R<5>son alquilo C<1-7>, por ejemplo, metilo. En otro subgrupo se proporcionan compuestos en donde tanto R<4>como R<5>son halógeno, por ejemplo, flúor. Los ejemplos particulares de R<4>que son halógeno-alquilo C<1-7>son grupos -CF<3>y -CHF<2>. Un ejemplo particular de R<4>que es halógeno-alcoxi C<1-7>es el grupo -OCF<3>.
[0185] De acuerdo con una realización, se proporcionan específicamente compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde el anillo A junto con R<4>y R<5>representan cualquiera de los siguientes grupos:
[0188]
[0191] en donde X es halógeno y la línea ondulada representa el sitio de unión al grupo L.
[0193] De acuerdo con una realización, se proporciona específicamente un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde A, junto con R<4>y R<5>, es el grupo (1'), (2'), (3'), (4'), (7'), (8'), (10'), (11') o (13'). En un subgrupo se proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde A, junto con R<4>y R<5>, es el grupo (1'), (4'), (7'), (8'), (10') o (11').
[0195] De acuerdo con una realización, se proporcionan específicamente compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde el anillo A, junto con R<4>y R<5>, se representa por los siguientes grupos:
[0198]
[0199]
[0202] en donde la línea ondulada representa el sitio de unión al grupo L.
[0203] De acuerdo con una realización, se proporciona específicamente un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde A, junto con R<4>y R<5>, es el grupo (1"), (2''), (3''), (4''), (7''), (11''), (12''), (13''), (15''), (17''), (19") o (21"). En un subgrupo se proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde A, junto con R<4>y R<5>, es el grupo (1"), (2''), (4''), (7''), (11''), (12''), (15") o (21").
[0204] De acuerdo con una realización, se proporciona específicamente un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde A es fenilo o piridilo, L es -O-, R<1>es alcoxi C<1-7>, R<2>, R<3>, R<5>, R<33>y R<42>son hidrógeno, B es el anillo (1a) o (12) y R<4>es halógeno-alquilo C<1-7>.
[0205] De acuerdo con una realización, se proporcionan específicamente compuestos de acuerdo con la fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
[0208]
[0210] en donde
[0211] D es CH o N;
[0212] R<2>es H o halógeno;
[0213] R<4>es H, halógeno o ciano;
[0214] R<5>es halógeno o halógeno-alquilo C<1-7>;
[0215] B es el anillo (1a), (10) o (12);
[0216] R<1>es -OCH<3>o halógeno, o R<1>y R<3>, junto con el anillo fenilo al que están unidos, forman un anillo condensado representado por cualquiera de los siguientes grupos:
[0219]
[0220] De acuerdo con una realización, se proporcionan específicamente compuestos de acuerdo con la fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
[0223]
[0226] en donde
[0228] L es -O-R<2>es H o halógeno;
[0229] R<4>es H, alquilo C<1-7>o halógeno;
[0230] R<5>es halógeno, alquilo C<1-7>o halógeno-alquilo C<1-7>;
[0231] B es el grupo (1a), (10) o (12);
[0232] R<1>es -OCH<3>o halógeno, o R<1>y R<3>, junto con el anillo fenilo al que están unidos, forman un anillo condensado representado por cualquiera de los siguientes grupos:
[0235]
[0238] De acuerdo con otra realización, se proporciona específicamente un compuesto que es
[0240] 1-Glicil-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, HCl (Compuesto 414); o (S)-N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-(metilsulfonil)-pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 311); o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0242] De acuerdo con otra realización más, el compuesto para su uso de acuerdo con la invención es para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección en donde se desea la inhibición de TEAD, tal como cáncer y dolor crónico.
[0243] Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante diversas rutas sintéticas, de manera análoga a los métodos conocidos en la bibliografía usando materiales de partida adecuados. Los compuestos de acuerdo con la fórmula (Ia) se pueden preparar, por ejemplo, de manera análoga o de acuerdo con los siguientes Esquemas de reacción. Algunos compuestos incluidos en la fórmula (Ia) se pueden obtener convirtiendo los grupos funcionales de los demás compuestos de fórmula (Ia) obtenidos de acuerdo con los siguientes Esquemas, mediante etapas de reacción bien conocidas, tales como oxidación, reducción, hidrólisis, acilación, alquilación, amidación, aminación, sulfonación y otras. Cabe señalar que cualquier grupo saliente apropiado, por ejemplo, grupos N-protectores, tales como un grupo t-butoxicarbonilo (t-BOC) o un grupo fenilsulfonilo, se pueden usar de manera ya conocida durante las síntesis para mejorar la selectividad de las etapas de reacción.
[0246]
[0249] La fórmula (I) se usa en los siguientes esquemas de reacción para la preparación de compuestos de fórmula (Ia). Z tiene las mismas limitaciones que el grupo B en la fórmula (Ia). Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con el Esquema 1, en donde A, L, Z, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<33>y R<42>son como se han definido anteriormente. En el método del Esquema 1, el compuesto de anilina de fórmula [1] se acopla con un derivado de ácido carboxílico de fórmula [2] en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo anhidro o DMF, en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, tal como una combinación de hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametilcloroformamidinio y 1-metil-1H-imidazol, o hexafluorofosfato de azabenzotriazol tetrametil uranio (HATU) y N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) para producir un compuesto de fórmula (I).
[0252]
[0255] Como alternativa, los compuestos de fórmula (I), en donde R<42>es H, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 2, en donde A, L, Z, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>y R<33>son como se han definido anteriormente y X es un halógeno, por ejemplo, bromo. En el método del Esquema 2, el compuesto de fórmula [3] se acopla con un compuesto carboxamida de fórmula [4] en un disolvente adecuado, tal como tolueno, en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, y un sistema de catalizador adecuado, tal como una combinación Pd<2>(dba) y 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (XantPhos), o yoduro de cobre y N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina, para producir un compuesto de fórmula (I).
[0258]
[0261] También se pueden preparar compuestos de fórmula (I), en donde L es -O-, por ejemplo, de acuerdo con el Esquema 3, en donde A, Z, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>y R<5>son como se han definido anteriormente. En el método del Esquema 3, el compuesto de fórmula [3] se condensa con un compuesto de fórmula [4] en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, en presencia de reactivos de Mitsunobu, tales como trifenilfosfina (TPP) y azodicarboxilato de dietilo (DEAD), para producir un compuesto de fórmula (I).
[0264]
[0267] Se pueden preparar compuestos intermedios de acuerdo con los métodos divulgados en la bibliografía o como se divulga en la presente divulgación.
[0269] Por ejemplo, los compuestos intermedios de fórmula [1a], en donde L es -O-, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 4, en donde A, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>y R<33>son como se han definido anteriormente. En el método del Esquema 4, un compuesto de fórmula [7] se acopla con un compuesto de fórmula [8] en un disolvente adecuado tal como diclorometano, en presencia de una base, tal como piridina, y un catalizador, tal como diacetoxicobre, para producir un compuesto de fórmula [8], que posteriormente se puede reducir, por ejemplo, mediante hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado, tal como paladio en carbono, para obtener el intermedio de fórmula [1a].
[0272]
[0275] Los compuestos intermedios de fórmula [3a], en donde L es -O-, se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con el Esquema 5, en donde A, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>y R<33>son como se han definido anteriormente y X es un halógeno, por ejemplo, bromo. En el método del Esquema 5, un compuesto de fórmula [9] se acopla con un compuesto de fórmula [10] en un disolvente adecuado tal como diclorometano, en presencia de una base, tal como piridina, y un catalizador, tal como diacetoxicobre, para producir un compuesto de fórmula [3a],
[0278]
[0281] Los compuestos intermedios de fórmula [5] se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con el Esquema 6, en donde Z, R<1>, R<2>y R<3>son como se han definido anteriormente. En el método del Esquema 6, un compuesto de fórmula [11] se acopla con un compuesto de fórmula [12] en un disolvente adecuado, tal como DMF, en presencia de una base, tal como W,W-diisopropiletilamina (DIPEA), y un agente de acoplamiento, tal como hexafluorofosfato de azabenzotriazol tetrametilo uranio (HATU), para producir el intermedio de fórmula {5].
[0284]
[0287] Como alternativa, los compuestos de fórmula (Ia) se pueden preparar como se divulga en los Ejemplos específicos de la presente divulgación.
[0289] A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entendería comúnmente un experto en la materia a la que pertenece la materia objeto del presente documento. Como se usan en el presente documento, las siguientes definiciones se proporcionan para facilitar la comprensión de la presente invención.
[0291] El término "sujeto", como se emplea en el presente documento, se refiere a seres humanos y animales.
[0292] El término "halo" o "halógeno", como se emplea en el presente documento tal cual o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, bromo, flúor o yodo. Los halógenos preferidos son cloro y flúor.
[0294] La expresión "alquilo C1-7", como se emplea en el presente documento tal cual o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo C1-7 incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so­ butilo, sec-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, /so-pentilo y n-hexilo. Una realización preferida de "alquilo C1-7" es alquilo C1-3. La expresión "alquilo C1-3" se refiere a una realización de "alquilo C1-7" que tiene 1, 2 o 3 átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo C1-3" incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Un "alquilo C1-7" preferidos es el grupo metilo.
[0296] La expresión "alquenilo C2-7", como se emplea en el presente documento tal cual o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que tiene 2, 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono y que contiene uno o varios dobles enlaces. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, etenilo, propenilo y hexenilo. Una realización preferida de "alquenilo C2-7" es alquenilo C2-4. La expresión "alquenilo C2-4" se refiere a una realización de "alquenilo C2-7" que tiene 2, 3 o 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, etenilo, propenilo y butenilo. Un "alquenilo C2-7" preferido es el grupo -CH=CH-.
[0298] La expresión "cicloalquilo C3-7", como se emplea en el presente documento tal cual o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado que contiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Un "cicloalquilo C3-7" preferido es el grupo ciclopropilo.
[0300] El término "hidroxi", como se emplea en el presente documento tal cual o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo -OH.
[0302] El término "ciano", como se emplea en el presente documento tal cual o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo -CN.
[0304] El término "carboxi", como se emplea en el presente documento tal cual o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo -COOH.
[0306] El término "carbonilo", como se emplea en el presente documento tal cual o como parte de otro grupo, se refiere a un átomo de carbono unido mediante un doble enlace a un átomo de oxígeno (C=O).
[0308] El término "oxo", como se emplea en el presente documento tal cual o como parte de otro grupo, se refiere a un átomo de oxígeno unido a otro átomo por medio de un doble enlace (=O).
[0310] La expresión "alcoxi C1-7", como se emplea en el presente documento tal cual o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo C1-7, como se define en el presente documento, unido al resto molecular original a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi C1-7 incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi. Una realización preferida de "alcoxi C1-7" es alcoxi C1-3. La expresión "alcoxi C1-3" se refiere a una realización de "alcoxi C1-7" que tiene 1, 2 o 3 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alcoxi C1-3 incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi. Un grupo "alcoxi C1-7" preferido es metoxi.
[0312] La expresión "hidroxialquilo C1-7", como se emplea en el presente documento, se refiere al menos a un grupo hidroxi, como se define en el presente documento, unido al resto molecular original a través de un grupo alquilo C1-7, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo C1-7 incluyen, pero sin limitación, hidroximetilo, 2,2-dihidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxipropilo, 1-metil-1-hidroxietilo y 1 -metil-1-hidroxipropilo.
[0314] La expresión "halógeno-alquilo C1-7", como se emplea en el presente documento, se refiere al menos a un halógeno, como se define en el presente documento, unido al resto molecular original a través de un grupo alquilo C1-7, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de halógeno-alquilo C1-7 incluyen, pero sin limitación, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-cloroetilo y 3-bromopropilo. Los grupos "halógeno-alquilo C1-7" preferidos son trifluorometilo y difluorometilo.
[0316] La expresión "halógeno-alcoxi C1-7", como se emplea en el presente documento, se refiere al menos a un halógeno, como se define en el presente documento, unido al resto molecular original a través de un grupo alcoxi C1-7, como se define en el presente documento.
[0318] La expresión "alcoxi C1-7-alquilo C1-7", como se emplea en el presente documento tal cual o como parte de otro grupo, se refiere al menos a un grupo alcoxi C1-7, como se define en el presente documento, unido al resto molecular original a través de un grupo alquilo C1-7, como se define en el presente documento.
[0320] La expresión "anillo carbocíclico de 4-10 miembros", como se emplea en el presente documento, se refiere a un anillo saturado, parcialmente saturado o aromático con de 4 a 10 átomos anulares que consiste únicamente en átomos de carbono. Una realización de un "anillo carbocíclico de 4-10 miembros" es un "anillo carbocíclico de 5-6 miembros" que se refiere a un anillo saturado, parcialmente saturado o aromático con de 5 a 6 átomos anulares que consiste únicamente en átomos de carbono. Los ejemplos representativos de un anillo carbocíclico de 4-10 miembros incluyen, pero sin limitación, anillos de fenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo y ciclobutilo.
[0322] El término "sustituido", como se usa en el presente documento en relación con diversos residuos se refiere, si no se define de otro modo, a sustituyentes halógeno, tales como sustituyentes flúor, cloro, bromo, yodo o alquilo C<1-7>, cicloalquilo C<3-7>, hidroxi, amino, nitro, ciano, tiol-alquilo C<1-7>, metilsulfonilo, alcoxi C<1-7>, haloalquilo C<1-7>, hidroxialquilo C<1-7>o aminoalquilo C<1-7>. Se prefieren sustituyentes halógeno, alquilo C<1-7>, hidroxi, amino, haloalquilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>y metilsulfonilo. En un grupo de sustituyentes preferidos se encuentran 1-2 sustituyentes seleccionados de sustituyentes alquilo C<1-7>o halógeno, en particular sustituyentes alquilo C<1-3>o halógeno, en particular sustituyentes metilo, etilo, cloro, flúor o bromo.
[0324] Los grupos "sustituidos" pueden contener de 1 a 3, preferentemente 1 o 2, de los sustituyentes mencionados anteriormente, si no se define lo contrario.
[0326] Los enantiómeros o diastereómeros ópticamente activos de compuestos de fórmula (Ia) se pueden preparar, por ejemplo, mediante la resolución del producto final racémico mediante métodos conocidos o usando materiales de partida ópticamente activos adecuados. De manera similar, los compuestos racémicos de fórmula (Ia) se pueden preparar usando materiales de partida racémicos. La resolución de compuestos racémicos de fórmula (Ia) o de un material de partida racémico de los mismos se puede realizar, por ejemplo, convirtiendo el compuesto racémico en su mezcla de sal diastereomérica mediante reacción con un ácido ópticamente activo y la posterior separación de los diastereómeros mediante cristalización. Los ejemplos representativos de dichos ácidos ópticamente activos incluyen, pero sin limitación, ácido D-tartárico y ácido dibenzoil-D-tartárico. Como alternativa, puede usarse cromatografía quiral preparativa para la resolución de la mezcla racémica.
[0328] Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en el campo de los agentes farmacéuticos. Los ejemplos no limitantes de sales adecuadas incluyen sales metálicas, sales de amonio, sales con una base orgánica, sales con un ácido inorgánico, sales con ácido orgánico y sales con aminoácidos básicos o ácidos. Los ejemplos no limitantes de sales metálicas incluyen sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio y sales de potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y sales de magnesio. Los ejemplos no limitantes de sales con ácidos orgánicos o inorgánicos incluyen cloruros, bromuros, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, metanosulfonatos, formiatos, tartratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos, ascorbatos, acetatos, oxalatos, fumaratos, hemifumaratos y succinatos. Los ésteres farmacéuticamente aceptables, cuando corresponda, pueden prepararse mediante métodos conocidos usando ácidos farmacéuticamente aceptables que son convencionales en el campo de los agentes farmacéuticos y que conservan las propiedades farmacológicas de la forma libre.
[0330] La definición de la fórmula (Ia) anterior incluye todos los isótopos e isómeros posibles, tales como estereoisómeros, de los compuestos, incluyendo isómeros geométricos, por ejemplo, isómerosZyE(isómeroscisytrans),e isómeros ópticos, por ejemplo, diastereómeros y enantiómeros.
[0332] Resultará evidente para los expertos en la técnica que los presentes compuestos pueden contener al menos un centro quiral. Por consiguiente, los compuestos pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas. Se entenderá que la fórmula (Ia) incluye cualquier forma racémica u ópticamente activa o mezclas de las mismas. En una realización, los compuestos son los isómeros (R) puros. En otra realización, los compuestos son los isómeros (S) puros. En otra realización, los compuestos son una mezcla de los isómeros (R) y (S). En otra realización, los compuestos son una mezcla racémica que comprende una cantidad equivalente de los isómeros (R) y (S). Los compuestos pueden contener dos centros quirales. En tal caso, de acuerdo con una realización, los compuestos son una mezcla de diastereómeros. De acuerdo con otra realización, los compuestos de la invención son una mezcla de enantiómeros. De acuerdo con otra realización más, los compuestos son enantiómeros puros. Los isómeros individuales pueden obtenerse usando las formas isoméricas correspondientes del material de partida o pueden prepararse después de la preparación del compuesto final de acuerdo con métodos de separación convencionales. Para la separación de los isómeros ópticos, por ejemplo, enantiómeros o diastereómeros, de la mezcla de los mismos, se pueden usar los métodos de resolución convencionales, por ejemplo, cristalización fraccionada.
[0334] Los presentes compuestos también pueden existir en forma de tautómeros o mezclas en equilibrio de los mismos, en donde se desplaza un protón de un átomo a otro. Los ejemplos de tautomería incluyen, pero sin limitación, amidoimido, ceto-enol, fenol-ceto, oxima-nitroso, nitro-aci, imina-enamina, tautomería anular de anillos heterocíclicos, tales como el anillo de pirazol, y similares. Las formas tautoméricas pretenden abarcarse en los compuestos de fórmula (Ia), incluso a pesar de que se ilustre una forma tautomérica.
[0336] Los ejemplos de compuestos preferidos de un grupo de fórmula (Ia) incluyen
[0338] N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 1);
[0339] 1-Acetil-N-(5-(3-fluorofenoxi)-2-metoxifenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 2); 1-Acetil-N-(5-((3-fluorofenoxi)metil)-2-metoxifenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 3);
[0340] N-(5-((3-Fluorofenoxi)metil)-2,4-dimetoxifenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 4);
[0341] 1-(2-Fluoroetil)-N-(5-((3-fluorofenoxi)metil)-2-metoxifenil)azetidin-3-carboxamida (Compuesto 5);
[0342] rac-(frans)-N-(5-((3-Fluorofenox¡)met¡l)-2-metox¡feml)-3-met¡l-5-oxop¡n'ol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 6); 4- Oxo-N-(3-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil)azetidin-2-carboxamida (Compuesto 7);
[0343] N-(2-Metox¡-5-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)-4-oxoazet¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 8);
[0344] N-(2-Metox¡-5-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)-2-(5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)acetam¡da (Compuesto 9);
[0345] N-(2-Metox¡-5-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 10);
[0346] N-(2-Metox¡-5-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)-1-met¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 11);
[0347] 1.1- D¡óx¡do de N-(2-metox¡-5-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)tetrah¡drot¡ofeno-3-carboxam¡da (Compuesto 12); 1.1- D¡óx¡do de N-(5-((3-fluorofenox¡)met¡l)-2-metox¡fen¡l)-2-met¡l¡sot¡azol¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto 13); N-(2-Metox¡-5-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)-2-met¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 14);
[0348] N-(5-(3-Fluorofenox¡)-2-metox¡fen¡l)-2-met¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 15);
[0349] 5- Oxo-N-(3-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l) p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 16);
[0350] N-(5-(3-Fluorofenox¡)-2-metox¡fen¡l)-5-oxotetrah¡drop¡rrolo[2,1-b]-t¡azol-7a(5H)-carboxam¡da (Compuesto 18); N-(2-Metox¡-5-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)-5-oxotetrah¡dro-p¡rrolo[2,1-b]t¡azol-7a(5H)-carboxam¡da (Compuesto 19);
[0351] (R)-N-(5-(3-Fluorofenox¡)-2-metox¡fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 25);
[0352] N-(6-((3-Fluorofenox¡)met¡l)benzo[d][1,3]d¡oxol-4-¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 27);
[0353] 1-Met¡l-5-oxo-N-(5-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)benzofuran-7-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 28);
[0354] 1-Acet¡l-N-(2-metox¡-5-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 29);
[0355] 1-Acet¡l-N-(2-metox¡-5-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da, enant¡ómero 2 (Compuesto 30);
[0356] 5-Oxo-N-(6-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)benzo[d][1,3]d¡oxol-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 33);
[0357] 1-Met¡l-5-oxo-N-(6-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)benzo[d][1,3]d¡oxol-4-¡l)-p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 34); 1-Et¡l-N-(2-metox¡-5-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 37);
[0358] 1-(C¡clopropanocarbon¡l)-N-(2-metox¡-5-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)-fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 38);
[0359] 1-Acet¡l-N-(4-fluoro-2-metox¡-5-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 39); 1-Acet¡l-N-(2-fluoro-5-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 40);
[0360] N-(2-Fluoro-5-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)-1-met¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 41);
[0361] N-(5-(2,4-D¡fluorofenox¡)-2-metox¡fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 42);
[0362] N-(5-(2,4-D¡fluorofenox¡)-2-metox¡fen¡l)-1-met¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 43);
[0363] 1-Acet¡l-N-(5-(2,4-d¡fluorofenox¡)-2-metox¡fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 44);
[0364] N-(2-Metox¡-5-(4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 45);
[0365] N-(2-Metox¡-5-(4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 46);
[0366] 1-Acet¡l-N-(2-metox¡-5-(4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 47);
[0367] N-(2-Metox¡-5-(4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)-1-met¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 48);
[0368] 1.1- D¡óx¡do de N-(7-(3-(Tr¡fluoromet¡l)fenox¡)-2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-5-¡l)-¡sot¡azol¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto 54);
[0369] 5-Oxo-N-(7-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)-2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-5-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 55); 1-Acet¡l-5-oxo-N-(7-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)-2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]-d¡ox¡n-5-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 56);
[0370] N-(5-(3,4-D¡fluorofenox¡)-2-metox¡fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 59);
[0371] N-(5-(3,4-D¡fluorofenox¡)-2-metox¡fen¡l)-1-met¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 60);
[0372] N-(8-Met¡l-7-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)-2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-5-¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 61);
[0373] N-(2-Metox¡-5-((6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 62);
[0374] N-(2-Metox¡-5-((6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)fen¡l)-1-met¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 63);
[0375] 5-Oxo-N-(7-(4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)-2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-5-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 66); 1-Met¡l-5-oxo-N-(7-(4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)-2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]-d¡ox¡n-5-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 67);
[0376] 1-Et¡l-N-(2-metox¡-5-(4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 68);
[0377] (R) -N-(2-Metox¡-5-(4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)-1-met¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 69);
[0378] (S) -N-(2-Metox¡-5-(4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)-1-met¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 70);
[0379] 1.1- D¡óx¡do de N-(2-Metox¡-5-(4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)-2-met¡l-1,2-t¡azet¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto 71); 1.1- D¡óx¡do de N-(2-Metox¡-5-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)-2-met¡l-1,2-t¡azet¡d¡n-3-carboxam¡da (Compuesto 72); N-(2-Fluoro-5-(4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)-1-met¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 75);
[0380] N-(2-Fluoro-5-(4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 76);
[0381] 1-Acet¡l-N-(5-(3,5-d¡fluorofenox¡)-2-metox¡fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 77);
[0382] N-(5-(3,5-D¡fluorofenox¡)-2-metox¡fen¡l)-1-met¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 78);
[0383] N-(5-(2,5-D¡fluorofenox¡)-2-metox¡fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 79);
[0384] 3-Oxo-N-(7-(4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)-2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-5-¡l)tetrah¡dro-1H-p¡rrol¡z¡n-7a(5H)-carboxam¡da (Compuesto 80);
[0385] 1-Isoprop¡l-N-(2-metox¡-5-(4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 81);
[0386] N-(5-(3,4-D¡fluorofenox¡)-2-metox¡fen¡l)-1-¡soprop¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 82); N-(2-(1,3,4-Oxadiazol-2-il)-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 83); N-(2-(1,3,4-Oxadiazol-2-il)-5-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 84); N-(5-(3,4-Difluorofenoxi)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 85);
[0387] N-(5-(3,4-Difluorofenoxi)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 86);
[0388] N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-3-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (Compuesto 87);
[0389] N-(5-(3,4-Difluorofenoxi)-2-metoxifenil)-3-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (Compuesto 88);
[0390] N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-tioxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 91);
[0391] N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-tioxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 92);
[0392] (R) -N-(5-(3,4-Difluorofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 93);
[0393] (S) -N-(5-(3,4-Difluorofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 94);
[0394] (R) -N-(7-(3,4-Difluorofenoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 97);
[0395] (S) -N-(7-(3,4-Difluorofenoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 98);
[0396] (R) -1-Metil-5-oxo-N-(5-(4-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 99);
[0397] (S) -N-(5-(3,4-Difluorofenoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 100); (R) -N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-3-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (Compuesto 101);
[0398] (S) -N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-3-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (Compuesto 102);
[0399] (R) -N-(2-Metoxi-5-(((trans)-4-(trifluorometN)ddohexN)oxi)fenN)-1-metN-5-oxopirroNdin-2-carboxamida (Compuesto 103);
[0400] N-(5-((4,4-DifluoroddohexN)oxi)-2-metoxifenN)-3-metN-2-oxooxazoNdm-4-carboxamida (Compuesto 104);
[0401] (S) -N-(2-Metoxi-5-(((trans)-4-(trifluorometil)cidohexil)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 105);
[0402] 1-Metil-5-oxo-N-(3-oxo-7-(3-(trifluorometil)fenoxi)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-5-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 106);
[0403] (S)-1-Metil-5-oxo-N-(5-(((cis)-4-(trifluorometil)cidohexil)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 107);
[0404] (R) -1-Metil-5-oxo-N-(5-(((cis)-4-(trifluorometil)cidohexil)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 108);
[0405] 1-CidopropN-5-oxo-N-(5-(4-(trifluorometN)fenoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-N)pirroNdm-2-carboxamida (Compuesto 109);
[0406] 1-Cidopropil-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 110);
[0407] 1-CidopropN-N-(5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metoxifeml)-5-oxopirroNdin-2-carboxamida (Compuesto 111);
[0408] N-(2-Metoxi-5-((5-(trifluorometoxi)piridin-2-il)oxi)fenil)-3-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (Compuesto 112);
[0409] 1-CidopropN-5-oxo-N-(7-(4-(trifluorometN)fenoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-N)pirroNdin-2-carboxamida (Compuesto 114);
[0410] N-(2-Metoxi-5-((5-(trifluorometoxi)piridin-2-il)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 115);
[0411] 1,1-Dióxido de N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)tetrahidrotiofeno-3-carboxamida (Compuesto 116);
[0412] N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 117);
[0413] N-(2-Metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 118);
[0414] (S) -N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-6-oxopiperidin-3-carboxamida (Compuesto 119);
[0415] (R)-N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-6-oxopiperidin-3-carboxamida (Compuesto 120);
[0416] N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-3-metil-6-oxopiperidin-3-carboxamida (Compuesto 121);
[0417] N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxamida (Compuesto 122);
[0418] N-(2-Metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-3,4-dimetil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 123);
[0419] (R) -N-(2-Metoxi-5-((5-(trifluorometil)pir -iidl)ionx-i)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 124);
[0420] (S) -N-(2-Metoxi-5-((5-(trifluorometil)pir -iidl)ionx-2i)-fenil)-3-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (Compuesto 125); (R)-N-(2-Metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)fenil)-3-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (Compuesto 126); 3-Etil-N-(2-metoxi-5-((5-(trifluorometN)pindin- 2-il)oxi)fenil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 127);
[0421] (R) -1-Ciclopropil-N-(2-metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi) --5fe-onxil)o-pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 128);
[0422] (S) -1-Ciclopropil-N-(2-metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 129) ;
[0423] (S)-N-(2-Metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 130) ;
[0424] 3-CidopropN-N-(2-metoxi-5-((5-(trifluorometN)piridin-2-N)oxi)feml)-2-oxoimidazoNdm-4-carboxamida (Compuesto 131) ;
[0425] 1-(Cidopropilmetil)-N-(2-metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, enantiómero 1 (Compuesto 132);
[0426] 1-(Ciclopropilmetil)-N-(2-metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, enantiómero 2 (Compuesto 133);
[0427] (R) -N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1,2-dimetil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 134);
[0428] (S) -N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1,2-dimetil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 135); 1-(2-Amino-2-oxoetil)-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 136); N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 137) ;
[0429] N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxo-1-(tetrahidrofuran-3-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 138) ;
[0430] N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1,3-dimetil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 139);
[0431] (R) -N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 140); (S) -N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 141); 3-Acetil-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 142); (2S)-4-Metoxi-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 143); N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 144);
[0432] N-(2-Metoxi-4-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-(2-(metilamino)-2-oxoetil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 145);
[0433] 1-(2-(Dimetilamino)-2-oxoetil)-N-(2-metoxi-4-(4-(trifluorometil)-fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 146);
[0434] 1-(Cidopropilmetil)-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, enantiómero 1 (Compuesto 147);
[0435] 1- (Cidopropilmetil)-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, enantiómero 2 (Compuesto 148);
[0436] N-(5-(4-(Difluorometil)fenoxi)-2-metoxifenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 149);
[0437] (S)-1-Metil-5-oxo-N-(5-(((trans)-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 150);
[0438] (R)-1-MetN-5-oxo-N-(5-(((trans)-4-(trifluorometN)ddohexN)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-N)pirroNdin-2-carboxamida (Compuesto 151);
[0439] N-(4-Fluoro-2-metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-3-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (Compuesto 152);
[0440] N-(4-Fluoro-2-metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 153);
[0441] (R)-N-(4-Fluoro-2-metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)-oxi)fenil)-3-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (Compuesto 154);
[0442] (R) -N-(4-Fluoro-2-metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 155);
[0443] (S) -N-(4-Fluoro-2-metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 156);
[0444] (S)-N-(4-Fluoro-2-metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-3-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (Compuesto 157);
[0445] N-(5-(2-Cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)-4-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 158);
[0446] 3-Metil-2-oxo-N-(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)imidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 159);
[0447] 2- Oxo-N-(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-piperidin-4-carboxamida (Compuesto 160);
[0448] 6-Oxo-N-(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperidin-3-carboxamida (Compuesto 161); (R) -1-Metil-5-oxo-N-(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 162);
[0449] (S) -1-Metil-5-oxo-N-(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 163);
[0450] 3- Ciclopropil-2-oxo-N-(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)imidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 164);
[0451] (S)-1-Ciclopropil-5-oxo-N-(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 165);
[0452] (R) -1-Ciclopropil-5-oxo-N-(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 166);
[0453] 3-Etil-2-oxo-N-(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)imidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 167);
[0454] (S) -3-Metil-2-oxo-N-(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)imidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 168);
[0455] (R)-3-Metil-2-oxo-N-(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)imidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 169);
[0456] (R) -1-Etil-5-oxo-N-(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 170);
[0457] (S) -1-Etil-5-oxo-N-(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 171);
[0458] (2R)-1-Metil-N-(2-metil-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, enantiómero 1 (Compuesto 172);
[0459] (2R)-1-Metil-N-(2-metil-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-5-oxopirrolidin-2carboxamida, enantiómero 2 (Compuesto 173);
[0460] (S)-1-Metil-5-oxo-N-(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)croman-8-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 174); (R) -1-Metil-5-oxo-N-(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)croman-8-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 175); 3-Metil-2-oxo-N-(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)croman-8-il)-imidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 176); 1-Metil-5-oxo-N-(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)croman-8-il)-pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 177);
[0461] 3-Metil-2-oxo-N-(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzo[d][1,3]dioxol-4-il)imidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 178);
[0462] 1-Ciclopropil-5-oxo-N-(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzo[d]-[1,3]dioxol-4-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 179);
[0463] (S) -3-Metil-2-oxo-N-(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzo-[d][1,3]dioxol-4-il)imidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 180);
[0464] (R)-3-Metil-2-oxo-N-(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzo-[d][1,3]dioxol-4-il)imidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 181);
[0465] 3-Metil-2-oxo-N-(7-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzo-[b][1,4]dioxin-5-il)imidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 182);
[0466] 3-Metil-2-oxo-N-(7-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzo-[b][1,4]dioxin-5-il)imidazolidin-4-carboxamida, enantiómero 1 (Compuesto 183);
[0467] 3-Metil-2-oxo-N-(7-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzo-[b][1,4]dioxin-5-il)imidazolidin-4-carboxamida, enantiómero 2 (Compuesto 184);
[0468] 1- Metil-5-oxo-N-(5-(4-(trifluorometil)fenoxi)benzofuran-7-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 185);
[0469] 3-Metil-2-oxo-N-(6-(4-(trifluorometil)fenoxi)benzo[d][1,3]dioxol-4-il)-imidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 186); 2- Oxo-N-(5-(4-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-piperidin-4-carboxamida (Compuesto 187); 1-(2-(Metilamino)-2-oxoetil)-5-oxo-N-(5-(4-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 188);
[0470] 1-(2-Amino-2-oxoetil)-5-oxo-N-(5-(4-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 189);
[0471] N-(5-((4,4-Difluorociclohexil)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-6-oxopiperidin-3-carboxamida (Compuesto 190); N-(7-((4,4-Difluorociclohexil)oxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-6-oxopiperidin-3-carboxamida (Compuesto 191);
[0472] 3-Metil-2-oxo-N-(7-(4-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]-dioxin-5-il)imidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 192);
[0473] 3-Metil-2-oxo-N-(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-1H-indazol-7-il)-imidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 193); 1-Metil-N-(1-metil-5-((5-(trifluorometil)piridin-4-il)oxi)-1H-indazol-7-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 194) ;
[0474] (S)-N-(2-Fluoro-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 195) ;
[0475] (R)-N-(2-Fluoro-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 196) ;
[0476] N-(2-Fluoro-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-3-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (Compuesto 197); (R) -N-(2-Fluoro-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-3-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (Compuesto 198); (S) -N-(2-Fluoro-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-3-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (Compuesto 199); N-(2-Metoxi-5-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 200); N-(2-Metoxi-5-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 201); N-(5-((5-Fluoropiridin-2-il)oxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 202);
[0477] N-(5-((5-Cloropiridin-2-il)oxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 203);
[0478] N-(5-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 204);
[0479] (R)-N-(2-Metoxi-5-((4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)fenil)-3-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (Compuesto 208); (R) -N-(2-Metoxi-5-(((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 209) ;
[0480] (S) -N-(2-Metoxi-5-(((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 210) ;
[0481] N-(5-((5-(Difluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 211); N-(5-((5-(Difluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-metoxifenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 212); N-(5-(4-(Difluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 213) ;
[0482] (S)-N-(5-(4-(Difluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 214) ;
[0483] (R) -N-(5-(4-(Difluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 215) ;
[0484] (S) -3-Metil-2-oxo-N-(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzofuran-7-il)imidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 216) ;
[0485] (R) -3-Metil-2-oxo-N-(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzofuran-7-il)imidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 217);
[0486] (S) -3-Metil-N-(1-metil-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-1H-benzo-[d]imidazol-4-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 218);
[0487] (R)-3-Metil-N-(1-metil-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-1H-benzo-[d]imidazol-4-il)-2-oxoimidazolidin-4carboxamida (Compuesto 219);
[0488] (S)-N-(4-Fluoro-2-metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 220);
[0489] (R) -N-(4-Fluoro-2-metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 221);
[0490] N-(5-(3,4-Diclorofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 222);
[0491] N-(5-(3-Cloro-4-fluorofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 223);
[0492] N-(5-(3,4-Difluorofenoxi)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 224); 1-Metil-5-oxo-N-(5-(4-(trifluorometil)fenoxi)-1H-indazol-7-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 225);
[0493] (S) -N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1,3-dimetil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 226); (R)-N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1,3-dimetil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 227); 4-Hidroxi-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (Compuesto 228); N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxo-1-(5-oxopirrolidin-2-carbonil)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 229);
[0494] N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-(1-metil-5-oxopirrolidin-2-carbonil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 230);
[0495] N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxo-1-(4-oxoazetidin-2-carbonil)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 231);
[0496] N-(5-(3,4-difluorofenoxi)-2-metoxifenil)-5-oxo-1-(4-oxoazetidin-2-carbonil)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 232);
[0497] 1-Metil-5-oxo-N-(7-(3-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]-dioxin-5-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 233);
[0498] 1-Metil-5-oxo-N-(7-(3-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]-dioxin-5-il)pirrolidin-2-carboxamida, enantiómero 1 (Compuesto 234);
[0499] 1-Metil-5-oxo-N-(7-(3-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]-dioxin-5-il)pirrolidin-2-carboxamida, enantiómero 2 (Compuesto 235);
[0500] 1-Metil-N-(8-metil-7-(3-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzo[b]-[1,4]dioxin-5-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 236);
[0501] 1-Metil-5-oxo-N-(5-(4-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 237); N-(5-(3,4-Difluorofenoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 239); N-(7-(3,4-Difluorofenoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 240);
[0502] N-(7-(4-Fluorofenoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 241); 1-Metil-N-(1-metil-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-1H-benzo-[d]imidazol-4-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, enantiómero 1 (Compuesto 244);
[0503] 1-Metil-N-(1-metil-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-1H-benzo-[d]imidazol-4-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, enantiómero 2 (Compuesto 245);
[0504] N-(5-((4,4-Difluorociclohexil)oxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 247);
[0505] N-(2-Fluoro-3-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 250); N-(5-(3,4-difluorofenoxi)-2-fluoro-3-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 251);
[0506] 1,1-Dióxido de N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxotetrahidropirrolo-[2,1-b]tiazol-7a(5H)-carboxamida (Compuesto 252);
[0507] N-(3-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 253);
[0508] N-(2-Metoxi-5-((4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 255); N-(2-Cloro-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 258);
[0509] N-(4-Metoxi-3-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 259);
[0510] N-(5-(4-Fluorofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 260);
[0511] N-(3-Metoxi-5-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 261);
[0512] N-(5-((6-Fluoro-5-metilpiridin-3-il)oxi)-2-metoxifenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 262);
[0513] (R)-N-(5-((6-fluoro-5-metilpiridin-3-il) oxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 263); N-(2-Metoxi-5-((4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 264); (R)-N-(2-Metoxi-5-((4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 265); N-(2-Metoxi-5-(((1R,3S)-3-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 266); N-(2-Metoxi-5-(((1S,3S)-3-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 267); (R)-N-(2-Metoxi-5-(((1R,3 S)-3-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 268);
[0514] (R)-N-(2-Metoxi-5-(((1 S,3 S)-3-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 269);
[0515] N-(2-Fluoro-5-((4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 270); (R)-N-(4-metoxi-3-(((1r,4R)-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 271) ;
[0516] (R)-N-(4-Metoxi-3-(((1s,4S)-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 272) ;
[0517] N-(3-Metoxi-5-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 273);
[0518] N-(3-(4-Cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-5-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 274); (R)-N-(3-((4,4-Difluorociclohexil)oxi)-5-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 275); N-(2-metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 276); N-(3-Metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 277); (R)-N-(3-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 278);
[0519] N-(3-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 279);
[0520] 1-Metil-5-oxo-N-(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)quinolin-8-il)-pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 280);
[0521] (R)-1-Metil-5-oxo-N-(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)quinolin-8-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 281); (R)-N-(3-Metoxi-5-((4-(trifluorometil)cidohexil)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 282); (R)-N-(2-Metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 283); N-(3-(3,4-Difluorofenoxi)-5-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 284);
[0522] (R) -N-(3-(3,4-Difluorofenoxi)-5-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 285);
[0523] N-(5-(Cidohexiloxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 286 );
[0524] (S) -N-(5-((5-Cloropiridin-2-il)oxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 288);
[0525] 1- Acetil-N-(2-metoxi-5-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil)azetidin-3-carboxamida (Compuesto 289);
[0526] (R)-N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 290);
[0527] N-(2-metoxi-5-(3-(trifluorometoxi)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 291);
[0528] N-(5-(4-(Difluorometil)fenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 292);
[0529] (R) -N-(5-(4-Fluoro-3-metoxifenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 293); N-(5-(3-Fluoro-4-metoxifenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 295);
[0530] N-(5-((4,4-Dimetilcidohexil)oxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 296);
[0531] N-(5-(3-Bromofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 299);
[0532] N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 300);
[0533] N-(5-(4-Isopropoxifenoxi)-2-metoxifenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 301);
[0534] N-(3-(4-Fluorofenoxi)-5-(trifluorometil)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 303);
[0535] N-(5-(4-Clorofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 304);
[0536] N-(5-(4-Cloro-3-fluorofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 305);
[0537] N-(3-Ciano-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 306);
[0538] (S) -N-(5-(4-Clorofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 307);
[0539] (R) -N-(5-(4-Clorofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 308);
[0540] N-(5-(3-Cloro-4-cianofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 309);
[0541] (S) -N-(5-(3-Cloro-4-cianofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 310);
[0542] (S)-N-(5-(4-Cloro-3-fluorofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 312);
[0543] (S)-N-(5-(4-(Difluorometil)fenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 313);
[0544] N-(2-Metoxi-5-((1-metil-1H-indol-5-il)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 314);
[0545] N-(5-((2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)oxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 315); N-(5-(3-Clorofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 316);
[0546] N-(5-(4-Ciano-3-metilfenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 317);
[0547] N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-(2-metoxietil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 318); (R) -N-(5-(4-(Difluorometil)fenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 319);
[0548] N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-6-oxopiperidin-2-carboxamida (Compuesto 320);
[0549] N-(5-(3,4-Difluorofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-6-oxopiperidin-2-carboxamida (Compuesto 321);
[0550] N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-2-oxopiperidin-4-carboxamida (Compuesto 322);
[0551] N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-2-oxopiperidin-4-carboxamida (Compuesto 323);
[0552] N-(2-Metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-2-oxopiperidin-4-carboxamida, enantiómero 1 (Compuesto 324) ;
[0553] N-(2-Metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-2-oxopiperidin-4-carboxamida, enantiómero 2 (Compuesto 325) ;
[0554] N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-(metilsulfonil)-pirrolidin-3-carboxamida (Compuesto 326);
[0555] N-(2-metoxi-5-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-2-oxopiperidin-4-carboxamida, enantiómero 1 (Compuesto 327);
[0556] N-(2-Fluoro-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 328);
[0557] N-(2-Cloro-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 329);
[0558] N-(2-Carbamoil-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 330);
[0559] W-(2-Metoxi-5-((4-(trifluorometil)-piridin-2-il)oxi)fenil)-1-(2-metoxiacetil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 331);
[0560] (S) -N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 332); (S)-N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-(2-metoxiacetil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 333); N-(5-((3-Fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-metoxifenil)-1-(2-metoxiacetil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 334);
[0561] N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (Compuesto 335);
[0562] (S)-N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-(2-metoxiacetil)-pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 336); (S)-1-(2-Amino-2-oxoetil)-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)-fenil)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 337); (S)-N-(5-(4-Cloro-3-fluorofenoxi)-2-metoxifenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 338);
[0563] (S)-N-(5-((3-Fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-metoxifenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 339);
[0564] (S)-N-(5-(4-(Difluorometil)fenoxi)-2-metoxifenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 340);
[0565] 2- (1,3-Dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)acetamida (Compuesto 341); (S)-3-Acetil-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 342);
[0566] (S)-3-Acetil-N-(5-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-metoxifenil)-1-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 343);
[0567] N-(2-Metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida carboxamida (Compuesto 344); (S)-N-(5-((3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-metoxifenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 345);
[0568] (S)-N-(2-Metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-1,3-dimetil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 346);
[0569] (R) -N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-(2-metoxiacetil)-pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 347); (S) -N-(5-(3-Clorofenoxi)-2-metoxifenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 348);
[0570] N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (Compuesto 349);
[0571] N-(5-(2-Cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)-2-metoxifenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 350);
[0572] (S)-N-(3-Cloro-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 351); N-(3-Cloro-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 352);
[0573] (S)-N-(5-(4-(Fluorometil)fenoxi)-2-metoxifenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 353);
[0574] 2-(2-((2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)carbamoil)-5-oxopirrolidin-1-il)acetato de metilo (Compuesto 354); (S)-N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (Compuesto 355);
[0575] (S)-N-(5-(4-Clorofenoxi)-2-metoxifenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 356);
[0576] (R) -N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (Compuesto 357);
[0577] (S) -1-Acetil-N-(5-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-metoxifenil)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 358);
[0578] (S)-N-(5-((3-Fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-metoxifenil)-1,3-dimetil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 359);
[0579] (S)-1,3-Dimetil-2-oxo-N-(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzo[d]-[1,3]dioxol-4-il)imidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 360);
[0580] (S)-N-(2,4-Difluoro-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 361);
[0581] (S)-N-(3-Fluoro-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 362);
[0582] (S)-N-(2-Fluoro-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 363);
[0583] (S)-1,3-Dimetil-2-oxo-N-(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)imidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 364);
[0584] (S)-N-(2-Fluoro-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 365);
[0585] W-(2-Bromo-5-(3-(tnfluorometil)fenoxi)feml)-1-metil-5-oxopin'olidin-2-carboxamida (Compuesto 366);
[0586] W-(2-Ciano-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)feml)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 367);
[0587] W-(2-Fluoro-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 368); W-(2-Fluoro-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 369); (2S,4R)-4-Hidroxi-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)-fenil)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 370);
[0588] (S)-1-Acetil-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 371);
[0589] N-(2-Hidroxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 372);
[0590] (S)-N-(2-Hidroxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 373);
[0591] N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-6-oxopiperazin-2-carboxamida (Compuesto 374);
[0592] 1-Metil-6-oxo-N-(5-(4-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-2-carboxamida (Compuesto 376); (R)-N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxo-1-(1H-pirazol-4-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 377) ;
[0593] (R)-N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxo-1-(1H-pirazol-4-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 378) ;
[0594] 1-(3-Amino-3-oxopropil)-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 379) ;
[0595] (2S,4S)-4-Hidroxi-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 380) ;
[0596] 1-Óxido de 1-imino-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)hexahidro-1A6-tiopiran-4-carboxamida (Compuesto 381) ;
[0597] N-(4-Fluoro-2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 382); 1,4-Dimetil-6-oxo-N-(5-(4-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-2-carboxamida (Compuesto 383);
[0598] N-(5-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 384);
[0599] N-(5-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 385);
[0600] N-(5-(3-Acetilfenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 386);
[0601] N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-2-oxo-2,3-dihidrooxazol-4-carboxamida (Compuesto 388);
[0602] N-(3-(3,4-Difluorofenoxi)-6-metoxi-2-metilfenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 389);
[0603] N-(5-(3-Cianofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 390);
[0604] N-(2-Metoxi-5-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 391); N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1 H-tetrazol-5-carboxamida (Compuesto 392);
[0605] (R) -N-(2-Metoxi-5-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 393); (S) -N-(2-Metoxi-5-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 394); N-(2-Metoxi-5-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 395); N-(5-(4-Ciano-3-(trifluorometil)fenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 396); N-(5-(3-Ciano-4-fluorofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 397);
[0606] (S)-N-(5-(2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 398); (N-(5-((5-Fluoro-6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 399) ;
[0607] N-(5-((6-Fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 400) ;
[0608] (S)-N-(5-((6-Fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 401);
[0609] (R) -N-(5-((6-Fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 402);
[0610] (S) -N-(2-Metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 403); N-(2-hidroxi-5-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 410); N-(5-(2-Hidroxi-4-(trifluorometil)fenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 411); 1-Acetil-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)pirrolidin-3-carboxamida (Compuesto 412);
[0611] 1-Acetil-N-(5-(3-fluorofenoxi)-2-metoxifenil)pirrolidin-3-carboxamida (Compuesto 413);
[0612] (S)-N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 415);
[0613] (S)-N-(S-((3-Fluoro-S-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-metoxifenil)-pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 416); (S)-W-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-W,1-dimetil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 417); y tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0615] Los compuestos de la invención pueden administrarse a un paciente en cantidades terapéuticamente eficaces que suelen variar de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2000 mg, más típicamente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, por ejemplo, de aproximadamente 2 a aproximadamente 100 mg, diariamente dependiendo de la edad, el sexo, el peso, el grupo étnico, el estado del paciente, la afección que se va a tratar, la vía de administración y el principio activo usado. Los compuestos de la invención se pueden formular en formas farmacéuticas usando los principios conocidos en la técnica. El compuesto puede administrarse a un paciente tal cual o junto con excipientes farmacéuticos adecuados en forma de comprimidos, gránulos, cápsulas, supositorios, emulsiones, suspensiones o soluciones. La elección de ingredientes adecuados para la composición es rutinaria para los expertos en la técnica. También pueden usarse portadores, disolventes, ingredientes formadores de gel, ingredientes formadores dispersión, antioxidantes, colorantes, edulcorantes, compuestos humectantes y otros ingredientes adecuados usados normalmente en este campo de tecnología. Las composiciones que contienen el compuesto activo pueden administrarse por vía enteral o parenteral, siendo la vía oral el modo preferido. El contenido del compuesto activo en la composición es de aproximadamente el 0,5 al 100 %, típicamente de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 20 %, en peso de la composición total.
[0617] Los compuestos de, o para su uso en, la invención pueden administrarse al sujeto como único principio activo o junto con uno o más principios activos diferentes para el tratamiento de una enfermedad en particular.
[0619] En el tratamiento de enfermedades y afecciones en donde se desea la inhibición de TEAD, tales como diversos cánceres o dolor crónico, a menudo resulta ventajosa una combinación de agentes terapéuticos y/u otros tratamientos (por ejemplo, radioterapia). El segundo (o tercer) agente que se va a administrar puede tener el mismo mecanismo de acción que el agente terapéutico principal, u otro diferente.
[0621] Por consiguiente, un compuesto de, o para su uso en, la invención puede administrarse junto con otros tratamientos antineoplásicos útiles en el tratamiento de cánceres. Por ejemplo, un compuesto de, o para su uso en, la invención puede envasarse junto con instrucciones que indican que el compuesto se va a usar junto con otros agentes y tratamientos antineoplásicos para el tratamiento del cáncer. De manera similar, un compuesto de, o para su uso en, la invención puede administrarse junto con otros agentes analgésicos útiles en el tratamiento del dolor crónico. Por ejemplo, un compuesto de, o para su uso en, la invención puede envasarse junto con instrucciones que indican que el compuesto se va a usar junto con otros agentes y tratamientos antineoplásicos para el tratamiento del cáncer, o con otros agentes analgésicos y tratamientos para el tratamiento del dolor crónico. La presente invención comprende además combinaciones de un compuesto de, o para su uso en, la invención y uno o más agentes adicionales en forma de kit, por ejemplo, donde se envasan juntos o se colocan en envases separados para venderlos juntos en forma de kit, o donde se envasan para formularse juntos.
[0623] De acuerdo con una realización de la invención, la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra conjuntamente con uno o más agentes antineoplásicos o agentes analgésicos.
[0625] Los demás agentes antineoplásicos opcionales que se pueden administrar, además de un compuesto de fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyen, pero sin limitación,
[0626] - agentes quimioterápicos (por ejemplo, docetaxel y paclitaxel),
[0627] - inhibidores de tirosina cinasa, incluyendo inhibidores de EGFR (por ejemplo, gefitinib y osimertinib), inhibidores de VEGFR (por ejemplo, bevacizumab) e inhibidores del FGFR (por ejemplo, erdafitinib);
[0628] - inhibidores de puntos de control inmunitario (por ejemplo, nivolumab y pembrolizumab),
[0629] - moduladores epigenéticos (por ejemplo, inhibidores de BET e inhibidores de HDAC),
[0630] - inhibidores de mTOR (por ejemplo, everolimus);
[0631] - inhibidores de AKT (por ejemplo, AZ5363);
[0632] - agentes radiofarmacéuticos (por ejemplo, alfaradina);
[0633] - análogos de GnRH/LHRH (tales como leuprorelina);
[0634] - inhibidores de PI3K (por ejemplo, idelalisib); e
[0635] - inhibidores de CDK4/6 (por ejemplo, ribociclib)
[0636] - inhibidores de la síntesis de esteroides (por ejemplo, inhibidores de CYP17A1, tales como acetato de abiraterona y seviteronel); y
[0637] - un antagonista del receptor de andrógenos no esteroideo (por ejemplo, enzalutamida, apalutamida y darolutamida).
[0638] De acuerdo con otra realización más, la presente invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un principio activo adicional seleccionado de la lista que consiste en
[0640] - agentes quimioterápicos (por ejemplo, docetaxel y paclitaxel),
[0641] - inhibidores de tirosina cinasa, incluyendo inhibidores de EGFR (por ejemplo, gefitinib y osimertinib), inhibidores de VEGFR (por ejemplo, bevacizumab) e inhibidores del FGFR (por ejemplo, erdafitinib);
[0642] - inhibidores de puntos de control inmunitario (por ejemplo, nivolumab y pembrolizumab),
[0643] - moduladores epigenéticos (por ejemplo, inhibidores de BET e inhibidores de HDAC),
[0644] - inhibidores de mTOR (por ejemplo, everolimus);
[0645] - inhibidores de AKT (por ejemplo, AZ5363);
[0646] - agentes radiofarmacéuticos (por ejemplo, alfaradina);
[0647] - análogos de GnRH/LHRH (tales como leuprorelina);
[0648] - inhibidores de PI3K (por ejemplo, idelalisib); e
[0649] - inhibidores de CDK4/6 (por ejemplo, ribociclib)
[0650] - inhibidores de la síntesis de esteroides (por ejemplo, inhibidores de CYP17A1, tales como acetato de abiraterona y seviteronel); y
[0651] - un antagonista del receptor de andrógenos no esteroideo (por ejemplo, enzalutamida, apalutamida y darolutamida),
[0652] para su administración simultánea, separada o secuencial.
[0654] Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean junto con un compuesto de la invención se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physicians' Desk Reference (PDR) o como se determina de otro modo por un experto en la técnica.
[0656] Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante diversas rutas sintéticas, de manera análoga a los métodos conocidos en la bibliografía usando materiales de partida adecuados. La presente invención se explicará más detalladamente mediante los siguientes experimentos y ejemplos. Los experimentos y ejemplos tienen una finalidad únicamente ilustrativa y no pretenden limitar el alcance de la invención definida en las reivindicaciones.
[0658] Ejemplos:
[0660] Métodos de purificación usados:
[0662] A) HPLC de fase inversa (agua/acetonitrilo, 2-8 min, 0-65 %, 30 ml/min, columna: SunFire 100 x 19 mm).
[0663] B) HPLC de fase inversa (agua/metanol, 2-8 min, 0-65 %, 30 ml/min, columna: SunFire 100 x 19 mm).
[0664] C) HPLC de fase inversa (agua/acetonitrilo/ácido fórmico, 2-10 min, 0-40 %, 30 ml/min, columna: SunFire 100 x 19 mm).
[0665] D) HPLC de fase inversa (agua/acetonitrilo/amoniaco, 2-8 min, 0-65 %, 30 ml/min, columna: SunFire 100 x 19 mm). E) HPLC de fase inversa (agua/metanol/amoniaco, 2-10 min, 40-50 %, 30 ml/min, columna: SunFire 100 x 19 mm). F) HPLC de fase inversa (agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético, 2-10 min, 0-50 %, 30 ml/min, columna: SunFire 100 x 19 mm).
[0666] G) HPLC de fase inversa (agua/metanol/ácido trifluoroacético, 2-10 min, 10-50 %, 30 ml/min, columna: SunFire 100 x 19 mm).
[0667] H) HPLC preparativa quiral (metanol/isopropanol, 50-50, 12 ml/min, columna: ChiralpakAD-H (250 x 20 mm). I) HPLC preparativa quiral (metanol/IPA/hexano, 25-25-50, 0,6 ml/min, columna: Chiralpak IC (250 x 4,6 mm). J) HPLC preparativa quiral (metanol/CO<2>, 50-50, 2 ml/min, columna: ChiralpakAD-H (250 x 4,6 mm).
[0669] Intermedio 1.Formiato de 5-bromo-2-fluoro-4-metoxifenilo
[0670]
[0673] A una solución de 5-bromo-2-fluoro-4-metoxibenzaldehído (1,000 g, 1 equiv., 4,291 mmol) en CHCI3 (20 ml) se le añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (1,851 g, 2,5 equiv., 10,73 mmol) a 4 °C seguido de agitación durante 30 min. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada de NaHCO3 (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 8,57 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,29 (dd, 1H), 3,86 (d, 3H).
[0675] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 1 a partir de los materiales de partida indicados en la Tabla. Cuando los datos de LCMS/GCMS no fueron informativos, los datos no se muestran.
[0677]
[0680] Intermedio 5.5-Bromo-2-fluoro-4-metoxifenol
[0683]
[0686] A una solución de hidróxido de sodio (1,606 g, 2,5 equiv., 40,15 mmol) se le añadió formiato de 5-bromo-2-fluoro-4-metoxifenilo (4,0 g, 1 equiv., 16,06 mmol) en metanol (100 ml). La mezcla se agitó a 25 °C durante 12 h. A continuación, la mezcla se concentró, se diluyó con 50 ml de agua, se acidificó a pH 1 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó dos veces mediante cromatografía en columna usando hexano-MTBE y sistemas de cloroformo-acetonitrilo para dar el compuesto del título (1,4 g, 6,0 mmol, 37 %, 95 % de pureza). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8: 9,66 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 3,73 (s, 3H).
[0688] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 4 a partir de los materiales de partida indicados en la Tabla. Cuando los datos de LCMS/GCMS no fueron informativos, los datos no se muestran.
[0690]
[0691] continuación
[0693]
[0695] Intermedio 9.5-Metoxi-7-nitrobenzofurano
[0698]
[0700] Se calentaron a reflujo ácido 5-metoxi-7-nitrobenzofuran-2-carboxílico (1 g, 1 equiv., 4,22 mmol) y cobre (201 mg, 0,75 equiv., 3,16 mmol) en quinolina (20 ml) durante 30 min. Después del enfriamiento a TA, la mezcla se filtró y el filtrado se vertió en ácido clorhídrico 2 N y se filtró. El precipitado obtenido se concentró tres veces con acetonitrilo para dar el compuesto del título (710 mg, 3,5 mmol). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5: 8,20 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,86 (s, 3H).
[0701] Intermedio 10a.3-(4-Metoxi-2-nitrofenil)-1-metil-1H-pirazol
[0704]
[0706] lnt-10a
[0707] Se mezclaron 1-bromo-4-metoxi-2-nitrobenceno (0,272 g, 1,17 mmol), 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (244 mg, 1,17 mmol) y fosfato de potasio (746 mg, 3,52 mmol) en dioxano (4 ml) y agua (0,4 ml) en una atmósfera de argón y la mezcla se calentó a 100 °C. A continuación, se añadieron di(1-adamantil)-nbutilfosfina (21,0 mg, 0,05 equiv., 58,6 |jmol) y (2'-amino-[1,1 '-bifenil]-2-il)-((metilsulfonil)oxi)paladio (21,7 mg, 0,05 equiv., 58,6 jmol), y la mezcla se agitó durante 14 h a 100 °C. Después del enfriamiento a TA, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (5 ml), se lavó con salmuera (2 x 5 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en bruto (0,2 g, 0,73 mmol) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: m/z 234,2 [M+H]+.
[0708] Intermedio 10b.4-(1-Metil-1H-pirazol-3-il)-3-nitrofenol
[0711]
[0713] Se mezcló 3-(4-metoxi-2-nitrofenil)-1-metil-1H-pirazol (1,2 g, 1 equiv., 5,145 mmol) con piridina HCl (2,973 g, 5 equiv., 25,73 mmol) seguido de agitación a 200 °C durante 30 h. Después del enfriamiento a TA, la masa de reacción se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (0,90 g, 3,7 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5: 10,42 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 3,81 (s, 3H).
[0714] El siguiente intermedio se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 10b a partir del material de partida indicado en la Tabla.
[0715]
[0717] Intermedio 12a.(4-Fluoro-3-metoxifenoxi)triisopropilsilano
[0720]
[0722] A una solución agitada de 4-fluoro-3-metoxifenol (6 g, 1 equiv., 42,21 mmol) e imidazol (5,748 g, 2 equiv., 84,43 mmol) en DCM (60 ml) a TA se le añadió clorotriiso-propilsilano (8,546 g, 9,487 ml, 1,05 equiv., 44,33 mmol). La mezcla se agitó durante 16 h y a continuación se vertió en NH4Cl acuoso saturado (40 ml), seguido de extracción con DCM (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (10,00 g, 30 mmol). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 8: 6,87 (dd, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,34 (dt, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,23 (dh, 3H), 1,08 (d, 21H).
[0723] Intermedio 12b.(4-Fluoro-3-yodo-5-metoxifenoxi)triisopropilsilano
[0726]
[0728] Se mezclaron (4-fluoro-3-metoxifenoxi)triisopropilsilano (6,544 g, 1 equiv., 21,93 mmol) y 2-metilpropan-2-olato de potasio (2,706 g, 1,1 equiv., 24,12 mmol) en T<h>F (60 ml) en una atmósfera de argón y se enfriaron a -78 °C. Se añadió gota a gota butil litio (1,545 g, 9,647 ml, 2,5 molar, 1,1 equiv., 24,12 mmol) a -78 °C. A continuación, la mezcla se agitó durante 1 h a la misma temperatura. La solución de yodo (6,678 g, 1,2 equiv., 26,31 mmol) en THF (20 ml) se añadió gota a gota a -78 °C. Después de la agitación a TA durante una noche, la mezcla se enfrió a -20 °C y se añadió gota a gota una solución acuosa de cloruro de amonio (20 ml). A continuación, la solución se calentó a TA. Se añadió EtOAc (70 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 30 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexano/MTBE) para dar el compuesto del título (2,0 g, 3,3 mmol). GCMS: m/z 424 [M]+.
[0729] Intermedio 12c.4-Fluoro-3-yodo-5-metoxifenol
[0732]
[0734] Se disolvió (4-fluoro-3-yodo-5-metoxifenoxi)triisopropilsilano (2,3 g, 1 equiv., 5,420 mmol) en THF (10 ml) y se añadió gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (3,543 g, 13,55 ml, 1 molar, 2,5 equiv., 13,55 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 16 h y a continuación se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (20 ml), se lavó con agua (2 x 5 ml), se secó en sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexano/MTBE) para dar el compuesto del título (0,575 g, 1,9 mmol). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 8: 6,72 (t, 1H), 6,45 (dd, 1H), 4,86 (s, 1H), 3,82 (s, 3H).
[0735] Intermedio 13.1-Metoxi-2-nitro-4-(4-(trifluorometil)fenoxi)benceno
[0738]
[0740] lnt-13
[0741] Se suspendieron 4-metoxi-3-nitrofenol (1 g, 1 equiv., 6 mmol), ácido (4-(trifluorometil)fenil)-borónico (2 g, 2 equiv., 0,01 mol), piridina (0,9 g, 1 ml, 2 equiv., 0,01 mol), diacetoxi-cobre (1 g, 1,05 equiv., 6 mmol) y 4 A de tamices moleculares en polvo (1 g) en diclorometano (10 ml). El aire se burbujeó a través de la solución resultante durante 30 min y la mezcla se agitó a TA durante una noche. La mezcla se filtró. El filtrado se lavó con agua (2 x 30 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante el método A para proporcionar el compuesto del título. LCMS: m/z 314,0 [M+H]+.
[0743] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 13 a partir de los materiales de partida indicados en la Tabla. Cuando los datos de LCMS/GCMS no fueron informativos, los datos no se muestran.
[0745]
[0746] continuación
[0747]
[0748] continuación
[0749]
[0750] continuación
[0752]
[0755] Intermedio 48.2-Fluoro-1-yodo-3-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)-benceno
[0758]
[0761] Se mezclaron 1-fluoro-2-metoxi-4-(4-(trifluorometil)fenoxi)benceno (4,000 g, 1 equiv., 13,97 mmol) y 2-metilpropan-2-olato de potasio (1,725 g, 1,1 equiv., 15,37 mmol) en THF (60 ml) y se enfriaron a -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota butil litio (984,7 mg, 6,149 ml, 2,5 molar, 1,1 equiv., 15,37 mmol) a -78 °C y la mezcla se agitó durante 2 h a la misma temperatura. Una solución de yodo (4,256 g, 1,2 equiv., 16,77 mmol) en t Hf (20 ml) se añadió gota a gota a -78 °C. Después de la agitación a TA durante una noche, la mezcla se enfrió a -20 °C y se añadió gota a gota una solución acuosa de cloruro de amonio (10 ml). A continuación, la solución se calentó a TA. Se añadió EtOAc (100 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 25 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexano/MTBE) para dar el compuesto del título (0,900 g, 2,0 mmol, 14 %, 90 % de pureza).
[0763] Intermedio 49.6-Hidroxi-8-nitrocroman-4-ona
[0766]
[0769] Se mezclaron 6-bromo-8-nitrocroman-4-ona (2,00 g, 1 equiv., 7,35 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,24 g, 1,2 equiv., 8,82 mmol) y acetato de potasio (2,16 g, 3 equiv., 22,1 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml). Se burbujeó argón en la solución a 25 °C durante 1 h para eliminar cualquier exceso de oxígeno. A la mezcla se le añadió PdCl2(dppf)CH2Cl2 (180 mg, 0,03 equiv., 221 pmol) en una atmósfera de argón. La mezcla se calentó a 80 °C y se agitó durante 3 h hasta que se completó la reacción. La mezcla se enfrió a 25 °C y a continuación se filtró. El precipitado se lavó con dioxano (15 ml). Las soluciones filtradas se combinaron, se concentraron y a continuación se transfirieron a un reactor. Se añadió peróxido ácido (4,29 g, 4,29 ml, 35 % en peso, 6 equiv., 44,1 mmol) y la mezcla se calentó a 50 °C y se agitó durante 40 min hasta que se completó la reacción. A la mezcla se le añadió agua (10 ml), y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 50 ml). La fase orgánica se recogió se lavó con salmuera al 15 % (2 x 15 ml) y se extrajo con Na2CO3 al 15 % (2 x 25 ml). La fase acuosa se recogió y el valor del pH se ajustó a 4-5 con HCl 3 M. A continuación, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (810 mg, 3,6 mmol). LCMS:m/z208,0 [M+H]+
[0771] El siguiente intermedio se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 49 a partir del material de partida indicado en la Tabla.
[0773]
[0774] Intermedio 51.(7-Nitrobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metanol
[0777]
[0780] Se disolvió 7-nitrobenzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldehído (1000 mg, 1 equiv., 5,125 mmol) en metanol anhidro (40 ml). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió en porciones borohidruro de sodio (232,6 mg, 1,2 equiv., 6,150 mmol) durante 10 min. La mezcla se agitó a TA durante 18 h y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trató con una solución saturada de cloruro de amonio (30 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,693 g, 3,29 mmol, 64,1 %, 93,46 % de pureza). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5: 7,50 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,28 (s, 2H), 5,41 (s, 1H), 4,45 (s, 2H).
[0782] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 51 a partir de los materiales de partida indicados en la tabla. Cuando los datos de LCMS/GCMS no fueron informativos, los datos no se muestran.
[0784]
[0787] Intermedio 56.1-(Clorometil)-2,4-dimetoxi-5-nitrobenceno
[0790]
[0792] lnt-56
[0794] Se disolvieron 2,4-dimetoxi-1-nitrobenceno (1 g, 1 equiv., 5 mmol), formaldehído (0,3 g, 2 equiv., 0,01 mol, ac. al 40 %) y cloruro de cinc (II) (0,07 g, 0,1 equiv., 0,5 mmol) en ácido clorhídrico acuoso (37 %) (10 ml) seguido de agitación a 100 °C durante 12 h. Después del enfriamiento a TA, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en bruto (312 mg, 1,46 mmol, 30 %, 100 % de pureza), que se purificó mediante el método A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 7,97 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,43 (d, 2H), 4,01 (d, 1H), 3,96 (dd, 6H).
[0796] El siguiente intermedio se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 56 a partir del material de partida indicado en la tabla.
[0797]
[0800] Intermedio 58.5-(Clorometil)-1-fluoro-2-metoxi-3-nitrobenceno
[0803]
[0806] Se disolvió (3-fluoro-4-metoxi-5-nitrofenil)metanol (610 mg, 1 equiv., 3,03 mmol) en DCM (7 ml) y se añadió DMF (2,22 mg, 2,35 pl, 0,01 equiv., 30,3 pmol). La solución resultante se enfrió a 0 °C y a la mezcla se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (722 mg, 443 pl, 2 equiv., 6,07 mmol) a la misma temperatura, y la solución se agitó a 0 °C durante 10 min seguido de calentamiento a TA y agitación a esta temperatura durante una noche. A continuación, la solución se vertió en una solución acuosa al 10 % de bicarbonato de sodio (10 ml) y se agitó durante 10 min. A continuación, la capa acuosa se extrajo con DCM (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se evaporó al vacío para dar el compuesto del título (602 mg, 2,4 mmol, 80 %, 88 % de pureza), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: m/z 219,8 [M+H]+.
[0808] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 58 a partir de los materiales de partida indicados en la tabla. Cuando los datos de LCMS/GCMS no fueron informativos, los datos no se muestran.
[0810]
[0813] Intermedio 62.(3-Fluorofenil)(4-metoxi-3-nitrobencil)-carbamato de ferc-butilo
[0816]
[0819] A una solución de (3-fluorofenil)carbamato de ferc-butilo (1,048 g, 1 equiv., 4,960 mmol) en DMF (20 ml) a 0 °C se le añadió hidruro de sodio (238,1 mg, 60 %, 1,2 equiv., 5,952 mmol), y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. Se añadió en una sola porción 4-(clorometil)-1-metoxi-2-nitrobenceno (1,000 g, 1 equiv., 4,960 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 18 h. La mezcla resultante se filtró, y el filtrado se diluyó con agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con salmuera (4 x 30 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida, para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[0821] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 62 a partir de los materiales de partida indicados en la tabla.
[0822]
[0825] Intermedio 69.4-((3,4-Difluorofenoxi)metil)-1-metoxi-2-nitrobenceno
[0828]
[0831] Se disolvió 3,4-difluorofenol (2,00 g, 1 equiv., 15,4 mmol) en DMF (20 ml), se añadió hidruro de sodio (676 mg, 60 %, 1,1 equiv., 16,9 mmol) a TA, y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min. Se añadió 4-(clorometil)-1-metoxi-2-nitrobenceno (3,41 g, 1,1 equiv., 16,9 mmol), y la mezcla se calentó a 100 °C durante 16 h. La solución se enfrió a TA y se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo (60 ml). La solución resultante se lavó con salmuera (3 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (4,5 g, 14 mmol, 94 %, 95 % de pureza). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[0833] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 69 a partir de los materiales de partida indicados en la tabla. Cuando los datos de LCMS/GCMS no fueron informativos, los datos no se muestran.
[0835]
[0836] continuación
[0838]
[0841] Intermedio 75.4-(2,5-Difluorofenoxi)-1-metoxi-2-nitrobenceno
[0844]
[0847] Se disolvieron 1,2,4-trifluorobenceno (2,4 g, 1 equiv., 18 mmol), 4-metoxi-3-nitrofenol (3,1 g, 1 equiv., 18 mmol) y 2-metilpropan-2-olato de potasio (2,2 g, 1,1 equiv., 20 mmol) en DMF (50 ml) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 10 h. A continuación, se añadió EtOAc (50 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera (5 x 30 ml), se secó y se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. GCMS:m/z281 [M]+
[0849] Intermedio 76.(E)-2-Metoxi-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)vinil)anilina
[0852]
[0855] Se suspendieron 5-bromo-2-metoxianilina (730 mg, 1 equiv., 3,61 mmol), (E)-4,4,5,5-tetrametil-2-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)vinil)-1,3,2-dioxaborolano (1,29 g, 1,5 equiv., 5,42 mmol), carbonato de sodio (383 mg, 1 equiv., 3,61 mmol) y aducto de PdCh(dppf)-CH2Cb (295 mg, 0,1 equiv., 361 pmol) en 1,4-dioxano desgasificado (12 ml) y agua (2,4 ml). La mezcla se calentó en una atmósfera de argón a 90 °C durante una noche. Después del enfriamiento a TA, el disolvente se evaporó al vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo (30 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante el método A para dar el compuesto del título (205 mg, 839 pmol, 23,2 %, 95,5 % de pureza). LCm S:m/z234,2 [M+H]+.
[0857] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 76 a partir de los materiales de partida indicados en la tabla.
[0859]
[0862] Intermedio 78.7-Bromo-5-((3,4-difluorobencil)oxi)-2,3-dihidrobenzofurano
[0863]
[0865] Se disolvió 7-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-ol (0,500 g, 1 equiv., 2,33 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se añadió carbonato de cesio (1,52 g, 2 equiv., 4,65 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 10 min y se añadió 4-(clorometil)-1,2-difluorobenceno (378 mg, 1 equiv., 2,33 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 12 h. La solución resultante se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo (20 ml). La solución obtenida se lavó con salmuera (20 ml), agua (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó: 7,22 - 7,02 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,61 (t, 2H), 3,26 (t, 2H).
[0866] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 78 a partir de los materiales de partida indicados en la tabla. Cuando los datos de LCMS/GCMS no fueron informativos, los datos no se muestran.
[0868]
[0870] Intermedio 84.1-Fluoro-2-((3-fluorofenoxi)metil)-5-metoxi-4-nitrobenceno
[0873]
[0875] Se disolvió 1-(clorometil)-2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenceno (0,306 g, 1 equiv., 1,39 mmol) en acetonitrilo (3 ml) y se añadieron carbonato de cesio (908 mg, 2 equiv., 2,79 mmol) y yoduro de sodio (209 mg, 1 equiv., 1,39 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min y se añadió 3-fluorofenol (141 mg, 114 pl, 0,9 equiv., 1,25 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 10 h. La solución resultante se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (0,362 g, 0,61 mmol, 44 %, 50 % de pureza), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS:m/z297,2 [M+H]+Intermedio 85.1-Fluoro-5-metoxi-4-nitro-2-(3-(trifluorometil)fenoxi)-benceno
[0878]
[0879] Se disolvió 1,5-difluoro-2-nitro-4-(3-(trifluorometil)fenoxi)benceno (150 mg, 1 equiv., 470 |jmol) en tolueno (2 ml). La solución se enfrió a 0 °C, a continuación se añadió metanol (15,1 mg, 19,0 jl, 1 equiv., 470 jm ol) a 0 °C. A la solución obtenida se le añadió terc-butóxido de potasio (52,7 mg, 1 equiv., 470 jm ol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos, a continuación, la temperatura se elevó a TA seguida de agitación durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (15 ml) seguido de agitación durante 15 minutos. A la mezcla se le añadió tolueno (10 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con tolueno (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. GCMS:m/z331,0 [M]+.
[0881] Intermedio 86.7-Bromo-5-((3-fluorofenoxi)metil)benzofurano
[0884]
[0887] Una solución de (7-bromobenzofuran-5-il)metanol (3,110 g, 1 equiv., 13,70 mmol) y trifenilfosfina (4,311 g, 1,2 equiv., 16,44 mmol) en THF (100 ml) se enfrió a 0 °C en una atmósfera inerte. Se añadió lentamente (E)-diaceno-1,2-dicarboxilato de dietilo (2,863 g, 2,58 ml, 1,2 equiv., 16,44 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min seguido de la adición de 3-fluorofenol (1,612 g, 1,302 ml, 1,05 equiv., 14,38 mmol). El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a TA durante 17 h. El THF se evaporó, y la mezcla se disolvió en MTBE (10 ml), se lavó con NaOH (3 ml, 10 %) y agua (3 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (MTBE/hexano, caudal 30 ml/min) para dar el compuesto del título (1,42 g, 4,2 mmol, 31 %, 95 % de pureza). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8: 8,03 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,75 -6,65 (m, 1H), 5,17 (s, 2H).
[0889] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 86 a partir de los materiales de partida indicados en la tabla. Cuando los datos de LCMS/GCMS no fueron informativos, los datos no se muestran.
[0891]
[0892] continuación
[0894]
[0897] Intermedio 97.2-(4-Metoxi-3-nitrofenoxi)biciclo[2.2.1]heptano
[0900]
[0903] Se disolvieron 4-metoxi-3-nitrofenol (5,00 g, 1 equiv., 29,6 mmol), trifenilfosfina (15,5 g, 2 equiv., 59,1 mmol) y biciclo[2.2.1]heptan-2-ol (3,32 g, 1 equiv., 29,6 mmol) en THF (50 ml). La mezcla se enfrió a 4 °C y se añadió diaceno-1,2-dicarboxilato de diisopropilo (12,0 g, 11,5 ml, 2 equiv., 59,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, a continuación se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (MTBE/hexano, caudal 30 ml/min) para proporcionar el compuesto del título.
[0905] El siguiente intermedio se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 97 a partir de los materiales de partida indicados en la tabla. Cuando los datos de LCMS/GCMS no fueron informativos, los datos no se muestran.
[0907]
[0910] Intermedio 99.4-(2,4-Difluorofenoxi)-1-metoxi-2-nitrobenceno
[0913]
[0916] Se disolvió 2,4-difluoro-1-(4-metoxifenoxi)benceno (0,180 g, 1 equiv., 762 pmol) en ácido acético (1 ml) y la solución se enfrió a 0 °C. A continuación, a la mezcla se le añadió gota a gota ácido nítrico (144 mg, 102 pl, 3 equiv., 2,29 mmol) y la solución resultante se agitó a TA durante 10 h. A continuación, la mezcla se vertió una solución saturada de carbonato de sodio enfriada con hielo (5 ml) y se añadió EtOAc (5 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. GCMS:m/z281 [M]+
[0917] Intermedio 100.8 -N itro c ro m a n -6 -o l
[0920]
[0923] Se disolvió 8-nitrocromano-4,6-diol (135 mg, 1 equiv., 639 |jmol) en TFA (2 ml) y se añadió trietilsilano (372 mg, 0,511 ml, 5,00 equiv., 3,20 mmol). La mezcla se agitó a 23 °C durante 16 h, a continuación se concentró, se mezcló con hexano (10 ml) y se filtró. El precipitado obtenido se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (100 mg, 0,49 mmol). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS:m/z196,0 [M+H]+
[0925] Intermedio 101 y 102.4-Bromo-6-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]-imidazol y 7-bromo-5-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol
[0928]
[0931] Se disolvió 7-bromo-5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol (0,3 g, 1 equiv., 1,32 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se enfrió a 5 °C y se añadió en porciones hidruro de sodio (58,1 mg, 60 % en peso, 1,1 equiv., 1,45 mmol). La mezcla se agitó a 5 °C durante 30 min y se añadió gota a gota yoduro de metilo (206 mg, 90,9 jl, 1,1 equiv., 1,45 mmol) a la misma temperatura. La mezcla resultante se calentó a 20 °C, se agitó durante 12 h, se vertió en agua enfriada con hielo (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (4 x 5 ml), se secaron y se concentraron para dar una mezcla de productos en bruto, que se separaron mediante HPLC (Método A) para dar dos regioisómeros 7-bromo-5-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol (0,0467 g, 194 jm ol) y 4-bromo-6-metoxi-1-metil-1 H-benzo[d]imidazol (0,0868 g, 360 jmol). LCMS:m/z243,0 [M+H]+.
[0933] Intermedio 103.4-Bromo-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-ol
[0936]
[0939] Se disolvió 4-bromo-6-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol (80 mg, 1 equiv., 0,33 mmol) en DCM (2 ml) y a la mezcla se le añadió gota a gota tribromoborano (0,83 g, 0,32 ml, 10 equiv., 3,3 mmol) a 4 °C. La mezcla resultante se agitó a 28 °C durante 18 h, y a la mezcla se le añadió gota a gota MeOH (5 ml) a 4 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se vertió en una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 4-bromo-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-ol en bruto (80 mg, 0,26 mmol), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS:m/z227,0 [M+H]+
[0941] Intermedio 104.2-(5-Bromo-2-fluoro-4-metoxifenoxi)-5-(trifluorometil)piridina
[0944]
[0947] La mezcla de 5-bromo-2-fluoro-4-metoxifenol (4,75 g, 1 equiv., 21,49 mmol), 2-fluoro-5-(trifluorometil)piridina (3,548 g, 1 equiv., 21,49 mmol) y carbonato de cesio (14 g, 2 equiv., 42,98 mmol) en DMF (100 ml) se agitó a 60 °C durante 18 h. Al residuo se le añadió agua (100 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (4 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título en bruto (6,35 g, 14,8 mmol), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 8: 8,38 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 3,88 (s, 3H).
[0948] Intermedio 105.4 -(3 ,4 -D iflu o ro fe n o x i)-2 -n itro b e n z o a to de m etilo
[0951]
[0954] Se mezclaron 4-fluoro-2-nitrobenzoato de metilo (5,0 g, 1 equiv., 25,11 mmol), 3,4-difluorofenol (3,593 g, 1,1 equiv., 27,62 mmol) y carbonato de potasio (6,940 g, 2 equiv., 50,22 mmol) en acetonitrilo (100 ml) seguido de calentamiento a la temperatura de reflujo durante 14 h. Después del enfriamiento a TA, la mezcla se concentró a presión reducida, se extrajo con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (20 ml), una solución de K2CO3 (20 ml, 15 % en agua) y salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (6,68 g, 19 mmol, 77 %, 90 % de pureza). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8: 7,89 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 1H), 7,47 (dc, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,12 - 7,03 (m, 1H), 3,81 (s, 3H).
[0956] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 105 a partir de los materiales de partida indicados en la tabla. Cuando los datos de LCMS/GCMS no fueron informativos, los datos no se muestran.
[0958]
[0959] Intermedio 116.4 -(3 ,4 -D iflu o ro fe n o x i)-2 -n itro b e n z o h id ra z id a
[0962]
[0965] A una solución de 4-(3,4-difluorofenoxi)-2-nitrobenzoato de metilo (2,000 g, 1 equiv., 6,468 mmol) en etanol (20 ml) se le añadió hidrazina hidrato (2,266 g, 7 equiv., 45,28 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. A continuación, el disolvente se evaporó a presión reducida, y al residuo se le añadió agua (20 ml). El sólido obtenido se filtró, se lavó con agua, hexano y se secó al vacío para dar el compuesto del título (1,900 g, 5,5 mmol, 85 %, 90 % de pureza). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8: 9,77 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,59 - 7,49 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,07 - 6,99 (m, 1H), 4,32 (s, 1H).
[0967] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 116 a partir de los materiales de partida indicados en la tabla.
[0969]
[0972] Intermedio 119.2-(4-(3,4-Difluorofenoxi)-2-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol
[0975]
[0978] Se calentaron 4-(3,4-difluorofenoxi)-2-nitrobenzohidrazida (1,000 g, 1 equiv., 3,234 mmol), ácido 4-metilbencenosulfónico (111,4 mg, 0,2 equiv., 646,8 jm ol) y trietoximetano (20 ml) a la temperatura de reflujo durante 14 h. A continuación, la mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1,00 g, 2,2 mmol, 69 %, 71 % de pureza) LCMS:m/z320,0 [M+H]+.
[0980] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 119 a partir de los materiales de partida indicados en la tabla.
[0982]
[0985] Intermedio 122.(E)-1-(4-(3,4-Difluorofenoxi)-2-nitrofenil)-3-(dimetil-amino)prop-2-en-1-ona
[0988]
[0991] Una solución de 1-(4-(3,4-difluorofenoxi)-2-nitrofenil)etan-1-ona (0,300 g, 1 equiv., 1,02 mmol), DMF-DMA (244 mg, 272 |jl, 2 equiv., 2,05 mmol) y tolueno (3 ml) se agitó y se calentó a la temperatura de reflujo durante 16 h seguido de enfriamiento a TA. El sólido resultante se filtró, se lavó con tolueno, hexano y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,246 g, 706 jmol, 69,0 %) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS:m/z 349,2[M+H]+.
[0992] Intermedio 123.5 -(4 -(3 ,4 -D iflu o ro fe n o x i)-2 -n itro fe n il)-1 -m e til-1 H -p ira z o l
[0995]
[0997] Se mezclaron (E)-1-(4-(3,4-difluorofenoxi)-2-nitrofenil)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (0,246 g, 1 equiv., 706 |jmol) y sulfato de metilhidrazina (112 mg, 1,1 equiv., 777 |jmol) en 2-propanol (4 ml) y se calentaron a la temperatura de reflujo durante 18 h. La mezcla se enfrió a TA, se concentró al vacío y se purificó mediante el Método C para dar el compuesto del título (0,109 g, 329 pmol, 46,6 %, 100 % de pureza). lCm S:m/z332,0 [M+H]+.
[0998] Intermedio 124.7-Nitro-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-1 H-indazol
[1001]
[1003] A una solución agitada de 2-metil-6-nitro-4-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)-oxi)anilina (1,524 g, 1 equiv., 4,865 mmol) en ácido acético (70,5 ml) se le añadió una solución de nitrito de sodio (369,2 mg, 1,1 equiv., 5,352 mmol) en agua (2,4 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, se eliminó por destilación ácido acético y el residuo obtenido se mezcló con hielo-agua (200 ml) y se extrajo con MTBE (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (2 x 10 ml), se secó en sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título (1,5 g, 3,9 mmol, 80 %, 84 % de pureza). LCMS:m/z325,0 [M+H]+.
[1004] El siguiente intermedio se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 124 a partir del material de partida indicado en la tabla.
[1006]
[1008] Intermedio 126.5-(4-(Trifluorometil)fenoxi)-1H-indazol-7-amina
[1011]
[1013] Se disolvió 5-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)-7-nitro-1H-indazol (0,093 g, 1 equiv., 0,26 mmol) en metanol (15 ml). Se añadieron ácido fórmico, sal de amonio (0,33 g, 20 equiv., 5,2 mmol) y paladio (0,22 g, 10 % en peso, 0,8 equiv., 0,21 mmol). La mezcla resultante se agitó a 65 °C durante 16 h, se enfrió a TA y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se trató con EtOAc (10 ml). El precipitado se filtró y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,044 g, 0,15 mmol, 58 %, 100 % de pureza), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8: 7,87 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,69 (s, 2H).
[1014] Intermedio 127.1-Metil-7-nitro-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-1 H-indazol
[1017]
[1019] A una solución de 7-nitro-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-1H-indazol (0,1 g, 1 equiv., 308 pmol) en THF (4 ml) enfriada a 0 °C se le añadió hidruro de sodio (14,8 mg, 60 % en peso, 1,2 equiv., 370 pmol). Después de la agitación durante 1 h a 23 °C, se añadió gota a gota yoduro de metilo (46,0 mg, 20,3 pl, 1,05 equiv., 324 pmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 16 h a 23 °C. Se añadió agua (1 ml) y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El material en bruto se disolvió en EtOAc (10 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSOs y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,129 g, 310 |jmol, 100 %, 81,2 % de pureza), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS:m/z339,2 [M+H]+.
[1021] Intermedio 128.1-(3,4-Difluorofenoxi)-4-metoxi-2-metil-3-nitrobenceno
[1024]
[1027] Una mezcla de 1-Bromo-4-metoxi-2-metil-3-nitrobenceno (0,384 g, 1,5 mmol), 3,4-difluorofenol (0,13 g, 1,0 mmol), Cs2COa (0,652 g, 2,0 mmol), Cul (0,057 g, 0,3 mmol) y N,N-dimetilglicina (0,031 g, 0,3 mmol) en dioxano (5 ml) se calentó a 130 °C durante 24 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal para producir 0,175 g del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8: 2,07 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,71 - 6,79 (1 H, m), 7,12 - 7,19 (1 H, m), 7,19 - 7,27 (2 H, m), 7,38 - 7,49 (1 H, m).
[1029] Intermedio 129.2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)anilina
[1032]
[1034] lnt-129
[1036] Se disolvió 1-metoxi-2-nitro-4-(4-(trifluorometil)fenoxi)benceno (558 mg, 1 equiv., 1,78 mmol) en metanol (20 ml) y se trató con Pd/C (37,9 mg, 0,2 equiv., 356 pmol). La mezcla resultante se hidrogenó a 1 atm de presión a TA durante una noche. El catalizador se eliminó por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar el producto del título en bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS:m/z284,2 [M+H]+.
[1037] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 129 a partir del material de partida indicado en la tabla.
[1039]
[1040] continuación
[1041]
[1042] continuación
[1043] ridin-
[1044]
[1045] Intermedio 158.2-(4-Metoxi-3-nitrofenoxi)-4-(trifluorometil)piridina
[1048]
[1050] Una mezcla de 2-cloro-4-(trifluorometil)piridina (2,72 g, 15,0 mmol), 4-metoxi-3-nitrofenol (2,80 g, 15,8 mmol) y CS2CO3 (5,68 g, 17,3 mmol) en DMF (20 ml) se calentó a 100 °C durante 7 h. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se evaporaron para producir 4,71 g del compuesto del título en bruto, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 : 3,96 (3H, s), 7,44 (1 H, d), 7,50 - 7,59 (3 H, m), 7,84 (1 H, d), 8,41 (1 H, d). LCMS: m/z 315,4 [M+H]+
[1051] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 158 a partir del material de partida indicado en la tabla.
[1053]
[1055] Intermedio 163.Clorhidrato de 2-metoxi-5-((3-(trifluorometil)bencil)oxi)anilina
[1058]
[1060] Se mezclaron 1-metoxi-2-nitro-4-((3-(trifluorometil)bencil)oxi)benceno (8,70 g, 1 equiv., 26,6 mmol), agua (7,43 g, 7,4 ml, 15,5 equiv., 412 mmol), clorhidrato de amoniaco (142 mg, 0,1 equiv., 2,66 mmol) e hidrogenocloruro (266 mg, 226 |jl, acuoso al 36,5 %, 0,1 equiv., 2,66 mmol) en 1,4-dioxano (200 ml) seguido de la adición de hierro (7,42 g, 5 equiv., 133 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 5 h y a TA durante 16 h. La mezcla se filtró a través de una capa fina de sílice, se concentró y el residuo se añadió a dioxano saturado con ácido clorhídrico (30 ml). La solución se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se lavó con acetato de etilo y se secó para dar el compuesto del título. LCMS:m/z334,2 [M+H]+.
[1061] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 163 a partir del material de partida indicado en la tabla.
[1062]
[1063] continuación
[1065]
[1068] Intermedio 182.5-((5-Cloropiridin-2-il)oxi)-2-metoxianilina
[1071]
[1073] lnt-182
[1075] Se disolvió 5-cloro-2-(4-metoxi-3-nitrofenoxi)piridina (197 mg, 1 equiv., 702 |jmol) en metanol (5 ml) y se añadió platino (20,5 mg, 0,15 equiv., 105 |jmol). La mezcla se desgasificó y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 12 h, a continuación se filtró y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (175 mg, 0,66 mmol, 94 %, 95 % de pureza), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS:m/z 251,0[M+H]+.
[1077] Intermedio 183.1,1-Difenil-N-(6-(3-(trifluorometil)fenoxi)benzo[d]-[1,3]dioxol-4-il)metanimina
[1080]
[1083] Se disolvieron 4-bromo-6-(3-(trifluorometil)fenoxi)benzo[d] [1,3]dioxol (1,20 g, 1 equiv., 3,32 mmol), difenilmetanimina (663 mg, 1,1 equiv., 3,66 mmol), 2-metil-propan-2-olato de sodio (335 mg, 1,05 equiv., 3,49 mmol) y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (207 mg, 0,1 equiv., 332 pmol) en tolueno (20 ml). La solución se burbujeó con argón durante 1 min, a continuación se añadió diacetoxi paladio (37,3 mg, 0,05 equiv., 166 |jmol) y la mezcla se agitó a 110 °C durante 12 h en una atmósfera de argón. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo (2 x 20 ml). A continuación una solución de acetato de etilo se lavó con salmuera (2 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS:m/z462,0 [M+H]+.
[1085] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 183 a partir del material de partida indicado en la tabla.
[1087]
[1090] Intermedio 189.(7-(4-(Trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidro-benzo[b][1,4]dioxin-5-il)carbamato de tere-butilo
[1093]
[1096] A una mezcla de 5-bromo-7-(4-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzo[b]-[1,4]dioxina (1,410 g, 1 equiv., 3,759 mmol), carbamato de tere-butilo (660,5 mg, 1,5 equiv., 5,638 mmol) y carbonato de cesio (3,674 g, 3 equiv., 11,28 mmol) en tolueno (40 ml) en una atmósfera de argón se le añadieron XantPhos (326,2 mg, 0,15 equiv., 563,8 jm ol) y tris(dibencilidenoacetona)di-paladio (172,1 mg, 0,05 equiv., 187,9 jm ol) y la mezcla se calentó a 110 °C durante 18 h. Después del enfriamiento a TA, la mezcla se filtró y se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con salmuera (2 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó en acetonitrilo para dar el compuesto del título. LCMS:m/z 412,2[M+H]+.
[1098] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 189 a partir de los materiales de partida indicados en la tabla. Cuando los datos de LCMS/GCMS no fueron informativos, los datos no se muestran.
[1099]
[1100] continuación
[1102]
[1105] Intermedio 202.Clorhidrato de 7-(4-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4] dioxin-5-amina
[1108]
[1111] Se añadió gota a gota clorotrimetilsilano (1,320 g, 1,54 ml, 5 equiv., 12,15 mmol) a metanol (25 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 30 min y se añadió (7-(4-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)carbamato deterc-butilo (1 g, 1 equiv., 2,431 mmol) y esta solución se agitó a TA durante 48 h. La mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título en bruto (808 mg, 2,11 mmol, 86,9 %, 90,93 % de pureza). LCMS:m/z312,2 [M+H]+.
[1113] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 202 a partir del material de partida indicado en la tabla.
[1115]
[1116] continuación
[1118]
[1120] Intermedio 214.6-(3-(T rifluorometil)fenoxi)benzo[d][1,3]dioxol-4-amina
[1123]
[1125] Se disolvió 1,1-difenil-N-(6-(3-(trifluorometil)fenoxi)benzo[d][1,3]dioxol-4-il)-metanimina (0,800 g, 1 equiv., 1,73 mmol) en THF (10 ml) y se añadió una solución de HCl (253 mg, 6,93 ml, 1 molar, 4 equiv., 6,93 mmol) a TA. Una mezcla se agitó a TA durante 10 min y a continuación se evaporó al vacío para dar el compuesto del título (640 mg, 1,1 mmol, 62 %, 50 % de pureza), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS:m/z298,0 [M+H]+.
[1126] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 214 a partir del material de partida indicado en la tabla.
[1128]
[1129] continuación
[1131]
[1134] Intermedio 220.Clorhidrato de 5-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)-4-fluoro-2-metoxianilina
[1137]
[1140] Se disolvió (5-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)-4-fluoro-2-metoxifenil)carbamato de ferc-butilo (0,185 g, 1 equiv., 425 |jmol) en metanol (5 ml) y la solución de HCl (155 mg, 104 jl, 10 % en peso, 1 equiv., 425 |jmol) en dioxano se añadió gota a gota a 25 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 56 h y a continuación se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,150 g, 0,32 mmol, 76 %, 80 % de pureza), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8: 8,00 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,97 (m, 2H), 3,85 (s, 3H). LCMS: m/z 336,0 [M+H]+.
[1142] Intermedio 221a.1,1-Dióxido de N-metilalaninato de metilo
[1145]
[1148] Se mezclaron 1,1-dióxido de alaninato de metilo (350 mg, 1 equiv., 2,12 mmol) y carbonato de potasio (879 mg, 3 equiv., 6,36 mmol) en DMF anhidra (5 ml) seguido de la adición en una sola porción de yodometano (1,50 g, 660 jl, 5 equiv., 10,6 mmol). La mezcla se agitó a 27 °C durante 18 h. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se trató con agua (5 ml) y la suspensión obtenida se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 15 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (116 mg, 0,39 mmol, 18 %, 60 % de pureza), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8: 4,56 - 4,46 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,67 (s, 3H).
[1149] Intermedio 221b.1,1-Dióxido de N-metilalaninato de litio
[1152]
[1155] Se disolvieron 1,1-dióxido de N-metilalaninato de metilo (100 mg, 1 equiv., 558 |jmol) e hidróxido de litio hidrato (23,4 mg, 1 equiv., 558 jmol) en metanol (2 ml) y se agitaron a TA durante 16 h. La mezcla se concentró y el residuo se concentró tres veces con acetonitrilo para dar el compuesto del título (77 mg, 0,43 mmol, 77 %, 95 % de pureza), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 4,10 - 3,96 (m, 2H), 3,13 (t, 1H), 2,61 (s, 3H).
[1157] Intermedio 222a.1-Metil-5-tioxopirrolidin-2-carboxilato de ferc-butilo
[1160]
[1163] A una solución de 1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de ferc-butilo (470 mg, 1 equiv., 2,36 mmol) en THF (3 ml) se le añadió sulfuro de fósforo (V) (262 mg, 0,5 equiv., 1,18 mmol). La mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 24 h. La solución se enfrió y se filtró. Se añadió cloroformo (20 ml), y la fase orgánica se lavó con hidrocarbonato de sodio saturado, (20 ml). La fase acuosa se extrajo con cloroformo (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (500 mg, 1,8 mmol, 76 %, 77 % de pureza) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. GCMS:m/z216,1 [M]+.
[1165] Intermedio 222b.Ácido 1-metil-5-tioxopirrolidin-2-carboxílico
[1168]
[1171] Se disolvió 1-metil-5-tioxopirrolidin-2-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 1 equiv., 2,32 mmol) en ácido trifluoroacético (2,65 g, 1,79 ml, 10 equiv., 23,2 mmol) y la solución se agitó a TA durante 12 h. A continuación, el disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en tolueno (5 ml) y se concentró para eliminar el exceso de TFA para dar el compuesto del título (370 mg, 1,2 mmol, 50 %, 50 % de pureza), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[1172] Intermedio 223.N-(5-Hidroxi-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
[1175]
[1178] Se disolvió ácido 1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (0,5 g, 1,2 equiv., 3,49 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se añadió HATU (1,33 g, 1,2 equiv., 3,49 mmol). La mezcla se agitó durante 5 min a TA. A esta solución, se le añadió clorhidrato de 3-amino-4-metoxifenol (511 mg, 1 equiv., 2,91 mmol), seguido de la adición de DIPEA (1,05 g, 1,42 ml, 2,8 equiv., 8,15 mmol). A continuación, la mezcla se agitó a TA durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío. El material en bruto se disolvió en acetato de etilo (10 ml), se lavó con salmuera (50 ml) y agua (50 ml), se secó y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó usando el Método B para dar el compuesto del título (0,0667 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,34 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 3,32 (s, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,37 - 2,11 (m, 3H), 1,87 (s, 1H). LCMS: m/z 265,2 [M+H]+.
[1180] El siguiente intermedio se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 223 a partir del material de partida indicado en la tabla.
[1181]
[1184] Intermedio 226.(3-Fluorofenil)(4-metoxi-3-(5-oxopirrolidin-2-carboxamido)bencil)carbamato de ferc-butilo
[1187]
[1190] A una mezcla de (3-amino-4-metoxibencil)(3-fluorofenil)carbamato de ferc-butilo (200 mg, 1 equiv., 577 |jmol), ácido 5-oxopirrolidin-2-carboxílico (74,5 mg, 1 equiv., 577 jm ol) y 1-metil-IH-imidazol (237 mg, 5 equiv., 2,89 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se le añadió hexafluorofosfato de N-(cloro(dimetilamino)metileno)-N-metilmetanaminio (V) (243 mg, 1,5 equiv., 866 jmol). La mezcla se agitó a TA durante 18 h y a continuación se concentró al vacío. Al residuo se le añadió agua (20 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título (0,3 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: m/z 358,0 [M+H]+.
[1192] Intermedio 227a.4-(Metoximetoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxilato de metilo
[1195]
[1198] A la solución de 4-hidroxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxilato de metilo (2 g, 1 equiv., 10,30 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (3,994 g, 5,38 ml, 3 equiv., 30,90 mmol) en DCM (80 ml) se le añadió cloro(metoxi)metano (1,309 g, 1,24 ml, 95 % en peso, 1,5 equiv., 15,45 mmol) a 0 °C, seguido de la agitación de la mezcla a 20 °C durante 18 h. La mezcla se lavó con salmuera (3 x 10 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (2,3 g, 8,834 mmol, 85,78 %, 90,75 % de pureza), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 8: 7,29 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,63 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,20 (t, 2H).
[1200] Intermedio 227b.(4-(Metoximetoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-metanol
[1203]
[1206] La solución de LiAlH4 (127 mg, 2 equiv., 3,36 mmol) en THF (5 ml) se enfrió a 0 °C y la solución de 4-(metoximetoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxilato de metilo (400 mg, 1 equiv., 1,68 mmol) en THF (5 ml) se añadió gota a gota. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó a 20 °C durante 18 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadieron gota a gota agua (130 j l) y una solución al 30 % de K2CO3 (4 x 130 jl). La mezcla se filtró y el residuo se lavó con THF (5 ml). La capa orgánica se separó y se concentró para proporcionar el compuesto del título en bruto (340 mg, 1,48 mmol, 88,0 %, 91,31 % de pureza) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 8: 6,59 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,66 - 4,48 (m, 4H), 3,47 (s, 3H), 3,14 (t, 2H).
[1207] Intermedio 227c.5-((3,4-Difluorofenoxi)metil)-4-(metoximetoxi)-2,3-dihidrobenzofurano
[1210]
[1213] A la mezcla de (7-(metoximetoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metanol (200 mg, 1 equiv., 951 |jmol) y 3,4-difluorofenol (124 mg, 1 equiv., 951 jm ol) en THF (40 ml) a 0 °C en una atmósfera de Ar se le añadieron tributilfosfano (385 mg, 0,48 ml, 2 equiv., 1,90 mmol) y a continuación (E)-diaceno-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (480 mg, 2 equiv., 1,90 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 18 h. El disolvente de la mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (agua-acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título (178 mg, 552 jmol, 58,1 %). 1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 8: 7,04 (c, 1H), 6,83 - 6,71 (m, 1H), 6,64 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,60 (t, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,17 (t, 2H).
[1215] Intermedio 227d.5-((3,4-Difluorofenoxi)metil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-ol
[1218]
[1221] Se añadió gota a gota clorotrimetilsilano (146 mg, 170 jl, 2 equiv., 1,34 mmol) a MeOH (4 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 30 min y se añadió 5-((3,4-difluoro-fenoxi)metil)-4-(metoximetoxi)-2,3-dihidrobenzofurano (216 mg, 1 equiv., 670 jm ol) in MeOH (1 ml) seguido de agitación a 20 °C durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto (178 mg, 623 jmol, 92,9 %, 97,37 % de pureza) en forma de un sólido de color beige. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8: 9,50 (s, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 1H), 7,14 - 7,01 (m, 1H), 6,83 -6,73 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,47 (t, 2H), 2,99 (t, 2H).
[1223] Intermedio 227e.Trifluorometanosulfonato de 6-((3,4-difluorofenoxi)metil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-ilo
[1226]
[1229] A una solución de 5-((3,4-difluorofenoxi)metil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-ol (178 mg, 1 equiv., 640 jm ol) y trietilamina (84,2 mg, 116 jl, 1,3 equiv., 832 jm ol) en DCM (5 ml) se le añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (199 mg, 118 jl, 1,1 equiv., 704 jmol) a 0 °C seguido de agitación de la mezcla a 20 °C durante 18 h. A la mezcla se le añadió DCM (10 ml) y la solución se lavó con una solución de NaHSO4 (2 x 5 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (238 mg, 0,52 mmol, 82 %, 90 % de pureza) en forma de un aceite de color pardo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 8: 7,06 (c, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,79 - 6,72 (m, 1H), 6,66 - 6,60 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,68 (t, 2H), 3,34 (t, 2H).
[1231] Intermedio 228.Ácido 2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)benzoico
[1234]
[1237] Se añadió una solución de hidróxido de potasio (51,6 mg, 1,5 equiv., 919 jm ol) en agua (0,6 ml) a una solución de 2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)-benzoato de metilo (0,200 g, 1 equiv., 613 jm ol) en metanol (5 ml). La mezcla se agitó durante 16 h a 25 °C y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (5 ml) y se lavó con EtOAc (2 x 2 ml). La mezcla acuosa se acidificó con NaHSO4 (5 ml, 15 % en agua). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 8 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron en sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (0,08 g, 0,26 mmol, 42 %). LCMS: m/z 311,0 [M-H]-.
[1239] Intermedio 229.1-Metoxi-3-nitro-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)benceno
[1242]
[1243] Se suspendieron 3-metoxi-5-nitrofenol (0,5 g, 1 equiv., 2,96 mmol), ácido 4-trifluorofenilborónico (0,7 g, 1,5 equiv., 4,43 mol), piridina (1,2 g, 1,2 ml, 5 equiv., 14,8 mol), diacetoxi-cobre (0,54 g, 1 equiv., 2,96 mmol) y 4 A de tamices moleculares en polvo (1 g) en DCM (15 ml). El aire se burbujeó a través de la solución resultante durante 30 min y la mezcla se agitó a TA durante una noche. La mezcla se filtró, el filtrado se lavó con agua (2 x 30 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante el método A para proporcionar el compuesto del título. LCMS: m/z 314,2 [M+H]+.
[1245] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 229 a partir del material de partida indicado en la tabla.
[1247]
[1248] Intermedio 240.1-Metoxi-2-nitro-4-((4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-benceno
[1251]
[1253] A una mezcla de 4-metoxi-3-nitrofenol (0,25 g, 1,47 mmol), 4-trifluoroirietiM-hidroxiddohexano (0,20 ml, 1,47 mmol) y trifenilfosfina (465 mg, 1,77 mmol) en THF anhidro (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota DEAD (0,28 ml, 1,77 mmol) a TA y la mezcla se dejó en agitación durante 24 h. La mezcla se diluyó con Et2O (30 ml) y se lavó con NaOH (2 x 10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó adicionalmente con el método de purificación A para dar 0,1 g del compuesto del título. LCMS:m/z320,28 [M+H]+
[1254] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 240 a partir del material de partida indicado en la tabla.
[1256]
[1258] Intermedio 248.(E)-4-(3-Fluoroestiril)-1-metoxi-2-nitrobenceno
[1261]
[1263] Se añadió trietil fosfina (5,6 ml, 32,6 mmol) a bromuro de 3-fluorobencilo (2,0 ml, 16,3 mmol) a TA en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se calentó a 150 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para producir (3-fluorobencil)fosfonato de dietilo. A la mezcla de (3-fluorobencil)fosfonato de dietilo (0,82 g, 3,3 mmol) en THF seco (10 ml) a 0-5 °C se le añadió NaH (0,27 g, 11,0 mmol). Después de 30 min, a la mezcla se le añadió gota a gota 4-metoxi-3-nitro benzaldehído (0,5 g, 2,8 mmol) en THF seco (10 ml) seguido de agitación a TA durante 3 h. La mezcla se enfrió, se inactivó con hielo-agua (20 ml), se acidificó con HCl 2 M y a continuación se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron, se evaporaron y a continuación se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida para producir el compuesto del título. LCMSm/z274,2 [M+H]+. 1H RMN (Cloroformo-d, 400 MHz) 8: 8,0-8,0 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 4H), 6,9­ 7,1 (m, 3H), 3,99 (s, 3H).
[1265] Intermedio 249.1-Metoxi-2-nitro-4-(3-(trifluorometil)bencil)benceno
[1268]
[1271] Una mezcla de 3-(trifluorometil)benzaldehído (0,20 ml, 1,4 mmol) y tolueno sulfonhidrazida (0,27 g, 1,4 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se calentó a 60 °C durante 90 min. Al producto en bruto obtenido de (E)-4-metil-N'-(3-(trifluorometil)bencilideno)bencenosulfonohidrazida (0,4 g, 1,168 mmol) se le añadieron K2CO3 (0,24 g, 1,8 mmol) y ácido 4-metoxi-3-nitrofenilborónico (0,23 g, 1,2 mmol). La mezcla se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 110 °C durante 4 h seguido de enfriamiento a TA. La mezcla se inactivó con NaHCO32 M (5 ml) y a continuación se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron, se evaporaron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida para producir el compuesto del título. LCMSm/z312,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 8: 3,89 - 4,00 (m, 3 H), 4,02 (s, 2 H), 7,03 (d, 1 H), 7,27 - 7,35 (m, 3 H), 7,49 - 7,62 (m, 2 H), 7,65 - 7,70 (m, 1 H).
[1273] Intermedio 250.1-Metoxi-2-nitro-4-(4-(trifluorometil)bencil)benceno
[1276]
[1279] Se preparó 1-metoxi-2-nitro-4-(4-(trifluorometil)bencil)benceno usando el procedimiento descrito para el Intermedio 234 usando 4-(trifluorometil)benzaldehído como material de partida. LCMSm/z312,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 8: 3,90 - 4,04 (m, 5 H), 6,99 - 7,26 (m, 1 H), 7,32 - 7,34 (m, 1 H), 7,39 - 7,63 (m, 4 H), 7,69 (d, 1 H).
[1280] Intermedio 251.1-Metoxi-2-nitro-4-(4-(trifluorometil)bencil)benceno
[1283]
[1286] Una mezcla de 1-metoxi-3-nitro-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)benceno (0,1 g, 1 equiv., 0,32 mmol), cinc (0,21 g, 10 equiv., 3,2 mmol), cloruro de amonio (0,17 g, 10 equiv., 3,2 mmol) en THF (5 ml), MeOH (2,5 ml) y agua (2,5 ml) se agitó a TA durante 4 h. La mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se lavó con agua (2 x 30 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título. LCMSm/z284,1 [M]+
[1288] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 251 a partir del material de partida indicado en la tabla.
[1289]
[1290] continuación
[1291]
[1292] continuación
[1293]
[1294] continuación
[1296]
[1298] Intermedio 290.2-Metoxi-5-(3-(trifluorometoxi)fenoxi)anilina
[1301]
[1303] Una mezcla de 1-metoxi-2-nitro-4-(3-(trifluorometoxi)fenoxi)benceno (0,050 g, 0,152 mol), polvo de cinc (0,050 g, 0,759 mmol), NH4Cl (0,041 g, 0,759 mmol), etanol (1,5 ml) y agua (0,5 ml) se agitó a 50 °C hasta que se completó la reacción. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite. La capa de Celite se lavó adicionalmente con etanol y el filtrado se evaporó para proporcionar 0,040 g del compuesto del título. LCMS:m/z299,8 [M+H]+.
[1304] Intermedio 291.5-(4-Isopropoxifenoxi)-2-metoxianilina
[1307]
[1309] El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Intermedio 257 partiendo de 4-(4-isopropoxifenoxi)-1-metoxi-2-nitrobenceno (0,22 g, 0,725 mmol) usando 4 equiv. de polvo de cinc y 4 equiv. de NH4CL El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 0,044 g. LCMS:m/z273,9 [M+H]+.
[1310] Intermedio 292.2-Metoxi-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)anilina
[1313]
[1315] Una mezcla de 1-metoxi-2-nitro-4-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)benceno (0,12 g, 0,364 mol), polvo de hierro (0,061 g, 1,093 mmol), CaCb anhidro (0,040 g, 0,364 mmol), etanol (1,0 ml) y agua (0,25 ml) se agitó a 60 °C hasta que se completó la reacción. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite. La capa de Celite se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con agua (2x), se secó y se evaporó para proporcionar 0,090 g del compuesto del título. LCMS:m/z299,7 [M]+ Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 292 a partir del material de partida indicado en la tabla.
[1317]
[1319] Intermedio 297.2-Amino-4-(4-(trifluorometil)fenoxi)benzamida
[1322]
[1324] El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Intermedio 292 partiendo de 2-nitro-4-(4-(trifluorometil)fenoxi)benzonitrilo (0,36 g, 1,168 mmol). El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 0,21 g. LCMS:m/z296,8 [M]+.
[1325] Intermedio 298.5-(Ciclohexilmetoxi)-2-metoxianilina
[1328]
[1330] Una mezcla de 4-(ciclohexilmetoxi)-1-metoxi-2-nitrobenceno (0,26 g, 0,98 mol), polvo de cinc (0,32 g, 4,90 mmol, 5,0 equiv.), NH4Cl (0,262 g, 4,90 mmol, 5,0 equiv.), THF (3,0 ml), metanol (0,75 ml) y agua (0,75 ml) se agitó a TA hasta que se completó la reacción. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite. La capa de Celite se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con agua (2x), se secó y se evaporó. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar 0,15 g del compuesto del título. LCMS:m/z235,4 [M]+
[1331] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 298 a partir del material de partida indicado en la tabla.
[1333]
[1334] continuación
[1336]
[1339] Intermedio 306.5-(3-Bromofenoxi)-2-metoxianilina
[1342]
[1345] El compuesto se preparó usando el procedimiento que se ha descrito para el Intermedio 298 partiendo de 4-(3-bromofenoxi)-1-metoxi-2-nitrobenceno (0,46 g, 1,419 mmol) usando 7,5 equiv. de polvo de cinc y 7,5 equiv. de NH4CL Rendimiento: 0,34 g. LCMS:m/z294,2 [M]+.
[1347] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 306 a partir del material de partida indicado en la tabla.
[1349]
[1350] Intermedio 312.5-((3-Fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-metoxianilina
[1353]
[1356] El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Intermedio 298 partiendo de 3-fluoro-2-(4-metoxi-3-nitrofenoxi)-5-(trifluorometil)piridina (0,50 g, 1,505 mmol) usando 10 equiv. de polvo de cinc y 10 equiv. de NH4CI. Rendimiento: 0,43 g. LCMS:m/z303,5 [M+H]+.
[1358] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 312 a partir del material de partida indicado en la tabla.
[1360]
[1363] Intermedio 315.3-Amino-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)benzonitrilo
[1366]
[1369] A una mezcla de 3-nitro-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)benzonitrilo (0,22 g, 0,714 mmol) en 1,4-dioxano (3,5 ml) se le añadió cloruro de estaño (II) dihidrato (0,805 g, 3,57 mmol) disuelto en HCl acuoso al 37 % (1,0 ml). La mezcla se agitó a TA hasta que se completó la reacción. La mezcla se basificó con una solución 6 M de NaOH. Se añadió DCM y la mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite. El Celite se lavó con DCM. El filtrado se secó y el disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 0,14 g. LCMS:m/z279,3 [M+H]+.
[1371] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 315 a partir del material de partida indicado en la tabla.
[1373]
[1376] Intermedio 319.1-Metoxi-2-nitro-4-(3-(trifluorometoxi)fenoxi)benceno
[1379]
[1382] A una mezcla de 4-metoxi-3-nitrofenol (0,169 g, 1,00 mmol), ácido 3-(trifluoro-metoxi)fenilborónico (0,448 g, 2,18 mmol), Cu(OAc)2 anhidro (0,182 g, 1,00 mmol) y 4 A de tamices moleculares en polvo (0,25 g) en d Cm seco (7,5 ml) se le añadió DIPEA (0,871 ml, 5,00 mmol). La mezcla se agitó a TA hasta que se obtuvo una conversión máxima (48 h). La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y la capa de Celite se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con una solución acuosa al 5 % de NH4OH, se secó y se evaporó. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa para proporcionar 0,050 g del compuesto del título. LCMS:m/z330,2 [M+H]+.
[1383] Intermedio 320.1-Metoxi-2-nitro-4-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)benceno
[1386]
[1388] A una mezcla de 4-metoxi-3-nitrofenol (0,338 g, 2,00 mmol), ácido 4-(trifluoro-metoxi)fenilborónico (0,618 g, 3,00 mmol), Cu(OAc)2 anhidro (0,363 g, 2,00 mmol) y 4 A de tamices moleculares en polvo (0,25 g) en DCM seco (15 ml) se le añadió piridina (0,809 ml, 10,0 mmol). La mezcla se agitó a TA hasta que se obtuvo una conversión máxima (24-48 h). La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y la capa de Celite se lavó con DCM. El filtrado se lavó con una solución acuosa al 5 % de NH4OH, se secó y se evaporó. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar 0,33 g del compuesto del título. LCMS:m/z330,2 [M+H]+.
[1389] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 320 a partir del material de partida indicado en la tabla.
[1391]
[1392] Intermedio 333. 4-(Cidohexilmetoxi)-1-metoxi-2-nitrobenceno
[1395]
[1398] A una mezcla enfriada (0-5 °C) de ciclohexilmetanol (0,285 g, 2,50 mmol), 4-metoxi-3-nitrofenol (0,423 g, 2,50 mmol) y trifenilfosfina (0,984 g, 3,75 mmol) en THF seco (17 ml) se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,738 ml, 3,75 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a TA. El THF se evaporó y el residuo se disolvió en DCM. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar 0,26 g del compuesto del título. LCMS:m/z266,2 [M+H]+
[1400] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 333 a partir del material de partida indicado en la tabla.
[1402]
[1405] Intermedio 336. 4-(4-(Difluorometil)fenoxi)-1-metoxi-2-nitrobenceno
[1407] a) 4-(4-Metoxi-3-nitrofenoxi)benzaldehído
[1410]
[1413] Una mezcla de 4-fluorobenzaldehído (0,215 ml, 2,00 mmol), 4-metoxi-3-nitrofenol (0,338 g, 2,00 mmol) y carbonato de potasio (0,553 g, 4,00 mmol) en DMA seca (4,0 ml) se agitó a 120 °C hasta que se completó la reacción. A la mezcla enfriada se le añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó para proporcionar 0,49 g del compuesto del título. LCMS:m/z274,1 [M+H]+.
[1415] b) 4-(4-(Difluorometil)fenoxi)-1-metoxi-2-nitrobenceno
[1418]
[1421] Se disolvió 4-(4-metoxi-3-nitrofenoxi)benzaldehído (0,49 g, 1,793 mmol) en DCM seco (5,5 ml) y se enfrió a 0-5 °C. Se añadió en pequeñas porciones trifluoruro de dietilaminoazufre (0,521 ml, 3,95 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 24 h. La mezcla se diluyó con DCM y se añadió en pequeñas porciones una solución saturada de NaHCO3. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se evaporaron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar 0,37 g del compuesto del título. Lc MS:m/z296,0 [M+H]+.
[1423] Intermedio 337. (3,4-Difluorofenil)(4-metoxi-3-nitrofenil)sulfano
[1426]
[1429] A una mezcla de 3,4-difluorotiofenol (0,155 ml, 1,40 mmol), ácido 4-metoxi-3-nitrofenilborónico (0,197 g, 1,00 mmol), sulfato de cobre (II) (8,0 mg, 0,05 mmol) y 1, 10-fenantrolina (9,0 mg, 0,05 mmol) en etanol (1,0 ml) (burbujeado con oxígeno antes de su uso) se le añadió hidróxido de tetrabutilamonio acuoso al 40 % (1,0 ml, 3,82 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a TA. A continuación, la mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un lecho de Celite. La capa de Celite se lavó adicionalmente con EtOAc. El filtrado se evaporó y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar 0,17 g del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCb): 8 7,88 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,00-7,16 (m, 4H), 3,98 (s, 3H).
[1431] Intermedio 338. 2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)anilina
[1433] a) 2-Cloro-1-(4-metoxi-3-nitrofenoxi)-4-(trifluorometil)benceno
[1436]
[1439] Una mezcla de 2-cloro-1-fluoro-4-(trifluorometil)benceno (0,397 g, 2,00 mmol), 4-metoxi-3-nitrofenol (0,372 g, 2,20 mmol) y carbonato de potasio (0,608 g, 4,40 mmol) en DMF seca (4,0 ml) se agitó a 120 °C hasta que se completó la reacción. A la mezcla enfriada se le añadió agua seguido de agitación a TA durante 1 h. El precipitado formado se filtró, se lavó con agua y se secó a presión reducida para proporcionar 0,62 g del compuesto del título. LCMS:m/z348,1 [M+H]+.
[1441] b) 2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)anilina
[1444]
[1447] A una mezcla de 2-cloro-1-(4-metoxi-3-nitrofenoxi)-4-(trifluorometil)-benceno (0,66 g, 1,898 mmol) y formiato de amonio (1,197 g, 18,98 mmol) en metanol seco (35 ml) se le añadió paladio sobre carbono al 10 % en peso (0,253 g, 0,237 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente a TA hasta que se completó la reacción. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y la capa de Celite se lavó con metanol. El filtrado se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó para proporcionar 0,52 g del compuesto del título. LCMS:m/z284,5 [M+H]+.
[1449] Intermedio 339. 2-Cloro-4-(4-metoxi-3-nitrofenoxi)benzonitrilo
[1452]
[1455] Una mezcla de 4-metoxi-3-nitrofenol (0,677 g, 4,00 mmol, 1,0 equiv.), 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo (0,622 g, 4,00 mmol, 1,0 equiv.) y carbonato de potasio (1,216 g, 8,80 mmol, 2,2 equiv.) en DMF seca (5,5 ml) se agitó a 100-120 °C hasta que se completó la reacción. La mezcla enfriada se trató con agua y el precipitado formado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 1,06 g. LCMS:m/z304,5 [M+H]+. Si el producto no se precipitó del agua, se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó para proporcionar el compuesto del título que se usó tal cual o se purificó mediante cromatografía ultrarrápida.
[1457] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 339 a partir del material de partida indicado en la tabla.
[1459]
[1460] continuación
[1462]
[1464] Intermedio 348. 2-Nitro-4-(4-(trifluorometil)fenoxi)benzonitrilo
[1467]
[1469] Una mezcla de 4-(trifluorometil)fenol (0,40 g, 2,467 mmol), 4-fluoro-2-nitrobenzonitrilo (0,40 g, 2,408 mmol) y carbonato de potasio (0,666 g, 4,82 mmol) en DMA seca (5,0 ml) se agitó a 100 °C hasta que se completó la reacción. La mezcla enfriada se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó y se evaporó. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 0,40 g.
[1470] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 7,89 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,74-7,79 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H).
[1471] Intermedio 349. 3-Nitro-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)benzonitrilo
[1474]
[1476] Una mezcla de 4-(trifluorometil)fenol (0,324 g, 2,00 mmol), 3,5-dinitrobenzonitrilo (0,463 g, 2,40 mmol) y fosfato de potasio (0,849 g, 4,00 mmol) en DMA seca (3,0 ml) se agitó a 100 °C hasta que se completó la reacción. La mezcla enfriada se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó y se evaporó. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 0,42 g. LCMS:m/z309,2 [M+H]+.
[1477] Intermedio 350. 4-(4-(Fluorometil)fenoxi)-1-metoxi-2-nitrobenceno
[1478] a) (4-(4-Metoxi-3-nitrofenoxi)fenil)metanol
[1481]
[1483] A una mezcla de 4-(4-metoxi-3-nitrofenoxi)benzaldehído (0,98 g, 3,59 mmol) en MeOH (15 ml) se le añadió en pequeñas porciones NaBH4 (0,204 g, 5,38 mmol) y se agitó a TA hasta que se completó la reacción. El disolvente se evaporó y el residuo se trató con agua y EtOAc. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento de 0,97 g. LCMS:m/z258,3 [M-H2O+H]+.
[1484] b) 4-(4-(Fluorometil)fenoxi)-1-metoxi-2-nitrobenceno
[1487]
[1489] lnt-350
[1490] A una solución enfriada (-78 °C) de (4-(4-metoxi-3-nitrofenoxi)fenil)metanol (0,48 g, 1,744 mmol) en DCM seco (5,0 ml) se le añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) (0,25 ml, 1,892 mmol). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se dejó calentar a TA y se agitó hasta que se completó la reacción. La mezcla se diluyó con DCM (15 ml) y se enfrió a 0-5 °C. Se añadió una solución saturada de NaHCO3 (5 ml) para ajustar el pH a 7-8. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se evaporaron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 0,26 g. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 7,53 (d, 1H), 7,36-7,41 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,98-7,03 (m, 2H), 5,35 (d, 2H), 3,96 (s, 3H).
[1491] Intermedio 351.2,4-Difluoro-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)anilina
[1494]
[1496] Una mezcla de 5-amino-2,4-difluorofenol (0,218 g, 1,50 mmol) y ferc-butóxido de potasio (0,185 g, 1,65 mmol) en DMSO seco (3,0 ml) se agitó a TA durante 1 h. Se añadieron 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (0,272 g, 1,50 mmol) y K2CO3 (0,104 g, 0,75 mmol) y la agitación continuó a 120 °C hasta que se completó la reacción. La mezcla enfriada se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaOH 1 M y agua, se secó y se evaporó. El producto en bruto se purificó mediante filtración a través de un lecho corto de gel de sílice eluyendo con EtOAc-heptano (4:1). El filtrado se evaporó y el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 0,25 g. LCMS:m/z291,5 [M+H]+.
[1497] Intermedio 352.(2S,4R)-4-Hidroxi-2-((2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo
[1500]
[1502] A una mezcla de 2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)anilina (0,085 g, 0,30 mmol), ácido (2S,4R)-1-((benciloxi)-carbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (0,080 g, 0,30 mmol) en EtOAc (0,40 ml) y piridina (0,20 ml) se le añadió anhídrido cíclico de ácido 1-propano-fosfónico, al 50 % en peso en EtOAc (0,30 ml, 0,509 mmol). La mezcla se agitó a TA durante una noche. La reacción se interrumpió con una solución al 0,5 % de HCl y se diluyó con agua y EtOAc. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución al 0,5 % de HCl, agua y salmuera, se secó y se evaporó para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 0,111 g. LC-MS:m/z= 531,3 [M+H]+. El producto en bruto se usó tal cual o se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa para proporcionar el compuesto puro.
[1503] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 352 a partir del material de partida indicado en la tabla.
[1504]
[1507] Intermedio 357. 1-(2-Metoxiacetil)-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de terc-butilo
[1510]
[1513] A una mezcla enfriada (0-5 °C) de 5-oxopirrolidin-2-carboxilato de ferc-butilo (0,37 g, 2,00 mmol) en THF seco (5,0 ml) se le añadió NaH al 60 % en peso en aceite (0,10 g, 2,50 mmol) seguido de agitación a 0-5 °C durante 30 min. Se añadió cloruro de 2-metoxiacetilo (0,26 g, 2,40 mmol) disuelto en THF seco (2,5 ml) y la agitación continuó a TA durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se trató con DCM y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó y se evaporó para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 0,51 g. LCMS:m/z258,0 [M+H]+. El producto en bruto se usó tal cual o se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa para proporcionar el compuesto puro.
[1515] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 357 a partir del material de partida indicado en la tabla.
[1517]
[1518] continuación
[1520]
[1522] Intermedio 362. (2-Metoxiacetil)-L-prolinato de ferc-butilo
[1525]
[1527] A una solución enfriada (0-5 °C) de L-prolinato de ferc-butilo (0,342 g, 2,00 mmol) y trietilamina (0,558 ml, 4,00 mmol) en DCM seco (10 ml) se le añadió cloruro de 2-metoxiacetilo (0,239 g, 2,20 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a TA. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con una solución saturada de NH4Cl, una solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó y se evaporó para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 0,34 g. LCMS:m/z244,2 [M+H]+.
[1528] Intermedio 363. (2-Metoxiacetil)-L-prolinato de ferc-butilo
[1531]
[1533] Una mezcla de L-prolinato de ferc-butilo (0,342 g, 2,00 mmol), 2-bromoacetamida (0,331 g, 2,40 mmol) e hidrogenocarbonato de potasio (0,30 g, 3,00 mmol) en acetonitrilo seco (10 ml) se agitó a 80 °C hasta que se completó la reacción. La mezcla enfriada se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se trató con agua y DCM. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 0,34 g. LCMS:m/z229,4 [M+H]+.
[1534] Intermedio 364. Ácido (S)-1-(2-metoxiacetil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico
[1537]
[1539] A una mezcla de (S)-1-(2-metoxiacetil)-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de ferc-butilo (0,77 g, 2,99 mmol) en DCM seco (15 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (2,50 ml, 32,4 mmol, 10,8 equiv.) seguido de agitación durante una noche a TA. El disolvente se evaporó y el residuo se trató con tolueno y se evaporó de nuevo. Este procedimiento se repitió y el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título. El producto en bruto: (a) se usó en la siguiente etapa tal cual o (b) se extrajo con DCM después de la basificación con una solución saturada de Na2CO3 seguida de secado y evaporación de la fase orgánica. LCMS:m/z201,9 [M+H]+
[1540] Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 364 a partir del material de partida indicado en la tabla.
[1542]
[1545] Intermedio 371.(E)-5-(2-(4,4-Difluorociclohexil)vinil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-amina
[1548]
[1551] Una mezcla de 5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-amina (0,158 g, 0,738 mmol), 2-[(E)-2-(4,4-difluorociclohexil)etenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,243 g, 1,15 mmol), K3PO4 (0,313 g, 2,0 mmol) y SPhos Pd G2 (0,040 g, 0,075 mmol) en dioxano (1 ml) y agua (1 ml) se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 85 °C durante 8 h. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 4 ml). Las capas orgánicas combinadas se evaporaron y a continuación se purificaron mediante cromatografía de fase normal para producir 0,144 g del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8: 1,34 - 1,46 (2 H, m), 1,76 - 1,95 (4 H, m), 1,97 - 2,09 (2 H, m), 2,20 - 2,29 (1 H, m), 3,08 (2 H, t), 4,47 (2 H, t), 4,57 (2H, s), 5,88 - 5,95 (1 H, m), 6,21 (1 H, d), 6,50 (1 H, d), 6,53 (1 H, s a). LCMS: m/z 280,7 [M+H]+
[1552] El siguiente intermedio se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 371 a partir del material de partida indicado en la tabla.
[1553]
[1555] Intermedio 373.Ácido 1-(((benciloxi)carbonil)glicM)-5-oxopirrolidin-2-carboxíMco
[1556] a) ((Benciloxi)carbonil)glicinato de 4-nitrofenilo
[1559]
[1561] Se añadió trietilamina (290 mg, 2,87 mmol, 1,2 equiv.) a una suspensión de la N-carbobenciloxiglicina (1 equiv.) en CH2CI2 anhidro (12 ml). La mezcla agitada se enfrió a 0 °C y se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (578 mg, 2,87 mmol, 1,2 equiv.). Después de 10 min, se añadió DMAP (29,2 mg, 0,239 mmol, 0,1 equiv.) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó adicionalmente con CH2Cb (20 ml) y se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (10 ml), una solución 0,1 M de HCl (10 ml), salmuera (10 ml), a continuación se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó al vacío para dar el producto en bruto. El residuo en bruto se purificó además con cromatografía de fase inversa para obtener el compuesto del título. LCMS: m/z 331,068 (M+H)+.
[1562] b) 1-(((Benciloxi)carbonil)glicil)-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de ferc-butilo
[1565]
[1567] Se añadió gota a gota LiHMDS (896 pl, 0,896 mmol, 1,06 equiv.) a una solución de éster ferc-butílico del ácido 5-oxo-2-pirrolidinacarboxílico (157 mg, 0,845 mmol, 1 equiv.) en THF anhidro (3 ml) a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a TA durante 15 min seguido de la adición de una solución de ((benciloxi)carbonil)glicinato de 4-nitrofenilo en THF anhidro (4 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó durante 1 h a esta temperatura. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con NH4Cl (10 ml), salmuera (10 ml), a continuación se secó (Na2SO4), se filtró y el disolvente se evaporó al vacío para dar el producto en bruto. El residuo en bruto se purificó además con cromatografía de fase inversa para obtener el compuesto del título. LCMS: m/z 377,155 (M+H)+.
[1568] c) Ácido 1-(((benciloxi)carbonil)glicil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (Intermedio 373)
[1571]
[1573] Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético a una solución de 1-(((benciloxi)carbonil)glicil)-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de ferc-butilo (285 mg, 0,76 mmol, 1 equiv.) en DCM anhidro en una atmósfera de nitrógeno a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. Se eliminaron al vacío el DCM y el ácido trifluoroacético para dar el producto en bruto. El residuo en bruto se purificó además con cromatografía de fase inversa para obtener el compuesto del título. LCMS: m/z 321,031 (M+H)+.
[1574] Ejemplo 1.N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxo-pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 1)
[1577]
[1579] A una solución de 2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)anilina (215 mg, 1 equiv., 759 pmol) en acetonitrilo anhidro (5 ml) se le añadieron ácido 5-oxopirrolidin-2-carboxílico (98,0 mg, 1 equiv., 759 |jmol) y 1-metil-1H-imidazol (312 mg, 5 equiv., 3,80 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 10 min y se añadió en una sola porción hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametilcloro-formamidinio (319 mg, 1,5 equiv., 1,14 mmol). La solución resultante se agitó a TA durante una noche y la mezcla se purificó directamente mediante el método A para proporcionar el compuesto del título (0,194 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8: 9,35 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,91 (dd, 1H), 4,38 (dd, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,38 - 2,27 (m, 1H), 2,26 - 2,07 (m, 2H), 2,02 - 1,90 (m, 1H). LCMS:m/z395,0 [M+H]+.
[1580] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Compuesto 1. El código del compuesto, la estructura, los materiales de partida, el método de purificación y los datos de caracterización se indican en la tabla.
[1582]
[1583] continuación
[1584]
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[1647]
[1650] Ejemplo 2. N-(5-(3,4-Difluorofenoxi)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 224)
[1653]
[1656] A una solución de 5-(3,4-difluorofenoxi)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)anilina (0,122 g, 1 equiv., 422 |jmol) en acetonitrilo (3 ml) se le añadieron ácido 1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (72,5 mg, 1,2 equiv., 506 jm ol) y DIPEA (218 mg, 294 jl, 4 equiv., 1,69 mmol). A continuación, se añadió HATU (321 mg, 2 equiv., 844 jm ol) y la mezcla se agitó durante una noche a TA. Se añadieron hexafluorofosfato de N-(cloro(dimetilamino)metileno)-N-metilmetanaminio (V) (237 mg, 2 equiv., 844 |jmol) y 1-metiMH-imidazol (208 mg, 202 jl, 6 equiv., 2,53 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con NaHSO4 (2 ml, 10 %), K2CO3 (2 ml, 10 %) y agua (2 ml) seguido de secado sobre Na2SO4. El EtOAc se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC (2-10 min 0-55 % de MeCN, caudal: 30 ml/min) para proporcionar el compuesto del título (0,0242 g, 58,4 jmol, 13,8 %, 100 % de pureza). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8: 10,89 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,01 - 7,89 (m, 2H), 7,57 -7,50 (m, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 1H), 7,04 (dd,J= 8,0, 4,8 Hz, 1H), 6,96 (dd,J= 8,8, 2,5 Hz, 1H), 4,26 (dd,J= 9,1, 3,9 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,38 - 2,21 (m, 3H), 2,01 - 1,93 (m, 1H). LCMS: m/z 415,0 [M+H]+.
[1658] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Compuesto 224. El código del compuesto, la estructura, los materiales de partida, el método de purificación y los datos de caracterización se indican en la tabla.
[1661]
[1664] Ejemplo 3. (S)-N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1,3-dimetil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 226)
[1667]
[1670] Se disolvieron 2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)anilina (0,07 g, 1 equiv., 0,25 mmol), ácido (S)-1,3-dimetil-2-oxoimidazolidin-4-carboxílico (39 mg, 1 equiv., 0,25 mmol) y clorhidrato de trietilamina (34 mg, 1 equiv., 0,25 mmol) en DMF (3 ml) seguido de agitación durante 10 min. A continuación, se añadió 1-metil-1H-imidazol (0,1 g, 99 jl, 5 equiv., 1,2 mmol) seguido de agitación durante 10 min. A continuación, se añadió en una sola porción hexafluorofosfato de N-(cloro(dimetilamino)metileno)-N-metilmetanaminio (V) (76 mg, 1,1 equiv., 0,27 mmol) seguido de agitación a 20 °C durante 10 h. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó mediante HPLC (Método A) para dar el compuesto del título (0,0314 g, 74,2 jmol, 30 %, 100 % de pureza). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,57 (s, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,00 - 6,88 (m, 1H), 4,40 - 4,26 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,54 (t, 1H), 3,26 - 3,16 (m, 1H), 2,64 (d, 6H). LCMS: m/z 424,2 [M+H]+.
[1672] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Compuesto 226. El código del compuesto, la estructura, los materiales de partida, el método de purificación y los datos de caracterización se indican en la tabla.
[1675]
[1676] Ejemplo 4. 4-Hidroxi-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (Compuesto 228)
[1679]
[1682] Se disolvieron 2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)anilina (100 mg, 1 equiv., 353 |jmol), ácido 4-acetoxi-1-metil-5-oxopirrolidin-3-carboxílico (92,3 mg, 1,3 equiv., 459 jm ol) y 1-metil-1H-imidazol (174 mg, 169 jl, 6 equiv., 2,12 mmol) en acetonitrilo (2 ml) seguido de agitación de la mezcla a 22 °C durante 10 min. A continuación, se añadió hexafluorofosfato de N-(cloro(dimetilamino)metileno)-N-metilmetanaminio (V) (198 mg, 2 equiv., 706 jmol). La mezcla se agitó a 22 °C durante 16 h. A la mezcla se le añadieron ácido 4-acetoxi-1-metil-5-oxopirrolidin-3-carboxílico (92,3 mg, 1,3 equiv., 459 jm ol) y hexafluorofosfato de N-(cloro(dimetilamino)metileno)-N-metilmetanaminio (V) (198 mg, 2 equiv., 706 jm ol) seguido de agitación a 22 °C durante 16 h. La mezcla se concentró y se añadió amoniaco (60,1 mg, 10 equiv., 3,53 mmol) en una solución de metanol. La masa de reacción se agitó a 22 °C durante 16 h. La solución se purificó mediante HPLC de fase inversa (método de purificación A) para proporcionar el compuesto del título (5 mg, 0,01 mmol, 3 %, 95 % de pureza). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 8: 8,03 - 8,00 (m, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 2H), 7,10 - 7,03 (m, 3H), 6,85 (m, 1H), 4,54 (dd, 1H), 3,93 (d, 3H), 3,77 - 3,67 (m, 1H), 3,58 - 3,47 (m, 2H), 3,31 - 3,25 (m, 1H), 2,88 (s, 3H). LCMS: m/z 425,1 [M+H]+.
[1684] Ejemplo 5. N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxo-1-(5-oxopirrolidin-2-carbonil)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 229)
[1687]
[1690] A una solución de N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (0,047 g, 1 equiv., 0,12 mmol) en DMF (2 ml) se le añadieron ácido 5-oxopirrolidin-2-carboxílico (15 mg, 1 equiv., 0,12 mmol) y diisopropiletilamina (46 mg, 62 jl, 3 equiv., 0,36 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 15 minutos y se añadió en una sola porción HATU (68 mg, 1,5 equiv., 0,18 mmol). La solución resultante se agitó a TA durante 10 h. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó con NaHSO4 (2 ml, 10 %), K2CO3 (2 ml, 10 %) y agua (2 ml) seguido de secado sobre Na2SO4. El acetato de etilo se evaporó y el residuo se purificó mediante el método A para proporcionar el compuesto del título (0,0117 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8: 9,78 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,90 (dd, 1H), 5,16 - 5,07 (m, 1H), 5,07 - 5,00 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,70 - 2,56 (m, 1H), 2,46 - 2,30 (m, 3H), 2,05 - 1,89 (m, 4H). LCMS: m/z 506,0 [M+H]+.
[1692] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Compuesto 229. El código del compuesto, la estructura, los materiales de partida, el método de purificación y los datos de caracterización se indican en la tabla.
[1693]
[1696] Ejemplo 6. 1-Metil-5-oxo-N-(7-(3-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 233)
[1699]
[1702] A una mezcla de 5-bromo-7-(3-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzo[b]-[1,4]dioxina (217,2 mg, 1 equiv., 579,0 |jmol), 1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (123,5 mg, 1,5 equiv., 868,5 jm ol) y carbonato de cesio (565,9 mg, 3 equiv., 1,737 mmol) en tolueno (4 ml) en una atmósfera de argón se le añadieron Pd2(dba)3 (26,51 mg, 0,05 equiv., 28,95 jm ol) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (50,25 mg, 0,15 equiv., 86,85 jm ol) y la mezcla se calentó a 110 °C durante 18 h. Después del enfriamiento a TA, la mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante el método A para proporcionar el compuesto del título (0,0286 g). 1H RMN (600 m Hz , DMSO-cfe) 8: 9,68 (s, 1H), 7,59 -7,54 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 6,47 (d, 1H), 4,44 (dd, 1H), 4,35 - 4,27 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 2,27 - 2,12 (m, 3H), 1,89 - 1,82 (m, 1H). LCMS: m/z 437,0 [M+H]+.
[1704] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Compuesto 233. El código del compuesto, la estructura, los materiales de partida, el método de purificación y los datos de caracterización se indican en la tabla.
[1705]
[1706] continuación
[1707]
[1709] Ejemplo 8. N-(5-((4,4-Difluorociclohexil)oxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 247)
[1710]
[1711] Se disolvieron N-(5-hidroxi-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (0,0667 g, 1 equiv., 252 |jmol), trifenilfosfina (86,1 mg, 1,3 equiv., 328 jm ol) y DEAD (54,9 mg, 49,5 jl, 1,25 equiv., 315 jm ol) en THF (5,5 ml). La mezcla se agitó a TA durante 30 min. A la mezcla se le añadió 4,4-difluorociclohexan-1-ol (48,1 mg, 1,4 equiv., 353 jm ol) a TA y se agitó durante 58 h. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del título (0,0032 g, 7,9 jmol, 3,1 %, 95 % de pureza). Método de purificación C. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5: 7,75 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 4,48 - 4,40 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,59 - 2,47 (m, 1H), 2,47 - 2,34 (m, 2H), 2,19 - 2,04 (m, 3H), 1,99 - 1,84 (m, 6H). LCMS: m/z 383,2 [M+H]+.
[1713] Ejemplo 9. N-(5-((3,4-Difluorobencil)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 248 - compuesto de referencia)
[1716]
[1719] Se mezclaron 7-bromo-5-((3,4-difluorobencil)oxi)-2,3-dihidrobenzofurano (0,100 g, 1 equiv., 293 jmol), 1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (50,0 mg, 1,2 equiv., 352 jmol), carbonato de cesio (95,5 mg, 1 equiv., 293 jmol), yoduro de cobre (I) (16,7 mg, 0,3 equiv., 87,9 jm ol) y N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (25,0 mg, 0,6 equiv., 176 jm ol) en N,N-dimetilformamida (2 ml). La mezcla se calentó a 100 °C en una atmósfera de argón durante 12 h. A continuación, la N,N-dimetilformamida se evaporó y el residuo se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con agua (2 x 2 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. Una muestra de la mezcla de reacción se analizó por LCMS. El residuo se purificó mediante el método A para proporcionar el compuesto del título (0,0035 g). 1H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-da) 6: 8,03 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,46 - 7,36 (m, 1H), 7,36 - 7,24 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,61 (t, 2H), 4,23 (dd, 1H), 3,24 (t, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,45 - 2,24 (m, 3H). LCMS: m/z 403,0 [M+H]+.
[1721] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Compuesto 248. El número del compuesto, la estructura, los materiales de partida, el método de purificación y los datos de caracterización se indican en la tabla.
[1723]
[1724] Ejemplo 10. 1,1-Dióxido de N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxotetrahidropirrolo[2,1-b]tiazol-7a(5H)-carboxamida (Compuesto 252)
[1727]
[1730] Se disolvió N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxotetrahidropirrolo-[2,1-b]tiazol-7a(5H)-carboxamida (100 mg, 1 equiv., 221 pmol) en ácido acético (3 ml) y se añadió permanganato de potasio (55,9 mg, equiv., 354 pmol) a TA. La mezcla se agitó a TA durante 24 h. La mezcla se vertió en una solución saturada de hidrocarbonato de sodio (30 ml) seguido de la extracción con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, y el residuo se purificó mediante el método de purificación A para proporcionar el compuesto del título (0,0079 g). 1H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-cfe) 8: 8,77 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,15 - 7,05 (m, 3H), 6,96 (dd, 1H), 4,52 - 4,38 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,73 -3,64 (m, 1H), 3,45 - 3,26 (m, 2H), 2,87 - 2,66 (m, 3H), 2,57 - 2,42 (m, 1H). LCMS: m/z 485,2 [M+H]+.
[1732] Ejemplo 11. N-(3-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 253)
[1735]
[1738] A una solución de ácido 5-oxopirrolidin-2-carboxílico (51,1 mg, 0,40 mmol), 3-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)anilina (112 mg, 0,40 mmol), HATU (226 mg, 0,60 mmol) y DMF seca (2 ml) se le añadió DIPEA (0,34 ml, 2,0 mmol). La mezcla se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con agua (10 ml) seguido de la extracción con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron, se evaporaron y a continuación se purificaron por cromatografía de fase inversa para producir 0,074 g del compuesto del título. 1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) 8: 1,93 - 2,00 (m, 1 H), 2,08 - 2,22 (m, 2 H), 2,28 - 2,36 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 4,14 (dd, 1 H), 6,48 (t, 1 H), 6,97 (t, 1 H), 7,15 - 7,21 (m, 3 H), 7,76 (d, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 10,14 (s, 1 H). LCMS: m/z 395,2 [M+H]+
[1739] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Compuesto 253. El número del compuesto, la estructura, los materiales de partida, el método de purificación y los datos de caracterización se indican en la tabla.
[1741]
[1742] continuación
[1743]
[1744] continuación
[1745]
[1746] continuación
[1747]
[1748] continuación
[1749]
[1750] continuación
[1751]
[1752] Ejemplo 12. (R)-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 290)
[1755]
[1758] A una mezcla de 2-metoxi-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)anilina (0,060 g, 0,20 mmol), ácido (2R)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (0,029 g, 0,20 mmol) y HATU (0,114 g, 0,30 mmol) en DMF seca (1,0 ml) se le añadió DIPEA (0,174 ml, 1,00 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a TA. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó y se evaporó. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa para proporcionar 0,056 g del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCb ) 8: 8,17 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,11-7,18 (m, 2H), 6,91-6,98 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 4,07-4,14 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,37­ 2,63 (m, 3H), 2,10-2,20 (m, 1H). LCMS:m/z 425,0[M+H]+
[1760] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Compuesto 290. El número del compuesto, la estructura, los materiales de partida, el método de purificación y los datos de caracterización se indican en la tabla.
[1763]
[1764] continuación
[1765]
[1766] continuación
[1767]
[1768] continuación
[1769]
[1770] continuación
[1771]
[1772] continuación
[1773]
[1775] Ejemplo 13. N-(2-Fluoro-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 328)
[1776]
[1777] A una mezcla de 2-fluoro-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)anilina (0,069 g, 0,24 mmol), ácido 1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (0,034 g, 0,24 mmol) y 1-metilimidazol (0,071 ml, 0,89 mmol) en acetonitrilo seco (1,0 ml) se le añadió hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametilcloroformamidinio (0,081 g, 0,288 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a TA. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó y se evaporó. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa para proporcionar 0,028 g del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCb ) 8: 8,05 (dd, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,14-7,23 (m, 2H), 7,05-7,14 (m, 1H), 6,92-7,03 (m, 2H), 6,71-6,80 (m, 1H), 4,10-4,19 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,37-2,64 (m, 3H), 2,10-2,21 (m, 1H). LCMS:m/z413,0 [M+H]+.
[1779] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Compuesto 328. El número del compuesto, la estructura, los materiales de partida y los datos de caracterización se indican en la tabla.
[1781]
[1784] Ejemplo 14. N-(2-Metoxi-5-((4-(trifluorometil)-piridin-2-il)oxi)fenil)-1-(2-metoxiacetil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 331)
[1787]
[1790] A una mezcla de 2-metoxi-5-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)anilina (0,071 g, 0,25 mmol), ácido 1-(2-metoxiacetil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (0,053 g, 0,25 mmol) en EtOAc (0,30 ml) y piridina (0,15 ml) se le añadió anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico, al 50 % en peso en EtOAc (0,25 ml, 0,424 mmol). La mezcla se agitó a TA durante una noche. La reacción se interrumpió con una solución al 0,5 % de HCl y se diluyó con agua y EtOAc. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución al 0,5 % de HCl, agua y salmuera, se secó y se evaporó. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 0,046 g. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8: 8,45 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,04-7,22 (m, 2H), 6,82-7,00 (m, 2H), 4,88 (d, 1H), 4,52-4,74 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,84-3,03 (m, 1H), 2,47-2,64 (m, 1H), 2,22-2,47 (m, 2H). LCMS:m/z468,5 [M+H]+
[1792] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Compuesto 331. El número del compuesto, la estructura, los materiales de partida y los datos de caracterización se indican en la tabla.
[1793]
[1794] continuación
[1795]
[1796] continuación
[1797]
[1798] continuación
[1799]
[1800] continuación
[1801]
[1802] continuación
[1803]
[1805] Ejemplo 15. W-(2-Bromo-5-(3-(trifluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)-1-met¡l-5-oxop¡mol¡d¡n-2-carboxamida (Compuesto 366)
[1807]
[1809] A una mezcla enfr¡ada (0-5 °C) de ác¡do 1-met¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co (0,067 g, 0,468 mmol) en DCM seco (1,5 ml) se le añad¡ó 1-cloro-N,N,2-tnmet¡M-propen¡lam¡na (0,065 ml, 0,488 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 0-5 °C durante 1 h. A continuación, se añadieron 2-bromo-5-(3-(trifluorometil)fenoxi)anilina (0,18 g, 0,390 mmol) disuelta en DMF seca (0,5 ml) y DIPEA (0,34 ml, 1,951 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante una noche. El DCM se evaporó y la mezcla se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 0,019 g. 1H RMN (600 MHz, d6-DMSO) 8: 9,88 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,51-7,55 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,36-7,39 (m, 1H), 7,34 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 4,31-4,38 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,17-2,35 (m, 3H), 1,94-2,02 (m, 1H). LCMS:m/z 457,1[M+H]+.
[1811] Ejemplo 16. N-(2-Ciano-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 367)
[1814]
[1817] El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo anterior partiendo de ácido 1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (0,051 g, 0,359 mmol), DCM (1,5 ml), 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina (0,057 ml, 0,431 mmol), 2-amino-4-(4-(trifluorometil)fenoxi)benzonitrilo (0,10 g, 0,359 mmol) y DMF (0,75 ml). Rendimiento: 0,022 g. 1H RMN (600 MHz, d6-DMSO) 8: 10,5 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,81-7,86 (m, 2H), 7-31-7,37 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 4,30 (dd, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,19-2,36 (m, 3H), 1,94-2,01 (m, 1H). LCMS:m/z404,4 [M+H]+.
[1819] Ejemplo 17. N-(2-Fluoro-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 368)
[1822]
[1825] El compuesto se preparó usando el procedimiento del Intermedio 306 partiendo de N-(2-fluoro-5-hidroxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (0,071 g, 0,28 mmol), 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (0,051 g, 0,28 mmol) y K2CO3 (0,058 g, 0,42 mmol) en DMF seca (1,0 ml). El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 0,078 g. 1H RMN (600 MHz, CDCb) 8: 8,40-8,43 (m, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,91 (dc, 1H), 4,15 (dd, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,54-2,62 (m, 1H), 2,39-2,53 (m, 2H), 2,11-2,18 (m, 1H). LCMS:m/z398,6 [M+H]+.
[1827] Ejemplo 18. W-(2-Fluoro-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 369)
[1830]
[1833] El compuesto se preparó usando el procedimiento del Intermedio 339 partiendo de /V-(2-fluoro-5-hidroxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (0,071 g, 0,28 mmol), 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (0,051 g, 0,28 mmol) y K2CO3 (0,058 g, 0,42 mmol) en DMF seca (1,0 ml). El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 0,078 g. 1H RMN (600 MHz, CDCb): 88,40-8,43 (m, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,91 (dc, 1H), 4,15 (dd, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,54-2,62 (m, 1H), 2,39-2,53 (m, 2H), 2,11-2,18 (m, 1H). LCMS:m/z398,6 [M+H]+.
[1834] Ejemplo 19.(2S ,4 R )-4 -H ¡d rox¡-N -(2 -m e tox¡-5 -(4 -(tr¡fluo rom e t¡l)fenox¡)-fen ¡l)p ¡rro l¡d ¡n -2 -ca rboxam ¡da (C o m p u e s to 370)
[1837]
[1840] A una mezcla de palad¡o (10 % en peso sobre carbono, 0,045 g, 0,042 mmol) en metanol (15 ml) se le añad¡ó (2S,4R)-4-h¡drox¡-2-((2-metox¡-5-(4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)carbamo¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de benc¡lo (0,111 g, 0,209 mmol) d¡suelto en metanol (2,0 ml). La mezcla se agitó v¡gorosamente m¡entras se añadía form¡ato de amon¡o (0,132 mg, 2,09 mmol). La ag¡tac¡ón se cont¡nuó a 50 °C hasta que se completó la reacc¡ón. La mezcla enfr¡ada se f¡ltró a través de un lecho corto de Cel¡te. El Cel¡te se lavó con metanol. El f¡ltrado se evaporó y se d¡solv¡ó de nuevo en EtOAc. La fase orgán¡ca se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarrápida de fase ¡nversa para proporc¡onar el compuesto del título. Rend¡m¡ento: 0,041 g.
[1841] 1H RMN (600 MHz, d6-DMSO) 8: 10,3 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,68-7,73 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,05-7,10 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,16-4,20 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87-3,93 (m, 1H), 3,48 (s a, 1H), 2,88 (d, 1H), 2,74 (d, 1H), 1,99-2,06 (m, 1H), 1,72-1,79 (m, 1H). LCMS:m/z397,6 [M+H]+.
[1843] Ejemplo 20. SJ-1-Acet¡l-N-(2-metox¡-5-(4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)-fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 371)
[1846]
[1849] A una soluc¡ón enfr¡ada (0-5 °C) de (S)-N-(2-metox¡-5-(4-(tr¡fluoromet¡l)-fenox¡)fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (0,086 g, 0,225 mmol) en D<c>M seco (2,0 ml) se le añad¡ó cloruro de acet¡lo (0,018 ml, 0,248 mmol) d¡suelto en DCM seco (0,25 ml) y tr¡et¡lam¡na (0,039 ml, 0,281 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante una noche a TA. Se añad¡ó más cant¡dad de cloruro de acet¡lo (0,018 ml, 0,248 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,039 ml, 0,281 mmol) y la ag¡tac¡ón cont¡nuó hasta que se completó la reacc¡ón. La mezcla se d¡luyó con DCM y se lavó con agua, una soluc¡ón saturada de NaHCOa y salmuera, se secó y se evaporó. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarrápida de fase ¡nversa para proporc¡onar el compuesto del título. Rend¡m¡ento: 0,072 g. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 8: 9,44 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,43-7,60 (m, 2H), 6,91-7,07 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,59 (t, 1H), 3,47 (dd, 1H), 2,41-2,55 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,81-2,22. (m, 3H). LCMS:m/z423,6 [M+H]+.
[1851] Ejemplo 21. N-(2-H¡drox¡-5-(4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)fen¡l)-1-met¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (Compuesto 372)
[1854]
[1857] A una soluc¡ón de Compuesto 48 (100 mg, 245 jm ol) en DCM (5 ml) se le añad¡ó yoduro de tetrabut¡lamon¡o (90 mg, 245 |jmol) a TA. La soluc¡ón se enfr¡ó a -50 °C. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó gota a gota BCb 1 M en heptano (1,469 ml, 1469 jmol). La mezcla se agitó durante 10 m¡n a -78 °C y a cont¡nuac¡ón durante 1 h 20 m¡n a TA. La mezcla se d¡luyó con DCM (10 ml) y se vert¡ó en HCl 1 N enfr¡ado con hielo (5 ml). Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con d Cm . Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (0,055 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8: 10,06 (s a, 1H), 9,57 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,80-6,75 (m, 1H), 4,50­ 4,42 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,31-2,12 (m, 3H), 1,95-1,84 (m, 1H). LCMS: m/z 395,4 [M+H]+
[1859] El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Compuesto 372. El código del compuesto, la estructura, los materiales de partida, el método de purificación y los datos de caracterización se indican en la tabla.
[1860]
[1862] Ejemplo 22. N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-6-oxopiperazin-2-carboxamida (Compuesto 374)
[1865]
[1867] Se disolvió 3-((2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)carbamoil)-4-metil-5-oxopiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (30,6 mg, 58,5 |jmol) en HCl (solución en dioxano) (2,13 g, 1,43 ml, 10 % en peso, 5,85 mmol) y se agitó a TA durante una noche. La mezcla se purificó por HPLC (Método D) para proporcionar 12,9 mg del compuesto del título (12,9 mg, 30,5 jmol, 52,1 %, 100 % de pureza). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,93 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,10 (dd, 3H), 6,91 (dd, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,88 (d, 3H), 3,26 (s, 2H), 3,13 (s, 2H), 2,77 (s, 3H). LCMS:m/z424,2 [M+H]+. Ejemplo 23. 1-Metil-6-oxo-N-(5-(4-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-2-carboxamida (Compuesto 376)
[1870]
[1872] Se disolvió 4-metil-3-oxo-5-((5-(4-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)carbamoil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,0416 g, 1 equiv., 77,7 jm ol) en metanol (3 ml). Se añadió gota a gota TMS-Cl (42,2 mg, 49,3 jl, 5 equiv., 388 jmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 h y a continuación se concentró a presión reducida. La mezcla obtenida se sometió a HPLC (método de purificación D) para dar el compuesto del título (0,01 g, 0,02 mmol, 30 %, 95 % de pureza). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 7,70 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,65 (t, 2H), 4,20 (t, 1H), 3,29 - 3,20 (m, 4H), 3,18 - 3,02 (m, 2H), 2,74 (s, 3H). LCMS:m/z436,2 [M+H]+.
[1873] Ejemplo 24. (R)-N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxo-1-(1H-pirazol-4-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 377)
[1876]
[1878] Se añadió TFA (335 mg, 226 jl, 50 equiv., 2,94 mmol) a (R)-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (0,0341 g, 1 equiv., 58,7 jm ol) seguido del calentamiento a reflujo de la mezcla durante 16 h. A continuación, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC (Método G) para dar el compuesto del título (0,0057 g, 12 jmol, 21 %, 100 % de pureza). 1H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-da) 8: 8,62 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,07 (dd, 3H), 6,88 (dd, 1H), 4,75 (dd, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,66 - 2,36 (m, 4H), 2,23 - 2,13 (m, 2H). LCMS:m/z459,1 [M-H]-.
[1880] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Compuesto 377. El código del compuesto, la estructura, los materiales de partida, el método de purificación y los datos de caracterización se indican en la tabla.
[1882]
[1885] Ejemplo 25. 1-(3-Amino-3-oxopropil)-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)-fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 379)
[1888]
[1891] A una solución de 1-(2-cianoetil)-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)-fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (158 mg, 1 equiv., 353 |jmol) en DMSO (2 ml) se le añadió carbonato de potasio (97,6 mg, 2 equiv., 706 jm ol) seguido de peróxido ácido (343 mg, 309 jl, 35 % en peso, 10 equiv., 3,53 mmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante 36 h. Al residuo se le añadió agua (20 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (método de purificación B) para proporcionar el compuesto del título (13,4 mg, 28,8 jmol, 8,15 %, 100 % de pureza) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,64 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,19 - 7,05 (m, 3H), 6,92 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,63 - 4,55 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,64 - 3,51 (m, 1H), 3,20 - 2,96 (m, 2H), 2,31 - 2,12 (m, 4H), 1,96 - 1,85 (m, 1H). LCMS:m/z466,2 [M+H]+.
[1893] Ejemplo 26. (2S,4S)-4-Hidroxi-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)-fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 380)
[1896]
[1899] Se disolvió (2S,4S)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)-fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (0,185 g, 1 equiv., 343 jm ol) en THF (2 ml). A continuación, a la mezcla se le añadió gota a gota TBAF (89,8 mg, 343 jl, 1 molar, 1 equiv., 343 jm ol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 20 min, se calentó lentamente a 20 °C, se agitó a esta temperatura durante 10 h y se purificó por HPLC (método de purificación A) para dar el compuesto del título (0,0374 g, 88,1 jmol, 25,7 %, 100 % de pureza). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,68 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,96 - 6,88 (m, 1H), 4,31 (t, 1H), 4,12 (t, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,65 - 2,57 (m, 1H), 1,74 - 1,57 (m, 1H). LCMS:m/z425,0 [M+H]+.
[1900] Ejemplo 27.1-Ó xido de 1 -im in o -N -(2 -m e to x i-5 -(4 -(tr iflu o ro m e til) fe n o x i) fe n il)-h e xa h id ro -1 A 6-tio p ira n -4 -ca rb o xa m id a (C o m p u e s to 381)
[1903]
[1906] Una mezcla de 1-óxido de N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida (250 mg, 1 equiv., 585 Mmol), A3-yodanodiil diacetato de fenilo (565 mg, 3 equiv., 1,75 mmol) y ácido carbámico, sal de amoniaco (183 mg, 4 equiv., 2,34 mmol) en metanol (12 ml) se agitó a 22 °C durante 12 h. La mezcla se concentró para proporcionar una mezcla de un lodo de color amarillo claro y un líquido incoloro inmiscible. La mezcla se lavó dos veces con hexano (2 x 10 ml) por decantación y se secó al vacío. El residuo se trituró, se agitó en acetato de etilo, se filtró, y el sólido recogido se lavó con más cantidad de acetato de etilo. El filtrado se concentró para proporcionar una mezcla de los isómeroscisytransy se purificó por HPLC (método de purificación A) para dar el compuesto del título (30,5 mg, 65 Mmol, 11 %, 95 % de pureza). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 9,34 (d, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,09 (dd, 3H), 6,88 (dd, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (s, 0H), 3,48 (s, 1H), 3,16 - 2,79 (m, 4H), 2,16 - 1,92 (m, 4H). LCMS:m/z443,1 [M+H]+.
[1908] Ejemplo 28. N-(4-Fluoro-2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 382)
[1911]
[1914] Se disolvió N-(5-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)-4-fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (0,032 g, 1 equiv., 69 Mmol) en metanol (5 ml). Se añadieron ácido fórmico, sal de amoniaco (26 mg, 6 equiv., 0,42 mmol) y paladio (7,4 mg, 10 % en peso, 0,1 equiv., 6,9 Mmol). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 12 h, se enfrió a TA y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DMSO (2 ml) y a la solución obtenida se le añadió un depurador de metales (Dimercaptotriazina SiliaMetS, 50 mg). La mezcla se agitó a TA durante 3 h y se filtró. El filtrado transparente se purificó mediante HPLC (método de purificación B) para dar el compuesto del título (0,0038 g, 8,4 Mmol, 12 %, 95 % de pureza). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 9,55 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,44 (s, 1H), 4,49-4,26 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,52 (t, 1H), 3,16 (t, 1H), 2,61 (s, 3H). LCMS: m/z 428,0 [M+H]+
[1916] Ejemplo 29. 1,4-Dimetil-6-oxo-N-(5-(4-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-2-carboxamida (Compuesto 383)
[1919]
[1922] A una solución de 1-metil-6-oxo-N-(5-(4-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-2-carboxamida (0,022 g, 1 equiv., 51 Mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se le añadieron NaCNBH4 (6,4 mg, 2 equiv., 0,10 mmol) y una solución acuosa de formaldehído (8,2 mg, 7,5 Ml, 37 % en peso, 2 equiv., 0,10 mmol). Posteriormente, se añadió HOAc (0,01 ml) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 12 h y se evaporó. El residuo se disolvió en DMSO (2 ml) y se añadió el depurador de metales (Dimercaptotriazina SiliaMetS, 10 mg). La mezcla obtenida se agitó a TA durante 3 h, se filtró y la solución transparente se purificó mediante HPLC (método de purificación A) para proporcionar el compuesto del título (0,0052 g, 11 Mmol, 22 %, 95 % de pureza). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5: 9,97 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,63 (t, 2H), 4,20 (t, 1H), 3,23 (t, 2H), 3,12 (d, 1H), 2,93 (dd, 1H), 2,82-2,64 (m, 5H), 2,17 (s, 3H). LCMS: m/z 450,2 [M+H]+
[1923] Ejemplo 30.N -(5 -(4 -A m in o -2 -flu o ro fe n o x i)-2 -m e to x ife n il)-1 -m e til-5 -o x o p irro lid in -2 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 384)
[1926]
[1929] Se disolvió N-(5-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (0,080 g, 1 equiv., 0,20 mmol) en MeOH y se añadió dihidroxi-paladio (28 mg, 10 % en peso, 0,1 equiv., 20 |jmol). La mezcla resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 16 h, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (0,065 g, 0,16 mmol, 79 %, 90 % de pureza). LCMS: m/z 393,0 [M+H]+
[1931] Ejemplo 31. N-(5-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 385)
[1934]
[1937] A una solución de N-(5-(4-amino-2-fluorofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (0,056 g, 1 equiv., 0,15 mmol) en ácido clorhídrico, se le añadió solución al 22 % (0,5 ml) de nitrito de sodio (12 mg, 1,2 equiv., 0,18 mmol) en agua (0,1 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 15 min, a continuación, la mezcla se vertió en una solución de cloruro de cobre (I) (21 mg, 1,4 equiv., 0,21 mmol) en ácido clorhídrico al 37 % (2 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 22 °C durante 10 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante HPLC (método de purificación A) para dar el compuesto del título (0,0181 g, 46,1 jmol, 31 %, 100 % de pureza). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,61 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,69-7,53 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,06 (t, 2H), 6,88-6,70 (m, 1H), 4,55-4,39 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,41-2,11 (m, 3H), 1,95-1,74 (m, 1H). LCMS: m/z 393,0 [M+H]+.
[1939] Ejemplo 32. N-(5-(3-Acetilfenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 386)
[1940] a) 1-(4-(4-Metoxi-3-nitrofenoxi)fenil)etan-1-ona
[1943]
[1946] Se añadieron ácido 4-acetilfenilborónico (0,33 g, 1,99 mmol), 4-metoxi-3-nitrofenol (0,28 g, 1,66 mmol), Cu(OAc)2 (0,451 mg, 2,48 mmol) y 4 A de tamices moleculares en polvo recién activados a DCM seco (20 ml). A continuación, a la mezcla se le añadió Et3N (1,15 ml, 8,28 mmol). La mezcla se agitó en una atmósfera de aire. El progresó de la reacción se controló por LCMS. Después de 24 h, la suspensión resultante se filtró a través de celite y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (heptano: EtOAc) para producir 0,3 g del compuesto del título. LCMS: m/z 288,21 [M+H]+.
[1948] b) 1-(4-(3-Amino-4-metoxifenoxi)fenil)etan-1-ona
[1951]
[1954] Una mezcla de 1-(4-(4-metoxi-3-nitrofenoxi)fenil)etan-1-ona (300 mg, 1,04 mmol), cinc (0,68 g, 10 equiv., 10,44 mmol), cloruro de amonio (0,56 g, 10 equiv. 10,44 mmol) en THF (5 ml), MeOH (3 ml) y agua (3 ml) se agitó a TA durante 4 h. La mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se lavó con agua (2 x 30 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar (0,19 g) del compuesto del título. LCMS: m/z 258,65[ M+H]+.
[1956] c) N-(5-(4-Acetilfenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 386)
[1957]
[1960] A una solución de ácido 1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (22,25 mg, 0,15 mmol), 1-(4-(3-amino-4-metoxifenoxi)fenil)etan-1-ona (40 mg, 0,16 mmol) y TEA (0,11, 0,78 mmol) en DMF seca (2 ml) a 0 °C, se le añadió anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (0,73 ml, 1,24 mmol). La mezcla se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con agua (10 ml) y a continuación se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO32 M, a continuación con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se evaporaron y a continuación se purificaron por cromatografía de fase inversa para producir (40,5 mg) del compuesto del título. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8: 1,86-1,92 (m, 1H), 2,16-2,30 (m, 3H), 2,52-2,54 (m, 3H), 2,61-2,65 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,47 (dd, 1H), 6,91 (dd, 1H), 6,98-7,01 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,94-8,02 (m, 2H), 9,65 (s, 1H). LCMS: m/z 383,28 [M+H]+.
[1962] Ejemplo 34. N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-2-oxo-2,3-dihidrooxazol-4-carboxamida (Compuesto 388)
[1965]
[1968] Se añadió TMA (2 M en clorobenceno, 397 pl, 0,794 mmol) a una mezcla de 2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)anilina (0,075 g, 0,265 mmol) y 2-oxo-2,3-dihidrooxazol-4-carboxilato de etilo (0,064 g, 0,397 mmol) en tolueno (2 ml) seguido del calentamiento de la mezcla a 90 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se evaporaron y a continuación se purificaron por cromatografía de fase inversa para producir 0,029 g del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8: 3,87 (3H, s), 7,00 (1H, m), 7,11 (2H, d), 7,17 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,72 (2H, d), 7,98 (1H, s), 9,46 (1H, s), 11,44 (1H, s a). LCMS: m/z 395,2 [M+H]+
[1970] Ejemplo 35. N-(3-(3,4-Difluorofenoxi)-6-metoxi-2-metilfenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 389)
[1973]
[1976] A una solución de ácido 1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (15 mg, 0,10 mmol), 3-(3,4-difluorofenoxi)-6-metoxi-2-metilanilina (24 mg, 0,09 mmol), T3P (50 % en EtOAc, 80 pl, 0,14 mmol) y DCM (2 ml) se le añadió DIPEA (47 pl, 0,27 mmol). Después del calentamiento a reflujo durante 3 h, se añadió más cantidad de material de partida y reactivos (ácido 1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxílico, 1,15 equiv., T3P, 1,5 equiv., DIPEA, 3,0 equiv.) seguido de agitación en un recipiente cerrado a 80 °C durante 7 h. La mezcla de reacción se inactivó con NaOH 2 N (2 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (1 x 4 ml). Las capas orgánicas combinadas se evaporaron y a continuación se purificaron por cromatografía de fase inversa para producir 0,016 g del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8: 1,94 (3H, s), 1,94-2,03 (1H, m), 2,19-2,37 (3H, m), 2,71 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,26-4,33 (1H, m), 6,61 (1H, m), 6,90-7,02 (3H, m), 7,36-7,45 (1H, m), 9,66 (1H, s). LCMS: m/z 391,1 [M+H]+
[1978] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Compuesto 389. El código del compuesto, la estructura, los materiales de partida, el método de purificación y los datos de caracterización se indican en la tabla.
[1979]
[1980] continuación
[1981]
[1982] continuación
[1984]
[1987] Ejemplo 36. N-(2-Hidroxi-5-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 410)
[1990]
[1993] Se añadió gota a gota BCI3 (1 M en heptano, 798 pl, 0,798 mmol) a una solución enfriada de N-(2-metoxi-5-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (0,100 g, 0,228 mmol) en DCM (9 ml) a -50 °C seguido de agitación a TA durante 50 min. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 1 N (5 ml). La capa orgánica se separó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa para producir 0,066 g del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 1,85-1,95 (1H, m), 2,13-2,35 (3H, m), 2,65 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,43-4,50 (1H, m), 6,42 (1H, m), 6,78 (1H, m), 6,86 (1H, d), 6,94 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,79 (1H, d), 9,57 (1H, s), 10,07 (1H, s). LCMS: m/z 425,2 [M+H]+
[1994] Ejemplo 37. N-(5-(2-Hidroxi-4-(trifluorometil)fenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 411)
[1997]
[2000] Se añadió NaH (60%en aceite, 0,028 g, 0,704 mmol) a una solución enfriada de N-(5-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (0,100 g, 0,235 mmol) en DMF (2 ml) a 0 °C seguido de agitación durante 15 min a TA. A continuación, se añadió 2-(metilsulfonil)etanol y la mezcla se calentó a 50 °C durante 2,5 h. A continuación se añadió dos veces más cantidad de NaH (60 % en aceite, 5 equiv.) y 2-(metilsulfonil)etanol y se calentó a 80 °C durante 5 h y a 100 °C durante 5,5 h, respectivamente. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 2 N (2 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 3 ml). La capa orgánica se separó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa para producir 0,012 g del compuesto del título. 1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) 8: 1,85-1,92 (1H, m), 2,16-2,31 (3H, m), 2,64 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,46 (1H, m), 6,76 (1H, m), 6,92 (1H, d), 7,07 (1H, d), 7,11 (1H, m), 7,20 (1H, d), 7,80 (1H, d), 9,58 (1H, s), 10,17 (1H, s). LCMS: m/z 425,2 [M+H]+
[2002] Ejemplo 38. 1-Acetil-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-pirrolidin-3-carboxamida (Compuesto 412)
[2005]
[2008] Se disolvieron N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)pirrolidin-3-carboxamida (74 mg, 1 equiv., 1,321 mmol) y Et3N (271 |jl, 10 equiv., 1,945 mmol) en DCM (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota cloruro de acetilo a 0 °C y la mezcla se agitó y se elevó gradualmente a TA. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con salmuera (2 x 10 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó además con cromatografía de fase inversa para obtener 36 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCb, mezcla de rotámeros en una relación de ~1,0:1,2) 8: 8,19 (m, 1H), 7,93 (s a, 0,45H), 7,88 (s a, 0,52H), 7,57-7,50 (m, 2,1H), 7,02-6,94 (m, 2,1H), 6,90 (m, 1,1H), 6,78 (m, 1H), 3,93 (s, 1,54H), 3,92 (s, 1,72H), 3,91-3,84 (m, 0,59H), 3,81-3,65 (m, 2,7H), 3,55-3,42 (m, 1,12H), 3,16 (m, 0,5H), 3,06 (quin, 0,58H) 2,45-2,34 (m, 0,67H), 2,31-2,16 (m, 1,8H), 2,08 (s, 1,44H), 2,07 (s, 1,63H). LCMS: m/z 423,2 [M+H]+
[2009] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Compuesto 412. El código del compuesto, la estructura, los materiales de partida, el método de purificación y los datos de caracterización se indican en la tabla.
[2011]
[2014] Ejemplo 39. 1-Glicil-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, HCl (Compuesto 414)
[2017]
[2020] En un matraz Büchner se disolvió (2-(2-((2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)-fenil)carbamoil)-5-oxopirrolidin-1-il)-2 oxoetil)carbamato de bencilo (168 mg, 0,287 mmol, 1 equiv.) en EtOH (10 ml) y se añadieron paladio (24,4 mg, 0,023 mmol, 0,08 equiv.) y HCl (37 %, 0,120 ml, 1,435 mmol, 5 equiv.). El matraz se conectó a una línea de H2/N2/vacío y después del reemplazo del aire por nitrógeno, la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 2,5 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite® y se lavó con una mezcla 1:1 de acetonitrilo/H2O. El producto se congeló a -78 °C y los disolventes se eliminaron en un liofilizador para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,91 (s, 1H), 8,17 (s a, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,93 (dd, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,17 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,71-2,30 (m, 3H), 2,04 (m, 1H). LCMS: m/z 452,598 [M+H]+.
[2021] Ejemplo 40. (S)-N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 415)
[2024]
[2027] El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 364 partiendo de (S)-2-((2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)-fenoxi)fenil)carbamoil)-5-oxopirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo. El producto final en bruto se trató con una solución saturada de Na2CO3 y a continuación se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó y se evaporó para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 8: 10,2 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,48-7,56 (m, 2H), 6,96-7,03 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,85-3,92 (m, 1H), 2,98-3,15 (m, 2H), 2,14-2,26 (m, 1H), 1,97-2,08 (m, 1H), 1,68-1,85 (m, 2H). LCMS: m/z 381,7 [M+H]+
[2029] Ejemplo 41. (S)-N-(5-((3-Fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-metoxifenil)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 416)
[2032]
[2035] El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 364 partiendo de (2S)-2-((5-((3-fluoro-5-(trifluorometil)-piridin-2-il)oxi)-2-metoxifenil)carbamoil)-1l4-pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo. El producto final en bruto se trató con una solución saturada de Na2CO3 y a continuación se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó y se evaporó para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 8: 10,2 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,14­ 8,19 (m, 1H), 7,64 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,86 (dd, 1H), 2,96-3,14 (m, 2H), 2,13 (a, 1H), 2,12-2,24 (m, 1H), 1,96-2,07 (m, 1H), 1,67-1,84 (m, 2H). LCMS: m/z 400,6 [M+H]+
[2037] Ejemplo 42. (S)-W-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-W,1-dimetil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 417)
[2040]
[2043] A una solución enfriada (0-5 °C) de (,S)-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)-fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (0,204 g, 0,50 mmol) en DMF seca (2,0 mmol) se le añadió hidruro de sodio, 60 % en peso en aceite (0,025 g, 0,625 mmol) seguido de agitación de la mezcla a 0-5 °C durante 15 min. Se añadió yodometano (0,062 ml, 1,00 mmol) y la agitación se continuó a TA hasta que se completó la reacción. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 0,152 g. 1H RMN (400 MHz, CDCb), mezcla de rotámeros. Desplazamientos químicos del rotámero principal: 8: 7,56­ 7,64 (m, 2H), 7,07-7,14 (m, 1H), 6,98-7,06 (m, 3H), 6,96 (dd, 1H), 3,93 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,43-2,62 (m, 1H), 2,18-2,31 (m, 1H), 1,77-2,08 (m, 2H). LCMS: m/z 423,4 [M+H]+.
[2044] DCM - diclorometano
[2045] DEAD - Azodicarboxilato de dietilo
[2046] DIPEA - N,N-diisopropiletilamina
[2047] DMA - Dimetilacetamida
[2048] DMAP - 4-Dimetilaminopiridina
[2049] DMF - N,N-dimetilformamida
[2050] DMSO - dimetilsulfóxido
[2051] e.e. - Exceso enantiomérico
[2052] equiv. - Equivalente molar
[2053] GCMS - Cromatografía de gases-espectrometría de masas
[2054] HATU - Hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
[2055] HPLC - Cromatografía líquido de alto rendimiento
[2056] LCMS - Cromatografía líquida-espectrometría de masas
[2057] LiHMDS - Bis(trimetilsilil)amida de litio
[2058] MTBE - Metil ferc-butil éter
[2059] Pd2(dba)3 - Tris(dibencilidenacetona)dipaladio
[2060] PdCh(dppf) - [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
[2061] TA - temperatura ambiente
[2062] tr - tiempo de retención
[2063] SPhos Pd G2 - Cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II)
[2064] T3P - Anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico
[2065] TBAF - Fluoruro de tetra-n-butilamonio
[2066] TEA - Trietilamina
[2067] TFA - Ácido trifluoroacético
[2068] THF - Tetrahidrofurano
[2069] TMA - Trimetilaluminio
[2070] TMS-Cl - Cloruro de trimetilsililo
[2071] XantPhos - 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
[2073] EXPERIMENTOS
[2075] Experimento 1. Inhibición de TEAD
[2077] La inhibición de TEAD se ensayo usando la estirpe celular MCF-7 del indicador de TEAD de Hippo Pathway (BPS Bioscience, n.° de catálogo: 60618 ), que contiene el gen de la luciferasa de luciérnaga bajo el control de elementos sensibles a TEAD. En la estirpe celular, YAP1 permanece en el núcleo, induciendo la expresión constitutiva del indicador de luciferasa. La cantidad de luciferasa expresada se detectó usando el sistema de ensayo de luciferasa ONE-Glo (Promega) y midiendo las placas con el lector de placas multimodo Enspire (PerkinElmer).
[2079] Las células MCF-7 del indicador de TEAD de Hippo Pathway se sembraron en placas de 384 pocillos recubiertas de poli-D-lisina de color blanco/transparentes (Corning, n.° 356660) a la densidad de 8500 células/pocillo. Al día siguiente, a la placa se le añadieron los compuestos de prueba (11 concentraciones con 4 réplicas) y el control de DMSO (0,1 %). Después de 24 h, las células se lisaron y se midió la actividad de la luciferasa. Se determinó la concentración inhibitoria máxima media (CI50) de los compuestos de prueba sobre la inhibición de YAP-TEAD.
[2081] Los compuestos de la invención se cribaron en el ensayo mencionado anteriormente y los valores de CI50 de los compuestos se exponen en la Tabla 1 a continuación, en donde "A" se refiere a un grupo de compuestos que tienen un valor de CI50 de menos de 50 nM, "B" se refiere a un grupo de compuestos que tienen un valor de CI50 en el intervalo de 50 a 300 nM y "C" se refiere a un grupo de compuestos que tienen un valor de CI50 en el intervalo de 301 nM a 2000 nM.
[2083] Tabla 1.
[2085]
[2086] continuación
[2087]

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (la), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
A es fenilo, piridilo o ciclohexilo;
L es -O-;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halógeno, hidroxilo, ciano, -C(O)NR36R37, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O, S y N;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7 o halógeno;
R3 es hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7 o ciano, o R1 y R3, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O, S y N;
R4 es hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7, ciano o alquilcarbonilo C1-7;
R5 es hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halógeno, nitro, amino, hidroxilo, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7, o R4 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O, S y N;
en donde B es uno cualquiera de los siguientes grupos
con la condición de que
cuando B sea el anillo (2), (4), (20), (21), (23), (25) o (26), entonces R<i>sea alcoxi C<1-7>;
R<6>y R<9>son, independientemente, hidrógeno, alquilo C<1-7>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquil C<3-7>-alquilo C<1-7>, -C(O)-R<x>, alcoxi C<1-7>-alquilo C<1-7>, alcoxicarbonil C<1-7>-alquilo C<1-7>, -SO<2>alquilo C<1-7>, -alquil C<1-7>-C(O)-NR<23>R<24>, o un anillo de 4­ 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O, S y N;
R<x>es alquilo C<1-7>, cicloalquilo C<3-7>, alcoxi C<1-7>-alquilo C<1-7>, alquil C<1-7>-NR<36>R<37>, o un anillo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O, S y N;
R<7>, R<8>, R<10>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>, R<20>, R<21>, R<22>y R<26>son, independientemente, hidrógeno, alquilo C<1-7>, cicloalquilo C<3-7>, hidroxilo, alcoxi C<1-7>o alquilcarbonilo C<1-7>;
R<11>es hidrógeno, alquilo C<1-7>, halógeno-alquilo C<1-7>o alquilcarbonilo C<1-7>;
R<23>, R<24>, R<27>, R<28>, R<29>, R<31>, R<32>, R<33>, R<34>, R<35>, R<36>, R<37>, R<40>, R<41>, R<42>, R<43>, R<44>y R<45>son, independientemente, hidrógeno o alquilo C<1-7>;
R<30>es alquilo C<1-7>, alquilcarbonilo C<1-7>o -SO<2>alquilo C<1-7>;
R<38>es hidrógeno, alquilo C<1-7>, alquilcarbonilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>-alquilcarbonilo C<1-7>o
-alquil C<1-7>-C(O)-NR<23>R<24>;
R<39>es hidrógeno, alquilo C<1-7>o hidroxilo;
en donde la sustitución opcional, en cada aparición, es de 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1-7>, halógeno, halógeno-alquilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>y oxo;
con la condición de que el compuesto de fórmula (Ia) no sea
N-[4-Metil-3-[(4-metil-2-piridinil)oxi]fenil]-5-oxo-2-pirrolidinacarboxamida;
1-Etil-5-oxo-Ñ-(3-fenoxifenil)-3-pirrolidinacarboxamida;
W-[4-Metoxi-3-(4-metoxifenoxi)fenil]-1-(2-metilpropil)-5-oxo-3-pirrolidinacarboxamida o
6-Oxo-W-(3-fenoxifenil)-2-piperazinacarboxamida.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde B es el anillo (1a), (3), (4), (6), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (16), (17) o (18); preferentemente, en donde B es el anillo (1a), (4), (10), (11), (12), (13), (16) o (17); más preferentemente, en donde B es el anillo (1a), (10), (11) o (12); incluso más preferentemente, en donde B es el anillo (1a) o (12).
3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R<7>y R<8>son hidrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde:
(i) R<6>es hidrógeno, alquilo C<1-7>o cicloalquilo C<3-7>; o
(ii) R<6>es -C(O)-R<x>, en donde R<x>es alquilo C<1-7>o un anillo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1­ 3 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O, S y N.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde:
(i) R<20>es hidrógeno y R<18>es alquilo C<1-7>o cicloalquilo C<3-7>; y/o
(ii) R<21>es hidrógeno o alquilo C<1-7>.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde:
(a)
(i) Ri es hidrógeno, alcoxi C1-7 o halógeno, preferentemente, en donde Ri es alcoxi C1-7 o halógeno, incluso más preferentemente, en donde R1 es alcoxi C1-7; y/o
(ii) R3 es hidrógeno, halógeno o alcoxi C1-7; preferentemente, en donde R3 es hidrógeno o alcoxi C1-7; más preferentemente, en donde R3 es hidrógeno; o
(b) R1 y R3, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O, S y N;
preferentemente, en donde R1 y R3, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O y N; más preferentemente, en donde R1 y R3, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos, en donde el heteroátomo es O.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde:
(i) R2 es hidrógeno, alcoxi C1-7 o halógeno, preferentemente, en donde R2 es hidrógeno o halógeno, incluso más preferentemente, en donde R2 es hidrógeno; y/o
(ii) R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halógeno-alquilo C1-7 o halógeno-alcoxi C1-7, y R5 es hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, ciano, amino o halógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde A es fenilo o piridilo; L es -O-; R1 es alcoxi C1-7; R2, R3, R5, R33 y R42 son hidrógeno; Z es el anillo (1a) o (12); y R4 es halógeno-alquilo C1-7.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto es
N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 1);
1-Metil-5-oxo-N-(5-(3-(trifluorometil)fenoxi)benzofuran-7-il)-pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 28);
5-Oxo-N-(6-(3-(trifluorometil)fenoxi)benzo[d][1,3]dioxol-4-il)-pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 33);
N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 45);
1-Acetil-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 47);
N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 48);
N-(5-(3,4-Difluorofenoxi)-2-metoxifenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 59);
5-Oxo-N-(7-(4-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 66); 1-Metil-5-oxo-N-(7-(4-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzo-[b][1,4]dioxin-5-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 67);
1-Etil-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 68);
(R) -N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 69);
(S) -N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 70);
N-(2-Fluoro-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 75);
N-(2-Fluoro-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 76);
1-Isopropil-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 81);
N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-3-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (Compuesto 87);
N-(5-(3,4-Difluorofenoxi)-2-metoxifenil)-3-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (Compuesto 88);
N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-tioxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 91);
N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-tioxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 92);
(R)-N-(5-(3,4-Difluorofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 93);
(R)-N-(7-(3,4-Difluorofenoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 97);
(R) -1-Metil-5-oxo-N-(5-(4-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 99);
(S) -N-(5-(3,4-Difluorofenoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 100); (R) -N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-3-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (Compuesto 101);
(S) -N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-3-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (Compuesto 102);
(R) -N-(2-Metoxi-5-(((trans)-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 103);
(S) -N-(2-Metoxi-5-(((trans)-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 105);
(S)-1-Metil-5-oxo-N-(5-(((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 107);
1-Ciclopropil-5-oxo-N-(5-(4-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 109);
1-Ciclopropil-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 110);
1-Ciclopropil-5-oxo-N-(7-(4-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 114);
N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 117);
N-(2-Metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 118); (S)-N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-6-oxopiperidin-3-carboxamida (Compuesto 119);
(R) -1-Cidopropil-N-(2-metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 128);
(S) -1-Ciclopropil-N-(2-metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 129) ;
(S)-N-(2-Metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 130) ;
3-Cidopropil-N-(2-metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-fenil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 131) ;
1-(Cidopropilmetil)-N-(2-metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, enantiómero 2 (Compuesto 133);
(R) -N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1,2-dimetil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 134); 1-(2-Amino-2-oxoetil)-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)-fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 136);
N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1,3-dimetil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 139);
(S) -N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 141); (2S)-4-Metoxi-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 143); N-(5-(4-(Difluorometil)fenoxi)-2-metoxifenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 149);
(S)-1-MetN-5-oxo-N-(5-(((trans)-4-(trifluorometN)ddohexN)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-N)pimdidm-2-carboxamida (Compuesto 150);
(R)-1-Metil-5-oxo-N-(5-(((trans)-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 151);
N-(4-Fluoro-2-metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-3-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (Compuesto 152);
N-(4-Fluoro-2-metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 153);
(R) -N-(4-Fluoro-2-metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)-oxi)fenil)-3-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (Compuesto 154);
(S) -N-(4-Fluoro-2-metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 156);
(S)-N-(4-Fluoro-2-metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-3-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (Compuesto 157);
3-Metil-2-oxo-N-(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)imidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 159);
(R) -1-Metil-5-oxo-N-(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 162);
(S) -1-Metil-5-oxo-N-(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 163);
3-Ciclopropil-2-oxo-N-(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)imidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 164);
(S)-1-Ciclopropil-5-oxo-N-(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 165);
(R) -1-Ciclopropil-5-oxo-N-(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 166);
3-Etil-2-oxo-N-(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)imidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 167);
(S) -3-Metil-2-oxo-N-(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)imidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 168);
(R) -1-Etil-5-oxo-N-(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 170);
(S) -1-Etil-5-oxo-N-(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 171);
(R) -1-Metil-5-oxo-N-(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)croman-8-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 175); 3-Metil-2-oxo-N-(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)croman-8-il)-imidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 176); 1-Metil-5-oxo-N-(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)croman-8-il)-pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 177);
3-Metil-2-oxo-N-(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzo[d]-[1,3]dioxol-4-il)imidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 178);
1-Ciclopropil-5-oxo-N-(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzo[d]-[1,3]dioxol-4-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 179);
(S) -3-Metil-2-oxo-N-(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzo-[d][1,3]dioxol-4-il)imidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 180);
3-Metil-2-oxo-N-(7-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)imidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 182);
3-Metil-2-oxo-N-(7-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)imidazolidin-4-carboxamida, enantiómero 2 (Compuesto 184);
1- Metil-5-oxo-N-(5-(4-(trifluorometil)fenoxi)benzofuran-7-il)-pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 185);
3-Metil-2-oxo-N-(6-(4-(trifluorometil)fenoxi)benzo[d][1,3]dioxol-4-il)-imidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 186); 2- Oxo-N-(5-(4-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-piperidin-4-carboxamida (Compuesto 187); 1-(2-Amino-2-oxoetil)-5-oxo-N-(5-(4-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 189);
3- Metil-2-oxo-N-(7-(4-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzo-[b][1,4]dioxin-5-il)imidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 192);
(R)-N-(2-Fluoro-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 196);
(R)-N-(2-Metoxi-5-((4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)fenil)-3-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (Compuesto 208); (R) -N-(2-Metoxi-5-(((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 209) ;
(S) -N-(2-Metoxi-5-(((cis)-4-(trifluorometil)cidohexil)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 210) ;
N-(5-(4-(Difluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 213) ;
(S)-N-(5-(4-(Difluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 214) ;
(R) -N-(5-(4-(Difluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 215) ;
(S) -3-Metil-2-oxo-N-(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzofuran-7-il)imidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 216) ;
(R) -3-Metil-2-oxo-N-(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)benzofuran-7-il)imidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 217);
N-(5-(3,4-Didorofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 222);
N-(5-(3-Cloro-4-fluorofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 223);
(S) -N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1,3-dimetil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 226); (R)-N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1,3-dimetil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 227); N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxo-1-(5-oxopirrolidin-2-carbonil)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 229);
N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-(1-metil-5-oxopirrolidin-2-carbonil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 23o);
N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxo-1-(4-oxoazetidin-2-carbonil)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 231);
1-Metil-5-oxo-N-(7-(3-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzo-[b][1,4]dioxin-5-il)pirrolidin-2-carboxamida, enantiómero 1 (Compuesto 234);
1-Metil-5-oxo-N-(5-(4-(trifluorometil)fenoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 237); N-(5-(3,4-Difluorofenoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 239); N-(7-(3,4-Difluorofenoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 240);
N-(3-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 253);
N-(2-Metoxi-5-((4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 255); N-(2-Metoxi-5-((4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 264); (R)-N-(2-Metoxi-5-((4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 265); N-(2-metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 276); (R)-N-(3-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 278);
N-(3-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 279);
(R)-N-(3-Metoxi-5-((4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 282); (R)-N-(2-Metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 283); (R) -N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 290); N-(5-(4-(Difluorometil)fenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 292);
N-(5-((4,4-Dimetilciclohexil)oxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 296);
N-(5-(3-Bromofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 299);
N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 300);
N-(5-(4-Clorofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 304);
N-(5-(4-Cloro-3-fluorofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 305);
(S) -N-(5-(4-Clorofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 307);
(R) -N-(5-(4-Clorofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 308);
(S) -N-(5-(4-Cloro-3-fluorofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 312);
(S)-N-(5-(4-(Difluorometil)fenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 313);
N-(5-(3-Clorofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 316);
N-(5-(4-Ciano-3-metilfenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 317);
N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-(2-metoxietil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 318); (R)-N-(5-(4-(Difluorometil)fenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 319);
N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-6-oxopiperidin-2-carboxamida (Compuesto 320);
N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-2-oxopiperidin-4-carboxamida (Compuesto 322);
N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (Compuesto 335);
(S)-N-(5-(4-Cloro-3-fluorofenoxi)-2-metoxifenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 338);
(S)-N-(5-((3-Fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-metoxifenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 339);
(S)-N-(5-(4-(Difluorometil)fenoxi)-2-metoxifenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 340);
(S)-N-(5-((3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-metoxifenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 345);
(S)-N-(5-(3-Clorofenoxi)-2-metoxifenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 348);
N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (Compuesto 349);
(S)-N-(3-Cloro-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 351); N-(3-Cloro-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 352);
(S)-N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida (Compuesto 355);
(S)-N-(5-(4-Clorofenoxi)-2-metoxifenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 356);
(S)-N-(2,4-Difluoro-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 361) ;
(S)-N-(3-Fluoro-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 362) ;
(S)-N-(2-Fluoro-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 363);
(S)-N-(2-Fluoro-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 365);
(R) -N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxo-1-(1H-pirazol-4-il)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 377);
N-(4-Fluoro-2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Compuesto 382); N-(5-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 385);
N-(2-Metoxi-5-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 391); N-(2-Metoxi-5-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 395); (S) -N-(5-(2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 398); (N-(5-((5-Fluoro-6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 399) ;
N-(5-((6-Fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 400) ;
(S)-N-(5-((6-Fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 401);
(R) -N-(5-((6-Fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-metoxifenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 402);
(S) -N-(2-Metoxi-5-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)fenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 403); o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10. Un compuesto que es
1-Glicil-N-(2-metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida, HCl (Compuesto 414); o (S)-N-(2-Metoxi-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-(metilsulfonil)-pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto 311); o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. Un compuesto de fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
A es fenilo, piridilo o ciclohexilo;
L es -O-;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halógeno, hidroxilo, ciano, -C(O)NR36R37, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O, S y N;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7 o halógeno;
R3 es hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7 o ciano, o R1 y R3, junto con los átomos
de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O, S y N;
R<4>es hidrógeno, alquilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>, halógeno, halógeno-alquilo C<1-7>, halógeno-alcoxi C<1-7>, ciano o alquilcarbonilo C<1-7>;
R<5>es hidrógeno, alquilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>, halógeno, nitro, amino, hidroxilo, halógeno-alquilo C<1-7>, halógeno-alcoxi C<1-7>, o R<4>y R<5>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O, S y N;
en donde B es uno cualquiera de los siguientes grupos
con la condición de que
cuando B sea el anillo (2), (4), (20), (21), (23), (25) o (26), entonces R<1>sea alcoxi C<1-7>;
R<6>y R<9>son, independientemente, hidrógeno, alquilo C<1-7>, cicloalquilo C<3-7>, cicloalquil C<3-7>-alquilo C<1-7>, -C(O)-R<x>, alcoxi C<1-7>-alquilo C<1-7>, alcoxicarbonil C<1-7>-alquilo C<1-7>, -SO<2>alquilo C<1-7>, -alquil C<1-7>-C(O)-NR<23>R<24>, o un anillo de 4­ 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos como átomos anulares seleccionados
independientemente de O, S y N;
R<x>es alquilo C<1-7>, cicloalquilo C<3-7>, alcoxi C<1-7>-alquilo C<1-7>, alquil C<1-7>-NR<36>R<37>, o un anillo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos como átomos anulares seleccionados independientemente de O, S y N;
R<7>, R<8>, R<10>, R<12>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>,
R<22>y R<26>son, inde C<1-7>, cicloalquilo C<3-7>, hidroxilo, alcoxi C<1-7>o alquilcarbonilo C<1-7>;
R<11>es hidrógeno, alquilo C<1-7>, halógeno-alquilo C<1-7>o alquilcarbonilo C<1-7>;
R<23>, R<24>, R<27>, R<28>, R<29>, R<31>, R<32>, R<33>, R<34>, R<35>, R<36>, R<37>, R<40>, R<41>, R<42>, R<43>, R<44>y R<45>son, independientemente, hidrógeno o alquilo C<1-7>;
R<30>es alquilo C<1-7>, alquilcarbonilo C<1-7>o -SO<2>alquilo C<1-7>;
R<38>es hidrógeno, alquilo C<1-7>, alquilcarbonilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>-alquilcarbonilo C<1-7>
o
-alquil C<1-7>-C(O)-NR<23>R<24>;
R<39>es hidrógeno, alquilo C<1-7>o hidroxilo;
en donde la sustitución opcional, en cada aparición, es de 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1-7>, halógeno, halógeno-alquilo C<1-7>, alcoxi C<1-7>y oxo;
para su uso como un medicamento.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, para su uso como un medicamento.
13. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11 o la reivindicación 12, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección en donde se desea la inhibición de TEAD.
14. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la enfermedad es cáncer o dolor crónico.
15. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el cáncer es mesotelioma, carcinoma escamocelular, un cáncer ginecológico, cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer de hígado, cáncer de pulmón y cáncer de colon.
16. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el dolor crónico es dolor neuropático crónico o dolor musculoesquelético crónico.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1 a 10 junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
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