ES3050807T3 - Solid delivery composition - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona una combinación innovadora de biomateriales, polímeros multifuncionales, capaces de autoestructurarse en el sitio de acción. Esta innovadora combinación de biomateriales está formulada en una composición sólida y puede utilizarse como vehículo de administración versátil en diversos campos farmacéuticos. La composición sólida que comprende la combinación de biomateriales de la invención se proporciona para la administración dirigida con fines médicos en humanos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Composición para la administración de sólidos

[0003] La presente invención proporciona una combinación innovadora de biomateriales, polímeros multifuncionales, capaces de estructurarse en el sitio de acción para el logro de una potencial bioadhesión in vivo y un mejor control de la liberación del producto como se define en las reivindicaciones.

[0004] La innovadora combinación de biomateriales de la invención está formulada en una composición sólida y puede utilizarse como vehículo de administración o portador versátil en muchos campos farmacéuticos. La composición sólida que comprende la combinación de biomateriales de la invención se proporciona como vehículo de administración para fines médicos en humanos.

[0005] Las composiciones de la invención pueden contener ingredientes activos tales como aquellos que pertenecen a las clases terapéuticas de proteínas, péptidos, anticuerpos monoclonales, anti-TNFs, moduladores inmunes, citocinas, quimiocitocinas, antineoplásicos, analgésicos, antiinflamatorios, antibióticos, fármacos antiadrenérgicos, anestésicos locales, fármacos antiinflamatorios no esteroides, fármacos antiinflamatorios esteroides, fármacos antidiarreicos, antiinflamatorios intestinales, antagonistas de los receptores opioides periféricos, laxantes, espasmolíticos, inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, secuestradores de ácidos biliares y son adecuados para administración oral dirigida en vista de la actividad sistémica o para actuar tópicamente en algunas áreas del cuerpo humano, preferiblemente del tracto gastrointestinal.

[0006] Antecedentes

[0007] La administración dirigida de medicamentos permite que un ingrediente activo se dirija o administre selectivamente solo a su sitio de acción o absorción y no a órganos, tejidos o células no objetivo. Es un método de administrar medicamentos a un paciente de manera que aumenta la concentración del medicamento en algunas partes del cuerpo en relación con otras. Esta disposición modificada del ingrediente activo puede mejorar la eficacia del fármaco y reducir sus efectos secundarios debido a la acumulación del producto en algún órgano o a un PK desequilibrado.

[0008] Las mejoras en los sistemas de administración de fármacos pueden ayudar a resolver problemas como la inestabilidad biológica, la solubilidad de la forma de dosificación, la baja absorción biofarmacéutica, la baja especificidad, la vida media corta y el bajo volumen de distribución.

[0009] Un sistema de administración debe ser no tóxico, biocompatible, biodegradable y estable. Debe tener una velocidad controlable y predecible de liberación del ingrediente activo. En ocasiones se recomienda que haya una fuga mínima durante el tránsito.

[0010] La administración eficaz del objetivo simplifica los protocolos de administración y reduce la toxicidad. Permite administrar medicamentos en dosis más pequeñas y puede mejorar la absorción de pequeñas moléculas y biomoléculas como péptidos y partículas si se administran eficazmente en el órgano objetivo.

[0011] La administración dirigida se puede lograr con un sistema portador o un vehículo. El transportador o vehículo está diseñado para transportar de forma segura el ingrediente activo cargado a sitios preseleccionados. Los sistemas portadores sugeridos han incluido polímeros, microcápsulas, micropartículas, lipoproteínas, liposomas y micelas.

[0012] En los últimos años ha habido un aumento significativo en las estrategias disponibles para la administración en sitios específicos, especialmente en el tracto gastrointestinal, tanto para maximizar una respuesta terapéutica como para reducir los efectos secundarios de medicamentos muy efectivos.

[0013] La administración dirigida requiere un enfoque multidisciplinario de investigación, que involucra contribuciones de científicos de polímeros y farmacéuticos y de expertos en gastroenterología y evaluación de productos. La administración en un sitio específico está diseñada para administrar el medicamento a un paciente de una manera que aumenta la concentración del medicamento en algunas partes del cuerpo en relación con otras. Este medio de administración se basa en gran medida en la administración de fármacos mediada por biomateriales para combatir las desventajas de la administración de fármacos convencional. Los vehículos de administración basados en biomateriales se cargarían con medicamentos y se dirigirían a partes específicas del cuerpo, evitando así la interacción con el tejido sano. El objetivo de un sistema de administración dirigida de medicamentos es prolongar, localizar, dirigir y tener una interacción farmacológica protegida con un tejido u órgano objetivo en el cuerpo. Las ventajas del sistema de liberación dirigida son la posibilidad de obtener un efecto tópico limitado a un órgano o zona específica del cuerpo, reducción en la frecuencia de las dosis tomadas por el paciente, tener un efecto más uniforme del medicamento, reducción de los efectos secundarios del medicamento y reducción de la fluctuación en los niveles circulantes del medicamento.

[0015] Se han desarrollado sistemas de administración de fármacos dirigidos al tracto GI. El sistema de administración de medicamentos debe estar altamente integrado y requiere contribuciones de diversas disciplinas, tales como químicos, biólogos e ingenieros, para unir fuerzas para optimizarlo.

[0017] El documento EP 0453 001 divulga un multiparticulado con estructura de "depósito" insertado en una matriz hidrófila. El multiparticulado básico utiliza dos membranas de recubrimiento para disminuir la velocidad de liberación del ingrediente activo, una membrana dependiente del pH con el propósito de protección gástrica y una membrana metacrílica independiente del pH con el propósito de retardar la penetración del fluido acuoso.

[0018] El documento WO 95/16451 divulga una composición formada únicamente por una matriz hidrófila recubierta de una película gastrorresistente para controlar la velocidad de disolución de la mesalazina.

[0020] Los ingredientes activos de moléculas pequeñas y los ingredientes activos biológicos, tales como proteínas, anticuerpos o péptidos se degradan fácilmente por las condiciones ácidas y las enzimas del tracto GI y tales sustancias generalmente no producen los efectos deseados ya que una cadena de reacciones degradativas se dispersa inmediatamente lo que conduce a la descomposición de la sustancia en un período de tiempo muy corto.

[0022] Por lo tanto, las formas de administración invasivas, tales como los inyectables, que evitan los distritos gastrointestinales, han sido la vía de administración elegida para entregar una cantidad definida de una sustancia peptídica o proteica a un sitio objetivo.

[0024] El documento WO2008031770A2 describe composiciones farmacéuticas para la administración oral o rectal de sustancias peptídicas y proteicas en formulaciones de liberación controlada y/o de sitio específico. Las composiciones contenidas en el mismo tienen como objetivo proteger la sustancia proteica o peptídica durante su tránsito gastrointestinal. El documento WO2016073653A1 divulga una composición de comprimido de liberación controlada que comprende PEO, HPMC, Ketamina como ingrediente activo, ácido poliacrílico y estearato de Mg.

[0026] Si bien se han propuesto muchos sistemas de administración, sigue existiendo la necesidad de contar con sistemas mejorados, especialmente para la administración controlada del ingrediente activo dentro del sitio objetivo.

[0028] La presente invención tiene como objetivo proporcionar una administración mejorada de medicamentos que no solo administra el ingrediente activo a un sitio objetivo sino que también controla y prolonga la liberación del ingrediente activo en el sitio objetivo para maximizar su eficacia.

[0030] Además, existe la necesidad de un sistema de administración que pueda adaptarse para la administración de diferentes ingredientes activos y diferentes sitios objetivo a lo largo del tracto gastrointestinal después de la administración oral.

[0032] Además, existe la necesidad de un sistema de administración de fármacos, para la administración oral de péptidos, proteínas o anticuerpos, que sea capaz de dirigir la liberación hacia el tracto gastrointestinal y protegerlos del medio ambiente y de la hidrólisis enzimática.

[0034] Definiciones

[0036] Las referencias en la especificación a "una realización", "una realización", "un aspecto", "un aspecto" y similares indican que la realización o aspecto descrito puede incluir un aspecto, característica, estructura o característica particular. Además, dichas frases pueden, pero no necesariamente, referirse a la misma realización o aspecto al que se hace referencia en otras partes de la especificación. Además, cuando un aspecto, característica, estructura o rasgo particular se describe en conexión con una realización o aspecto, es conocimiento de una persona experta en la materia afectar o conectar dicho aspecto, característica, estructura o rasgo con otra realización o aspecto, ya sea que se describa explícitamente o no.

[0038] Las formas singulares "un", "una" y "el(los)/la(las)" incluyen las referencias plurales correspondientes, a menos que el contexto indique claramente otra cosa Por lo tanto, por ejemplo, una referencia a "un compuesto" incluye una pluralidad de dichos compuestos. Se observa además que las reivindicaciones pueden ser redactadas de forma que excluyan cualquier elemento opcional. Como tal, esta declaración tiene la intención de servir como base antecedente para el uso de terminología exclusiva tal como "únicamente", "solo" y similares en relación con la mención de elementos de reivindicación, o el uso de una limitación "negativa".

[0039] El término "y/o" significa cualquiera de los elementos, cualquier combinación de los elementos o todos los elementos con los que esté asociado este término.

[0040] Los términos "que comprende", "que tiene", "incluyendo" y "que contiene" deben interpretarse como términos abiertos (es decir, significan "incluyendo, pero no limitado a") y deben considerarse como que brindan apoyo también a términos como "consisten esencialmente en", "que consiste esencialmente en", "consisten en" o "que consiste en".

[0041] Los términos "consisten esencialmente en", "que consiste esencialmente en" deben interpretarse como términos semicerrados, lo que significa que no se incluyen otros ingredientes que afecten materialmente las características básicas y novedosas (y opcionalmente los excipientes y/o adyuvantes fisiológicamente aceptables) de la invención. Los términos "consiste en", "que consiste en" deben interpretarse como un término cerrado.

[0042] PEG: Polietilenglicol.

[0043] TRIS: tris(hidroximetil)aminometano.

[0044] EDTA: Ácido etilendiaminotetraacético.

[0045] DTPA: ácido dietilentriamina pentaacético.

[0046] A menos que se indique de otra manera en el presente documento, el término "aproximadamente" pretende incluir valores, por ejemplo, porcentajes en peso, próximos al intervalo mencionado que son equivalentes en términos de funcionalidad del ingrediente individual, la composición o la realización.

[0047] Un experto en la materia entenderá que, para cualquiera y todos los fines, especialmente en términos de proporcionar una descripción escrita, todos los intervalos mencionados en esta solicitud también abarcan todos los posibles subintervalos y combinaciones de subintervalos de los mismos, así como los valores individuales que componen el intervalo, especialmente los valores enteros. Un intervalo mencionado incluye cada valor, número entero, decimal o identidad específicos dentro del intervalo.

[0048] Una persona experta en la materia reconocerá que cuando los miembros se agrupan de una manera común, como en un grupo Markush, la invención abarca no sólo el grupo entero enumerado como un todo, sino cada miembro del grupo individualmente y todos los subgrupos posibles del grupo principal. Adicionalmente, a todos los efectos, la invención abarca no solo el grupo principal, sino también el grupo principal en ausencia de uno o más de los miembros del grupo. La invención prevé por tanto la exclusión explícita de uno o más miembros de un grupo recitado. En consecuencia, pueden aplicarse condiciones a cualquiera de las categorías o realizaciones divulgadas por las cuales cualquiera o más de los elementos, especies o realizaciones recitados pueden excluirse de dichas categorías o realizaciones, por ejemplo, como se utiliza en una limitación negativa explícita.

[0049] El término "aliviar" se refiere a aliviar los síntomas y/o manifestaciones de enfermedades inflamatorias y/o degenerativas del tracto gastrointestinal.

[0050] El término "reducir" se refiere a disminuir la extensión del daño causado por enfermedades inflamatorias y/o degenerativas del tracto gastrointestinal o a disminuir los signos o síntomas clínicos asociados con dicho daño. "Temperatura corporal" se refiere al nivel de calor producido y mantenido por los procesos corporales. El calor se genera dentro del cuerpo a través del metabolismo de los nutrientes y se pierde de la superficie corporal a través de la radiación, la convección y la evaporación del sudor. La producción y pérdida de calor están reguladas y controladas en el hipotálamo y el tronco encefálico. La temperatura corporal normal de un adulto, medida por vía oral, es de 37 °C, aunque normalmente se registran pequeñas variaciones a lo largo del día. El término "anfifílico", como se utiliza en este documento, se refiere a una afinidad por los lípidos y compuestos apolares, y una afinidad por el agua.

[0051] El término "hidrófilo", como se utiliza en este documento, se refiere a una afinidad por el agua y una baja afinidad por los lípidos y los compuestos apolares.

[0052] El término "lipofílico", como se utiliza en este documento, se refiere a una afinidad por los lípidos y compuestos apolares, y una pobre afinidad por los fluidos acuosos.

[0053] El término "matriz" como se utiliza en este documento se refiere a una estructura macroscópicamente homogénea cuando se corta idealmente en todos sus ejes o en todo su volumen.

[0054] El término "liberación controlada" o "liberación modificada", como se usa en este documento en relación con una dosis, describe una forma de dosificación cuyas características de liberación del fármaco, de duración y/o ubicación, se eligen para lograr objetivos terapéuticos o de conveniencia que no ofrecen las formas de dosificación convencionales, como una solución o una forma de dosificación de liberación inmediata. Las formas farmacéuticas orales sólidas de liberación controlada (o liberación modificada) incluyen productos farmacéuticos de liberación retardada, productos farmacéuticos de liberación prolongada y productos farmacéuticos de liberación retardada y prolongada.

[0055] El término "excipiente fisiológicamente aceptable" como se utiliza en este documento se refiere a una sustancia que carece de cualquier efecto farmacológico propio y que no produce reacciones adversas cuando se administra a un mamífero, preferiblemente un ser humano. Los excipientes fisiológicamente aceptables son bien conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, sexta edición 2009, incorporado en este documento por referencia.

[0056] El término "recubrimiento gastrorresistente", como se usa en este documento, se refiere a un recubrimiento que permite que una composición, tal como una forma de dosificación oral sólida como una comprimido, pase a través del tracto gástrico, tal como el estómago, sin dañarse o erosionarse y que luego comienza a disolverse o erosionarse, o se disuelve o erosiona sustancial o completamente, con la consiguiente liberación de la sustancia activa, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende la forma de dosificación, tal como cuando las condiciones ambientales cambian como, por ejemplo, cuando cambia el pH del tracto gastrointestinal.

[0057] Divulgación de la invención

[0058] Según la presente invención se proporciona una composición sólida para la liberación dirigida y controlada de una sustancia activa, comprendiendo la composición:

[0059] al menos un principio activo a administrar;

[0060] al menos un polímero termosensible;

[0061] al menos un polímero sensible a iones; y

[0062] al menos un compuesto lipofílico, como se define en las reivindicaciones.

[0063] La composición comprende:

[0064] la al menos una sustancia activa que se va a administrar; y

[0065] una matriz hidrófila que comprende una combinación del al menos un polímero termosensible y del al menos un polímero sensible a los iones dispersos en el al menos un compuesto lipófilo, tal como se define en las reivindicaciones.

[0066] La composición puede comprender además una resina en la que se dispersa la matriz hidrófila asociada con al menos un compuesto lipófilo.

[0067] Otros sustituyentes opcionales pueden incluir polímeros bioadhesivos, un compuesto anfifílico y otros excipientes fisiológicamente aceptables definidos con más detalle en la descripción detallada.

[0068] Normalmente, dicho al menos un polímero termosensible puede seleccionarse del grupo que comprende: copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno (PEO-PPO-PEO), seleccionados del grupo tal como poloxámero 124, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338, poloxámero 407 y similares, copolímeros de bloque de poli(etilenglicol)/poli(lactida-coglicolida) (PEG-PLGA), poli(etilenglicol)-poli(ácido láctico)-poli(etilenglicol) (PEG-PLA-PEG), poli(N-isopropilacrilamida) y derivados de celulosa termosensibles tales como metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etil(hidroxietil)celulosa y similares y mezclas de los anteriores. El al menos un polímero sensible a iones puede seleccionarse del grupo de polisacáridos, que comprende, entre otros, carragenina, goma gellan, pectina, ácido algínico y sales de los mismos y mezclas de los anteriores. Típicamente dicho al menos un compuesto lipofílico puede seleccionarse del grupo que comprende, pero no se limita a: alcoholes insaturados o hidrogenados de ácidos grasos seleccionados del grupo que comprende, pero no se limita a: alcohol estearílico, alcohol cetílico o alcohol cetearílico y similares, sales, ésteres o amidas de los mismos, mono-, di- o triglicéridos de ácidos grasos, sus derivados polietoxilados, ceras, ceramidas, derivados del colesterol, ácido esteárico y sales del mismo, ácido palmítico y sales del mismo, ácido cetílico y sales del mismo, ácido araquidónico y sales del mismo, ácido behénico y sales del mismo, y similares y mezclas de los mismos.

[0069] Las sustancias activas adecuadas para la administración pertenecen a las clases terapéuticas de compuestos químicos pequeños o material biológico, tales como proteínas, péptidos, anticuerpos monoclonales, anti-TNFs, moduladores inmunes, citocinas, quimiocitocinas, antineoplásicos, analgésicos, antiinflamatorios, antibióticos, fármacos antiadrenérgicos, anestésicos locales, fármacos antiinflamatorios no esteroides, fármacos antiinflamatorios esteroides, fármacos antidiarreicos, antiinflamatorios intestinales, antagonistas de los receptores opioides periféricos, laxantes, espasmolíticos, inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, secuestradores de ácidos biliares y son adecuados para administración oral dirigida en vista de la actividad sistémica o para actuar tópicamente en algunas áreas del cuerpo humano, preferiblemente del tracto gastrointestinal.

[0070] Las sustancias activas que pueden formularse convenientemente según la invención comprenden:

[0071] - proteínas, péptidos, anti-TNF, tales como agentes anti-TNF alfa y anticuerpos monoclonales, tales como calostro, certolizumab pegol, infliximab, adalimumab, ustekinumab;

[0072] - citocinas tales como los interferones alfa-1, alfa-2, beta-1 y gamma-1, la interleucina-2 (IL-2), la interleucina-11 (IL-11), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento transformante p (TGFp)

[0073] - antineoplásicos tales como agentes alquilantes, antimetabolitos, interferones, anticuerpos monoclonales antineoplásicos, inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL, inhibidores de EGRF, inhibidores de HER2, inhibidores mitóticos, 5-FU, paclitaxel, etopósido, flutamida, enzalutamida o similares.

[0074] - analgésicos, como tales acetaminofeno, fenacetina, salicilato de sodio;

[0075] - antibióticos, tales como aminoglucósidos, carbapenémicos, cefalosporinas, penicilinas, macrólidos, ansamicinas, tetraciclinas, sulfonamidas, tetraciclinas;

[0076] - fármacos antiadrenérgicos, tales como doxazosina, prazosina, terazosina;

[0077] - anestésicos locales, tales como bupivacaína, lidocaína, mepivacaína, articaína, sales de las mismas y similares;

[0078] - fármacos antiinflamatorios no esteroides, tales como ketoprofeno, ibuprofeno, diclofenaco, diflunisal, piroxicam, flurbiprofeno, naproxeno, ketorolaco, nimesulida, ácido tiaprofénico, mesalazina (ácido 5-aminosalicílico);

[0079] - fármacos antiinflamatorios esteroides, tales como prednisolona, budesonida, hidrocortisona, betametasona, triamcinolona, sales o ésteres de los mismos y similares;

[0080] - fármacos antidiarreicos, tales como el subgalato de bismuto, la loperamida y sus sales, el lactobacillus acidophilus

[0081] - antiinflamatorios intestinales, tales como loperamida, 5-aminosalicílico, olsalazina, sulfasalazina, budesonida;

[0082] - antagonistas de los receptores opioides periféricos, tales como metilnaltrexona, naloxegol y similares; - laxantes, tales como sales de magnesio (citrato, sulfato, bicarbonato de fosfato y similares), sen, bisacodilo, lactulosa, polietilenglicoles (PEG), sales de fosfato, docusato y similares;

[0083] - espasmolíticos tales como el bromuro de octilonio, la hiosciamina, la metescopolamina; inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, tales como la lovastatina y la simvastatina; y secuestradores de ácidos biliares, tales como la colestiramina y el colesevelam;

[0084] En una realización, dicha al menos una sustancia activa es un péptido.

[0085] En una realización, dicha al menos una sustancia activa es una proteína.

[0086] En una realización, dicha al menos una sustancia activa es un anticuerpo monoclonal.

[0087] En una realización, dicha al menos una sustancia activa es un modulador inmunológico.

[0088] La invención divulgada en este documento proporciona nuevas composiciones farmacéuticas sólidas de liberación controlada que contienen un ingrediente activo, que puede ser una molécula pequeña o una biomolécula. Las composiciones de la invención son capaces de superar los diferentes cambios fisiológicos y la variabilidad en el tracto GI que caracterizan una patología, un trastorno o una alteración como, por ejemplo, la inflamación crónica y activa en pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) incluyendo el pH, el tiempo de tránsito GI y el microbioma colónico.

[0090] La nueva composición ancla el ingrediente activo para su administración controlada en el sitio objetivo durante el tiempo adecuado para obtener la maximización del efecto farmacológico.

[0092] Las composiciones farmacéuticas de la invención son capaces de proporcionar una liberación controlada del al menos un fármaco contenido en ellas, específicamente una liberación retardada, prolongada o retardada y prolongada.

[0094] Descripción detallada de la invención

[0096] Se ha descubierto sorprendentemente que la combinación de al menos un polímero termosensible, al menos un polímero sensible a los iones y al menos un compuesto lipofílico en la misma composición conduce a la obtención de una formulación sólida de liberación controlada mejorada, típicamente tras la administración oral. La formulación de la invención es capaz de dirigir la liberación de la sustancia activa a un sitio de acción preestablecido y asegurar la liberación de un ingrediente activo en la medida deseada durante un período de tiempo prolongado, preferiblemente en el tracto gastrointestinal.

[0098] En un aspecto, la invención divulgada en este documento proporciona una composición farmacéutica sólida, preferiblemente una composición farmacéutica oral para la administración oral de sustancias activas, que comprende al menos una sustancia activa, al menos un polímero termosensible, al menos un polímero sensible a iones y al menos un excipiente lipofílico, y opcionalmente otros excipientes fisiológicamente aceptables, tal como se define en las reivindicaciones.

[0100] Los dos polímeros poseen características físico-químicas diferentes y, junto con dicho al menos un compuesto lipofílico, actúan sinérgicamente para asegurar una liberación controlada de dicha al menos una sustancia activa.

[0102] Tanto dicho polímero termo-responsivo como dicho polímero sensible a iones son capaces de proporcionar una estructuración del sistema in situ al ser administrados, es decir de transformar en geles la composición o la parte de composición en contacto con los órganos corporales, al entrar en contacto con un medio biológico. Dicho polímero termosensible es capaz de estructurarse (o gelificarse) cuando la temperatura se lleva a la temperatura corporal, es decir, aproximadamente 37 °C; dicho polímero sensible a los iones es capaz de estructurarse (o gelificarse) cuando entra en contacto con iones inorgánicos específicos. Estas características peculiares se han combinado en las composiciones de las invenciones para obtener composiciones farmacéuticas orales de características peculiares de liberación del fármaco o objetivo. La ventaja de tal aplicación consiste generalmente en el hecho de que dichas estructuras poliméricas termo-sensibles cuando la temperatura se lleva a la temperatura corporal, es decir aproximadamente 37°C, permiten que la formulación se injerte en la membrana mucosa u otras estructuras celulares para garantizar la maximización de la eficacia del ingrediente activo administrado. Mientras tanto, dicho polímero sensible a los iones es capaz de proporcionar un sistema más estructurado una vez que entra en contacto con iones específicos, fortaleciendo así el sistema de gel formado por el polímero termosensible.

[0104] La combinación de dicho polímero termosensible y dicho polímero sensible a los iones produce una sinergia inesperada, aumentando la capacidad de la composición para interactuar con el cuerpo humano. Aunque se sabe que ambos polímeros pueden gelificarse independientemente al entrar en contacto con un medio biológico o al aumentar la temperatura hasta la temperatura corporal (es decir, alrededor de 37 °C), se ha descubierto sorprendentemente que, cuando los 2 polímeros se combinan juntos, actúan sinérgicamente, con el polímero termosensible fortaleciendo la interacción del polímero sensible a los iones con su medio biorelevante, y viceversa: como resultado, la composición aumenta el poder estructurante de una manera más que proporcional a la contribución individual y este efecto podría explotarse de manera más ventajosa para la liberación controlada y dirigida de fármacos.

[0106] De hecho, al entrar en contacto con los fluidos gastrointestinales, la acción sinérgica de los polímeros combinados sensibles a los estímulos, que atrapan la sustancia activa dentro de la composición, conduce a una rápida gelificación de la capa externa de la composición. La gelificación ejerce una doble acción sobre la superficie de la composición farmacéutica: determina la creación de una capa altamente hidratada y viscosa en la superficie exterior de la composición, lo que ralentiza la penetración de más agua en la composición, y determina la creación y liberación de micelas en la superficie exterior de la capa (es decir, la capa inmediatamente expuesta al medio biológico). Las micelas formadas contienen a su vez al menos una parte de la cantidad total de la sustancia activa, que por tanto se transporta y se distribuye a lo largo de las paredes del tracto gastrointestinal.

[0107] La presencia de dicho al menos un compuesto lipofílico en la formulación del producto ejerce una acción de control adicional de la penetración de agua dentro de la composición. De hecho, debido a sus características hidrofóbicas, el compuesto lipofílico ralentiza la penetración de agua en la capa interna de la composición, aumentando así la acción de liberación prolongada de la composición de la invención.

[0108] Las diferentes combinaciones de los compuestos antes mencionados, a saber, dicho al menos un polímero termosensible, dicho al menos un polímero sensible a iones y dicho al menos un compuesto lipofílico, en las formulaciones de la invención, permiten modular la liberación de la sustancia activa en función del sitio de acción objetivo, precisamente las características y la superficie de contacto con el órgano corporal, y de las características de la sustancia activa.

[0109] El tracto gastrointestinal se ha subdividido convencionalmente en: a) tracto GI superior, que comprende la cavidad bucal, la faringe, el esófago, el estómago y el duodeno, y b) tracto GI inferior, que comprende la mayor parte del intestino delgado (yeyuno e íleon) y el intestino grueso, el recto y el ano. Dependiendo del sitio de acción deseado, podría ser aconsejable un perfil de liberación diferente.

[0110] Las formulaciones de la invención, gracias a la acción sinérgica de dicho al menos un polímero termosensible y al menos un polímero sensible a iones, combinado con la acción de dicho al menos un compuesto lipofílico, pueden optimizarse para diseñar un perfil de liberación de la sustancia activa personalizado al sitio de acción deseado.

[0111] Según la presente invención, se proporciona una composición sólida de liberación controlada de una sustancia activa, comprendiendo la composición:

[0112] al menos un principio activo a administrar;

[0113] al menos un polímero termosensible;

[0114] al menos un polímero sensible a iones; y

[0115] al menos un compuesto lipofílico, como se define en las reivindicaciones.

[0116] En un aspecto, la invención divulgada en este documento proporciona una composición farmacéutica sólida de liberación controlada que comprende:

[0117] (a) al menos una sustancia activa;

[0118] (b) una matriz hidrófila que comprende una combinación de al menos un polímero termosensible y al menos un polímero sensible a los iones

[0119] (c) al menos un compuesto lipofílico;

[0120] (d) opcionalmente otros excipientes fisiológicamente aceptables, como se define en las reivindicaciones. La composición de la invención se administra preferiblemente por vía oral, en estado de ayuno o posprandial, en administraciones únicas o múltiples por día, para diagnosticar, prevenir, aliviar, tratar, reducir y/o inducir o mantener la remisión de patologías o trastornos que afectan al cuerpo humano.

[0121] Según un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica sólida de liberación controlada para su uso en el diagnóstico, prevención, alivio, tratamiento, reducción y/o inducción o mantenimiento de la remisión de patologías o trastornos del tracto gastrointestinal, tales como enfermedad inflamatoria intestinal (EII), síndrome del intestino irritable (EII), enfermedades diverticulares, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, tumores gastrointestinales, enfermedad celíaca, hemorroides, estreñimiento, estreñimiento inducido por opioides (EIO), estreñimiento idiopático (CI), diarrea, diarrea infecciosa, diarrea crónica, colitis colagenosa, colitis microscópica, sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado, cólera, pouchitis, meteorismo, infecciones intestinales, poliposis adenomatosa familiar y similares

[0122] Según otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica sólida de liberación controlada para su uso en la limpieza del colon y/o recto antes de un examen endoscópico, tal como una colonoscopia, o antes de una cirugía.

[0123] Según otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica sólida de liberación controlada para su uso en la reducción de los niveles plasmáticos de colesterol.

[0124] Los mismos resultados podrían obtenerse cuando la invención divulgada en este documento proporciona una composición farmacéutica sólida de liberación controlada para uso en el diagnóstico, prevención, alivio, tratamiento, reducción y/o inducción o mantenimiento de la remisión de patologías o trastornos que afectan al cuerpo humano, en donde dicha composición comprende:

[0125] (a) al menos una sustancia activa;

[0126] (b) al menos un termosensible;

[0127] (c) y al menos un polímero sensible a iones

[0128] (d) al menos un compuesto lipofílico;

[0129] (e) opcionalmente otros excipientes fisiológicamente aceptables, como se define en las reivindicaciones. En otro aspecto, la invención aquí divulgada proporciona una composición farmacéutica sólida de liberación controlada y la misma composición para su uso en el diagnóstico, prevención, alivio, tratamiento, reducción y/o inducción o mantenimiento de la remisión de patologías o trastornos que afectan al cuerpo humano, en donde dicha composición comprende:

[0130] (a) al menos una sustancia activa;

[0131] (b) una matriz hidrófila que comprende una combinación de al menos un polímero termosensible y al menos un polímero sensible a los iones

[0132] (c) al menos un compuesto lipofílico;

[0133] (d) opcionalmente otros excipientes fisiológicamente aceptables, como se define en las reivindicaciones. En una realización, la composición de la invención se formula en forma de comprimidos.

[0134] En otra realización, la composición de la invención se formula en forma de mini comprimidos.

[0135] En otra realización, la composición de la invención se formula en forma de cápsulas.

[0136] En otra realización, la composición de la invención se formula en forma de gránulos o pellets.

[0137] En una realización preferida, la composición de la invención se formula en forma de comprimidos.

[0138] Según la invención, se puede seleccionar un polímero termosensible entre aquellos capaces de presentar dependencia de la temperatura de las transiciones sol-gel al contacto con agua o medio biorelevante. Dicho compuesto macromolecular termosensible se activa con la temperatura corporal (es decir, alrededor de 37 °C). Este estímulo provoca una reacción al cambiar las interacciones moleculares entre el polímero y el disolvente o entre las cadenas del polímero. Las variaciones de estos comportamientos pueden incluir cambios en la solubilidad, el equilibrio hidrofílico/lipofílico y la conformación.

[0139] Según la invención aquí descrita, dicho al menos un polímero termosensible puede seleccionarse del grupo que comprende, pero no se limita a: copolímeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno (PEO-PPO-PEO), copolímeros en bloque de polietilenglicol/polilactida-co-glicolida (PEG-PLGA), poli(etilenglicol)-poli(ácido láctico)-poli(etilenglicol) (PEG-PLA-PEG), poli(N-isopropilacrilamida) y derivados de celulosa termosensibles. Se puede utilizar cualquier mezcla de los polímeros termosensibles mencionados anteriormente para formar la composición sólida adecuada. En algunas realizaciones, dicho al menos un polímero termosensible es un copolímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno (PEO-PPO-PEO), seleccionado en el grupo que comprende, pero no se limita a, poloxámero 124, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338, poloxámero 407 y similares.

[0140] En una realización, dicho al menos un polímero termosensible es poloxámero 188.

[0141] En una realización, dicho al menos un polímero termosensible es poloxámero 407.

[0142] Además, en otra realización, dicho al menos un polímero termosensible es una mezcla de poloxámero 188 y poloxámero 407. En una realización preferida, dicho al menos un polímero termosensible es poloxámero 407. En algunas realizaciones, dicho al menos un polímero termosensible es un derivado de celulosa, seleccionado del grupo que comprende, pero no se limita a: metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etil(hidroxietil)celulosa y similares.

[0143] En una realización, dicho al menos un polímero termosensible es hidroxipropilmetilcelulosa. En otra realización del proceso, dicho al menos un polímero termosensible es metilcelulosa.

[0144] Además, en otra realización preferida, dicho al menos un polímero termosensible es una mezcla de poloxámero 407 e hidroxipropilmetilcelulosa.

[0145] Se puede utilizar cualquier mezcla de los polímeros termosensibles mencionados anteriormente para formar la composición sólida adecuada.

[0146] De acuerdo con la invención aquí descrita, la cantidad de dicho al menos un polímero termosensible varía entre aproximadamente 10% y aproximadamente 35% en peso con respecto al peso de la composición, mucho más preferiblemente entre aproximadamente 20% y aproximadamente 30% en peso con respecto al peso de la composición.

[0147] En algunas realizaciones, dicho al menos un polímero termosensible está contenido en una cantidad de aproximadamente 10 % o aproximadamente 20 % o aproximadamente 30 % en peso con respecto al peso de la composición sólida.

[0148] Según la invención, se puede seleccionar un polímero sensible a iones entre aquellos capaces de unirse a iones inorgánicos mono y/o divalentes, tales como Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Zn2+ o cationes orgánicos, con alta afinidad. La respuesta a la fuerza iónica es una propiedad típica de los polímeros que contienen grupos ionizables.

[0149] Los cambios en la fuerza iónica son típicos en el tracto gastrointestinal y pueden causar cambios en el tamaño de las micelas poliméricas y en la solubilidad del polímero. Diferentes concentraciones de sales, que determinan la fuerza iónica, pueden provocar una transición de fase en polímeros sensibles a la fuerza iónica. La combinación de dicho polímero termo-responsivo y el polímero sensible a iones, produce una sinergia inesperada, aumentando su capacidad de interactuar con el cuerpo humano, fortaleciendo la interacción con el medio ambiental de cada uno de ellos, dando como resultado una expansión de la capacidad de la mezcla de gelificarse. La combinación de dichos polímeros en las composiciones de la invención modula por tanto la liberación del al menos un activo en el sitio deseado, mejorando la bioadhesión de la composición y por tanto su tiempo de permanencia en el sitio.

[0150] Adicionalmente, se ha descubierto que la combinación de los polímeros de la invención puede mantener constante el valor de pH dentro de la red polimérica, contribuyendo al aumento de la estabilidad del fármaco incorporado al limitar su degradación dependiente del pH. Los polímeros iónicos hidratados pueden mantener el valor de pH alrededor de 7 en el intestino protegiendo los fármacos macromoleculares incrustados dentro de la matriz hinchada de la degradación durante varias horas.

[0151] Según la invención descrita en este documento, dicho al menos un polímero sensible a iones se selecciona del grupo de polisacáridos, que comprende, pero no se limita a, carragenina, goma gellan, pectina, ácido algínico y sales de los mismos y mezclas de los anteriores.

[0152] En una realización, dicho al menos un polímero sensible a iones es ácido algínico o una sal del mismo. En otra realización, dicho al menos un polímero sensible a iones es alginato de sodio o una sal del mismo.

[0153] En una realización preferida, dicho al menos un polímero sensible a iones es goma gellan. La goma gellan es un polisacárido resistente a las enzimas gástricas, pero metabolizado por bacterias anaeróbicas en el intestino y en particular en el colon, mejorando así las propiedades de liberación controlada de la invención.

[0154] Según la invención aquí descrita, dicho al menos un polímero sensible a iones está contenido en una cantidad que varía de aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 % en peso con respecto al peso de la composición sólida.

[0155] Según un aspecto preferido, dicho al menos un polímero sensible a iones está contenido en una cantidad de aproximadamente 5 % o aproximadamente 20 % en peso con respecto al peso de la composición sólida. Según la invención, dicho al menos un compuesto lipófilo puede seleccionarse en el grupo que comprende, pero no se limita a: alcoholes o ácidos grasos insaturados o hidrogenados, sales, ésteres o amidas de los mismos, ácidos grasos mono-, di- o triglicéridos, sus derivados polietoxilados, ceras, ceramidas, derivados del colesterol o mezclas de los mismos.

[0156] En algunas realizaciones, dicho al menos un compuesto lipofílico es un alcohol graso, seleccionado del grupo que comprende, pero no se limita a: alcohol estearílico, alcohol cetílico o alcohol cetearílico y similares.

[0157] En otras realizaciones, dicho al menos un compuesto lipofílico es un ácido graso o una sal del mismo, seleccionado del grupo que comprende, pero no se limita a: ácido esteárico y sales del mismo, ácido palmítico y sales del mismo, ácido cetílico y sales del mismo, ácido araquidónico y sales del mismo, ácido behénico y sales del mismo, y similares.

[0158] Cualquier sal fisiológicamente aceptable, de naturaleza orgánica o inorgánica, del ácido graso anterior puede utilizarse para formar la composición de la invención.

[0159] A modo de ejemplo, las sales fisiológicamente aceptables comprenden sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio, sales de zinc y similares. En otras realizaciones, dicho al menos un compuesto lipofílico es un éster de ácido graso, seleccionado del grupo que comprende, pero no se limita a: ésteres de estearilo, ésteres de palmitilo, ésteres de cetilo, ésteres de araquidoilo, behenato de glicerilo y similares. Se puede utilizar cualquier alcohol fisiológicamente aceptable para formar los ésteres de ácidos grasos anteriores; a modo de ejemplo, los alcoholes fisiológicamente aceptables comprenden alcohol etílico, alcohol isopropílico, alcohol propílico, alcoholes de ácidos grasos y similares.

[0160] En otras realizaciones, dicho al menos un compuesto lipofílico es un éster de un alcohol graso con un ácido orgánico de bajo peso molecular, seleccionado del grupo que comprende, pero no se limita a: ésteres de acetato de alcohol graso, ésteres de propionato de alcohol graso, ésteres de butirato de alcohol graso, monoésteres de citrato de alcohol graso y sales de los mismos, monoésteres de maleato de alcohol graso y sales de los mismos, monoésteres de fumarato de alcohol graso y sales de los mismos, y similares.

[0161] Se puede utilizar cualquier mezcla de los compuestos lipofílicos anteriores para formar la composición apropiada según la invención.

[0162] En una realización, dicho al menos un compuesto lipofílico es ácido esteárico.

[0163] En otra realización, dicho al menos un compuesto lipofílico es estearato de sodio.

[0164] En otra realización, dicho al menos un compuesto lipofílico es estearato de magnesio.

[0165] En otra realización, dicho al menos un compuesto lipofílico es estearil fumarato de sodio.

[0166] En una realización preferida, dicho al menos un compuesto lipofílico es ácido esteárico.

[0167] En otra realización preferida, dicho al menos un compuesto lipofílico es estearato de magnesio.

[0168] En otra realización preferida, dicho al menos un compuesto lipofílico es behenato de glicerilo.

[0169] La liberación de la sustancia activa se modula mediante la adición de una resina en la que se dispersa la matriz hidrófila asociada a al menos un compuesto lipófilo.

[0170] Al entrar en contacto con los fluidos gastrointestinales, la resina puede reticularse para formar geles que retienen altamente el agua. Luego, debido a la presencia del disolvente acuoso, la matriz se hincha debido a la relajación o distensión macromolecular de las cadenas poliméricas de los hidrogeles, dando lugar a un frente hidratado de alta viscosidad que impide la penetración posterior del propio disolvente ralentizando linealmente el proceso de disolución independientemente del pH.

[0171] Por lo tanto, en otro aspecto, la invención aquí divulgada proporciona una composición farmacéutica sólida de liberación controlada que comprende:

[0172] (a) al menos una sustancia activa;

[0173] (b) al menos un termosensible;

[0174] (c) al menos un polímero sensible a iones;

[0175] (d) al menos un compuesto lipofílico;

[0176] (e) al menos una resina;

[0177] (f) opcionalmente otros excipientes fisiológicamente aceptables, como se define en las reivindicaciones. En otro aspecto, la invención aquí divulgada proporciona una composición farmacéutica sólida de liberación controlada que comprende:

[0178] (a) al menos una sustancia activa;

[0179] (b) una matriz hidrófila que comprende una combinación de al menos un polímero termosensible y al menos un polímero sensible a los iones;

[0180] (c) al menos un compuesto lipofílico;

[0181] (d) al menos una resina;

[0182] (e) opcionalmente otros excipientes fisiológicamente aceptables, como se define en las reivindicaciones. En otro aspecto, la invención aquí divulgada proporciona una composición farmacéutica sólida de liberación controlada para su uso en el diagnóstico, prevención, alivio, tratamiento, reducción y/o inducción o mantenimiento de la remisión de patologías o trastornos que afectan al cuerpo humano, en donde dicha composición comprende:

[0183] (a) al menos una sustancia activa;

[0184] (b) al menos un termosensible;

[0185] (c) al menos un polímero sensible a iones;

[0186] (d) al menos un compuesto lipofílico;

[0187] (e) al menos una resina;

[0188] (f) opcionalmente otros excipientes fisiológicamente aceptables, como se define en las reivindicaciones. En otro aspecto, la invención divulgada en este documento proporciona una composición farmacéutica sólida de liberación controlada para su uso en el diagnóstico, prevención, alivio, tratamiento, reducción y/o inducción o mantenimiento de la remisión de patologías o trastornos que afectan al cuerpo humano, en donde dicha composición comprende:

[0189] (a) al menos una sustancia activa;

[0190] (b) una matriz hidrófila que comprende una combinación de al menos un polímero termosensible y al menos un polímero sensible a los iones;

[0191] (c) al menos un compuesto lipofílico;

[0192] (d) al menos una resina;

[0193] (e) opcionalmente otros excipientes fisiológicamente aceptables, como se define en las reivindicaciones. Según la invención, dicha al menos una resina se selecciona pero no se limita a polímeros de poli-(óxido de etileno) no iónicos, conocidos comercialmente como Polyox™; resinas de polacrilina, colestiramina; resinas de intercambio aniónico y resinas de intercambio catiónico.

[0194] Según una realización preferida, dicha al menos una resina se selecciona pero no se limita a polímeros de poli-(óxido de etileno) no iónicos, conocidos comercialmente como Polyox™.

[0195] Según la invención, dicha al menos una resina está contenida en una cantidad que oscila entre aproximadamente un 2 % y aproximadamente un 20 % en peso con respecto al peso de la composición sólida. La composición sólida de la invención divulgada en este documento puede comprender además al menos un compuesto bioadhesivo adicional.

[0196] Por lo tanto, en otro aspecto, la invención divulgada en este documento proporciona una composición farmacéutica de liberación controlada que comprende:

[0197] (a) al menos una sustancia activa;

[0198] (b) al menos un termosensible;

[0199] (c) al menos un polímero sensible a iones;

[0200] (d) al menos un compuesto lipofílico;

[0201] (e) al menos un compuesto bioadhesivo;

[0202] (f) opcionalmente al menos una resina;

[0203] (g) opcionalmente otros excipientes fisiológicamente aceptables, como se define en las reivindicaciones. En otro aspecto, la invención divulgada en este documento proporciona una composición farmacéutica sólida de liberación controlada que comprende:

[0204] (a) al menos una sustancia activa;

[0205] (b) una matriz hidrófila que comprende una combinación de al menos un polímero termosensible y al menos un polímero sensible a los iones;

[0206] (c) al menos un compuesto lipofílico;

[0207] (d) al menos un compuesto bioadhesivo

[0208] (e) opcionalmente, al menos una resina;

[0209] (f) opcionalmente otros excipientes fisiológicamente aceptables, como se define en las reivindicaciones. En otro aspecto, la invención divulgada en este documento proporciona una composición farmacéutica sólida de liberación controlada para su uso en el diagnóstico, prevención, alivio, tratamiento, reducción y/o inducción o mantenimiento de la remisión de patologías o trastornos que afectan al cuerpo humano, en donde dicha composición comprende:

[0210] (a) al menos una sustancia activa;

[0211] (b) al menos un termosensible;

[0212] (c) al menos un polímero sensible a iones;

[0213] (d) al menos un compuesto lipofílico;

[0214] (e) al menos un compuesto bioadhesivo;

[0215] (f) opcionalmente al menos una resina;

[0216] (g) opcionalmente otros excipientes fisiológicamente aceptables, como se define en las reivindicaciones. En un aspecto adicional, la invención divulgada en este documento proporciona una composición farmacéutica sólida de liberación controlada para su uso en el diagnóstico, prevención, alivio, tratamiento, reducción y/o inducción o mantenimiento de la remisión de patologías o trastornos que afectan al cuerpo humano, en donde dicha composición comprende:

[0217] (a) al menos una sustancia activa;

[0218] (b) una matriz hidrófila que comprende una combinación de al menos un polímero termosensible y al menos un polímero sensible a los iones;

[0219] (c) al menos un compuesto lipofílico;

[0220] (d) al menos un compuesto bioadhesivo

[0221] (e) opcionalmente al menos una resina;

[0222] (f) opcionalmente otros excipientes fisiológicamente aceptables, como se define en las reivindicaciones. Según la invención descrita en este documento, dicho compuesto bioadhesivo puede seleccionarse del grupo que comprende, pero no se limita a: quitosano, derivados de celulosa, tales como metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y similares, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, policarbofilo, ácido poliacrílico, óxidos de polietileno, tragacanto, goma xantana, goma guar, gelatina, dextrano, ácido hialurónico y sales del mismo, monooleato de glicerilo, ciclodextrinas y similares. Se puede utilizar cualquier mezcla de los compuestos bioadhesivos anteriores para obtener composiciones farmacéuticas sólidas adecuadas de acuerdo con la invención.

[0223] En una realización, dicho al menos un compuesto bioadhesivo es goma xantana. En otra realización, dicho al menos un compuesto bioadhesivo es policarbofilo.

[0224] En una realización preferida, dicho al menos un compuesto bioadhesivo es carboximetilcelulosa sódica. En otra realización preferida, dicho al menos un compuesto bioadhesivo es ácido hialurónico y/o una sal del mismo.

[0225] De acuerdo con estas realizaciones, dicho al menos un polímero bioadhesivo proporciona una sinergia adicional con dicho al menos un polímero termosensible, dicho al menos un polímero sensible a iones y dicho al menos un compuesto lipofílico, lo que conduce a un nivel mejorado de adhesión del vehículo sólido y un tiempo de residencia mejorado en el sitio deseado.

[0226] De acuerdo con estas realizaciones, se puede maximizar la eficacia de la sustancia activa contenida en el vehículo de administración sólido.

[0227] Según la invención divulgada en este documento, dicho al menos un compuesto bioadhesivo está contenido en una cantidad que varía de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 10 % en peso con respecto al peso de la composición sólida, preferiblemente de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 5 % en peso con respecto al peso de la composición sólida, más preferiblemente de aproximadamente 1 % a aproximadamente 2 % en peso con respecto al peso de la composición sólida.

[0228] Según una realización preferida, dicho al menos un polímero sensible a iones está contenido en una cantidad de aproximadamente 0,5% o aproximadamente 1% o aproximadamente 2% o aproximadamente 10% en peso con respecto al peso de la composición sólida.

[0229] En una realización preferida, dicha al menos una sustancia activa es un péptido.

[0230] En una realización preferida, dicha al menos una sustancia activa es una proteína.

[0231] En una realización preferida, dicha al menos una sustancia activa es un anticuerpo monoclonal.

[0232] En una realización preferida, dicha al menos una sustancia activa es una citocina.

[0233] En una realización preferida, dicha al menos una sustancia activa es un factor de crecimiento.

[0234] En una realización preferida, dicha al menos una sustancia activa es un agente anti TNF, preferiblemente un anticuerpo anti TNF-alfa.

[0235] En una realización preferida, dicha al menos una sustancia activa es un modulador inmunológico.

[0236] En una realización preferida, la sustancia activa es una mezcla de los compuestos biológicos anteriores. La combinación de la invención que comprende al menos un polímero termosensible y al menos uno sensible a iones dispersos en al menos un compuesto lipofílico puede ser particularmente útil cuando la sustancia activa en la composición es un péptido, proteína, modulador inmunológico o anticuerpo monoclonal donde los copolímeros inteligentes estabilizan termodinámicamente los coloides lipofílicos autoensamblables para la administración de proteínas y péptidos.

[0237] Según la invención, dicho al menos un excipiente fisiológicamente aceptable puede incluir uno o más inhibidores enzimáticos como, pero no limitados a: EDTA y sales del mismo, DTPA, ácido poliacrílico, tiómeros, alginato de sodio, quitosano-EDTA y sales del mismo y similares.

[0238] En una realización preferida, dicho al menos un inhibidor enzimático es EDTA y sales del mismo. Los complejos de EDTA contienen iones divalentes que inhiben la conversión de tripsinógeno en tripsina y reducen la actividad de la proteinasa de tripsina. Esta complexación estabiliza péptidos, proteínas, moduladores inmunes y anticuerpos monoclonales que se sabe que son muy sensibles a la acción hidrolítica de la tripsina.

[0239] Según la invención, dicho al menos un excipiente fisiológicamente aceptable puede incluir uno o más estabilizadores de proteínas seleccionados del grupo que comprende, pero no se limita a: polioles (manitol, sorbitol), azúcares (sacarosa, glucosa y trehalosa), aminoácidos, aminas y sales de salinización o combinaciones de los mismos.

[0241] En una realización preferida, dicho estabilizador de proteína es un aminoácido, seleccionado del grupo que comprende, pero no se limita a: histidina, arginina y glicina, metionina, prolina, lisina, ácido glutámico, arginina y similares, y mezclas de los mismos.

[0243] Según la invención, dicho al menos un excipiente fisiológicamente aceptable puede incluir uno o más inhibidores competitivos de enzimas proteolíticas, seleccionados del grupo que comprende, pero no se limita a: albúmina, colágeno, calostro, proteína de soja (hidrolizada). Según dicha realización, uno o más inhibidores competitivos conducen a la obtención de una estabilización mejorada del ingrediente activo que es sensible a la hidrólisis enzimática proteolítica. Se sabe que las proteínas, péptidos y anticuerpos monoclonales son hidrolizados por estas enzimas proteolíticas y la adición de uno o más inhibidores competitivos o no competitivos a las composiciones de la invención permite la disminución de la acción hidrolítica de estas enzimas sobre el ingrediente activo a administrar.

[0245] Según la invención, dicho al menos un excipiente fisiológicamente aceptable puede incluir uno o más agentes tampón seleccionados del grupo que comprende, pero no se limita a: TRIS, histidina, citrato, fosfato.

[0247] Los excipientes adicionales útiles en la preparación de las composiciones de la invención son bien conocidos en la técnica, y comprenden, por ejemplo: deslizantes, lubricantes, rellenos, desintegrantes, antioxidantes y similares.

[0249] Las composiciones sólidas de la invención pueden obtenerse mediante procesos de fabricación bien conocidos en la técnica. Si se presentan en forma de cápsula, el estado físico puede ser un polvo o una mezcla de polvos liofilizados en una cápsula de gelatina. Si se presentan en forma de comprimido, pueden fabricarse mediante los procesos estándar de mezcla y compresión directa, o granulación húmeda o seca seguida de compresión y, opcionalmente, recubrimiento con película.

[0251] Debido a que las enzimas proteolíticas se distribuyen en el cuerpo humano según un gradiente negativo desde el estómago hasta el recto, con el fin de proteger el tránsito de la composición a través de los primeros distritos GI (a saber, estómago, duodeno y yeyuno), la mayor parte de las composiciones sólidas obtenibles según la invención, especialmente comprimidos, pueden someterse opcionalmente a procesos de recubrimiento conocidos con una película gastrorresistente o entéricamente resistente, que consiste, por ejemplo, en polímeros de ácidos metacrílicos (Eudragit (R)) o derivados de celulosa, tales como acetoftalato de celulosa, etilcelulosa.

[0253] La composición del recubrimiento de la película puede variar según el sitio de acción objetivo y el trastorno a tratar para apuntar mejor al inicio de la liberación del fármaco.

[0255] En una realización preferida, se podrían utilizar polímeros de ácido metacrílico Eudragit L, Eudragit S, Eudragit FS y Eudragit E o una combinación de los mismos en diferentes proporciones para formar un recubrimiento con una liberación intestinal optimizada.

[0257] En otra realización preferida, se podría utilizar una mezcla de polímeros de ácido metacrílico, Eudragit L, Eudragit S, Eudragit FS y Eudragit E o una combinación de los mismos, y goma gellan para garantizar la resistencia gástrica y la administración del objetivo al colon superando las fluctuaciones de pH a lo largo del tracto gastrointestinal que podrían ocurrir especialmente en pacientes con EII.

[0259] Los compuestos anfifílicos que se pueden utilizar según la invención comprenden lípidos polares de tipo I o II (lecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina), ceramidas, éteres de alquilo de glicol.

[0261] La matriz hidrófila está constituida por excipientes denominados hidrogeles, es decir, sustancias que al pasar del estado seco al hidratado sufren la denominada "relajación molecular", es decir, un notable aumento de masa y peso tras la coordinación de un gran número de moléculas de agua por los grupos polares presentes en las cadenas poliméricas de los propios excipientes.

[0263] Ejemplos de hidrogeles que pueden utilizarse según la invención son compuestos seleccionados entre polímeros o copolímeros de ácido acrílico o metacrílico, polímeros de alquilvinilo, hidroxialquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, polisacáridos, dextrinas, pectinas, almidones y derivados, gomas naturales o sintéticas, ácido algínico.

[0265] Las composiciones de la invención pueden contener más de un ingrediente activo y están preferiblemente en forma de comprimidos, cápsulas o mini-comprimidos.

[0266] En una aplicación típica de esta invención, una composición farmacéutica de liberación controlada se formula como una comprimido, contiene una proteína y está recubierta con una película gastroprotectora capaz de llevar el compimido administrado a un ambiente en el que el pH tiene las características para solubilizar la capa de recubrimiento de la película. En ese momento, el comprimido comienza a hincharse de forma controlada, liberando micelas poliméricas que contienen al menos parte de la cantidad total del principio activo y se extienden sobre la capa luminal de la mucosa intestinal, donde, a través de una fuerza bioadhesiva, las micelas se injertan. En tal situación, el contacto entre la composición y la mucosa se mejora durante un tiempo adecuado para permitir que el fármaco contenido en las micelas sea absorbido por las células del revestimiento de la mucosa intestinal y se internalice hacia la circulación sistémica o se utilice localmente para una actividad farmacológica tópica. El tiempo de contacto entre las células de la mucosa y la composición bioadherida se puede prolongar hasta que se alcance el recambio fisiológico celular o hasta que la dilución de la composición aplicada en capas a la mucosa haga que la composición gelificada sea capaz de desarrollar una fuerza bioadhesiva hacia la célula de la mucosa.

[0267] Ejemplos

[0268] La invención se ejemplifica en los siguientes ejemplos no limitativos de formulaciones.

[0269] Ejemplo 1: (ejemplo comparativo)

[0272]

[0274] El calostro y el poloxámero se mezclaron en un recipiente adecuado hasta que se obtuvo homogeneidad de dispersión. Luego se agregaron hidroxipropilmetilcelulosa, goma gellan, lecitina, behenato de glicerilo, TRIS, celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico, goma xantana y sílice y la mezcla se mezcló nuevamente; finalmente se agregó estearato de magnesio y se mezcló hasta homogeneidad, luego el polvo se comprimió en una máquina de comprimir rotatoria para obtener los núcleos de los comprimidos. Estos últimos fueron luego recubiertos en una unidad de recubrimiento con una mezcla alcohólica de ácido acrílico y copolímeros metacrílicos, citrato de trietilo y talco.

[0275] Ejemplo 2: (ejemplo comparativo)

[0278]

[0279]

[0282] Una cantidad de 12 mL procedente de un medicamento comercializado (Cimzia®), que contiene 200 mg de Certolizumab Pegol en 1 mL fue absorbida sobre una mezcla de fosfato de calcio dibásico, celulosa microcristalina y dióxido de silicio coloidal. La mezcla húmeda se sometió a secado en un horno ventilado a baja temperatura durante 2 horas. Luego se tamizó el granulado seco y luego se mezcló con Poloxamer en un recipiente adecuado hasta obtener homogeneidad de dispersión. Luego se agregaron hidroxipropilmetilcelulosa, goma gellan, lecitina, behenato de glicerilo, TRIS, goma xantana y se mezcló nuevamente; finalmente, se agregó estearato de magnesio y se mezcló hasta homogeneidad, luego el polvo se comprimió en una máquina de comprimidos giratoria para obtener los núcleos de las comprimidos. Estos últimos fueron luego recubiertos en una unidad de recubrimiento con una mezcla alcohólica de ácido acrílico y copolímeros metacrílicos, citrato de trietilo, talco y dióxido de titanio.

[0284] Ejemplo 3: (ejemplo comparativo)

[0287]

[0288] Una cantidad de polvo liofilizado procedente de un medicamento comercializado (Remicade®), que contiene 100 mg de Infliximab dispersos en 0,500 g de soporte inerte se mezcló con Poloxamer en un recipiente adecuado hasta obtener homogeneidad de dispersión. Luego se agregaron hidroxipropilmetilcelulosa, goma gellan, monoestearato de glicerilo, EDTA, celulosa microcristalina, manitol, hidroxipropilcelulosa y albúmina y se mezclaron nuevamente; finalmente, se agregó estearato de magnesio y se mezcló hasta homogeneidad, luego el polvo se comprimió en una máquina de formación de comprimidos giratoria para obtener los núcleos de los comprimidos. Estos últimos fueron luego recubiertos en una unidad de recubrimiento con una mezcla alcohólica de ácido acrílico y copolímeros metacrílicos, citrato de trietilo, goma gellan, talco y dióxido de titanio.

[0289] Ejemplo 4:

[0292]

[0295] Se mezclaron calostro, poloxámero y poliox en un recipiente adecuado hasta obtener homogeneidad de dispersión. Luego se agregaron goma gellan, lecitina, behenato de glicerilo, celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico y goma xantana y se mezcló nuevamente; finalmente se agregó estearato de magnesio y se mezcló hasta homogeneidad, luego el polvo se comprimió en una máquina de comprimidos giratoria para obtener los núcleos de los comprimidos. Estos últimos fueron luego recubiertos en una unidad de recubrimiento con una mezcla alcohólica de ácido acrílico y copolímeros metacrílicos, citrato de trietilo, talco y dióxido de titanio.

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES

1. Una composición sólida para la liberación dirigida y controlada de una sustancia activa, comprendiendo la composición:

(a) al menos una sustancia activa que se vaya a administrar;

(b) una matriz hidrófila que comprende una combinación de al menos un polímero termosensible y al menos un polímero sensible a los iones;

(c) al menos un compuesto lipofílico; y

(d) una resina;

en donde el al menos un polímero termosensible está presente en una cantidad de entre aproximadamente 10% y aproximadamente 35% en peso basado en el peso de la composición sólida;

en donde el al menos un polímero sensible a iones se selecciona del grupo de polisacáridos, que consiste en carragenina, goma gellan, pectina, ácido algínico y sales de los mismos, y mezclas de los anteriores, y está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 25% en peso basado en el peso de la composición sólida;

en donde la resina está presente en una cantidad de aproximadamente 2% a aproximadamente 20% en peso basado en el peso de la composición sólida.

2. Una composición sólida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en forma de comprimido, minicomprimido, cápsula, gránulos u otra forma de composición sólida.

3. Una composición sólida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende además uno o más sustituyentes opcionales, incluidos cualquiera o todos los polímeros bioadhesivos, un compuesto anfifílico, un recubrimiento resistente gástrico y otros excipientes.

4. Una composición sólida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el al menos un polímero termorresponsivo se selecciona del grupo que consiste en copolímeros de bloque de polioxietilenopolioxipropileno (PEO-PPO-PEO) seleccionados del grupo que consiste en poloxámero 124, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338, poloxámero 407, copolímeros de bloque de poli(etilenglicol)/poli(lactida-coglicolida) (PEG-PLGA), poli(etilenglicol)-poli(ácido láctico)-poli(etilenglicol) (PEG-PLA-PEG), poli(N-isopropilacrilamida) y derivados de celulosa termorresponsivos seleccionados del grupo que consiste en metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etil(hidroxietil)celulosa y mezclas de los anteriores.

5. Una composición sólida según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el al menos un compuesto lipofílico se selecciona del grupo que consiste en alcoholes insaturados o hidrogenados de ácidos grasos seleccionados del grupo que comprende, pero no se limita a: alcohol estearílico, alcohol cetílico o alcohol cetearílico, sales, ésteres o amidas de los mismos, mono-, di- o triglicéridos de ácidos grasos, sus derivados polietoxilados, ceras, ceramidas, derivados del colesterol, ácido esteárico y sales del mismo, ácido palmítico y sales del mismo, ácido cetílico y sales del mismo, ácido araquídico y sales del mismo, ácido behénico y sales del mismo, y mezclas de los mismos.

6. Una composición sólida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la al menos una resina se selecciona del grupo que comprende: polímeros de poli(óxido de etileno) no iónicos, resinas de polacrilina, resinas de intercambio aniónico y resinas de intercambio catiónico.

7. Una composición sólida como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la al menos una sustancia activa para administración pertenece a las clases terapéuticas de proteínas, péptidos, anticuerpos monoclonales, anti-TNF, moduladores inmunes, citocinas, quimiocitocinas, antineoplásicos, analgésicos, antiinflamatorios, antibióticos, fármacos antiadrenérgicos, anestésicos locales, fármacos antiinflamatorios no esteroides, fármacos antiinflamatorios esteroides, fármacos antidiarreicos, antiinflamatorios intestinales, antagonistas de los receptores opioides periféricos, laxantes, espasmolíticos, inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, secuestradores de ácidos biliares y son adecuados para administración oral dirigida en vista de la actividad sistémica o para actuar tópicamente en algunas áreas del cuerpo humano, preferiblemente del tracto gastrointestinal.

8. Una composición sólida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la al menos una sustancia activa para administración es una proteína, un péptido, un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo anti-TNFa o un modulador inmunitario.

9. Una composición sólida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la al menos una sustancia activa para administración es infliximab o adalimumab o certolizumab pegol o sus compuestos biosimilares.

10. Una composición sólida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el diagnóstico, prevención, alivio, tratamiento, reducción y/o inducción o mantenimiento de la remisión de patologías o trastornos que afectan al cuerpo.

11. Una composición sólida como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 9 o una composición sólida para uso como se reivindica en la reivindicación 10 para administración oral.