ES3052607T3 - Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors - Google Patents

Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors

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ES3052607T3
ES3052607T3 ES24150846T ES24150846T ES3052607T3 ES 3052607 T3 ES3052607 T3 ES 3052607T3 ES 24150846 T ES24150846 T ES 24150846T ES 24150846 T ES24150846 T ES 24150846T ES 3052607 T3 ES3052607 T3 ES 3052607T3
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Jayaraman Chandrasekhar
Julian A Codelli
John H Conway
Jennifer L Cosman
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Zachary A Kasun
Musong Kim
Seung H Lee
Jennifer R Lo
Jennifer A Loyer-Drew
Scott A Mitchell
Thao D Perry
Gary B Phillips
Patrick J Salvo
Sundaramoorthi Swaminathan
Veldhuizen Joshua J Van
Suet C Yeung
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Abstract

La presente divulgación se refiere en general a ciertos compuestos de 6-azabenzimidazol, composiciones farmacéuticas que los contienen y métodos para su elaboración y uso. Los compuestos y composiciones descritos en este documento pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de enfermedades, trastornos o infecciones modificables por inhibidores de la quinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1), como el VHB, el VIH, el cáncer o enfermedades hiperproliferativas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Compuestos de 6-azabenzimidazol sustituidos como inhibidores de HPK1
[0003] Referencia cruzada con solicitudes relacionadas
[0004] Esta solicitud reivindica prioridad a la Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No.62/753,339, presentada el 31 de octubre de 2018 y Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No.62/868,550, presentada el 28 de junio de 2019.
[0005] Campo técnico
[0006] Esta divulgación se refiere en general a ciertos compuestos de 6-azabencimidazol, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y métodos para preparar y usar dichos compuestos y composiciones farmacéuticas.
[0007] Antecedentes
[0008] La inmunooncología es un área floreciente de la investigación del cáncer, destacada por los anticuerpos inhibidores contra los receptores de puntos de control inmunológico CTLA4, PD-1 y PD-L1. La alteración dirigida de estas vías de control libera a las células inmunitarias de las vías reguladoras clave, lo que permite estimular la respuesta inmunitaria contra las células cancerosas. Las terapias actuales que utilizan estos anticuerpos se destacan por una respuesta significativa y duradera a muchos tipos de cáncer diferentes, pero también por bajas tasas de respuesta general (<25%). Comprender y mejorar estas tasas de respuesta es un objetivo formidable, y la combinación del bloqueo de los puntos de control con otros agentes activadores inmunitarios o terapias celulares podría proporcionar un camino para ampliar las respuestas de los pacientes. La progenitora hematopoyética quinasa 1 (HPK1), una quinasa STE20 ser/thr de la familia de quinasas del centro germinal, regula la función de diversas poblaciones inmunes, incluidas las células T, las células B y las células dendríticas (Hu et al., Genes Dev.10 (1996), 2251-2264; Alzabin et al., J. Immunol.182 (2009), 6187-6194. En las células T, HPK1 actúa como un regulador negativo de la señalización del receptor de células T (TCR) (Liou et al., Immunity 12 (2000); 399-408; Sauer et al., JBC 276 (2001), 45207-45216 mediante la fosforilación de SLP76 en la serina 376, lo que induce la asociación de SLP76 con las proteínas 14-3-3 y conduce a la disociación del complejo de señalización (Di Bartolo et al., JEM 204 (2007), 681-691. Para respaldar aún más el papel de HPK1 como regulador negativo de la señalización de TCR, las células T murinas deficientes en HPK1 o las células T mutantes inactivas de HPK1 quinasa han mejorado la activación de ERK 1/2 y la secreción de citocinas efectoras tras la activación de TCR en comparación con sus contrapartes de tipo silvestre (Shui et al., Nat Immunol 8 (2007); 84-91; Hernandez et al., Cell Reports 2018). En consecuencia, una molécula pequeña inhibidora de HPK1 podría proporcionar una forma novedosa de mejorar la inmunidad antitumoral y también proporcionar una forma de aumentar la respuesta al bloqueo del receptor de punto de control. Los documentos WO 2018/049200 y WO 2018/152220 divulgan ciertos derivados de pirazolopiridina como moduladores de HPK1. El documento WO 2013/110198 describe ciertos derivados de pirimido[4,5-b]indol y su uso en la expansión de células madre hematopoyéticas.
[0009] Resumen
[0010] La presente invención se define en las reivindicaciones. Cualquier referencia en la presente descripción a métodos de tratamiento se refiere a compuestos, composiciones farmacéuticas y/o medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o diagnóstico). También se describe en el presente documento un compuesto de Fórmula I (que abarca los compuestos de la reivindicación 1).
[0013]
[0015] Fórmula I
[0016] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
[0017] en el que:
[0018] uno de R<1>y R<2>es H, -CN, -OH, halógeno o alquilo C<1-6>, y el otro de R<1>y R<2>es H, halógeno o alquilo C<1-6>, en el que cada alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH y halógeno, o
[0019] R<1>y R<2>junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo monocíclico C<3-7>o un heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el cicloalquilo monocíclico C<3-7>y el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con un R<11>y cada uno está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, o
[0020] R<1>y R<2>juntos forman =O;
[0021] R<11>es
[0022] i) heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, ii) -S(O)<2>alquilo C<1-6>,
[0023] iii) -S(O)<2>cicloalquilo monocíclico C<3-7>,
[0024] iv) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>, o
[0025] v) -C(O)R<21>;
[0026] R<21>es
[0027] i) H,
[0028] ii) cicloalquilo monocíclico o bicíclico con puente C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, en el que el alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>,
[0029] iii) heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, iv) heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>,
[0030] v) -NH<2>,
[0031] vi) -NH(alquilo C<1-6>), en el que el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>,
[0032] vii) -N(alquilo C<1-6>)<2>, en el que cada alquilo C<1-6>puede ser igual o diferente y en el que cada alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>,
[0033] viii) alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>, o
[0034] ix) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre a) -CN,
[0035] b) -OH,
[0036] c) halógeno,
[0037] d) alcoxi C<1-3>,
[0038] e) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>,
[0039] f) heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, y g) -OC(O)alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con un -OH;
[0040] R<3>y R<13>son cada uno H, o
[0041] R<3>y R<13>juntos forman =O;
[0042] L<1>es un ciclobutileno opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>;
[0043] X es -NR<15>R<16>, en el que R<15>y R<16>son independientemente
[0044] i) H,
[0045] ii) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>,
[0046] iii) heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>,
[0047] iv) -C(O)alquilo C<1-6>, en el que el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>, o
[0048] v) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre
[0049] a) -CN,
[0050] b) -OH,
[0051] c) halógeno,
[0052] d) alcoxi C<1-3>,
[0053] e) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, y
[0054] f) heterociclilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>; o
[0055] X es un heterociclilo monocíclico, bicíclico fusionado, bicíclico con puente o espirocíclico de 4-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico, bicíclico fusionado, bicíclico con puente o espirocíclico de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 R<18>;
[0056] cada R<18>es independientemente
[0057] i) -CN,
[0058] ii) un halógeno,
[0059] iii) -OH,
[0060] iv) alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>,
[0061] v) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>,
[0062] vi) -COOH, o
[0063] vii) -C(O)N(R<22>)<2>, en el que cada R<22>es independientemente H o alquilo C<1-6>;
[0064] X<1>es N o CR<17>;
[0065] R<4>, R<5>, R<6>, R<10>y R<17>son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo C<1-3>o alcoxi C<1-3>;
[0066] R<7>es
[0067] i) H,
[0068] ii) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>, o
[0069] iii) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>;
[0070] Z es -O-, -C(R<8>)<2>-, o -NR<8>-;
[0071] cada R<8>es independientemente H o alquilo C<1-3>;
[0072] R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>son independientemente
[0073] i) H,
[0074] ii) halógeno,
[0075] iii) alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>,
[0076] iv) -NH<2>,
[0077] v) -NH(alquilo C<1-6>), en el que el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>,
[0078] vi) -N(alquilo C<1-6>)<2>, en el que cada alquilo C<1-6>puede ser igual o diferente, y en el que cada alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>,
[0079] vii) -P(O)(alquilo C<1-6>)<2>, en el que cada alquilo C<1-6>puede ser igual o diferente, y en el que cada alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>,
[0080] viii) -S(O)<2>alquilo C<1-6>,
[0081] ix) -S(O)<2>N(R<23>)<2>, en el que cada R<23>es independientemente H o alquilo C<1-6>,
[0082] x) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre
[0083] a) -OH,
[0084] b) halógeno,
[0085] c) alcoxi C<1-3>,
[0086] d) cicloalquilo monocíclico C<3-7>,
[0087] e) heterociclilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre oxo y alquilo C<1-3>y
[0088] f) -NR<20>C(O)Oalquilo C<1-3>, en el que R<20>es H o alquilo C<1-3>,
[0089] xi) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>,
[0090] xii) heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>,
[0091] xiii) heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>,
[0092] xiv) -COOH,
[0093] xv) -C(O)N(R<19>)<2>, o
[0094] xvi) -alquilo C<1-3>C(O)N(R<19>)<2>,
[0095] en el que uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>o -alquilo C<1-3>-C(O)N(R<19>)<2>; y
[0096] cada R<19>es independientemente
[0097] i) H,
[0098] ii) -S(O)<2>alquilo C<1-6>,
[0099] iii) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>,
[0100] iv) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-6>y alcoxi C<1-6>, en el que el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>, o
[0101] v) heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>.
[0102] En un aspecto, se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0103] En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden además uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden además una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0104] También se divulgan en el presente documento métodos para inhibir la actividad de HPK1 en un sujeto que lo necesita, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento.
[0105] También se divulgan en el presente documento métodos para tratar una enfermedad o trastorno asociado con una mayor actividad de HPK1 en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento.
[0106] También se divulgan en el presente documento métodos para aumentar la activación de células T en un sujeto que lo necesita, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento.
[0107] También se divulgan en el presente documento métodos para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesita, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento.
[0108] También se divulgan en el presente documento métodos para inhibir el crecimiento o la proliferación de células cancerosas en un sujeto que lo necesita, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento.
[0109] Descripción detallada
[0110] I. Definiciones
[0111] La descripción siguiente se realiza en el entendido de que la presente divulgación debe considerarse como una ejemplificación del objeto reivindicado y no pretende limitar las reivindicaciones adjuntas a las realizaciones específicas ilustradas. Los títulos utilizados a lo largo de esta divulgación se proporcionan por conveniencia y no deben interpretarse como limitantes de las reivindicaciones de ninguna manera. Las realizaciones ilustradas bajo cualquier título se pueden combinar con realizaciones ilustradas bajo cualquier otro título.
[0112] A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica. Debe señalarse que, tal como se utiliza en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un, uno, una", "y" y "el, la" incluyen referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. De este modo, por ejemplo, la referencia a "el compuesto" incluye una pluralidad de tales compuestos y la referencia a "el ensayo" incluye la referencia a uno o más ensayos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica, y así sucesivamente.
[0113] Tal como se usan en la presente divulgación, las siguientes palabras, frases y símbolos generalmente tienen el significado que se establece a continuación, excepto en la medida en que el contexto en el que se usan indique lo contrario.
[0114] Se utiliza un guion ("-") que no está entre dos letras o símbolos para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH<2>está unido a través del átomo de carbono. Un guion al principio o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia; los grupos químicos pueden representarse con o sin uno o más guiones sin perder su significado habitual. Una línea ondulada dibujada a través de una línea en una estructura indica un punto de unión de un grupo. A menos que sea necesario química o estructuralmente, no se indica ni implica ninguna direccionalidad en el orden en que se escribe o nombra un grupo químico. Una línea continua que sale del centro de un anillo indica que el punto de unión de un sustituyente en el anillo puede estar en cualquier átomo del anillo. Por ejemplo, R<a>en la siguiente estructura se puede unir a cualquiera de los cinco átomos del anillo de carbono o R<a>puede reemplazar el hidrógeno unido al átomo del anillo de nitrógeno:
[0117]
[0119] El prefijo "C<u-v>" indica que el siguiente grupo tiene de u a v átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C<1-6>" indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Asimismo, el término anillos de "x-y miembros", en los que x y y son rangos numéricos, tales como "heterociclilo de 3 a 12 miembros", se refiere a un anillo que contiene x-y átomos (por ejemplo, 3-12), de los cuales hasta un 80% pueden ser heteroátomos, tales como N, O, S, P, y los átomos restantes son carbono.
[0120] Además, es posible que se utilicen o no ciertos nombres químicos alternativos de uso común. Por ejemplo, un grupo divalente tal como un grupo "alquilo" divalente, un grupo "arilo" divalente, etc., también puede denominarse grupo "alquileno" o un grupo "alquilenilo", o grupo alquililo, "un grupo arileno", o un grupo "arilenilo", o grupo arililo, respectivamente.
[0121] "Un compuesto divulgado en el presente documento" o "un compuesto de la presente divulgación" o "un compuesto proporcionado en el presente documento" o "un compuesto divulgado en el presente documento" se refiere a los compuestos de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb o VIIc. También se incluyen los compuestos específicos de los Ejemplos 1 a 297.
[0122] La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en el presente documento incluye (y describe) realizaciones que están dirigidas a ese valor o parámetro en sí mismo. En determinadas realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 10 %. En otras realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 5 %. En ciertas otras realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 1%. Además, el término "aproximadamente X" incluye la descripción de "X".
[0123] "Alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada. Como se usa en el presente documento, alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo C<1-20>), de 1 a 8 átomos de carbono (es decir, alquilo C<1-8>), de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C<1-6>), o de 1 a 4 átomos de carbono (es decir,alquilo C<1-4>). Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo y 3-metilpentilo. Cuando un residuo alquilo que tiene un número específico de carbonos se denomina mediante su nombre químico o se identifica mediante una fórmula molecular, pueden abarcarse todos los isómeros posicionales que tengan ese número de carbonos; así, por ejemplo, "butilo" incluye n-butilo (es decir, -(CH<2>)<3>CH<3>), sec-butilo (es decir,-CH(CH<3>)CH<2>CH<3>), isobutilo (es decir, -CH<2>CH(CH<3>)<2>) y tert-butilo (es decir, -C(CH<3>)<3>); y "propilo" incluye npropilo (es decir, -(CH<2>)<2>CH<3>) e isopropilo (es decir, -CH(CH<3>)<2>).
[0124] "Alquenilo" se refiere a un grupo alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquenilo C<2-20>), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquenilo C<2-8>), de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo C<2-6>), o de 2 a 4 átomos de carbono (es decir, alquenilo C<2-4>). Ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butadienilo (incluidos 1,2-butadienilo y 1,3-butadienilo).
[0125] "Alquinilo" se refiere a un grupo alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquinilo C<2-20>), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquinilo C<2-8>), de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquinilo C<2-6>), o de 2 a 4 átomos de carbono (es decir, alquinilo C<2-4>). El término "alquinilo" también incluye aquellos grupos que tienen un triple enlace y un doble enlace.
[0126] "Alcoxi" se refiere al grupo "alquil-O-". Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, tert-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi. "Haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi como se definió anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un halógeno. "Acilo" se refiere a un grupo -C(=O)R, en el que Res hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento. Ejemplos de acilo incluyen formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo y benzoílo.
[0127] "Amido" se refiere tanto a un grupo "C-amido" como al grupo -C(=O)NR<y>R<z>y un grupo "N-amido" que se refiere al grupo -NR<y>C(=O)R<z>, en el que R<y>y R<z>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo; cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido.
[0128] "Amino" se refiere al grupo -NR<y>R<z>en el que R<y>y R<z>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo; cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido.
[0129] "Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático que tiene un solo anillo (es decir, monocíclico) o anillos múltiples (por ejemplo, bicíclico o tricíclico) incluidos los sistemas fusionados. Como se usa en el presente documento, arilo tiene de 6 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, arilo C<6-20>), de 6 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, arilo C<6-12>), o de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo (es decir, arilo C<6-10>). Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, fluorenilo y antrilo. Arilo, sin embargo, no abarca ni se superpone de ninguna manera con el heteroarilo definido a continuación. Si uno o más grupos arilo están fusionados con un anillo heteroarilo, el sistema de anillos resultante es heteroarilo.
[0130] "Ciano" o "carbonitrilo" se refiere al grupo -CN.
[0131] "Cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado o parcialmente saturado que tiene un solo anillo o múltiples anillos que incluyen sistemas de anillos condensados, con puentes y espiro. El término "cicloalquilo" incluye grupos cicloalquenilo (es decir, el grupo cíclico que tiene al menos un doble enlace). Como se usa en el presente documento, el cicloalquilo tiene de 3 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C<3-20>), de 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C<3-12>), de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C<3-10>), de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C<3-8>), o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C<3-6>). Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
[0132] "Con puente" se refiere a una fusión de anillo en la que los átomos no adyacentes de un anillo están unidos por un sustituyente divalente, tal como un grupo alquilenilo, un grupo alquilenilo que contiene uno o dos heteroátomos, o un único heteroátomo. Quinuclidinilo y admantanilo son ejemplos de sistemas de anillos con puentes.
[0133] El término "fusionado" se refiere a un anillo que está unido a un anillo adyacente.
[0134] "Espiro" se refiere a un sustituyente de anillo que está unido mediante dos enlaces en el mismo átomo de carbono. Ejemplos de grupos espiro incluyen 1,1-dietilciclopentano, dimetil-dioxolano y 4-bencil-4-metilpiperidina, en los que el ciclopentano y la piperidina, respectivamente, son los sustituyentes espiro. "Halógeno" o "halo" incluye flúor cloro, bromo y yodo. "Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado como se definió anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un halógeno. Por ejemplo, cuando un residuo está sustituido con más de un halógeno, se puede hacer referencia a él utilizando un prefijo correspondiente al número de fracciones de halógeno unidas. Dihaloalquilo y trihaloalquilo se refieren a alquilo sustituido con dos ("di") o tres ("tri") grupos halo, que pueden ser, pero no necesariamente, el mismo halógeno. Ejemplos de haloalquilo incluyen difluorometilo (-CHF<2>) y trifluorometilo (-CF<3>).
[0135] "Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que tiene un solo anillo, múltiples anillos o múltiples anillos fusionados, con uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en el presente documento, heteroarilo incluye de 1 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, heteroarilo C<1-20>), de 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, heteroarilo C<3-12>), o de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, heteroarilo C<3-8>); y de 1 a 5 heteroátomos en el anillo, de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, de 1 a 3 heteroátomos en el anillo, de 1 a 2 heteroátomos en el anillo o 1 heteroátomo en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirimidinilo, purinilo, piridilo, piridazinilo, benzotiazolilo y pirazolilo. Heteroarilo no abarca ni se superpone con arilo como se definió anteriormente.
[0136] "Heterociclilo" o "anillo heterocíclico" o "heterociclo" se refiere a un grupo alquilo cíclico no aromático, con uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en el presente documento, "heterociclilo" o "anillo heterocíclico" o "heterociclo" se refieren a anillos que están saturados o parcialmente saturados a menos que se indique lo contrario, es decir, en algunas realizaciones "heterociclilo" o "anillo heterocíclico" o "heterociclo" se refiere a anillos que están parcialmente saturados cuando se especifica. El término "heterociclilo" o "anillo heterocíclico" o "heterociclo" incluye grupos heterocicloalquenilo (es decir, teniendo el grupo heterociclilo al menos un doble enlace). Un heterociclilo puede ser un solo anillo o múltiples anillos en los que los anillos múltiples pueden estar fusionados, puenteados o espiro. Como se usa en el presente documento, heterociclilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C<2-20>), de 2 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C<2-12>), de 2 a 10 átomos de carbono en el anillo (es decir, C<2-10>heterociclilo), de 2 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C<2-8>), de 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C<3-12>), de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C<3-8>), o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C<3-6>); que tiene de 1 a 5 heteroátomos en el anillo, de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, de 1 a 3 heteroátomos en el anillo, de 1 a 2 heteroátomos en el anillo o 1 heteroátomo en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre u oxígeno. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxetanilo, dioxolanilo, azetidinilo y morfolinilo. Como se usa en el presente documento, el término "heterociclilo con puente" se refiere a una fracción cíclica de cuatro a diez miembros conectada a dos átomos no adyacentes del heterociclilo con una o más (por ejemplo, 1 o 2) fracciones cíclicas de cuatro a diez miembros que tiene al menos un heteroátomo en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se utiliza en el presente documento, "heterociclilo con puente" incluye sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos. También como se usa en el presente documento, el término "espiroheterociclilo" se refiere a un sistema de anillos en el que un heterociclilo de tres a diez miembros tiene uno o más anillos adicionales, en el que uno o más anillos adicionales es cicloalquilo de tres a diez miembros o heterociclilo de tres a diez miembros, en el que un único átomo de uno o más anillos adicionales es también un átomo del heterociclilo de tres a diez miembros. Ejemplos de espiroheterociclilo incluyen sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos, tales como 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo y 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptanilo. Tal como se usan en el presente documento, los términos "heterociclo", "heterociclilo" y "anillo heterocíclico" se usan indistintamente. En algunas realizaciones, un heterociclilo está sustituido con un grupo oxo.
[0137] "Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
[0138] "Oxo" se refiere al grupo (=O) u (O).
[0139] "Sulfonilo" se refiere al grupo -S(O)<2>R<C>, en el que R<C>es alquilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo. Ejemplos de sulfonilo son metilsulfonilo, etilsulfonilo, fenilsulfonilo y toluenosulfonilo.
[0140] Siempre que la representación gráfica de un grupo termina en un átomo de nitrógeno con enlace simple, ese grupo representa un grupo -NH a menos que se indique lo contrario. De manera similar, a menos que se exprese lo contrario, el(los) átomo(s) de hidrógeno están implícitos y se consideran presentes cuando sea necesario en vista del conocimiento de un experto en la técnica para completar la valencia o proporcionar estabilidad.
[0141] Los términos "opcional" u "opcionalmente" significan que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que dicho evento o circunstancia ocurre y casos en los que no. Además, el término "opcionalmente sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado pueden o no ser reemplazados por una fracción distinta de hidrógeno.
[0142] El término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado se reemplazan con uno o más sustituyentes distintos del hidrógeno, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado. El uno o más sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, acilo, amino, amido, amidino, arilo, azido, carbamoílo, carboxilo, éster carboxílico, ciano, guanidino, halo, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, hidrazino, imino, oxo, nitro, alquilsulfinilo, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, tiocianato, tiol, tiona o combinaciones de los mismos. Polímeros o estructuras indefinidas similares a las que se llega definiendo sustituyentes con más sustituyentes añadidos indefinidamente (por ejemplo, un arilo sustituido que tiene un alquilo sustituido que a su vez está sustituido con un grupo arilo sustituido, que además está sustituido con un grupo heteroalquilo sustituido, etc.) no están previstos para su inclusión en el presente documento. A menos que se indique lo contrario, el número máximo de sustituciones en serie en los compuestos divulgados en el presente documento es tres. Por ejemplo, las sustituciones en serie de grupos arilo sustituidos con otros dos grupos arilo sustituidos se limitan a ((arilo sustituido)arilo sustituido)arilo sustituido. De manera similar, las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitución inadmisibles (por ejemplo, metilo sustituido con 5 flúor o grupos heteroarilo que tienen dos átomos de oxígeno adyacentes en el anillo). Estos patrones de sustitución inadmisibles son bien conocidos por el experto en la técnica. Cuando se usa para modificar un grupo químico, el término "sustituido" puede describir otros grupos químicos definidos en el presente documento. Por ejemplo, el término "arilo sustituido" incluye, pero no se limita a, "alquilarilo". A menos que se especifique lo contrario, cuando un grupo se describe como opcionalmente sustituido, cualquier sustituyente del grupo en sí mismo no está sustituido.
[0144] En algunas realizaciones, el término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más sustituyentes que incluyen hidroxilo, halo, amino, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo. En realizaciones adicionales, "cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene uno o más sustituyentes que incluyen alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, amino, alcoxi, halo, oxo e hidroxilo; "heterociclilo sustituido" se refiere a un grupo heterociclilo que tiene uno o más sustituyentes que incluyen alquilo, amino, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, halo, oxo e hidroxilo; "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo que tiene uno o más sustituyentes que incluyen halo, alquilo, amino, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, alcoxi y ciano; "heteroarilo sustituido" se refiere a un grupo heteroarilo que tiene uno o más sustituyentes que incluyen halo, amino, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alcoxi y ciano y "sulfonilo sustituido" se refiere a un grupo -S(O)<2>R, en el que R está sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo. En otras realizaciones, uno o más sustituyentes pueden estar además sustituidos con halo, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido. En otras realizaciones, los sustituyentes pueden estar además sustituidos con halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales no está sustituido.
[0146] En algunas realizaciones, un cicloalquilo sustituido, un heterociclilo sustituido, un arilo sustituido y/o un heteroarilo sustituido incluye un cicloalquilo, un heterociclilo, un arilo y/o un heteroarilo que tiene un sustituyente en el átomo del anillo al que pertenece el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y/o heteroarilo está unido al resto del compuesto. Por ejemplo, en la siguiente fracción, el ciclopropilo está sustituido con un grupo metilo:
[0149]
[0152] Los compuestos de las realizaciones divulgadas en el presente documento, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o, como (D)- o (L)- para aminoácidos. Se pretende que la presente divulgación incluya todos estos posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R)- y (S)-, o (D)- y (L)-pueden prepararse utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) utilizando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral. Cuando los compuestos divulgados en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z. Asimismo, también se pretende incluir todas las formas tautoméricas. Cuando los compuestos se representan en su forma quiral, se entiende que la realización abarca, pero no se limita a, la forma específica diastereomérica o enantioméricamente enriquecida. Cuando la quiralidad no se especifica, pero está presente, se entiende que la realización está dirigida a la forma específica diastereomérica o enantioméricamente enriquecida; o una mezcla racémica o escalémica de dicho(s) compuesto(s). Como se usa en el presente documento, "mezcla escalémica" es una mezcla de estereoisómeros en una proporción distinta de 1:1.
[0154] Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales, que no son intercambiables. La presente divulgación contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluye "enantiómeros", que se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles entre sí.
[0155] Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". Una mezcla de enantiómeros en una proporción distinta de 1:1 es una mezcla "escalémica".
[0156] Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí.
[0157] Un "tautómero" se refiere a un desplazamiento de protones de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. La presente divulgación incluye tautómeros de cualquier compuesto proporcionado en el presente documento.
[0158] Algunos de los compuestos proporcionados en el presente documento existen como isómeros tautoméricos. Los isómeros tautoméricos están en equilibrio entre sí. Por ejemplo, los compuestos que contienen amida pueden existir en equilibrio con tautómeros de ácido imídico. Independientemente de que tautómero se muestra, y de la naturaleza del equilibrio entre tautómeros, un experto en la técnica entiende que los compuestos comprenden tautómeros tanto de amida como de ácido imídico. Por lo tanto, se entiende que los compuestos que contienen amida incluyen sus tautómeros de ácido imídico. Asimismo, se entiende que los compuestos que contienen ácido imídico incluyen sus tautómeros de amida.
[0159] Un "solvato" se forma por la interacción de un disolvente y un compuesto. También se proporcionan solvatos de sales de los compuestos proporcionados en el presente documento. También se proporcionan hidratos de los compuestos proporcionados en el presente documento.
[0160] Cualquier fórmula o estructura proporcionada en el presente documento también pretende representar formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en el presente documento, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa seleccionado. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, pero sin limitarse a<2>H (deuterio, D),<3>H (tritio),<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>F,<31>P,<32>P,<35>S,<36>Cl y<125>I. Varios compuestos marcados isotópicamente de la presente divulgación, por ejemplo aquellos en los que isótopos radiactivos tales como<2>H,<3>H,<13>C y<14>C están incorporados, también se proporcionan en el presente documento. Dichos compuestos marcados isotópicamente pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios cinéticos de reacción, técnicas de detección o de obtención de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), incluidos ensayos de distribución de fármacos o sustratos en tejido o en el tratamiento radiactivo de pacientes.
[0161] La presente divulgación también incluye compuestos de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc en los que de 1 a n hidrógenos unidos a un átomo de carbono es/son reemplazados por deuterio, en el que n es el número de hidrógenos en la molécula. Dichos compuestos presentan una mayor resistencia al metabolismo y, por lo tanto, son útiles para aumentar la vida media de cualquier compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb o VIIc, cuando se administra a un mamífero, particularmente a un ser humano. Véase, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol Sci. 5(12):524-527 (1984). Dichos compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo, empleando materiales de partida en los que uno o más hidrógenos han sido reemplazados por deuterio.
[0162] Los compuestos terapéuticos sustituidos o marcados con deuterio de la presente divulgación pueden tener propiedades DMPK (metabolismo y farmacocinética de fármacos) mejoradas, relacionadas con la absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME). La sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio, puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor vida mediain vivo, requisitos de dosificación reducidos y/o una mejora en el índice terapéutico. Un compuesto marcado con<18>F puede ser útil para estudios de PET o SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de esta divulgación generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente en el compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb o VIIc.
[0163] La concentración de dicho isótopo más pesado, específicamente el deuterio, puede definirse mediante un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de esta divulgación, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular pretende representar cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. Por consiguiente, en los compuestos de esta divulgación, cualquier átomo específicamente designado como deuterio (D) pretende representar deuterio.
[0164] En muchos casos, los compuestos de esta divulgación son capaces de formar sales ácidas y/o básicas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.
[0165] La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto dado se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades del compuesto dado, y que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Se pueden preparar sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables a partir de bases orgánicas e inorgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, sólo a modo de ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, entre otras, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, aminas di(alquilsustituidas), aminas tri(alquilsustituidas), alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, aminas di(alquenilsustituidas), aminas tri(alquenilsustituidas), mono, di o tricicloalquilaminas, mono, di o triarilaminas o aminas mixtas, y similares. Ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, sólo a modo de ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(isopropil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares.
[0166] Se pueden preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Como se usa en el presente documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. También se pueden incorporar ingredientes activos suplementarios a las composiciones.
[0167] "Tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluidos resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados pueden incluir uno o más de los siguientes: a) inhibir la enfermedad o afección (por ejemplo, disminuir uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o afección, y/o disminuir la extensión de la enfermedad o afección); b) retardar o detener el desarrollo de uno o más síntomas clínicos asociados con la enfermedad o afección (por ejemplo, estabilizar la enfermedad o afección, prevenir o retrasar el empeoramiento o progresión de la enfermedad o afección, y/o prevenir o retrasar la propagación (por ejemplo, metástasis) de la enfermedad o afección); y/o c) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos (por ejemplo, mejorar el estado de la enfermedad, proporcionar una remisión parcial o total de la enfermedad o afección, mejorar el efecto de otro medicamento, retrasar la progresión de la enfermedad, aumentar la calidad de vida y/o prolongar la supervivencia).
[0168] "Prevención" o "prevenir" significa cualquier tratamiento de una enfermedad o afección que hace que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad o afección. En algunas realizaciones, los compuestos pueden administrarse a un sujeto (incluido un ser humano) que está en riesgo o tiene antecedentes familiares de la enfermedad o afección.
[0169] "Sujeto" se refiere a un animal, tal como un mamífero (incluido un ser humano), que ha sido o será objeto de tratamiento, observación o experimento. Los métodos descritos en el presente documento pueden ser útiles en terapia humana y/o aplicaciones veterinarias. En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero. En una realización, el sujeto es un ser humano.
[0170] La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" de un compuesto divulgado en el presente documento o sales, isómeros o una mezcla de los mismos farmacéuticamente aceptables significa una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un sujeto, para proporcionar un beneficio terapéutico tal como la mejora de síntomas o ralentización de la progresión de la enfermedad. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad suficiente para disminuir un síntoma de una enfermedad o afección que responde a la inhibición de la actividad de la quinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1). La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar dependiendo del sujeto y de la enfermedad o afección que se esté tratando, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la enfermedad o afección y la forma de administración, que puede ser determinada fácilmente por un experto en la técnica.
[0171] El término "inhibición" indica una disminución en la actividad inicial de una actividad o proceso biológico. "Inhibición de la actividad de HPK1" o variantes de la misma se refiere a una disminución en la actividad de HPK1 como una respuesta directa o indirecta a la presencia de un compuesto de la presente divulgación con respecto a la actividad de HPK1 en ausencia del compuesto de la presente divulgación. "Inhibición de HPK1" se refiere a una disminución en la actividad de HPK1 como una respuesta directa o indirecta a la presencia de un compuesto proporcionado en el presente documento en relación con la actividad de HPK1 en ausencia del compuesto proporcionado en el presente documento. En algunas realizaciones, la inhibición de la actividad de HPK1 se puede comparar en el mismo sujeto antes del tratamiento, o en otros sujetos que no reciben el tratamiento.
[0172] II. Compuestos
[0173] Se divulga en el presente documento un compuesto de Fórmula I,
[0176]
[0178] Fórmula I
[0179] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
[0180] en el que:
[0181] uno de R<1>y R<2>es H, -CN, -OH, halógeno o alquilo C<1-6>, y el otro de R<1>y R<2>es H, halógeno o alquilo C<1-6>, en el que cada alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH y halógeno, o
[0182] R<1>y R<2>junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo monocíclico C<3-7>o un heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el cicloalquilo monocíclico C<3-7>y el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con un R<11>y cada uno está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, o
[0183] R<1>y R<2>juntos forman =O;
[0184] R<11>es
[0185] i) heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, ii) -S(O)<2>alquilo C<1-6>,
[0186] iii) -S(O)<2>cicloalquilo monocíclico C<3-7>,
[0187] iv) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>, o
[0188] v) -C(O)R<21>;
[0189] R<21>es
[0190] i) H,
[0191] ii) cicloalquilo monocíclico o bicíclico con puente C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, en el que el alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>,
[0192] iii) heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, iv) heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>,
[0193] v) -NH<2>,
[0194] vi) -NH(alquilo C<1-6>), en el que el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>,
[0195] vii) -N(alquilo C<1-6>)<2>, en el que cada alquilo C<1-6>puede ser igual o diferente y en el que cada alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>,
[0196] viii) alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>, o
[0197] ix) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre
[0198] a) -CN,
[0199] b) -OH,
[0200] c) halógeno,
[0201] d) alcoxi C<1-3>,
[0202] e) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>,
[0203] f) heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, y g) -OC(O)alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con un -OH;
[0204] R<3>y R<13>son cada uno H, o
[0205] R<3>y R<13>juntos forman =O;
[0206] L<1>es un ciclobutileno opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>;
[0207] X es -NR<15>R<16>, en el que R<15>y R<16>son independientemente
[0208] i) H,
[0209] ii) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>,
[0210] iii) heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>,
[0211] iv) -C(O)alquilo C<1-6>, en el que el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>, o
[0212] v) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre a) -CN,
[0213] b) -OH,
[0214] c) halógeno,
[0215] d) alcoxi C<1-3>,
[0216] e) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3,>y
[0217] f) heterociclilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>; o
[0218] X es un heterociclilo monocíclico, bicíclico fusionado, bicíclico con puente o espirocíclico de 4-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico, bicíclico fusionado, bicíclico con puente o espirocíclico de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 R<18>;
[0219] cada R<18>es independientemente
[0220] i) -CN,
[0221] ii) un halógeno,
[0222] iii) -OH,
[0223] iv) alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>,
[0224] v) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>,
[0225] vi) -COOH, o
[0226] vii) -C(O)N(R<22>)<2>, en el que cada R<22>es independientemente H o alquilo C<1-6>;
[0227] X<1>es N o CR<17>;
[0228] R<4>, R<5>, R<6>, R<10>y R<17>son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo C<1-3>o alcoxi C<1-3>;
[0229] R<7>es
[0230] i) H,
[0231] ii) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>, o
[0232] iii) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>;
[0233] Z es -O-, -C(R<8>)<2>-, o -NR<8>-;
[0234] cada R<8>es independientemente H o alquilo C<1-3>;
[0235] R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>son independientemente
[0236] i) H,
[0237] ii) halógeno,
[0238] iii) alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>,
[0239] iv) -NH<2>,
[0240] v) -NH(alquilo C<1-6>), en el que el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>,
[0241] vi) -N(alquilo C<1-6>)<2>, en el que cada alquilo C<1-6>puede ser igual o diferente, y en el que cada alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>,
[0242] vii) -P(O)(alquilo C<1-6>)<2>, en el que cada alquilo C<1-6>puede ser igual o diferente, y en el que cada alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>,
[0243] viii) -S(O)<2>alquilo C<1-6>,
[0244] ix) -S(O)<2>N(R<23>)<2>, en el que cada R<23>es independientemente H o alquilo C<1-6>,
[0245] x) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre
[0246] a) -OH,
[0247] b) halógeno,
[0248] c) alcoxi C<1-3>,
[0249] d) cicloalquilo monocíclico C<3-7>,
[0250] e) heterociclilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre oxo y alquilo C<1-3>y
[0251] f) -NR<20>C(O)Oalquilo C<1-3>, en el que R<20>es H o alquilo C<1-3>,
[0252] xi) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>,
[0253] xii) heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>,
[0254] xiii) heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>,
[0255] xiv) -COOH,
[0256] xv) -C(O)N(R<19>)<2>, o
[0257] xvi) -alquilo C<1-3>C(O)N(R<19>)<2>,
[0258] en el que uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>o -alquilo C<1-3>C(O)N(R<19>)<2>; y
[0259] cada R<19>es independiente
[0260] i) H,
[0261] ii) -S(O)<2>alquilo C<1-6>,
[0262] iii) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>,
[0263] iv) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-6>y alcoxi C<1-6>, en el que el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>, o
[0264] v) heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>.
[0265] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I es de Fórmula II,
[0268]
[0270] Fórmula II
[0271] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
[0272] en el que
[0273] cada R<12>es independientemente -OH, halógeno, alquilo C<1-3>o alcoxi C<1-3>; y
[0274] n es 0, 1, 2, 3 o 4;
[0275] y las variables restantes son como se definen en la Fórmula I.
[0276] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I o II es de Fórmula IIa,
[0279]
[0281] Fórmula IIa
[0282] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen en la Fórmula I.
[0283] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, II o IIa es de Fórmula lIb:
[0286]
[0288] Fórmula IIb
[0289] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen en la Fórmula I.
[0290] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, L<1>es un ciclobutileno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, L<1>es un ciclobutileno. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, L<1>es un ciclobutileno sustituido con un grupo alquilo C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, L<1>es un ciclobutileno sustituido con un grupo metilo.
[0291] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula II, IIa o IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<12>es OH. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula II, IIa o IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<12>es halógeno. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula II, IIa o IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<12>es alquilo C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula II, IIa o IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<12>es alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula II, IIa o IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<12>es metilo.
[0292] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula II o IIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, n es 0, 1, 2, 3 o 4. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula II o IIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, n es 0, 1, 2 o 3. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula II o IIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, n es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula II o IIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, n es 0 o 1. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula II o IIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, n es 0, En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula II o IIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, n es 1. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula II o IIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, n es 2. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula II o IIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, n es 3. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula II o IIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, n es 4.
[0293] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula II, IIa o IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, n es 1 y R<12>es alquilo C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula II, IIa o IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, n es 1 y R<12>es metilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula II, IIa o IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, n es 1 y R<12>es alquilo C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula II, IIa o IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, n es 1 y R<12>es metilo.
[0294] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa o IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<4>es H. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa o IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<4>es halógeno. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa o IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<4>es flúor. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa o IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<4>es alquilo C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa o IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<4>es alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa o IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<5>es H. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa o IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<5>es halógeno. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa o IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<5>es alquilo C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa o IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<5>es alcoxi C<1-3>.
[0295] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa o IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<6>es H. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa o IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<6>es halógeno. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa o IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<6>es alquilo C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa o IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<6>es alcoxi C<1-3>.
[0296] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa o IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<10>es H. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa o IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<10>es halógeno. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa o IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<10>es alquilo C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa o IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<10>es alcoxi C<1-3>.
[0297] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa o IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<4>, R<5>, R<6>y R<10>son H.
[0298] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, II o IIa es de Fórmula III,
[0301]
[0303] Fórmula III
[0304] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen en la Fórmula I.
[0305] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb y III es de Fórmula IIIa:
[0306]
[0308] Fórmula IIIa
[0309] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen en la Fórmula I.
[0310] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, II o IIa es de Fórmula III,
[0313]
[0315] Fórmula III
[0316] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
[0317] en el que:
[0318] uno de R<1>y R<2>es -OH, halógeno o alquilo C<1-3>, y el otro de R<1>y R<2>es halógeno o alquilo C<1-3>, o
[0319] R<1>y R<2>junto con el carbono al que están unidos forman un heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con un R<11>y opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>;
[0320] R<11>es
[0321] i) heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, ii) -S(O)<2>alquilo C<1-3>,
[0322] iii) -S(O)<2>cicloalquilo C<3-5>monocíclico,
[0323] iv) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>, o
[0324] v) -C(O)R<21>;
[0325] R<21>es
[0326] i) cicloalquilo monocíclico o bicíclico con puente C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, en el que el alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>,
[0327] ii) heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, iii) alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>, o
[0328] iv) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre a) -CN,
[0329] b) -OH,
[0330] c) halógeno, y
[0331] d) alcoxi C<1-3>,
[0332] R<3>y R<13>son cada uno H, o
[0333] R<3>y R<13>juntos forman =O;
[0334] n es 0 o 1;
[0335] R<12>es alquilo C<1-3>;
[0336] X es -NR<15>R<16>, en el que R<15>y R<16>son independientemente
[0337] i) H,
[0338] ii) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>,
[0339] iii) heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>,
[0340] iv) -C(O)alquilo C<1-6>, en el que el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>, o
[0341] v) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre g) -OH,
[0342] h) halógeno, y
[0343] i) alcoxi C<1-3>; o
[0344] X es un heterociclilo monocíclico, bicíclico fusionado, bicíclico con puente o espirocíclico de 4-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico, bicíclico fusionado, bicíclico con puente o espirocíclico de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 R<18>;
[0345] cada R<18>es independientemente
[0346] i) un halógeno,
[0347] ii) -OH, o
[0348] iii) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>;
[0349] X<1>es N o CH;
[0350] R<7>es
[0351] i) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>, o
[0352] ii) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>;
[0353] Z es -O- o NH;
[0354] R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>son independientemente
[0355] i) H,
[0356] ii) halógeno,
[0357] iii) alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>,
[0358] iv) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>,
[0359] v) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, o
[0360] vi) -C(O)N(R<19>)<2>,
[0361] en el que uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>;
[0362] cada R<19>es independientemente
[0363] i) H,
[0364] ii) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>, o
[0365] iii) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, en el que el alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>.
[0366] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb o III es de Fórmula IIIa:
[0367]
[0369] Fórmula IIIa
[0370] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
[0371] en el que:
[0372] uno de R<1>y R<2>es -OH, halógeno o alquilo C<1-3>, y el otro de R<1>y R<2>es halógeno o alquilo C<1-3>, o
[0373] R<1>y R<2>junto con el carbono al que están unidos forman un heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con un R<11>y opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>;
[0374] R<11>es
[0375] i) heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, ii) -S(O)<2>alquilo C<1-3>,
[0376] iii) -S(O)<2>cicloalquilo C<3-5>monocíclico,
[0377] iv) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>, o
[0378] v) -C(O)R<21>;
[0379] R<21>es
[0380] i) cicloalquilo monocíclico o bicíclico con puente C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, en el que el alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>,
[0381] ii) heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, iii) alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>, o
[0382] iv) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre a) -CN,
[0383] b) -OH,
[0384] c) halógeno, y
[0385] d) alcoxi C<1-3>,
[0386] R<3>y R<13>son cada uno H, o
[0387] R<3>y R<13>juntos forman =O;
[0388] R<12>es alquilo C<1-3>;
[0389] X es -NR<15>R<16>, en el que R<15>y R<16>son independientemente
[0390] i) H,
[0391] ii) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>,
[0392] iii) heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>,
[0393] iv) -C(O)alquilo C<1-6>, en el que el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>, o
[0394] v) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre
[0395] a) -OH,
[0396] b) halógeno, y
[0397] c) alcoxi C<1-3>; o
[0398] X es un heterociclilo monocíclico, bicíclico fusionado, bicíclico con puente o espirocíclico de 4-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico, bicíclico fusionado, bicíclico con puente o espirocíclico de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 R<18>;
[0399] cada R<18>es independientemente
[0400] i) un halógeno,
[0401] ii) -OH, o
[0402] iii) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>;
[0403] X<1>es N o CH;
[0404] R<7>es
[0405] i) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>, o
[0406] ii) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>;
[0407] Z es -O- o NH;
[0408] R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>son independientemente
[0409] i) H,
[0410] ii) halógeno,
[0411] iii) alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>,
[0412] iv) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>,
[0413] v) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, o
[0414] vi) -C(O)N(R<19>)<2>,
[0415] en el que uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>;
[0416] cada R<19>es independientemente
[0417] i) H,
[0418] ii) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>, o
[0419] iii) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, en el que el alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>.
[0420] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III o IIIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<3>y R<13>juntos forman =O. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb o IIIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<3>y R<13>son cada uno H.
[0421] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III o IIIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X<1>es CR<17>.
[0422] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III o IIIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<17>es H. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III o IIIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<17>es halógeno. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III o IIIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<17>es alquilo C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III o IIIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<17>es alcoxi C<1-3>.
[0423] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III o IIIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X<1>es CH. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III o IIIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X<1>es N.
[0424] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III o IIIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Z es -NR<8>-. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III o IIIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Z es -C(R<8>)<2>-.
[0425] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III o IIIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<8>es H. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III o IIIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<8>es alquilo C<1-3>.
[0426] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III o IIIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Z es -NH-. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III o IIIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Z es -CH<2>-. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III o IIIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Z es -O-.
[0427] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III o IIIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<4>, R<5>, R<6>, R<10>y R<17>son H. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III o IIIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<4>, R<5>, R<6>y R<10>son H; X<1>es CH; y Z es NH. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III o IIIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<4>, R<5>, R<6>y R<10>son H; X<1>es N; y Z es NH.
[0428] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, II, IIa o III es de Fórmula IV,
[0431]
[0433] Fórmula IV
[0434] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen en la Fórmula I.
[0435] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, II, IIa o III es de Fórmula IV,
[0438]
[0440] Fórmula IV
[0441] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
[0442] en el que:
[0443] uno de R<1>y R<2>es -OH, halógeno o alquilo C<1-3>, y el otro de R<1>y R<2>es halógeno o alquilo C<1-3>, o
[0444] R<1>y R<2>junto con el carbono al que están unidos forman un heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con un R<11>y opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>;
[0445] R<11>es
[0446] i) heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, ii) -S(O)<2>alquilo C<1-3>,
[0447] iii) -S(O)<2>cicloalquilo monocíclico C<3-4>,
[0448] iv) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>, o
[0449] v) -C(O)R<21>;
[0450] R<21>es
[0451] i) cicloalquilo monocíclico o bicíclico con puente C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, en el que el alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>,
[0452] ii) heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, iii) alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>, o
[0453] iv) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre a) -CN,
[0454] b) -OH,
[0455] c) halógeno, y
[0456] d) alcoxi C<1-3>,
[0457] X es -NR<15>R<16>, en el que R<15>y R<16>son independientemente
[0458] i) H,
[0459] ii) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>,
[0460] iii) heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>,
[0461] iv) -C(O)alquilo C<1-6>, en el que el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>, o
[0462] v) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre
[0463] a) -OH,
[0464] b) halógeno, y
[0465] c) alcoxi C<1-3>; o
[0466] X es un heterociclilo monocíclico, bicíclico fusionado, bicíclico con puente o espirocíclico de 4-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico, bicíclico fusionado, bicíclico con puente o espirocíclico de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 R<18>;
[0467] cada R<18>es independientemente
[0468] i) un halógeno,
[0469] ii) -OH, o
[0470] iii) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>;
[0471] R<7>es
[0472] i) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>, o
[0473] ii) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>;
[0474] R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>son independientemente
[0475] i) H,
[0476] ii) halógeno,
[0477] iii) alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>,
[0478] iv) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>,
[0479] v) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, o
[0480] vi) -C(O)N(R<19>)<2>,
[0481] en el que uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>;
[0482] cada R<19>es independientemente
[0483] i) H,
[0484] ii) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>, o
[0485] iii) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, en el que el alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>.
[0486] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, II, IIa o III es de Fórmula IVa:
[0489]
[0491] Fórmula IVa
[0492] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen en la Fórmula I.
[0493] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, II, IIa o III es de Fórmula IVa:
[0496]
[0498] Fórmula IVa
[0499] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
[0500] en el que:
[0501] uno de R<1>y R<2>es -OH, halógeno o alquilo C<1-3>, y el otro de R<1>y R<2>es halógeno o alquilo C<1-3>, o
[0502] R<1>y R<2>junto con el carbono al que están unidos forman un heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con un R<11>y opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>;
[0503] R<11>es
[0504] i) heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, ii) -S(O)<2>alquilo C<1-3>,
[0505] iii) -S(O)<2>cicloalquilo monocíclico C<3-4>,
[0506] iv) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>, o
[0507] v) -C(O)R<21>;
[0508] R<21>es
[0509] i) cicloalquilo monocíclico o bicíclico con puente C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, en el que el alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>,
[0510] ii) heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, iii) alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>, o
[0511] iv) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre a) -CN,
[0512] b) -OH,
[0513] c) halógeno, y
[0514] d) alcoxi C<1-3>,
[0515] X es -NR<15>R<16>, en el que R<15>y R<16>son independientemente
[0516] i) H,
[0517] ii) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>,
[0518] iii) heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>,
[0519] iv) -C(O)alquilo C<1-6>, en el que el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>, o
[0520] v) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre a) -OH,
[0521] b) halógeno, y
[0522] c) alcoxi C<1-3>; o
[0523] X es un heterociclilo monocíclico, bicíclico fusionado, bicíclico con puente o espirocíclico de 4-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico, bicíclico fusionado, bicíclico con puente o espirocíclico de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 R<18>;
[0524] cada R<18>es independientemente
[0525] i) un halógeno,
[0526] ii) -OH, o
[0527] iii) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>;
[0528] R<7>es
[0529] i) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>, o
[0530] ii) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>;
[0531] R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>son independientemente
[0532] i) H,
[0533] ii) halógeno,
[0534] iii) alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>,
[0535] iv) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>,
[0536] v) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, o
[0537] vi) -C(O)N(R<19>)<2>,
[0538] en el que uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>;
[0539] cada R<19>es independiente
[0540] i) H,
[0541] ii) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>, o
[0542] iii) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, en el que el alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>.
[0543] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III o IIIa es de Fórmula IVb o IVc:
[0544]
[0546] Fórmula IVb Fórmula VIc
[0547] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen en la Fórmula I.
[0548] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III o IIIa es de Fórmula IVb o IVc:
[0551]
[0553] Fórmula IVb Fórmula VIc
[0554] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
[0555] en el que:
[0556] uno de R<1>y R<2>es -OH, halógeno o alquilo C<1-3>, y el otro de R<1>y R<2>es halógeno o alquilo C<1-3>, o
[0557] R<1>y R<2>junto con el carbono al que están unidos forman un heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con un R<11>y opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>;
[0558] R<11>es
[0559] i) heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, ii) -S(O)<2>alquilo C<1-3>,
[0560] iii) -S(O)<2>cicloalquilo monocíclico C<3-4>,
[0561] iv) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>, o
[0562] v) -C(O)R<21>;
[0563] R<21>es
[0564] i) cicloalquilo monocíclico o bicíclico con puente C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, en el que el alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>,
[0565] ii) heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, iii) alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>, o
[0566] iv) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre a) -CN,
[0567] b) -OH,
[0568] c) halógeno, y
[0569] d) alcoxi C<1-3>,
[0570] R<12>es alquilo C<1-3>;
[0571] X es -NR<15>R<16>, en el que R<15>y R<16>son independientemente
[0572] i) H,
[0573] ii) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>,
[0574] iii) heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>,
[0575] iv) alquilo -C(O)C<1-6>, en el que el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>, o
[0576] v) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre
[0577] a) -OH,
[0578] b) halógeno, y
[0579] c) alcoxi C<1-3>; o
[0580] X es un heterociclilo monocíclico, bicíclico fusionado, bicíclico con puente o espirocíclico de 4-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico, bicíclico fusionado, bicíclico con puente o espirocíclico de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 R<18>;
[0581] cada R<18>es independientemente
[0582] i) un halógeno,
[0583] ii) -OH, o
[0584] iii) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>;
[0585] R<7>es
[0586] i) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>, o
[0587] ii) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>;
[0588] R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>son independientemente
[0589] i) H,
[0590] ii) halógeno,
[0591] iii) alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>,
[0592] iv) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>,
[0593] v) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, o
[0594] vi) -C(O)N(R<19>)<2>,
[0595] en el que uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>;
[0596] cada R<19>es independientemente
[0597] i) H,
[0598] ii) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>, o
[0599] iii) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, en el que el alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>.
[0600] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
[0601] uno de R<1>y R<2>es H, -CN, -OH, halógeno o alquilo C<1-6>, y el otro de R<1>y R<2>es H, halógeno o alquilo C<1-6>, en el que cada alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH y halógeno, o
[0602] R<1>y R<2>junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo monocíclico C<3-7>o un heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el cicloalquilo monocíclico C<3-7>y el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con un R<11>y cada uno está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, o
[0603] R<1>y R<2>juntos forman =O.
[0605] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
[0607] uno de R<1>y R<2>es -OH, halógeno o alquilo C<1-3>, y el otro de R<1>y R<2>es halógeno o alquilo C<1-3>, o
[0608] R<1>y R<2>junto con el carbono al que están unidos forman un heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con un R<11>y opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>.
[0610] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<1>y R<2>juntos forman =O.
[0612] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno de R<1>y R<2>es H, -CN, -OH, halógeno o alquilo C<1-6>, y el otro de R<1>y R<2>es H, halógeno o alquilo C<1-6>, en el que el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH y halógeno. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno de R<1>y R<2>es H y el otro de R<1>y R<2>es H, halógeno o alquilo C<1-6>, en el que el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH y halógeno. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno de R<1>y R<2>es -CN y el otro de R<1>y R<2>es H, halógeno o alquilo C<1-6>, en el que el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH y halógeno. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno de R<1>y R<2>es -OH y el otro de R<1>y R<2>es H, halógeno o alquilo C<1-6>, en el que el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH y halógeno. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno de R<1>y R<2>es halógeno y el otro de R<1>y R<2>es H, halógeno o alquilo C<1-6>, en el que el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH y halógeno. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno de R<1>y R<2>es alquilo C<1-6>y el otro de R<1>y R<2>es H, halógeno o alquilo C<1-6>, en el que cada alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH y halógeno. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno de R<1>y R<2>es alquilo C<1-3>y el otro de R<1>y R<2>es H, halógeno o alquilo C<1-6>, en el que el alquilo C<1-3>y el alquilo C<1-6>esta2n cada uno opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH y halógeno. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno de R<1>y R<2>es alquilo C<1-3>y el otro de R<1>y R<2>es H, halógeno o alquilo C<1-6>, en el que el alquilo C<1-3>está sustituido con 1-3 grupos OH. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno de R<1>y R<2>es metilo, etilo o propilo y el otro de R<1>y R<2>es H, halógeno o alquilo C<1-6>, en el que metilo, etilo o propilo están sustituidos cada uno con un grupo OH.
[0614] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno de R<1>y R<2>es -OH, halógeno o alquilo C<1-3>, y el otro de R<1>y R<2>es halógeno o alquilo C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno de R<1>y R<2>es -OH y el otro de R<1>y R<2>es halógeno o alquilo C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno de R<1>y R<2>es halógeno y el otro de R<1>y R<2>es halógeno o alquilo C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno de R<1>y R<2>es alquilo C<1-3>y el otro de R<1>y R<2>es halógeno o alquilo C<1-3>.
[0616] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno de R<1>y R<2>es -OH, flúor, metilo o etilo y el otro de R<1>y R<2>es flúor, metilo o etilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno de R<1>y R<2>es -OH y el otro de R<1>y R<2>es flúor, metilo o etilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno de R<1>y R<2>es flúor y el otro de R<1>y R<2>es flúor, metilo o etilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno de R<1>y R<2>es metilo y el otro de R<1>y R<2>es flúor, metilo o etilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno de R<1>y R<2>es etilo y el otro de R<1>y R<2>es flúor, metilo o etilo.
[0617] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<1>y R<2>son ambos flúor, metilo o etilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<1>y R<2>ambos son flúor. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<1>y R<2>ambos son metilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<1>y R<2>ambos son etilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno de R<1>y R<2>es -OH y el otro de R<1>y R<2>es metilo.
[0618] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<1>y R<2>junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo monocíclico C<3-7>o un heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el cicloalquilo monocíclico C<3-7>y el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con un R<11>y cada uno está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<1>y R<2>junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con un R<11>y opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<1>y R<2>junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo monocíclico C<3-7>sustituido con un R11<.>En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<1>y R<2>junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C<3>sustituido con un R<11>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<1>y R<2>junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C<3>.
[0619] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<1>y R<2>junto con el carbono al que están unidos forman un heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con un R<11>y opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<1>y R<2>junto con el carbono al que están unidos forman un heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está sustituido con un R<11>.
[0620] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<1>y R<2>junto con el carbono al que están unidos forman un azetidinilo opcionalmente sustituido con un R<11>y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<1>y R<2>junto con el carbono al que están unidos forman un azetidinilo sustituido con un R<11>.
[0621] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, II, IIa, III o IV es de Fórmula V:
[0624]
[0626] Fórmula V
[0627] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen en el presente documento.
[0628] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa o IVb es de Fórmula Va:
[0629]
[0631] Fórmula Va
[0632] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen en el presente documento.
[0633] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, II, IIa, III o IVa es de Fórmula Vb:
[0636]
[0638] Fórmula Vb
[0639] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen en el presente documento.
[0640] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa o IVc es de Fórmula Vc:
[0643]
[0645] Fórmula Vc
[0646] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen en el presente documento.
[0647] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<1>y R<2>junto con el carbono al que están unidos forman un piperidinilo opcionalmente sustituido con un R<11>y opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<1>y R<2>junto con el carbono al que están unidos forman un piperidinilo sustituido con un R<11>.
[0648] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, II, IIa, III o IV es de Fórmula VI:
[0649]
[0651] Fórmula VI
[0652] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen en el presente documento.
[0653] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, 11, IIa, IIb, III, IIIa o IVb es de Fórmula VIa:
[0656]
[0658] Fórmula VIa
[0659] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen en el presente documento.
[0660] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, II, IIa, III o IVa es de Fórmula VIb:
[0663]
[0665] Fórmula VIb
[0666] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen en el presente documento.
[0667] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa o IVc es de Fórmula VIc:
[0668]
[0670] Fórmula VIc
[0671] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen en el presente documento.
[0672] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<1>y R<2>junto con el carbono al que están unidos forman un tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<1>y R<2>junto con el carbono al que están unidos forman un tetrahidropiranilo.
[0673] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, II, IIa, III o IV es de Fórmula VII:
[0676]
[0678] Fórmula VII
[0679] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen en el presente documento.
[0680] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa o IVb es de Fórmula VIIa:
[0683]
[0685] Fórmula VIIa
[0686] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen en el presente documento.
[0687] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, II, IIa, III o IVa es de Fórmula VIIb:
[0688]
[0690] Fórmula VIIb
[0691] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen en el presente documento.
[0692] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa o IVc es de Fórmula VIIc:
[0695]
[0697] Fórmula VIIc
[0698] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen en el presente documento.
[0699] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<11>es i) heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>; ii) -S(O)<2>alquilo C<1-6>; iii) -S(O)<2>cicloalquilo monocíclico C<3-7>; iv) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>; o v) -C(O)R21<.>
[0700] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<11>es i) heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>; ii) -S(O)<2>alquilo C<1-3>; iii) -S(O)<2>cicloalquilo monocíclico C<3-5>; iv) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>; o v) -C(O)R21<.>
[0701] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<11>es i) heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>; ii) -S(O)<2>alquilo C<1-3>; iii) -S(O)<2>cicloalquilo monocíclico C<3-4>; iv) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>; o v) -C(O)R<21>.
[0702] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<11>es un heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<11>es un heterociclilo monocíclico de 4 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<11>es oxetanilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<11>es oxetanilo.
[0703] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<11>es -S(O)<2>alquilo C<1-6>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<11>es -S(O)<2>alquilo C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<11>es -S(O)<2>CH<3>.
[0705] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<11>es -S(O)<2>cicloalquilo monocíclico C<3-7>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<11>es -S(O)<2>cicloalquilo monocíclico C<3-5>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<11>es -S(O)<2>cicloalquilo monocíclico C<3-4>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<11>es -S(O)<2>(ciclopropilo). En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<11>es -S(O)<2>CH<3>o S(O)<2>(ciclopropilo).
[0707] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<11>es alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIc, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<11>es alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<11>es un etilo opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<11>es -CH<2>CHF<2>.
[0709] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<11>es -C(O)R<21>.
[0711] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es i) H; ii) cicloalquilo monocíclico o bicíclico con puente C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, en el que el alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>; iii) heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>; iv) heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>; v) -NH<2>; vi) -NH(alquilo C<1-6>), en el que el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>; vii) -N(alquilo C<1-6>)<2>, en el que cada alquilo C<1-6>puede ser igual o diferente y en el que cada alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>; viii) alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>; o ix) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre
[0713] a) -CN,
[0714] b) -OH,
[0715] c) halógeno,
[0716] d) alcoxi C<1-3>,
[0717] e) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>,
[0718] f) heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, y g) -OC(O)alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con un -OH.
[0719] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es i) cicloalquilo monocíclico o bicíclico con puente C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, en el que el alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>; ii) heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>; iii) alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>; o iv) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>.
[0721] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es cicloalquilo monocíclico o bicíclico con puente C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, en el que el alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o cicloalquilo bicíclico C<5>con puente, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, en el que el alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH y halógeno. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o cicloalquilo bicíclico C<5>con puente, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, metilo y -OCH<3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es ciclopropilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -CN, -OH, flúor, metilo, -CH<2>OH y -OCH<3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es ciclobutilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre flúor, metilo y -OCH<3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es ciclopentilo opcionalmente sustituido con un -OH. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es un cicloalquilo bicíclico C<5>con puente opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -OH y flúor. Como se usa en el presente documento, un cicloalquilo bicíclico C<5>con puente incluye, pero no se limita a:
[0724]
[0727] que es lo mismo que
[0730]
[0733] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es H. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es -NH<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es -NH(alquilo C<1-6>), en el que el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es -N(alquilo C<1-6>)<2>, en el que cada alquilo C<1-6>puede ser igual o diferente y en el que cada alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>.
[0735] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es un heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es oxetanilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, etilo e isopropilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es oxetanilo opcionalmente sustituido con un metilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con un metilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con un metilo.
[0737] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es un heteroarilo de 5 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heteroarilo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, metilo y -OCH<3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo o triazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es oxazolilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es tiazolilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es isoxazolilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es oxadiazolilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es triazolilo opcionalmente sustituido con un metilo.
[0739] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es una alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es una alcoxi C<1-3>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es un alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es -OCH<3>.
[0741] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre: -CN; -OH; halógeno; alcoxi C<1-3>; cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>; heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>; y -OC(O)alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con un -OH. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN; -OH; halógeno; alcoxi C<1-3>; y heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxetanilo y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o tert-butilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxetanilo y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o tert-butilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>.
[0743] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es metilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -CN, -OH y oxetanilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es metilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -CN y -OH. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es etilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -OH, flúor y -OCH<3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es n-propilo opcionalmente sustituido con un -OH. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es isopropilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -CN, -OH y -OCH<3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es isobutilo opcionalmente sustituido con un -OH. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es tert-butilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -OH, flúor y -OCH<3>.
[0745] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es metilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -CN, -OH y oxetanilo; etilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -OH, flúor y -OCH<3>; n-propilo opcionalmente sustituido con un -OH; isopropilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -CN, -OH y -OCH<3>; isobutilo opcionalmente sustituido con un -OH; tert-butilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -OH, flúor y -OCH<3>; -OCH<3>; ciclopropilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -CN, -OH, flúor, metilo, -CH<2>OH y -OCH<3>; ciclobutilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre flúor, metilo y -OCH<3>; ciclopentilo opcionalmente sustituido con un -OH; cicloalquilo bicíclico C<5>con puente opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -OH y flúor; oxetanilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, etilo e isopropilo; tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con un metilo; tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con un metilo; oxazolilo; tiazolilo; isoxazolilo; oxadiazolilo; o triazolilo opcionalmente sustituido con un metilo.
[0747] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es metilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -CN y -OH; etilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -OH, flúor y -OCH<3>; n-propilo opcionalmente sustituido con un -OH; isopropilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -CN, -OH y -OCH<3>; isobutilo opcionalmente sustituido con un -OH; tert-butilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -OH, flúor y -OCH<3>; -OCH<3>; ciclopropilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -CN, -OH, flúor, metilo, -CH<2>OH y -OCH<3>; ciclobutilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre flúor, metilo y -OCH<3>; ciclopentilo opcionalmente sustituido con un -OH; cicloalquilo bicíclico C<5>con puente opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -OH y flúor; u oxetanilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metilo, etilo e isopropilo.
[0749] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es metilo; metilo sustituido con un oxetanilo; -CH<2>OH;-CH<2>(CN); etilo; -CH(CH<3>)OH; -CH(CH<3>)CH<2>OH; -CH(CH<3>)OCH<3>; -CH(OH)CH<2>CH<3>; isopropilo; -C(CH<3>)<2>OH; -C(CH<3>)<2>OCH<3>; -C(CH<3>)<2>CN; tert-butilo; -C(CH<3>)<2>CH<2>OH; -C(CH<3>)<2>CH<2>OCH<3>; -C(CH<3>)<2>CH<2>F; -CH(OH)CH(CH)<3>)<2>; -OCH<3>; ciclopropilo; ciclopropilo sustituido con un metilo; ciclopropilo sustituido con un flúor; ciclopropilo sustituido con un -OCH<3>; ciclopropilo sustituido con un -OH; ciclopropilo sustituido con un -CN; ciclopropilo sustituido con un -CH<2>OH; ciclobutilo; ciclobutilo sustituido con un -OCH<3>; ciclobutilo sustituido con un metilo; ciclobutilo sustituido con un flúor; ciclopentilo sustituido con un -OH; cicloalquilo bicíclico C<5>con puente; cicloalquilo bicíclico C<5>con puente sustituido con un flúor; cicloalquilo bicíclico C<5>con puente sustituido con un -OH; oxetanilo; oxetanilo sustituido con un metilo; oxetanilo sustituido con un etilo; oxetanilo sustituido con un isopropilo; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranilo sustituido con un metilo; tetrahidropiranilo; tetrahidropiranilo sustituido con un metilo; oxazolilo; tiazolilo; isoxazolilo; oxadiazolilo; o triazolilo sustituido con un metilo.
[0751] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es metilo; -CH<2>OH; -CH<2>(CN); etilo; CH(CH<3>)OH; -CH(CH<3>)CH<2>OH; -CH(CH<3>)OCH<3>; -CH(OH)CH<2>CH<3>; isopropilo; -C(CH<3>)<2>OH; -C(CH<3>)<2>OCH<3>; -C(CH<3>)<2>CN; tert-butilo; -C(CH<3>)<2>CH<2>OH; -C(CH<3>)<2>CH<2>OCH<3>; -C(CH<3>)<2>CH<2>F; -CH(OH)CH(CH)<3>)<2>; -OCH<3>; ciclopropilo; ciclopropilo sustituido con un metilo; ciclopropilo sustituido con un flúor; ciclopropilo sustituido con un -OCH<3>; ciclopropilo sustituido con un -OH; ciclopropilo sustituido con un -CN; ciclopropilo sustituido con un -CH<2>OH; ciclobutilo; ciclobutilo sustituido con un metilo; ciclobutilo sustituido con un flúor; ciclopentilo sustituido con un -OH; cicloalquilo bicíclico C<5>con puente; cicloalquilo bicíclico C<5>con puente sustituido con un flúor; cicloalquilo bicíclico C<5>con puente sustituido con un -OH; oxetanilo; oxetanilo sustituido con un metilo; oxetanilo sustituido con un etilo; u oxetanilo sustituido con un isopropilo.
[0752] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es metilo; metilo sustituido con un oxetanilo; etilo; -CH(CH<3>)OH; -CH(CH<3>)OCH<3>; -CH(OH)CH<2>CH<3>; isopropilo; -C(CH<3>)<2>OH; -C(CH<3>)<2>OCH<3>; -C(CH<3>)<2>CN; tert-butilo; -C(CH<3>)<2>CH<2>OH; -C(CH<3>)<2>CH<2>OCH<3>; -C(CH<3>)<2>CH<2>F; -CH(OH)CH(CH)<3>)<2>; -OCH<3>; ciclopropilo; ciclopropilo sustituido con un metilo; ciclopropilo sustituido con un flúor; ciclopropilo sustituido con un -OH; ciclopropilo sustituido con un -OCH<3>; ciclopropilo sustituido con un -CN; ciclobutilo; ciclobutilo sustituido con un metilo; ciclobutilo sustituido con un -OCH<3>; ciclobutilo sustituido con un flúor; ciclopentilo sustituido con un -OH; cicloalquilo bicíclico C<5>con puente; cicloalquilo bicíclico C<5>con puente sustituido con un flúor; cicloalquilo bicíclico C<5>con puente sustituido con un -OH; oxetanilo; oxetanilo sustituido con un metilo; oxetanilo sustituido con un etilo; oxetanilo sustituido con un isopropilo; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranilo sustituido con un metilo; tetrahidropiranilo; tetrahidropiranilo sustituido con un metilo; oxazolilo; tiazolilo; isoxazolilo; oxadiazolilo; o triazolilo sustituido con un metilo.
[0753] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIb, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es metilo; etilo; -CH(CH<3>)OH; isopropilo; -C(CH<3>)<2>OH; tert-butilo; -OCH<3>; ciclopropilo; ciclopropilo sustituido con un metilo; ciclopropilo sustituido con un -OH; ciclobutilo; ciclobutilo sustituido con un metilo; cicloalquilo bicíclico C<5>con puente; cicloalquilo bicíclico C<5>con puente sustituido con un flúor; cicloalquilo bicíclico C<5>con puente sustituido con un -OH; oxetanilo; u oxetanilo sustituido con un metilo.
[0754] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIb, VIb o VIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<21>es metilo.
[0755] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb o IVc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<11>es:
[0758]
[0759]
[0762] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>son independientemente i) H; ii) halógeno; iii) alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>; iv) -NH<2>; v) -NH(alquilo C<1-6>), en el que el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>; vi) -N(alquilo C<1-6>)<2>, en el que cada alquilo C<1-6>puede ser igual o diferente, y en el que cada alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>; vii) -P(O)(alquilo C<1-6>)<2>, en el que cada alquilo C<1-6>puede ser igual o diferente, y en el que cada alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>; viii) -S(O)<2>alquilo C<1-6>; ix) -S(O)<2>N(R<23>)<2>, en el que cada R<23>es independientemente H o alquilo C<1-6>; x) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre
[0764] a) -OH,
[0765] b) halógeno,
[0766] c) alcoxi C<1-3>,
[0767] d) cicloalquilo monocíclico C<3-7>,
[0768] e) heterociclilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre oxo y alquilo C<1-3>y
[0769] f) -NR<20>C(O)Oalquilo C<1-3>, en el que R<20>es H o alquilo C<1-3>;
[0771] xi) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>; xii) heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>; xiii) heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>; xiv) -COOH; xv) -C(O)N(R<19>)<2>; o xvi) -alquilo C<1-3>-C(O)N(R<19>)<2>; en el que uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>.
[0773] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>son independientemente i) H; ii) un halógeno; iii) alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>; iv) -NH<2>; v) -NH(alquilo C<1-3>), en el que el alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>; vi) -N(alquilo C<1-3>)<2>, en el que cada alquilo C<1-3>puede ser igual o diferente, y en el que cada alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>; vii) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>; o viii) -C(O)N(R<19>)<2>; en el que uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>.
[0775] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>son independientemente i) H; ii) un halógeno; iii) alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>; iv) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>; v) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>; o vi) -C(O)N(R<19>)<2>; en el que uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>.
[0776] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>son independientemente i) H; ii) halógeno; iii) -NH<2>; iv) -NH(C)<1-3>alquilo); v) -N(alquilo C<1-3>)<2>, en el que cada alquilo C<1-3>es igual o diferente; vi) alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH y halógeno; vii) -OCH<3>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halógeno; viii) ciclopropilo; o ix) -C(O)N(R<19>)<2>; en el que uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>.
[0777] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>son independientemente i) H; ii) halógeno; iii) alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH y halógeno; iv) -OCH<3>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halógeno; v) ciclopropilo; o vi) -C(O)N(R<19>)<2>; en el que uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>.
[0778] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es H y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>.
[0779] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es halógeno y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es flúor o cloro y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más R<9>es flúor y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más R<9>es cloro y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>.
[0780] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -OCH<3>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos flúor y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -OCH<3>o -OCF<3>y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -OCH<3>y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -OCF<3>y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>.
[0781] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -NH<2>y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>.
[0782] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -NH(alquilo C<1-6>), en el que el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -NH(alquilo C<1-3>), en el que el alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -NH(alquilo C<1-3>) y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -N(alquilo C<1-6>)<2>, en el que cada alquilo C<1-6>puede ser igual o diferente, y en el que cada alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -N(alquilo C<1-3>)<2>, en el que cada alquilo C<1-3>puede ser igual o diferente, y en el que cada alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -N(alquilo C<1-3>)<2>, en el que cada alquilo C<1-3>es igual o diferente, y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, Vila, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -N(CH<3>)<2>y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>.
[0784] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -P(O)(alquilo C<1-6>)<2>, en el que cada alquilo C<1-6>puede ser igual o diferente, y en el que cada alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -P(O)(alquilo C<1-3>)<2>, en el que cada alquilo C<1-3>puede ser igual o diferente, y en el que cada alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -P(O)(alquilo C<1-3>)<2>y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -P(O)(CH<3>)<2>y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>.
[0786] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -S(O)<2>alquilo C<1-6>y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -S(O)<2>N(R<23>)<2>, en el que cada R<23>es independientemente H o alquilo C<1-6>y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -COOH y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>.
[0788] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es ciclopropilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es ciclopropilo y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>.
[0790] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre
[0791] a) -OH,
[0792] b) halógeno,
[0793] c) alcoxi C<1-3>,
[0794] d) cicloalquilo monocíclico C<3-7>,
[0795] e) heterociclilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre oxo y alquilo C<1-3>y
[0796] f) -NR<20>C(O)Oalquilo C<1-3>, en el que R<20>es H o alquilo C<1-3>; y
[0797] en el que uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>.
[0798] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH y halógeno y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es metilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH y flúor y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es etilo opcionalmente sustituido con un -OH y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb o VIIc, o farmacéuticamente sal aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es metilo, etilo, -CF<3>, -CHF<2>, -CH<2>OH, o -CH(CH<3>)OH y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es o -CH<2>OH y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>.
[0799] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -alquilo C<1-3>-C(O)N(R<19>)<2>y uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>.
[0800] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>.
[0801] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>son independientemente i) H; ii) flúor; iii) cloro; iv) metilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH y flúor; v) etilo opcionalmente sustituido con un -OH; vi) -OCH<3>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos flúor; vii) ciclopropilo; o viii) -C(O)N(R<19>)<2>; y en el que uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>.
[0802] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>son independientemente H, flúor cloro, metilo, etilo, -OCH<3>, -CF<3>, -CHF<2>, -CH<2>OH, -CH(CH<3>)OH, -OCF<3>, ciclopropilo, -N(CH<3>)<2>, o -C(O)N(R<19>)<2>; y en el que uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>son independientemente H, flúor cloro, metilo, etilo, -OCH<3>, -CF<3>, -CHF<2>, -CH<2>OH, -CH(CH<3>)OH, -OCF<3>, ciclopropilo o -C(O)N(R<19>)<2>; y en el que uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>.
[0803] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>son independientemente H, flúor cloro, metilo, etilo, -CH<2>OH, -OCH<3>, -CF<3>, -OCF<3>, ciclopropilo, -N(CH<3>)<2>, o -C(O)N(R<19>)<2>; y en el que uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>son independientemente H, flúor cloro, metilo, etilo, -CF<3>, -OCF<3>, ciclopropilo o -C(O)N(R<19>)<2>; y en el que uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>son independientemente H, flúor cloro, metilo, etilo o -C(O)N(R<19>)<2>; y en el que uno o más de R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>y R<9e>es -C(O)N(R<19>)<2>.
[0804] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno de R<9a>, R<9b>, R<9c>y R<9e>son independientemente H, flúor, cloro, metilo o etilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<9a>es H o flúor. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<9b>es H o metilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<9b>es H, flúor o metilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<9c>es H, flúor cloro, metilo, etilo, -CF<3>, -OCF<3>, o ciclopropilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<9c>es H, flúor y cloro. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<9c>es metilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<9e>es H. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R<9d>es -C(O)N(R<19>)<2>.
[0806] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada R<19>es independientemente i) H; ii) -S(O)<2>alquilo C<1-6>; iii) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>; iv) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-6>y alcoxi C<1-6>, en el que el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>; o v) heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>.
[0808] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada R<19>es independientemente i) H; ii) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>; o iii) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, en el que el alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>.
[0810] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o ambos R<19>es H. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un R<19>es H. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ambos R<19>son H.
[0812] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o ambos R<19>es alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o ambos R<19>es alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o ambos R<19>es C<1-4>alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>.
[0814] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb o Vc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o ambos R<19>es cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-6>y alcoxi C<1-6>, en el que el alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o ambos R<19>es cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, en el que el alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o ambos R<19>es cicloalquilo monocíclico C<3-5>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, en el que el alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>.
[0815] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o ambos R<19>es -S(O)<2>alquilo C<1-6>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o ambos R<19>es heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>.
[0816] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada R<19>es independientemente i) H; ii) metilo; iii) etilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre -OH, flúor y -OCH<3>; iv) n-propilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre flúor y -OCH<3>; v) isopropilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos flúor; vi) n-butilo; vii) isobutilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos flúor; viii) sec-butilo; ix) tert-butilo; x) ciclopropilo opcionalmente sustituido con un grupo metilo, en el que el metilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre flúor y -OCH<3>; o xi) ciclobutilo.
[0817] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada R<19>es independientemente i) H; ii) metilo; iii) etilo; iv) -CH<2>CH<2>OH; v) -CH<2>CH<2>OCH<3>; vi) -CH<2>CHF<2>; vii) -CH<2>C(CH<3>)F<2>; viii) -CH(CH<3>)CH<2>F; ix) -CH(CH<2>F)<2>; x) n-propilo; xi) isopropilo; xii) -CH(CH<3>)CHF<2>; xiii) -CH<2>CH<2>CHF<2>; xiv) isobutilo; xv) sec-butilo; xvi) tert-butilo; xvii) -CH<2>CH<2>CH<2>OCH<3>; xviii) ciclopropilo; xix) ciclopropilo sustituido con un grupo seleccionado entre -CH<2>F, -CHF<2>y -CH<2>OCH<3>; o xx) ciclobutilo.
[0818] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada R<19>es independientemente i) H; ii) metilo; iii) etilo; iv) -CH<2>CH<2>OH; v) -CH<2>CH<2>OCH<3>; vi) -CH<2>CHF<2>; vii) -CH<2>C(CH<3>)F<2>; viii) n-propilo; ix) isopropilo; x) -CH(CH<3>)CH<2>F; xi) -CH(CH<3>)CHF<2>; xii) -CH(CH<2>F)<2>; xiii) -CH<2>CH<2>CHF<2>; xiv) isobutilo; xv) sec-butilo; xvi) tert-butilo; xvii) ciclopropilo; xviii) ciclopropilo sustituido con un grupo seleccionado entre -CH<2>F, -CHF<2>y -CH<2>OCH<3>; o xix) ciclobutilo.
[0819] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada R<19>es independientemente H, metilo, isopropilo o ciclopropilo, en el que el ciclopropilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -CH<2>F, -CHF<2>y -CH<2>OCH<3>.
[0820] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un R<19>es H y el otro R<19>es H, metilo, etilo o isopropilo.
[0821] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<9a>, R<9b>, R<9c>y R<9e>son independientemente H, flúor, cloro, metilo o etilo y R<9d>es -C(O)N(R<19>)<2>; en el que cada R<9d>es independientemente H o ciclopropilo, en el que el ciclopropilo está opcionalmente sustituido con un metilo, y en el que el metilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre flúor y -OCH<3>. En algunas realizaciones, R<9a>, R<9b>, R<9c>y R<9e>son independientemente H, flúor, cloro, metilo o etilo y R<9d>es -C(O)N(R<19>)<2>; en el que cada R<19>es independientemente H o ciclopropilo, en el que el ciclopropilo está opcionalmente sustituido con un metilo, y en el que el metilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos flúor. En algunas realizaciones, R<9a>, R<9b>, R<9c>y R<9e>son independientemente H, flúor, cloro, metilo o etilo y R<9d>es -C(O)NH(R<19>); en el que R<19>es ciclopropilo opcionalmente sustituido con un metilo, y en el que el metilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos flúor. En algunas realizaciones, R<9a>, R<9b>, R<9c>y R<9e>son independientemente H, flúor o cloro y R<9d>es -C(O)NH(R<19>); en el que R<19>es ciclopropilo opcionalmente sustituido con un metilo, y en el que el metilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos flúor. En algunas realizaciones, R<9a>, R<9b>y R<9c>son independientemente flúor o cloro, R<9e>es H y R<9d>es -C(O) NH(R<19>); en el que R<19>es ciclopropilo opcionalmente sustituido con un metilo, en el que el metilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos flúor. En algunas realizaciones, R<9d>es
[0824]
[0825] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<7>es i) H; ii) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>; o iii) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>.
[0826] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<7>es H.
[0827] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIb, IIa, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<7>es alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<7>es metilo, etilo, isopropilo o sec-butilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<7>es etilo, isopropilo o sec-butilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<7>es isopropilo.
[0828] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<7>es cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<7>es ciclopropilo opcionalmente sustituido con un grupo metilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<7>es ciclopropilo.
[0829] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<7>es metilo, etilo, isopropilo, sec-butilo o ciclopropilo, en el que el ciclopropilo está opcionalmente sustituido con un metilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<7>es etilo, isopropilo, sec-butilo o ciclopropilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<7>es isopropilo o ciclopropilo.
[0830] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X es NR<15>R<16>, en el que R<15>y R<16>son independientemente i) H; ii) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>; iii) heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>; iv) -C(O)alquilo C<1-6>, en el que el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>; o v) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre
[0831] a) -CN,
[0832] b) -OH,
[0833] c) halógeno,
[0834] d) alcoxi C<1-3>,
[0835] e) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, y
[0836] f) heterociclilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>.
[0837] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X es NR<15>R<16>, en el que R<15>y R<16>son independientemente i) H; ii) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>; iii) heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>; iv) -C(O)alquilo C<1-6>, en el que el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>; o v) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>.
[0838] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X es NR<15>R<16>, en el que R<15>y R<16>son independientemente i) H; o ii) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>.
[0839] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o ambos de R<15>y R<16>es H. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno de R<15>y R<16>es H.
[0840] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o ambos de R<15>y R<16>es cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o ambos de R<15>y R<16>es un ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o ambos de R<15>y R<16>es un ciclobutilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre -OH y flúor. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o ambos de R<15>y R<16>es un ciclohexilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos flúor. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o ambos de R<15>y R<16>es un ciclobutilo; ciclobutilo sustituido con un -OH; ciclobutilo sustituido con 2 grupos flúor; o ciclohexilo sustituido con 2 grupos flúor.
[0841] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o ambos de R<15>y R<16>es heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o ambos de R<15>y R<16>es heterociclilo monocíclico de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o ambos de R<15>y R<16>es tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o ambos de R<15>y R<16>es tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre flúor y metilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o ambos de R<15>y R<16>es tetrahidropiranilo; tetrahidropiranilo sustituido con un grupo flúor; o tetrahidropiranilo sustituido con un grupo metilo.
[0842] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o ambos de R<15>y R<16>es un ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o tetrahidropiranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>.
[0843] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o ambos de R<15>y R<16>es -C(O)alquilo C<1-6>, en el que el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -CN, -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o ambos de R<15>y R<16>es -C(O)tert-butilo.
[0844] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o ambos de R<15>y R<16>es alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre
[0845] a) -CN,
[0846] b) -OH,
[0847] c) halógeno,
[0848] d) alcoxi C<1-3>,
[0849] e) cicloalquilo monocíclico C<3-7>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>, y
[0850] f) heterociclilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, oxo, alquilo C<1-3>y alcoxi C<1-3>.
[0852] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o ambos de R<15>y R<16>es alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y alcoxi C<1-3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o ambos de R<15>y R<16>es alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno y -OCH<3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o ambos de R<15>y R<16>es i) metilo; ii) isopropilo; iii) isobutilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -OH, flúor y -OCH<3>; iv) sec-butilo; o v) alquilo C<5>opcionalmente sustituido con -OCH<3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o ambos de R<15>y R<16>es i) metilo; (ii) isopropilo; (iii) isobutilo; iv) -CH<2>C(CH<3>)<2>F; v) -CH<2>C(CH<3>)<2>OCH<3>; vi) -CH<2>C(CH<3>)<2>OH; vii) sec-butilo; o viii) -CH<2>C(CH<3>)<2>CH<2>OCH<3>.
[0854] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<15>y R<16>son independientemente i) H; ii) metilo; iii) isopropilo; iv) isobutilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -OH, flúor y -OCH<3>; v) sec-butilo; vi) alquilo C<5>opcionalmente sustituido con -OCH<3>; vii) -C(O)(tert-butilo); viii) ciclobutilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre -OH y flúor; ix) ciclohexilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos flúor; o x) tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre flúor y metilo.
[0856] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<15>y R<16>son independientemente i) H; ii) metilo; iii) isopropilo; iv) isobutilo; v) -CH<2>C(CH<3>)<2>F; vi) -CH<2>C(CH<3>)<2>OCH<3>; vii) -CH<2>C(CH<3>)<2>OH; viii) sec-butilo; ix) -CH<2>C(CH<3>)<2>CH<2>OCH<3>; x) -C(O)(tert-butilo); xi) ciclobutilo; xii) ciclobutilo sustituido con un -OH; xiii) ciclobutilo sustituido con 2 grupos flúor; xiv) ciclohexilo sustituido con 2 grupos flúor; xv) tetrahidropiranilo; xvi) tetrahidropiranilo sustituido con un grupo flúor; o xvii) tetrahidropiranilo sustituido con un grupo metilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<15>y R<16>son independientemente i) H; ii) isopropilo; iii) -CH<2>C(CH<3>)<2>F; iv) -CH<2>C(CH<3>)<2>OH; v) -CH<2>C(CH<3>)<2>OCH<3>; vi) -C(O)(tert-butilo); vii) ciclobutilo sustituido con 2 grupos flúor; viii) ciclohexilo sustituido con 2 grupos flúor; o ix) tetrahidropiranilo sustituido con un grupo metilo.
[0858] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<15>y R<16>son independientemente H, metilo o isobutilo, en el que el isobutilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -OH, flúor y -OCH<3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno de R<15>y R<16>es H o metilo y el otro de R<15>y R<16>es isobutilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -OH, flúor y -OCH<3>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R<15>y R<16>son independientemente H, metilo, isobutilo, -CH<2>C(CH<3>)<2>OCH<3>, CH<2>C(CH<3>)<2>OH o CH<2>C(CH<3>)<2>F.
[0860] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno de R<15>y R<16>es H y el otro de R<15>y R<16>es i) isopropilo; iii) -CH<2>C(CH<3>)<2>F; iv) -CH<2>C(CH<3>)<2>OH; v) -CH<2>C(CH<3>)<2>OCH<3>; vi) -C(O)(tertbutilo); vii) ciclobutilo sustituido con 2 grupos flúor; viii) ciclohexilo sustituido con 2 grupos flúor; o ix) tetrahidropiranilo sustituido con un grupo metilo.
[0862] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X es un heterociclilo monocíclico, bicíclico fusionado, bicíclico con puente o espirocíclico de 4-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico, bicíclico fusionado, bicíclico con puente o espirocíclico de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 R<18>.
[0863] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X es un heterociclilo monocíclico, bicíclico fusionado, bicíclico con puente o espirocíclico de 4-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que el heterociclilo monocíclico, bicíclico fusionado, bicíclico con puente o espirocíclico de 4-8 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 R<18>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X es
[0866]
[0868] que se sustituye opcionalmente con 1-5 R<18>. Tal como se utiliza en el presente documento,
[0871]
[0873] es un heterociclilo monocíclico, bicíclico fusionado, bicíclico con puente o espirocíclico de 4-10 miembros con al menos un átomo de anillo de nitrógeno, en el que el átomo del anillo de nitrógeno es el punto de unión para el heterociclilo monocíclico, bicíclico fusionado, bicíclico con puente, o espirocíclico de 4-10 miembros.
[0874] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X es
[0877]
[0879] cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 R<18>.
[0880] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X es
[0883]
[0885] cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 R<18>.
[0886] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X es
[0889]
[0891] cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 R<18>.
[0892] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 R<18>.
[0893] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X es azetidinilo opcionalmente sustituido con 1-4 R<18>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X es azetidinilo opcionalmente sustituido con 1-3 R<18>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X es azetidinilo opcionalmente sustituido con 1-2 R<18>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X es pirrolidinilo opcionalmente sustituido con 1-5 R<18>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X es piperidinilo opcionalmente sustituido con 1-5 R<18>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X es morfolinilo opcionalmente sustituido con 1-5 R<18>.
[0894] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X es
[0897]
[0899] cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 R<18>.
[0900] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X es
[0903]
[0905] cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 R<18>.
[0906] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X es
[0909]
[0911] cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 R<18>. En realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X es
[0912]
[0914] que se sustituye opcionalmente con 1-3 R<18>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X es
[0917]
[0919] cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 R<18>.
[0920] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X es
[0923]
[0925] que se sustituye opcionalmente con 1-4 R<18>.
[0926] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X es
[0929]
[0931] que se sustituye opcionalmente con 1-3 R<18>.
[0932] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X es
[0935]
[0937] que se sustituye opcionalmente con 1-4 R<18>.
[0938] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X es
[0941]
[0943] que se sustituye opcionalmente con 1-3 R<18>.
[0944] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X no está sustituido. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X está sustituido con 1-5 R<18>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X está sustituido con 1-4 R<18>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X está sustituido con 1-3 R<18>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X está sustituido con 1-2 R<18>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X está sustituido con un R<18>.
[0945] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X está sustituido con dos R<18>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X está sustituido con tres R<18>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X está sustituido con cuatro R<18>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X está sustituido con cinco R<18>.
[0946] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dos R<18>están unidos al mismo carbono.
[0947] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada R<18>es independientemente i) -CN; ii) un halógeno; iii) -OH; iv) alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>; v) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>; vi) -COOH; o vii) -C(O)N(R<22>)<2>, en el que cada R<22>es independientemente H o alquilo C<1-6>.
[0948] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada R<18>es independientemente i) un halógeno; ii) -OH; o iii) alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>.
[0949] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada R<18>es independientemente -OH, flúor o alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH y halógeno.
[0950] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada R<18>es independientemente -OH, flúor o metilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH y flúor.
[0951] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno, dos, tres, cuatro o cinco R<18>es -CN. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno, dos, tres, cuatro o cinco R<18>es un halógeno. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno, dos, tres, cuatro o cinco R<18>es flúor. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno, dos, tres, cuatro o cinco R<18>es -OH. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno, dos, tres, cuatro o cinco R<18>es -COOH. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno, dos, tres, cuatro o cinco R<18>es -C(O)N(R<22>)<2>, en el que cada R<22>es independientemente H o alquilo C<1-6>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno, dos, tres, cuatro o cinco R<18>es alcoxi C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>.
[0952] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno, dos, tres, cuatro o cinco R<18>es alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH, halógeno, alcoxi C<1-3>y cicloalquilo monocíclico C<3-7>. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno, dos, tres, cuatro o cinco R<18>es alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH y halógeno. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno, dos, tres, cuatro o cinco R<18>es un metilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre -OH y flúor. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno, dos, tres, cuatro o cinco R<18>es un metilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno, dos, tres, cuatro o cinco R<18>es flúor o metilo.
[0953] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X es
[0956]
[0957] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X es
[0960]
[0963] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X es
[0966]
[0969] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X es
[0972]
[0975] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X se selecciona del grupo que consiste en:
[0978]
[0981] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, o VIIc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X es
[0984]
[0985]
[0987] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa o III, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
[0989]
[0990]
[0991]
[0992]
[0993]
[0994]
[0995]
[0997] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0998] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, III o IV, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
[1000]
[1001]
[1002]
[1003]
[1004]
[1005]
[1006]
[1008] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[1009] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, III o IV, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
[1010]
[1012] el mismo.
[1013] En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, II, IIa, IIb, III o IIIa, el compuesto es:
[1015]
[1016] 5
[1017] 5
[1018] 5
[1019]
[1021] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[1022] En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, II, IIa, IIb, III o IIIa, el compuesto es:
[1024]
[1025] 5
[1026]
[1027] 5
[1028]
[1030] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[1031] En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, II, IIa, IIb, III o IIIa, el compuesto es:
[1034]
[1036] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[1037] En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, II, IIa, IIb, III o IIIa, el compuesto es:
[1040]
[1042] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[1043] En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, II, IIa, IIb, III o IIIa, el compuesto es:
[1046]
[1047] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[1048] En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, II, IIa, IIb, III o IIIa, el compuesto es:
[1051]
[1053] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[1054] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, III, IV o VI, el compuesto es:
[1057]
[1059] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[1060] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, III, IV o VI, el compuesto es:
[1063]
[1065] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[1066] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, III o IV, el compuesto es:
[1069]
[1071] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[1072] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, III, IV o VI, el compuesto es:
[1073]
[1075] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[1076] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, III o IV, el compuesto es:
[1079]
[1081] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[1082] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, III, IV o VI, el compuesto es:
[1085]
[1087] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[1088] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, III o IV, el compuesto es:
[1091]
[1093] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[1094] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, III o IV, el compuesto es:
[1095]
[1097] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[1098] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, III o IV, el compuesto es:
[1101]
[1103] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[1104] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, III o IV, el compuesto es:
[1107]
[1109] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[1110] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, III, IV o VI, el compuesto es:
[1113]
[1115] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[1116] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, III o IV, el compuesto es:
[1117]
[1119] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[1120] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, III o IV, el compuesto es:
[1123]
[1125] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[1126] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, III o IV, el compuesto es:
[1129]
[1131] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[1132] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, III o IV, el compuesto es:
[1135]
[1137] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[1138] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I, II, IIa, III, IV o V, el compuesto es:
[1139]
[1141] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[1142] III. Composiciones y kits
[1143] Los compuestos de la reivindicación 1 normalmente se administran en forma de composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, en el presente documento también se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de la reivindicación 1 o sales, isómeros o una mezcla de los mismos farmacéuticamente aceptables y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables seleccionados entre vehículos, adyuvantes y excipientes. Los compuestos de la reivindicación 1 pueden ser el único ingrediente activo o uno de los ingredientes activos de las composiciones farmacéuticas. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados pueden incluir, por ejemplo, diluyentes y rellenos sólidos inertes, diluyentes, incluyendo solución acuosa estéril y diversos disolventes orgánicos, potenciadores de la permeación, solubilizantes y adyuvantes. Tales composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica.Ver,por ejemplo,Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Filadelfia, Pensilvania.17.ª edición. (1985); y Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc.3.ª ed. (G.S. Banker y CT Rhodes, Eds.).
[1144] En un aspecto, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
[1145] En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden además uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden además una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[1146] En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales incluyen agentes que son terapéuticos para una infección por el virus de la hepatitis B (HBV), una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), cáncer o una enfermedad hiperproliferativa. En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales incluyen inhibidores de PD1 y/o inhibidores de PDL1. En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales que son terapéuticos para la infección por HBV incluyen inhibidores de PDL1 y/o inhibidores de PDL1. En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales que son terapéuticos para el cáncer o una enfermedad hiperproliferativa incluyen inhibidores de PD1 y/o inhibidores de PDL1.
[1147] En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales incluyen agentes que son terapéuticos para la infección por HBV. En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en: adefovir (Hepsera<®>), fumarato de tenofovir disoproxilo emtricitabina (Truvada<®>), fumarato de tenofovir disoproxilo (Viread<®>), entecavir (Baraclude<®>), lamivudina (Epivir-HBV<®>), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, telbivudina (Tyzeka<®>), Clevudine<®>, emtricitabina (Emtriva<®>), peginterferón alfa-2b (PEG-Intron<®>), Multiferon<®>, interferón alfa 1b (Hapgen<®>), interferón alfa-2b (Intrón A<®>), interferón alfa-2a pegilado (Pegasys<®>), interferón alfa-n1 (Humoferon<®>), ribavirina, interferón beta-1a (Avonex<®>), Bioferón, Ingarón, Inmutag (Inferón), Algerón, Roferón-A, Oligotida, Zutectra, Shaferón, interferón alfa-2b (Axxo), Alfaferona, interferón alfa-2b, Ferona, interferón-alfa 2 (CJ), Bevac, Laferonum, Vipeg, Blauferón-B, Blauferón-A, Intermax Alfa, Realdirón, Lanstión, Pegaferón, PDferón-B, alfainterferona 2b, Kalferón, Pegnano, Feronsure, PegiHep, Optipeg A, Realfa 2B, Reliferón, peginterferón alfa-2b, Reaferón -EC, Proquiferon, Uniferón, Urifrón, interferón alfa-2b, Anterferón, Shanferón, MOR-22, interleucina-2 (IL-2), interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), Layfferón, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, Intefeno, Sinogén, Fukangtai, Aloferón y celmoleukina, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos.
[1148] En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales incluyen agentes que son terapéuticos para la infección por HIV. En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en: 4'-etinil-2-fluoro-2'-desoxiadenosina, bictegravir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxilo, fumarato de tenofovir disoproxilo, hemifumarato de tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, emtricitabina y lamivudina, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos.
[1149] En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales incluyen inhibidores de PD1 y/o inhibidores de PDL1. En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en: nivolumab, lambrolizumab, pembrolizumab, pidilizumab, PDR001, TSR-001, atezolizumab, durvalumab o avelumab, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos.
[1150] En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales incluyen agentes que son terapéuticos para el cáncer o enfermedades hiperproliferativas. En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en: rituxán, doxorrubicina, gemcitabina, pidilizumab, TSR-042, BMS-986016, ruxolitinib, N-(cianometil)-4-[2-(4-morfolinoanilino)pirimidin-4-il]benzamida, XL147, BKM120, GDC-0941, BAY80-6946, PX-866, CH5132799, XL756, BEZ235 y GDC-0980, wortmanina, LY294002, PI3K II, TGR-1202, AMG-319, GSK2269557, X-339, X-414, RP5090, KAR4141, XL499, OXY111A, IPI-145, IPI-443, GSK2636771, BAY 10824391, buparlisib, BYL719, RG7604, MLN1117, WX-037, AEZS-129, PA799, ZSTK474, AS252424, TGX221, TG100115, IC87114, IPI-549, INCB050465, (S)-2-(1-((9H-purin-6-il)amino)propil)-5-fluoro-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona, (S)-2-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-6-fluoro-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona, (S)-2-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-3-(2,6-difluorofenil) quinazolin-4(3H)-ona, (S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo e ipilimumab, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en idelalisib, tirabrutinib, momelotinib y entospletinib, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos.
[1151] Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en dosis únicas o múltiples. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar mediante diversos métodos que incluyen, por ejemplo, vía rectal, bucal, intranasal y transdérmica. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar mediante inyección intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica o como inhalante.
[1152] Un modo de administración es parenteral, por ejemplo, mediante inyección. Las formas en las que las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden incorporarse para administración mediante inyección incluyen, por ejemplo, suspensiones o emulsiones acuosas u oleosas con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de maní, así como elixires, manitol, dextrosa, o una solución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares.
[1153] La administración oral puede ser otra vía para la administración de los compuestos de la reivindicación 1. La administración puede realizarse, por ejemplo, a través de cápsulas o comprimidos con cubierta entérica. Al preparar las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de la reivindicación 1 o sales, isómeros o una mezcla de los mismos farmacéuticamente aceptables, el ingrediente activo (tal como un compuesto de la reivindicación 1) generalmente se diluye con un excipiente y/o se incluye dentro de dicho vehículo que puede tener forma de cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede estar en forma de un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, soporte o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sobres, bolsitas, cápsulas lisas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma sólida o en medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta un 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
[1154] Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelulosa o cualquier combinación de los mismos. Las composiciones farmacéuticas pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes conservantes tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes; y agentes saborizantes; o cualquier combinación de los mismos.
[1155] Las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de la reivindicación 1 o sales, isómeros o una mezcla de los mismos farmacéuticamente aceptables se pueden formular para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo (tal como un compuesto de la reivindicación 1) después de la administración al sujeto empleando procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de administración de fármacos de liberación controlada para administración oral incluyen sistemas de bombas osmóticas y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos de polímero o formulaciones de matriz de fármaco-polímero. Se presentan ejemplos de sistemas de liberación controlada en Patentes de los Estados Unidos Nos. 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; y 5,616,345. Otra formulación para uso en los métodos de la presente divulgación emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Dichos parches transdérmicos se pueden usar para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la reivindicación 1 en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Ver, por ejemplo,las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,023,252, 4,992,445 y 5,001,139. Dichos parches pueden construirse para la administración continua, pulsátil o de acuerdo con demanda de agentes farmacéuticos.
[1156] Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se puede mezclar con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la reivindicación 1 o sales, isómeros o una mezcla de los mismos farmacéuticamente aceptables. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo se puede dispersar uniformemente por toda la composición de modo que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.
[1157] Los comprimidos o píldoras de los compuestos de la reivindicación 1 pueden recubrirse o combinarse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede incluir un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, teniendo este último la forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Se puede usar una variedad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
[1158] Las composiciones farmacéuticas para inhalación o insuflación pueden incluir soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describió anteriormente.En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. En otras realizaciones, las composiciones en disolventes farmacéuticamente aceptables se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden inhalar directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador se puede conectar a una mascarilla o a un respirador de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo se pueden administrar, preferiblemente por vía oral o nasal, desde dispositivos que administran la formulación de una manera apropiada.
[1159] En un aspecto, se proporcionan en el presente documento kits que comprenden un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y embalaje adecuado. En algunas realizaciones, el kit comprende además instrucciones de uso. En algunas realizaciones, el kit comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y una etiqueta y/o instrucciones para el uso de los compuestos en el tratamiento de las indicaciones, incluidas las enfermedades o afecciones, descritas en el presente documento.
[1160] En algunas realizaciones, los kits comprenden además uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[1161] En un aspecto, se proporcionan en el presente documento artículos de fabricación que comprenden un compuesto de la reivindicación 1 o sales, isómeros o una mezcla de los mismos farmacéuticamente aceptables en un recipiente adecuado. En algunas realizaciones, el recipiente puede ser un vial, frasco, ampolla, jeringa precargada o bolsa intravenosa.
[1162] IV. Métodos
[1163] Los métodos proporcionados en el presente documento pueden aplicarse a poblaciones de célulasin vivooex vivo. "In vivo"significa dentro de un individuo vivo, como dentro de un animal o un ser humano. En este contexto, los métodos proporcionados en el presente documento pueden usarse terapéuticamente en un individuo."Ex vivo"significa fuera de un individuo vivo. Ejemplos de poblaciones de célulasex vivoincluyen cultivos de célulasin vitroy muestras biológicas, incluidas muestras de fluidos o tejidos obtenidas de individuos. Dichas muestras pueden obtenerse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Ejemplos de muestras de fluidos biológicos incluyen sangre, líquido cefalorraquídeo, orina y saliva. Ejemplos de muestras de tejido incluyen tumores y biopsias de los mismos. En este contexto, la presente divulgación se puede utilizar para diversos fines, incluidos fines terapéuticos y experimentales. Por ejemplo, la presente divulgación puede usarseex vivopara determinar el programa y/o la dosificación de administración óptimos de un inhibidor de HPK1 para una indicación, tipo de célula, individuo, y otros parámetros dados. La información obtenida de dicho uso puede usarse con fines experimentales o en la clínica para establecer protocolos para tratamientoin vivo. Otros usosex vivopara los cuales la presente divulgación puede ser adecuada se describen a continuación o resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Los compuestos seleccionados se pueden caracterizar adicionalmente para examinar la dosis de seguridad o tolerancia en sujetos humanos o no humanos. Tales propiedades pueden examinarse utilizando métodos comúnmente conocidos por los expertos en la técnica.
[1164] En un aspecto, la presente divulgación proporciona métodos para inhibir la actividad de HPK1 en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento.
[1165] En un aspecto, la presente divulgación proporciona métodos para tratar una enfermedad o trastorno asociado con una mayor actividad de HPK1 en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento.
[1166] En un aspecto, la presente divulgación proporciona métodos para aumentar la activación de células T en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento.
[1167] En un aspecto, la presente divulgación proporciona métodos para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesita, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento.
[1168] En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, cáncer de pulmón de células pequeñas, carcinoma de células de transición, cáncer urotelial. En algunas realizaciones, el cáncer es un tumor sólido.
[1169] En un aspecto, la presente divulgación proporciona métodos para inhibir el crecimiento o la proliferación de células cancerosas en un sujeto que lo necesita, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento.
[1170] En algunas realizaciones, los métodos anteriores comprenden además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[1171] En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en: agonistas inducibles del coestimulador de células T (ICOS), anticuerpos bloqueadores del antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), inhibidores de PD1 y/o PD-L1, inhibidores del grupo de diferenciación 47 (CD47), agonistas de OX40, agonistas de GITR, agonistas de CD27, agonistas de CD28, agonistas de CD40, agonistas de CD137, agonistas del receptor similar a Toll 8 (TLR8), inhibidores de inmunoglobulina de células T y dominio de mucina 3 (TIM-3), inhibidores del gen de activación de linfocitos 3 (LAG-3), inhibidores de CEACAM1, inmunorreceptor de células T con inhibidores de los dominios Ig e ITIM (TIGIT), supresor de los inhibidores de activación de células T que contienen inmunoglobulina (Ig) con dominio V (VISTA), inhibidores de receptores tipo anti IgG asesinas (KIR), agonistas de STING, inhibidores del receptor de quimiocina C-X-C tipo 4 (CXCR-4), inhibidores de B7-H3, inhibidores de CD73, ARN inhibidor, proteínas de fusión IL2/15/17, inhibidores de MKNK1/2, inhibidores de JAK e inhibidores de PI3K, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos.
[1172] En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en: rituxán, doxorrubicina, gemcitabina, nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, PDR001, TSR-001, atezolizumab, durvalumab, avelumab, pidilizumab, TSR-042, BMS-986016, ruxolitinib, N-(cianometil)-4-[2-(4-morfolinoanilino) pirimidin-4-il]benzamida, XL147, BKM120, GDC-0941, BAY80-6946, PX-866, CH5132799, XL756, BEZ235 y GDC-0980, wortmanina, LY294002, PI3K II, TGR-1202, AMG-319, GSK2269557, X-339, X-414, RP5090, KAR4141, XL499, OXY111A, IPI-145, IPI-443, GSK2636771, BAY 10824391, buparlisib, BYL719, RG7604, MLN1117, WX-037, AEZS-129, PA799, ZSTK474, AS252424, TGX221, TG100115, IC87114, IPI-549, INCB050465, (S)-2-(1-((9H-puren-6-il) amino)propil)-5-fluoro-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona, (S)-2-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-6-fluoro-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona, (S)-2-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-3-(2,6difluorofenil)quinazolin-4(3H)-ona, (S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo e ipilimumab, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos.
[1173] En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en idelalisib, tirabrutinib, momelotinib y entospletinib, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos.
[1174] En un aspecto, la presente divulgación proporciona métodos para tratar o prevenir una infección por el virus de la hepatitis B (HBV) en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento.
[1175] En algunas realizaciones, el método para tratar o prevenir una infección por HBV comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[1176] En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en fármacos combinados contra el HBV, vacunas contra el HBV, inhibidores de la ADN polimerasa del HBV, inmunomoduladores, moduladores del receptor similar a Toll (TLR), ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de hialuronidasa, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis b (HBsAg), inhibidores de la proteína 4 (ipi4) asociada a linfocitos T citotóxicos, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de la entrada viral del HBV, oligonucleótidos antisentido dirigidos al ARNm viral, ARN de interferencia cortos (ARNic) y moduladores de endonucleasa de ARNi iARNda, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E del HBV, inhibidores del ADN circular covalentemente cerrado (ADNccc), agonistas del receptor farnesoide X, anticuerpos contra el HBV, antagonistas de la quimiocina CCR2, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteínas, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), inhibidores de la vía de la indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO), inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, agonistas de timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), inhibidores de KDM, inhibidores de la replicación del HBV, inhibidores de arginasa y otros fármacos contra el HBV, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos.
[1177] En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en adefovir (Hepsera<®>), fumarato de tenofovir disoproxilo emtricitabina (Truvada<®>), fumarato de tenofovir disoproxilo (Viread<®>), entecavir (Baraclude<®>), lamivudina (Epivir-HBV<®>), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, telbivudina (Tyzeka<®>), Clevudine<®>, emtricitabina (Emtriva<®>), peginterferón alfa-2b (PEG-Intron<®>), Multiferon<®>, interferón alfa 1b (Hapgen<®>), interferón alfa-2b (Intrón A<®>), interferón alfa-2a pegilado (Pegasys<®>), interferón alfa-n1 (Humoferon<®>), ribavirina, interferón beta-1a (Avonex<®>), Bioferón, Ingarón, Inmutag (Inferón), Algerón, Roferón-A, Oligotida, Zutectra, Shaferón, interferón alfa-2b (Axxo), Alfaferona, interferón alfa-2b, Ferona, interferón-alfa 2 (CJ), Bevac, Laferonum, Vipeg, Blauferón-B, Blauferón-A, Intermax Alfa, Realdirón, Lanstión, Pegaferón, PDferón-B, alfainterferona 2b, Kalferón, Pegnano, Feronsure, PegiHep, Optipeg A, Realfa 2B, Reliferón, peginterferón alfa-2b, Reaferón -EC, Proquiferon, Uniferón, Urifrón, interferón alfa-2b, Anterferón, Shanferón, MOR-22, interleucina-2 (IL-2), interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), Layfferón, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, Intefeno, Sinogén, Fukangtai, Aloferón y celmoleukina, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos.
[1178] En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en entecavir, adefovir, fumarato de tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, telbivudina y lamivudina, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos.
[1179] En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en tenofovir alafenamida, fumarato de tenofovir alafenamida y hemifumarato de tenofovir alafenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos. En un aspecto, la presente divulgación proporciona métodos para tratar o prevenir una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento.
[1180] En algunas realizaciones, el método para tratar o prevenir una infección por VIH comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[1181] En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales se selecciona del grupo que consiste en: fármacos combinados contra el VIH, otros fármacos para tratar el VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico (o alostérico) del VIH, inhibidores de la entrada del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes de reversión de la latencia, compuestos dirigidos a la cápside del VIH, terapias de base inmunitaria, inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a los anticuerpos", inhibidores de la proteína de la matriz p17 del VIH, antagonistas de la IL-13, moduladores de la peptidil-prolil cis-trans isomerasa A, inhibidores de la proteína disulfuro isomerasa, antagonistas del receptor C<5>a del complemento, inhibidor de la ADN metiltransferasa, moduladores del gen vif del VIH, antagonistas de la dimerización de Vif, inhibidores del factor de infectividad viral del VIH-1, inhibidores de la proteína TAT, moduladores Nef del VIH-1, moduladores de la tirosina quinasa Hck, inhibidores de la quinasa 3 de linaje mixto (MLK-3), inhibidores de empalme del VIH-1, inhibidores de la proteína Rev, antagonistas de integrina, inhibidores de nucleoproteínas, moduladores del factor de empalme, moduladores de la proteína 1 que contienen el dominio COMM, inhibidores de la ribonucleasa H del VIH, moduladores de retrociclina, inhibidores de CDK-9, inhibidores dendríticos sin integrina 1 captadores de ICAM-3, inhibidores de la proteína GAG del VIH, inhibidores de la proteína POL del VIH, moduladores del factor H del complemento, inhibidores de la ubiquitina ligasa, inhibidores de la desoxicitidina quinasa, inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina, estimuladores de la proproteína convertasa PC9, inhibidores de la ARN helicasa DDX3X dependiente de ATP, inhibidores del complejo de cebado de la transcriptasa inversa, inhibidores de la G6PD y la NADH-oxidasa, potenciadores farmacocinéticos, terapia génica del VIH y vacunas contra el VIH, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos.
[1182] En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores no nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp 120, inhibidores de CCR5, inhibidores de la polimerización de la cápside, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para tratar el VIH, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos.
[1183] En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en 4'-etinil-2-fluoro-2'-desoxiadenosina, bictegravir, sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxilo, fumarato de tenofovir disoproxilo, hemifumarato de tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida y hemifumarato de tenofovir alafenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos.
[1184] En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en 4'-etinil-2-fluoro-2'-desoxiadenosina, bictegravir, tenofovir alafenamida, fumarato de tenofovir alafenamida y hemifumarato de tenofovir alafenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos.
[1185] En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en 4'-etinil-2-fluoro-2'-desoxiadenosina, bictegravir, tenofovir disoproxilo, hemifumarato de tenofovir disoproxilo y fumarato de tenofovir disoproxilo, o un agente terapéutico farmacéuticamente aceptable sal de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos.
[1186] En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en emtricitabina y lamivudina, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada una de ellas.
[1187] En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales es emtricitabina o una sal farmacéuticamente aceptable del misma.
[1188] En algunas realizaciones, el método para tratar o prevenir una infección por VIH comprende además administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 4'-etinil-2-fluoro-2'-desoxiadenosina, bictegravir, tenofovir, tenofovir disoproxilo, fumarato de tenofovir disoproxilo, hemifumarato de tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida y hemifumarato de tenofovir alafenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos, y comprende además administrar otro agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en emtricitabina y lamivudina, o un sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los mismos.
[1189] En algunas realizaciones, el método para tratar o prevenir una infección por VIH comprende además administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 4'-etinil-2-fluoro-2'-desoxiadenosina, bictegravir, tenofovir alafenamida y hemifumarato de tenofovir alafenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos, y comprende además administrar otro agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en emtricitabina y lamivudina, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los mismos.
[1190] En algunas realizaciones, el método para tratar o prevenir una infección por VIH comprende además administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 4'-etinil-2-fluoro-2'-desoxiadenosina, bictegravir, tenofovir disoproxilo, fumarato de tenofovir disoproxilo y hemifumarato de tenofovir disoproxilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos, y comprende además administrar otro agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en emtricitabina y lamivudina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
[1191] En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento.
[1192] En un aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
[1193] En un aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para inhibir la actividad de la quinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1) en un sujeto que lo necesita.
[1194] En un aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con una mayor actividad de la quinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1) en un sujeto que lo necesita.
[1195] En un aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para aumentar la activación de células T en un sujeto que lo necesita.
[1196] En un aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesita.
[1197] En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, cáncer de pulmón de células pequeñas, carcinoma de células de transición y cáncer urotelial. En algunas realizaciones, el cáncer es un tumor sólido.
[1198] En un aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para inhibir el crecimiento o la proliferación de células cancerosas en un sujeto que lo necesita.
[1199] En algunas realizaciones, el uso en un método para inhibir el crecimiento o la proliferación de células cancerosas en un sujeto que lo necesita comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, el uso en un método para inhibir el crecimiento o la proliferación de células cancerosas en un sujeto que lo necesita comprende además administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en: agonistas inducibles del coestimulador de células T (ICOS), anticuerpos bloqueadores del antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), inhibidores de PD1 y/o PD-L1, inhibidores del grupo de diferenciación 47 (CD47), agonistas de OX40, agonistas de GITR, agonistas de CD27, agonistas de CD28, agonistas de CD40, agonistas de CD137, agonistas del receptor similar a Toll 8 (TLR8), inhibidores de inmunoglobulina de células T y dominio de mucina 3 (TIM-3), inhibidores del gen de activación de linfocitos 3 (LAG-3), inhibidores de CEACAM1, inmunorreceptor de células T con inhibidores de los dominios Ig e ITIM (TIGIT), supresor de los inhibidores de activación de células T que contienen inmunoglobulina (Ig) con dominio V (VISTA), inhibidores de receptores tipo anti IgG asesinas (KIR), agonistas de STING, inhibidores del receptor de quimiocina C-X-C tipo 4 (CXCR-4), inhibidores de B7-H3, inhibidores de CD73, ARN inhibidor, proteínas de fusión IL2/15/17, inhibidores de MKNK1/2, inhibidores de JAK e inhibidores de PI3K, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos.
[1200] En algunas realizaciones, el uso en un método para inhibir el crecimiento o la proliferación de células cancerosas en un sujeto que lo necesita comprende además administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en: rituxán, doxorrubicina, gemcitabina, nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, PDR001, TSR-001, atezolizumab, durvalumab, avelumab, pidilizumab, TSR-042, BMS-986016, ruxolitinib, N-(cianometil)-4-[2-(4-morfolinoanilino) pirimidin-4-il]benzamida, XL147, BKM120, GDC-0941, BAY80-6946, PX-866, CH5132799, XL756, BEZ235 y GDC-0980, wortmanina, LY294002, PI3K II, TGR-1202, AMG-319, GSK2269557, X-339, X-414, RP5090, KAR4141, XL499, OXY111A, IPI-145, IPI-443, GSK2636771, BAY 10824391, buparlisib, BYL719, RG7604, MLN1117, WX-037, AEZS-129, PA799, ZSTK474, AS252424, TGX221, TG100115, IC87114, IPI-549, INCB050465, (S)-2-(1-((9H-puren-6-il)amino)propil)-5-fluoro-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona, (S)-2-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-6-fluoro-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona, (S)-2-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-3-(2,6-difluorofenil)quinazolin-4(3H)-ona, (S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo e ipilimumab, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos.
[1201] En algunas realizaciones, el uso en un método para inhibir el crecimiento o la proliferación de células cancerosas en un sujeto que lo necesita comprende además administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en idelalisib, tirabrutinib, momelotinib y entospletinib, o un sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos. En un aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar o prevenir una infección por el virus de la hepatitis B (HBV) en un sujeto que lo necesita.
[1202] En algunas realizaciones, el uso en un método para tratar o prevenir una infección por el virus de la hepatitis B (HBV) en un sujeto que lo necesita comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales, o una cantidad farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, el uso en un método para tratar o prevenir una infección por el virus de la hepatitis B (HBV) en un sujeto que lo necesita comprende además administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en fármacos combinados contra el HBV, vacunas contra el HBV, inhibidores de la ADN polimerasa del HBV, inmunomoduladores, moduladores del receptor similar a Toll (TLR), ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de hialuronidasa, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis b (HBsAg), inhibidores de la proteína 4 (ipi4) asociada a linfocitos T citotóxicos, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de la entrada viral del HBV, oligonucleótidos antisentido dirigidos al ARNm viral, ARN de interferencia cortos (ARNic) y moduladores de endonucleasa de ARNi iARNda, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E del HBV, inhibidores del ADN circular covalentemente cerrado (ADNccc), agonistas del receptor farnesoide X, anticuerpos contra el HBV, antagonistas de la quimiocina CCR2, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteínas, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), inhibidores de la vía de la indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO), inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, agonistas de timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), inhibidores de KDM, inhibidores de la replicación del HBV, inhibidores de arginasa y otros fármacos contra el HBV, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos.
[1203] En algunas realizaciones, el uso en un método para tratar o prevenir una infección por el virus de la hepatitis B (HBV) en un sujeto que lo necesita comprende además administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en adefovir (Hepsera<®>), fumarato de tenofovir disoproxilo emtricitabina (Truvada<®>), fumarato de tenofovir disoproxilo (Viread<®>), entecavir (Baraclude<®>), lamivudina (Epivir-HBV<®>), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, telbivudina (Tyzeka<®>), Clevudine<®>, emtricitabina (Emtriva<®>), peginterferón alfa-2b (PEG-Intron<®>), Multiferon<®>, interferón alfa 1b (Hapgen<®>), interferón alfa-2b (Intrón A<®>), interferón alfa-2a pegilado (Pegasys<®>), interferón alfa-n1 (Humoferon<®>), ribavirina, interferón beta-1a (Avonex<®>), Bioferón, Ingarón, Inmutag (Inferón), Algerón, Roferón-A, Oligotida, Zutectra, Shaferón, interferón alfa-2b (Axxo), Alfaferona, interferón alfa-2b, Ferona, interferón-alfa 2 (CJ), Bevac, Laferonum, Vipeg, Blauferón-B, Blauferón-A, Intermax Alfa, Realdirón, Lanstión, Pegaferón, PDferón-B, alfainterferona 2b, Kalferón, Pegnano, Feronsure, PegiHep, Optipeg A, Realfa 2B, Reliferón, peginterferón alfa-2b, Reaferón-EC, Proquiferon, Uniferón, Urifrón, interferón alfa-2b, Anterferón, Shanferón, MOR-22, interleucina-2 (IL-2), interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), Layfferón, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, Intefeno, Sinogén, Fukangtai, Aloferón y celmoleukina, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos.
[1204] En algunas realizaciones, el uso en un método para tratar o prevenir una infección por el virus de la hepatitis B (HBV) en un sujeto que lo necesita comprende además administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en entecavir, adefovir, fumarato de tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, telbivudina y lamivudina, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos.
[1205] En algunas realizaciones, el uso en un método para tratar o prevenir una infección por el virus de la hepatitis B (HBV) en un sujeto que lo necesita comprende además administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en tenofovir alafenamida, fumarato de tenofovir alafenamida y hemifumarato de tenofovir alafenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos.
[1206] En un aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar o prevenir una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) en un sujeto que lo necesita.
[1207] En algunas realizaciones, el uso en un método para tratar o prevenir una infección por el virus de la hepatitis B (HBV) en un sujeto que lo necesita comprende además administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[1208] En algunas realizaciones, el uso en un método para tratar o prevenir una infección por el virus de la hepatitis B (HBV) en un sujeto que lo necesita comprende además administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en: fármacos combinados contra el VIH, otros fármacos para tratar el VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico (o alostérico) del VIH, inhibidores de la entrada del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes de reversión de la latencia, compuestos dirigidos a la cápside del VIH, terapias de base inmunitaria, inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a los anticuerpos", inhibidores de la proteína de la matriz p17 del VIH, antagonistas de la IL-13, moduladores de la peptidil-prolil cis-trans isomerasa A, inhibidores de la proteína disulfuro isomerasa, antagonistas del receptor C5a del complemento, inhibidor de la ADN metiltransferasa, moduladores del gen vif del VIH, antagonistas de la dimerización de Vif, inhibidores del factor de infectividad viral del VIH-1, inhibidores de la proteína TAT, moduladores Nef del VIH-1, moduladores de la tirosina quinasa Hck, inhibidores de la quinasa 3 de linaje mixto (MLK-3), inhibidores de empalme del VIH-1, inhibidores de la proteína Rev, antagonistas de integrina, inhibidores de nucleoproteínas, moduladores del factor de empalme, moduladores de la proteína 1 que contienen el dominio COMM, inhibidores de la ribonucleasa H del VIH, moduladores de retrociclina, inhibidores de CDK-9, inhibidores dendríticos sin integrina 1 captadores de ICAM-3, inhibidores de la proteína GAG del VIH, inhibidores de la proteína POL del VIH, moduladores del factor H del complemento, inhibidores de la ubiquitina ligasa, inhibidores de la desoxicitidina quinasa, inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina, estimuladores de la proproteína convertasa PC9, inhibidores de la ARN helicasa DDX3X dependiente de ATP, inhibidores del complejo de cebado de la transcriptasa inversa, inhibidores de la G6PD y la NADH-oxidasa, potenciadores farmacocinéticos, terapia génica del VIH y vacunas contra el VIH, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos.
[1209] En algunas realizaciones, el uso en un método para tratar o prevenir una infección por el virus de la hepatitis B (HBV) en un sujeto que lo necesita comprende además administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores no nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp 120, inhibidores de CCR5, inhibidores de la polimerización de la cápside, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para tratar el VIH, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos.
[1210] En algunas realizaciones, el uso en un método para tratar o prevenir una infección por el virus de la hepatitis B (HBV) en un sujeto que lo necesita comprende además administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 4'-etinil-2-fluoro-2'-desoxiadenosina, bictegravir, sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxilo, fumarato de tenofovir disoproxilo, hemifumarato de tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida y hemifumarato de tenofovir alafenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos.
[1211] En algunas realizaciones, el uso en un método para tratar o prevenir una infección por el virus de la hepatitis B (HBV) en un sujeto que lo necesita comprende además administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 4'-etinil-2-fluoro-2'-desoxiadenosina, bictegravir, tenofovir alafenamida, fumarato de tenofovir alafenamida y hemifumarato de tenofovir alafenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos.
[1212] En algunas realizaciones, el uso en un método para tratar o prevenir una infección por el virus de la hepatitis B (HBV) en un sujeto que lo necesita comprende además administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en 4'-etinil-2-fluoro-2'-desoxiadenosina, bictegravir o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, tenofovir disoproxilo, hemifumarato de tenofovir disoproxilo y fumarato de tenofovir disoproxilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos.
[1213] En algunas realizaciones, los usos descritos en el presente documento comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[1214] V. Administración
[1215] Los compuestos de la reivindicación 1 (también denominados en el presente documento ingredientes activos) pueden administrarse por cualquier vía apropiada para la afección que se va a tratar. Las rutas adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), y similares. Se apreciará que la ruta preferida puede variar, por ejemplo, con la condición del destinatario. Una ventaja de ciertos compuestos de la reivindicación 1 es que están biodisponibles por vía oral y pueden dosificarse por vía oral.
[1216] Un compuesto de la reivindicación 1 se puede administrar a un individuo de acuerdo con un régimen de dosificación eficaz durante un periodo de tiempo o duración deseado, tal como al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses, o al menos aproximadamente 12 meses o más. En algunas realizaciones, el compuesto se administra en un horario diario o intermitente durante la vida del individuo.
[1217] El nivel de dosis específico de un compuesto de la reivindicación 1 para cualquier sujeto en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración y tasa de excreción, combinación de fármacos y gravedad de la enfermedad particular en el sujeto sometido a terapia. Por ejemplo, una dosis puede expresarse como un número de miligramos de un compuesto de la reivindicación 1 por kilogramo de peso corporal del sujeto (mg/kg). Pueden ser apropiadas dosis de entre aproximadamente 0.1 y 150 mg/kg. En algunas realizaciones, pueden ser apropiados aproximadamente 0.1 y 100 mg/kg. En otras realizaciones puede ser apropiada una dosis de entre 0.5 y 60 mg/kg. La normalización de acuerdo con el peso corporal del sujeto es particularmente útil cuando se ajustan dosis entre sujetos de tamaños muy dispares, como ocurre cuando se usa el fármaco tanto en niños como en humanos adultos o cuando se convierte una dosis efectiva en un sujeto no humano, tal como un perro, en una dosis adecuada para un sujeto humano. La dosis diaria también puede describirse como una cantidad total de un compuesto de la reivindicación 1 administrado por dosis o por día. Dosis diaria de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, puede estar entre aproximadamente 1 mg y 4,000 mg, entre aproximadamente 2,000 y 4,000 mg/día, entre aproximadamente 1 y 2,000 mg/día, entre aproximadamente 1 y 1,000 mg/día, entre aproximadamente 10 y 500 mg/día, entre aproximadamente 20 y 500 mg/día, entre aproximadamente 50 y 300 mg/día, entre aproximadamente 75 y 200 mg/día o entre aproximadamente 15 y 150 mg/día.
[1218] La dosis o frecuencia de dosificación de un compuesto de la reivindicación 1 se puede ajustar durante el transcurso del tratamiento, de acuerdo con el criterio del médico administrador.
[1219] Los compuestos de la reivindicación 1 se pueden administrar a un individuo (por ejemplo, un ser humano) en una cantidad terapéuticamente eficaz. En algunas realizaciones, el compuesto se administra una vez al día. Los compuestos de la reivindicación 1 se pueden administrar por cualquier vía y medio útil, tal como administración oral o parenteral (por ejemplo, intravenosa). Las cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto pueden incluir desde aproximadamente 0.00001 mg/kg de peso corporal por día hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, tal como desde aproximadamente 0.0001 mg/kg de peso corporal por día hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, o tal como desde aproximadamente 0.001 mg/kg de peso corporal por día hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día, o tal como desde aproximadamente 0.01 mg/kg de peso corporal por día hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día, o tal como desde aproximadamente 0.05 mg/kg de peso corporal por día hasta aproximadamente 0.5 mg/kg de peso corporal por día. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la reivindicación 1 incluye de aproximadamente 0.3 mg a aproximadamente 30 mg por día, o de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg por día, o de aproximadamente 0.3 µg a aproximadamente 30 mg por día, o desde aproximadamente 30 µg hasta aproximadamente 300 µg por día.
[1220] Un compuesto de la reivindicación 1 se puede combinar con uno o más agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosificación del compuesto de la reivindicación 1 (por ejemplo, de 1 mg a 1000 mg de compuesto). Las cantidades terapéuticamente eficaces pueden incluir desde aproximadamente 0.1 mg por dosis hasta aproximadamente 1000 mg por dosis, tal como desde aproximadamente 50 mg por dosis hasta aproximadamente 500 mg por dosis, o tal como desde aproximadamente 100 mg por dosis hasta aproximadamente 400 mg por dosis, o tal como desde aproximadamente 150 mg por dosis hasta aproximadamente 350 mg por dosis, o tal como desde aproximadamente 200 mg por dosis hasta aproximadamente 300 mg por dosis, o tal como desde aproximadamente 0.01 mg por dosis hasta aproximadamente 1000 mg por dosis, o tal como desde aproximadamente 0.01 mg por dosis hasta aproximadamente 100 mg por dosis, o tal como desde aproximadamente 0.1 mg por dosis hasta aproximadamente 100 mg por dosis, o tal como desde aproximadamente 1 mg por dosis hasta aproximadamente 100 mg por dosis, o tal como desde aproximadamente 1 mg por dosis hasta aproximadamente 10 mg por dosis, o tal como desde aproximadamente 1 mg por dosis hasta aproximadamente 1000 mg por dosis. Otras cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de la reivindicación 1 son aproximadamente 1 mg por dosis, o aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o aproximadamente 100 mg por dosis. Otras cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de la reivindicación 1 son aproximadamente 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, o aproximadamente 1000 mg por dosis.
[1222] En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento comprenden administrar al sujeto una dosis diaria inicial de aproximadamente 1 a 500 mg de un compuesto de la reivindicación 1 y aumentar la dosis en incrementos hasta que se logre la eficacia clínica. Se pueden utilizar incrementos de aproximadamente 5, 10, 25, 50 o 100 mg para aumentar la dosis. La dosis se puede aumentar diariamente, cada dos días, dos veces por semana, una vez por semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas o una vez al mes.
[1224] Cuando se administra por vía oral, la dosis diaria total para un sujeto humano puede estar entre aproximadamente 1 mg y 1,000 mg, entre aproximadamente 10 y 500 mg/día, entre aproximadamente 50 y 300 mg/día, entre aproximadamente 75 y 200 mg/día, o entre aproximadamente 100-150 mg/día. En algunas realizaciones, la dosis diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 o 1000 mg/día administrados en una dosis única. En algunas realizaciones, la dosis diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 200, 300, 400, 500, 600, 700 u 800 mg/día administrados en una dosis única. En algunas realizaciones, la dosis diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 300, 400, 500 o 600 mg/día administrados en una dosis única.
[1226] En algunas realizaciones, la dosis diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 100 mg/día administrados en una dosis única. En algunas realizaciones, la dosis diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 150 mg/día administrados en una dosis única. En algunas realizaciones, la dosis diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 200 mg/día administrados en una dosis única. En algunas realizaciones, la dosis diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 250 mg/día administrados en una dosis única. En algunas realizaciones, la dosis diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 300 mg/día administrados en una dosis única. En algunas realizaciones, la dosis diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 350 mg/día administrados en una dosis única. En algunas realizaciones, la dosis diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 400 mg/día administrados en una dosis única. En algunas realizaciones, la dosis diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 450 mg/día administrados en una dosis única. En algunas realizaciones, la dosis diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 500 mg/día administrados en una dosis única. En algunas realizaciones, la dosis diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 550 mg/día administrados en una dosis única. En algunas realizaciones, la dosis diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 600 mg/día administrados en una dosis única. En algunas realizaciones, la dosis diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 650 mg/día administrados en una dosis única. En algunas realizaciones, la dosis diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 700 mg/día administrados en una dosis única. En algunas realizaciones, la dosis diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 750 mg/día administrados en una dosis única. En algunas realizaciones, la dosis diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 800 mg/día administrados en una dosis única. En algunas realizaciones, la dosis diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 850 mg/día administrados en una dosis única. En algunas realizaciones, la dosis diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 900 mg/día administrados en una dosis única. En algunas realizaciones, la dosis diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 950 mg/día administrados en una dosis única. En algunas realizaciones, la dosis diaria total para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 1000 mg/día administrados en una dosis única.
[1228] Se puede administrar una dosis única cada hora, día, semana o mes. Por ejemplo, se puede administrar una dosis única una vez cada 1 hora, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 o una vez cada 24 horas. También se puede administrar una dosis única una vez cada 1 día, 2, 3, 4, 5, 6 o una vez cada 7 días. También se puede administrar una dosis única una vez cada 1 semana, 2, 3 o una vez cada 4 semanas. En determinadas realizaciones, se puede administrar una dosis única una vez por semana. También se puede administrar una dosis única una vez al mes. En algunas realizaciones, un compuesto de la reivindicación 1 se administra una vez al día en un método divulgado en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto de la reivindicación 1 se administra dos veces al día en un método divulgado en el presente documento.
[1229] La frecuencia de dosificación del compuesto de la reivindicación 1 estará determinada por las necesidades de cada paciente individual y puede ser, por ejemplo, una vez al día o dos o más veces al día. La administración del compuesto continúa durante el tiempo necesario para tratar la infección por HBV, infección por VIH, cáncer, enfermedad hiperproliferativa o cualquier otra indicación descrita en el presente documento. Por ejemplo, se puede administrar un compuesto a un ser humano infectado con HBV durante un período de 20 días a 180 días o, por ejemplo, durante un período de 20 días a 90 días o, por ejemplo, durante un período de 30 días a 60 días.
[1230] La administración puede ser intermitente, con un período de varios o más días durante el cual un paciente recibe una dosis diaria del compuesto de la reivindicación 1 seguido de un período de varios o más días durante el cual un paciente no recibe una dosis diaria del compuesto. Por ejemplo, un paciente puede recibir una dosis del compuesto cada dos días o tres veces por semana. De nuevo a modo de ejemplo, un paciente puede recibir una dosis del compuesto cada día durante un periodo de 1 a 14 días, seguido de un periodo de 7 a 21 días durante el cual el paciente no recibe una dosis del compuesto, seguido por un período posterior (por ejemplo, de 1 a 14 días) durante el cual el paciente recibe nuevamente una dosis diaria del compuesto. Se pueden repetir períodos alternos de administración del compuesto, seguidos de no administración del compuesto, de acuerdo con sea clínicamente necesario para tratar al paciente.
[1231] Los compuestos de la reivindicación 1 o sus composiciones farmacéuticas se pueden administrar una, dos, tres o cuatro veces al día, utilizando cualquier modo adecuado descrito anteriormente. Además, la administración o el tratamiento con los compuestos puede continuarse durante varios días; por ejemplo, normalmente el tratamiento continuaría durante al menos 7 días, 14 días o 28 días, o durante un ciclo de tratamiento. Los ciclos de tratamiento son bien conocidos en la quimioterapia contra el cáncer y frecuentemente se alternan con períodos de descanso de aproximadamente 1 a 28 días, comúnmente aproximadamente 7 días o aproximadamente 14 días, entre ciclos. Los ciclos de tratamiento, en otras realizaciones, también pueden ser continuos.
[1232] VI. Terapia de combinación
[1233] En algunas realizaciones, un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tres agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con cuatro agentes terapéuticos adicionales. Uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser diferentes agentes terapéuticos seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos, y/o pueden seleccionarse de diferentes clases de agentes terapéuticos.
[1234] En algunas realizaciones, cuando un compuesto de la reivindicación 1 se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales como se describe en el presente documento, los componentes de la composición se administran como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones.
[1235] En algunas realizaciones, un compuesto de la reivindicación 1 se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales en una forma de dosificación unitaria para administración simultánea a un paciente, por ejemplo, como una forma de dosificación sólida para administración oral.
[1236] En algunas realizaciones, un compuesto de la reivindicación 1 se coadministra con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
[1237] La coadministración incluye la administración de dosis unitarias de los compuestos de la reivindicación 1 antes o después de la administración de dosis unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Los compuestos de la reivindicación 1 se pueden administrar en segundos, minutos u horas después de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, en algunas realizaciones, primero se administra una dosis unitaria de un compuesto de la reivindicación 1, seguida en segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, en otras realizaciones, primero se administra una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la reivindicación 1 en segundos o minutos. En algunas realizaciones, primero se administra una dosis unitaria de un compuesto de la reivindicación 1, seguido, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, primero se administra una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la reivindicación 1.
[1238] En algunas realizaciones, un compuesto de la reivindicación 1, se formula como un comprimido, que opcionalmente puede contener uno o más compuestos útiles para tratar la enfermedad que se está tratando.
[1239] En determinadas realizaciones, el comprimido puede contener otro ingrediente activo para tratar una infección por HBV, infección por VIH, cáncer o una enfermedad hiperproliferativa. En algunas realizaciones, dichos comprimidos son adecuados para una dosificación una vez al día.
[1241] También se proporcionan en el presente documento métodos de tratamiento en los que se utiliza un compuesto de la reivindicación 1, o se administra un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente en combinación con uno o más agentes terapéuticos o terapias adicionales. En algunas realizaciones, la dosis diaria total de un compuesto de la reivindicación 1, o un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser de aproximadamente 300 mg/día administrados en una dosis única para un sujeto humano.
[1243] Terapia combinada contra el HBV
[1245] En ciertas realizaciones, se proporciona un método para tratar o prevenir una infección por HBV en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales. En una realización, se proporciona un método para tratar una infección por HBV en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales.
[1247] En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para tratar una infección por HBV, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales que sean adecuados para tratar una infección por HBV.
[1249] Los compuestos de la reivindicación 1 pueden usarse o combinarse con uno o más de un agente quimioterapéutico, un inmunomodulador, un agente inmunoterapéutico, un anticuerpo terapéutico, una vacuna terapéutica, un anticuerpo biespecífico y una proteína terapéutica "tipo anticuerpo" (tal como DARTs<®>, Duobodies<®>, Bites<®>, XmAbs<®>, TandAbs<®>, derivados de Fab), un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC), modificadores de genes o editores de genes (tal como CRISPRCas9, nucleasas con dedos de zinc, endonucleasas de localización, nucleasas sintéticas, TALEN), terapias celulares como CAR-T (células T receptoras de antígeno quimérico), y agente TCR-T (un receptor de células T modificado) o cualquier combinación de los mismos.
[1251] En determinadas realizaciones, un compuesto de la reivindicación 1 se formula como un comprimido, que opcionalmente puede contener uno o más compuestos útiles para tratar el HBV. En ciertas realizaciones, el comprimido puede contener otro ingrediente activo para tratar el HBV, tal como inhibidores de la 3-dioxigenasa (IDO), modulador de la apolipoproteína A1, inhibidores de la arginasa, inhibidores atenuadores de los linfocitos B y T, inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), antagonista de la quimiocina CCR2, inhibidores de CD137, inhibidores de CD160, inhibidores de CD305, agonista y modulador de CD4, compuestos dirigidos al HBcAg, compuestos dirigidos al antígeno central de la hepatitis B (HBcAg), moduladores alostéricos de la proteína central, inhibidores del ADN circular covalentemente cerrado (ADNccc), inhibidores de la ciclofilina, inhibidores de la proteína 4 (ipi4) asociada a linfocitos T citotóxicos, inhibidor de la ADN polimerasa, modulador de la endonucleasa, modificadores epigenéticos, agonista del receptor farnesoide X, inhibidores del HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje del HBsAg, inhibidores de la ADN polimerasa del HBV, inhibidores de la replicación del HBV, inhibidores de la ARNasa del HBV, inhibidores de la entrada viral del HBV, inhibidores de HBx, modulador de la proteína de la envoltura grande de la hepatitis B, estimulador de la proteína de la envoltura grande de la hepatitis B, modulador de la proteína estructural de la hepatitis B, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores de la secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B, inhibidor de la proteína estructural del virus de la hepatitis, inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH-1, inhibidor de la hialuronidasa, inhibidores de IAP, agonista de la IL-2, agonista de la IL-7, inmunomoduladores, inhibidores de la indolamina-2, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, ligando de interleucina-2, inhibidores de ipi4, inhibidores de lisina desmetilasa, inhibidores de histona desmetilasa, inhibidores de KDM1, inhibidores de KDM5, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor tipo lectina de células asesinas, inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos, activadores del receptor beta de linfotoxina, moduladores de Axl, moduladores de B7-H3, moduladores de B7-H4, moduladores de CD160, moduladores de CD161, moduladores de CD27, moduladores de CD47, moduladores de CD70, moduladores de GITR, moduladores de HEVEM, moduladores de ICOS, moduladores de Mer, moduladores de NKG2A, moduladores de NKG2D, moduladores de OX40, moduladores de SIRPalfa, moduladores de TIGIT, moduladores de Tim-4, moduladores de Tyro, inhibidores del polipéptido cotransportador de taurocolato de Na+ (NTCP), inhibidores del receptor de células asesinas naturales 2B4, estimulador del gen NOD2, Inhibidor de nucleoproteínas, moduladores de nucleoproteínas, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidor de peptidilprolil isomerasa, inhibidores de fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K), estimulador del gen 1 inducible por ácido retinoico, inhibidor de la transcriptasa inversa, inhibidor de ribonucleasa, inhibidor de ADN polimerasa de ARN, inhibidor del gen SLC10A1, miméticos de SMAC, inhibidor de la tirosina quinasa Src, estimulador de agonistas del gen del interferón (STING), estimuladores de NOD1, inhibidor de la glicoproteína CD28 de la superficie de las células T, modulador de la glicoproteína CD8 de la superficie de las células T, agonista de timosina, ligando de timosina alfa 1, inhibidores de Tim-3, agonista de TLR-3, agonista de TLR-7, agonista de TLR-9, estimulador del gen TLR9, moduladores del receptor similar a Toll (TLR), inhibidor de la ribonucleótido reductasa viral y combinaciones de los mismos.
[1252] Medicamentos combinados contra el HBV
[1253] Ejemplos de fármacos combinados para el tratamiento del HBV incluyen TRUVADA<®>(fumarato de tenofovir disoproxilo y emtricitabina); ABX-203, lamivudina y PEG-IFN-alfa; adefovir ABX-203 y PEG-IFNalfa; e INO-1800 (INO-9112 y RG7944).
[1254] Otros fármacos contra el HBV
[1255] Ejemplos de otros fármacos para el tratamiento del HBV incluyen alfa-hidroxitropolonas, amdoxovir, nucleósidos de beta-hidroxicitosina, AL-034, CCC-0975, elvucitabina, ezetimiba, ciclosporina A, gentiopicrina (gentiopicrósido), JNJ-56136379, nitazoxanida, birinapant, NJK14047, NOV-205 (molixan, BAM-205), oligotida, mivotilato, Ferona, GST-HG-131, levamisol, Ka Shu Ning, aloferona, WS-007, Y-101 (Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG -IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, ácido oleanólico, HepB-nARN, cTP-5 (rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbarna, IBPB-006IA, Hepuyinfeno, DasKloster 0014-01, ISA-204, Jiangantai (Ganxikang), MIV-210, OB-AI-004, PF-06, picrósido, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, TCM-800B, glutatión reducido, RO-6864018, RG-7834, UB-551 y ZH-2N, y los compuestos divulgados en los documentos US20150210682, (Roche), US2016/0122344 (Roche), WO2015173164, WO2016023877, US2015252057A (Roche), WO16128335A1 (Roche), WO16120186A1 (Roche), US2016237090A (Roche), WO16107833A1 (Roche), WO16107832A1 (Roche), US2016176899A (Roche), WO16102438A1 (Roche), WO16012470A1 (Roche), US2016220586A (Roche), y US2015031687A (Roche).
[1256] Vacunas contra el HBV
[1257] Las vacunas contra el HBV incluyen vacunas tanto profilácticas como terapéuticas. Ejemplos de vacunas profilácticas contra el HBV incluyen Vaxelis, Hexaxim, Heplisav, Mosquirix, vacuna DTwP-HBV, Bio-Hep-B, D/T/P/HBV/M (LBVP-0101; LBVW-0101), vacuna DTwP-Hepb-Hib-IPV, Heberpenta L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-HBV-001, Tetrabhay, vacuna profiláctica contra la hepatitis B (Advax Super D), Hepatrol-07, GSK-223192A, ENGERIX B<®>, vacuna recombinante contra la hepatitis B (intramuscular, Kangtai Biological Products), vacuna recombinante contra la hepatitis B (levadura Hansenual polimorfa, intramuscular, Hualan Biological Engineering), vacuna recombinante contra el antígeno de superficie de la hepatitis B, Bimmugen, Euforavac, Eutravac, anrix-DTaP-IPV-Hep B, HBAI-20, Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib, Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib, Comvac 4, Twinrix, Euvax-B, Tritanrix HB, Infanrix Hep B, Comvax, vacuna DTP-Hib-HBV, vacuna DTP-HBV, Yi Tai, Heberbiovac HB, Trivac HB, GerVax, vacuna DTwP-Hep B-Hib, Bilive, Hepavax-Gene, SUPERVAX, Comvac5, Shanvac-B, Hebsulina, Recombivax HB, Revac B mcf, Revac B+, Fendrix, DTwP-HepB-Hib, DNA-001, Shan5, Shan6, vacuna rhHBsAG, vacuna pentavalente HBI, LBVD, Infanrix HeXa y vacuna DTaP-rHB-Hib.
[1258] Ejemplos de vacunas terapéuticas contra el HBV incluyen el complejo HBsAG-HBIG, ARB-1598, Bio-Hep-B, NASVAC, abi-HB (intravenosa), ABX-203, Tetrabhay, GX-110E, GS-4774, vacuna peptídica (epsilonPA-44), Hepatrol-07, NASVAC (NASTERAP), IMP-321, BEVAC, Revac B mcf, Revac B+, MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, AltraHepB, VGX-6200, FP-02, FP-02.2, TG-1050, NU-500, HBVax, vacuna im/TriGrid/antígeno, vacuna con adyuvante Mega-CD40L, HepB-v, RG7944 (INO-1800), vacuna terapéutica recombinante basada en VLP (infección por HBV, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG-17910 AdTG-18202, ChronVac-B, TG-1050 y Lm HBV. Inhibidores de la ADN polimerasa del HBV
[1259] Ejemplos de inhibidores de la ADN polimerasa del HBV incluyen adefovir (HEPSERA<®>), emtricitabina (EMTRIVA<®>), fumarato de tenofovir disoproxilo (VIREAD<®>), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, tenofovir dipivoxilo, fumarato de tenofovir dipivoxilo, éster de tenofovir octadeciloxietilo, CMX-157, besifovir, entecavir (BARACLUDE<®>), maleato de entecavir, telbivudina (TYZEKA<®>), filocilovir, pradefovir, clevudina, ribavirina, lamivudina (EPIVIR-HBV<®>), fosfazida, famciclovir, fusolina, metacavir, SNC-019754, FMCA, AGX-1009, AR-II-04-26, HIP-1302, aspartato de tenofovir disoproxilo, orotato de tenofovir disoproxilo y HS-10234.
[1260] Inmunomoduladores
[1261] Ejemplos de inmunomoduladores incluyen rintatolimod, clorhidrato de imidol, ingaron, dermaVir, plaquenil (hidroxicloroquina), proleucina, hidroxiurea, micofenolato de mofetilo (MPA) y su derivado éster de micofenolato de mofetilo (MMF), JNJ-440.WF-10, AB-452, ribavirina, IL-12, INO-9112, polímero de polietilenimina (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, CRV-431, JNJ-0535, TG-1050, ABI-H2158, BMS-936559, GS-9688, RO-7011785, RG-7854, AB-506, RO-6871765, AIC-649 e IR-103.
[1262] Moduladores del receptor similar a Toll (TLR)
[1263] Los moduladores de TLR incluyen moduladores de TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 y TLR13. Ejemplos de moduladores de TLR3 incluyen rintatolimod, poli-ICLC, RIBOXXON<®>, Apoxxim, RIBOXXIM<®>, IPH-33, MCT-465, MCT-475 y ND-1.1.
[1264] Los ejemplos de moduladores de TLR7 incluyen GS-9620 (vesatolimod), GSK-2245035, imiquimod, resiquimod, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, D, telratolimod, SP-0509, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7795, LHC-165, RG-7854, y los compuestos divulgados en los documentos US20100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead Sciences), y US20090047249 (Gilead Sciences).
[1265] Los ejemplos de moduladores de TLR8 incluyen motolimod, resiquimod, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, VTX-1463, GS-9688 y los compuestos divulgados en los documentos US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (Ventirx Pharma), US20140275167 (Novira Therapeutics), US20130251673 (Novira Therapeutics), Patente de los Estados Unidos No. 9670205, US20160289229, Solicitud de Patente de los Estados Unidos No.15/692161, y Solicitud de Patente de los Estados Unidos No.
[1266] 15/692093.
[1267] Los ejemplos de moduladores de TLR9 incluyen BB-001, BB-006, CYT-003, IMO-2055, IMO-2125, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, agatolimod, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, leftolimod (MGN-1703), litenimod y CYT-003-QbG10.
[1268] Los ejemplos de moduladores de TLR7, TLR8 y TLR9 incluyen los compuestos divulgados en los documentos WO2017047769 (Teika Seiyaku), WO2015014815 (Janssen), WO2018045150 (Gilead Sciences Inc.), WO2018045144 (Gilead Sciences Inc.), WO2015162075 (Roche), WO2017034986 (Universidad de Kansas), WO2018095426 (Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd.), WO2016091698 (Roche), WO2016075661 (GlaxoSmithKline Biologicals), WO2016180743 (Roche), WO2018089695 (Dynavax Technologies), WO2016055553 (Roche), WO2015168279 (Novartis), WO2016107536 (Medshine Discovery), WO2018086593 (Livo (Shanghai) Pharmaceutical), WO2017106607 (Merck), WO2017061532 (Sumitomo Dainippon Pharma), WO2016023511 (Chia Tai Tianqing Pharmaceutical), WO2017076346 (Chia Tai Tianqing Farmacéutica), WO2017046112 (Roche), WO2018078149 (Roche), WO2017040233 (3M Co), WO2016141092 (Gilead Sciences), WO2018049089 (Bristol Myers Squibb), WO2015057655 (Eisai Co Ltd.), WO2017001307 (Roche), WO2018005586 (Bristol Myers Squibb), WO201704023(3M Co), WO2017163264 (Consejo de Investigaciones Científicas e Industriales (India)), WO2018046460 (GlaxoSmithKline Biologicals), WO2018047081 (Novartis), WO2016142250 (Roche), WO2015168269 (Novartis), WO201804163 (Roche), WO2018038877 (3M Co), WO2015057659 (Eisai Co Ltd.), WO2017202704 (Roche), WO2018026620 (Bristol Myers Squibb), WO2016029077 (Janus Biotherapeutics), WO201803143 (Merck), WO2016096778 (Roche), WO2017190669 (Shanghai De Novo Pharmatech), US09884866 (Universidad de Minnesota), WO2017219931 (Sichuan KelunBiotech Biopharmaceutical), WO2018002319 (Janssen Sciences), WO2017216054 (Roche), WO2017202703 (Roche), WO2017184735 (IFM Therapeutics), WO2017184746 (IFM Therapeutics), WO2015088045 (Takeda Pharmaceutical), WO2017038909 (Takeda Pharmaceutical), WO2015095780 (Universidad de Kansas), WO2015023958 (Universidad de Kansas).
[1269] Ligandos del receptor de interferón alfa
[1270] Ejemplos de ligandos del receptor de interferón alfa incluyen interferón alfa-2b (INTRON A<®>), interferón alfa-2a pegilado (PEGASYS<®>), interferón alfa-1b pegilado, interferón alfa 1b (HAPGEN<®>), Veldona, Infradure, Roferon-A, YPEG-interferón alfa-2a (YPEG-rhIFNalfa-2a), P-1101, Algeron, Alfarona, Ingaron (interferón gamma), rSIFN-co (interferón supercompuesto recombinante), Ypeginterferón alfa-2b (YPEG-rhIFNalfa-2b), MOR-22, peginterferón alfa-2b (PEG-INTRON<®>), Bioferón, Novaferon, Inmutag (Inferón), MULTIFERON<®>, interferón alfan1 (HUMOFERON<®>), interferón beta-1a (AVONEX<®>), Shaferon, interferón alfa-2b (Axxo), Alfaferona, interferón alfa-2b (BioGeneric Pharma), interferón-alfa 2 (CJ), Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-A, BLAUFERON-B, Intermax Alfa, Realdiron, Lanstion, Pegaferón, PDferón-B, interferón alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferón, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferón alfa 2b (Zydus-Cadila), interferón alfa 2a, Optipeg A, Realfa 2B, Reliferón, interferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-2b (Virchow), ropeginterferón alfa-2b, rHSA-IFN alfa-2a (proteína de fusión de albúmina sérica humana recombinante interferón alfa 2a), rHSA-IFN alfa 2b, interferón alfa-(1b, 2a, 2b), peginterferón alfa-2b (Amega), peginterferón alfa-2a, Reaferón-EC, Proquiferon, Uniferón, Urifrón, interferón alfa-2b (Instituto de Productos Biológicos de Changchun), Anterferón, Shanferón, Layfferón, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Pegstat, rHSA-IFN alfa-2b, SFR-9216 e Interapo (Interapa).
[1271] Inhibidores de hialuronidasa
[1272] Los ejemplos de inhibidores de la hialuronidasa incluyen el astodrímero.
[1273] Inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg)
[1274] Los ejemplos de inhibidores de HBsAg incluyen HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP-9AC, REP-9C, REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031 y REP-006, y REP-9AC'.
[1275] Los ejemplos de inhibidores de la secreción de HBsAg incluyen BM601.
[1276] Inhibidores de la proteína 4 (ipi4) asociada a linfocitos T citotóxicos
[1277] Los ejemplos de inhibidores de la proteína 4 (ipi4) asociada a linfocitos T citotóxicos incluyen AGEN-2041, AGEN-1884, ipilumimab, belatacept, PSI-001, PRS-010, Probody mAb, tremelimumab y JHL-1155.
[1278] Inhibidores de ciclofilina
[1279] Los ejemplos de inhibidores de ciclofilina incluyen CPI-431-32, EDP-494, OCB-030, SCY-635, NVP-015, NVP-018, NVP-019, STG-175 y los compuestos divulgados en los documentos US8513184 (Gilead Sciences), US20140030221 (Gilead Sciences), US20130344030 (Gilead Sciences), y US20130344029 (Gilead Sciences). Inhibidores de la entrada viral del HBV
[1280] Los ejemplos de inhibidores de la entrada viral del HBV incluyen Myrcludex B.
[1281] Oligonucleótido antisentido dirigido al ARNm viral
[1282] Los ejemplos de oligonucleótidos antisentido dirigidos a ARNm viral incluyen ISIS-HBVRx, IONIS-HBVRx, IONIS-GSK6-LRx, GSK-3389404, RG-6004.
[1283] ARN de interferencia cortos (ARNic) y iARNda
[1284] Los ejemplos de ARNip incluyen TKM-HBV (TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, HepB-nARN y ARC-520, ARC-521, ARB-1740, ARB-1467.
[1285] Los ejemplos de interferencia de ARN dirigida por ADN (iARNda) incluyen BB-HB-331.
[1286] Moduladores de endonucleasa
[1287] Los ejemplos de moduladores de endonucleasa incluyen PGN-514.
[1288] Inhibidores de la ribonucleótido reductasa
[1289] Los ejemplos de inhibidores de la ribonucleótido reductasa incluyen Trimidox.
[1290] Inhibidores del antígeno E del HBV
[1291] Los ejemplos de inhibidores del antígeno E del HBV incluyen la wogonina.
[1292] Inhibidores del ADN circular covalentemente cerrado (ADNccc)
[1293] Los ejemplos de inhibidores de ADNccc incluyen BSBI-25 y CHR-101.
[1294] Agonista del receptor farnesoide X
[1295] Los ejemplos de agonistas del receptor farnesoide x como EYP-001, GS-9674, EDP-305, MET-409, Tropifexor, AKN-083, RDX-023, BWD-100, LMB-763, INV-3, NTX-023-1, EP-024297 y GS-8670.
[1296] Anticuerpos contra el HBV
[1297] Los ejemplos de anticuerpos contra el HBV que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B incluyen GC-1102, XTL-17, XTL-19, KN-003, hepabulina SN IV y terapia con anticuerpos monoclonales totalmente humanos (infección por el virus de la hepatitis B, Humabs BioMed).
[1298] Los ejemplos de anticuerpos contra el HBV, incluidos anticuerpos monoclonales y anticuerpos policlonales, incluyen Zutectra, Shang Sheng Gan Di, Uman Big (Hepatitis B Hiperinmune), Omri-Hep-B, Nabi-HB, Hepatect CP, HepaGam B, igantibe, Niuliva, CT-P24, inmunoglobulina contra la hepatitis B (intravenosa, pH4, infección por HBV, Shanghai RAAS Blood Products) y Fovepta (BT-088).
[1299] Los anticuerpos monoclonales totalmente humanos incluyen el HBC-34.
[1300] Antagonistas de quimiocinas CCR2
[1301] Los ejemplos de antagonistas de quimiocinas CCR2 incluyen propagermanio.
[1302] Agonistas de timosina
[1303] Los ejemplos de agonistas de timosina incluyen timalfasina, timosina alfa 1 recombinante (GeneScience). Citocinas
[1304] Los ejemplos de citocinas incluyen IL-7 recombinante, CYT-107, interleucina-2 (IL-2, Immunex), interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), IL-15, IL-21, IL-24 y celmoleucina.
[1305] Moduladores de nucleoproteínas
[1306] Los moduladores de nucleoproteínas pueden ser inhibidores de la proteína del núcleo del HBV o de la cápside. Ejemplos de moduladores de nucleoproteínas incluyen GS-4882, AB-423, AT-130, GLS4, NVR-1221, NVR-3778, AL-3778, BAY 41-4109, mesilato de morfotiadina, ARB-168786, ARB-880, JNJ-379, RG-7907, HEC-72702, AB-506, ABI-H0731, JNJ-440, ABI-H2158 y DVR-23.
[1307] Los ejemplos de inhibidores de la cápside incluyen los compuestos divulgados en los documentos US20140275167 (Novira Therapeutics), US20130251673 (Novira Therapeutics), US20140343032 (Roche), WO2014037480 (Roche), US20130267517 (Roche), WO2014131847 (Janssen), WO2014033176 (Janssen), WO2014033170 (Janssen), WO2014033167 (Janssen), WO2015/059212 (Janssen), WO2015118057 (Janssen), WO2015011281 (Janssen), WO2014184365 (Janssen), WO2014184350 (Janssen), WO2014161888 (Janssen), WO2013096744 (Novira), US20150225355 (Novira), US20140178337 (Novira), US20150315159 (Novira), US20150197533 (Novira), US20150274652 (Novira), US20150259324, (Novira), US20150132258 (Novira), US9181288 (Novira), WO2014184350 (Janssen), WO2013144129 (Roche), WO2017198744 (Roche), US 20170334882 (Novira), US 20170334898 (Roche), WO2017202798 (Roche), WO2017214395 (Enanta), WO2018001944 (Roche), WO2018001952 (Roche), WO2018005881 (Novira), WO2018005883 (Novira), WO2018011100 (Roche), WO2018011160 (Roche), WO2018011162(Roche), WO2018011163 (Roche), WO2018036941 (Roche), WO2018043747 (Universidad de Kioto), US20180065929 (Janssen), WO2016168619 (Universidad de Indiana), WO2016195982 (Fundación Penn State), WO2017001655 (Janssen), WO2017048950 (Assembly Biosciences), WO2017048954 (Assembly Biosciences), WO2017048962 (Assembly Biosciences), US20170121328 (Novira), US20170121329 (Novira). Los ejemplos de inhibidores de la transcripción incluyen los compuestos divulgados en los documentos WO2017013046 (Roche), WO2017016960 (Roche), WO2017017042 (Roche), WO2017017043 (Roche), WO2017061466 (Toyoma Chemicals), WO2016177655 (Roche), WO2016161268 (Enanta), WO2017001853 (Redex Pharma), WO2017211791 (Roche), WO2017216685 (Novartis), WO2017216686 (Novartis), WO2018019297 (Ginkgo Pharma), WO2018022282 (Newave Pharma), US20180030053 (Novartis), WO2018045911 (Zhejiang Pharma).
[1308] Estimuladores del gen 1 inducibles por ácido retinoico
[1309] Los ejemplos de estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico incluyen SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198 y ORI-7170, RGT-100.
[1310] Estimuladores NOD2
[1311] Los ejemplos de estimuladores de NOD2 incluyen SB-9200.
[1312] Inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)
[1313] Los ejemplos de inhibidores de PI3K incluyen idelalisib, ACP-319, AZD-8186, AZD-8835, buparlisib, CDZ-173, CLR-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, rigosertib sódico, EN-3342, TGR-1202, alpelisib, duvelisib, IPI-549, UCB-5857, taselisib, XL-765, gedatolisib, ME-401, VS-5584, copanlisib, orotato de CAI, perifosina, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisib, GSK-2269557, GSK -2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-40093, pilaralisib, BAY-1082439, mesilato de puquitinib, SAR- 245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisib, LY-3023414, SAR-260301,TAK-117, HMPL-689, tenalisib, voxtalisib, y CLR-1401. Inhibidores de la vía de la indoleamina-2,3-dioxigenasa (IDO)
[1314] Los ejemplos de inhibidores de IDO incluyen epacadostat (INCB24360), resminostat (4SC-201), indoximod, F-001287, SN-35837, NLG-919, GDC-0919, GBV-1028, GBV-1012, NKTR-218 y los compuestos divulgados en los documentos US20100015178 (Incyte), US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.), WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.), y WO2015188085 (Flexus Biosciences, Inc.).
[1315] Inhibidores de PD-1
[1316] Los ejemplos de inhibidores de PD-1 incluyen cemiplimab, nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, BGB-108, STI-A1014, SHR-1210, PDR-001, PF-06801591, IBI-308, GB-226, STI-1110, JNJ-63723283, CA-170, durvalumab, atezolizumab y mDX-400, JS-001, Camrelizumab, Sintilimab, Sintilimab, tislelizumab, BCD-100, BGB-A333, JNJ-63723283, GLS-010 (WBP-3055), CX-072, AGEN-2034, GNS-1480 (antagonista del receptor del factor de crecimiento epidérmico; inhibidor del ligando 1 de muerte celular programada), CS-1001, M-7824 (proteína de fusión bifuncional PD-L1/TGF-β), Genolimzumab, BMS-936559.
[1317] Inhibidores de PD-L1
[1318] Los ejemplos de inhibidores de PD-L1 incluyen atezolizumab, avelumab, AMP-224, MEDI-0680, RG-7446, GX-P2, durvalumab, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI-A1014, GS-4224, CX-072 y BMS-936559.
[1319] Los ejemplos de inhibidores de PD-1 incluyen los compuestos divulgados en los documentos WO2017112730 (Incyte Corp), WO2017087777 (Incyte Corp), WO2017017624, WO2014151634 (Bristol Myers Squibb Co), WO201317322 (Bristol Myers Squibb Co), WO2018119286 (Incyte Corp), WO2018119266 (Incyte Corp), WO2018119263 (Incyte Corp), WO2018119236 (Incyte Corp), WO2018119221 (Incyte Corp), WO2018118848 (Bristol Myers Squibb Co), WO20161266460 (Bristol Myers Squibb Co), WO2017087678 (Bristol Myers Squibb Co), WO2016149351 (Bristol Myers Squibb Co), WO2015033299 (Aurigene Discovery Technologies Ltd.), WO2015179615 (Eisai Co Ltd; Eisai Research Institute), WO2017066227 (Bristol Myers Squibb Co), WO2016142886 (Aurigene Discovery Technologies Ltd.), WO2016142852 (Aurigene Discovery Technologies Ltd.), WO2016142835 (Aurigene Discovery Technologies Ltd; Individual), WO2016142833 (Aurigene Discovery Technologies Ltd.), WO2018085750 (Bristol Myers Squibb Co), WO2015033303 (Aurigene Discovery Technologies Ltd.), WO2017205464 (Incyte Corp), WO2016019232 (3M Co; Individual; Texas A&M University System), WO2015160641 (Bristol Myers Squibb Co), WO2017079669 (Incyte Corp), WO2015033301 (Aurigene Discovery Technologies Ltd.), WO2015034820 (Bristol Myers Squibb Co), WO2018073754 (Aurigene Discovery Technologies Ltd.), WO2016077518 (Bristol Myers Squibb Co), WO2016057624 (Bristol Myers Squibb Co), WO2018044783 (Incyte Corp), WO2016100608 (Bristol Myers Squibb Co), WO2016100285 (Bristol Myers Squibb Co), WO2016039749 (Bristol Myers Squibb Co), WO2015019284 (Cambridge Enterprise Ltd.), WO2016142894 (Aurigene Discovery Technologies Ltd.), WO2015134605 (Bristol Myers Squibb Co), WO2018051255 (Aurigene Discovery Technologies Ltd.), WO2018051254 (Aurigene Discovery Technologies Ltd.), WO2017222976 (Incyte Corp), WO2017070089 (Incyte Corp), WO2018044963 (Bristol Myers Squibb Co), WO2013144704 (Aurigene Discovery Technologies Ltd.), WO2018013789 (Incyte Corp), WO2017176608 (Bristol Myers Squibb Co), WO2018009505 (Bristol Myers Squibb Co), WO2011161699 (Aurigene Discovery Technologies Ltd.), WO2015119944 (Incyte Corp; Merck Sharp & Dohme Corp), WO2017192961 (Incyte Corp), WO2017106634 (Incyte Corp), WO2013132317 (Aurigene Discovery Technologies Ltd.), WO2012168944 (Aurigene Discovery Technologies Ltd.), WO2015036927 (Aurigene Discovery Technologies Ltd.),WO2015044900 (Aurigene Discovery Technologies Ltd.), WO2018026971 (Arising International).
[1320] Otros ejemplos de inhibidores de PD-1 y/o PDL-1 incluyen los compuestos divulgados en los documentos Provisionales de Patente de los Estados Unidos No.62/630187, 62/640534, 62/736116, y 62/747029.
[1321] Timosina alfa-1 recombinante
[1322] Los ejemplos de timosina alfa-1 recombinante incluyen NL-004 y timosina alfa-1 PEGilada.
[1323] Inhibidores de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton
[1324] Los ejemplos de inhibidores de BTK incluyen ABBV-105, acalabrutinib (ACP-196), ARQ-531, BMS-986142, dasatinib, ibrutinib, GDC-0853, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, ML-319, MSC-2364447, RDX-022, X-022, AC-058, RG-7845, spebrutinib, TAS-5315, TP-0158, TP-4207, HM-71224, KBP-7536, M-2951, TAK-020, AC-0025, y los compuestos divulgados en US20140330015 (Ono Pharmaceutical), US20130079327 (Ono Pharmaceutical), y US20130217880 (Ono Pharmaceutical).
[1325] Inhibidor de KDM
[1326] Los ejemplos de inhibidores de KDM5 incluyen los compuestos divulgados en los documentos WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140371195 (Epitherapeutics) y US20140371214 (Epitherapeutics), US20160102096 (Epitherapeutics), US20140194469 (Quanticel), US20140171432, US20140213591 (Quanticel), US20160039808 (Quanticel), US20140275084 (Quanticel), WO2014164708 (Quanticel).
[1327] Los ejemplos de inhibidores de KDM1 incluyen los compuestos divulgados en US9186337B2 (Oryzon Genomics), GSK-2879552 y RG-6016.
[1328] Agonistas de STING
[1329] Los ejemplos de agonistas de STING incluyen SB-11285, AdVCA0848, STINGVAX y los compuestos divulgados en los documentos WO 2018065360 (Biolog Life Science Institute Forschungslabor und Biochemica-Vertrieb GmbH, Alemania), WO 2018009466 (Aduro Biotech), WO 2017186711 (InvivoGen), WO 2017161349 (Immune Sensor), WO 2017106740 (Aduro Biotech), US 20170158724 (Glaxo Smith Kline), WO 2017075477 (Aduro Biotech), US 20170044206 (Merck), WO 2014179760 (Universidad de California), WO2018098203 (Janssen), WO2018118665 (Merck), WO2018118664 (Merck), WO2018100558 (Takeda), WO2018067423 (Merck), WO2018060323 (Boehringer).
[1330] Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI)
[1331] Los ejemplos de NNRTI incluyen los compuestos divulgados en los documentos WO2018118826 (Merck), WO2018080903 (Merck), WO2018119013 (Merck), WO2017100108 (Idenix), WO2017027434 (Merck), WO2017007701 (Merck), WO2008005555 (Gilead).
[1332] Inhibidores de la replicación del HBV
[1333] Los ejemplos de inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B incluyen isotiafludina, IQP-HBV, RM-5038 y Xingantie.
[1334] Inhibidores de arginasa
[1335] Los ejemplos de inhibidores de la arginasa incluyen CB-1158, C-201 y resminostat.
[1336] Terapia génica y terapia celular
[1337] La terapia génica y la terapia celular incluyen la modificación genética para silenciar un gen; enfoques genéticos para matar directamente las células infectadas; la infusión de células inmunes diseñadas para reemplazar la mayor parte del propio sistema inmunológico del paciente para mejorar la respuesta inmune a las células infectadas, o activar el propio sistema inmunológico del paciente para matar células infectadas, o encontrar y matar las células infectadas; y enfoques genéticos para modificar la actividad celular y alterar aún más la capacidad de respuesta inmune endógena contra la infección.
[1338] Editores de genes
[1339] Los ejemplos de sistemas de edición del genoma incluyen un sistema CRISPR/Cas9, un sistema de nucleasa con dedos de zinc, un sistema TALEN, un sistema de endonucleasas de localización y un sistema de meganucleasa; por ejemplo, eliminación del ADNccc mediante escisión dirigida y alteración de uno o más de los genes virales del virus de la hepatitis B (HBV). Alterar (por ejemplo, eliminar y/o suprimir) el genPreC,C,X, PreSI, PreS2,S,PoSPse refiere a (1) reducir o eliminar la expresión del genPreC,C,X, PreSI, PreS2,S,P o SP, (2) interferir con Precore, Core, proteína X, proteína de superficie larga, proteína de superficie media, proteína S (también conocida como antígeno HBs y HBsAg), proteína polimerasa y/o función de la proteína empalmada de la hepatitis B (HBe, HBc, HBx, PreS1, PreS2, S, Pol y/o HBSP) o (3) reducir o eliminar los niveles de proteínas intracelulares, séricas y/o intraparenquimatosas HBe, HBc, HBx, LHBs, MHBs, SHBs, Pol y/o HBSP. Eliminación de uno o más del (de los) genesPreC,C,X, PreSI, PreS2,S, P y/oSPse realiza dirigiendo los genes dentro del ADNccc del HBV y/o del ADN del HBV integrado.
[1340] Terapia con células T CAR
[1341] La terapia con células T con CAR incluye una población de células efectoras inmunitarias modificadas para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR), en el que el CAR comprende un dominio de unión al antígeno del HBV. La célula efectora inmune es una célula T o una célula NK. En algunas realizaciones, la célula T es una célula T CD4+, una célula T CD8+ o una combinación de las mismas. Las células pueden ser autólogas o alogénicas.
[1342] Terapia con células T TCR
[1343] La terapia con células T TCR incluye células T que expresan receptores de células T específicos del HBV. Las células T TCR están modificadas para atacar los péptidos derivados del HBV presentados en la superficie de las células infectadas por el virus. En algunas realizaciones, las células T expresan TCR específico del antígeno de superficie del HBV (HBsAg). Ejemplos de terapia con células T TCR dirigida al tratamiento del HBV incluyen LTCR-H2-1.
[1344] En otra realización específica, un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la ADN polimerasa del HBV, uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, inhibidores de secreción o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el HBV, anticuerpos contra el HBV, incluidos los anticuerpos contra el HBV que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a los anticuerpos" (tales como DARTs<®>, DUOBODIES<®>, BITES<®>, XmAbs<®>, TandAbs<®>, derivados de Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO, y estimuladores de NOD2, y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la entrada viral del HBV, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores del ADNccc, anticuerpos del HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNip, agentes de terapia génica de miARN, ARNphs, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de la proteína del núcleo o de la cápside del HBV).
[1346] En otra realización específica, un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la ADN polimerasa del HBV y al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores del HBsAg, vacunas terapéuticas contra el HBV, anticuerpos contra el HBV, incluidos los anticuerpos contra el HBV que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a los anticuerpos" (tales como DARTs<®>, DUOBODIES<®>, BITES<®>, XmAbs<®>, TandAbs<®>, derivados de Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO, y estimuladores de NOD2.
[1348] En otra realización específica, un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la ADN polimerasa del HBV y al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: inhibidores de la entrada viral del HBV, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores del ADNccc, anticuerpos contra el HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNip, agentes de terapia génica de miARN, ARNphs, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (inhibidores de la proteína del núcleo o de la cápside del HBV).
[1350] En una realización particular, un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con compuestos tales como los descritos en la Publicación de Patente de los Estados Unidos No.2010/0143301 (Gilead Sciences), Publicación de Patente de los Estados Unidos No.2011/0098248 (Gilead Sciences), Publicación de Patente de los Estados Unidos No.2009/0047249 (Gilead Sciences), Patente de los Estados Unidos No. 8722054 (Gilead Sciences), Publicación de Patente de los Estados Unidos No.
[1351] 2014/0045849 (Janssen), Publicación de Patente de los Estados Unidos No. 2014/0073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), Publicación de Patente de los Estados Unidos No.2014/0350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), Publicación de Patente de los Estados Unidos No.2008/0234251 (Array Biopharma), Publicación de Patente de los Estados Unidos No.
[1352] 2008/0306050 (Array Biopharma), Publicación de Patente de los Estados Unidos No.2010/0029585 (Ventirx Pharma), Publicación de Patente de los Estados Unidos No.2011/0092485 (Ventirx Pharma), US2011/0118235 (Ventirx Pharma), Publicación de Patente de los Estados Unidos No. 2012/0082658 (Ventirx Pharma), Publicación de Patente de los Estados Unidos No.2012/0219615 (Ventirx Pharma), Publicación de Patente de los Estados Unidos No. 2014/0066432 (Ventirx Pharma), Publicación de Patente de los Estados Unidos No.
[1353] 2014/0088085 (Ventirx Pharma), Publicación de Patente de los Estados Unidos No. 2014/0275167 (Novira Therapeutics), Publicación de Patente de los Estados Unidos No.2013/0251673 (Novira Therapeutics), Patente de los Estados Unidos No. 8513184 (Gilead Sciences), Publicación de Patente de los Estados Unidos No.
[1354] 2014/0030221 (Gilead Sciences), Publicación de Patente de los Estados Unidos No. 2013/0344030 (Gilead Sciences), Publicación de Patente de los Estados Unidos No. 2013/0344029 (Gilead Sciences), US20140275167 (Novira Therapeutics), US20130251673 (Novira Therapeutics), Publicación de Patente de los Estados Unidos No.2014/0343032 (Roche), WO2014037480 (Roche), Publicación de Patente de los Estados Unidos No.2013/0267517 (Roche), WO2014131847 (Janssen), WO2014033176 (Janssen), WO2014033170 (Janssen), WO2014033167 (Janssen), WO2015/059212 (Janssen), WO2015118057 (Janssen), WO2015011281 (Janssen), WO2014184365 (Janssen), WO2014184350 (Janssen), WO2014161888 (Janssen), WO2013096744 (Novira), US20150225355 (Novira), US20140178337 (Novira), US20150315159 (Novira), US20150197533 (Novira), US20150274652 (Novira), US20150259324, (Novira), US20150132258 (Novira), US9181288 (Novira), WO2014184350 (Janssen), WO2013144129 (Roche), US20100015178 (Incyte), US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.), WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.), WO2015188085 (Flexus Biosciences, Inc.), Publicación de Patente de los Estados Unidos No. 2014/0330015 (Ono Pharmaceutical), Publicación de Patente de los Estados Unidos No. 2013/0079327 (Ono Pharmaceutical), Publicación de Patente de los Estados Unidos No. 2013/0217880 (Ono Pharmaceutical), WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140371195 (Epitherapeutics) y US20140371214 (Epitherapeutics), US20160102096 (Epitherapeutics), US20140194469 (Quanticel), US20140171432, US20140213591 (Quanticel), US20160039808 (Quanticel), US20140275084 (Quanticel), WO2014164708 (Quanticel), US9186337B2 (Oryzon Genomics), y otros fármacos para el tratamiento del HBV, y combinaciones de los mismos.
[1355] Terapia combinada contra el VIH
[1356] En determinadas realizaciones, se proporciona un método para tratar o prevenir una infección por VIH en un ser humano o animal que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano o animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo,uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales.
[1357] En una realización, se proporciona un método para tratar una infección por VIH en un ser humano o animal que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano o animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo,uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales.
[1358] En una realización, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (por ejemplo,uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[1359] En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para tratar una infección por VIH, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un o más agentes terapéuticos adicionales que sean adecuados para tratar una infección por HIV.
[1360] En determinadas realizaciones, los compuestos de la reivindicación 1 se formulan como un comprimido, que opcionalmente puede contener uno o más compuestos útiles para tratar el VIH. En ciertas realizaciones, el comprimido puede contener otro ingrediente activo para tratar el VIH, tal como inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio catalítico (o alostérico) del VIH, potenciadores farmacocinéticos o cualquier combinación de los mismos.
[1361] En determinadas realizaciones, dichos comprimidos son adecuados para una dosificación una vez al día. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anti-HIV. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en fármacos de combinación del VIH, inhibidores de proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa de sitio no catalítico (o alostéricos), inhibidores de la entrada del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, inmunomoduladores, agentes inmunoterapéuticos, conjugados anticuerpo-fármaco, modificadores de genes, editores de genes (tales como CRISPR/Cas9, nucleasas con dedos de zinc, nucleasas de localización, nucleasas sintéticas, TALEN), terapias celulares (tales como células T con receptores de antígenos quiméricos, CAR-T, y receptores de células T modificados, TCR-T), agentes que revierten la latencia, compuestos que se dirigen a la cápside del VIH (incluidos los inhibidores de la cápside), terapias de base inmune, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), antagonistas de alfa-4/beta-7, anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos", inhibidores de la proteína de la matriz p17 del VIH, antagonistas de la IL-13, moduladores de la peptidil-prolil cis-trans isomerasa A, inhibidores de la proteína disulfuro isomerasa, antagonistas del receptor C<5>a del complemento, inhibidor de la ADN metiltransferasa, moduladores del gen Vif del VIH, antagonistas de la dimerización del Vif, inhibidores del factor de infectividad viral del VIH-1, inhibidores de la proteína TAT, moduladores de la Nef del VIH-1, moduladores de la tirosina quinasa Hck, inhibidores de la quinasa-3 de linaje mixto (MLK-3), inhibidores de empalme del VIH-1, inhibidores de la proteína Rev, antagonistas de integrinas, inhibidores de nucleoproteínas, moduladores del factor de empalme, moduladores de la proteína 1 que contienen el dominio COMM, inhibidores de la ribonucleasa H del VIH, moduladores de retrociclina, inhibidores de CDK-9, inhibidores dendríticos no integrina 1 que captan ICAM-3, inhibidores de la proteína GAG del VIH, inhibidores de la proteína POL del VIH, moduladores del factor H del complemento, inhibidores de la ubiquitina ligasa, inhibidores de la desoxicitidina quinasa, inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina, estimuladores de la proproteína convertasa PC9, inhibidores de DDX3X de ARN helicasa dependientes de ATP, inhibidores del complejo cebador de la transcriptasa inversa, inhibidores de G6PD y NADH-oxidasa, potenciadores farmacocinéticos, terapia génica del VIH, vacunas contra el VIH, y otros agentes terapéuticos contra el VIH, o cualquier combinación de los mismos.
[1362] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en fármacos combinados contra el VIH, otros fármacos para tratar el VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico (o alostérico) del VIH, inhibidores de entrada (fusión) del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes de reversión de la latencia, inhibidores de la cápside, terapias de base inmunitaria, inhibidores de PI3K, anticuerpos contra el VIH y anticuerpos biespecíficos, y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos", o cualquier combinación de los mismos.
[1363] Fármacos combinados contra el VIH
[1364] Los ejemplos de fármacos combinados incluyen ATRIPLA<®>(efavirenz, fumarato de tenofovir disoproxilo y emtricitabina); COMPLERA<®>(EVIPLERA<®>; rilpivirina, fumarato de tenofovir disoproxilo y emtricitabina); STRIBILD<®>(elvitegravir, cobicistat, fumarato de tenofovir disoproxilo y emtricitabina); TRUVADA<®>(fumarato de tenofovir disoproxilo y emtricitabina; TDF+FTC); DESCOVY<®>(tenofovir alafenamida y emtricitabina); ODEFSEY<®>(tenofovir alafenamida, emtricitabina y rilpivirina); GENVOYA<®>(tenofovir alafenamida, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir); BIKTARVY<®>(bictegravir, emtricitabina, tenofovir alafenamida); darunavir, hemifumarato de tenofovir alafenamida, emtricitabina y cobicistat; efavirenz, lamivudina y fumarato de tenofovir disoproxilo; lamivudina y fumarato de tenofovir disoproxilo; tenofovir y lamivudina; tenofovir alafenamida y emtricitabina; hemifumarato de tenofovir alafenamida y emtricitabina; hemifumarato de tenofovir alafenamida, emtricitabina y rilpivirina; hemifumarato de tenofovir alafenamida, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir; COMBIVIR<®>(zidovudina y lamivudina; AZT+3TC); EPZICOM<®>(LIVEXA<®>; sulfato de abacavir y lamivudina; ABC+3TC); KALETRA<®>(ALUVIA<®>; lopinavir y ritonavir); TRIUMEC<®>(dolutegravir, abacavir y lamivudina); TRIZIVIR<®>(sulfato de abacavir, zidovudina y lamivudina; ABC+AZT+3TC); atazanavir y cobicistat; sulfato de atazanavir y cobicistat; sulfato de atazanavir y ritonavir; darunavir y cobicistat; dolutegravir y rilpivirina; dolutegravir y clorhidrato de rilpivirina; dolutegravir, sulfato de abacavir y lamivudina; lamivudina, nevirapina y zidovudina; raltegravir y lamivudina; doravirina, lamivudina y fumarato de tenofovir disoproxilo; doravirina, lamivudina y tenofovir disoproxilo; dolutegravir lamivudina, lamivudina abacavir zidovudina, lamivudina abacavir, lamivudina fumarato de tenofovir disoproxilo, lamivudina zidovudina nevirapina, lopinavir ritonavir, lopinavir ritonavir abacavir lamivudina, lopinavir ritonavir zidovudina lamivudina, tenofovir lamivudina y fumarato de tenofovir disoproxilo emtricitabina clorhidrato de rilpivirina, lopinavir, ritonavir, zidovudina y lamivudina; Vacc-4x y romidepsina; y APH-0812, o cualquier combinación de los mismos.
[1365] Inhibidores de la proteasa del VIH
[1366] Los ejemplos de inhibidores de la proteasa del VIH incluyen amprenavir, atazanavir, brecanavir, darunavir, fosamprenavir, fosamprenavir cálcico, indinavir, sulfato de indinavir, lopinavir, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, ritonavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, tipranavir, DG-17, TMB-657 (PPL-100), T-169, BL-008 y TMC-310911.
[1367] Inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH
[1368] Los ejemplos de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos o no nucleótidos del VIH incluyen dapivirina, delavirdina, mesilato de delavirdina, doravirina, efavirenz, etravirina, lentinano, nevirapina, rilpivirina, ACC-007, AIC-292, KM-023, PC-1005, y VM-1500.
[1369] Los ejemplos de inhibidores de nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH incluyen adefovir, adefovir dipivoxil, azvudina, emtricitabina, tenofovir, tenofovir alafenamida, fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxilo, fumarato de tenofovir disoproxilo, hemifumarato de tenofovir disoproxilo, VIDEX<®>y VIDEX EC<®>(didanosina, ddl), abacavir, sulfato de abacavir, alovudina, apricitabina, censavudina, didanosina, elvucitabina, festinavir, fosalvudina tidoxil, CMX-157, dapivirina, doravirina, etravirina, OCR-5753, orotato de tenofovir disoproxilo, fozivudina tidoxil, lamivudina, fosfazida, estavudina, zalcitabina, zidovudina, GS-9131, GS-9148, MK-8504 y KP-1461.
[1370] Inhibidores de la integrasa del VIH
[1371] Los ejemplos de inhibidores de la integrasa del VIH incluyen elvitegravir, curcumina, derivados de la curcumina, ácido chicórico, derivados del ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados del ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico del ácido cafeico, derivados del éster fenetílico del ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, raltegravir, dolutegravir, JTK-351, bictegravir, AVX-15567, cabotegravir (inyectable de acción prolongada), derivados de dicetoquinolin-4-1, inhibidor de integrasa-LEDGF, ledgins, M-522, M-532, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, ácido estilbenodisulfónico, T-169 y cabotegravir.
[1372] Los ejemplos de inhibidores de la integrasa alostéricos o de sitio no catalítico del VIH (NCINI) incluyen CX-05045, CX-05168 y CX-14442.
[1373] Inhibidores de entrada del VIH
[1374] Los ejemplos de inhibidores de la entrada (fusión) del VIH incluyen cenicriviroc, inhibidores de CCR5, inhibidores de gp41, inhibidores de la unión de CD4, inhibidores de gp120 e inhibidores de CXCR4.
[1375] Los ejemplos de inhibidores de CCR5 incluyen aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, PRO-140, adaptavir (RAP-101), nifeviroc (TD-0232), anticuerpos biespecíficos anti-GP120/CD4 o CCR5, B-07, MB-66, polipéptido C25P, TD-0680 y vMIP (Haimipu).
[1376] Los ejemplos de inhibidores de gp41 incluyen albuvirtida, enfuvirtida, BMS-986197, enfuvirtida biobetter, enfuvirtida biosimilar, inhibidores de la fusión del VIH-1 (P26-Bapc), ITV-1, ITV-2, ITV-3, ITV-4, trímero de PIE-12 y sifuvirtida.
[1377] Los ejemplos de inhibidores de la unión de CD4 incluyen ibalizumab y análogos de CADA.
[1378] Los ejemplos de inhibidores de gp120 incluyen Radha-108 (receptol) 3B3-PE38, BanLec, nanomedicina a base de bentonita, fostemsavir trometamina, IQP-0831 y BMS-663068.
[1379] Los ejemplos de inhibidores de CXCR4 incluyen plerixafor, ALT-1188, péptido N15 y vMIP (Haimipu).
[1380] Inhibidores de la maduración del VIH
[1381] Los ejemplos de inhibidores de la maduración del VIH incluyen BMS-955176 y GSK-2838232.
[1382] Agentes revertidores de latencia
[1383] Los ejemplos de agentes revertidores de la latencia incluyen inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), inhibidores del proteosoma tales como velcade, activadores de la proteína quinasa C (PKC), inhibidores de Smyd2, inhibidores del bromodominio 4 de BET BRD4), ionomicina, PMA, SAHA (ácido suberanilohidroxámico o suberoilo, anilida y ácido hidroxámico), AM-0015, ALT-803, NIZ-985, NKTR-255, anticuerpos moduladores de IL-15, JQ1, disulfiram, anfotericina B e inhibidores de ubiquitina como análogos de largazol y GSK-343. Los ejemplos de inhibidores de HDAC incluyen romidepsina, vorinostat y panobinostat.
[1384] Los ejemplos de activadores de PKC incluyen indolactama, prostratina, ingenol B y DAG-lactonas.
[1385] Inhibidores de la cápside
[1386] Los ejemplos de inhibidores de la cápside incluyen inhibidores de la polimerización de la cápside o compuestos disruptores de la cápside, inhibidores de la nucleocápside p7 (NCp7) del VIH tales como azodicarbonamida, inhibidores de la proteína de la cápside p24 del VIH, series AVI-621, AVI-101, AVI-201, AVI-301 y AVI-CAN1-15. Terapias basadas en el sistema inmunológico
[1387] Los ejemplos de terapias basadas en el sistema inmunológico incluyen moduladores de receptores similar a Toll tales como TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 y TLR13; moduladores de la proteína de muerte celular programada 1 (Pd-1); moduladores del ligando de muerte programado 1 (Pd-L1); moduladores de IL-15; DermaVir; interleucina-7; plaquenil (hidroxicloroquina); proleucina (aldesleucina, IL-2); interferón alfa; interferón alfa-2b; interferón alfa-n3; interferón alfa pegilado; interferón gamma; hidroxiurea; micofenolato de mofetilo (MPA) y su derivado éster de micofenolato de mofetilo (MMF); ribavirina; rintatolimod, polietilenimina polimérica (PEI); gepón; rintatolimod; IL-12; WF-10; VGV-1; MOR-22; BMS-936559; CYT-107; proteína de fusión interleucina-15IFc; norferón; peginterferón alfa-2a; peginterferón alfa-2b; interleucina-15 recombinante; RPI-MN; GS-9620; moduladores de STING; moduladores de RIG-I; moduladores de NOD2; e IR-103.
[1388] Los ejemplos de moduladores de TLR8 incluyen motolimod, resiquimod, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, VTX-1463 y los divulgados en los documentos US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (Ventirx Pharma), US20140275167 (Novira Therapeutics), US20130251673 (Novira Therapeutics), Patente de los Estados Unidos No. 9670205 (Gilead Sciences Inc.), US20160289229 (Gilead Sciences Inc.), Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 15/692161 (Gilead Sciences Inc.), y Solicitud de Patente de los Estados Unidos No.15/692093 (Gilead Sciences Inc.).
[1389] Inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)
[1390] Los ejemplos de inhibidores de PI3k incluyen idelalisib, alpelisib, buparlisib, orotato de CAI, copanlisib, duvelisib, gedatolisib, neratinib, panulisib, perifosina, pictilisib, pilaralisib, mesilato de puquitinib, rigosertib, rigosertib sódico, sonolisib, taselisib, AMG-319, AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY-3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV-1729, SAR-245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL-765, y ZSTK-474.
[1391] Antagonistas de alfa-4/beta-7
[1392] Los ejemplos de antagonistas de integrina alfa-4/beta-7 incluyen PTG-100, TRK-170, abrilumab, etrolizumab, carotegrast metílico y vedolizumab.
[1393] Anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" Los ejemplos de anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" incluyen DARTs<®>, DUOBODIES<®>, BITES<®>, XmAbs<®>, TandAbs<®>, derivados de Fab, bnABs (anticuerpos ampliamente neutralizantes del VIH-1), BMS-936559, TMB-360 y aquellos dirigidos al VIH gp120 o gp41, moléculas de reclutamiento de anticuerpos dirigidos al VIH, anticuerpos monoclonales anti-CD63, anticuerpos anti-virus C del GB, anti-GP120/CD4, anticuerpos biespecíficos CCR5, anticuerpos anti-nef de dominio único, anticuerpo anti-Rev, anticuerpos anti-CD18 derivados de camélidos, anticuerpos anti-ICAM-1 derivados de camélidos, DCVax-001, anticuerpos dirigidos a gp140, anticuerpos terapéuticos contra el VIH basados en gp41, mAb humanos recombinantes (PGT-121), ibalizumab, Immuglo y MB-66.
[1394] Otros ejemplos incluyen bavituximab, UB-421, C2F5, 2G12, C4E10, C2F5 C2G12 C4E10, 8ANC195, 3BNC117, 3BNC60, 10-1074, PGT145, PGT121, PGT-151, PGT-133, MDX010 (ipilimumab), DH511, N6, VRC01 PGDM1400, A32, 7B2, 10E8, 10E8v4, CAP256-VRC26.25, DRVIA7, VRC-07-523, VRC-HIVMAB080-00-AB, VRC-HIVMAB060-00-AB, MGD-014 y VRC07.
[1395] Ejemplos adicionales de anticuerpos biespecíficos contra el VIH incluyen MGD014.
[1396] Potenciadores farmacocinéticos
[1397] Los ejemplos de potenciadores farmacocinéticos incluyen cobicistat y ritonavir.
[1398] Vacunas contra el VIH
[1399] Los ejemplos de vacunas contra el VIH incluyen vacunas peptídicas, vacunas de proteínas de subunidades recombinantes, vacunas de vectores vivos, vacunas de ADN, vacunas peptídicas derivadas de CD4, combinaciones de vacunas, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC VIH (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), vacuna monomérica gp120 VIH-1 subtipo C, Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C<5>, VAC-3 S, adenovirus-5 multiclado de ADN recombinante (rAdS), Pennvax-G, Pennvax-GP, vacuna HIV-TriMix-mRNA, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, vacunas con adyuvante poli-ICLC, TatImmune, GTU-multiHIV (FIT-06), gp140[delta]V2.TV1+MF-59, vacuna rVSVIN HIV-1 gag, vacuna SeV-Gag, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAA V1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, TVI-VIH-1, Ad-4 (Ad4-env Clado C+Ad4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, rcAD26.MOS1.HIV-Env, vacuna Ad26.Mod.VIH, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, IHV-001 y vacunas de partículas similares a virus tales como la vacuna de pseudovirión, CombiVICHvac, la vacuna de fusión LFn-p24 B/C, la vacuna de ADN basada en GTU, vacuna de ADN gag/pol/nef/env contra el VIH, vacuna contra el VIH anti-TAT, vacuna de polipéptidos conjugados, vacunas de células dendríticas, vacuna de ADN basada en gag, GI-2010, vacuna gp41 contra el VIH-1, vacuna contra el VIH (adyuvante PIKA), vacunas peptídicas híbridas del epítopo I i-key/MHC de clase II, ITV-2, ITV-3, ITV-4, LIPO-5, vacuna Env multiclado, vacuna MVA, Pennvax-GP, vacuna gag contra el VIH con vector de HCMV deficiente en pp71, vacuna peptídica recombinante (infección por VIH), NCI, vacuna contra el VIH rgp160, vacuna contra el VIH RNActive, SCB-703, vacuna Tat Oyi, TBC-M4, vacuna terapéutica contra el VIH, UBI VIH gp120, Vacc-4x romidepsina, vacuna polipeptídica variante gp120, vacuna rAd5 gag-pol env A/B/C, DNA.HTI y MVA.HTI.
[1400] Agentes terapéuticos adicionales contra el VIH
[1401] Los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales contra el VIH incluyen los compuestos divulgados en los documentos WO 2004/096286 (Gilead Sciences), WO 2006/015261 (Gilead Sciences), WO 2006/110157 (Gilead Sciences), WO 2012/003497 (Gilead Sciences), WO 2012/003498 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2013/006738 (Gilead Sciences), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2014/100323 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (Universidad de Pensilvania), US 2014/0221378 (Japan Tobacco), US 2014/0221380 (Japan Tobacco), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/006792 (Pharma Resources), US 20140221356 (Gilead Sciences), US 20100143301 (Gilead Sciences) y WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim).
[1402] Los ejemplos de otros fármacos para tratar el VIH incluyen acemanano, alisporivir, BanLec, deferiprona, Gamimune, metencefalina, naltrexona, Prolastina, REP 9, RPI-MN, VSSP, H1viral, SB-728-T, ácido 1,5-dicafeoilquínico, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, terapia génica AAV-eCD4-Ig, terapia génica MazF, BlockAide, ABX-464, AG-1105, APH-0812, BIT-225, CYT-107, HGTV-43, HPH-116, HS-10234, IMO-3100, IND-02, MK-1376, MK-8507, MK-8591, NOV-205, PA-1050040 (PA-040), PGN-007, SCY-635, SB-9200, SCB-719, TR-452, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, Immuglo y VIR-576.
[1403] Terapia génica y terapia celular
[1404] La terapia génica y la terapia celular incluyen la modificación genética para silenciar un gen; enfoques genéticos para matar directamente las células infectadas; la infusión de células inmunes diseñadas para reemplazar la mayor parte del propio sistema inmunológico del paciente para mejorar la respuesta inmune a las células infectadas, o activar el propio sistema inmunológico del paciente para matar células infectadas, o encontrar y matar las células infectadas; y enfoques genéticos para modificar la actividad celular y alterar aún más la capacidad de respuesta inmune endógena contra la infección.
[1405] Los ejemplos de terapia con células dendríticas incluyen AGS-004.
[1406] Editores de genes
[1407] Los ejemplos de sistemas de edición de genes incluyen un sistema CRISPR/Cas9, un sistema de nucleasa con dedos de zinc, un sistema TALEN, un sistema de endonucleasas de localización y un sistema de meganucleasa.
[1408] Los ejemplos de sistemas CRISPR/Cas9 dirigidos al VIH incluyen EBT101.
[1409] Terapia con células T-CAR
[1410] La terapia con células T-CAR incluye una población de células efectoras inmunitarias modificadas para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR), en el que el CAR comprende un dominio de unión al antígeno del VIH. Los antígenos del VIH incluyen una proteína de la envoltura del VIH o una porción de la misma, gp120 o una porción de la misma, un sitio de unión a CD4 en gp120, el sitio de unión inducido por CD4 en gp120, N glicano en gp120, la V2 de gp120 y la región proximal a la membrana en gp41. En algunas realizaciones, la célula efectora inmune es una célula T o una célula NK. En algunas realizaciones, la célula T es una célula T CD4+, una célula T CD8+ o una combinación de las mismas.
[1411] Los ejemplos de terapia con células T-CAR contra el VIH incluyen VC-CAR-T.
[1412] Terapia con células T-TCR
[1413] La terapia con células T-TCR incluye células T modificadas para atacar los péptidos derivados del VIH presentes en la superficie de las células infectadas por el virus.
[1414] Un experto en la técnica apreciará que los agentes terapéuticos adicionales enumerados anteriormente pueden incluirse en más de una de las clases enumeradas anteriormente. Las clases particulares no pretenden limitar la funcionalidad de los compuestos enumerados en esas clases.
[1415] En una realización específica, un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor nucleósido o nucleótido de la transcriptasa inversa del VIH y un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH. En otra realización específica, un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor nucleósido o nucleótido de la transcriptasa inversa del VIH y un compuesto inhibidor de proteasa del VIH. En una realización adicional, un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor nucleósido o nucleótido de la transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH y un potenciador farmacocinético. En determinadas realizaciones, un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con al menos un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor de la integrasa y un potenciador farmacocinético. En otra realización, un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH.
[1416] En una realización particular, un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre ATRIPLA<®>(efavirenz, fumarato de tenofovir disoproxilo y emtricitabina); COMPLERA<®>(EVIPLERA<®>; rilpivirina, fumarato de tenofovir disoproxilo y emtricitabina); STRIBILD<®>(elvitegravir, cobicistat, fumarato de tenofovir disoproxilo y emtricitabina); TRUVADA<®>(fumarato de tenofovir disoproxilo y emtricitabina; TDF FTC); DESCOVY<®>(tenofovir alafenamida y emtricitabina); ODEFSEY<®>(tenofovir alafenamida, emtricitabina y rilpivirina); GENVOYA<®>(tenofovir alafenamida, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir); BIKTARVY<®>(bictegravir, emtricitabina, tenofovir alafenamida); adefovir; adefovir dipivoxilo; cobicistat; emtricitabina; tenofovir; tenofovir disoproxilo; fumarato de tenofovir disoproxilo; tenofovir alafenamida; hemifumarato de tenofovir alafenamida; TRIUMEC<®>(dolutegravir, abacavir y lamivudina); dolutegravir, sulfato de abacavir y lamivudina; raltegravir; raltegravir y lamivudina; maraviroc; enfuvirtida; ALUVIA<®>(KALETRA<®>; lopinavir y ritonavir); COMBIVIR<®>(zidovudina y lamivudina; AZT+3TC); EPZICOM<®>(LIVEXA<®>; sulfato de abacavir y lamivudina; ABC+3TC); TRIZIVIR<®>(sulfato de abacavir, zidovudina y lamivudina; ABC+AZT+3TC); rilpivirina; clorhidrato de rilpivirina; sulfato de atazanavir y cobicistat; atazanavir y cobicistat; darunavir y cobicistat; atazanavir; sulfato de atazanavir; dolutegravir; elvitegravir; ritonavir; sulfato de atazanavir y ritonavir; darunavir; lamivudina; prolastina; fosamprenavir; fosamprenavir cálcico efavirenz; etravirina; nelfinavir; mesilato de nelfinavir; interferón; didanosina; stavudina; indinavir; sulfato de indinavir; tenofovir y lamivudina; zidovudina; nevirapina; saquinavir; mesilato de saquinavir; aldesleucina; zalcitabina; tipranavir; amprenavir; delavirdina; mesilato de delavirdina; Radha-108 (receptol); lamivudina y fumarato de tenofovir disoproxilo; efavirenz, lamivudina y fumarato de tenofovir disoproxilo; fosfazida; lamivudina, nevirapina y zidovudina; abacavir; y sulfato de abacavir.
[1417] En una realización particular, un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxilo, fumarato de tenofovir disoproxilo, hemifumarato de tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida o bictegravir.
[1418] En una realización particular, un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tenofovir, tenofovir disoproxilo, fumarato de tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida o bictegravir.
[1419] En una realización particular, un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxilo, fumarato de tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, y bictegravir y un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en emtricitabina y lamivudina.
[1420] En una realización particular, un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en tenofovir, tenofovir disoproxilo, fumarato de tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida y bictegravir y un segundo agente terapéutico adicional, en el que el segundo agente terapéutico adicional es emtricitabina.
[1421] Un compuesto de la reivindicación 1 se puede combinar con uno o más agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 1 mg a 500 mg de compuesto).
[1422] En determinadas realizaciones, un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-30 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. En determinadas realizaciones, un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 25-30, 20-30, 15-30 o 10-30 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. En determinadas realizaciones, un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 10 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. En determinadas realizaciones, un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 25 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. Un compuesto de la reivindicación 1 se puede combinar con los agentes proporcionados en el presente documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 1 mg a 500 mg de compuesto) como si cada combinación de dosificaciones estuviera enumerada específica e individualmente.
[1423] En determinadas realizaciones, un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 200-400 mg de fumarato de tenofovir disoproxilo, hemifumarato de tenofovir disoproxilo o tenofovir disoproxilo y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 200-250, 200-300, 200-350, 250-350, 250-400, 350-400, 300-400 o 250-400 mg de fumarato de tenofovir disoproxilo, tenofovir disoproxilo hemifumarato o tenofovir disoproxilo y 200 mg de emtricitabina. En determinadas realizaciones, un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 300 mg de fumarato de tenofovir disoproxilo, hemifumarato de tenofovir disoproxilo o tenofovir disoproxilo y 200 mg de emtricitabina. Un compuesto de la reivindicación 1 se puede combinar con los agentes proporcionados en el presente documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 1 mg a 500 mg de compuesto) como si cada combinación de dosificaciones estuviera enumerada específica e individualmente. Terapia combinada para el cáncer y/o la enfermedad hiperproliferativa
[1424] En una realización, el compuesto de la reivindicación 1 se puede emplear con otros métodos terapéuticos de tratamiento del cáncer. Preferiblemente, se contempla la terapia combinada con tratamientos quimioterapéuticos, hormonales, de anticuerpos, quirúrgicos y/o de radiación.
[1425] En algunas realizaciones, la terapia anticancerígena adicional es cirugía y/o radioterapia. En algunas realizaciones, la terapia anticancerígena adicional es al menos un medicamento adicional contra el cáncer. En algunas realizaciones, se proporciona una combinación que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y al menos un medicamento adicional contra el cáncer.
[1426] En algunas realizaciones, se proporciona una combinación que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y al menos un medicamento adicional contra el cáncer, para uso en terapia.
[1428] En algunas realizaciones, se proporciona el uso de una combinación que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un medicamento contra el cáncer, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
[1430] Los ejemplos de otros medicamentos contra el cáncer incluyen sustancias intercaladas tales como antraciclina, doxorrubicina, idarrubicina, epirrubicina y daunorrubicina; inhibidores de la topoisomerasa tales como irinotecano, topotecano, camptotecina, lamelarina D, etopósido, tenipósido, mitoxantrona, amsacrina, elipticinas y ácido aurintricarboxílico; compuestos de nitrosourea tales como carmustina (BCNU), lomustina (CCNU) y estreptozocina; mostazas nitrogenadas tales como ciclofosfamida, mecloretamina, uramustina, bendamustina, melfalán, clorambucilo, mafosfamida, trofosfamida e ifosfamida; sulfonatos de alquilo tales como busulfano y treosulfano; agentes alquilantes tales como procarbazina, dacarbazina, temozolomida y tiotepa; análogos del platino tales como cisplatino, carboplatino, nedaplatino, oxaliplatino, satraplatino y tetranitrato de triplatino; fármacos disruptores de microtúbulos tales como vinblastina, colcemid y nocodazol; antifolatos como metotrexato, aminopterina, diclorometotrexato, pemetrexed, raltitrexed y pralatrexato: análogos de purinas como azatioprina, mercaptopurina, tioguanina, fludarabina, fosfato de fludarabina, pentostatina y cladribina; análogos de pirimidina como 5-fluorouracilo, floxuridina, citarabina, 6-azauracilo, gemcitabina; esteroides tales como gestágeno, andrógeno, glucocorticoides, dexametasona, prednisolona y prednisona; anticuerpos anticancerígenos tales como anticuerpos monoclonales, por ejemplo, alemtuzumab, apolizumab, cetuximab, epratuzumab, galiximab, gemtuzumab, ipilimumab, labetuzumab, panitumumab, rituximab, trastuzumab, nimotuzumab, mapatumumab, matuzumab, rhMab ICR62 y pertuzumab, anticuerpos marcados radiactivamente y conjugados anticuerpo fármaco; péptidos anticancerígenos tales como péptidos marcados radiactivamente y conjugados de péptido-fármaco; y taxano y análogos de taxano tales como paclitaxel y docetaxel.
[1432] En determinadas realizaciones, se proporciona un método para tratar o prevenir un cáncer o una enfermedad hiperproliferativa en un ser humano o animal que tiene o está en riesgo de tener el cáncer o la enfermedad hiperproliferativa, que comprende administrar al ser humano o animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto se proporciona una combinación que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como se divulga en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo,uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales. En una realización, se proporciona un método para tratar un cáncer o una enfermedad hiperproliferativa en un ser humano o animal que tiene o está en riesgo de tener el cáncer o la enfermedad hiperproliferativa, que comprende administrar al ser humano o animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo,uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales.
[1434] En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para tratar un cáncer o una enfermedad hiperproliferativa, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar el cáncer o la enfermedad hiperproliferativa.
[1436] Los compuestos de la reivindicación 1 pueden usarse o combinarse con uno o más de un agente quimioterapéutico, un agente anticancerígeno, un agente antiangiogénico, un agente antifibrótico, un agente inmunoterapéutico, un anticuerpo terapéutico, un anticuerpo biespecífico y una proteína terapéutica "tipo anticuerpo" (tal como DARTs<®>, Duobodies<®>, Bites<®>, XmAbs<®>, TandAbs<®>, derivados de Fab), un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC), un agente radioterapéutico, un agente antineoplásico, un agente antiproliferación, un virus oncolítico, un modificador o editor de genes (tal como CRISPR/Cas9, nucleasas con dedos de zinc o nucleasas sintéticas, TALEN), un agente inmunoterapéutico de células T CAR (receptor de antígeno quimérico), un receptor de células T modificado (TCR-T), o cualquier combinación de los mismos. Estos agentes terapéuticos pueden estar en forma de compuestos, anticuerpos, polipéptidos o polinucleótidos. En una realización, se proporciona en el presente documento un producto que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un agente terapéutico adicional como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia.
[1438] Uno o más agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a, un inhibidor, agonista, antagonista, ligando, modulador, estimulador, bloqueador, activador o supresor de un gen, ligando, receptor, proteína o factor. Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos adicionales incluyen:
[1439] Gen homólogo 1 del oncogén viral de la leucemia murina de Abelson (ABL, tal como ABL1), acetil-CoA carboxilasa (tal como ACC1/2), CDC quinasa activada (ACK, tal como ACK1), adenosina desaminasa, receptor de adenosina (tal como A2B, A2a, A3), adenilato ciclasa, ADP ribosil ciclasa-1, receptor de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), aerolisina, gen AKT1, proteína quinasa Alk-5, fosfatasa alcalina, adrenoceptor alfa 1, adrenoceptor alfa 2, alfa-cetoglutarato deshidrogenasa (KGDH), aminopeptidasa N, proteína quinasa activada por AMP, quinasa de linfoma anaplásico (ALK, tal como ALK1), receptor de andrógenos, angiopoyetina (tal como ligando-1, ligando-2), gen del angiotensinógeno (AGT), proteína quinasa murina homóloga 1 del oncogén viral del timoma (AKT) (tal como AKT1, AKT2, AKT3), gen de la apolipoproteína A-I (APOA1), factor inductor de apoptosis, proteína de apoptosis (tal como 1, 2), quinasa reguladora de señales de apoptosis (ASK, tal como ASK1), arginasa (I), arginina desiminasa, aromatasa, gen homólogo de asteroide 1 (ASTE1), serina/treonina proteína quinasa relacionada con ataxia telangiectasia y Rad 3 (ATR), proteína quinasa Aurora (tal como 1, 2), receptor tirosina quinasa Axl, repetición IAP baculoviral que contiene 5 (BIRCS), Basigina, gen del linfoma de células B2 (BCL2), componente de unión 3 de Bcl2, proteína Bcl2, gen BCL2L11, proteína y gen de BCR (región de grupo de punto de corte), adrenoceptor beta, beta-catenina, antígeno de linfocitos B CD19, antígeno de linfocitos B CD20, molécula de adhesión de células de linfocitos B, ligando estimulador de linfocitos B, ligando de proteína morfogenética ósea-10, modulador del ligando de proteína morfogenética ósea-9, proteína braquiury, receptor de bradiquinina, protooncogén B-Raf (BRAF), tirosina quinasa Brc-Abl, bromodominio y proteína que contiene el bromodominio de dominio externo (BET) (tal como BRD2, BRD3, BRD4), tirosina quinasa de Bruton (BTK), calmodulina, proteína quinasa dependiente de calmodulina (CaMK, tal como CAMKII), antígeno 2 de cáncer de testículo, antígeno NY-ESO-1 de cáncer/testículo, gen del antígeno 1B de cáncer/testículo (CTAG1), receptor cannabinoide (tal como CB1, CB2), anhidrasa carbónica, caseína quinasa (CK, tal como CKI, CKII), caspasa (tal como caspasa-3, caspasa-7, caspasa-9), regulador tipo cisteína peptidasa CASP8-FADD relacionada con la apoptosis de caspasa 8, proteína 15 del dominio de reclutamiento de caspasa, catepsina G, gen CCR5, quinasa activadora de CDK (CAK), quinasa de punto de control (tal como CHK1, CHK2), receptor de quimiocina (motivo C-C) (tal como CCR2, CCR4, CCR5), receptor de quimiocina (motivo C-X-C) (tal como CXCR4, CXCR1 y CXCR2), ligando de quimiocina CC21, receptor de colecistoquinina CCK2, gonadotropina coriónica, c-Kit (kit de tirosina-proteína quinasa o CD117), claudina (tal como 6, 18), grupo de diferenciación (CD) tal como CD4, CD27, CD29, CD30, CD33, CD37, CD40, receptor de ligando CD40, ligando CD40, gen CD40LG, CD44, CD45, CD47, CD49b, CD51, CD52, CD55, CD58, CD66e, gen CD70, CD74, CD79, CD79b, gen CD79B, CD80, CD95, CD99, CD117, CD122, CDw123, CD134, CDw137, CD158a, CD158b1, CD158b2, CD223, antígeno CD276; gen de clusterina (CLU), clusterina, c-Met (receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR)), complemento C3, factor de crecimiento del tejido conectivo, subunidad 5 del signalosoma COP9, CSF-1 (receptor del factor 1 estimulante de colonias), gen CSF2, receptor CTLA-4 (proteína 4 citotóxica de linfocitos T), ciclina D1, ciclina G1, quinasas dependientes de ciclina (CDK, tal como CDK1, CDK1B, CDK2-9), ciclooxigenasa (tal como 1, 2), gen CYP2B1, cisteína palmitoiltransferasa de puercoespín, citocromo P45011B2, citocromo P45017, citocromo P45017A1, citocromo P4502D6, citocromo P450 3A4, citocromo P450 reductasa, señalización de citocinas-1, señalización de citocinas-3, isocitrato deshidrogenasa citoplasmática, citosina desaminasa, citosina ADN metiltransferasa, proteína 4 citotóxica de linfocitos, gen DDR2, ligando de proteína tipo Delta (tal como 3, 4), desoxirribonucleasa, ligando de Dickkopf-1, dihidrofolato reductasa (DHFR), dihidropirimidina deshidrogenasa, dipeptidil peptidasa IV, receptor del dominio de discoidina (DDR, tal como DDR1), proteína de unión al ADN (tal como HU-beta), proteína quinasa dependiente de ADN, ADN girasa, ADN metiltransferasa, ADN polimerasa (tal como alfa), ADN primasa, dUTP pirofosfatasa, L-dopacromo tautomerasa, proteína 4 tipo microtúbulos de equinodermo, receptor tirosina quinasa de EGFR, elastasa, factor de elongación 1 alfa 2, factor de elongación 2, endoglina, endonucleasa, endoplasmina, endosialina, endostatina, endotelina (tal como ET-A, ET-B), potenciador del homólogo 2 de zeste (EZH2), efrina (EPH) tirosina quinasa (tal como Epha3, Ephb4), ligando B2 de efrina, factor de crecimiento epidérmico, receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), epígeno, molécula de adhesión de células epiteliales (EpCAM), receptor tirosina quinasa de Erb-b2 (homólogo 2 del oncogén viral de la leucemia eritroblástica aviar v-erb-b2), receptor tirosina quinasa de Erb-b3, receptor tirosina quinasa de Erb-b4, selectina E, estradiol 17 beta deshidrogenasa, receptor de estrógeno (tal como alfa, beta), receptor relacionado con estrógenos, gen del factor 5A de iniciación de la traducción eucariota (EIF5A), exportina 1, quinasa relacionada con señales extracelulares (tal como 1, 2), quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK), factor (tal como Xa, VIIa), receptor farnesoide x (FXR), ligando Fas, ácido graso sintasa (FASN), ferritina, ligando FGF-2, ligando FGF-5, factor de crecimiento de fibroblastos (FGF, tal como FGF1, FGF2, FGF4), fibronectina, tirosina quinasa 3 relacionada con Fms (Flt3), quinasa de adhesión focal (FAK, tal como FAK2), antígeno 1 de membrana específico de folato hidrolasa de próstata (FOLH1), receptor de folato (tal como alfa), folato, transportador 1 de folato, tirosina quinasa FYN, enzima escindible de aminoácidos básicos emparejada (FURIN), beta-glucuronidasa, galactosiltransferasa, galectina-3, gangliósido GD2, glucocorticoide, receptor GITR de proteína relacionada con TNFR inducida por glucocorticoides, glutamato carboxipeptidasa II, glutaminasa, glutatión S-transferasa P, glucógeno sintasa quinasa (GSK, tal como 3-beta), glipicano 3 (GPC3), hormona liberadora de gonadotropina (GNRH), receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), ligando del factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF), proteína 2 unida al receptor del factor de crecimiento (GRB2), proteína de unión a calcio Grp78 (proteína regulada por glucosa de 78 kDa), gen groEL2 chaperona molecular, proteína de choque térmico (tal como 27, 70, 90 alfa, beta), gen de la proteína de choque térmico, receptor de enterotoxina termoestable, proteína hedgehog, heparanasa, factor de crecimiento de hepatocitos, proteína 2 asociada a HERV-H LTR, hexosa quinasa, receptor de histamina H2, histona metiltransferasa (DOT1L), histona desacetilasa (HDAC, tal como 1, 2, 3, 6, 10, 11), histona H1, histona H3, antígeno de HLA clase I (A-2 alfa), antígeno de HLA clase II, proteína Homeobox NANOG, gen HSPB1, antígeno leucocitario humano (HLA), proteína del virus del papiloma humano (tal como E6, E7), ácido hialurónico, hialuronidasa, factor 1 alfa inducible por hipoxia (HIF1α), gen del transcrito impreso expresado por vía materna (H19), proteína quinasa 1 activada por mitógeno (MAP4K1), proteína tirosina quinasa HCK, quinasa I-Kappa-B (IKK, tal como IKKbe), IL-1 alfa, IL-1 beta, IL-12, gen de IL-12, IL-15, IL-17, gen de IL-2, subunidad alfa del receptor de IL-2, IL-2, receptor de IL-3, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, inmunoglobulina (tal como G, G1, G2, K, M), receptor de Fc de inmunoglobulina, receptor de Fc de inmunoglobulina gamma (tal como I, III, IIIA), indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO, tal como IDO1), inhibidor de indolamina pirrol 2,3-dioxigenasa 1, receptor de insulina, factor de crecimiento similar a insulina (tal como 1, 2), integrina alfa-4/beta-1, integrina alfa-4/beta-7, integrina alfa-5/beta-1, integrina alfa-V/beta-3, Integrina alfa-V/beta-5, Integrina alfa-V/beta-6, molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), interferón (tal como alfa, alfa 2, beta, gamma), proteína inducible por interferón ausente en el melanoma 2 (AIM2), receptor de interferón tipo I, ligando de interleucina 1, receptor de interleucina 13 alfa 2, ligando de interleucina 2, quinasa 4 asociada al receptor de interleucina-1 (IRAK4), interleucina-2, ligando de interleucina-29, isocitrato deshidrogenasa (tal como IDH1, IDH2), Janus quinasa (JAK, tal como JAK1, JAK2), quinasa Jun del terminal N, gen de peptidasa 3 relacionado con calicreína (KLK3), receptor similar a Ig de células asesinas, receptor de dominio de inserción de quinasa (KDR), proteína similar a kinesina KIF11, gen homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata de Kirsten (KRAS), receptor de Kisspeptina (KiSS-1), gen KIT, tirosina quinasa homóloga al oncogén viral del sarcoma felino Hardy-Zuckerman 4 v-kit (KIT), lactoferrina, lanosterol-14 desmetilasa, proteína 1 relacionada con el receptor de LDL, leucotrieno A4 hidrolasa, listeriolisina, L-selectina, receptor de la hormona luteinizante, liasa, proteína del gen 3 de activación de linfocitos (LAG-3), antígeno de linfocitos 75, receptor del antígeno 3 de función de linfocitos, proteína tirosina quinasa específica de linfocitos (LCK), linfotactina, tirosina quinasa Lyn (nueva Lck/Yes), lisina desmetilasas (tales como KDM1, KDM2, KDM4, KDMS, KDM6, A/B/C/D), receptor de lisofosfatidato-1, gen de la familia de proteínas de membrana asociadas a lisosomas (LAMP), homólogo 2 de lisil oxidasa, proteína lisil oxidasa (LOX), proteína similar a lisil oxidasa (LOXL, tal como LOXL2), quinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1), gen del receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (MET), ligando del factor estimulante de colonias de macrófagos (MCSF), factor inhibidor de la migración de macrófagos, gen MAGEC1, gen MAGEC2, proteína de bóveda principal, proteína quinasa activada por MAPK (tal como MK2), receptor acoplado a proteína G relacionado con Mas, metaloproteasa de matriz (MMP, tal como MMP2, MMP9), proteína de diferenciación Mcl-1, proteína de unión a p53 de Mdm2, proteína Mdm4, antígeno de melanoma Melan-A (MART-1), proteína de melanocitos Pmel 17, ligando de la hormona estimulante de los melanocitos, gen de la familia de antígenos de melanoma A3 (MAGEA3), antígeno asociado a melanoma (como 1, 2,3,6), aminooxidasa de cobre de membrana, mesotelina, tirosina quinasa MET, receptor de glutamato metabotrópico 1, metalorreductasa STEAP1 (antígeno epitelial de seis membranas de la próstata 1), metastina, metionina aminopeptidasa-2, metiltransferasa, 3 cetoacil CoA tiolasa mitocondrial, proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), proteína quinasa activada por mitógenos (MEK, tal como MEK1, MEK2), mTOR (objetivo mecanicista de la rapamicina (serina/treonina quinasa), complejo mTOR (tal como 1, 2), mucina (tal como 1, SA, 16), homólogo de T mut (MTH, tal como MTH1), proteína del protooncogén Myc, gen de leucemia de células mieloides 1 (MCL1), proteína del sustrato de proteína quinasa C rica en alanina miristoilada (MARCKS), NAD ADP ribosiltransferasa, receptor C del péptido natriurético, molécula de adhesión de células neuronales 1, receptor de neuroquinina 1 (NK1), receptor de neuroquinina, neuropilina 2, proteína activadora NF kappa B, quinasa 9 relacionada con NIMA (NEK9), óxido nítrico sintasa, receptor de células NK, receptor de NK3, receptor de NK activador de NKG2 A B, transportador de noradrenalina, Notch (tal como el receptor Notch-2, el receptor Notch-3, el receptor Notch-4), el factor 2 relacionado con el eritroide nuclear 2, kappa B del factor nuclear (NF), nucleolina, nucleofosmina, linfoma quinasa anaplásico de nucleofosmina (NPM-ALK), 2 oxoglutarato deshidrogenasa, 2,5-oligoadenilato sintetasa, O-metilguanina ADN metiltransferasa, receptor de opioides (tal como delta), ornitina descarboxilasa, orotato fosforribosiltransferasa, receptor de hormona nuclear huérfano NR4A1, osteocalcina, factor de diferenciación de osteoclastos, osteopontina, receptor de OX-40 (miembro 4 de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral TNFRSF4 o CD134), proteína P3, quinasa p38, MAP quinasa p38, proteína supresora de tumores p53, ligando de hormona paratiroidea, receptores activados por proliferador de peroxisomas (PPAR, tal como alfa, delta, gamma), glicoproteína P (tal como 1), homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN), fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), fosfoinositida-3 quinasa (PI3K tal como alfa, delta, gamma), fosforilasa quinasa (PK), gen PKN3, factor de crecimiento placentario, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, tal como alfa, beta), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, tal como alfa, beta), transportador de resistencia a fármacos pleiotrópicos, plexina B1, gen PLK1, quinasa similar a polo (PLK), quinasa 1 similar a Polo, poli ADP ribosa polimerasa (PARP, tal como PARP1, 2 y 3), gen del antígeno expresado preferentemente en melanoma (PRAME), proteína de unión a prenilo (PrPB), factor de transcripción probable PML, receptor de progesterona, muerte celular programada 1 (PD-1), inhibidor del ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1), gen de la prosaposina (PSAP), receptor de prostanoides (EP4), antígeno específico de la próstata, fosfatasa ácida prostática, proteosoma, proteína E7, proteína farnesiltransferasa, proteína quinasa (PK, tal como A, B, C), proteína tirosina quinasa, proteína tirosina fosfatasa beta, protooncogén serina/treonina-proteína quinasa (PIM, tal como PIM-1, PIM-2, PIM-3), P-Selectina, purina nucleósido fosforilasa, canal iónico 7 activado por ligando del receptor purinérgico P2X (P2X7), piruvato deshidrogenasa (PDH), piruvato deshidrogenasa quinasa, piruvato quinasa (PYK), 5-alfa-reductasa, proteína quinasa Raf (tal como 1, B), gen RAF1, gen Ras, GTPasa Ras, gen RET, receptor de tirosina quinasa Ret, proteína asociada al retinoblastoma, receptor de ácido retinoico (tal como gamma), receptor de retinoide X, GTPasa Rheb (homólogo de Ras enriquecido en el cerebro), proteína quinasa 2 asociada a Rho (homólogo de Ras), ribonucleasa, ribonucleótido reductasa (tal como la subunidad M2), proteína quinasa S6 ribosómica, ARN polimerasa (tal como I, II), tirosina quinasa Ron (receptor original de Nantes), gen ROS1 (protooncogén 1 de ROS, receptor de tirosina quinasa), tirosina quinasa Ros1, factor de transcripción 3 relacionado con Runt, gamma-secretasa, proteína A9 de unión al calcio S 100, ATPasa de calcio endoplasmático Sarco, segunda proteína activadora de caspasas derivada de mitocondrias (SMAC), proteína 2 secretada encrespada relacionada, semaforina-4D, serina proteasa, serina/treonina quinasa (STK), serina/treonina-proteína quinasa (TBK, tal como TBK1), transducción y transcripción de señales (STAT, tal como STAT-1, STAT-3, STAT-5), miembro 7 de la familia de la molécula de activación linfocítica de señalización (SLAM), gen del antígeno epitelial de transmembrana seis de la próstata (STEAP), ligando de citocina SL, receptor suavizado (SMO), cotransportador de yoduro de sodio, cotransportador de fosfato de sodio 2B, receptor de somatostatina (tal como 1, 2, 3, 4, 5), proteína Sonic hedgehog, Son of Sevenless (SOS), factor de transcripción de proteína específica 1 (Sp 1), esfingomielina sintasa, esfingosina quinasa (tal como 1, 2), receptor-1 de esfingosina-1-fosfato, tirosina quinasa del bazo (SYK), gen SRC, tirosina quinasa Src, gen STAT3, sulfatasa esteroide, receptor estimulador de genes de interferón (STING), estimulador de la proteína de los genes del interferón, ligando del factor 1 derivado de células estromales, SUMO (pequeño modificador similar a la ubiquitina), superóxido dismutasa, proteína survivina, sinapsina 3, sindecan-1, sinucleína alfa, glicoproteína CD28 de la superficie de las células T, quinasa de unión al tanque (TBK), gen de la subunidad B del factor ARN polimerasa I asociado a la proteína de unión a la caja TATA (TAF1B), cadena zeta de la glicoproteína CD3 de células T, antígeno de diferenciación de células T CD6, inmunoglobulina de células T y dominio de mucina que contiene-3 (TIM- 3), glicoproteína CD8 de la superficie de las células T, proteína tirosina quinasa Tec, receptor de tirosina quinasa Tek, telomerasa, gen de la transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT), tenascina, ligando TGF beta 2, receptor de trombopoyetina, timidina quinasa, timidina fosforilasa, timidilato sintasa, timosina (tal como alfa 1), receptor de hormona tiroidea, receptor de hormona estimulante de la tiroides, factor tisular, ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF, proteína del dominio de muerte asociado a TNFR1, receptor de ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL), gen TNFSF11, gen TNFSF9, receptor similar a Toll (TLR tal como 1-13), topoisomerasa (tal como I, II, III), quinasa del factor crecimiento transformante (TGF, tal como beta), receptor quinasa TGF-β del factor de crecimiento transformante, transglutaminasa, proteína asociada a la translocación, glicoproteína transmembrana NMB, transductor de señal de calcio Trop-2, gen de la glicoproteína trofoblástica (TPBG), glicoproteína trofoblástica, receptor del receptor quinasa de tropomiosina (Trk) (tal como TrkA, TrkB, TrkC), triptófano 5-hidroxilasa, tubulina, factor de necrosis tumoral (TNF, tal como alfa, beta), receptor del factor de necrosis tumoral 13C, locus 2 de progresión tumoral (TPL2), gen de la proteína tumoral 53 (TP53), gen candidato 2 a supresor tumoral (TUSC2), tirosinasa, tirosina hidroxilasa, tirosina quinasa (TK), receptor de tirosina quinasa, receptor de dominios similares a inmunoglobulina y similares a EGF (TIE), inhibidor de tirosina proteína quinasa ABL1, ubiquitina, isoenzima L5 de ubiquitina carboxil hidrolasa, ubiquitina tioesterasa-14, enzima conjugadora de ubiquitina E2I (UBE2I, UBC9), ureasa, activador del plasminógeno de uroquinasa, uteroglobina, VR1 vaniloide, proteína de adhesión de células vasculares 1, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), supresor de Ig de dominio V de la activación de células T (VISTA), receptor de VEGF-1, receptor de VEGF-2, VEGF-3, VEGF-A, VEGF-B, vimentina, receptor de vitamina D3, protooncogén tirosina-proteína quinasa Yes, proteína quinasa Wee-1, antígeno 1 del tumor de Wilms, proteína del tumor de Wilms, inhibidor de la apoptosis ligado al cromosoma X de proteína, factor de transcripción de proteína con dedos de zinc o cualquier combinación de los mismos.
[1441] Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos adicionales pueden clasificarse de acuerdo con su mecanismo de acción en, por ejemplo, los siguientes grupos:
[1443]  agentes antimetabolitos/anticancerígenos, tales como análogos de pirimidina floxuridina, capecitabina, citarabina, CPX-351 (citarabina liposomal, daunorrubicina) y TAS-118;
[1444]  análogos de purina, antagonistas de folato (tal como pralatrexato) e inhibidores relacionados;
[1445]  agentes antiproliferativos/antimitóticos, incluidos productos naturales, tales como alcaloides de la vinca (vinblastina, vincristina) y disruptores de microtúbulos tales como taxano (paclitaxel, docetaxel), vinblastina, nocodazol, epotilonas, vinorelbina (NAVELBINE<®>) y epipodofilotoxinas (etopósido, tenipósido);
[1446]  Agentes que dañan el ADN, tales como actinomicina, amsacrina, busulfano, carboplatino, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida (CYTOXAN<®>), dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, ifosfamida, melfalán, mercloretamina, mitomicina C, mitoxantrona, nitrosourea, procarbazina, taxol, Taxotere, tenipósido, etopósido y trietilentiofosforamida;
[1447]  agentes hipometilantes del ADN, tales como guadecitabina (SGI-110) y ASTX727;
[1448]  antibióticos tales como dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina, antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas y plicamicina (mitramicina);
[1449]  enzimas tales como L-asparaginasa que metaboliza sistémicamente la L-asparagina y priva a las células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina;
[1450]  agentes antiplaquetarios;
[1451]  oligonucleótidos de ADNi dirigidos a Bcl-2, tales como PNT2258;
[1452]  agentes que activan o reactivan el virus de inmunodeficiencia humana (HIV) latente, tales como panobinostat y romidepsina;
[1453]  Estimuladores de asparaginasa, tales como crisantaspasa (Erwinase<®>) y GRASPA (ERY-001, ERY-ASP), y calaspargasa pegol;
[1454] inhibidores de pan-Trk, ROS1 y ALK, tales como entrectinib y TPX-0005;
[1455] inhibidores de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), tales como alectinib y ceritinib;
[1456] agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos, tales como ciclofosfamida de mostaza nitrogenada y análogos (melfalán, clorambucilo, hexametilmelamina, tiotepa), alquil nitrosoureas (carmustina) y análogos, estreptozocina y triazenos (dacarbazina);
[1457] antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos, tales como análogos del ácido fólico (metotrexato); complejos de coordinación de platino (cisplatino, oxiloplatino y carboplatino), procarbazina, hidroxiurea, mitotano y aminoglutetimida;
[1458] hormonas, análogos hormonales (estrógeno, tamoxifeno, goserelina, bicalutamida y nilutamida) e inhibidores de la aromatasa (letrozol y anastrozol);
[1459] anticoagulantes tales como heparina, sales sintéticas de heparina y otros inhibidores de trombina; agentes fibrinolíticos tales como activador del plasminógeno tisular, estreptoquinasa, uroquinasa, aspirina, dipiridamol, ticlopidina y clopidogrel;
[1460] agentes antimigratorios;
[1461] agentes antisecretores (breveldina);
[1462] inmunosupresores, tales como tacrolimus, sirolimus, azatioprina y micofenolato;
[1463] inhibidores del factor de crecimiento e inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular; inhibidores del factor de crecimiento de fibroblastos, tales como FPA14;
[1464] anticuerpos anti-VEGFR, tales como IMC-3C5, GNR-011 y tanibirumab;
[1465] anticuerpos anti-VEGF/DDL4, tales como ABT-165;
[1466] anticuerpos anti-cadherinas, tales como HKT-288;
[1467] anticuerpos anti-CD70, tales como AMG-172; anticuerpos que contienen 15 anti-repeticiones ricas en leucina (LRRC15), tales como ABBV-085 y ARGX-110;
[1468] bloqueadores de los receptores de angiotensina y donantes de óxido nítrico;
[1469] oligonucleótidos antisentido, tales como AEG35156, IONIS-KRAS-2.5Rx, EZN-3042, RX-0201, IONIS-AR-2.5Rx, BP-100 (prexigebersen) y IONIS-STAT3-2.5Rx;
[1470] oligonucleótidos de interferencia de ADN, tales como PNT2258 y AZD-9150;
[1471] anticuerpos anti-ANG-2, tales como MEDI3617 y LY3127804;
[1472] anticuerpos anti-ANG-1/ANG-2, tales como AMG-780;
[1473] anticuerpos anti-MET/EGFR, tales como LY3164530;
[1474] anticuerpos anti-EGFR, tales como ABT-414, AMG-595, necitumumab, ABBV-221, depatuxizumab mafodotina (ABT-414), tomuzotuximab, ABT-806, vectibix, modotuximab y RM-1929;
[1475] anticuerpos anti-CSF1R, tales como emactuzumab, LY3022855, AMG-820 y FPA-008 (cabiralizumab); anticuerpos anti-CD40, tales como RG7876, SEA-CD40, APX-005M y ABBV-428;
[1476] anticuerpos antiendoglina, tales como TRC105 (carotuximab);
[1477] anticuerpos anti-CD45, tales como 131I-BC8 (lomab-B);
[1478] anticuerpos anti-HER3, tales como LJM716 y GSK2849330;
[1479] anticuerpos anti-HER2, tales como margetuximab, MEDI4276 y BAT-8001;
[1480] anticuerpos anti-HLA-DR, tales como IMMU-114;
[1481] anticuerpos anti-IL-3, tales como JNJ-56022473;
[1482] anticuerpos anti-OX40, tales como MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562 (tavolixizumab), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383 y ABBV-368; anticuerpos anti-EphA3, tales como KB-004;
[1483] anticuerpos anti-CD20, tales como obinutuzumab, IGN-002;
[1484] anticuerpos anti-CD20/CD3, tales como RG7828;
[1485] anticuerpos anti-CD37, tales como AGS67E y otlertuzumab (TRU-016);
[1486] anticuerpos anti-ENPP3, tales como AGS-16C3F;
[1487] anticuerpos anti-FGFR-3, tales como LY3076226 y B-701;
[1488] anticuerpos anti-FGFR-2, tales como GAL-F2;
[1489] anticuerpos anti-C<5>, tales como ALXN-1210;
[1490] anticuerpos anti-CD27, tales como varlilumab (CDX-1127);
[1491] anticuerpos anti-TROP-2, tales como IMMU-132
[1492] anticuerpos anti-NKG2a, tales como monalizumab;
[1493] anticuerpos anti-VISTA, tales como HMBD-002;
[1494] anticuerpos anti-PVRIG, tales como COM-701;
[1495] anticuerpos anti-EpCAM, tales como VB4-845;
[1496] anticuerpos anti-BCMA, tales como GSK-2857916;
[1497] anticuerpos anti-CEA, tales como RG-7813;
[1498] anticuerpos anti-grupo de diferenciación 3 (CD3), tales como MGD015;
[1499] anticuerpos anti-receptor alfa de folato, tales como IMGN853;
[1500] inhibidores de MCL-1, tales como AMG-176, S-64315, AZD-5991, 483-LM, A-1210477, UMI-77 y JKY-5-037;
[1501] inhibidores de epha2, tales como MM-310;
[1502] anticuerpos anti LAG-3, tales como relatlimab (ONO-4482), LAG-525, MK-4280 y REGN-3767; inhibidores de raf quinasa/VEGFR, tales como RAF-265;
[1503] inhibidores de la proteína policomb (EED), tales como MAK683;
[1504] anticuerpos anti-proteína de activación de fibroblastos (FAP)/IL-2R, tales como RG7461; anticuerpos anti-proteína de activación de fibroblastos (FAP)/TRAII,-R2, tales como RG7386; anticuerpos anti-fucosil-GM1, tales como BMS-986012;
[1505] inhibidores de la p38 MAP quinasa, tales como ralimetinib;
[1506] inhibidores de PRMT1, tales como MS203;
[1507] Inhibidores de la esfingosina quinasa 2 (SK2), tales como opaganib;
[1508] inhibidores de FLT3-ITD, tales como BCI-332;
[1509] Estimuladores del factor 2 relacionados con los eritroides nucleares 2, tales como la omaveloxolona (RTA-408);
[1510] inhibidores de la quinasa del receptor de tropomiosina (TRK), tales como LOXO-195 y ONO-7579; anticuerpos anti-ICOS, tales como JTX-2011 y GSK3359609;
[1511] anticuerpos anti-DR5 (TRAIL2), tales como DS-8273;
[1512] anticuerpos anti-GD2, tales como APN-301;
[1513] anticuerpos anti-interleucina-17 (IL-17), tales como CJM-112;
[1514] anticuerpos anti-anhidrasa carbónica IX, tales como TX-250;
[1515] anti-CD38-atenucina, tal como TAK573;
[1516] anticuerpos anti-Mucina 1, tales como gatipotuzumab;
[1517] Inhibidores de mucina 1, tales como GO-203-2C;
[1518] inhibidores de la proteína MARCKS, tales como BIO-11006;
[1519] Antagonistas del folato, tales como arfolitixorina;
[1520] Inhibidores de galectina-3, tales como GR-MD-02;
[1521] Inhibidores de P68 fosforilados, tales como RX-5902;
[1522] moduladores de CD95/TNF, tales como ofranergene obadenovec;
[1523] inhibidores de PI3K/Akt/mTOR, tales como ABTL-0812;
[1524] inhibidores de pan-PIM quinasa, tales como INCB-053914;
[1525] estimuladores del gen de IL-12, tales como EGEN-001 y telseplásmido tavokinógeno;
[1526] Inhibidores de la proteína de choque térmico HSP90, tales como TAS-116 y PEN-866;
[1527] antagonistas de VEGF/HGF, tales como MP-0250;
[1528] inhibidores de tirosina quinasa SYK/tirosina quinasa FLT3, tales como TAK-659;
[1529] inhibidores de tirosina quinasa SYK/tirosina quinasa JAK, tales como ASN-002;
[1530] inhibidor de tirosina quinasa FLT3, tal como FF-10101;
[1531] agonista de tirosina quinasa FLT3, tal como CDX-301;
[1532] inhibidores de FLT3/MEK1, tales como E-6201;
[1533] antagonista de IL-24, tal como AD-IL24;
[1534] agonistas de RIG-I, tal como RGT-100;
[1535] Estimulantes de aerolisina, tales como topsalisina;
[1536] inhibidores de la glicoproteína P1, tales como HM-30181A;
[1537] antagonistas de CSF-1, tales como ARRY-382 y BLZ-945;
[1538] anticuerpos anti-mesotelina, tales como SEL-403;
[1539] Estimuladores de timidina quinasa, tales como aglatimagene besadenovec;
[1540] inhibidores de la quinasa 1 similares a polo, tales como PCM-075;
[1541] agonistas de TLR-7, tales como TMX-101 (imiquimod);
[1542] inhibidores de NEDD8, tales como pevonedistat (MLN-4924) y TAS-4464;
[1543] Moduladores de la vía pleiotrópica, tales como avadomida (CC-122);
[1544] inhibidores de FoxM1, tales como tiostreptona;
[1545] Anticuerpos anti-MUC1, tales como Mab-AR-20.5;
[1546] anticuerpos anti-CD38, tales como isatuximab y MOR-202;
[1547] inhibidores de UBA1, tales como TAK-243;
[1548] inhibidores de tirosina quinasa Src, tales como VAL-201;
[1549] inhibidores de VDAC/HK, tales como VDA-1102;
[1550] inhibidores de BRAF/PI3K, tales como ASN-003;
[1551] inhibidores de Elf4a, tales como rohinitib, eFT226;
[1552] Estimuladores del gen TP53, tales como ad-p53;
[1553] inhibidores de PD-L1/EGFR, tales como GNS-1480;
[1554] Inhibidores del receptor alfa del ácido retinoico (RARα), tales como SY-1425;
[1555] inhibidores de SIRT3, tales como YC8-02;
[1556] Inhibidores del ligando del factor 1 derivado de células estromales, tales como el pegol olaptesado (NOX-A12);
[1557] moduladores del receptor de IL-4, tales como MDNA-55;
[1558] Estimuladores de arginasa-I, tales como pegzilarginasa;
[1559] Inhibidores del factor 1 alfa inducibles por hipoxia inhibidores de la topoisomerasa I, tales como PEG-SN38 (firtecan pegol);
[1560] Inhibidores del factor 1 alfa inducibles por hipoxia, tales como PT-2977 y PT-2385;
[1561] agonistas de CD122 tales como NKTR-214;
[1562] estimuladores de la proteína supresora de tumores p53 tales como kevetrina;
[1563] inhibidores de la proteína de unión a p53 de Mdm4/Mdm2, tales como ALRN-6924;
[1564] inhibidores de la proteína del huso de quinesina (KSP), tales como filanesib (ARRY-520);
[1565] inhibidores de la proteína de fusión CD80-fc, tales como FPT-155;
[1566] Inhibidores de menina y leucemia de linaje mixto (MLL) tales como KO-539;
[1567] Agonistas del receptor x del hígado, tales como RGX-104;
[1568] agonistas de IL-10, tales como AM-0010;
[1569] inhibidores de EGFR/ErbB-2, tales como varlitinib;
[1570] inhibidores de VEGFR/PDGFR, tales como vorolanib;
[1571] inhibidores de IRAK4, tales como CA-4948;
[1572] anticuerpos anti-TLR-2, tales como OPN-305;
[1573] moduladores de calmodulina, tales como CBP-501;
[1574] Antagonistas de los receptores de glucocorticoides, tales como relacorilant (CORT-125134);
[1575] Segundos inhibidores de la proteína activadora de caspasas derivada de mitocondria (SMAC), tales como BI-891065;
[1576] Moduladores de lactoferrina, tales como LTX-315;
[1577] Kit de antagonistas del receptor alfa de tirosina quinasa/PDGF tales como DCC-2618;
[1578] inhibidores de KIT, tales como PLX-9486;
[1579] Inhibidores de la exportina 1, tales como eltanexor;
[1580] inhibidores de EGFR/ErbB2/Ephb4, tales como tesevatinib;
[1581] anticuerpos anti-CD33, tales como IMGN-779;
[1582] anticuerpos anti-KMA, tales como MDX-1097;
[1583] anticuerpos anti-TIM-3, tales como TSR-022, LY-3321367 y MBG-453;
[1584] anticuerpos anti-CD55, tales como PAT-SC1;
[1585] anticuerpos anti-PSMA, tales como ATL-101;
[1586] anticuerpos anti-CD100, tales como VX-15;
[1587] anticuerpos anti-EPHA3, tales como fibatuzumab;
[1588] anticuerpos anti-Erbb, tales como CDX-3379, HLX-02 y seribantumab;
[1589] anticuerpos anti-APRIL, tales como BION-1301;
[1590] anticuerpos anti-Tigit, tales como BMS-986207 y RG-6058;
[1591] inhibidores del gen CHST15, tales como STNM-01;
[1592] inhibidores de RAS, tales como NEO-100;
[1593] antagonista del receptor de somatostatina, tal como OPS-201;
[1594] estimuladores del gen CEBPA, tales como MTL-501;
[1595] moduladores del gen DKK3, tales como MTG-201;
[1596] inhibidores de p70s6k, tales como MSC2363318A;
[1597] inhibidores de la metionina aminopeptidasa 2 (MetAP2), tales como M8891 y APL-1202;
[1598] inhibidores de arginina N-metiltransferasa 5, tales como GSK-3326595;
[1599] anticuerpos anti-proteína de muerte celular programada 1 (anti-PD-1), tales como nivolumab (OPDIVO)<®>, BMS-936558, MDX-1106), pembrolizumab (KEYTRUDA<®>, MK-3477, SCH-900475, lambrolizumab, Registro CAS. N° 1374853-91-4), pidilizumab, PF-06801591, BGB-A317, GLS-010 (WBP-3055), AK-103 (HX-008), MGA-012, BI-754091, REGN-2810 (cemiplimab), AGEN-2034, JS-001, JNJ-63723283, genolimzumab (CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, BAT-1306 y anticuerpos anti-ligando de muerte programada 1 (anti-PD-L1) tales como BMS-936559, atezolizumab (MPDL3280A), durvalumab (MEDI4736), avelumab, CK-301, (MSB0010718C), MEDI0680, CX-072, CBT-502, PDR-001 (spartalizumab), TSR-042 (dostarlimab), JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001 (WBP-3155), KN-035, IBI-308, FAZ-053 y MDX1105-01;
[1600] antagonistas de PD-L1/VISTA tales como CA-170;
[1601] anticuerpos anti-PD-L1/TGFβ, tales como M7824;
[1602] anticuerpos anti-transferrina, tales como CX-2029;
[1603] anticuerpos anti-IL-8 (Interleucina-8), tales como HuMax-Inflam;
[1604] inhibidores de ATM (ataxia telangiectasia), tales como AZD0156;
[1605] inhibidores de CHK1, tales como GDC-0575, LY2606368 (prexasertib), SRA737 y RG7741 (CHK 1/2); antagonistas de CXCR4, tales como BL-8040, LY2510924, burixafor (TG-0054), X4P-002 y X4P-001-IO; inhibidores de EXH2, tales como GSK2816126;
[1606] inhibidores de HER2, tales como neratinib y tucatinib (ONT-380);
[1607] inhibidores de KDM1, tales como ORY-1001, IMG-7289, INCB-59872 y GSK-2879552; antagonistas de CXCR2, tales como AZD-5069;
[1608] anticuerpos GM-CSF, tales como lenzilumab;
[1609] inhibidores de proteína quinasa dependientes de ADN, tales como MSC2490484A (nedisertib), VX-984 y AsiDNA (DT-01);
[1610] inhibidores de la proteína quinasa C (PKC), tales como LXS-196 y sotrastaurina;
[1611] subreguladores selectivos del receptor de estrógeno (SERD), tal como fulvestrant (Faslodex<®>), RG6046, RG6047, elacestrant (RAD-1901) y AZD9496;
[1612] antagonistas covalentes selectivos del receptor de estrógeno (SERCA), tales como H3B-6545; modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM), tales como GTX-024 y darolutamida; antagonistas de la quinasa del factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta), tales como galunisertib; anticuerpos anti-factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta), tales como LY3022859, NIS793 y XOMA 089;
[1613] anticuerpos biespecíficos, tales como MM-141 (IGF-1/ErbB3), MM-111 (Erb2/Erb3), JNJ-64052781 (CD19/CD3), PRS-343 (CD-137/HER2), AFM26 (BCMA/CD16A), JNJ-61186372 (EGFR/cMET), AMG-211 (CEA/CD3), RG7802 (CEA/CD3), ERY-974 (CD3/GPC3) vancizumab (angiopoyetinas/VEGF), PF-06671008 (Cadherinas/CD3), AFM-13 (CD16/CD30), APVO436 (CD123/CD3), flotetuzumab (CD123/CD3), REGN-1979 (CD20/CD3), MCLA-117 (CD3/CLEC12A), MCLA-128 (HER2/HER3), JNJ-0819, JNJ-7564 (CD3/hemo), AMG-757 (DLL3-CD3), MGD-013 (PD-1/LAG-3), AK-104 (CTLA-4/PD-1), AMG -330 (CD33/CD3), AMG-420 (BCMA/CD3), BI-836880 (VEFG/ANG2), JNJ-63709178 (CD123/CD3), MGD-007 (CD3/gpA33) y MGD-009 (CD3/B7H3);
[1614] inhibidores selectivos de EGFR mutantes, tales como PF-06747775, EGF816 (nazartinib), ASP8273, ACEA-0010 y BI-1482694;
[1615] anticuerpos anti-GITR(proteína relacionada con el receptor del factor de necrosis tumoral inducida por glucocorticoides), tales como MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248 y GWN-323;
[1616] anticuerpos anti-ligando 3 de proteína tipo delta (DDL3), tales como rovalpituzumab tesirina; anticuerpos anti-clusterina, tales como AB-16B5;
[1617] anticuerpos anti-Efrina-A4 (EFNA4), tales como PF-06647263;
[1618] anticuerpos anti-RANKL, tales como denosumab;
[1619] anticuerpos anti-mesotelina, tales como BMS-986148 y Anti-MSLN-MMAE;
[1620] anticuerpos anti-cotransportador de fosfato de sodio 2B (NaP2B), tales como lifastuzumab; anticuerpos anti-c-Met, tales como ABBV-399;
[1621] antagonistas del receptor de adenosina A2A, tales como CPI-444, AZD-4635, preladenant y PBF-509; inhibidores de la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa (KGDH), tales como CPI-613;
[1622] inhibidores de XPO1, tales como selinexor (KPT-330);
[1623] inhibidores de la isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2), tales como enasidenib (AG-221);
[1624] inhibidores de IDH1 tales como AG-120 y AG-881 (IDH1 e IDH2), IDH-305 y BAY-1436032; moduladores del receptor de interleucina-3 (IL-3R), tales como SL-401;
[1625] estimuladores de arginina desiminasa, tales como pegargiminasa (ADI-PEG-20);
[1626] conjugados de anticuerpo-fármaco, tales como MLN0264 (anti-GCC, guanilil ciclasa C), T-DM1 (trastuzumab emtansina, Kadcycla), milatuzumab-doxorrubicina (hCD74-DOX), brentuximab vedotina, DCDT2980S, polatuzumab vedotina, SGN-CD70A, SGN-CD19A, inotuzumab ozogamicina, lorvotuzumab mertansina, SAR3419, isactuzumab govitecano, enfortumab vedotina (ASG-22ME), ASG-15ME, DS-8201 (trastuzumab deruxtecano), 225Ac-lintuzumab, U3-1402, 177Lu-tetraxetan-tetuloma, tisotumab vedotina, anetumab ravtansina, CX-2009, SAR-566658, W-0101, polatuzumab vedotina y ABBV-085; inhibidores de claudina-18, tales como claudiximab;
[1627] inhibidores de β-catenina, tales como CWP-291;
[1628] anticuerpos anti-CD73, tales como MEDI-9447 (oleclumab), CPX-006, IPH-53 y BMS-986179; antagonistas de CD73, tales como AB-680, PSB-12379, PSB-12441 y PSB-12425;
[1629] antagonistas de CD39/CD73, tales como PBF-1662;
[1630] inhibidores del receptor de quimiocina 2 (CCR), tales como PF-04136309, CCX-872 y BMS-813160 (CCR2/CCR5);
[1631] inhibidores de timidilato sintasa, tales como ONX-0801;
[1632] inhibidores de ALK/ROS1, tales como lorlatinib;
[1633] inhibidores de tankirasa, tales como G007-LK;
[1634] inhibidores de la proteína de unión a p53 de Mdm2, tales como CMG-097 y HDM-201;
[1635] inhibidores de c-PIM, tales como PIM447;
[1636] inhibidores de BRAF, tales como dabrafenib, vemurafenib, encorafenib (LGX818) y PLX8394;
[1637] Inhibidores de la esfingosina quinasa-2 (SK2), tales como Yeliva<®>(ABC294640);
[1638] inhibidores del ciclo celular, tales como selumetinib (MEK1/2) y sapacitabina;
[1639] inhibidores de AKT tales como MK-2206, ipatasertib, afuresertib, AZD5363, ARQ-092, capivasertib y triciribina;
[1640] inhibidores anti-CTLA-4 (proteína 4 de linfocitos T citotóxicos), tales como tremelimumab, AGEN-1884 y BMS-986218;
[1641] inhibidores de c-MET, como AMG-337, savolitinib, tivantinib (ARQ-197), capmatinib y tepotinib, ABT-700, AG213, AMG-208, JNJ-38877618 (OMO-1), merestinib y HQP-8361;
[1642] inhibidores de c-Met/VEGFR, tales como BMS-817378 y TAS-115;
[1643] inhibidores de c-Met/RON, tales como BMS-777607;
[1644] inhibidores de BRAF/EGFR, tales como BGB-283;
[1645] inhibidores de bcr/abl, tales como rebastinib y asciminib;
[1646] inhibidores de MNK1/MNK2, tales como eFT-508;
[1647] inhibidor de mTOR/estimuladores del citocromo P4503A4, tales como TYME-88
[1648] inhibidores de la desmetilasa-1 específicos de lisina (LSD1), tales como CC-90011;
[1649] inhibidores de Pan-RAF, tales como LY3009120, LXH254 y TAK-580;
[1650] inhibidores de Raf/MEK, tales como RG7304;
[1651] inhibidores de CSF1R/KIT y FLT3, tales como pexidartinib (PLX3397);
[1652] inhibidores de quinasa, tales como vandetanib;
[1653] antagonistas de selectina E, tales como GMI-1271;
[1654] inductores de diferenciación, tales como tretinoína;
[1655] inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), tales como osimertinib (AZD-9291); inhibidores de la topoisomerasa, tales como doxorrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, enipósido, epirrubicina, etopósido, idarrubicina, irinotecano, mitoxantrona, pixantrona, sobuzoxano, topotecano, irinotecano, MM-398 (irinotecano liposomal), vosaroxina y GPX-150, aldoxorrubicina, AR-67, mavelertinib, AST-2818, avitinib (ACEA-0010) e irofulven (MGI-114);
[1656] corticosteroides, tales como cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona y prednisolona;
[1657] inhibidores de la quinasa de transducción de señales del factor de crecimiento;
[1658] análogos de nucleósidos, tales como DFP-10917;
[1659] inhibidores de Axl, tales como BGB-324 (bemcentinib) y SLC-0211;
[1660] Inhibidores de BET, tales como INCB-054329, INCB057643, TEN-010, AZD-5153, ABT-767, BMS-986158, CC-90010, GSK525762 (molibresib), NHWD-870, ODM-207, GSK-2820151, GSK-1210151A, ZBC246, ZBC260, ZEN3694, FT-1101, RG-6146, CC-90010, mivebresib, BI-894999, PLX-2853, PLX-51107, CPI-0610 y GS-5829;
[1661] inhibidores de PARP, tales como olaparib, rucaparib, veliparib, talazoparib, ABT-767 y BGB-290; inhibidores del proteasoma, tales como ixazomib, carfilzomib (Kyprolis<®>), y marizomi;
[1662] inhibidores de glutaminasa, tales como CB-839;
[1663] vacunas, como la vacuna peptídica TG-01 (RAS), GALE-301, GALE-302, nelipepimut-s, SurVaxM, DSP-7888, TPIV-200, PVX-410, VXL-100, DPX-E7, ISA-101, 6MHP, OSE-2101, galinpepimut-S, SVN53-67/M57-KLH, IMU-131; vacunas de vectores bacterianos tales como CRS-207/GVAX, axalimogene filolisbac (ADXS11-001); vacunas de vectores de adenovirus tales como nadofaragene firadenovec; vacuna autóloga Gp96; vacunas de células dendríticas, tales como CVac<tm>, stapuldencel-T, eltrapuldencel-T, SL-701, BSK01TM, rocapuldencel-T (AGS-003), DCVAC, CVac<tm>, stapuldencel-T, eltrapuldencel-T, SL-701, BSK01TM, ADXS31-142; vacunas oncolíticas tales como talimogene laherparepvec, pexastimogene devacirepvec, GL-ONC1, MG1-MA3, parvovirus H-1, ProstAtak, enadenotucirev, MG1MA3, ASN-002 (TG-1042); vacunas terapéuticas, como CVAC-301, CMP-001, PF-06753512, VBI-1901, TG-4010, ProscaVax<™>; vacunas de células tumorales, tales como Vigil<®>(IND-14205), vacuna Oncoquest-L; vacuna viva atenuada, recombinante, contra la poliovirus del serotipo 1, tal como PVS-RIPO; Adagloxad simolenina; MEDI-0457; DPV-001, una vacuna contra el cáncer enriquecida con autofagosomas derivada de tumores; vacunas de ARN tales como CV-9209, LV-305; vacunas de ADN, tales como MEDI-0457, MVI-816, INO-5401; vacuna Ankara del virus vaccinia modificado que expresa p53, tal como MVA-p53; DPX-Survivac; briavax<™>; GI-6301; GI-6207; y GI-4000;
[1664] anticuerpos anti-DLL4 (ligando 4 similar a delta), tales como demcizumab;
[1665] inhibidores de STAT-3, tales como napabucasina (BBI-608);
[1666] inhibidores de la ATPasa p97, tales como CB-5083;
[1667] inhibidores del receptor suavizado (SMO), tales como Odomzo<®>(sonidegib, anteriormente LDE-225), LEQ506, vismodegib (GDC-0449), BMS-833923, glasdegib (PF-04449913), LY2940680 e itraconazol; moduladores del ligando de interferón alfa, tales como interferón alfa-2b, interferón alfa-2a biosimilar (Biogenomics), ropeginterferón alfa-2b (AOP-2014, P-1101, PEG IFN alfa-2b), Multiferon (Alfanative, Viragen), interferón alfa 1b, Roferon-A (Canferon, Ro-25-3036), biológico de seguimiento con interferón alfa-2a (Biosidus)(Inmutag, Inter 2A), biológico de seguimiento con interferón alfa-2b (Biosidus - Bioferon, Citoferon, Ganapar, Beijing Kawin Technology - Kaferon), Alfaferona, interferón alfa-1b pegilado, biológico de seguimiento de peginterferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-1b humano recombinante, interferón alfa-2a humano recombinante, interferón alfa-2b humano recombinante, conjugado de veltuzumab-IFN alfa 2b, Dynavax (SD-101) e interferón alfa-n1 (Humoferon, SM-10500, Sumiferon);
[1668] moduladores del ligando de interferón gamma, tales como interferón gamma (OH-6000, Ogamma 100); moduladores del receptor de IL-6, tales como tocilizumab, siltuximab y AS-101 (CB-06-02, IVX-Q-101); moduladores de la telomerasa, tales como tertomotida (GV-1001, HR-2802, Riavax) e imetelstat (GRN-163, JNJ-63935937);
[1669] inhibidores de ADN metiltransferasas, tales como temozolomida (CCRG-81045), decitabina, guadecitabina (S-110, SGI-110), KRX-0402, RX-3117, RRx-001 y azacitidina;
[1670] inhibidores de la ADN girasa, tales como pixantrona y sobuzoxano;
[1671] inhibidores de proteínas de la familia Bcl-2, tales como ABT-263, venetoclax (ABT-199), ABT-737 y AT-101; inhibidores de NotcH, como LY3039478 (crenigacestat), tarextumab (anti-Notch2/3) y BMS-906024; inhibidores de antimiostatina, como landogrozumab;
[1672] estimuladores de hialuronidasa, tales como PEGPH-20;
[1673] inhibidores de la vía Wnt, tales como SM-04755, PRI-724 y WNT-974;
[1674] inhibidores de gamma-secretasa, tales como PF-03084014, MK-0752 y RO-4929097;
[1675] inhibidores de Grb-2 (proteína 2 unida al receptor del factor de crecimiento), tales como BP1001; compuestos inductores de la vía TRAIL, tales como ONC201 y ABBV-621;
[1676] inhibidores de quinasa de adhesión focal, como VS-4718, defactinib y GSK2256098;
[1677] inhibidores de hedgehog, tales como saridegib, sonidegib (LDE225), glasdegib y vismodegib; inhibidores de la aurora quinasa, tales como alisertib (MLN-8237) y AZD-2811, AMG-900, barasertib y ENMD-2076;
[1678] moduladores de HSPB1 (proteína de choque térmico 27, HSP27), tales como brivudina y apatorsen; inhibidores de ATR, tales como BAY-937, AZD6738, AZD6783, VX-803, VX-970 (berzosertib) y VX-970; inhibidores de mTOR, tales como sapanisertib y vistusertib (AZD2014) y ME-344;
[1679] inhibidores de mTOR/PI3K, tales como gedatolisib, GSK2141795, omipalisib y RG6114;
[1680] inhibidores de Hsp90, tales como AUY922, onalespib (AT13387), SNX-2112 y SNX5422;
[1681] Inhibidores del oncogén murinos de doble minuto (mdm2), tales como DS-3032b, RG7775, AMG-232, HDM201 e idasanutlina (RG7388);
[1682] agonistas de CD137, tales como urelumab y utomilumab (PF-05082566);
[1683] agonistas de STING, tales como ADU-S100 (MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1 y SR-8291;
[1684] inhibidores de FGFR, tales como FGF-401, INCB-054828, BAY-1163877, AZD4547, JNJ-42756493, LY2874455 y Debio-1347;
[1685] inhibidores de la ácido graso sintasa (FASN), tales como TVB-2640;
[1686] anticuerpos monoclonales anti-KIR, tales como lirilumab (IPH-2102) e IPH-4102;
[1687] Inhibidores del antígeno CD19, tales como MOR208, MEDI-551, AFM-11 e inebilizumab; aglutinantes de CD44, tales como A6;
[1688] inhibidores de la proteína fosfateasa 2A (PP2A), tales como LB-100;
[1689] inhibidores de CYP17, tales como seviteronel (VT-464), ASN-001, ODM-204, CFG920 y acetato de abiraterona;
[1690] agonistas de RXR, tales como IRX4204;
[1691] antagonistas de hedgehog/smoothened (hh/Smo), tal como taladegib y patidegib;
[1692] moduladores del complemento C3, tales como Imprime PGG;
[1693] agonistas de IL-15, tales como ALT-803, NKTR-255 y hetIL-15;
[1694] inhibidores de EZH2 (potenciador del homólogo 2 de zeste), tales como tazemetostat, CPI-1205 y GSK-2816126;
[1695] virus oncolíticos, tales como pelareorep, CG-0070, terapia MV-NIS, HSV-1716, DS-1647, VCN-01, ONCOS-102, TBI-1401, tasadenoturev (DNX-2401), vociimagene amiretrorepvec, RP-1, CVA21, Celyvir, LOAd-703 y OBP-301;
[1696] inhibidores de DOT1L (histona metiltransferasa), tales como pinometostat (EPZ-5676);
[1697] toxinas tales como toxina del cólera, ricina, exotoxina de Pseudomonas, toxina de adenilato ciclasa de Bordetella pertussis, toxina de difteria y activadores de caspasa;
[1698] plásmidos de ADN, tales como BC-819.
[1699] inhibidores de PLK de PLK 1, 2 y 3, tales como volasertib (PLK1);
[1700] inhibidores de WEE1, tales como AZD1775 (adavosertib);
[1701] inhibidores de Rho quinasa (ROCK), tales como AT 13148 y KD025;
[1702] inhibidores de ERK, tales como GDC-0994, LY3214996 y MK-8353;
[1703] inhibidores de IAP, tales como ASTX660, debio-1143, birinapant, APG-1387 y LCL-161;
[1704] inhibidores de la ARN polimerasa, tales como lurbinectedina (PM-1183) y CX-5461;
[1705] Inhibidores de tubulina, tales como PM-184, BAL-101553 (lisavanbulina), OXI-4503, fluorapacina (AC-0001) y plinabulina;
[1706] agonistas del receptor similares a Toll 4 (TL4), tales como G100, GSK1795091 y PEPA-10;
[1707] Inhibidores del factor de elongación 1 alfa 2, tales como plitidepsina;
[1708] inhibidores de CD95, tales como APG-101, APO-010 y asunercept;
[1709] inhibidores de WT1, tales como DSP-7888;
[1710] inhibidores de la subunidad 1 del factor de empalme 3B (SF3B1), tales como H3B-8800;
[1711] inhibidores específicos de mutantes PDGFR alfa/KIT tales como BLU-285;
[1712] inhibidores de SHP-2, tales como T`NO155 (SHP-099) y RMC-4550; y
[1713] agonistas del receptor gamma de retinoides Z (RORy), tales como LYC-55716;
[1714] En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar o prevenir un cáncer o una enfermedad hiperproliferativa en un ser humano o animal que tiene o está en riesgo de tener el cáncer o la enfermedad hiperproliferativa, que comprenden administrar al ser humano o animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 como se divulga en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo,uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la quinasa reguladora de la señal de apoptosis (ASK); inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK); inhibidores del grupo de diferenciación 47 (CD47); inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina (CDK); inhibidores del receptor del dominio de discoidina (DDR); inhibidores de histona desacetilasa (HDAC); inhibidores de indoleamina-pirrol-2,3-dioxigenasa (IDO1); inhibidores de Janus quinasa (JAK); inhibidores de la proteína similar a lisil oxidasa (LOXL); inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP); inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógenos (MEK); inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K); inhibidores de la tirosina quinasa del bazo (SYK); inhibidores del receptor similar a Toll 8 (TLR8); inhibidores del receptor similar a Toll 9 (TLR9); inhibidores de tirosina quinasa (TKI), o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, o cualquier combinación de los mismos. Los ejemplos no limitantes incluyen:
[1716]  Inhibidores de la quinasa reguladora de la señal de apoptosis (ASK): Los inhibidores de ASK incluyen inhibidores de ASK1. Los ejemplos de inhibidores de ASK1 incluyen, pero no se limitan a, los descritos en los documentos WO 2011/008709 (Gilead Sciences) y WO 2013/112741 (Gilead Sciences);
[1717]  Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK): Los ejemplos de inhibidores de BTK incluyen, pero no se limitan a, (S)-6-amino-9-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-7-(4-fenoxifenil)-7H-purin-8(9H)-ona, acalabrutinib (ACP-196), BGB-3111, CB988, HM71224, ibrutinib, M-2951 (evobrutinib), M7583, tirabrutinib (ONO-4059), PRN-1008, spebrutinib (CC-292), TAK-020, vecabrutinib, ARQ-531, SHR-1459, DTRMWXHS-12 y TAS-5315;
[1718]  Inhibidores del grupo de diferenciación 47 (CD47): Los ejemplos de inhibidores de CD47 incluyen, pero no se limitan a, mAb anti-CD47 (Vx-1004), mAb anti-CD47 humano (CNTO-7108), CC-90002, CC-90002-ST-001, anticuerpo anti-CD47 humanizado (Hu5F9-G4), NI-1701, NI-1801, RCT-1938 y TTI-621;
[1719]  Inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina (CDK): Los inhibidores de CDK incluyen inhibidores de CDK 1, 2, 3, 4, 6, 7 y 9, tales como abemaciclib, alvocidib (HMR-1275, flavopiridol), AT-7519, dinaciclib, ibrance, FLX-925, LEE001, palbociclib, ribociclib, rigosertib, selinexor, UCN-01, SY1365, CT-7001, SY-1365, G1T38, milciclib, trilaciclib y TG-02;
[1720]  Inhibidores del receptor del dominio de discoidina (DDR): Los inhibidores de DDR incluyen inhibidores de DDR1 y/o DDR2. Los ejemplos de inhibidores de DDR incluyen, pero no se limitan a, los divulgados en los documentos WO 2014/047624 (Gilead Sciences), US 2009-0142345 (Takeda Pharmaceutical), US 2011-0287011 (Oncomed Pharmaceuticals), WO 2013/027802 (Chugai Pharmaceutical), y WO 2013/034933 (Imperial Innovations);
[1721]  Inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC): Los ejemplos de inhibidores de HDAC incluyen, pero no se limitan a, abexinostat, ACY-241, AR-42, BEBT-908, belinostat, CKD-581, CS-055 (HBI-8000), CUDC-907 (fimepinostat), entinostat, givinostat, mocetinostat, panobinostat, pracinostat, quisinostat (JNJ-26481585), resminostat, ricolinostat, SHP-141, ácido valproico (VAL-001), vorinostat, tinostamustina, remetinostat y entinostat;
[1722]  Inhibidores de la indolaminopirrol-2,3-dioxigenasa (IDO1): Los ejemplos de inhibidores de IDO1 incluyen, pero no se limitan a, BLV-0801, epacadostat, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, indoximod, NKTR-218, vacuna basada en NLG-919, PF-06840003, derivados de piranonaftoquinona (SN-35837), resminostat, SBLK-200802, BMS-986205 y shIDO-ST, EOS-200271, KHK-2455 y LY-3381916;
[1723]  Inhibidores de Janus quinasa (JAK): Los inhibidores de JAK inhiben JAK1, JAK2 y/o JAK3. Los ejemplos de inhibidores de JAK incluyen, pero no se limitan a, AT9283, AZD1480, baricitinib, BMS-911543, fedratinib, filgotinib (GLPG0634), gandotinib (LY2784544), INCB039110 (itacitinib), lestaurtinib, momelotinib (CYT0387), NS-018, pacritinib (SB1518), peficitinib (ASP015K), ruxolitinib, tofacitinib (anteriormente tasocitinib), INCB052793 y XI,019;
[1724]  Inhibidores de la proteína similar a lisil oxidasa (LOXL): Los inhibidores de LOXL incluyen inhibidores de LOXL1, LOXL2, LOXL3, LOXL4 y/o LOXL5. Los ejemplos de inhibidores de LOXL incluyen, pero no se limitan a, los anticuerpos descritos en el documento WO 2009/017833 (Arresto Biosciences). Los ejemplos de inhibidores de LOXL2 incluyen, pero no se limitan a, los anticuerpos descritos en los documentos WO 2009/017833 (Arresto Biociencias), WO 2009/035791 (Arresto Biociencias), y WO 2011/097513 (Gilead Biologics);
[1725]  Inhibidores de metaloproteasa de matriz (MMP): Los inhibidores de MMP incluyen inhibidores de MMP1 a 10, Los ejemplos de inhibidores de MMP9 incluyen, pero no se limitan a, marimastat (BB-2516), cipemastat (Ro 32-3555), GS-5745 (andecaliximab) y los descritos en el documento WO 2012/027721 (Gilead Biologics);
[1726]  Inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógenos (MEK): Los inhibidores de MEK incluyen antroquinonol, binimetinib, cobimetinib (GDC-0973, XL-518), MT-144, selumetinib (AZD6244), sorafenib, trametinib (GSK1120212), uprosertib trametinib, PD-0325901, pimasertib, LTT462, AS703988, CC-90003. y refametinib;
[1727]  Inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K): Los inhibidores de PI3K incluyen inhibidores de PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3Kα y/o pan-PI3K. Los ejemplos de inhibidores de PI3K incluyen, pero no se limitan a, ACP-319, AEZA-129, AMG-319, AS252424, AZD8186, BAY 10824391, BEZ235, buparlisib (BKM120), BYL719 (alpelisib), CH5132799, copanlisib (BAY 80-6946), duvelisib, GDC-0032, GDC-0077, GDC-0941, GDC-0980, GSK2636771, GSK2269557, idelalisib (Zydelig<®>), INCB50465, IPI-145, IPI-443, IPI-549, KAR4141, LY294002, LY3023414, MLN1117, OXY111A, PA799, PX-866, RG7604, rigosertib, RP5090, RP6530, SRX3177, taselisib, TG100115, TGR-1202 (umbralisib), TGX221, WX-037, X-339, X-414, XL147 (SAR245408), XI,499, XL756, wortmanina, ZSTK474 y los compuestos divulgados en los documentos WO 2005/113556 (ICOS), WO 2013/052699 (Gilead Calistoga), WO 2013/116562 (Gilead Calistoga), WO 2014/100765 (Gilead Calistoga), WO 2014/100767 (Gilead Calistoga), y WO 2014/201409 (Gilead Sciences);
[1728]  Inhibidores de la tirosina quinasa del bazo (SYK): Los ejemplos de inhibidores de SYK incluyen, pero no se limitan a, 6-(1H-indazol-6-il)-N-(4-morfolinofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, BAY-61-3606, cerdulatinib (PRT-062607), entospletinib, fostamatinib (R788), HMPL-523, NVP-QAB 205 AA, R112, R343, tamatinib (R406), GS-9876 y los descritos en el documento US 8450321 (Gilead Connecticut) y los descritos en el documento US 2015/0175616;
[1729]  Inhibidores del receptor similar a Toll 8 (TLR8): Los ejemplos de inhibidores de TLR8 incluyen, pero no se limitan a, E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, motolimod, resiquimod, VTX-1463 y VTX-763;
[1730]  Inhibidores del receptor similar a Toll 9 (TLR9): Los ejemplos de inhibidores de TLR9 incluyen, pero no se limitan a, AST-008, IMO-2055, IMO-2125, lefitolimod, litenimod, MGN-1601 y PUL-042; y
[1731]  Inhibidores de tirosina quinasa (TKI): Los TKI pueden dirigirse a los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y a los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Los ejemplos de TKI incluyen, pero no se limitan a, afatinib, ARQ-087 (derazantinib), asp5878, AZD3759, AZD4547, bosutinib, brigatinib, cabozantinib, cediranib, crenolanib, dacomitinib, dasatinib, dovitinib, E-6201, erdafitinib, erlotinib, gefitinib, gilteritinib (ASP-2215), FP-1039, HM61713, icotinib, imatinib, KX2-391 (Src), lapatinib, lestaurtinib, lenvatinib, midostaurina, nintedanib, ODM-203, osimertinib (AZD-9291), ponatinib, poziotinib, quizartinib, radotinib, rociletinib, sulfatinib (HMPL-012), sunitinib, tivoanib, TH-4000 y MEDI-575 (anticuerpo anti-PDGFR).
[1733] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "agente quimioterapéutico" o "quimioterapéutico" (o "quimioterapia" en el caso de un tratamiento con un agente quimioterapéutico) pretende abarcar cualquier compuesto químico no proteico (es decir, no peptídico) útil en el tratamiento del cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a: agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclofosfamida (CYTOXAN<®>); sulfonatos de alquilo tales como busulfano, improsulfano y piposulfano; aziridinas tales como benzodepa, carboquona, meturedepa y uredepa; etileniminas y metilamelaminas que incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimemilomelamina; acetogeninas, especialmente bullatacina y bullatacinona; una camptotecina, incluido el análogo sintético topotecano; briostatina, calistatina; CC-1065, incluidos sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina; criptoficinas, particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8; dolastatina; duocarmicina, incluidos los análogos sintéticos KW-2189 y CBI-TMI; eleuterobina; 5-azacitidina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; mostazas nitrogenadas tales como clorambucilo, clomafazina, ciclofosfamida, glufosfamida, evofosfamida, bendamustina, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenetesterina, prednimustina, trofosfamida y mostaza de uracilo; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, foremustina, lomustina, nimustina y ranimustina; antibióticos tales como los antibióticos de enediina (por ejemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gammaII y caliqueamicina phiI1), dinemicina incluyendo dinemicina A, bifosfonatos tales como clodronato, una esperamicina, cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos antibióticos relacionados con la cromoproteína enediina, aclacinomicinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina (incluidas morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina y desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamycina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina y zorubicina; antimetabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico tales como demopterina, metotrexato, pteropterina y trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina y tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina y floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano y testolactona; antisuprarrenales tales como aminoglutetimida, mitotano y trilostano; reponedores de ácido fólico tales como ácido frolínico; agentes radioterapéuticos tales como Radio-223; tricotecenos, especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina; taxoides tales como el paclitaxel (TAXOL<®>), abraxano, docetaxel (TAXOTERE<®>), cabazitaxel, BIND-014, tesetaxel; análogos de platino tales como cisplatino y carboplatino, nanoplatino NC-6004; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; hestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elformtina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglucido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; leucovorina; lonidamina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; fluoropirimidina; ácido folínico; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; polisacárido-K (PSK); razoxano; rizoxina; sizofirán; espirogermanio; ácido tenuazónico; trabectedina, triazicuona; 2,2',2"-tricUorotriemilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiopeta; clorambucilo; gemcitabina (GEMZAR<®>); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; vinblastina; platino; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitroxantrona; vincristina; vinorelbina (NAVELBINE<®>); novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; xeoloda; ibandronato; CPT-11; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilomitina (DFMO); retinoides tales como ácido retinoico; capecitabina; NUC-1031; FOLFIRI (fluorouracilo, leucovorina e irinotecano); y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
[1734] También se incluyen en la definición de "agente quimioterapéutico" agentes antihormonales tales como antiestrógenos y moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM), inhibidores de la enzima aromatasa, antiandrógenos y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores que actúan para regular o inhibir la acción hormonal sobre los tumores.
[1735] Agentes antihormonales
[1736] Los ejemplos de antiestrógenos y SERM incluyen, por ejemplo, tamoxifeno (incluido NOLVADEX<™>), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y toremifeno (FARESTON<®>). Los inhibidores de la enzima aromatasa regulan la producción de estrógeno en las glándulas suprarrenales. Los ejemplos incluyen 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, acetato de megestrol (MEGACE<®>), exemestano, formestano, fadrozol, vorozol (RIVISOR<®>), letrozol (FEMARA<®>), y anastrozol (ARIMIDEX<®>).
[1737] Los ejemplos de antiandrógenos incluyen apalutamida, abiraterona, enzalutamida, flutamida, galeterona, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, goserelina, ODM-201, APC-100 y ODM-204.
[1738] Los ejemplos de antagonistas del receptor de progesterona incluyen onapristona.
[1739] Agentes antiangiogénicos
[1740] Los agentes antiangiogénicos incluyen, pero no se limitan a, ácido retinoide y derivados del mismo, 2-metoxiestradiol, ANGIOSTATIN<®>, ENDOSTATIN<®>, regorafenib, necuparanib, suramina, escualamina, inhibidor tisular de la metaloproteinasa-1, inhibidor tisular de la metaloproteinasa-2, inhibidor del activador del plasminógeno-1, inhibidor del activador del plasminógeno-2, inhibidor derivado del cartílago, paclitaxel (nabpaclitaxel), factor plaquetario 4, sulfato de protamina (clupeína), derivados de quitina sulfatados (preparados a partir de caparazones de cangrejo reina), complejo de peptidoglicano polisacárido sulfatado (sp-pg), estaurosporina, moduladores del metabolismo de la matriz, incluidos análogos de prolina tales como ácido lazetidina-2-carboxílico (LACA), cishidroxiprolina, d,I-3,4-deshidroprolina, tiaprolina, α,α'-dipiridilo, fumarato de beta-aminopropionitrilo, 4-propil-5-(4-piridinil)-2(3h)-oxazolona, metotrexato, mitoxantrona, heparina, interferones, 2 suero de macroglobulina, inhibidor de metaloproteinasa-3 de pollo (ChIMP-3), quimostatina, tetradecasulfato de beta-ciclodextrina, eponemicina, fumagilina, tiomalato de oro y sodio, d-penicilamina, suero de beta-1-anticolagenasa, alfa-2-antiplasmina, bisantreno, lobenzarit disódico, ácido n-2-carboxifenil-4-cloroantronílico disódico o "CCA", talidomida, esteroide angiostático, carboxiaminoimidazol, inhibidores de metaloproteinasas tales como BB-94 e inhibidores de S100A9 tales como tasquinimod. Otros agentes antiangiogénesis incluyen anticuerpos, preferiblemente anticuerpos monoclonales contra estos factores de crecimiento angiogénicos: beta-FGF, alfa-FGF, FGF-5, isoformas de VEGF, VEGF-C, HGF/SF y Ang-1/Ang-2. Agentes antifibróticos
[1741] Los agentes antifibróticos incluyen, pero no se limitan a, compuestos tales como beta-aminoproprionitrilo (BAPN), así como los compuestos divulgados en el documento US 4965288 relacionado con inhibidores de lisil oxidasa y su uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas con la deposición anormal de colágeno y el documento US 4997854 en relación con compuestos que inhiben LOX para el tratamiento de diversos estados fibróticos patológicos. Otros ejemplos de inhibidores se describen en el documento US 4943593 en relación con compuestos tales como 2-isobutil-3-fluoro-, cloro-, o bromo-alilamina, los documentos US 5021456, US 5059714, US 5120764, US 5182297, US 5252608 en relación con 2-(1-naftiloximemil)-3-fluoroalilamina, y US 2004-0248871.
[1742] Los ejemplos de agentes antifibróticos incluyen también las aminas primarias que reaccionan con el grupo carbonilo del sitio activo de las lisil oxidasas, y más particularmente aquellas que producen, después de unirse con el carbonilo, un producto estabilizado por resonancia, tal como las siguientes aminas primarias: emilenamina, hidracina, fenilhidracina y sus derivados; derivados de semicarbazida y urea; aminonitrilos tales como BAPN o 2-nitroetilamina; haloaminas insaturadas o saturadas tales como 2-bromoetilamina, 2-cloroetilamina, 2-trifluoroetilamina, 3-bromopropilamina y p-halobencilaminas; y selenohomocisteína lactona.
[1743] Otros agentes antifibróticos son agentes quelantes de cobre que penetran o no en las células. Los ejemplos de compuestos incluyen inhibidores indirectos que bloquean los derivados de aldehído que se originan a partir de la desaminación oxidativa de los residuos de lisilo e hidroxilisilo por las lisil oxidasas. Los ejemplos incluyen las tiolaminas, particularmente D-penicilamina, y sus análogos tales como ácido 2-amino-5-mercapto-5-metilhexanoico, ácido D-2-amino-3-metil-3-((2-acetamidoetil)ditio)butanoico, ácido p-2-amino-3-metil-3-((2-aminoetil)ditio)butanoico, sulfato de 4-((p-1-dimetil-2-amino-2-carboxietil)ditio)butano sódico, sulfanato de 2-acetamidoetil-2-acetamidoetanotiol y trihidrato de 4-mercaptobutanosulfinato de sodio.
[1744] Agentes inmunoterapéuticos
[1745] Los ejemplos de agentes inmunoterapéuticos incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos terapéuticos adecuados para tratar pacientes. Algunos ejemplos de anticuerpos terapéuticos incluyen abagovomab, ABP-980, adecatumumab, afutuzumab, alemtuzumab, altumomab, amatuximab, anatumomab, arcitumomab, bavituximab, bectumomab, bevacizumab, bivatuzumab, blinatumomab, brentuximab, cantuzumab, catumaxomab, CC49, cetuximab, citatuzumab, ci. xutumumab, clásico imab, ganitumab, gemtuzumab, girentuximab, glembatumumab, ibritumomab, igovomab, imgatuzumab, indatuximab, inotuzumab, intetumumab, ipilimumab (YERVOY<®>, MDX-010, BMS-734016 y MDX-101), iratumumab, labetuzumab, lexatumumab, lintuzumab, lorvotuzumab, lucatumumab, mapatumumab, matuzumab, milatuzumab, minretumomab, mitumomab, mogamulizumab, moxetumomab, naptumomab, narnatumab, necitumumab, nimotuzumab, nofetumomab, OBI-833, obinutuzumab, ocaratuzumab, ofatumumab, olaratumab, onartuzumab, oportuzumab, oregovomab, panitumumab, parsatuzumab, pasudotox, patritumab, pemtumomab, pertuzumab, pintumomab, pritumumab, racotumomab, radretumab, ramucirumab (Cyramza<®>), rilotumumab, rituximab, robatumumab, samalizumab, satumomab, sibrotuzumab, siltuximab, solitomab, simtuzumab, tacatuzumab, taplitumomab, tenatumomab, teprotumumab, tigatuzumab, tositumomab, trastuzumab, tucotuzumab, ublituximab, veltuzumab, vorsetuzumab, votumumab, zalutumumab y 3F8. Rituximab se puede utilizar para tratar cánceres de células B indolentes, incluido el linfoma de zona marginal, WM, CLL y linfoma linfocítico pequeño. En algunas realizaciones, una combinación de Rituximab y agentes quimioterapéuticos es especialmente eficaz.
[1746] Los anticuerpos terapéuticos ejemplificados pueden marcarse adicionalmente o combinarse con una partícula de radioisótopo tal como indio-111, itrio-90 (90Y-clivatuzumab) o yodo-131.
[1747] Terapia génica del cáncer y terapia celular
[1748] La terapia génica contra el cáncer y la terapia celular incluyen la inserción de un gen normal en células cancerosas para reemplazar un gen mutado o alterado; modificación genética para silenciar un gen mutado; enfoques genéticos para matar directamente las células cancerosas; incluyendo la infusión de células inmunes diseñadas para reemplazar la mayor parte del propio sistema inmunológico del paciente para mejorar la respuesta inmune a las células cancerosas, o activar el propio sistema inmunológico del paciente (células T o células asesinas naturales) para matar las células cancerosas, o encontrar y matar las células cancerosas; y enfoques genéticos para modificar la actividad celular y alterar aún más la capacidad de respuesta inmune endógena contra el cáncer.
[1749] Editores de genes
[1750] Los ejemplos de sistemas de edición del genoma incluyen un sistema CRISPR/Cas9, un sistema de nucleasa con dedos de zinc, un sistema TALEN, un sistema de endonucleasas de localización y un sistema de meganucleasa.
[1751] Terapia con células T-CAR y terapia con células T-TCR
[1752] La terapia con células T-CAR incluye una población de células efectoras inmunitarias modificadas para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR), en el que el CAR comprende un dominio de unión a antígeno tumoral. La célula efectora inmune es una célula T o una célula NK. La terapia con células T-TCR incluye células T-TCR modificadas para atacar péptidos derivados de tumores presentes en la superficie de las células tumorales. Las células pueden ser autólogas o alogénicas.
[1753] En algunas realizaciones, el CAR comprende un dominio de unión a antígeno, un dominio transmembrana y un dominio de señalización intracelular.
[1754] En algunas realizaciones, el dominio intracelular comprende un dominio de señalización primario, un dominio coestimulador o ambos de un dominio de señalización primario y un dominio coestimulador.
[1755] En algunas realizaciones, el dominio de señalización primario comprende un dominio de señalización funcional de una o más proteínas seleccionadas del grupo que consiste en CD3 zeta, CD3 gamma, CD3 delta, CD3 épsilon, FcR gamma común (FCERIG), FcRbeta (Fc Epsilon Rlb), CD79a, CD79b, Fcgamma RIIa, DAP10 y DAP12.
[1756] En algunas realizaciones, el dominio coestimulador comprende un dominio funcional de una o más proteínas seleccionadas del grupo que consiste en CD27, CD28, 4-1BB(CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, antígeno asociado a la función de linfocitos-1 (LFA-I), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, un ligando que se une específicamente con CD83, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRFI), CD160, CD19, CD4, CD8alfa, CD8beta, IL2Rbeta, IL2Rgamma, IL7Ralfa, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD 1 ld, ITGAE, CD103, ITGAL, CD 1 la, LFA-1, ITGAM, CD1 lb, ITGAX, CD1 lc, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Lyl08), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46 y NKG2D.
[1758] En algunas realizaciones, el dominio transmembrana comprende un dominio transmembrana de una proteína seleccionada del grupo que consiste en la cadena alfa, beta o zeta del receptor de células T, CD28, CD3 épsilon, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1 (CD1 la, CD18), ICOS (CD278), 4-1BB(CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), CD160, CD19, IL2Rbeta, IL2Rgamma, IL7Ru, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD1 ld, ITGAE, CD103, ITGAL, CD1 la, LFA-1, ITGAM, CD1 lb, ITGAX, CD1 lc, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (táctil), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO -3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46, NKG2D y NKG2C.
[1760] En algunas realizaciones, el dominio de unión a antígeno se une a un antígeno tumoral.
[1762] En algunas realizaciones, el antígeno tumoral se selecciona del grupo que consiste en: CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1 (también denominado subconjunto 1 de CD2, CRACC, SLAMF7, CD319 y 19A24); molécula 1 similar a lectina tipo C (CLL-1 o CLECLI); CD33; variante III del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFRvlll); gangliósido G2 (GD2); gangliósido GD3 (aNeuSAc(2-8)aNeuSAc(2-3)bDGaip(1-4)bDGIcp(1-1)Cer); maduración de células B del miembro de la familia del receptor de TNF (BCMA); antígeno Tn ((Tn Ag) o (GaINAcu-Ser/Thr)); antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA); receptor 1 huérfano similar al receptor de tirosina quinasa (RORI); similar a Fms, tirosina quinasa 3 (FLT3); glicoproteína 72 asociada a tumores (TAG72); CD38; CD44v6; antígeno carcinoembrionario (CEA); molécula de adhesión de células epiteliales (EPCAM); B7H3 (CD276); EQUIPO (CD117); subunidad alfa-2 del receptor de interleucina-13 (IL-13Ra2 o CD213A2); mesotelina; receptor alfa de interleucina 11 (IL-11Ra); antígeno de células madre de próstata (PSCA); proteasa serina 21 (Testisina o PRSS21); receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR2); antígeno de Lewis (Y); CD24; receptor beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR-beta); antígeno embrionario 4 específico de etapa (SSEA-4); CD20; delta similar a 3 (DLL3); receptor alfa de folato; receptor de tirosina-proteína quinasa, ERBB2 (Her2/neu); mucina 1, asociada a la superficie celular (MUC1); receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR); molécula de adhesión de células neurales (NCAM); próstata; fosfatasa ácida prostática (PAP); factor de elongación 2 mutado (ELF2M); efrina B2; proteína alfa de activación de fibroblastos (FAP); receptor del factor 1 de crecimiento similar insulina (receptor IGF-I), anhidrasa carbónica IX (CAIX); subunidad de proteasoma (prosoma, macropaína), tipo beta, 9 (LMP2); glicoproteína 100 (gp100); proteína de fusión de oncogén que consta de una región de grupo de punto de ruptura (BCR) y un homólogo 1 del oncogén viral de leucemia murina de Abelson (Abl) (bcr-abl); tirosinasa; receptor 2 de efrina tipo A (EphA2); fucosilo GM1; molécula de adhesión de sialilo de Lewis (sLe); gangliósido GM3 (aNeuSAc(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); transglutaminasa 5 (TGS5); antígeno asociado a melanoma de alto peso molecular (HMWMAA); gangliósido o-acetil-GD2 (OAcGD2); receptor beta de folato; marcador endotelial tumoral 1 (TEM1/CD248); relacionado con el marcador endotelial tumoral 7 (TEM7R); antígeno epitelial transmembrana seis de la próstata I (STEAP1); claudina 6 (CLDN6); receptor de la hormona estimulante de la tiroides (TSHR); receptor acoplado a proteína G clase C grupo 5, miembro D (GPRCSD); marco de lectura abierto 61 del cromosoma X (CXORF61); CD97; CD179a; quinasa de linfoma anaplásico (ALK); ácido polisiálico; específico de placenta 1 (PLAC1); porción de hexasacárido de glicoceramida globoH (GloboH); antígeno de diferenciación de glándulas mamarias (NY-BR-1); uroplaquina 2 (UPK2); receptor celular 1 del virus de la hepatitis A (HAVCR1); adrenoceptor beta 3 (ADRB3); panexina 3 (PANX3); receptor 20 acoplado a proteína G (GPR20); complejo antígeno linfocitario 6, locus K 9 (LY6K); receptor olfativo 51E2 (ORS IE2); proteína del marco de lectura alternativo TCR gamma (TARP); proteína del tumor de Wilms (WT1); antígeno 1 de cáncer/testículo (NY-ESO-1); antígeno 2 de cáncer/testículo (LAGE-la); antígeno 1 asociado al melanoma (MAGE-A1); gen 6 de la variante de translocación ETS, ubicado en el cromosoma 12p (ETV6-AML); proteína de esperma 17 (SPA17); familia del antígeno X, miembro 1A (XAGE1); receptor 2 de la superficie celular de unión a angiopoyetina (Tie 2); antígeno-1 de testículo del cáncer de melanoma (MADCT-1); antígeno-2 de testículo de cáncer de melanoma (MAD-CT-2); antígeno 1 relacionado con Fos; proteína tumoral p53, (p53); mutante p53; prosteína; survivina; telomerasa; antígeno 1 del tumor del carcinoma de próstata (PCTA-1 o Galectina 8), antígeno de melanoma reconocido por las células T 1 (MelanA o MARTI); mutante de sarcoma de rata (Ras); transcriptasa inversa de telomerasa humana (hTERT); puntos de ruptura de translocación de sarcoma; inhibidor de la apoptosis del melanoma (ML-IAP); ERG (gen de fusión ETS de serina 2 proteasa transmembrana (TMPRSS2)); N-acetil glucosaminil-transferasa V (NA17); proteína de caja emparejada Pax-3 (PAX3); receptor de andrógenos; ciclina B1; homólogo derivado del neuroblastoma del oncogén viral de la mielocitomatosis aviar v-myc (MYCN); miembro C de la familia homóloga de Ras (RhoC); proteína 2 relacionada con tirosinasa (TRP-2); citocromo P4501B1 (CYP IBI); similar al factor de unión a CCCTC (proteína de dedos de zinc) (BORIS o hermano del regulador de sitios impresos), antígeno del carcinoma de células escamosas reconocido por las células T 3 (SART3); proteína de caja emparejada Pax-5 (PAX5); proteína de unión a proacrosina sp32 (OY-TES I); proteína tirosina quinasa específica de linfocitos (LCK); una proteína 4 de anclaje de quinasa (AKAP-4); sarcoma sinovial, punto 2 de ruptura de X (SSX2); receptor de productos finales de glicación avanzada (RAGE-I); renal ubicuo 1 (RUI); renal ubicuo 2 (RU2); legumaína; virus del papiloma humano E6 (VPH E6); virus del papiloma humano E7 (VPH E7); carboxil esterasa intestinal; proteína de choque térmico 70-2 mutada (hsp70-2 mut); CD79a; CD79b; CD72; receptor 1 similar a inmunoglobulina asociado a leucocitos (LAIRI); fragmento Fc del receptor de IgA (FCAR o CD89); miembro 2 de la subfamilia A del receptor similar a inmunoglobulina leucocitaria (LILRA2); miembro f de la familia similar a la molécula CD300 (CD300LF); miembro A de la familia 12 del dominio de lectina de tipo C (CLEC12A); antígeno 2 de células estromales de médula ósea (BST2); módulo similar a EGF que contiene el receptor tipo 2 de hormona tipo mucina (EMR2); antígeno linfocitario 75 (LY75); Glypican-3 (GPC3); receptor tipo 5 de Fc (FCRL5); y polipéptido 1 similar a inmunoglobulina lambda (IGLL1).
[1764] En algunas realizaciones, el antígeno tumoral se selecciona de CD150, 5T4, ActRIIA, B7, BMCA, CA-125, CCNA1, CD123, CD126, CD138, CD14, CD148, CD15, CD19, CD20, CD200, CD21, CD22, CD23. CD24, CD25, CD26, CD261, CD262, CD30, CD33, CD362, CD37, CD38, CD4, CD40, CD40L, CD44, CD46, CD5, CD52, CD53, CD54, CD56, CD66a-d, CD74, CD8, CD80, CD92, CE7, CS-1, CSPG4, fibronectina ED-B, EGFR, EGFRvIII, EGP-2, EGP-4, EPHa2, ErbB2, ErbB3, ErbB4, FBP, GD2, GD3, HER1-HER2 en combinación, HER2-HER3 en combinación, HERV-K, glicoproteína gp120 de la envoltura del VIH-1, glicoproteína gp41 de la envoltura del VIH-1, HLA-DR, HM1.24, HMW-MAA, Her2, Her2/neu, IGF-1R, IL-11Ralfa, IL-13R-alfa2, IL-2, IL-22R-alfa, IL-6, IL-6R, Ia, Ii, L1-CAM, molécula de adhesión de células L1, Lewis Y, Ll-CAM, MAGE A3, MAGE-A1, MART -1, MUC1, ligandos NKG2C, ligandos NKG2D, NYESO-1, OEPHa2, PIGF, PSCA, PSMA, ROR1, T101, TAC, TAG72, TIM-3, TRAIL-R1, TRAII, -Rl (DR4), TRAIL-R2 (DR5), VEGF, VEGFR2, WT-I, un receptor acoplado a proteína G, alfafetoproteína (AFP), un factor de angiogénesis, una molécula de unión exógena afín (ExoCBM), producto oncogén, receptor antifolato, c-Met, antígeno carcinoembrionario (CEA), ciclina (D 1), efrinaB2, antígeno de tumor epitelial, receptor de estrógeno, receptor de acetilcolina e fetal, proteína de unión a folato, gp100, antígeno de superficie de la hepatitis B, cadena kappa, cadena ligera kappa, kdr, cadena lambda, livin, antígeno asociado al melanoma, mesotelina, homólogo de ratón doble minuto 2 (MDM2), mucina 16 (MUC16), p53 mutado, ras mutado, antígenos de necrosis, antígeno oncofetal, ROR2, receptor de progesterona, antígeno prostático específico, tEGFR, tenascina, P2-Microgiobuiina y el receptor tipo Fc 5 (FcRL5).
[1766] Los ejemplos no limitantes de terapias celulares incluyen Algenpantucel-L, Sipuleucel-T, (BPX-501) rivogenlecleucel US9089520, WO2016100236, AU-105, ACTR-087, células asesinas naturales alogénicas activadas CNDO-109-AANK, MG-4101, AU-101, BPX-601, FATE-NK100, células madre hematopoyéticas LFU-835, Imilecleucel-T, baltaleucel-T, PNK-007, UCARTCS1, ET-1504, ET-1501, ET-1502, ET-190, CD19-ARTEMIS, ProHema, terapia con células madre de médula ósea tratadas con FT-1050, células CD4CARNK-92, CryoStim, AlloStim, células lentivirales huCART-meso transducidas, células CART-22, células T CAR EGFRt/19-28z/4-1BBL, células T autólogas 4H11-28z/fIL-12/EFGRt, CCR5-SBC-728-HSPC, CAR4-1BBZ, CH-296, dn TGFbRII-NY-ESOc259T, Ad-RTS-IL-12, IMA-101, IMA-201, CARMA-0508, TT-18, CMD-501, CMD-503, CMD-504, CMD-502, CMD-601, CMD-602 y CSG-005.
[1768] En algunas realizaciones, el antígeno dirigido a tumores incluye: Alfafetoproteína, tal como ET-1402 y AFP-TCR; Receptor 1 de la toxina del ántrax, tal como la terapia de células T CAR anti-TEM8; antígenos de maduración de células B (BCMA), tales como bb-2121, UCART-BCMA, ET-140, KITE-585, MCM-998, LCAR-B38M, CART-BCMA, SEA-BCMA, BB212, UCART-BCMA, ET-140, P-BCMA-101 y AUTO-2 (APRIL-CAR); anticuerpos anti-CLL-1, tales como KITE-796; homólogo 6 de B7, tal como CAR-NKp30 y CAR-B7H6; antígeno de linfocitos B CD19, tal como TBI-1501, células T CTL-119 huCART-19, JCAR-015 US7446190, JCAR-014, JCAR-017, (documentos WO2016196388, WO2016033570, WO2015157386), axicabtagén ciloleucel (KTE-C19), US7741465, US6319494, UCART-19, EBV-CTL, T tisagenlecleucel-T (CTL019), WO2012079000, WO2017049166, células T que expresan CD19CAR-CD28-CD3zeta-EGFRt, terapia con células T CAR blindadas con CD19/4-1BBL, C-CAR-011, CIK-CAR.CD19, células T CD19CAR-28-zeta, PCAR-019, MatchCART, DSCAR-01 e IM19 CAR-T; antígeno CD20 de linfocitos B, tal como ATTCK-20; adhesión de células de linfocitos B, tales como UCART-22 y JCAR-018 (documento WO2016090190); NY-ESO-1, tal como GSK-3377794 y TBI-1301; anhidrasa carbónica, tal como DC-Ad-GMCAIX; gen suicida de caspasa 9, tal como CaspaCIDe DLI y BPX-501; CCR5, tal como SB-728; CDw123, tal como MB-102 y UCART-123; CD20m tal como CBM-C20.1; CD4, tal como ICG-122; CD30, tal como CART30 (CBM-C30.1); CD33, tal como CIK-CAR.CD33; CD38, tales como T-007 y UCART-38; ligando CD40, tal como BPX-201; moduladores de la proteína 4 CEACAM, tal como MG7-CART; Claudina 6, tal como CSG-002; EBV dirigido, tal como CMD-003; EGFR, tal como célula T autóloga 4H11-28z/fIL-12/EFGRt; endonucleasa, tal como PGN-514 y PGN-201; linfocitos T específicos del virus de Epstein-Barr, tales como TT-10; Erbb2, tal como CST-102 y CIDeCAR; gangliósido (GD2), tal como 4SCAR-GD2; glutamato carboxipeptidasa II, tal como CIK-CAR.PSMA, CART-PSMA-TGFβRDN y P-PSMA-101; glipicano-3(GPC3), tal como TT-16 y GLYCAR; hemoglobina, tal como PGN-236; receptor del factor de crecimiento de hepatocitos, tal como anti-cMet ARN CART; proteína E7 del virus del papiloma humano, tal como KITE-439; receptor III de inmunoglobulina gamma Fc, tal como ACTR087; IL-12, tal como DC-RTS-IL-12; agonista de IL-12/mucina 16, tal como JCAR-020; IL-13 alfa 2, tal como MB-101; IL-2, tal como CST-101; K-Ras GTPasa, tal como terapia celular anti-KRAS G12V mTCR; molécula de adhesión de células neuronales L1 L1CAM (CD171), tal como JCAR-023; proteína de membrana latente 1/proteína de membrana latente 2, tal como células dendríticas autólogas transducidas con Ad5f35-LMPd1-2; antígeno 10 asociado al melanoma, tal como MAGE-A10C796T y MAGE-A10 TCR; antígeno 3 asociado a melanoma/antígeno 6 asociado a melanoma (MAGE A3/A6) tal como KITE-718; mesotelina, tal como CSG-MESO y TC-210; NKG2D, tal como NKR-2; receptor tirosina quinasa Ntrkr1, tal como JCAR-024; receptores de células T, tal como BPX-701 e IMCgp100; linfocitos T, tales como TT-12; linfocitos infiltrantes de tumores, tales como LN-144 y LN-145; y proteína tumoral de Wilms, tales como JTCR-016, WT1-CTL.
[1769] Terapia combinada de linfoma o leucemia
[1770] En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales son adecuados para tratar linfoma o leucemia. Estos agentes incluyen aldesleucina, alvocidib, trihidrato de amifostina, aminocamptotecina, antineoplastona A10, antineoplastona AS2-1, globulina antitimocitos, trióxido de arsénico, inhibidor ABT-263 de proteínas de la familia Bcl-2, beta aletina, BMS-345541, bortezomib (VELCADE<®>), bortezomib (VELCADE<®>, PS-341), briostatina 1, busulfano, campath-1H, carboplatino, carfilzomib (Kyprolis<®>), carmustina, acetato de caspofungina, CC-5103, clorambucilo, CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), cisplatino, cladribina, clofarabina, curcumina, CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona), ciclofosfamida, ciclosporina, citarabina, denileucina diftitox, dexametasona, docetaxel, dolastatina 10, doxorrubicina, clorhidrato de doxorrubicina, DT-PACE (dexametasona, talidomida, cisplatino, doxorrubicina, ciclofosfamida y etopósido), enzastaurina, epoetina alfa, etopósido, everolimus (RAD001), FCM (fludarabina, ciclofosfamida, y mitoxantrona), FCR(fludarabina, ciclofosfamida y rituximab), fenretinida, filgrastim, flavopiridol, fludarabina, FR(fludarabina y rituximab), geldanamicina (17-AAG), hiperCVAD (ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, metotrexato y citarabina), ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido), ifosfamida, clorhidrato de irinotecano, interferón alfa-2b, ixabepilona, lenalidomida (REVLIMID<®>, CC-5013), células asesinas activadas por linfocinas, MCP (mitoxantrona, clorambucilo y prednisolona), melfalán, mesna, metotrexato, clorhidrato de mitoxantrona, motexafina gadolinio, micofenolato de mofetilo, nelarabina, obatoclax (GX15-070), oblimersen, acetato de octreotida, ácidos grasos omega-3, Omr-IgG-am (WNIG, Omrix), oxaliplatino, paclitaxel, palbociclib (PD0332991), pegfilgrastim, clorhidrato de doxorrubicina liposomal pegilada, perifosina, prednisolona, prednisona, ligando flt3 recombinante, trombopoyetina humana recombinante, interferón alfa recombinante, interleucina-11 recombinante, interleucina-12 recombinante, rituximab, R-CHOP (rituximab y CHOP), R-CVP (rituximab y CVP), R-FCM (rituximab y FCM), R-ICE (rituximab e ICE), y R-MCP (rituximab y MCP), R-roscovitina (seliciclib, CYC202), sargramostim, citrato de sildenafil, simvastatina, sirolimus, estirilsulfonas, tacrolimus, tanespimicina, temsirolimus (CCl-779), talidomida, linfocitos alogénicos terapéuticos, tiotepa, tipifarnib, vincristina, sulfato de vincristina, ditartrato de vinorelbina, SAHA (ácido suberanilohidroxámico o suberoilo, anilida y ácido hidroxámico), vemurafenib (Zelboraf<®>) y venetoclax (ABT-199).
[1771] Un enfoque modificado es la radioinmunoterapia, en la que un anticuerpo monoclonal se combina con una partícula de radioisótopo, tal como indio-111, itrio-90 y yodo-131. Ejemplos de terapias combinadas incluyen, pero no se limitan a, tositumomab con yodo-131 (BEXXAR<®>), ibritumomab tiuxetano con itrio-90 (ZEVALIN<®>), y BEXXAR<®>con CHOP.
[1772] Las terapias mencionadas anteriormente pueden complementarse o combinarse con un trasplante o tratamiento de células madre. Los procedimientos terapéuticos incluyen trasplante de células madre de sangre periférica, trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, trasplante autólogo de médula ósea, terapia con anticuerpos, terapia biológica, terapia con inhibidores enzimáticos, irradiación corporal total, infusión de células madre, ablación de médula ósea con soporte de células madre, trasplante de células madre de sangre periférica tratadasin vitro, trasplante de sangre de cordón umbilical, técnica de inmunoenzima, terapia con rayos gamma de cobalto-60 de bajo LET, bleomicina, cirugía convencional, radioterapia y trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas no mieloablativas.
[1773] Terapia combinada para los linfomas no Hodgkin
[1774] En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales son adecuados para tratar linfomas no Hodgkin (NHL), especialmente aquellos de origen de células B, que incluyen anticuerpos monoclonales, enfoques de quimioterapia estándar (por ejemplo, CHOP, CVP, FCM, MCP y similares), radioinmunoterapia y combinaciones de los mismos, especialmente la integración de una terapia con anticuerpos con quimioterapia.
[1775] Los ejemplos de anticuerpos monoclonales no conjugados para el tratamiento de cánceres de células B/NHL incluyen rituximab, alemtuzumab, anticuerpos anti-CD20 humanos o humanizados, lumiliximab, ligando inductor de apoptosis relacionado con anti-TNF (anti-TRAIL), bevacizumab, galiximab, epratuzumab, SGN-40 y anti-CD74.
[1776] Los ejemplos de agentes de anticuerpos experimentales utilizados en el tratamiento de cánceres de células B/NHL incluyen ofatumumab, ha20, PRO131921, alemtuzumab, galiximab, SGN-40, CHIR-12.12, epratuzumab, lumiliximab, apolizumab, milatuzumab y bevacizumab.
[1777] Los ejemplos de regímenes estándar de quimioterapia para los cánceres de células B/NHL incluyen CHOP, FCM, CVP, MCP, R-CHOP, R-FCM, R-CVP y R-MCP.
[1778] Los ejemplos de radioinmunoterapia para los cánceres de células B/NHL incluyen ibritumomab tiuxetano con itrio-90 (ZEVALIN<®>) y tositumomab con yodo-131 (BEXXAR<®>).
[1779] Terapia combinada de linfoma de células del manto
[1780] En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales son adecuados para tratar el linfoma de células del manto (MCL), que incluyen quimioterapias combinadas tales como CHOP, hiperCVAD y FCM. Estos regímenes también se pueden complementar con el anticuerpo monoclonal rituximab para formar terapias combinadas R-CHOP, hiperCVAD-R y R-FCM. Cualquiera de las terapias mencionadas anteriormente se puede combinar con un trasplante de células madre o ICE para tratar el MCL.
[1781] Otros ejemplos de agentes terapéuticos adecuados para tratar el MCL incluyen:
[1782]  inmunoterapia, tal como anticuerpos monoclonales (tal como rituximab) y vacunas contra el cáncer, tales como GTOP-99, que se basan en la composición genética del tumor de un paciente individual;
[1783]  radioinmunoterapia, en la que un anticuerpo monoclonal se combina con una partícula de radioisótopo, tal como tositumomab con yodo-131 (BEXXAR<®>), ibritumomab tiuxetano con itrio-90 (ZEVALIN<®>), y BEXXAR<®>en tratamiento secuencial con CHOP;
[1784]  autotrasplante de células madre junto con quimioterapia en dosis altas, administrando inhibidores del proteasoma tales como bortezomib (VELCADE<®>o PS-341), o administrar agentes antiangiogénesis tales como talidomida, especialmente en combinación con rituximab;
[1785]  fármacos que provocan la degradación de la proteína Bcl-2 y aumentan la sensibilidad de las células cancerosas a la quimioterapia, tal como oblimersen, en combinación con otros agentes quimioterapéuticos;  inhibidores de mTOR, que pueden provocar la inhibición del crecimiento celular e incluso la muerte celular. Ejemplos no limitantes son sirolimus, temsirolimus (TORISEL<®>, CCI-779), CC-115, CC-223, SF-1126, PQR-309 (bimiralisib), voxtalisib, GSK-2126458 y temsirolimus en combinación con RITUXAN<®>, VELCADE<®>u otros agentes quimioterapéuticos;
[1786]  otros agentes tales como flavopiridol, palbociclib (PD0332991), R-roscovitina (selicicilib, CYC202), estirilsulfonas, obatoclax (GX15-070), TRAIL, anticuerpos contra los receptores de muerte DR4 y DR5 de TRAIL, temsirolimus (TORISEL<®>, CCl-779), everolimus (RAD001), BMS-345541, curcumina, SAHA, talidomida, lenalidomida (REVLIMID<®>, CC-5013) y geldanamicina (17-AAG).
[1787] Terapia combinada de macroglobulinemia de Waldenstrom
[1788] En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales son adecuados para tratar la macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), que incluyen aldesleucina, alemtuzumab, alvocidib, trihidrato de amifostina, aminocamptotecina, antineoplastona A10, antineoplastona AS2-1, globulina antitimocítica, trióxido de arsénico, HSPPC-96 derivado de tumor humano autólogo, inhibidor de la proteína de la familia Bcl-2 ABT-263, beta aletina, bortezomib (VELCADE<®>), briostatina 1, busulfano, campath-1H, carboplatino, carmustina, acetato de caspofungina, CC-5103, cisplatino, clofarabina, ciclofosfamida, ciclosporina, citarabina, denileucina diftitox, dexametasona, docetaxel, dolastatina 10, clorhidrato de doxorrubicina, DT-PACE, enzastaurina, epoetina alfa, epratuzumab (anticuerpo humanizado hLL2-anti-CD22), etopósido, everolimus, fenretinida, filgrastim, fludarabina, ifosfamida, anticuerpo monoclonal MN-14 con indio-111, tositumomab con yodo-131, clorhidrato de irinotecano, ixabepilona, células asesinas activadas por linfocinas, melfalán, mesna, metotrexato, clorhidrato de mitoxantrona, anticuerpo monoclonal CD19 (tal como tisagenlecleucel-T, CART-19, CTL-019), anticuerpo monoclonal CD20, motexafina gadolinio, micofenolato de mofetilo, nelarabina, oblimersen, acetato de octreotida, ácidos grasos omega-3, oxaliplatino, paclitaxel, pegfilgrastim, clorhidrato de doxorrubicina liposomal pegilada, pentostatina, perifosina, prednisona, ligando flt3 recombinante, trombopoyetina humana recombinante, interferón alfa recombinante, interleucina-11 recombinante, interleucina-12 recombinante, rituximab, sargramostim, citrato de sildenafil (VIAGRA<®>), simvastatina, sirolimus, tacrolimus, tanespimicina, talidomida, linfocitos alogénicos terapéuticos, tiotepa, tipifarnib, tositumomab, veltuzumab, sulfato de vincristina, ditartrato de vinorelbina, vorinostat, vacuna peptídica WT1126-134, vacuna peptídica análoga WT-1, ibritumomab tiuxetano con itrio-90, epratuzumab humanizado con itrio-90 y cualquier combinación de los mismos.
[1789] Otros ejemplos de procedimientos terapéuticos utilizados para tratar la WM incluyen el trasplante de células madre de sangre periférica, el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, el trasplante autólogo de médula ósea, la terapia con anticuerpos, la terapia biológica, la terapia con inhibidores enzimáticos, la irradiación corporal total, la infusión de células madre, la ablación de la médula ósea con soporte de células madre, trasplante de células madre de sangre periférica tratadasin vitro, trasplante de sangre de cordón umbilical, técnicas inmunoenzimáticas, terapia con rayos gamma de cobalto-60 con bajo LET, bleomicina, cirugía convencional, radioterapia y trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas no mieloablativas. Terapia combinada para el linfoma difuso de células B grandes
[1790] En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales son adecuados para tratar el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), que incluyen ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona, anticuerpos monoclonales anti-CD20, etopósido, bleomicina, muchos de los agentes enumerados para WM, y cualquier combinación de los mismos, tales como ICE y R-ICE.
[1791] Terapia combinada de leucemia linfocítica crónica
[1792] En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales son adecuados para tratar la leucemia linfocítica crónica (CLL), que incluyen clorambucilo, ciclofosfamida, fludarabina, pentostatina, cladribina, doxorrubicina, vincristina, prednisona, prednisolona, alemtuzumab, muchos de los agentes enumerados para WM, y quimioterapia combinada y quimioinmunoterapia, incluidos los siguientes regímenes combinados comunes: CVP, R-CVP, ICE, R-ICE, FCR y FR.
[1793] Terapia combinada de mielofibrosis
[1794] En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales son adecuados para tratar la mielofibrosis, que incluyen inhibidores de hedgehog, inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) e inhibidores de tirosina quinasa. Ejemplos no limitantes de inhibidores de hedgehog son saridegib y vismodegib.
[1795] Los ejemplos de inhibidores de HDAC incluyen, pero no se limitan a, pracinostat y panobinostat.
[1796] Los ejemplos no limitantes de inhibidores de la tirosina quinasa incluyen lestaurtinib, bosutinib, imatinib, gilteritinib, radotinib y cabozantinib.
[1797] Terapia combinada para enfermedades hiperproliferativas
[1798] En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales son adecuados para tratar una enfermedad hiperproliferativa, que incluyen gemcitabina, nab-paclitaxel y gemcitabina/nab-paclitaxel con un inhibidor de JAK y/o inhibidor de PI3Kδ.
[1799] Terapia combinada para el cáncer de vejiga
[1800] En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales son adecuados para tratar el cáncer de vejiga, que incluyen atezolizumab, carboplatino, cisplatino, docetaxel, doxorrubicina, fluorouracilo (5-FU), gemcitabina, idosfamida, interferón alfa-2b, metotrexato, mitomicina, nab-paclitaxel, paclitaxel, pemetrexed, tiotepa, vinblastina y cualquier combinación de los mismos.
[1801] Terapia combinada para el cáncer de mama
[1802] En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales son adecuados para tratar el cáncer de mama, que incluyen paclitaxel unido a albúmina, anastrozol, capecitabina, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, everolimus, exemestano, fluorouracilo, fulvestrant, gemcitabina, ixabepilona, lapatinib, letrozol, metotrexato, mitoxantrona, paclitaxel, doxorrubicina liposomal pegilada, pertuzumab, tamoxifeno, toremifeno, trastuzumab, vinorelbina y cualquier combinación de los mismos.
[1803] Terapia combinada triple negativa para el cáncer de mama
[1804] En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales son adecuados para tratar el cáncer de mama triple negativo, que incluyen ciclofosfamida, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, fluorouracilo, paclitaxel y combinaciones de los mismos.
[1805] Terapia combinada para el cáncer colorrectal
[1806] En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales son adecuados para tratar el cáncer colorrectal, que incluyen bevacizumab, capecitabina, cetuximab, fluorouracilo, irinotecano, leucovorina, oxaliplatino, panitumumab, ziv-aflibercept y cualquier combinación de los mismos.
[1807] Terapia combinada para el cáncer de próstata resistente a la castración
[1808] En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales son adecuados para tratar el cáncer de próstata resistente a la castración, que incluyen abiraterona, cabazitaxel, docetaxel, enzalutamida, prednisona, sipuleucel-T y cualquier combinación de los mismos.
[1809] Terapia combinada para el cáncer de esófago y de la unión esofagogástrica
[1810] En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales son adecuados para tratar el cáncer de esófago y de la unión esofagogástrica, que incluyen capecitabina, carboplatino, cisplatino, docetaxel, epirrubicina, fluoropirimidina, fluorouracilo, irinotecano, leucovorina, oxaliplatino, paclitaxel, ramucirumab, trastuzumab y cualquier combinación de los mismos.
[1811] Terapia combinada para el cáncer gástrico
[1812] En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales son adecuados para tratar el cáncer gástrico, que incluyen capecitabina, carboplatino, cisplatino, docetaxel, epirrubicina, fluoropirimidina, fluorouracilo, irinotecano, leucovorina, mitomicina, oxaliplatino, paclitaxel, ramucirumab, trastuzumab y cualquier combinación de los mismos.
[1813] Terapia combinada para el cáncer de cabeza y cuello
[1814] En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales son adecuados para tratar el cáncer de cabeza y cuello, que incluyen afatinib, bleomicina, capecitabina, carboplatino, cetuximab, cisplatino, docetaxel, fluorouracilo, gemcitabina, hidroxiurea, metotrexato, nivolumab, paclitaxel, pembrolizumab, vinorelbina y cualquier combinación de los mismos.
[1815] Terapia combinada para el cáncer hepatobiliar
[1816] En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales son adecuados para tratar el cáncer hepatobiliar, que incluyen capecitabina, cisplatino, fluoropirimidina, 5-fluorourcilo, gemcitabina, oxaliplatino, sorafenib y cualquier combinación de los mismos.
[1817] Terapia combinada de carcinoma hepatocelular
[1818] En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales son adecuados para tratar el carcinoma hepatocelular, que incluyen capecitabina, doxorrubicina, gemcitabina, sorafenib y cualquier combinación de los mismos.
[1819] Terapia combinada para el cáncer de pulmón de células no pequeñas
[1820] En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales son adecuados para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), que incluyen afatinib, paclitaxel unido a albúmina, alectinib, bevacizumab, bevacizumab, cabozantinib, carboplatino, cisplatino, crizotinib, dabrafenib, docetaxel, erlotinib, etopósido, gemcitabina, nivolumab, paclitaxel, pembrolizumab, pemetrexed, ramucirumab, trametinib, trastuzumab, vandetanib, vemurafenib, vinblastina, vinorelbina y cualquier combinación de los mismos.
[1821] Terapia combinada para el cáncer de pulmón de células pequeñas
[1822] En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales son adecuados para tratar el cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), que incluyen bendamustina, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, docetaxel, doxorrubicina, etopósido, gemcitabina, ipilimumab, irinotecano, nivolumab, paclitaxel, temozolomida, topotecano, vincristina, vinorelbina y cualquier combinación de los mismos.
[1823] Terapia combinada de melanoma
[1824] En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales son adecuados para tratar el melanoma, que incluyen paclitaxel unido a albúmina, carboplatino, cisplatino, cobimetinib, dabrafenib, dacrabazina, IL-2, imatinib, interferón alfa-2b, ipilimumab, nitrosourea, nivolumab, paclitaxel, pembrolizumab, pilimumab, temozolomida, trametinib, vemurafenib, vinblastina y cualquier combinación de los mismos.
[1825] Terapia combinada para el cáncer de ovario
[1826] En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales son adecuados para tratar el cáncer de ovario, que incluyen 5-fluorouracilo, paclitaxel unido a albúmina, altretamina, anastrozol, bevacizumab, capecitabina, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, docetaxel, doxorrubicina, etopósido, exemestano, gemcitabina, ifosfamida, irinotecano, letrozol, acetato de leuprolida, doxorrubicina liposomal, acetato de megestrol, melfalán, olaparib, oxaliplatino, paclitaxel, pazopanib, pemetrexed, tamoxifeno, topotecano, vinorelbina y cualquier combinación de los mismos.
[1827] Terapia combinada para el cáncer de páncreas
[1828] En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales son adecuados para tratar el cáncer de páncreas, que incluyen 5-fluorourcilo, paclitaxel unido a albúmina, capecitabina, cisplatino, docetaxel, erlotinib, fluoropirimidina, gemcitabina, irinotecano, leucovorina, oxaliplatino, paclitaxel y cualquier combinación de los mismos.
[1830] Terapia combinada del carcinoma de células renales
[1832] En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales son adecuados para tratar el carcinoma de células renales, que incluyen axitinib, bevacizumab, cabozantinib, erlotinib, everolimus, levantinib, nivolumab, pazopanib, sorafenib, sunitinib, temsirolimus y cualquier combinación de los mismos.
[1834] VII. Preparación de compuestos
[1836] También se divulgan procesos e intermedios útiles para preparar los compuestos proporcionados en el presente documento o sus sales farmacéuticamente aceptables.
[1838] Los compuestos descritos en el presente documento se pueden purificar mediante cualquiera de los medios conocidos en la técnica, incluidos medios cromatográficos, tales como cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), cromatografía preparativa en capa fina, cromatografía ultrarrápida en columna y cromatografía de intercambio iónico. Se puede utilizar cualquier fase estacionaria adecuada, incluidas fases normal e invertida, así como resinas iónicas. Lo más habitual es que los compuestos divulgados se purifiquen mediante cromatografía en gel de sílice y/o alúmina.
[1840] Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos proporcionados en el presente documento, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales como se describe en trabajos estándar, tales como TW Greene y PGM Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 4ª ed., Wiley, Nueva York 2006. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
[1842] A continuación se describirán ejemplos de entidades químicas útiles en los métodos de las realizaciones haciendo referencia a esquemas de síntesis ilustrativos para su preparación general en el presente documento y los ejemplos específicos que siguen. Los expertos reconocerán que, para obtener los diversos compuestos de la presente invención, los materiales de partida se pueden seleccionar adecuadamente de modo que los sustituyentes finalmente deseados se lleven a través del esquema de reacción con o sin protección, de acuerdo con sea apropiado, para producir el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que pueda llevarse a través del esquema de reacción y reemplazarse de acuerdo con corresponda con el sustituyente deseado. Además, un experto en la técnica reconocerá que las transformaciones mostradas en los esquemas siguientes se pueden realizar en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos colgantes particulares. Cada una de las reacciones representadas en los esquemas generales se realiza preferiblemente a una temperatura desde aproximadamente 0 °C hasta la temperatura de reflujo del disolvente orgánico utilizado.
[1844] Los métodos de la presente divulgación generalmente proporcionan un enantiómero o diastereómero específico como producto deseado, aunque la estereoquímica del enantiómero o diastereómero no se determinó en todos los casos. Cuando no se determina la estereoquímica del estereocentro específico en el enantiómero o diastereómero, el compuesto se extrae sin mostrar ninguna estereoquímica en ese estereocentro específico incluso aunque el compuesto pueda ser sustancialmente enantiomérica o disatereoméricamente puro.
[1846] En los esquemas siguientes y en los ejemplos particulares que siguen se describen síntesis representativas de compuestos de la presente divulgación.
[1848] Listado de abreviaturas y acrónimos
[1850] Abreviatura Significado
[1851] °C Grado Celsius
[1852] Ac Acetilo
[1853] ACN o MeCN Acetonitrilo
[1854] AcOH Ácido acético
[1855] aq. Acuoso
[1856] Ar Argón
[1857] ATP Trifosfato de adenosina
[1858] Boc tert-butiloxicarbonilo
[1859] br Amplio
[1860] ca acerca de
[1861] Abreviatura Significado
[1862] CH(OCH<3>)<3>Ortoformiato de trimetilo
[1863] c-Pr o c-propilo ciclopropilo
[1864] Cy ciclohexilo
[1865] d Doblete o deuterado
[1866] DCE Dicloroeteno
[1867] DCM o CH<2>Cl<2>Diclorometano
[1868] dd Doblete de dobletes
[1869] DIEA o DIPEA Diisopropiletilamina
[1870] DMAc o DMA Dimetilacetamida
[1871] DMAP Dimetilaminopiridina
[1872] DMF Dimetilformamida
[1873] DMSO Dimetilsulfóxido
[1874] DME Dimetoxietano
[1875] dt Doblete-triplete
[1876] eq Equivalentes
[1877] ES/MS Espectrometría de masas por electroaspersión
[1878] Et Etilo
[1879] EA o EtOAc Acetato de etilo
[1880] g Gramos
[1881] HATU Hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio
[1882] HCOOH Ácido fórmico
[1883] Hex hexanos
[1884] HPLC Cromatografía líquida de alta presión
[1885] hr o h o hrs Horas
[1886] Hz Hercios
[1887] IPA Alcohol isopropílico
[1888] i-pr o i-Pr Isopropilo
[1889] J Constante de acoplamiento (MHz)
[1890] K<2>CO<3>Carbonato de potasio
[1891] Kg o kg Kilogramo
[1892] L Litro
[1893] LCMS o LC-MS Cromatografía líquida-espectrometría de masas
[1894] M Molar
[1895] m multiplete
[1896] M<+>Pico de masa
[1897] M+H+ Pico de masa más hidrógeno
[1898] Me Metilo
[1899] MeOH Metanol
[1900] mg Miligramo
[1901] MHz Megahercio
[1902] ml o mL Mililitro
[1903] mM Milimolar
[1904] mmol Milimol
[1905] mol Mol
[1906] Abreviatura Significado
[1907] MS Espectroscopia de masas
[1908] Ms metanosulfonilo
[1909] N Normal
[1910] NaH Hidruro de sodio
[1911] n-Bu o Bu Butilo
[1912] NH<4>Cl Cloruro de amonio
[1913] RMN Resonancia magnética nuclear
[1914] NMP N-metilpirrolidinona
[1915] Pd-C/ Pd/C Paladio sobre carbono
[1916] PD<2>(dba)<3>Tris(dibencilidenacetona)dipaladio
[1917] PE Éter de petróleo
[1918] Ph Fenilo
[1919] q Cuarteto
[1920] RP Fase inversa
[1921] RT o rt Temperatura ambiente
[1922] s Singlete
[1923] sat. o satd. Saturada
[1924] sec Segundo(s)
[1925] sec-Bu sec-butilo
[1926] t Triplete
[1927] T3P Solución de anhídrido propilfosfónico
[1928] TEA Trietilamina
[1929] t-Bu o tert-Bu o t-butilo tert-butilo
[1930] TFA Ácido trifluoroacético
[1931] TfOH Ácido tríflico
[1932] THF Tetrahidrofurano
[1933] TR-FRET Transferencia de energía de fluorescencia resuelta en el tiempo
[1934] wt Peso
[1935] δ Desplazamiento químico (ppm)
[1936] µL o µl Microlitro
[1937] µM Micromolar
[1939] Esquemas generales de síntesis
[1941] Los esquemas generales de reacción I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII y IX se proporcionan como realizaciones adicionales de la presente divulgación e ilustran métodos generales que se utilizaron para preparar ciertos compuestos de la presente divulgación y que se pueden usar para preparar compuestos adicionales de la presente divulgación. Cada una de las variables (por ejemplo,R<1>, R<2>, R<3>, R<4>) de las fórmulas (1) - (27) son como se definen en el presente documento.
[1943] Los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar utilizando los métodos divulgados en el presente documento y modificaciones rutinarias de los mismos, que serán evidentes para un experto dada la divulgación en el presente documento y los métodos bien conocidos en la técnica. Se pueden usar métodos de síntesis convencionales y bien conocidos además de las enseñanzas del presente documento. La síntesis de los compuestos típicos descritos en el presente documento se puede realizar como se describe en los siguientes ejemplos. Si están disponibles, los reactivos se pueden adquirir comercialmente, por ejemplo,de Sigma Aldrich u otros proveedores de productos químicos. En general, los compuestos descritos en el presente documento suelen ser estables y aislables a temperatura y presión ambiente. Los compuestos preparados en el presente documento se pueden purificar utilizando los métodos conocidos por el experto en la técnica, incluidos los descritos en el presente documento. Un experto en la materia apreciará que cuando los ácidos (por ejemplo,TFA) están presentes en disolventes de purificación, entonces el producto final puede aislarse como una sal (por ejemplo,sal de TFA).
[1944] Las realizaciones típicas de los compuestos divulgados en el presente documento se pueden sintetizar utilizando los esquemas generales de reacción que se describen a continuación. Será evidente para un experto en la técnica dada la descripción en el presente documento que los esquemas generales pueden alterarse mediante la sustitución de los materiales de partida con otros materiales que tengan estructuras similares para obtener como resultado productos que sean correspondientemente diferentes. A continuación, se presentan descripciones de síntesis para proporcionar numerosos ejemplos de cómo los materiales de partida pueden variar para proporcionar los productos correspondientes. Dado un producto deseado para el cual se definen los grupos sustituyentes, los materiales de partida necesarios generalmente pueden determinarse mediante inspección. Los materiales de partida normalmente se obtienen de fuentes comerciales o se sintetizan utilizando métodos publicados. Para sintetizar compuestos que son realizaciones descritas en la presente divulgación, la inspección de la estructura del compuesto que se va a sintetizar proporcionará la identidad de cada grupo sustituyente. La identidad del producto final generalmente hará evidente la identidad de los materiales de partida necesarios mediante un simple proceso de inspección, dados los ejemplos del presente documento.
[1945] Los términos "disolvente", "disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" se refieren a un disolvente inerte en las condiciones de la reacción que se describen junto con el mismo (incluidos, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("DMF"), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), éter dietílico, metanol y similares). A menos que se especifique lo contrario, los disolventes utilizados en las reacciones de la presente divulgación son disolventes orgánicos inertes y las reacciones se llevan a cabo bajo un gas inerte, preferiblemente nitrógeno o argón.
[1946] Esquema de Reacción I
[1947] Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar utilizando métodos similares al Esquema de Reacción I que se muestra a continuación.
[1948] Esquema de Reacción I
[1951]
[1953] Etapa 1 – Preparación de un compuesto de fórmula (3)
[1954] Los compuestos de fórmula (3) se pueden preparar combinando los compuestos (1) y (2). Los compuestos (1) y (2) están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica. Los compuestos (1) y (2) se pueden mezclar en un disolvente adecuado tal como THF. Después de agitar a una temperatura entre 0 °C y 100 °C durante entre 10 min y 24 h o hasta que se complete la reacción, se deja que la reacción se enfríe a temperatura ambiente. El compuesto de fórmula (3) se puede obtener mediante filtración o precipitación.
[1955] Etapa 2 – Preparación de un compuesto de fórmula (4)
[1956] Los compuestos de fórmula (4) se pueden preparar mediante cloración de los compuestos de fórmula (3) mediante métodos conocidos en la técnica. Un compuesto de fórmula (3) se puede mezclar con POCl<3>en un disolvente adecuado tal como tolueno. Después de agitar a una temperatura entre 0 °C y 100 °C durante entre 10 min y 24 h o hasta que se complete la reacción, se deja que la reacción se enfríe a temperatura ambiente. A continuación, se puede eliminar el disolvente a presión reducida. Para extraer el compuesto de fórmula (4), se puede añadir un disolvente orgánico tal como acetato de etilo, seguido de lavado con agua y salmuera. La fase orgánica se puede concentrar para obtener el compuesto de fórmula (4). El compuesto de fórmula (4) se puede purificar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, tal como cromatografía sobre gel de sílice, trituración, precipitación o cristalización.
[1957] Etapa 3 – Preparación de un compuesto de fórmula (5)
[1958] Los compuestos de fórmula (5) se pueden preparar mediante reducción de los compuestos de fórmula (4) mediante métodos conocidos en la técnica. Se puede mezclar un compuesto de fórmula (4) con polvo de zinc y cloruro de amonio en un disolvente adecuado tal como THF, MeOH o agua, o una mezcla de disolvente que consiste en THF, MeOH y agua. Después de agitar a una temperatura entre 0 °C y 100 °C durante entre 1 h y 24 h o hasta que se completa la reacción, la reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se filtra a través de un lecho de Celite. Para extraer el compuesto de fórmula (5), se puede añadir un disolvente orgánico tal como acetato de etilo, seguido de lavado con agua y salmuera. La fase orgánica se puede concentrar para obtener el compuesto de fórmula (5). El compuesto de fórmula (5) se puede purificar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, tal como cromatografía sobre gel de sílice, trituración, precipitación o cristalización.
[1959] Etapa 4 – Preparación de un compuesto de fórmula (6)
[1960] Los compuestos de fórmula (6) se pueden preparar mediante ciclación de los compuestos de fórmula (5) mediante métodos conocidos en la técnica. Se puede mezclar un compuesto de fórmula (5) con ortoformiato de trimetilo y ácido fórmico. Después de agitar a una temperatura entre 0 °C y 100 °C durante entre 1 h y 24 h o hasta que se complete la reacción, el disolvente restante se elimina mediante destilación. Para extraer el compuesto de fórmula (6), se puede añadir un disolvente orgánico tal como diclorometano, seguido de lavado con agua y salmuera. La fase orgánica se puede concentrar para obtener el compuesto de fórmula (6). El compuesto de fórmula (6) se puede purificar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, tal como cromatografía sobre gel de sílice, trituración, precipitación, cristalización o lavado con un disolvente orgánico tal como éter, incluido, entre otros, metil t-butil éter.
[1961] Etapa 5 – Preparación de un compuesto de fórmula (7)
[1962] Los compuestos de fórmula (7) se pueden preparar mediante fluoración de los compuestos de fórmula (6) mediante métodos conocidos en la técnica. Se puede mezclar un compuesto de fórmula (6) con fluoruro de cesio en un disolvente tal como DMF. Después de agitar a una temperatura entre temperatura ambiente y 110 °C durante entre 1 h y 24 h o hasta que se completa la reacción, la reacción se enfría entre 0 °C y temperatura ambiente añadiendo agua helada o añadiendo la mezcla de reacción a agua helada. Para extraer el compuesto de fórmula (7), se puede añadir un disolvente orgánico tal como acetato de etilo, seguido de lavado con agua y salmuera. La fase orgánica se puede concentrar para obtener el compuesto de fórmula (7). El compuesto de fórmula (7) se puede purificar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, tal como cromatografía sobre gel de sílice, trituración, precipitación o cristalización.
[1963] Etapa 6 – Preparación de un compuesto de fórmula (9)
[1964] Los compuestos de fórmula (9) se pueden preparar combinando compuestos de fórmulas (6) y (8) o combinando compuestos de fórmulas (7) y (8) mediante métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula (8) están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica. Un compuesto de fórmula (8) se puede mezclar con compuestos de fórmula (6) o (7) en presencia de una base tal como hidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como NMP o DMA. Después de agitar a una temperatura entre temperatura ambiente y 100 °C durante entre 1 h y 24 h o hasta que se complete la reacción, la reacción se puede añadir a agua y tratar con ácido tal como ácido cítrico al 10 %. El compuesto de fórmula (7) se puede obtener mediante filtración o precipitación.
[1965] Etapa 7 – Preparación de un compuesto de fórmula (12)
[1966] Los compuestos de fórmula (12) se pueden preparar combinando compuestos de fórmulas (10) y (11) mediante métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmulas (10) y (11) están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmulas (10) y (11) se pueden mezclar en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente adecuado tal como DMF. Después de agitar a una temperatura entre temperatura ambiente y 50 °C durante entre 1 h y 24 h o hasta que se completa la reacción, la reacción se enfría a temperatura ambiente. Para extraer el compuesto de fórmula (12), se puede añadir un disolvente orgánico tal como acetato de etilo, seguido de lavado con agua y salmuera. La fase orgánica se puede concentrar para obtener el compuesto de fórmula (12). El compuesto de fórmula (12) se puede purificar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, tal como cromatografía sobre gel de sílice, trituración, precipitación o cristalización.
[1967] Etapa 8 – Preparación de un compuesto de fórmula (13)
[1968] Los compuestos de fórmula (13) se pueden preparar mediante aminación reductora de los compuestos de fórmula (12) mediante métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula (12) y aminas, que están disponibles comercialmente o se sintetizan mediante métodos conocidos en la técnica, se pueden mezclar con un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio en presencia de un ácido, tal como ácido acético o ácido de Lewis, tal como cloruro de zinc, en un disolvente adecuado tal como dicloroetano o metanol. Después de agitar a una temperatura entre 0 °C y temperatura ambiente durante entre 1 h y 24 h o hasta que se complete la reacción, la reacción se puede añadir a una solución acuosa tal como una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Para extraer el compuesto de fórmula (13), se puede añadir un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, seguido de lavado con agua y salmuera. La fase orgánica se puede concentrar para obtener el compuesto de fórmula (13). El compuesto de fórmula (13) se puede purificar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, tal como cromatografía sobre gel de sílice, trituración, precipitación o cristalización.
[1969] Etapa 9 – Preparación de un compuesto de Fórmula I
[1970] Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar combinando los compuestos de fórmula (9) y los compuestos de fórmula (13) mediante métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmulas (9) y (13) se pueden mezclar en presencia de un catalizador tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio y una base tal como carbonato de cesio, carbonato de sodio o fosfato de potasio tribásico en un disolvente adecuado tal como una mezcla de dimetoxietano y agua, o una mezcla de DMAc y agua. Después de agitar a una temperatura entre 50 °C y 150 °C durante entre 1 y 24 horas, se deja enfriar la reacción hasta temperatura ambiente. Los compuestos de Fórmula I se pueden filtrar y concentrar a presión reducida. Para extraer el compuesto de Fórmula I, se puede añadir un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, seguido de lavado con agua y salmuera. La fase orgánica se puede concentrar para obtener el compuesto de Fórmula I. El compuesto de Fórmula I se puede purificar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, tal como cromatografía sobre gel de sílice, cromatografía de fase inversa, trituración, precipitación o cristalización.
[1971] Esquema de Reacción II
[1972] Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar utilizando métodos alternativos similares al Esquema de Reacción II que se muestra a continuación.
[1973] Esquema de Reacción II
[1976]
[1978] Etapa 1 - Preparación de un compuesto de fórmula (14)
[1979] Los compuestos de fórmula (14) se pueden preparar combinando los compuestos de fórmulas (6) y (13) mediante métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmulas (9) y (13) se pueden mezclar en presencia de un catalizador tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio y una base tal como carbonato de cesio, carbonato de sodio o fosfato de potasio tribásico en un disolvente adecuado tal como una mezcla de dimetoxietano y agua, o una mezcla de DMAc y agua. Después de agitar a una temperatura entre 50 °C y 150 °C durante entre 1 y 24 horas, se deja enfriar la reacción hasta temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (14) se pueden filtrar y concentrar a presión reducida. Para extraer el compuesto de fórmula (14), se puede añadir un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, seguido de lavado con agua y salmuera. La fase orgánica se puede concentrar para obtener el compuesto de fórmula (14). El compuesto de fórmula (14) se puede purificar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, tal como cromatografía sobre gel de sílice, cromatografía de fase inversa, trituración, precipitación o cristalización.
[1980] Etapa 2 - Preparación de un compuesto de Fórmula I
[1981] Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar combinando los compuestos de fórmulas (8) y (14) mediante métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmulas (8) y (14) se pueden mezclar en presencia de un catalizador tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio, un ligando tal como xantfos y una base tal como carbonato de cesio en un disolvente adecuado tal como dioxano. Después de agitar a una temperatura entre 50 °C y 150 °C durante entre 1 y 24 horas, se deja enfriar la reacción hasta temperatura ambiente. Los compuestos de Fórmula I se pueden filtrar y concentrar a presión reducida. Para extraer el compuesto de Fórmula I, se puede añadir un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, seguido de lavado con agua y salmuera. La fase orgánica se puede concentrar para obtener el compuesto de Fórmula I. El compuesto de Fórmula I se puede purificar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, tal como cromatografía sobre gel de sílice, cromatografía de fase inversa, trituración, precipitación o cristalización. Esquema de Reacción III
[1982] Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar utilizando métodos alternativos similares al Esquema de Reacción III que se muestra a continuación.
[1983] Esquema de Reacción III
[1986]
[1988] Etapa 1 - Preparación de un compuesto de fórmula (15)
[1989] Los compuestos de fórmula (15) se pueden preparar mediante aminación de compuestos de fórmula (6) mediante métodos conocidos en la técnica. Se puede mezclar un compuesto de fórmula (6) con una solución de hidróxido de amonio en un disolvente adecuado tal como N-metilpirrolidona. Después de agitar a una temperatura entre 50 °C y 150 °C durante entre 1 y 48 horas, se deja enfriar la reacción hasta temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (15) se pueden añadir a agua y enfriar adicionalmente a 0 °C mientras se agita. El compuesto de fórmula (15) se puede aislar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, tal como filtración o precipitación.
[1990] Etapa 2 - Preparación de un compuesto de fórmula (16)
[1991] Los compuestos de fórmula (16) se pueden preparar combinando los compuestos de fórmulas (13) y (15) mediante métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula (13) y (15) se pueden mezclar en presencia de un catalizador tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio y una base tal como carbonato de cesio, carbonato de sodio o fosfato de potasio tribásico en un disolvente adecuado tal como una mezcla de dimetoxietano y agua, una mezcla de dimetilacetamida y agua, o una mezcla de dimetilformamida, dimetoxietano y agua. Después de agitar a una temperatura entre 50 °C y 150 °C durante entre 1 y 24 horas, se deja enfriar la reacción hasta temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (16) se pueden filtrar y concentrar a presión reducida. Para extraer el compuesto de fórmula (16), se puede añadir un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, seguido de lavado con agua y salmuera. La fase orgánica se puede concentrar para obtener el compuesto de fórmula (16). El compuesto de fórmula (16) se puede purificar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, tal como cromatografía sobre gel de sílice, cromatografía de fase inversa, trituración, precipitación o cristalización.
[1992] Etapa 3 - Preparación de un compuesto de Fórmula I
[1993] Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar combinando los compuestos de fórmulas (16) y (20) mediante métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmulas (16) y (20) se pueden mezclar en presencia de un catalizador tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio, un ligando tal como xantfos y una base tal como carbonato de cesio en un disolvente adecuado tal como dioxano. Después de agitar a una temperatura entre 50 °C y 150 °C durante entre 1 y 24 horas, se deja enfriar la reacción hasta temperatura ambiente. Los compuestos de Fórmula I se pueden filtrar y concentrar a presión reducida. Para extraer el compuesto de Fórmula I, se puede añadir un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, seguido de lavado con agua y salmuera. La fase orgánica se puede concentrar para obtener el compuesto de Fórmula I. El compuesto de Fórmula I se puede purificar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, tal como cromatografía sobre gel de sílice, cromatografía de fase inversa, trituración, precipitación o cristalización. Esquema de Reacción IV
[1994] Los compuestos de fórmula (I-B) se pueden preparar utilizando métodos similares al Esquema de Reacción IV que se muestra a continuación.
[1995] Esquema de Reacción IV
[1998]
[2000] Etapa 1 - Preparación de un compuesto de fórmula (18)
[2001] Los compuestos de fórmula (18) se pueden preparar eliminando el grupo protector tert-butiloxicarbonilo de los compuestos de fórmula (17) mediante métodos conocidos en la técnica. Un compuesto de fórmula (17) se puede mezclar con una solución ácida tal como una solución de ácido clorhídrico 4 M en un disolvente adecuado tal como diclorometano o dioxano. Después de agitar a temperatura ambiente durante entre 10 minutos y 24 h, el disolvente se evapora al vacío. El compuesto de fórmula (18) se puede aislar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, tal como filtración, trituración o precipitación.
[2002] Etapa 2 - Preparación de un compuesto de fórmula (I-B)
[2003] Los compuestos de fórmula (I-B) se pueden preparar mediante aminación reductora o síntesis de amida de compuestos de fórmula (18) mediante métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula (18) se pueden mezclar con aminas, que están disponibles comercialmente o sintetizadas mediante métodos conocidos en la técnica, o cloruros de ácido, que están disponibles comercialmente o sintetizados mediante métodos conocidos en la técnica, o ácidos carboxílicos, que están disponibles comercialmente o sintetizados mediante métodos conocidos en la técnica, en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio con un ácido, tal como ácido acético, o un ácido de Lewis, tal como cloruro de zinc, en un disolvente adecuado tal como dicloroetano o metanol, o en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como HATU o solución de anhídrido propilfosfónico en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, dimetilformamida y dicloroetano. Después de agitar a una temperatura entre 0 °C y 100 °C durante entre 1 h y 24 h, la reacción se puede añadir a una solución acuosa tal como una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Para extraer el compuesto de fórmula (I-B), se puede añadir un disolvente orgánico tal como acetato de etilo o cloruro de metileno, seguido de lavado con agua y salmuera. La fase orgánica se puede concentrar para obtener el compuesto de fórmula (I-B). El compuesto de fórmula (I-B) se puede purificar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, tal como cromatografía sobre gel de sílice, trituración, precipitación o cristalización.
[2004] Esquema de Reacción V
[2005] Los compuestos de fórmula (21) se pueden preparar utilizando métodos alternativos similares al Esquema de Reacción V que se muestra a continuación.
[2006] Esquema de Reacción V
[2009]
[2011] Etapa 1 - Preparación de un compuesto de fórmula (20)
[2012] Los compuestos de fórmula (20) se pueden preparar combinando los compuestos de fórmulas (19) y (12) mediante métodos conocidos en la técnica. Con respecto a los compuestos (20), R<7>y G son como se definen en el presente documento. Los compuestos de fórmulas (19) y (12) se pueden mezclar en presencia de un catalizador, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio, y una base tal como carbonato de cesio, carbonato de sodio o fosfato de potasio tribásico, en un disolvente adecuado, tal como como una mezcla de dimetoxietano y agua, una mezcla de dimetilacetamida y agua, o una mezcla de dimetilformamida, dimetoxietano y agua. Después de agitar a una temperatura entre 50 °C y 150 °C durante entre 1 y 24 horas, se deja enfriar la reacción hasta temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (20) se pueden filtrar y concentrar a presión reducida. Para extraer el compuesto de fórmula (20), se puede añadir un disolvente orgánico, tal como cloruro de metileno, seguido de lavado con agua y salmuera. La fase orgánica se puede concentrar para obtener el compuesto de fórmula (20). El compuesto de fórmula (20) se puede purificar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, tal como cromatografía sobre gel de sílice, cromatografía de fase inversa, trituración, precipitación o cristalización.
[2013] Etapa 2 - Preparación de un compuesto de fórmula (21)
[2014] Los compuestos de fórmula (21) se pueden preparar mediante aminación reductora de los compuestos de fórmula (20) mediante métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula (20) y aminas, que están disponibles comercialmente o se sintetizan mediante métodos conocidos en la técnica, se pueden mezclar con un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en presencia de un ácido, tal como ácido acético o un ácido de Lewis, tal como cloruro de zinc, en un disolvente adecuado tal como dicloroetano o metanol. Después de agitar a una temperatura entre 0 °C y temperatura ambiente durante entre 1 h y 24 h o hasta que se complete la reacción, la reacción se puede añadir a una solución acuosa, tal como una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Para extraer el compuesto de fórmula (21), se puede añadir un disolvente orgánico, tal como acetato de etilo o cloruro de metileno, seguido de lavado con agua y salmuera. La fase orgánica se puede concentrar para obtener el compuesto de fórmula (21). El compuesto de fórmula (21) se puede purificar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, tal como cromatografía sobre gel de sílice, trituración, precipitación o cristalización.
[2015] Esquema de Reacción VI
[2016] Los compuestos de fórmula (22) se pueden preparar utilizando métodos alternativos similares al Esquema de Reacción VI que se muestra a continuación.
[2017] Esquema de Reacción VI
[2020]
[2022] Etapa 1 - Preparación de un compuesto de fórmula (22)
[2023] Los compuestos de fórmula (22) se pueden preparar combinando los compuestos de fórmula (27) con las aminas disponibles comercialmente o preparadas sintéticamente mediante métodos conocidos en la técnica. Se puede mezclar un compuesto de fórmula (27) con las aminas disponibles comercialmente o preparadas sintéticamente en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como HATU, y una base, tal como diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo. Después de agitar a una temperatura entre temperatura ambiente y 100 °C durante entre 1 y 24 horas, se deja enfriar la reacción hasta temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (22) se pueden filtrar y concentrar a presión reducida. Para extraer el compuesto de fórmula (22), se puede añadir un disolvente orgánico, tal como cloruro de metileno, seguido de lavado con agua y salmuera. La fase orgánica se puede concentrar para obtener el compuesto de fórmula (22). El compuesto de fórmula (22) se puede purificar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, tal como cromatografía sobre gel de sílice, cromatografía de fase inversa, trituración, precipitación o cristalización.
[2024] Esquema de Reacción VII
[2025] Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar utilizando métodos alternativos similares al Esquema de Reacción VII que se muestra a continuación.
[2026] Esquema de Reacción VII
[2029]
[2030]
[2032] Etapa 1 - Preparación de un compuesto de fórmula (23)
[2033] Los compuestos de fórmula (23) se pueden preparar mediante borilación del compuesto de fórmula (9) mediante métodos conocidos en la técnica. Se puede mezclar un compuesto de fórmula (9) con reactivos, tales como bis(pinacolato)diboro, en presencia de una base, tal como acetato de potasio, y un catalizador, tal como [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) complejado con diclorometano, en un disolvente adecuado, tal como dioxano. Después de agitar a una temperatura entre temperatura ambiente y 100 °C durante entre 1 h y 24 h o hasta que se complete la reacción, el compuesto de fórmula (23) se puede obtener mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, tal como trituración, precipitación o cristalización.
[2034] Etapa 2 - Preparación de un compuesto de fórmula (25)
[2035] Los compuestos de fórmula (25) se pueden preparar combinando compuestos de fórmulas (24) y (11) mediante métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmulas (24) y (11) están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmulas (24) y (11) se pueden mezclar en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente adecuado, tal como DMF. Después de agitar a una temperatura entre temperatura ambiente y 50 °C durante entre 1 h y 24 h o hasta que se completa la reacción, la reacción se enfría a temperatura ambiente. Para extraer el compuesto de fórmula (25), se puede añadir un disolvente orgánico, tal como acetato de etilo, seguido de lavado con agua y salmuera. La fase orgánica se puede concentrar para obtener el compuesto de fórmula (25). El compuesto de fórmula (25) se puede purificar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, tal como cromatografía sobre gel de sílice, trituración, precipitación o cristalización.
[2036] Etapa 3 - Preparación de un compuesto de fórmula (26)
[2037] Los compuestos de fórmula (26) se pueden preparar mediante aminación reductora de los compuestos de fórmula (25) mediante métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula (25) y aminas, que están disponibles comercialmente o se sintetizan mediante métodos conocidos en la técnica, se pueden mezclar con un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en presencia de un ácido, tal como ácido acético, o un ácido de Lewis, tal como cloruro de zinc, en un disolvente adecuado, tal como dicloroetano o metanol. Después de agitar a una temperatura entre 0 °C y temperatura ambiente durante entre 1 h y 24 h o hasta que se complete la reacción, la reacción se puede añadir a una solución acuosa, tal como una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Para extraer el compuesto de fórmula (26), se puede añadir un disolvente orgánico, tal como acetato de etilo o cloruro de metileno, seguido de lavado con agua y salmuera. La fase orgánica se puede concentrar para obtener el compuesto de fórmula (26). El compuesto de fórmula (26) se puede purificar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, tal como cromatografía sobre gel de sílice, trituración, precipitación o cristalización.
[2038] Etapa 4 - Preparación de un compuesto de Fórmula I
[2039] Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar combinando los compuestos de fórmulas (26) y (23) mediante métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmulas (26) y (23) se pueden mezclar en presencia de un catalizador, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio, y una base, tal como carbonato de cesio, carbonato de sodio o fosfato de potasio tribásico, en un disolvente adecuado. tal como una mezcla de dimetoxietano y agua, o una mezcla de DMAc y agua. Después de agitar a una temperatura entre 50 °C y 150 °C durante entre 1 y 24 horas, se deja enfriar la reacción hasta temperatura ambiente. Los compuestos de Fórmula I se pueden filtrar y concentrar a presión reducida. Para extraer el compuesto de Fórmula I, se puede añadir un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, seguido de lavado con agua y salmuera. La fase orgánica se puede concentrar para obtener el compuesto de Fórmula I. El compuesto de Fórmula I se puede purificar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, tal como cromatografía sobre gel de sílice, cromatografía de fase inversa, trituración, precipitación o cristalización.
[2040] Esquema de Reacción VIII
[2041] Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar utilizando métodos alternativos similares al Esquema de Reacción VIII que se muestra a continuación.
[2042] Esquema de Reacción VIII
[2045]
[2047] Esquema de Reacción IX
[2048] Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar utilizando métodos alternativos similares al Esquema de Reacción IX que se muestra a continuación.
[2049] Esquema de Reacción IX
[2052]
[2055] Esquema de Reacción X
[2056] Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar utilizando métodos alternativos similares al Esquema de Reacción X que se muestra a continuación.
[2057] Esquema de Reacción X
[2058]
[2060] VIII. Ejemplos
[2061] En los ejemplos específicos que siguen se proporcionan entidades químicas ejemplares de la presente divulgación. Los expertos en la técnica reconocerán que, para obtener los diversos compuestos de la , los materiales de partida se pueden seleccionar adecuadamente de manera que los sustituyentes finalmente deseados se lleven a cabo a través del esquema de reacción con o sin protección, de acuerdo con corresponda, para producir el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que pueda llevarse a cabo a través del esquema de reacción y reemplazarse de acuerdo con corresponda con el sustituyente deseado. Además, un experto en la técnica reconocerá que las transformaciones mostradas en los esquemas siguientes se pueden realizar en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos colgantes particulares.
[2062] Los ejemplos proporcionados en el presente documento describen la síntesis de los compuestos divulgados en el presente documento, así como los intermedios utilizados para preparar los compuestos. Aquellos ejemplos que no están abarcados por las reivindicaciones se dan sólo con fines comparativos. Debe entenderse que las etapas individuales descritas en el presente documento pueden combinarse. También debe entenderse que se pueden combinar lotes separados de un compuesto y luego llevarse a cabo en la siguiente etapa de síntesis.
[2063] En la siguiente descripción de los Ejemplos, se describen realizaciones específicas. Estas realizaciones se describen con suficiente detalle para permitir a los expertos en la técnica practicar ciertas realizaciones de la presente divulgación.
[2064] Procedimiento 1: Preparación de los compuestos de fórmula (6) de acuerdo con el Esquema de Reacción I
[2067]
[2068] A. Preparación de 1-óxido de 2-bromo-5-(isopropilamino)-4-nitropiridina
[2071]
[2073] En un matraz de fondo redondo y de múltiples bocas se colocó 1-óxido de 2-bromo-5-fluoro-4-nitropiridina (1500.0 g, 6.3 mol) en THF (1.5 L) y se enfrió a 0 ºC. A esto se le añadió isopropilamina (600.0 mL, 7.0 mol) gota a gota a 0 ºC durante un período de 30 min. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. Luego, la mezcla de reacción se filtró, se lavó con THF para obtener 1-óxido de 2-bromo-5-(isopropilamino)-4-nitropiridina que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[2074] B. Preparación de 6-bromo-2-cloro-N-isopropil-4-nitropiridin-3-amina
[2077]
[2079] En tolueno (21 L) se colocó 1-óxido de 2-bromo-5-(isopropilamino)-4-nitropiridina (1400.0 g, 5.1 mol). A esto se le añadió trietilamina (4.2 L) lentamente, gota a gota, a temperatura ambiente durante un período de 30 min y se agitó durante 10 min. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C seguido de la adición gota a gota de POCl<3>(1.4 L) durante un período de 30 min. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se calentó hasta 65 ºC durante 4 h. Luego, se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución sat. de NaHCO<3>, seguida de solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice de malla 100-200 y la columna se eluyó gradualmente con acetato de etilo al 10% en éter de petróleo para obtener 6-bromo-2-cloro-N-isopropil-4-nitropiridin-3-amina.
[2080] C. Preparación de 6-bromo-2-cloro-N3-isopropilpiridin-3,4-diamina
[2083]
[2085] A una solución de 6-bromo-2-cloro-N-isopropil-4-nitropiridin-3-amina (1000.0 g, 3.4 mol) en THF/MeOH (20 L/20 L) se le añadió polvo de zinc (1775.0 g, 27.2 mol) seguido de la adición gota a gota de una solución de NH<4>Cl (1816.0 g, 34.0 mol) en agua (20 L) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto crudo se purificó lavando con metil t-butil éter para proporcionar 6-bromo-2-cloro-N3-isopropilpiridin-3,4-diamina.
[2086] D. Preparación de 6-bromo-4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridina
[2089]
[2091] A una solución de 6-bromo-2-cloro-N3-isopropilpiridin-3,4-diamina (800.0 g, 3.0 mol) en CH(OCH<3>)<3>(5.2 L) se le añadió HCOOH (65 mL). Después de que la mezcla de reacción se agitara a 70 °C durante 3 H, el disolvente restante se eliminó mediante destilación. Luego se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con CH<2>CL<2>. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se concentraron y se purificaron lavando con metil t-butil éter para obtener 6-bromo-4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridina.
[2092] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron aminas disponibles comercialmente, incluidas etilamina, ciclopropilamina y (S)-butilamina, en lugar de isopropilamina:
[2095]
[2096] 6-bromo-4-cloro-3-etil-3H-imidazo[4,5-c]piridina
[2099]
[2101] 6-bromo-4-cloro-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridina
[2104]
[2106] (S)-6-bromo-3-(sec-butil)-4-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridina
[2107] Procedimiento 2: Preparación de los compuestos de fórmula (7) de acuerdo con el Esquema de Reacción I
[2110]
[2112] A. Preparación de 6-bromo-4-fluoro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridina
[2115]
[2117] Se utilizó una mezcla de 6-bromo-3-isopropil-4-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridina (148 g, 0.54 mol) y fluoruro de cesio (819 g, 5.40 mol) en DMF (1.2 L). Se calentó a 110 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (1 L). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 L). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron y la mezcla cruda se purificó adicionalmente utilizando cromatografía en columna (EA/Hex = 2:3 -1: 1) para producir 6-bromo-4-fluoro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridina.
[2118] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar excepto que los compuestos enumerados en el Procedimiento 1 se utilizaron en lugar de 6-bromo-3-isopropil-4-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridina:
[2121]
[2123] 6-bromo-3-etil-4-fluoro-3H-imidazo[4,5-c]piridina
[2126]
[2128] 6-bromo-3-ciclopropil-4-fluoro-3H-imidazo[4,5-c]piridina
[2131]
[2133] (S)-6-bromo-3-(sec-butil)-4-fluoro-3H-imidazo[4,5-c]piridina
[2134] Procedimiento 3: Preparación de los compuestos de fórmula (9) de acuerdo con el Esquema de Reacción I
[2135]
[2137] A. Preparación de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida
[2140]
[2142] En un vial para microondas se colocaron 6-bromo-4-fluoro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridina (200 mg, 0.77 mmol), 5-amino-N,2-dimetilbenzamida (381.74 mg, 2.32 mmol) y piridina.HCl (268.65 mg, 2.32 mmol) en IPA (4 mL). La mezcla se colocó en el reactor de microondas y se calentó a 150 °C durante 6 h. Sin tratamiento, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (100 % de hexano a 100 % de EtOAc seguido de 100 % de DCM a 25 % de MeOH en DCM). Las fracciones se recogieron y concentraron. El residuo resultante se redisolvió en EtOAc y agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), y concentrado. A este residuo se le añadió DME y la suspensión se filtró para obtener 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida. Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar con la(s) siguiente(s) modificación(es):
[2143]  se utilizaron los compuestos enumerados en el Procedimiento 1 o 2 en lugar de 6-bromo-4-fluoro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridina; y/o
[2144]  en lugar de 5-amino-N,2-dimetilbenzamida se utilizó la amino benzamida opcionalmente sustituida indicada a continuación:
[2147]
[2149] 5-((6-Bromo-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida
[2152]
[2154] Se utilizó 5-Amino-2-metilbenzamida para preparar 5-((6-Bromo-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metilbenzamida.
[2155]
[2157] (S)-5-((6-Bromo-3-(sec-butil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida
[2160]
[2162] 5-((6-Bromo-3-etil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida
[2165]
[2167] Se utilizó 5-amino-2-cloro-N-metilbenzamida para preparar 5-((6-bromo-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino) -2-cloro-N-metilbenzamida
[2170]
[2172] Se utilizó 5-amino-2-cloro-N-metilbenzamida para preparar 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-metilbenzamida
[2173] Procedimiento 4: Preparación de los compuestos de fórmula (9) de acuerdo con el Esquema de Reacción I
[2176]
[2178] A. Preparación de ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-2-metilbenzoico
[2179]
[2181] A una solución de ácido 5-amino-4-fluoro-2-metilbenzoico (2.0 g, 18 mmol) en DMF (40 mL) se le añadió hidruro de sodio (1.4 g, 36 mmol) durante un período de 5 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos seguido de la adición de 6-bromo-4-fluoro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridina (5.5 g, 21 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacción se detuvo con agua (200 mL). La suspensión se agitó durante 1 hora, se filtró y se lavó con agua para obtener 6-bromo-N-(3-fluoropiridin-4-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina.
[2182] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar con la(s) siguiente(s) modificación(es):
[2183]  se utilizó ácido 5-amino-2-metilbenzoico en lugar de ácido 5-amino-4-fluoro-2-metilbenzoico; y/o  se usó 6-bromo-3-etil-4-fluoro-3H-imidazo[4,5-c]piridina en lugar de 6-bromo-4-fluoro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridina; y/o
[2184]  se usó 5-amino-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida en lugar de ácido 5-amino-4-fluoro-2-metilbenzoico:
[2187]
[2189] Ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metilbenzoico
[2192]
[2194] Ácido 5-((6-bromo-3-etil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-2-metilbenzoico
[2197]
[2199] 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida
[2200] Procedimiento 5: Preparación de los compuestos de fórmula (19) de acuerdo con el Esquema de Reacción V A. Preparación de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-N,2-dimetilbenzamida
[2201]
[2203] En un vial se colocaron ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-2-metilbenzoico (1.00 g, 2.46 mmol), HATU (1.12 g, 2.95 mmol, 1.2 eq), MeCN (12 mL), DIPEA (4.28 mL, 24.6 mmol, 10.0 eq) y metilamina (4.9 mL, 9.8 mmol, 4.0 eq, 2.0 M en THF). Se selló el vial y la mezcla resultante se calentó a 40 ºC durante 2 h. Luego la reacción se detuvo con NaHCO<3>sat. y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con K<2>CO<3>1 M, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (100% de DCM a 100% de MeOH) para obtener 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il) amino)-4-fluoro-N,2-dimetilbenzamida.
[2204] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar con la(s) siguiente(s) modificación(es):
[2205]  en lugar de metilamina se utilizaron las aminas indicadas a continuación; y/o
[2206]  se utilizaron los compuestos enumerados en el Procedimiento 4 en lugar del ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-2-metilbenzoico:
[2209]
[2211] Se utilizó 2,2-difluoroetano-1-amina en lugar de metilamina para preparar 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c] piridin-4-il)amino)-N-(2,2-difluoroetil)-2-metilbenzamida
[2214]
[2216] Se utilizó 1,1-difluoropropan-2-amina para preparar 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1,1 -difluoropropan-2-il)-2-metilbenzamida
[2219]
[2221] Se utilizó 1-(difluorometil)ciclobutan-1-amina para preparar 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclobutil)-2-metilbenzamida
[2222]
[2224] Se utilizó 1-(difluorometil)ciclopropan-1-amina para preparar 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino) -N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-2-metilbenzamida
[2227]
[2229] Se utilizó 1,3-difluoropropan-2-amina para preparar 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1.3-difluoropropan-2-il)-2-metilbenzamida
[2232]
[2234] Se utilizó (S)-1-fluoropropan-2-amina para preparar (S)-5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-fluoropropan-2-il)-2-metilbenzamida
[2237]
[2239] Se utilizó (R)-1-fluoropropan-2-amina para preparar (R)-5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-fluoropropan-2-il)-2-metilbenzamida
[2242]
[2244] Se utilizó etilamina para preparar 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-2-metilbenzamida.
[2245]
[2247] Se utilizó isopropilamina para preparar 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-isopropil-2-metilbenzamida.
[2250]
[2252] Se utilizó ciclobutanamina para preparar 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-ciclobutil-2-metilbenzamida.
[2255]
[2257] Se utilizó ciclopropilamina para preparar 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-ciclopropil-2-metilbenzamida.
[2260]
[2262] Se utilizó n-propilamina para preparar 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metil-N-propilbenzamida.
[2265]
[2267] Se utilizó 3,3-difluoropropan-1-amina para preparar 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(3,3-difluoropropil)-2-metilbenzamida
[2268]
[2270] Se utilizó 2,2-difluoropropan-1-amina para preparar 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(2,2-difluoropropil)-2-metilbenzamida
[2273]
[2275] Se utilizó etilamina para preparar 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-4-fluoro-2-metilbenzamida.
[2278]
[2280] Se utilizó isopropilamina para preparar 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-N-isopropil-2-metilbenzamida.
[2283]
[2285] Se utilizó 1-(difluorometil)ciclopropan-1-amina para preparar 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino) -N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida
[2288]
[2290] Se utilizó isopropilamina para preparar 5-((6-bromo-3-etil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-N-isopropil-2-metilbenzamida.
[2291]
[2293] Se utilizó etilamina para preparar 5-((6-bromo-3-etil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-N-etil-2-metilbenzamida.
[2296]
[2298] Se utilizó tert-butilamina para preparar 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(tertbutil)-4-fluoro-2-metilbenzamida
[2301]
[2303] Se utilizó ciclobutanamina para preparar 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-ciclobutil-4-fluoro -2-metilbenzamida.
[2306]
[2308] Se utilizó 2-metilpropan-1-amina para preparar 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-N-isobutil-2-metilbenzamida
[2309] Procedimiento 6: Preparación de los compuestos de fórmula (13) de acuerdo con el Esquema de Reacción I
[2312]
[2314] A. Preparación de 3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
[2315]
[2317] Una mezcla de 6-bromo-3,3-dimetilindolin-2-ona (150 g, 625 mmol), bis(pinacolato)diboro (206 g, 812 mmol), Pd(dppf)Cl<2>/CH<2>Cl<2>(45 g, 62.5 mmol) y acetato de potasio (184 g, 1875 mmol) en dimetilsulfóxido (2000 mL) se agitó a 100 °C en una atmósfera de Ar durante 3 h. La reacción se diluyó con H<2>O (10 L) y se extrajo con acetato de etilo (4 L). La fase orgánica se lavó con agua seguido de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, y se purificó mediante columna de gel de sílice (PE/EA= 10:1) para obtener 3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona.
[2318] B. Preparación de 3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
[2321]
[2323] A una mezcla de 3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona (200 g, 696 mmol) y K<2>CO<3>(240 g, 1740 mmol) en DMF (2 L) se le añadió 3-bromociclobutanona (160 g, 1356 mmol). Después de agitar la mezcla a 50 °C en una atmósfera de Ar durante 2.5 h, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró para eliminar los sólidos. El filtrado se diluyó con más EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (PE/EA= 20:1) para obtener 3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona.
[2324] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar excepto:
[2327]
[2329] Se utilizó 6-bromo-3,3-difluoroindolin-2-ona disponible comercialmente en lugar de 3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona para preparar 6-bromo-3,3-difluoro-1-(3-oxociclobutil)indolin-2-ona
[2332]
[2334] Se utilizó 6-bromo-3,3-dietilindolin-2-ona (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el párrafo [1008] del documento WO2009078481) en lugar de 3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona para preparar 6-bromo-3,3-dietil-1-(3-oxociclobutil)indolin-2-ona
[2337]
[2338] Se utilizó 6-bromo-3,3-dimetilindolin-2-ona disponible comercialmente en lugar de 3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona para preparar 6-bromo-3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)indolin-2-ona
[2339] C. Preparación de 3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
[2342]
[2344] A una solución de 3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona (7.0 g, 19.7 mmol) en dicloroetano (130 mL) se le añadió piperidina (3.4 g, 39.4 mmol) y ácido acético (3.6 g, 59.1 mmol). La reacción se enfrió a 0 ºC en un baño de hielo y se añadió en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (6.26 g, 29.56 mmol). Una vez completada la adición, la reacción se sacó del baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Luego, la mezcla de reacción se detuvo con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución sat. de NaHCO<3>, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para obtener 3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
[2345] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar con la(s) siguiente(s) modificación(es):
[2346]  se utilizaron las aminas indicadas a continuación en lugar de piperidina; o
[2347]  los oxindoles opcionalmente sustituidos, que están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica, tales como 6-bromo-3,3-difluoro-1-(3-oxociclobutil)indolin-2-ona y 6-bromo-3,3-dietil-1-(3-oxociclobutil)indolin-2-ona, en lugar de 3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-15-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona:
[2350]
[2352] Se utilizó 3,3-dimetilpirrolidina para preparar 1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil)-3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
[2355]
[2357] Se utilizó (R)-3-fluoropirrolidina para preparar 1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)ciclobutil)-3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
[2360]
[2361] Se utilizó (S)-3-fluoropirrolidina para preparar 1-((1R,3s)-3-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)ciclobutil)-3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
[2364]
[2366] Se utilizó 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptano para preparar 1-((1s,3s)-3-(3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)ciclobutil)-3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
[2369]
[2371] Se utilizó (1R,4S)-2-Azabiciclo[2.2.1]heptano para preparar 1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il) ciclobutil)-3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
[2374]
[2376] Se utilizó 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano para preparar 1-((1s,3s)-3-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)ciclobutil)-3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
[2379]
[2381] Se utilizó 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano para preparar 1-((1s,3s)-3-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)ciclobutil)-3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
[2384]
[2386] Se utilizó 6,6-difluoro-3-azabiciclo[3.1.0]hexano para preparar 1-((1s,3s)-3-(6,6-difluoro-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il) ciclobutil)-3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
[2387]
[2389] Se utilizó 2-fluoro-2-metilpropan-1-amina para preparar 1-((1s,3s)-3-((2-fluoro-2-metilpropil)amino)ciclobutil)-3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
[2392]
[2394] Se utilizó 3,3-dimetilpiperidina para preparar 1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)ciclobutil)-3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
[2397]
[2399] Se utilizó (S)-piperidin-3-ol para preparar 1-((1R,3s)-3-((S)-3-hidroxipiperidin-1-il)ciclobutil)-3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
[2402]
[2404] Se utilizó (R)-piperidin-3-ol para preparar 1-((1S,3s)-3-((R)-3-hidroxipiperidin-1-il)ciclobutil)-3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
[2407]
[2409] Se utilizó 2,2-dimetilmorfolina para preparar 1-((1s,3s)-3-(2,2-dimetilmorfolino)ciclobutil)-3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
[2410]
[2412] Se utilizó morfolina para preparar 3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-morfolinociclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
[2415]
[2417] Se utilizó (R)-3-fluoropiperidina para preparar 1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
[2420]
[2422] Se utilizó 3,3-dimetilazetidina para preparar 1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilazetidin-1-il)ciclobutil)-3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
[2425]
[2427] Se utilizó 1-amino-2-metilpropan-2-ol para preparar 1-((1s,3s)-3-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)ciclobutil)-3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
[2430]
[2432] Se utilizó i-propilamina para preparar 1-((1s,3s)-3-(isopropilamino)ciclobutil)-3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
[2433]
[2435] Se utilizó (3R,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina para preparar 3,3-dimetil-1-((1S,3s)-3-(((3R,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
[2438]
[2440] Se utilizó (3S,4R)-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina para preparar 3,3-dimetil-1-((1S,3s)-3-(((3 S,4R)-3-metiltetrahidro -2H-piran-4-il)amino)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
[2443]
[2445] Se utilizó 4,4-difluorociclohexan-1-amina para preparar 1-((1s,3s)-3-((4,4-difluorociclohexil)amino)ciclobutil)-3,3-dimetil-6-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
[2448]
[2450] Se utilizó 3,3-difluorociclobutan-1-amina para preparar 1-((1s,3s)-3-((3,3-difluorociclobutil)amino)ciclobutil)-3,3-dimetil-6-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
[2453]
[2455] Se utilizó 6-bromo-3,3-difluoro-1-(3-oxociclobutil)indolin-2-ona en lugar de 3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona para preparar 6-bromo-3,3-difluoro-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il) ciclobutil)indolin-2-ona
[2456]
[2458] Se utilizó 6-bromo-3,3-dietil-1-(3-oxociclobutil)indolin-2-ona en lugar de 3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona para preparar 6-bromo-3,3-dietil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil) indolin-2-ona
[2459] Procedimiento 7: Preparación de los compuestos de fórmula (13) de acuerdo con el Esquema de Reacción I
[2462]
[2464] A. Preparación de 3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona
[2467]
[2469] A una solución bajo agitación de 6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona (4 g, 16.59 mmol) en dioxano (100 mL) se le añadió bis(pinacolato)diboro (12.64 g, 49.77 mmol), acetato de potasio (4.88 g, 49.77 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>/DCM (1354.92 mg, 1.66 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con N<2>durante 5 min, se selló y se calentó a 100 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y luego se concentró para obtener 3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[2470] El siguiente compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 6-bromo-3,3-dietil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona:
[2473]
[2475] 3,3-Dietil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona B. Preparación de ácido (3,3-dimetil-2-oxo-1-(3-oxociclobutil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)borónico
[2478]
[2479] A una solución bajo agitación de 3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b] piridin-2-ona (1.1 g, 3.82 mmol) en NMP (20 mL), se le añadieron 3-bromociclobutanona (1354.15 µl, 15.27 mmol) y K<2>CO<3>(2.64 g, 19.09 mmol). La mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua seguido de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y luego se concentró para obtener ácido (3,3-dimetil-2-oxo-1-(3-oxociclobutil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)borónico, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[2480] C. Preparación de ácido (3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il) borónico
[2483]
[2485] A una solución bajo agitación de ácido (3,3-dimetil-2-oxo-1-(3-oxociclobutil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il) borónico (2 g, 5.61 mmol) en DCE (30 mL) se le añadieron piperidina (1.11 mL, 11.2 mmol), Na(OAc)<3>BH (1.78 g, 8.42 mmol) y AcOH (0.97 mL, 16.8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 2 h y luego se detuvo con NaHCO<3>satd.. La capa acuosa se extrajo con DCM y la capa orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, luego se concentró para obtener ácido (3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,2-b]piridin-6-il)borónico, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[2486] El siguiente compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó la amina indicada a continuación en lugar de piperidina:
[2489]
[2491] Se utilizó (1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano en lugar de piperidina para preparar ácido (1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)ciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)borónico Procedimiento 8: Preparación de los compuestos de fórmula (13) de acuerdo con el Esquema de Reacción I
[2494]
[2496] A. Preparación de 3-hidroxi-3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3, 2-b]piridin-2-ona
[2499]
[2501] A una solución bajo agitación de 6-bromo-3-hidroxi-3-metilindolin-2-ona (4 g, 16.5 mmol) en dioxano (80 mL) se le añadieron bis(pinacolato)diboro (8.4 g, 33 mmol), acetato de potasio (3.2 g, 33 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>-DCM (1.4 g, 1.65 mmol). Se burbujeó gas nitrógeno a través de la suspensión resultante durante 3 minutos y luego se calentó durante la noche a 90 ºC. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y la torta de filtración se lavó con EtOAc y luego se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc) para proporcionar 3-hidroxi-3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona.
[2502] B. Preparación de 3-hidroxi-3-metil-1-(3-oxociclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
[2505]
[2507] A una solución bajo agitación de 3-hidroxi-3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-2H-pirrolo [3,2-b]piridin-2-ona en NMP (100 mL) se le añadieron 3-bromociclobutanona (5.53 mL, 62.4 mmol) y carbonato de potasio (malla 325, 10.8 g, 78 mmol). La suspensión resultante se agitó a 50 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL) y la capa orgánica se lavó con agua (100 mL), salmuera (100 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexanos/EtOAc) para proporcionar 3-hidroxi-3-metil-1-(3-oxociclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) indolin-2-ona.
[2508] C. Preparación de 3-hidroxi-3-metil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) indolin-2-ona
[2511]
[2513] A una solución de 3-hidroxi-3-metil-1-(3-oxociclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona (3.0 g, 8.4 mmol) en dicloroetano (60 mL) se le añadió piperidina (1.4 g, 16.8 mmol), ácido acético (1.5 mL, 25.2 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (2.7 g, 12.6 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 H, la mezcla de reacción se detuvo con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución sat. de NaHCO<3>, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para obtener 3-hidroxi-3-metil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
[2514] Procedimiento 9: Preparación de los compuestos de fórmula (17) mostrados en los Esquemas de Reacción I y IV.
[2517]
[2519] A. Preparación de 2-oxo-1-(3-oxociclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3, 4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[2520]
[2522] A una mezcla de 2-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo (0.81 g, 1.89 mmol), que se puede preparar siguiendo el procedimiento de la literatura (intermedio 7.33 en el documento WO2015017610 A1, también publicado como), y se le añadió carbonato de potasio en polvo (0.65 g de malla 325, 4.73 mmol) en DMF (7.5 mL) y 3-bromociclobutanona (0.21 mL, 2.53 mmol). Después de calentar la mezcla a 50 °C durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para eliminar el carbonato de potasio. El filtrado se diluyó con EtOAc y agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con elución en gradiente (0-100 % de EtOAc/hexanos) para obtener 2-oxo-1-(3-oxociclobutil)-6-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo.
[2523] B. Preparación de 2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro [indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[2526]
[2528] A una mezcla de 2-oxo-1-(3-oxociclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo (0.5 g, 1.0 mmol) en DCE (10 mL), se le añadió piperidina (0.3 mL, 3.0 mmol), AcOH (0.2 mL, 3.0 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (320 mg, 1.5 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla de reacción se diluyó con solución sat. de NaHCO<3>y DCM y se agitó vigorosamente durante 5 min. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró a presión reducida para obtener 2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-11),3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo.
[2529] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron las aminas indicadas a continuación en lugar de piperidina:
[2532]
[2534] Se utilizó 3,3-dimetilpirrolidina para preparar 1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[2535]
[2537] Se utilizó 1,1-difluoro-5-azaespiro[2.4]heptano para preparar 1-((1s,3s)-3-(1,1-difluoro-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il) ciclobutil)-2-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[2540]
[2542] Se utilizó 3,3-dimetilpiperidina para preparar 1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-6-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[2545]
[2547] Se utilizó 3,3,5,5-tetrametilpiperidina para preparar 2-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((1s,3s)-3-(3,3,5,5-tetrametilpiperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[2550]
[2552] Se utilizó 5-azaespiro[2.5]octano para preparar 1-((1s,3s)-3-(5-azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutil)-2-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[2553]
[2555] Se utilizó 1,1-difluoro-5-azaespiro[2.5]octano para preparar 1-((1s,3s)-3-(1,1-difluoro-5-azaespiro[2.5]octan-5-il) ciclobutil)-2-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[2558]
[2560] Se utilizó (1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano para preparar 1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il) ciclobutil)-2-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[2563]
[2565] Se utilizó 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano para preparar 1-((1s,3s)-3-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)ciclobutil)-2-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[2568]
[2569] Se utilizó 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano para preparar 1-((1s,3s)-3-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)ciclobutil)-2-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[2572]
[2575] Se utilizó (R)-3-fluoropirrolidina para preparar 1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[2578]
[2581] Se utilizó (S)-3-fluoropirrolidina para preparar 1-((1R,3s)-3-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[2584]
[2587] Se utilizó 6,6-difluoro-3-azabiciclo[3.1.0]hexano para preparar 1-((1s,3s)-3-(6,6-difluoro-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il) ciclobutil)-2-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[2589] C. Preparación de 1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[2590]
[2592] A una solución de 2-oxo-1-(3-oxociclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]- 1'-carboxilato de tert-butilo (250 mg, 0.5 mmol) en MeOH (6 mL) se le añadió clorhidrato de (R)-3-fluoropiperidina (211 mg, 1.5 mmol), cloruro de zinc (103 mg, 0.76 mmol), y cianoborohidruro de sodio (95 mg, 1.5 mmol). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con solución sat. de NaHCO<3>y DCM y se agitó vigorosamente durante cinco minutos. Luego se separó la capa orgánica, se secó (Na<2>SO<4>), y se concentró para obtener 1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro [indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo.
[2593] Procedimiento 10: Preparación de los compuestos de fórmula (18) de acuerdo con el Esquema de Reacción IV
[2596]
[2598] A. Preparación de 1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2601]
[2603] A una solución de 2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro [indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo (2.27 g, 4.01 mmol) en dioxano (20 mL) se le añadió una solución de ácido clorhídrico 4 M (19.07 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, momento en el que la LC-MS indicó una conversión completa. La mezcla se concentró y las trazas de ácido se eliminaron en el evaporador rotatorio utilizando metanol tres veces. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de DCM y después se desmenuzó con éter y hexanos. Los precipitados se filtraron y se lavaron con hexanos para proporcionar 1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona.
[2604] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar excepto que los compuestos enumerados en el Procedimiento 9 se utilizaron en lugar de 2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo:
[2605]
[2607] 1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2610]
[2612] 1-((1s,3s)-3-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2615]
[2617] 1-((1s,3s)-3-(6,6-difluoro-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro [indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2620]
[2622] 1-((1s,3s)-3-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2625]
[2627] 1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2628]
[2630] 1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2633]
[2635] 1-((1R,3s)-3-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2638]
[2640] 1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro [indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2641] Procedimiento 11: Preparación de los compuestos de fórmula (13) de acuerdo con el Esquema de Reacción I
[2644]
[2646] A. Preparación de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indolin-3,4'-piran]-2-ona
[2649]
[2651] A una solución bajo agitación de 6-bromo-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indolin-3,4'-piran]-2-ona (4 g, 16.5 mmol) en DMSO (1160 mL) se le añadió bis(pinacolato)diboro (20.1 g, 24.7 mmol), acetato de potasio (80.7 g, 822 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(20.1 g, 24.7 mmol). El gas nitrógeno se burbujeó a través de la suspensión resultante durante 5 min y luego la suspensión se calentó a 90 °C durante 6 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>), se filtró, se concentró, se trituró con éter de petróleo/EtOAc y se filtró para obtener 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indolin-3,4'-piran]-2-ona.
[2652] B. Preparación de 1-(3-oxociclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indolin-3,4'-piran]-2-ona
[2655]
[2657] A una solución bajo agitación de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indolin-3,4'-piran]-2-ona (67.0 g, 203 mmol) en DMF (500 mL) se le añadió carbonato de potasio (70.3 g, 509 mmol). Después de agitar a 50 ºC durante 4 h, se añadió a la mezcla 3-bromociclobutanona (60.6 g, 407 mmol). La suspensión resultante se agitó a 50 °C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (éter de petróleo/EtOAc) para proporcionar 1-(3-oxociclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il)-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indolin-3,4'-piran]-2-ona.
[2658] C. Preparación de 1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2',3',5', 6'-tetrahidroespiro[indolin-3,4'-piran]-2-ona
[2661]
[2663] A una solución de 1-(3-oxociclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indolin-3,4'-piran]-2-ona (3.0 g, 8.4 mmol) en dicloroetano (30 mL) se le añadió 3,3-dimetilpirrolidina (1.5 g, 15.1 mmol), ácido acético (1.4 mL, 22.7 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (2.4 g, 11.3mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 48 h, la mezcla de reacción se detuvo con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución sat. de NaHCO<3>, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para obtener 1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indolin-3,4'-piran] -2-ona, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
[2664] El siguiente compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó piperidina en lugar de 3,3-dimetilpirrolidina:
[2667]
[2669] 1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indolin-3,4'-piran]-2-ona
[2670] Procedimiento 12: Preparación de los compuestos de fórmula (I-B) de acuerdo con el Esquema de Reacción IV
[2671]
[2673] A. Preparación de 1'-acetil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan -2-il)espiro [indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2676]
[2678] A una suspensión de 1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona (1810 mg, 3.89 mmol) y trietilamina (5.42 mL, 38.89 mmol) en diclorometano (8 mL) se le añadió y anhídrido acético (0.55 mL, 5.83 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se diluyó con DCM y agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron para proporcionar 1'-acetil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametilo)-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin -3,4'-piperidin]-2-ona.
[2679] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar excepto que los compuestos enumerados en el Procedimiento 10 se utilizaron en lugar de 1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona.
[2682]
[2684] 1'-Acetil-1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2685]
[2687] 1-((1s,3s)-3-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)ciclobutil)-1′-acetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro [indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2690]
[2692] 1-((1s,3s)-3-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)ciclobutil)-1′-acetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro [indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2695]
[2697] 1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)ciclobutil)-1'-acetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2698] B. Preparación de 1'-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2701]
[2703] En un vial de 20 mL se colocaron 1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona (200.0 mg, 0.4 mmol), ácido 2-hidroxi-2-metilpropanoico (103.7 mg, 1.0 mmol), HATU (364.6 mg, 1.0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.7 mL, 4.0 mmol) en ACN (9 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego la mezcla se detuvo con NaHCO<3>saturado y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), concentraron y utilizaron en la siguiente etapa sin purificación.
[2704] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron los ácidos carboxílicos indicados a continuación en lugar del ácido 2-hidroxi-2-metilpropanoico:
[2707]
[2709] Se utilizó ácido (R)-2-hidroxipropanoico para preparar 1'-((R)-2-hidroxipropanoil)-1-((1s,3S)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2712]
[2714] Se utilizó ácido propiónico para preparar 1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1'-propionil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2715] C. Preparación de 1'-(1-metilciclopropano-1-carbonil)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2718]
[2720] A una suspensión de 1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona (0.3 g, 0.6 mmol) en DMF (3 mL), se le añadió ácido 1-metilciclopropano-1-carboxílico (0.12 g, 1.2 mmol), DIEA (1.04 mL, 5.97 mmol) seguido de una solución al 50 % de anhídrido propilfosfónico (T3P) en EtOAc (0.31 mL, 0.53 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Luego la mezcla se detuvo con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), se concentraron para obtener 1'-(1-metilciclopropano-1-carbonil)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
[2721] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar con la(s) siguiente(s) modificación(es):
[2722]  se utilizaron los ácidos carboxílicos indicados a continuación en lugar del ácido 1-metilciclopropano-1-carboxílico; y/o
[2723]  se utilizaron los compuestos enumerados en el Procedimiento 10 en lugar de 1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona:
[2724]
[2726] Se utilizó ácido 3-fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico para preparar 1'-(3-fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1-carbonil)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2729]
[2731] Se utilizó ácido biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico para preparar 1'-(biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonil)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2734]
[2736] Se utilizó ácido oxetano-3-carboxílico para preparar 1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)ciclobutil)-1'-(oxetano-3-carbonil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2739]
[2741] Se utilizó ácido biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico para preparar 1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il) ciclobutil)-1'-(biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3.4'-piperidin ]-2-ona
[2742] D. Preparación de 2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro [indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de metilo
[2745]
[2747] A una suspensión de 1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona (0.3 g, 0.6 mmol) en DCM (5 mL) se le añadió DIEA (1.0 mL, 5.6 mmol) y carbonocloridato de metilo (0.1 g, 1.1 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), y se concentraron para obtener 2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de metilo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
[2748] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar con la(s) siguiente(s) modificación(es):
[2749]  se utilizó el cloruro de ácido carboxílico indicado a continuación en lugar de carbonocloridato de metilo; y/o  se utilizaron los compuestos enumerados en el Procedimiento 10 en lugar de 1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona:
[2752]
[2754] Se utilizó cloruro de ciclopropanocarbonilo para preparar 1'-(ciclopropanocarbonil)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2757]
[2759] Se utilizó cloruro de isobutirilo para preparar 1'-isobutiril-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2760]
[2762] Se utilizó cloruro de propionilo para preparar 1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1'-propionil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2). -dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2763] E. Preparación de 1'-(oxetan-3-il)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2766]
[2768] A una suspensión de 1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona (1.50 g, 2.79 mmol) y 3-oxetanona (0.49 mL, 0.60 g, 8.4 mmol) en metanol (28 mL) se le añadió cloruro de zinc (570 mg, 4.18 mmol), seguido de cianoborohidruro de sodio (525 mg, 8.36 mmol). La mezcla se selló y se calentó a 40 °C con agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOAc, se lavó una vez más con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 1'-(oxetan-3-il)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2 -ona, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
[2769] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar excepto que los compuestos enumerados en el Procedimiento 10 se utilizaron en lugar de 1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona.
[2772]
[2774] 1-((1s,3s)-3-(6,6-difluoro-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)ciclobutil)-1'-(oxetan-3-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2775]
[2777] 1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)ciclobutil)-1'-(oxetan-3-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro [indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2780]
[2782] 1-((1R,3s)-3-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)ciclobutil)-1'-(oxetan-3-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro [indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2785]
[2787] 1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil)-1'-(oxetan-3-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro [indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2788] F. Preparación de 1'-(2,2-difluoroetil)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2791]
[2793] La mezcla de 1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona (1.00 g, 1.86 mmol), 1,1-difluoro-2-yodoetano (196 µL, 2.23 mmol) y carbonato de potasio (1.03 g, 7.43 mmol) en DMF (1.3 mL) se colocó en un tubo sellado y se agitó a 70 °C durante la noche. Después de agitar durante la noche, la reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 1'-(2,2-difluoroetil)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutilo)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona.
[2794] Procedimiento 13: Preparación de los compuestos de Fórmula I de acuerdo con el Esquema de Reacción I
[2797]
[2799] A. Preparación de 5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida
[2800] (Ejemplo 1)
[2803]
[2805] En un vial para microondas se colocaron 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida (50 mg, 0.12 mmol), 3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona (52.75 mg, 0.12 mmol), Pd(PPh<3>)<4>(10.05 mg, 0.01 mmol) y carbonato de cesio (80.99 mg, 0.25 mmol) en DME (2 mL)/H2O (1 mL). La mezcla se colocó en el reactor de microondas y se calentó a 125 °C durante 25 min. Luego, la mezcla se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (100 % de DCM a 50 % de MeOH en DCM) y cromatografía de fase inversa para obtener 5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il) ciclobutil)indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida.
[2806] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar con la(s) siguiente(s) modificación(es):
[2807] • los compuestos enumerados en los Procedimientos 3, 4 o 5 se utilizaron en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida; y/o
[2808] • los compuestos enumerados en el Procedimiento 6, 7, 8, 9, 11, 12, 34 o 35 se utilizaron en lugar de 3,3-dimetil-1-((1 s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona:
[2811]
[2812]
[2813]
[2814]
[2815]
[2816]
[2817]
[2818]
[2819]
[2820]
[2821]
[2822]
[2823]
[2824]
[2826] Se utilizó ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-2-metilbenzoico en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida para preparar ácido 5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-2-metilbenzoico.
[2827] B. Preparación de 2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil) indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluorobenzamida (Ejemplo 244) Se preparó 2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin -6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluorobenzamida en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida.
[2828] C. Preparación de 6-(4-((3-fluoropiridin-4-il)amino)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(4-hidroxi-3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil)-1'-(oxetan-3-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona (Ejemplo 68)
[2831]
[2833] En un vial de centelleo se colocaron 1'-(oxetan-3-il)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona (78 mg, 0.15 mmol), 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-N,2-dimetilbenzamida (82 mg, 0.195 mmol, 1.3 eq), Pd(PPh<3>)<4>(17 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq), en DME (0.6 mL) y Na<2>CO<3>(0.3 mL, 0.6 mmol, 4.0 eq, 2.0 M en agua). La mezcla se lavó con nitrógeno, se selló y se agitó durante la noche a 100 °C. Luego, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se detuvo con K<2>CO<3>1 M. La mezcla se extrajo con DCM/MeOH, se filtró a través de Celite y se concentró. El material crudo se purificó en combiflash (columna de oro de 12 g, DCM hasta MeOH al 15 % en DCM hasta MeOH del 50 % al 100 %), luego se realizó HPLC en fase inversa para proporcionar 6-(4-((3-fluoropiridin-4-il)amino)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(4-hidroxi-3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil)-1'-(oxetan-3-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona.
[2834] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar con la(s) siguiente(s) modificación(es):
[2835] • los compuestos enumerados en los Procedimientos 3, 4 o 5 se utilizaron en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-N,2-dimetilbenzamida
[2836] • se utilizaron los compuestos enumerados en el Procedimiento 6 o 12 en lugar de 1'-(oxetan-3-il)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona:
[2837]
[2838]
[2840] Procedimiento 14: Preparación de los compuestos de fórmula (14) de acuerdo con el Esquema de Reacción II
[2842]
[2844] A. Preparación de 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil) indolin-2-ona
[2845]
[2847] A una solución de 3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona (1.0 g, 0.305 mmol) en DME (100 mL) se le añadieron 6-bromo-4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridina (0.97 g, 3.53 mmol), Pd(PPh<3>)<4>(55 mg, 0.047 mmol) y Na<2>CO<3>2 M (1.77 mL, 3.53 mmol). La mezcla resultante se desgasificó burbujeando gas argón durante 3 minutos y luego se selló el recipiente de reacción. Después de calentar a 90 ºC durante 1 h, la mezcla de reacción se enfrió y luego se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH al 50 %) para proporcionar 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il) ciclobutil)indolin-2-ona.
[2848] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar con la(s) siguiente(s) modificación(es):
[2849]  se utilizaron los compuestos enumerados en el Procedimiento 1 en lugar de 6-bromo-4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridina; y/o
[2850]  se utilizaron los compuestos enumerados en los Procedimientos 6, 7, 9, 11 o 36 en lugar de 3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona; y/o  se utilizó Cs<2>CO<3>como base para los compuestos que se indican a continuación:
[2853]
[2855] 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpiperidin-1-il) ciclobutil)-3,3-dimetilindolin-2-ona
[2858]
[2860] 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilazetidin-1-il)ciclobutil)-3,3-dimetilindolin-2-ona
[2863]
[2865] 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona
[2866]
[2868] 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1S,3)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-3,3-dimetilindolin-2-ona
[2871]
[2873] Se utilizó Cs<2>CO<3>2 M como base en lugar de Na<2>CO<3>2 M para preparar 6-(4-cloro-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c] piridin-6-il)-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona
[2876]
[2878] Se utilizó Cs<2>CO<3>2 M como base en lugar de Na<2>CO<3>2 M para preparar 6-(3-((S)-sec-butil)-4-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3,3-dimetil-1-((1s,3R)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona
[2881]
[2883] 6-(3-((S)-sec-butil)-4-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1S,3R)-3-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)ciclobutil)-3,3-dimetilindolin-2-ona
[2886]
[2888] 6-(3-((S)-sec-Butil)-4-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1S,3R)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-3,3-dimetilindolin-2-ona
[2891]
[2892] 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)indolin-2-ona
[2895]
[2897] 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2',3',5',6'-tetrahidroespiro [indolin-3,4'-piran]-2-ona
[2900]
[2902] 6-(4-cloro-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro [indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[2905]
[2907] 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[2910]
[2912] 6-(4-cloro-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(3,3,5,5-tetrametilpiperidin-1-il)ciclobutil) espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[2913]
[2915] 6-(3-((S)-sec-butil)-4-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-oxo-1-((1s,3R)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[2918]
[2920] 6-(3-((S)-sec-butil)-4-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1S,3R)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[2923]
[2925] 6-(3-((S)-sec-butil)-4-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3R)-3-(1,1-difluoro-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il) ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[2928]
[2930] 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(1,1-difluoro-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[2931]
[2933] 6-(4-cloro-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[2936]
[2938] 6-(4-cloro-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro [indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[2941]
[2943] 1-((1s,3s)-3-(5-azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutil)-6-(4-cloro-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-oxospiro [indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[2946]
[2948] Se utilizó Cs<2>CO<3>2 M como base en lugar de Na<2>CO<3>2 M para preparar 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidina -1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tertbutilo
[2949]
[2951] 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidina-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro [indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[2954]
[2956] 6-(4-cloro-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(1,1-difluoro-5-azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[2959]
[2961] Se utilizaron N-((1s,3s)-3-(3,3-dimetil-2-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-1-il)ciclobutil)pivalamida (síntesis descrita en el Procedimiento 36) y 6-bromo-4-cloro-3-etil-3H-imidazo[4,5-c]piridina en lugar de 3-dimetil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona y 6-bromo-4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridina, respectivamente, para preparar N-((1s,3s)-3-(6-(4-cloro-3-etil-3H-imidazo[4,5-c] piridin-6-il)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)ciclobutil)pivalamida Procedimiento 15: Preparación de los compuestos de fórmula (14) de acuerdo con el Esquema de Reacción II
[2964]
[2966] A. Preparación de 1'-acetil-6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(piperidina-1-il)ciclobutil) espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2967]
[2969] En un matraz de fondo redondo se colocaron 1'-acetil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona (0.8 g, 1.6 mmol), 6-bromo-4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c] piridina (866 mg, 3.2 mmol), Pd(PPh<3>)<4>(91 mg, 0.08 mmol) y carbonato de cesio (668 mg, 6.3mmol). A esta mezcla se le añadieron DME (10 mL) y agua (3 mL) y la mezcla resultante se calentó a 120 °C durante 1 h en atmósfera de nitrógeno. Luego se diluyó con EtOAc y agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna (DCM al 0-10 %/MeOH) para obtener 1'-acetil-6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c ]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona.
[2970] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar con la(s) siguiente(s) modificación(es):
[2971]  se utilizaron los compuestos enumerados en el Procedimiento 1 en lugar de 6-bromo-4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo [4,5-c]piridina; y/o
[2972]  se utilizaron los compuestos enumerados en los Procedimientos 11, 12 o 36 en lugar de 1'-acetil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona:
[2975]
[2977] 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1'-((R)-2-hidroxipropanoil)-1-((1s,3S)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil) espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2980]
[2982] 1'-acetil-6-(3-((S)-sec-butil)-4-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3R)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2983]
[2986] Se utilizó N<2>CO<3>como base en lugar de Cs<2>CO<3>para preparar 1'-acetil-6-(4-cloro-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(piperidina -1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[2989]
[2992] 6-(4-cloro-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2',3',5',6'-tetrahidroespiro [indolin-3,4'-piran]-2-ona
[2995]
[2998] N-((1s,3s)-3-(6-(4-Cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)ciclobutil)pivalamida
[3000] Procedimiento 16: Preparación de los compuestos de fórmula (I-B) de acuerdo con los Esquemas de Reacción II y IV.
[3001]
[3004] A. Preparación de 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[3007]
[3010] En un matraz se cargó 1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo (1.0 g, 1.7 mmol), 6-bromo-4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridina (0.9 g, 3.4 mmol), Pd(PPh<3>)<4>(0.2 g, 0.17 mmol) y carbonato de cesio (2.0 g, 6.8 mmol). Se añadieron DME (10 mL) y agua (3 mL) y la reacción se calentó a 120 °C durante 1 h en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con EtOAc y agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna (100% DCM a 10% MeOH/DCM) para obtener 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c ]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo.
[3012] B. Preparación de 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil) espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[3013]
[3015] A una suspensión de 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo (550 mg, 0.85 mmol) en diclorometano (5 mL) se le añadió HCl 4 N en dioxano (1 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona.
[3016] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar excepto que los compuestos enumerados en el procedimiento 14 se utilizaron en lugar de 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo:
[3019]
[3021] 6-(4-cloro-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[ indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[3022] C. Preparación de 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil)-1'-(oxetano-3-carbonil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[3025]
[3027] En un matraz se colocó 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il) ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona (82 mg, 0.14 mmol), ácido oxetano-3-carboxílico (17 mg, 0.17 mmol) y DIPEA (0.70 mL, 0.12 mmol) en DMF (1 mL). A esta mezcla se le añadió HATU (80 mg, 0.21 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se detuvo con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), se concentraron y se purificaron mediante HPLC de fase inversa para obtener 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il) ciclobutil)-1'-(oxetano-3-carbonil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona.
[3028] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar excepto:
[3029]  se utilizaron los compuestos enumerados en el Procedimiento 1 en lugar de 6-bromo-4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo [4,5-c]piridina; y/o
[3030]  se utilizaron los compuestos enumerados en el Procedimiento 10 en lugar de 1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il) ciclobutil)-2-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo; y/o
[3031]  en lugar del ácido oxetano-3-carboxílico se utilizaron los ácidos carboxílicos indicados a continuación:
[3032]
[3034] Se utilizó ácido 1-hidroxiciclopropano-1-carboxílico para preparar 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1'-(1-hidroxiciclopropano-1-carbonil)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[3037]
[3039] Se utilizó ácido 1-hidroxiciclopropano-1-carboxílico para preparar 6-(4-cloro-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1'-(1-hidroxiciclopropano-1-carbonil)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[3042]
[3044] Se utilizó ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico para preparar 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1'-(3-metiloxetano-3-carbonil)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[3047]
[3049] Se utilizó ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico para preparar 6-(4-cloro-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1'-(3-metiloxetano-3-carbonil)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona D. Preparación de 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil)-1'-(oxetan-3-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[3050]
[3052] A un matraz cargado con 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il) ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona (460 mg, 0.84 mmol) y 3-oxetanona (182 mg, 2.5 mmol) en metanol (3 mL) se le añadió cloruro de zinc (172 mg, 1.3mmol) seguido de cianoborohidruro de sodio (159 mg, 2.5 mmol). La mezcla se selló y se calentó a 40 ºC, se agitó durante 2 h, se enfrió y luego se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron mediante HPLC de fase inversa para obtener 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil)-1'-(oxetan-3-il)espiro [indolin-3,4'-piperidin]-2-ona.
[3053] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar con la(s) siguiente(s) modificación(es):
[3054]  se utilizaron los compuestos enumerados en el Procedimiento 9 en lugar de 1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il) ciclobutil)-2-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo:
[3057]
[3059] 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-1'-(oxetan-3-il) espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[3062]
[3064] 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4, 5-c]piridin-6-il)-1'-(oxetan-3-il)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[3065] Procedimiento 17: Preparación de los compuestos de fórmula (22) de acuerdo con el Esquema de Reacción V
[3066]
[3068] A. Preparación de 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)indolin-2-ona
[3071]
[3073] A una solución de 6-bromo-4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridina (2 g, 7.29 mmol) en DME (30 mL) se le añadió Pd(PPh<3>)<4>(589 mg, 0.51 mmol), Na<2>CO<3>2 M (18.2 mL, 36 mmol) y 3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona (3.1 g, 8.74 mmol). La suspensión resultante se desgasificó burbujeando gas Ar (2 min), se selló y luego se calentó a 90 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Hex/EtOAc) para obtener 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)indolin-2-ona. B. Preparación de 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-(pirrolidin-1-il)ciclobutil) indolin-2-ona
[3076]
[3078] A una solución bajo agitación de 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)indolin-2-ona (200 mg, 0.47 mmol) en DCE (5 mL) se le añadió pirrolidina (67 mg, 0.95 mmol), Na(OAc)<3>BH (150 mg, 0.79 mmol) y AcOH (0.081 mL, 1.42 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 2 h y luego se detuvo con NaHCO<3>satd. y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, luego se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (hexanos/EtOAc) para obtener 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-(pirrolidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona.
[3079] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar con la(s) siguiente(s) modificación(es):
[3080]  en lugar de pirrolidina se utilizaron las aminas indicadas a continuación; y/o
[3081]  se utilizaron los compuestos enumerados en el Procedimiento 1 en lugar de 6-bromo-4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo [4,5-c]piridina:
[3084]
[3086] Se utilizó piperidina para preparar 6-(4-cloro-3-etil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il) ciclobutil)indolin-2-ona
[3087]
[3089] Se utilizó 3-(difluorometil)pirrolidina para preparar 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(3-(difluorometil)pirrolidin-1-il)ciclobutil)-3,3-dimetilindolin-2-ona
[3092]
[3094] Se utilizó 3-(difluorometil)piperidina para preparar 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(3-(difluorometil)piperidin-1-il)ciclobutil)-3,3-dimetilindolin-2-ona
[3097]
[3099] Se utilizó (R)-3-fluoropirrolidina para preparar 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)ciclobutil)-3,3-dimetilindolin-2-ona
[3102]
[3104] Se utilizó piperidina para preparar 6-(4-cloro-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-(piperidin -1-il)ciclobutil)indolin-2-ona
[3105] Procedimiento 18: Preparación de los compuestos de Fórmula I de acuerdo con el Esquema de Reacción II
[3108]
[3110] A. Preparación de 5-((6-(1'-acetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidina]-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-isopropil-2-metilbenzamida (Ejemplo 83)
[3111]
[3113] En un vial de reacción para microondas de 40 mL se colocaron 1'-acetil-6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona (880 mg, 1.53 mmol), 5-amino-N-isopropil-2-metilbenzamida (588.33 mg, 3.06 mmol), Pd<2>(dba)<3>(98.08 mg, 0.11 mmol), xantfos (110.25 mg, 0.21 mmol) y Cs<2>CO<3>(1995.15 mg, 6.12 mmol) en dioxano (6 mL). La mezcla se sonicó y desgasificó durante 15 segundos, se colocó en el reactor de microondas y se calentó a 150 °C durante 1 h. Luego, la mezcla se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (100 % de DCM a 80 % de MeOH en DCM) seguido de cromatografía de fase inversa para obtener 5-((6-(1'-acetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-isopropil-2-metilbenzamida.
[3114] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar con la(s) siguiente(s) modificación(es):
[3115] • los compuestos enumerados en los Procedimientos 14, 15, 16, 17 o 37 se utilizaron en lugar de 1'-acetil-6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona; y/o
[3116] • las benzamidas opcionalmente sustituidas, que están disponibles comercialmente, tales como 5-amino-N,2-dimetilbenzamida, 5-amino-4-fluoro-N,2-dimetilbenzamida, 5-amino-2-cloro-N-metilbenzamida y 5-amino-2-cloro-N-isopropilbenzamida, o se puede preparar mediante métodos conocidos en la técnica, como se utilizaron los compuestos enumerados en el Procedimiento 27 en lugar de 5-amino-N-isopropil-2-metilbenzamida:
[3119]
[3120]
[3121]
[3122]
[3123]
[3124]
[3125]
[3126]
[3127]
[3128]
[3129]
[3131] Se utilizaron 5-amino-2-metilbenzoato de metilo y 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona en lugar de 5-amino-N-isopropil-2-metilbenzamida y 1'-acetil-6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona, respectivamente, para preparar 5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metilbenzoato de metilo.
[3132] B. Preparación de 6-(3-isopropil-4-((4-metil-3-(metilcarbamoil)fenil)amino)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de metilo
[3135]
[3137] A una solución de 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro [indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo (0.7 g, 1.1 mmol) en dioxano (9 mL) se le añadieron 5-amino-N,2-dimetilbenzamida (0.91 g, 5.5 mmol), Pd<2>(dba)<3>(0.11 g, 0.11 mmol), xantfos (0.13 g, 0.22 mmol) y Cs<2>CO<3>(1.8 g, 5.5 mmol). La mezcla resultante se desgasificó burbujeando gas nitrógeno durante unos minutos y luego se selló el recipiente de reacción. Después de calentar durante 30 minutos a 150 °C en el microondas, la mezcla de reacción se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en sílice (100 % DCM a 50 % MeOH en DCM) para obtener 6-(3-isopropil-4-((4-metil-3-(metilcarbamoil)fenil)amino)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il) ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo.
[3138] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar excepto que los compuestos enumerados en el Procedimiento 14 se utilizaron en lugar de 6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo:
[3141]
[3143] 6-(3-ciclopropil-4-((4-metil-3-(metilcarbamoil)fenil)amino)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[3144]
[3146] 6-(3-((S)-sec-butil)-4-((4-metil-3-(metilcarbamoil)fenil)amino)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-oxo-1-((1s,3R)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[3149]
[3151] 6-(3-((S)-sec-butil)-4-((4-metil-3-(metilcarbamoil)fenil)amino)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1S,3R)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[3154]
[3156] 6-(3-((S)-sec-butil)-4-((4-metil-3-(metilcarbamoil)fenil)amino)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3R)-3-(1,1-difluoro-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo C. Preparación de 5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-pivalamidociclobutil)indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c] piridin-4-il)amino)-2-metilbenzamida (Ejemplo 135)
[3159]
[3161] En un vial para microondas se colocaron N-((1s,3s)-3-(6-(4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)ciclobutil)pivalamida (83 mg, 0.5 mmol), 5-amino-N,2-dimetilbenzamida (103 mg, 0.2 mmol), aducto de metil t-butil éter RuPhos Pd G1 (10 mg, 0.01 mmol) y Cs<2>CO<3>(130 mg, 0.41 mmol) en dioxano (2 mL). La mezcla se desgasificó con nitrógeno, se colocó en el reactor de microondas y se calentó a 150 °C durante 1 h. Luego se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (100% de EtOAc a 60% de MeOH en EtOAc) para obtener 5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-pivalamidociclobutilo))indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metilbenzamida.
[3162] Procedimiento 19: Preparación de los compuestos de fórmula (16) de acuerdo con el Esquema de Reacción III
[3165]
[3167] A. Preparación de 6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina
[3170]
[3172] Se cargó un recipiente a presión de 500 mL equipado con una barra agitadora magnética con 6-bromo-4-fluoro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridina (10.0 g, 38.8 mmol) seguido de N-metilpirrolidona (100 mL). La solución resultante se trató con solución de hidróxido de amonio (28 % de NH<3>, 54 mL, 390.0 mmol). Se selló el recipiente y la mezcla se agitó a 80 °C en un bloque calefactor durante 48 h. Luego se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió cuidadosamente en agua (900 mL). La mezcla se enfrió adicionalmente en un baño de hielo con agitación y luego la mezcla se filtró para proporcionar 6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina.
[3173] B. Preparación de 6-(4-amino-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1'-(oxetan-3-il)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il) ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[3176]
[3178] Una suspensión de 1'-(oxetan-3-il)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona (736 mg, 1.41 mmol), 6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (300 mg, 1.18 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (136 mg, 118 µmol) en DMF/DME 1:1 (12 mL) se trató con Na<2>CO<3>acuoso 2 M (4.1 mL, 8.2 mmol). La mezcla se roció con N<2>durante 1 min, luego se selló y se agitó vigorosamente a 120 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con elución en gradiente (EtOAc al 0-100 %/hexanos seguido de MeOH al 0-100 %/DCM) para proporcionar 6-(4-amino-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1'-(oxetan-3-il)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[ indolin-3,4'-piperidin]-2-ona.
[3179] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar excepto que los compuestos enumerados en los Procedimientos 6, 7, 8, 9, 12 o 35 se utilizaron en lugar de 1'-(oxetan-3-il)-1-((1s,3s) -3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona:
[3180]
[3182] 6-(4-amino-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona
[3185]
[3187] 1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-Azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)ciclobutil)-6-(4-amino-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3,3-dimetilindolin-2-ona
[3190]
[3192] 6-(4-amino-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona
[3195]
[3197] 6-(4-amino-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3-hidroxi-3-metil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona
[3200]
[3202] 6-(4-amino-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilazetidin-1-il)ciclobutil)-3,3-dimetilindolin-2-ona
[3205]
[3206] 1'-acetil-6-(4-amino-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[3209]
[3211] 6-(4-amino-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidina-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro [indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[3212] C. Preparación de 6-(4-amino-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1'-((R)-2-hidroxipropanoil)-1-((1s,3S)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[3215]
[3217] En un vial para microondas se colocaron 1'-((R)-2-hidroxipropanoil)-1-((1s,3S)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona (130 mg, 0.242 mmol), 6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[ 4,5-c]piridin-4-amina (62 mg, 0.242 mmol), tetrakis de paladio (28 mg, 0.024 mmol) y carbonato de cesio (154 mg, 0.726 mmol) en DMAc (2 mL) y agua (0.4 mL). La mezcla se desgasificó con N<2>, se selló y se calentó a 90 °C durante 2 h, se repartió entre EtOAc y agua y luego se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH/NEt<3>) para obtener 6-(4-amino-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1'-((R)-2-hidroxipropanoil)-1-((1s, 3S)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona.
[3218] Procedimiento 20: Preparación de los compuestos de Fórmula I de acuerdo con el Esquema de Reacción III
[3221]
[3223] A. Preparación de 5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-isopropil-2-metilbenzamida (Ejemplo 136)
[3224]
[3226] A una mezcla de 5-bromo-N-isopropil-2-metilbenzamida (44 mg, 0.171 mmol), 6-(4-amino-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona (80 mg, 0.114 mmol), Pd<2>(dba)<3>(11 mg, 0.011 mmol), xantfos (13 mg, 0.023 mmol) y Cs<2>CO<3>(186 mg, 0.571 mmol) se le añadió dioxano recién desgasificado. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se agitó durante la noche. Posteriormente, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en sílice (0-80% de MeOH/DCM con 0.5% de NEt<3>) y HPLC (0-75% de ACN/H<2>O) para obtener 5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c] piridin-4-il)amino)-N-isopropil-2-metilbenzamida.
[3227] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar con la(s) siguiente(s) modificación(es):
[3228] • se utilizaron los compuestos enumerados en el Procedimiento 19 en lugar de 6-(4-amino-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona; y/o
[3229] • se utilizaron las benzamidas enumeradas en el Procedimiento 28 en lugar de 5-bromo-N-isopropil-2-metilbenzamida:
[3232]
[3233]
[3234]
[3236] Se utilizaron 5-bromo-2,4-difluorobenzoato de metilo y 1'-acetil-6-(4-amino-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona comercialmente disponibles en lugar de 5-bromo-N-isopropil-2-metil-benzamida y 6-(4-amino-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-(piperidin -1-il)ciclobutilo)indolin-2-ona, respectivamente, para preparar 5-((6-(1'-acetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il) ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2,4-difluorobenzoato de metilo
[3239]
[3241] Se utilizó 5-bromo-2,4-difluorobenzoato de metilo disponible comercialmente en lugar de 5-bromo-N-isopropil-2-metilbenzamida para preparar 5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2.4 -difluorobenzoato de metilo
[3244]
[3246] Se utilizaron 5-bromo-4-fluoro-N-isopropil-2-metilbenzamida y 6-(4-amino-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tertbutilo en lugar de 5-bromo-N-isopropil-2-metilbenzamida y 6-(4-amino-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3,3-dimetil-1-((1s,3s) -3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona, respectivamente, para preparar 6-(4-((2-fluoro-5-(isopropilcarbamoil)-4-metilfenil)amino)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro [indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[3247]
[3250] Se utilizaron 5-bromo-N-etil-4-fluoro-2-metilbenzamida y 6-(4-amino-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1S, 3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo en lugar de 5-bromo-N-isopropil-2-metilbenzamida y 6-(4-amino-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona, respectivamente, para preparar 6-(4-((5-(etilcarbamoil)-2-fluoro-4-metilfenil) amino)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[3252] B. Preparación de 5-((6-(1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)ciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 145)
[3255]
[3258] En un vial para microondas se colocaron 1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)ciclobutil)-6-(4-amino-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3,3-dimetilindolin-2-ona (85.21 mg, 0.18 mmol), 5-bromo-N-(1-(difluorometil) ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida (46 mg, 0.14 mmol), Pd<2>(dba)<3>x CHCl<3>(6.19 mg, 0.01 mmol), xantfos (7.83 mg, 0.01 mmol) y carbonato de cesio, 99.9 % (132.2 mg, 0.41 mmol) en dioxano (1 mL). La mezcla se desgasificó con nitrógeno, se colocó en el reactor de microondas y se calentó a 150 °C durante 30 min. La mezcla se purificó mediante cromatografía en sílice (100 % DCM a 100 % MeOH) y cromatografía de fase inversa para obtener 5-((6-(1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-azabiciclo [2.2.1]heptan-2-il)ciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-3isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[3260] Procedimiento 21: Preparación de los compuestos de Fórmula I de acuerdo con el Esquema de Reacción I
[3263]
[3266] A. Preparación de 6-(4-((2-fluoro-4-metil-5-(metilcarbamoil)fenil)amino)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro [indol in-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tertbutilo
[3267]
[3269] En un matraz se colocaron 1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo (192 mg, 0.33 mmol), 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-N,2-dimetilbenzamida (115 mg, 0.27 mmol), Pd(PPh<3>)<4>(22 mg, 0.02 mmol) y carbonato de sodio (116 mg, 1.0 mmol) en DME (3 mL) y agua (1 mL). La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno y se calentó a 120 °C en un reactor de microondas durante 25 min. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite con MeOH, se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener 6-(4-((2-fluoro-4-metil-5-(metilcarbamoil)fenil)amino)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il) ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tertbutilo.
[3270] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar con la(s) siguiente(s) modificación(es):
[3271]  se utilizaron los compuestos enumerados en el Procedimiento 3 o 34 en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo [4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-N,2-dimetilbenzamida; y/o
[3272]  se utilizaron los compuestos enumerados en el Procedimiento 9 en lugar de 1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo:
[3275]
[3277] 6-(3-ciclopropil-4-((4-metil-3-(metilcarbamoil)fenil)amino)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetil-pirrolidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[3280]
[3282] 6-(3-ciclopropil-4-((4-metil-3-(metilcarbamoil)fenil)amino)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(3,3,5,5-tetrametilpiperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[3283]
[3285] 6-(3-ciclopropil-4-((4-metil-3-(metilcarbamoil)fenil)amino)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[3288]
[3290] 1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-6-(3-isopropil-4-((4-metil-3-(metilcarbamoil))fenil)amino)-3H-imidazo [4,5-c]piridin-6-il)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[3293]
[3295] 1-((1s,3s)-3-(1,1-difluoro-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)ciclobutil)-6-(3-isopropil-4-((4-metilo-3-(metilcarbamoil)fenil) amino)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[3298]
[3300] 6-(3-ciclopropil-4-((4-metil-3-(metilcarbamoil)fenil)amino)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(1,1-difluoro-5-azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[3301]
[3303] 1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil)-6-(3-isopropil-4-((4-metil-3-(metilcarbamoil)fenil)amino)-3H-imidazo [4,5-c]piridin-6-il)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[3306]
[3308] 1-((1s,3s)-3-(5-azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutil)-6-(3-ciclopropil-4-((4-metil-3-(metilcarbamoil))fenil)amino)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[3311]
[3313] 6-(3-((S)-sec-butil)-4-((4-metil-3-(metilcarbamoil)fenil)amino)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1S,3R)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[3316]
[3318] 1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil)-6-(3-isopropil-4-(3-(metoxicarbonil)-4-metilfenoxi)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo
[3319] Procedimiento 22: Preparación de los compuestos de fórmula (18) de acuerdo con el Esquema de Reacción IV
[3322]
[3324] A. Preparación de 4-fluoro-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3, 4'-piperidin]-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida
[3327]
[3329] A una solución de 6-(4-((2-fluoro-4-metil-5-(metilcarbamoil)fenil)amino)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoespiro[indolin-3,4’-piperidin]-1’-carboxilato de tertbutilo (110 mg, 0.14 mmol) en diclorometano (1 mL) se le añadió HCl 4 N en dioxano (0.5 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener 4-fluoro-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il) amino)-N, 2-dimetilbenzamida.
[3330] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar excepto que los compuestos enumerados en los Procedimientos 18, 20 o 21 se utilizaron en lugar de 6-(4-((2-fluoro-4-metil-5-(metilcarbamoil)fenil) amino)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3, 4'-piperidin]-1'-carboxilato de tert-butilo:
[3333]
[3335] 5-((3-ciclopropil-6-(1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3H-imidazo [4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida
[3338]
[3339] 5-((3-ciclopropil-6-(2-oxo-1-((1s,3s)-3-(3,3,5,5-tetrametilpiperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida
[3342]
[3344] 5-((3-ciclopropil-6-(1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3H-imidazo [4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida
[3347]
[3349] 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(1,1-difluoro-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3-isopropil -3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida
[3352]
[3354] 5-((3-ciclopropil-6-(1-((1s,3s)-3-(1,1-difluoro-5-azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il) -3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida
[3357]
[3359] 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo [4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida
[3360]
[3362] 5-((3-isopropil-6-(2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3H-imidazo[4,5-c] piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida
[3365]
[3367] 5-((3-ciclopropil-6-(2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3H-imidazo[4,5-c] piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida
[3370]
[3372] 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(5-azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3-ciclopropil-3H-imidazo [4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida
[3375]
[3377] 5-((3-((S)-sec-butil)-6-(1-((1S,3R)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida
[3378]
[3380] 5-((3-((S)-sec-butil)-6-(2-oxo-1-((1s,3R)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3H-imidazo[4,5-c] piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida
[3383]
[3385] 5-((3-((S)-sec-butil)-6-(1-((1s,3R)-3-(1,1-difluoro-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il)ciclobutilo)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida
[3388]
[3390] 4-fluoro-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-isopropil-2-metilbenzamida
[3393]
[3395] N-etil-4-fluoro-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3-isopropil -3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metilbenzamida
[3396]
[3398] 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo [4,5-c]piridin-4-il)oxi)-2-metilbenzoato de metilo
[3399] Procedimiento 23: Preparación de los compuestos de Fórmula I de acuerdo con el Esquema de Reacción IV
[3402]
[3404] A. Preparación de 5-((6-(1'-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida (Ejemplo 146)
[3407]
[3409] A una solución de 5-((3-isopropil-6-(2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin](6-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida (0.10 g, 0.11 mmol) en DMF (1 mL) se le añadieron ácido 2-hidroxi-2-metilpropanoico (0.024 g, 0.23 mmol), DIEA (0.2 mL, 1.1 mmol) y HATU (0.087 g, 0.23 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía de fase inversa (0.01 % de TFA en ACN/0.01 % de TFA en agua) para obtener 5-((6-(1'-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c] piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida.
[3410] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar con la(s) siguiente(s) modificación(es):
[3411] • se utilizaron los compuestos enumerados en el Procedimiento 22 en lugar de 5-((3-isopropil-6-(2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida; y/o
[3412] • los ácidos carboxílicos, que están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica, tales como ácido (R)-2-hidroxipropanoico, ácido 3-hidroxibiciclo[1.1.1]pentano-1 carboxílico, ácido 1-metilciclobutano- 1-carboxílico y ácido 1-metilciclopropano-1-carboxílico en lugar de ácido 2-hidroxi-2-metilpropanoico:
[3414]
[3415]
[3418] B. Preparación de 5-((3-isopropil-6-(1'-(1-metilciclopropano-1-carbonil)-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil) espiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida (Ejemplo 152)
[3421]
[3424] A una solución de 5-((3-isopropil-6-(2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida (0.11 g, 0.11 mmol) en DMF (1 mL) se le añadieron ácido 1-metilciclopropano-1-carboxílico (0.023 g, 0.23 mmol), DIEA (0.2 mL, 1.1 mmol) y una solución al 50 % de anhídrido propilfosfónico (T3P) en EtOAc (0.14 mL, 0.23 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en sílice (10% de NH<4>OH en MeOH/EtOAc/hexanos) seguido de cromatografía de fase inversa (0.01 % de TFA en ACN/0.01 % de TFA en agua) para obtener 5-((3-isopropil-6-(1'-(1-metilciclopropano-1-carbonilo-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro [indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida.
[3426] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar con la(s) siguiente(s) modificación(es):
[3428] • se utilizaron los compuestos enumerados en el Procedimiento 22 en lugar de 5-((3-isopropil-6-(2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida; y/o
[3429] • los ácidos carboxílicos, que están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica, tales como ácido 1-metilciclopropano-1-carboxílico, ácido oxetano-3-carboxílico, ácido 3-fluorobiciclo [1.1.1]pentano-1-carboxílico, ácido ciclobutanocarboxílico y ácido biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico en lugar de ácido 2-hidroxi-2-metilpropanoico:
[3430]
[3432] Procedimiento 24: Preparación de los compuestos de Fórmula I de acuerdo con el Esquema de Reacción IV
[3433]
[3435] A. Preparación de 5-((6-(1'-acetil-1-((1S,3R)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3-((S)-sec-butil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida (Ejemplo 157)
[3438]
[3440] A una mezcla de 5-((3-((S)-sec-butil)-6-(1-((1S,3R)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida (45 mg, 0.07 mmol) y trietilamina (0.1 mL, 0.64 mmol) en diclorometano (2 mL) se le añadió anhídrido acético (0.01 mL, 0.1 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 min, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 5-((6-(1'-acetil-1-((1S,3R)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro [indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3-((S)-sec-butil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida.
[3441] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar con la(s) siguiente(s) modificación(es):
[3442] • se utilizaron los compuestos enumerados en el Procedimiento 22 en lugar de 5-((3-isopropil-6-(2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida; y/o
[3443] • Se utilizaron cloruros de alquilsulfonilo, como el cloruro de ciclopropanosulfonilo y el cloruro de metanosulfonilo, en lugar de anhídrido acético:
[3446]
[3447]
[3448]
[3449]
[3452]
[3454] 5-((6-(1'-acetil-1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidina ]-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metilbenzoato de metilo
[3455]
[3457] 5-((6-(1'-acetil-1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidina]-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)oxi)-2-metilbenzoato de metilo
[3458] Procedimiento 25: Preparación de los compuestos de Fórmula I de acuerdo con el Esquema de Reacción IV
[3461]
[3463] A. Preparación de 4-fluoro-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-1'-(oxetan-3-il)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida (Ejemplo 170)
[3466]
[3468] A una mezcla de 4-fluoro-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida (70 mg, 0.10 mmol) y 3-oxetanona (21 mg, 0.30 mmol) en metanol (3 mL) se le añadió cloruro de zinc (21 mg, 0.15 mmol) seguido de cianoborohidruro de sodio (19 mg, 0.30 mmol). La mezcla se selló y se calentó a 50 ºC durante 16 h, luego se enfrió, se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante HPLC de fase inversa de Gilson para obtener 4-fluoro-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-1'-(oxetan-3-il)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida.
[3469] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar con la(s) siguiente(s) modificación(es):
[3470] • se utilizó 5-((3-ciclopropil-6-(2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3H-imidazo [4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida en lugar de 4-fluoro-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il) ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida; y/o
[3471] • se utilizó N-etil-4-fluoro-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metilbenzamida y 4-fluoro-5-((6-(1-((1S,3s)-3 ((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-isopropil-2-metilbenzamida en lugar de 4-fluoro-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c] piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida; y/o
[3472] • 4-fluoro-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-isopropil-2-metilbenzamida:
[3475]
[3478] Procedimiento 26: Preparación de los compuestos de Fórmula I de acuerdo con el Esquema de Reacción II
[3481]
[3482] A. Preparación de ácido 5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metilbenzoico
[3485]
[3488] A una solución bajo agitación de 5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metilbenzoato de metilo (430 mg, 0.69 mmol) en THF (20 mL) y MeOH (10 mL) se le añadió LiOH·H<2>O (33 mg, 1.39 mmol). La mezcla resultante se calentó a 40 ºC y luego se agitó durante 2 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró para obtener ácido 5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metilbenzoico, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[3489] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar con la(s) siguiente(s) modificación(es):
[3491]  se utilizó NaOH en lugar de LiOH; y/o
[3492]  se utilizó 5-((6-(1'-acetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo [4,5-c]piridin-4-il)amino)-2,4-difluorobenzoato de metilo en lugar de 5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metilbenzoato de metilo; y/o
[3493]  se utilizó 5-((6-(1'-acetil-1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidina]-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)oxi)-2-metilbenzoato de metilo en lugar de 5-((6-(3,3-dimetilo)-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metilbenzoato de metilo; y/o
[3494]  se utilizó 5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c] piridin-4-il)amino)-2,4-difluorobenzoato de metilo en lugar de 5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il) ciclobutil)indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metilbenzoato de metilo:
[3497]
[3500] Ácido 5-((6-(1'-acetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2,4-difluorobenzoico
[3503]
[3506] Ácido 5-((6-(1'-Acetil-1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)oxi)-2-metilbenzoico
[3507]
[3510] Ácido 5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il) amino)-2,4-difluorobenzoico
[3512] B. Preparación de 5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(fluorometil)ciclopropil)-2-metilbenzamida (Ejemplo 174)
[3515]
[3518] A una solución bajo agitación de ácido 5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metilbenzoico (1.45 g, 2.4 mmol) en DMF (5 mL) se le añadieron clorhidrato de 1-(fluorometil)ciclopropan-1-amina (300 mg, 2.4 mmol), HATU (1.8 g, 4.7 mmol) y DIEA (2.5 mL, 14.4 mmol). La mezcla resultante se agitó hasta que el material de partida se consumió suficientemente. La solución de reacción se detuvo con agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (ACN/agua) para obtener 5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(fluorometil)ciclopropil)-2-metilbenzamida.
[3520] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar con la(s) siguiente(s) modificación(es):
[3522] • se utilizó ácido 5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c] piridin-4-il)amino)-4-fluoro-2-metilbenzoico en lugar de ácido 5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il) ciclobutil)indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metilbenzoico; o • se utilizó ácido 5-((6-(1-acetil-2'-oxo-1'-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[azetidina-3,3'-indolin]-5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridina-4-il)amino)-2-metilbenzoico; o
[3523] • se utilizó ácido 5-((6-(1'-acetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[indolin-3,4'-piperidin]-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2,4-difluorobenzoico en lugar de ácido 5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ilo ácido)amino)-2-metilbenzoico; o
[3524] • se utilizó ácido 5-((6-(1'-acetil-1-((1s,3s)-3-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)ciclobutil)-2-oxospiro[indolin-3,4'-piperidina]-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)oxi)-2-metilbenzoico en lugar de ácido 5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metilbenzoico; o
[3525] • se utilizó ácido 5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c] piridin-4-il)amino)-2,4-difluorobenzoico en lugar de ácido 5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil) indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metilbenzoico; y
[3526] • se utilizaron aminas disponibles comercialmente, como metilamina, etilamina e isopropilamina, en lugar del clorhidrato de 1-(fluorometil)ciclopropan-1-amina:
[3527]
[3528]
[3530] Procedimiento 27: Preparación de los compuestos de fórmula (8) de acuerdo con el Esquema de Reacción I A. Preparación de 5-amino-4-fluoro-N-(1-(metoximetil)ciclopropil)-2-metilbenzamida
[3533]
[3535] A una mezcla de ácido 5-amino-4-fluoro-2-metilbenzoico (200.0 mg, 1.2 mmol), 1-(metoximetil)ciclopropan-1-amina (235.4 mg, 2.4 mmol) y DIPEA (1.0 mL, 5.9 mmol) se le añadió T3P (1.4 mL, 2.4 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 48 h, la reacción se detuvo con agua y las capas orgánicas se extrajeron con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), y se concentraron para obtener 5-amino-4-fluoro-N-(1-(metoximetil)ciclopropil)-2-metilbenzamida, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
[3536] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar con la(s) siguiente(s) modificación(es):
[3537]  se utilizaron las aminas indicadas a continuación en lugar de 1-(metoximetil)ciclopropan-1-amina; y/o  se utilizaron los ácidos benzoicos indicados a continuación en lugar del ácido 5-amino-4-fluoro-2-metilbenzoico:
[3538]
[3540] Se utilizaron isopropilamina y ácido 5-amino-2-metilbenzoico para preparar 5-amino-N-isopropil-2-metilbenzamida.
[3543]
[3545] Se utilizó (R)-butan-2-amina para preparar (R)-5-amino-N-(sec-butil)-4-fluoro-2-metilbenzamida.
[3548]
[3550] Se utilizó (S)-butan-2-amina para preparar (S)-5-amino-N-(sec-butil)-4-fluoro-2-metilbenzamida.
[3553]
[3555] Se utilizó 2-metoxietan-1-amina para preparar 5-amino-4-fluoro-N-(2-metoxietil)-2-metilbenzamida.
[3558]
[3560] Se utilizó ciclopropanamina para preparar 5-amino-N-ciclopropil-4-fluoro-2-metilbenzamida.
[3563]
[3565] Se utilizaron isopropilamina y ácido 5-amino-2-cloro-4-fluorobenzoico para preparar 5-amino-2-cloro-4-fluoro-N-isopropilbenzamida.
[3568]
[3569] Se utilizaron ciclopropilamina y ácido 5-amino-2-metilbenzoico para preparar 5-amino-N-ciclopropil-2-metilbenzamida.
[3572]
[3574] Se utilizaron metilamina y ácido 5-amino-2,3-dimetilbenzoico para preparar 5-amino-N,2,3-trimetilbenzamida.
[3577]
[3579] Se utilizaron metilamina y ácido 5-amino-2-cloro-4-fluorobenzoico para preparar 5-amino-N,2,3-trimetilbenzamida.
[3580] B. Preparación de 3-amino-4-fluoro-N-metilbenzamida
[3583]
[3585] A una mezcla de ácido 3-amino-4-fluorobenzoico (100.0 mg, 0.7 mmol) y TEA (0.2 mL, 1.4 mmol) en DMF (2 mL) se le añadió HATU (367.67 mg, 0 mol) seguido de metilamina en THF 1 M (1.9 mL, 1.9 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se detuvo con agua y las capas orgánicas se extrajeron con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), y se concentraron para obtener 3-amino-4-fluoro-N-metilbenzamida, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
[3586] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar con la(s) siguiente(s) modificación(es):
[3587]  se utilizaron las aminas indicadas a continuación en lugar de metilamina; y/o
[3588]  se utilizaron los ácidos benzoicos indicados a continuación en lugar del ácido 3-amino-4-fluorobenzoico:
[3591]
[3593] Se utilizaron isopropilamina y ácido 5-amino-4-fluoro-2-metilbenzoico para preparar 5-amino-4-fluoro-N-isopropil-2-metilbenzamida.
[3596]
[3598] Se utilizaron 1-(fluorometil)ciclopropan-1-amina y ácido 5-amino-4-fluoro-2-metilbenzoico para preparar 5-amino-4-fluoro-N-(1-(fluorometil)ciclopropil)-2-metilbenzamida.
[3599]
[3601] Se utilizaron etilamina y ácido 5-amino-2-metilbenzoico para preparar 5-amino-N-etil-2-metilbenzamida.
[3604]
[3606] Se utilizaron oxetan-3-amina y ácido 5-amino-2-metilbenzoico para preparar 5-amino-2-metil-N-(oxetan-3-il) benzamida.
[3609]
[3611] Se utilizaron 2-aminoetano-1-ol y ácido 5-amino-2-metilbenzoico para preparar 5-amino-N-(2-hidroxietil)-2-metilbenzamida.
[3614]
[3616] Se utilizaron 2-metoxietano-1-amina y ácido 5-amino-2-metilbenzoico para preparar 5-amino-N-(2-metoxietil)-2-metilbenzamida.
[3617] Procedimiento 28: Preparación de los compuestos de Fórmula I de acuerdo con el Esquema de Reacción III A. Preparación de 5-bromo-N-isopropil-2-metilbenzamida
[3620]
[3622] A una solución de ácido 5-bromo-2-metilbenzoico (0.50 g, 2.33 mmol), HATU (1.77 g) e isopropilamina (0.499 mL, 5.81 mmol) en DMF (5 mL) se le añadió DIPEA (1.01 mL, 5.81 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el precipitado resultante se aisló mediante filtración y se lavó con una solución de HCl 1 N para obtener 5-bromo-N-isopropil-2-metilbenzamida.
[3623] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar con la(s) siguiente(s) modificación(es):
[3624]  se utilizaron las aminas indicadas a continuación en lugar de isopropilamina; y/o
[3625]  se utilizaron los ácidos benzoicos indicados a continuación en lugar del ácido 5-bromo-2-metilbenzoico
[3628]
[3629] Se utilizó etilamina para preparar 5-bromo-N-etil-2-metilbenzamida.
[3632]
[3634] Se utilizó isobutilamina para preparar 5-bromo-N-isobutil-2-metilbenzamida.
[3637]
[3639] Se utilizó 2-metoxietano-1-amina para preparar 5-bromo-N-(2-metoxietil)-2-metilbenzamida.
[3642]
[3644] Se utilizaron metilamina y ácido 5-bromo-2-(trifluorometoxi)benzoico para preparar 5-bromo-N-metil-2-(trifluorometoxi) benzamida.
[3647]
[3649] Se utilizaron metilamina y ácido 5-bromo-2-(trifluorometil)benzoico para preparar 5-bromo-N-metil-2-(trifluorometil) benzamida.
[3652]
[3654] Se utilizaron metilamina y ácido 5-bromo-2-ciclopropilbenzoico para preparar 5-bromo-2-ciclopropil-N-metilbenzamida.
[3657]
[3659] Se utilizaron metilamina y ácido 5-bromo-2-etilbenzoico para preparar 5-bromo-2-etil-N-metilbenzamida.
[3662]
[3664] Se utilizó ácido 5-bromo-4-fluoro-2-metilbenzoico para preparar 5-bromo-4-fluoro-N-isopropil-2-metilbenzamida.
[3665]
[3667] Se utilizaron etilamina y ácido 5-bromo-4-fluoro-2-metilbenzoico para preparar 5-bromo-N-etil-4-fluoro-2-metilbenzamida.
[3670]
[3672] Se utilizaron 1-(difluorometil)ciclopropan-1-amina y ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-metilbenzoico para preparar 5-bromo -N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida
[3673] Procedimiento 29: Preparación de los compuestos de fórmula (26) de acuerdo con el Esquema de Reacción VII
[3676]
[3678] A. Preparación de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo
[3681]
[3683] A una solución bajo agitación de 6-bromo-3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)indolin-2-ona (1.3g, 4.16 mmol) en AcOH (7.0 mL) se le añadió piperidina (2.1 mL, 20.8 mmol) y TMS-CN (1.0 mL, 8.3mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y luego se agitó durante 15 h más. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se volvió a disolver en EtOAc y la capa orgánica se lavó con solución sat. de NaHCO<3>, agua seguida de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexanos/EtOAc) para proporcionar (1 s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo.
[3684] B. Preparación de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona
[3687]
[3689] A una solución bajo agitación de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo (300 mg, 0.75 mmol) en THF (10 mL) se le añadió MeMgBr 1.0 M (2.2 mL, 2.24 mmol, THF) a 0 ºC. La mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y luego se agitó durante 15 h más. La mezcla de reacción se detuvo con NH<4>Cl satd. y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexanos/EtOAc) para proporcionar 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona.
[3690] Procedimiento 30: Preparación de los compuestos de fórmula (23) de acuerdo con el Esquema de Reacción VII
[3693]
[3695] A. Preparación de ácido (4-((3-carbamoil-4-metilfenil)amino)-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)borónico
[3698]
[3700] A una solución bajo agitación de 5-((6-bromo-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metilbenzamida (200 mg, 0.52 mmol) en dioxano (20 mL) se le añadieron bis(pinacolato)diboro (263 mg, 1.0 mmol), KOAc (102 mg, 1.0 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>.DCM (42 mg, 0.052 mmol). La suspensión resultante se desgasificó burbujeando gas argón (2 min), se selló y luego se calentó a 90 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró para obtener ácido (4-((3-carbamoil-4-metilfenil)amino)-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il) borónico, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[3701] Procedimiento 31: Preparación de los compuestos de Fórmula I de acuerdo con el Esquema de Reacción VII
[3704]
[3706] A. Preparación de 5-((3-ciclopropil-6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metilbenzamida (Ejemplo 183)
[3709]
[3711] A una solución de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona (40 mg, 0.026 mmol) En DME (3 mL) se le añadió Pd(PPh<3>)<4>(2.0 mg, 0.002 mmol), Na<2>CO<3>2 M (0.06 mL, 0.12 mmol) y ácido (4-((3-carbamoil-4-metilfenil)amino)-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)borónico (18 mg, 0.051 mmol). La suspensión resultante se desgasificó burbujeando gas Ar, se selló y luego se calentó a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Hex/EtOAc) para proporcionar 5-((3-ciclopropil-6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3H-imidazo [4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metilbenzamida.
[3712] El siguiente compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 6-bromo-3,3-difluoro-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il) ciclobutil)indolin-2-ona:
[3715]
[3717] Procedimiento 32: Preparación de los compuestos de fórmula (13) mostrados en el Esquema de Reacción I
[3720]
[3722] A. Preparación de 3-((2-bromo-5-clorofenil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo
[3725]
[3727] A una solución agitada de 3-metilazetidina-1,3-dicarboxilato de 1-(tert-butilo) (12.5 g, 58.1 mmol, disponible comercialmente) y 2-bromo-5-cloroanilina (10 g, 48.4 mmol) en DCM (200 mL) se le añadió trimetilaluminio (2.0 M en tolueno, 34 mL, 68 mmol) a 0 ºC. La mezcla resultante se calentó a 40 ºC durante la noche. Después de que se consumiera el material de partida, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y luego se detuvo con agua.
[3728] La capa acuosa se extrajo con DCM y la capa orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Hexano/EtOAc) para obtener 3-((2-bromo-5-clorofenil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo.
[3729] B. Preparación de 3-((2-bromo-5-clorofenil)(4-metoxibencil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo
[3732]
[3734] A una solución bajo agitación de 3-((2-bromo-5-clorofenil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (10 g, 25.7 mmol) en ACN (200 mL) se le añadió K<2>CO<3>(10.6 g, 77 mmol) y PMBCl (3.83 mL, 28.2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 85 ºC y se agitó durante la noche. Luego la suspensión resultante se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Hexano/EtOAc) para proporcionar 3-((2-bromo-5-clorofenil)(4-metoxibencil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo.
[3735] C. Preparación de 6'-cloro-1'-(4-metoxibencil)-2'-oxospiro[azetidina-3,3'-indolin]-1-carboxilato de tert-butilo
[3738]
[3740] A una solución bajo agitación de 3-((2-bromo-5-clorofenil)(4-metoxibencil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (6 g, 11.8 mmol) en dioxano (20 mL) se le añadió PCy<3>(0.165 g, 0.588 mmol), Pd(OAc)<2>(0.132 g, 0.588 mmol) y tert-butóxido de sodio (3.39 g, 35.3mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se desgasificó burbujeando gas argón durante 3 minutos. El recipiente de reacción se selló y se calentó a 80 °C durante 15 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se detuvo con solución saturada de NH<4>Cl. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<3>, y se concentraron para obtener 6'-cloro-1'-(4-metoxibencil)-2'-oxospiro[azetidina-3,3'-indolin]-1-carboxilato de tert-butilo, que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación.
[3741] D. Preparación de 6'-cloro-1'-(4-metoxibencil)espiro[azetidina-3,3'-indolin]-2'-ona
[3744]
[3746] A una solución bajo agitación de 6'-cloro-1'-(4-metoxibencil)-2'-oxospiro[azetidina-3,3'-indolin]-1-carboxilato de tert-butilo (5.05 g, 11.8 mmol) en metanol (50 mL) se le añadió HCl 4 M en dioxano (14.7 mL, 58.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se concentró. El residuo resultante se redisolvió con la cantidad mínima de DCM y luego se añadió a Et<2>O bajo agitación. La suspensión se agitó durante 30 minutos más, se filtró, se lavó con Et<2>O y se secó para obtener 6'-cloro-1'-(4-metoxibencil)espiro[azetidina-3,3'-indolin]-2'-ona.
[3747] E. Preparación de 1-acetil-6'-cloro-1'-(4-metoxibencil)espiro[azetidina-3,3'-indolin]-2'-ona
[3748]
[3750] A una solución bajo agitación de 6'-cloro-1'-(4-metoxibencil)espiro[azetidina-3,3'-indolin]-2'-ona (2.23 g, 6.11 mmol) en DCM (20 mL) se le añadió anhídrido acético (0.866 mL, 9.16 mmol) y trietilamina (8.51 mL, 61.1 mmol) a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener 1-acetil-6'-cloro-1'-(4-metoxibencil)espiro[azetidina-3,3'-indolin]-2'-ona.
[3751] F. Preparación de 1-acetil-6'-clorospiro[azetidina-3,3'-indolin]-2'-ona
[3754]
[3756] A una solución bajo agitación de 1-acetil-6'-cloro-1'-(4-metoxibencil)espiro[azetidina-3,3'-indolin]-2'-ona (0.7 g, 1.89 mmol) en DCM (10 mL) se le añadieron TfOH (0.835 mL, 9.44 mmol) y TFA (7.22 mL, 94.4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se concentró. El residuo se disolvió con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución sat. de NaHCO<3>y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH) para obtener 1-acetil-6'-clorospiro[azetidina-3,3'-indolin]-2'-ona.
[3757] G. Preparación de 1-acetil-6'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[azetidina-3,3'-indolin]-2'-ona
[3760]
[3762] A una solución bajo agitación de 1-acetil-6'-clorospiro[azetidina-3,3'-indolin]-2'-ona (0.35 g, 1.4 mmol) en dioxano se le añadió bis(pinacolato)diboro (1.06 g, 4.19 mmol), acetato de potasio (0.411 g, 4.19 mmol), Pd<2>dba<3>(77 mg, 0.084 mmol) y xantfos (100 mg, 0.209 mmol). La suspensión resultante se desgasificó burbujeando gas argón durante 5 minutos. El recipiente de reacción se selló y luego se calentó a 100 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró para obtener 1-acetil-6'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[azetidina-3,3'-indolin]-2'-ona, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[3763] H. Preparación de 1-acetil-1'-(3-oxociclobutil)-6'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[azetidina-3,3'-indolina]-2'-ona
[3766]
[3768] A una solución bajo agitación de 1-acetil-6'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[azetidina-3,3'-indolin]-2'-ona (0.478 g, 1.4 mmol) en NMP (5 mL) se le añadió bromociclobutanona (0.495 mL, 5.58 mmol) y K<2>CO<3>(0.964 g, 6.68 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 50 ºC y se agitó durante la noche. Después de que se consumiera todo el material de partida, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se filtró. El filtrado se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua seguido de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró para obtener 1-acetil-1'-(3-oxociclobutil)-6'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[azetidina-3,3'-indolin]-2'-ona, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[3769] I. Preparación de 1-acetil-1'-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro [azetidina-3,3'-indolin]-2'-ona
[3772]
[3774] A una solución de 1-acetil-1'-(3-oxociclobutil)-6'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro[azetidina-3,3'-indolin]-2'-ona (1 g, 2.44 mmol) y piperidina (0.96 mL, 9.75 mmol) en DCM (10 mL), se le añadieron ácido acético, reactivo ACS (0.88 mL, 14.62 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1.55 g, 7.31 mmol). Después de agitar la mezcla durante 2 h a temperatura ambiente, la mezcla se detuvo con solución sat. de NaHCO<3>y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron para obtener 1-acetil-1'-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3),2-dioxaborolan-2-il)espiro[azetidina-3,3'-indolin]-2'-ona, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[3775] Procedimiento 33: Preparación de los compuestos de fórmula (27) de acuerdo con el Esquema de Reacción VI
[3778]
[3780] A. Preparación de ácido 5-((6-(1-acetil-2'-oxo-1'-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[azetidina-3,3'-indolin]-6'-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-2-metilbenzoico
[3783]
[3785] A una mezcla de 1-acetil-1'-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)espiro [azetidina-3,3'-indolin]-2'-ona (0.5 g, 1.04 mmol), ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-2-metilbenzoico (0.25 g, 0.63 mmol) y Pd(PPh<3>)<4>(120.51 mg, 0.1 mmol) en un tubo sellado se le añadió Na<2>CO<3>2 M (3.65 mL) y DME (10 mL). Después de calentar la mezcla a 90 °C durante 1 h, la mezcla se diluyó con EtOAc y agua. A la mezcla resultante se le añadió ácido cítrico para ajustar el pH a aproximadamente 6. Las capas orgánicas se extrajeron con DCM y las capas orgánicas combinadas se concentraron y purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (100% de DCM a 100% de MeOH) para proporcionar ácido 5-((6-(1-acetil-2'-oxo-1'-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[azetidina-3,3'-indolin]-6'-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-2-metilbenzoico.
[3786] Procedimiento 34: Preparación de los compuestos de fórmula (9) mostrados en el Esquema de Reacción I
[3787]
[3789] A. Preparación de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)oxi)-2-metilbenzoato de metilo
[3792]
[3794] A una mezcla de 6-bromo-4-fluoro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridina (150 mg, 0.58 mmol) y 5-hidroxi-2-metilbenzoato de metilo en DMF (3 mL) se le añadió carbonato de cesio (568 mg, 1.7 mmol). Después de agitar durante 1 h a 100 °C, la reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)oxi)-2-metilbenzoato de metilo.
[3795] El siguiente compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 6-bromo-3-ciclopropil-4-fluoro-3H-imidazo[4,5-c]piridina y carbonato de potasio en lugar de 6-bromo-4-fluoro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c] piridina y carbonato de cesio, respectivamente:
[3798]
[3800] 5-((6-bromo-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)oxi)-2-metilbenzoato de metilo
[3801] El siguiente compuesto se preparó utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-3-ciclopropil-4-fluoro-3H-imidazo[4,5-c]piridina, 5-hidroxi-2-metilbenzamida y carbonato de potasio en lugar de 6-bromo-4-fluoro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridina, 5-hidroxi-2-metilbenzoato de metilo y carbonato de cesio, respectivamente:
[3804]
[3806] 5-((6-Bromo-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)oxi)-2-metilbenzamida
[3807] B. Preparación de ácido 5-((6-bromo-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)oxi)-2-metilbenzoico
[3810]
[3811] En un vial se colocaron 5-((6-bromo-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)oxi)-2-metilbenzoato de metilo (784.4 mg, 2.0 mmol) e hidróxido de litio (818 mg, 20 mmol) en THF (10 mL)/agua (5 mL). La mezcla se calentó a 60 °C durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se usó en la siguiente etapa sin purificación.
[3812] C. Preparación de 5-((6-bromo-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)oxi)-N,2-dimetilbenzamida
[3815]
[3817] En un vial se colocaron ácido 5-((6-bromo-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)oxi)-2-metilbenzoico (769 mg, 2.0 mmol), clorhidrato de metilamina (668 mg, 9.9 mmol), dietilisopropilamina (4.2 mL, 24 mmol) y HATU (3774 mg, 9.9 mmol) en ACN (20 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego la mezcla se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (100 % de hexano a 100 % de EtOAc y luego 100 % de DCM a 100 % de MeOH) para obtener 5-((6-bromo-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)oxi)-N,2-dimetilbenzamida.
[3818] Procedimiento 35: Preparación de los compuestos de fórmula (13) de acuerdo con el Esquema de Reacción I
[3821]
[3823] A. Preparación de 3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolina
[3826]
[3828] En un vial de 20 mL se colocó 3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona (490 mg, 1.15 mmol) en tolueno (5 mL). A esto se le añadió Red-Al al 60% en peso en tolueno (563.25 µl, 2.89 mmol). La mezcla se calentó a 85 °C durante 2 h y luego se detuvo con NaHCO<3>sat.. A esto se le añadió Na<2>SO<4>y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se filtró. El filtrado se concentró y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[3829] Procedimiento 36: Preparación de los compuestos de fórmula (13) de acuerdo con el Esquema de Reacción I
[3832]
[3834] A. Preparación de 1-((1s,3s)-3-(bencidrilamino)ciclobutil)-3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) indolin-2-ona
[3835]
[3837] A una solución bajo agitación de 3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona (10 g, 28.1 mmol), difenilmetanamina (9.7 mL, 56.3mmol) y ácido acético (4.87 mL, 84.5 mmol) en DCE (100 mL) se le añadió Na(OAc)<3>(8.9 g, 42.2 mmol). La suspensión resultante se agitó durante la noche y luego se detuvo con NaHCO<3>satd.. La mezcla se filtró y luego la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y luego se concentró para obtener 1-((1s,3s)-3-(bencidrilamino)ciclobutil)-3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan -2-il)indolin-2-ona, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[3838] B. Preparación de 1-((1s,3s)-3-aminociclobutil)-3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolina -2-ona
[3841]
[3843] A una solución de 1-((1s,3s)-3-(bencidrilamino)ciclobutil)-3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) indolin-2-ona (23.2 g) en MeOH (30 mL) en una botella de Parr se le añadió Pd/C (10 % p/p, 3.0 g, 2.8 mmol). Luego, la botella se unió al agitador de Parr, cargada con H<2>(40 psi) y se agitó durante la noche. La suspensión resultante se filtró a través de Celite y luego se concentró para obtener el producto crudo. El residuo se redisolvió con Et<2>O (200 mL) y se añadió lentamente HCl 4 N (dioxano, 28.2 mL, 112.6 mmol) a 0 °C mientras se agitaba. Después de 30 minutos, el residuo se filtró y se secó para obtener 1-((1s,3s)-3-aminociclobutil)-3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2). -dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona.
[3844] C. Preparación de N-((1s,3s)-3-(3,3-dimetil-2-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-1-il)ciclobutil) pivalamida
[3847]
[3849] A una solución de 1-((1s,3s)-3-aminociclobutil)-3,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona (2.9 g, 6.9 mmol) y trietilamina (4.8 mL, 34.6 mmol) en DCM (70 mL) se le añadió gota a gota cloruro de pivaloílo durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego, la mezcla de reacción se cargó en una columna de gel de sílice y se purificó (100 % de hexano a 60 % de EtOAc en hexano) para obtener N-((1s,3s)-3-(3,3-dimetil-2-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-1-il)ciclobutil)pivalamida.
[3850] Procedimiento 37: Preparación de los compuestos de fórmula (14) de acuerdo con los Esquemas de Reacción II y IV.
[3851]
[3853] A. Preparación de 6-(4-cloro-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1'-pivaloilespiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona
[3856]
[3858] A una suspensión de 6-(4-cloro-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro [indolin-3,4'-piperidin]-2-ona (0.092 g, 0.16 mmol) en DCM (2 mL) se le añadió trietilamina (0.23 mL, 1.6 mmol) seguido de cloruro de pivaloílo (0.03 mL, 0.24 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se detuvo con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), y se concentró para obtener 6-(4-cloro-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il) ciclobutil)-1'-pivaloilespiro[indolin-3,4'-piperidin]-2-ona, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[3859] Procedimiento 38: Preparación de ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-metilbenzoico
[3862]
[3864] A una solución de tetrametilpiperidina (2.67 mL, 15.8 mmol) en THF (10 mL) a 0 °C se le añadió gota a gota de manera constante n-butillitio (6.60 mL, 15.2 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min. Luego, la mezcla se añadió gota a gota a una solución de ácido 3-bromo-4,5-difluorobenzoico (1.50 g, 6.33 mmol) en THF (90 mL) a -78 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a -78 °C durante 30 min seguido de la adición de yodometano (1.97 mL, 31.7 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se detuvo con H<2>O, se acidificó con HCl 2 M y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron, se concentraron y se usaron en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[3865] Procedimiento 39: Preparación de 5-amino-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida
[3868]
[3870] En un vial se colocaron 5-bromo-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida (100 mg, 0.29 mmol), Pd<2>(dba)<3>(13 mg, 0.015 mmol), xantfos (17 mg, 0.029 mmol), benzofenona imina (0.055 mL, 0.33 mmol) y carbonato de cesio (287 mg, 0.88 mmol) en dioxano (2 mL). La mezcla se desgasificó con argón y se calentó a 90 °C durante 18 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO<4>), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El intermedio de imina resultante se disolvió en THF (3 mL) seguido de la adición de HCl 2 M en agua (1.1 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se concentró al vacío. Al residuo resultante se le añadió acetato de etilo y solución sat. de NaHCO<3>. Las capas se separaron y se extrajeron con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO<4>), se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (0.5% de NEt<3>en DCM/MeOH) para obtener 5-amino-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[3871] Resolución quiral
[3872] 1. Separación de los isómeros de 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-(difluorometil)pirrolidin-1-il)ciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida
[3875]
[3877] Se separó 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-(difluorometil)pirrolidin-1-il)ciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida (Ejemplo 104) en una columna CHIRALPAK IA SFC Sum 21 x 250 mm en MeOH al 35% (modificado con NH<3>10 mM)/CO<2>a razón de 60 mL/min para obtener los dos isómeros individuales:
[3880]
[3883]
[3885] 2. Separación de los isómeros de 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-(difluorometil)piperidin-1-il)ciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida
[3888]
[3890] Se separó 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-(difluorometil)piperidin-1-il)ciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N,2-dimetilbenzamida (Ejemplo 105) en una columna CHIRALPAK IA SFC Sum 21 x 250 mm en MeOH al 35% (modificada con NH<3>10 mM)/CO<2>a razón de 60 mL/min para obtener los dos isómeros individuales:
[3891]
[3894]
[3897] 3. Separación de los isómeros de N-(1,1-difluoropropan-2-il)-5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il) ciclobutil)indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metilbenzamida
[3900]
[3903] Se separó N-(1,1-difluoropropan-2-il)-5 -((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutilo)indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metilbenzamida (Ejemplo 21) en una columna CHIRALPAK IC SFC Sum 21 x 250 mm en 50% de MeOH-NH<3>a razón de 60 mL/min para obtener los dos isómeros individuales:
[3906]
[3909]
[3912] Procedimiento 40: Preparación de los compuestos de Fórmula 1 de acuerdo con el Esquema de Reacción VIII
[3913]
[3915] A. Preparación de 6-bromo-3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona
[3918]
[3920] En un matraz de fondo redondo se colocaron 6-bromo-3,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona disponible comercialmente (15 g, 62 mmol) y K<2>CO<3>(13 g, 93 mmol) en acetonitrilo (140 mL) en atmósfera de nitrógeno. A esto se le añadió lentamente 3-bromociclobutanona (6.8 mL, 75 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se filtró la mezcla y se concentró el filtrado. Al sólido resultante se le añadió acetonitrilo. Después de agitar la mezcla durante 30 minutos, el precipitado se filtró para obtener 6-bromo-3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona.
[3921] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar.
[3922] 3-(6-Bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)ciclobutan-1-ona
[3925]
[3927] Se preparó 3-(6-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)ciclobutan-1-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 6-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-ona.
[3928] 6'-Bromo-1'-(3-oxociclobutil)-2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[3,2-b]piridin]-2'(1'H)-ona
[3929]
[3931] Se preparó 6'-Bromo-1'-(3-oxociclobutil)-2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[3,2-b]piridin]-2'(1'H)-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 6'-bromo-2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[3,2-b]piridin]-2'(1'H)-ona en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona.
[3932] 6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona
[3935]
[3937] Se preparó 6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona.
[3938] 6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona
[3941]
[3943] Se preparó 6-bromo-4-(difluorometil)-3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)indolin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 6-bromo-4-(difluorometil)-3,3-dimetilindolin-2-ona en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1H-pirrolo [3,2-b]piridin-2-ona.
[3944] 6'-bromo-1'-(3-oxociclobutil)espiro[ciclopropano-1,3'-indolin]-2'-ona
[3947]
[3949] Se preparó 6'-bromo-1'-(3-oxociclobutil)espiro[ciclopropano-1,3'-indolin]-2'-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 6'-bromospiro[ciclopropano-1,3'-indolin]-2'-ona en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona.
[3950] B. Preparación de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il) ciclobutano-1-carbonitrilo
[3953]
[3955] En un matraz de fondo redondo se colocó 6-bromo-3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona (20 g, 65 mmol) en ácido acético (110 mL). A esto se le añadieron piperidina (7.7 mL, 78 mmol) y TMS-CN (16 mL, 130 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Luego se concentró, se diluyó con EtOAc y se filtró. El sólido se volvió a disolver en DCM, se lavó con solución sat. de NaHCO<3>y salmuera, se secó (Na<2>SO<4>), y se concentró para obtener (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo.
[3956] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar.
[3957] (i) (1s,3s)-3-(6-Bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo
[3960]
[3962] se preparó (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 3-(6-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)ciclobutano-1-ona en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona.
[3963] (ii) (1s,3s)-3-(6-Bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-morfolinociclobutano-1-carbonitrilo
[3966]
[3968] Se preparó (1s,3s)-3-(6-Bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-morfolinociclobutano-1-carbonitrilo utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó morfolina en lugar de piperidina.
[3969] (iii) (1s,3s)-3-(6'-Bromo-2'-oxo-2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[3,2-b]piridin]-1'(2'H)-il)-1-(piperidin-1-il) ciclobutano-1-carbonitrilo
[3972]
[3974] Se preparó (11s,3s)-3-(6'-Bromo-2'-oxo-2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[3,2-b]piridin]-1'(2'H)-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 6'-bromo-1'-(3-oxociclobutil)-2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[3,2-b]piridin]-2'(1'H)-ona en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona.
[3975] (iv) (1s,3s)-3-(6-Bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo
[3978]
[3979] Se preparó (1s,3s)-3-(6-Bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il) ciclobutano-1-carbonitrilo utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona.
[3980] C. Preparación de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(1,4-oxazepan-4-il) ciclobutano-1-carbonitrilo
[3983]
[3985] En un vial de 20 mL se colocaron 6-bromo-3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona (1.0 g, 3.2 mmol), clorhidrato de 1,4-oxazepano (0.53 g, 3.9 mmol), Ti(OiPr)<4>(1.9 mL, 6.5 mmol) en AcOH (5 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, la mezcla se enfrió a 0 °C seguido de la adición de TMS-CN (0.81 mL, 6.5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Luego se concentró, se diluyó con DCM y NaHCO<3>sat. y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron a través de un lecho de Celite, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (100% de DCM a 100% de EtOAc) para obtener (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(1,4-oxazepan-4-il)ciclobutano-1-carbonitrilo.
[3986] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar.
[3987] (i) (1s,3s)-1-(6-Oxa-2-azabiciclo[3.2.1]octan-2-il)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il) ciclobutano-1-carbonitrilo
[3990]
[3992] Se preparó (1s,3s)-1-(6-oxa-2-azabiciclo[3.2.1]octan-2-il)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b] piridin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó clorhidrato de 6-oxa-2-azabiciclo[3.2.1]octano en lugar de clorhidrato de 1,4-oxazepano.
[3993] (ii) (1s,3s)-1-(2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octan-5-il)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo
[3996]
[3998] Se preparó (1s,3s)-1-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octan-5-il)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b] piridin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó clorhidrato de 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octano en lugar de clorhidrato de 1,4-oxazepano.
[3999] (iii) (1s,3s)-3-(6-Bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(5-azaespiro[2.5]octan-5-il) ciclobutano-1-carbonitrilo
[4000]
[4002] Se preparó (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(5-azaespiro[2.5]octan-5-il) ciclobutano-1-carbonitrilo utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó clorhidrato de 5-azaespiro[2.5]octano en lugar de clorhidrato de 1,4-oxazepano.
[4003] (iv) (1s,3s)-1-(3-Azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il) ciclobutano-1-carbonitrilo
[4006]
[4008] Se preparó (1s,3s)-1-(3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó clorhidrato de 3-azabiciclo[3.2.0]heptano en lugar de clorhidrato de 1,4-oxazepano.
[4009] (v) (1s,3s)-1-(3-Azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il) ciclobutano-1-carbonitrilo
[4012]
[4014] Se preparó (1s,3s)-1-(3-Azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó clorhidrato de 3-azabiciclo[4.1.0]heptano en lugar de clorhidrato de 1,4-oxazepano.
[4015] (vi) (1s,3s)-3-(6-Bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(2,2-dimetilmorfolino)ciclobutano-1-carbonitrilo
[4018]
[4020] Se preparó (1s,3s)-3-(6-Bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(2,2-dimetilmorfolino) ciclobutano-1-carbonitrilo utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó clorhidrato de 2,2-dimetilmorfolina en lugar de clorhidrato de 1,4-oxazepano.
[4021] (vii) (1s,3S)-3-(6-Bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-((3aR,6aS)-tetrahidro-1H-furo [3,4-c]pirrol-5(3H)-il)ciclobutano-1-carbonitrilo
[4022]
[4024] Se preparó (1s,3S)-3-(6-Bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-((3aR,6aS)-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)ciclobutano-1-carbonitrilo utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó hexahidro-1H-furo[3,4-c] clorhidrato de pirrol en lugar de clorhidrato de 1,4-oxazepano.
[4025] (viii) (1s,3s)-1-(8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo
[4028]
[4030] Se preparó (1s,3s)-1-(8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b] piridin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó clorhidrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano en lugar de clorhidrato de 1,4-oxazepano.
[4031] (ix) (1s,3s)-3-(6-Bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-7-il) ciclobutano-1-carbonitrilo
[4034]
[4036] Se preparó (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(4-oxa-7-azaespiro[2.5] octan-7-il)ciclobutano-1-carbonitrilo utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó clorhidrato de 4-oxa-7-azaespiro[2.5]octano en lugar de clorhidrato de 1,4-oxazepano.
[4037] (x) (1s,3s)-1-(3-Oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il) ciclobutano-1-carbonitrilo
[4040]
[4042] Se preparó (1s,3s)-1-(3-Oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b] piridin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó clorhidrato de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en lugar de clorhidrato de 1,4-oxazepano.
[4043] (xi) (1s,3s)-1-(3-Azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il) ciclobutano-1-carbonitrilo
[4044]
[4046] Se preparó (1s,3s)-1-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó clorhidrato de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano en lugar de clorhidrato de 1,4-oxazepano.
[4047] (xii) (1s,3s)-1-(Azepan-1-il)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo
[4050]
[4052] Se preparó (1s,3s)-1-(azepan-1-il)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó azepano en lugar de clorhidrato de 1,4-oxazepano.
[4053] (xiii) (1s,3s)-1-(3-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il) ciclobutano-1-carbonitrilo
[4056]
[4058] Se preparó (1s,3s)-1-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 3-azabiciclo[3.2.1]octano en lugar de clorhidrato de 1,4-oxazepano.
[4059] (xiv) (1s,3S)-3-(6-Bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-((R)-3-fluoropiperidin-1-il) ciclobutano-1-carbonitrilo
[4062]
[4064] Se preparó (1s,3S)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-((R)-3-fluoropiperidin-1-il) ciclobutano-1-carbonitrilo utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó (R)-3-fluoropiperidina en lugar de clorhidrato de 1,4-oxazepano.
[4065] (xv) (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(4-fluoropiperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo
[4066]
[4068] Se preparó (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(4-fluoropiperidin-1-il) ciclobutano-1-carbonitrilo utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 4-fluoropiperidina en lugar de clorhidrato de 1,4-oxazepano.
[4069] (xvi) (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(4-fluoropiperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo
[4072]
[4074] Se preparó (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(4-fluoropiperidin-1-il) ciclobutano-1-carbonitrilo utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó clorhidrato de (1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano en lugar de clorhidrato de 1,4-oxazepano.
[4075] (xvii) (1s,3s)-1-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-(6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b] piridin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo
[4078]
[4080] Se preparó (1s,3s)-1-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-(6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron el clorhidrato de 3-azabiciclo[4.1.0]heptano y el 6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona en lugar de clorhidrato de 1,4-oxazepano y 6-bromo-3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona, respectivamente.
[4081] (xviii) (1s,3s)-3-(6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(5-azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutano-1-carbonitrilo
[4084]
[4086] Se preparó (1s,3s)-3-(6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(5-azaespiro[2.5] octan-5-il)ciclobutano-1-carbonitrilo utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron el clorhidrato de 5-azaespiro[2.5]octano y el 6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetilo-1-(3-oxociclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona en lugar de clorhidrato de 1,4-oxazepano y 6-bromo-3,3-dimetilo-1-(3-oxociclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona, respectivamente.
[4087] (xix) (1s,3s)-3-(6-bromo-4-(difluorometil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1 -carbonitrilo
[4088]
[4090] Se preparó (1s,3s)-3-(6-bromo-4-(difluorometil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 6-bromo-4-(difluorometil)-3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil) indolin-2-ona en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona.
[4091] (xx) (1s,3s)-3-(6'-bromo-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolin]-1'-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1 -carbonitrilo
[4094]
[4096] Se preparó (1s,3s)-3-(6'-bromo-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolin]-1'-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 6'-bromo-1'-(3-oxociclobutil)espiro[ciclopropano-1,3'-indolin]-2'-ona en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona.
[4097] (xxi) (1s,3s)-3-(6-Bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(8-hidroxi-5-azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutano-1-carbonitrilo
[4100]
[4102] Se preparó (1s,3s)-3-(6-Bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(8-hidroxi-5-azaespiro[2.5] octan-5-il)ciclobutano-1-carbonitrilo utilizando un procedimiento similar excepto que la reacción se llevó a cabo con clorhidrato de 5-azaespiro[2.5]octan-8-ol a 40 °C en lugar de clorhidrato de 1,4-oxazepano a temperatura ambiente.
[4103] D. Preparación de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(8-fluoro-5-azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutano-1-carbonitrilo
[4106]
[4108] En un matraz de 25 mL se colocó 3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(8-hidroxi-5-azaespiro[ 2,5]octan-5-il)ciclobutanocarbonitrilo (0.16 g, 0.36 mmol) en DCM (2 mL). A esta mezcla se le añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (0.090 mL, 0.72 mmol) a 0 ºC. Después de que la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, se detuvo con K<2>CO<3>sat. y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (100% de DCM a 100% de EtOAc) para obtener (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(8-fluoro-5-azaespiro[2.5] octan-5-il)ciclobutano-1-carbonitrilo.
[4109] E. Preparación de 6'-bromo-2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[3,2-b]piridin]-2'(1'H)-ona
[4112]
[4114] En un matraz de fondo redondo de 250 mL, de una sola boca, se colocaron 6-bromo-1,3-dihidropirrolo[3,2-b]piridin-2-ona (1.0 g, 4.7 mmol) y N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (1.4 mL, 9.0 mmol) en THF (20 mL) disponibles comercialmente. La mezcla se enfrió a -78 ºC y a esto se le añadió gota a gota una solución de n-BuLi (4.7 mL, 12 mmol, 2.5 M). La mezcla de reacción resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Luego, se detuvo con NH<4>Cl sat. y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (100 % de hexano a 100 % de EtOAc) para obtener 6'-bromo-2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[3,2-b] piridina]-2'(1'H)-ona. F. Preparación de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona
[4117]
[4119] En un matraz de 500 mL de fondo redondo y una sola boca se colocaron (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo (5.0 g, 12 mmol) y AgOTf (5.1 g, 20 mmol) en THF (100 mL) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y luego se enfrió a -78 ºC. A esto se le añadió gota a gota MeMgBr (12 mL, 3.0 M en éter). Luego se calentó inmediatamente a -10 ºC. Después de agitar a -10 °C durante 15 min, la mezcla de reacción se detuvo con solución sat. de NH<4>Cl y sat. de NaHCO<3>y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (100% de DCM a 100% de EtOAc) para proporcionar 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona.
[4120] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar.
[4121] (i) 6-Bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3, 2-b]piridina
[4124]
[4126] Se preparó 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b] piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo en lugar de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo.
[4127] (ii) 6-Bromo-1-((1r,3s)-3-etil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3, 2-b]piridin-2-ona
[4130]
[4132] Se preparó 6-bromo-1-((1r,3s)-3-etil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó EtMgBr en lugar de MeMgBr.
[4133] (iii) 6-Bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(1,4-oxazepan-4-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona
[4136]
[4138] Se preparó 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(1,4-oxazepan-4-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(1,4-oxazepan-4-il)ciclobutano-1-carbonitrilo en lugar de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo. (iv) 6'-Bromo-1'-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4.3'-pirrolo[3,2-b]piridin]-2' (1'H)-ona
[4141]
[4143] Se preparó 6'-Bromo-1'-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[3,2-b] piridin]-2'(1'H)-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó (1s,3s)-3-(6'-bromo-2'-oxo-2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[3,2-b]piridin]-1'(2'H)-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo en lugar de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo.
[4144] (v) 1-((1s,3s)-3-(2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octan-5-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b] piridin-2-ona
[4147]
[4149] Se preparó 1-((1s,3s)-3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octan-5-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó (1s,3s)-1-(2-oxa-5-azabiciclo [2.2.2]octan-5-il)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo en vez de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo.
[4150] (vi) 6-Bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5-azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona
[4153]
[4155] Se preparó 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5-azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b] piridin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H -pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(5-azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutano-1-carbonitrilo en lugar de (1s,3s)-3-(6 -bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo.
[4156] (vii) 6-Bromo-1-((1s,3s)-3-(8-fluoro-5-azaespiro[2.5]octan-5-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona
[4159]
[4161] Se preparó 6-Bromo-1-((1s,3s)-3-(8-fluoro-5-azaespiro[2.5]octan-5-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(8-fluoro-5-azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutano-1-carbonitrilo en lugar de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo.
[4162] (viii) 1-((1s,3s)-3-(3-Azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b] piridin-2-ona
[4165]
[4167] Se preparó 1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo [3,2-b]piridin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó (1s,3s)-1-(3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)-3-(6- bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo en lugar de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo.
[4168] (ix) 1-((1s,3s)-3-(3-Azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b] piridin-2-ona
[4171]
[4173] Se preparó 1-((1s,3s)-3-(3-Azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo [3,2-b]piridin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó (1s,3s)-1-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-(6- bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo en lugar de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo.
[4174] (x) 6-Bromo-1-((1s,3s)-3-(2,2-dimetilmorfolino)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona
[4175]
[4177] Se preparó 6-bromo-1-((1s,3s)-3-(2,2-dimetilmorfolino)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b] piridin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(2,2-dimetilmorfolino)ciclobutano-1-carbonitrilo en lugar de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo. (xi) 6-Bromo-3,3-dimetil-1-((1S.3s)-3-metil-3 -((3 aR,6aS)-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol -5(3H)-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona
[4180]
[4182] Se preparó 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1S,3s)-3-metil-3 -((3aR,6aS)-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó (1s,3S)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-((3aR,6aS)-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)ciclobutano-1-carbonitrilo en lugar de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il) ciclobutano-1-carbonitrilo.
[4183] (xii) 1-((1s,3s)-3-(8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona
[4186]
[4188] Se preparó 1-((1s,3s)-3-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó (1s,3s)-1-(8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1]octan-3-il)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo en lugar de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo.
[4189] (xiii) 6-Bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-morfolinociclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-ona
[4192]
[4194] Se preparó 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-morfolinociclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,2-b]piridin-1-il)-1-morfolinociclobutano-1-carbonitrilo en lugar de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo.
[4195] (xiv) 6-Bromo-1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona
[4198]
[4200] Se preparó 6-bromo-1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b] piridin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó (1s,3S)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo en lugar de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo.
[4201] (xv) 6-Bromo-1-((1s,3s)-3-(4-fluoropiperidin-1-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona
[4204]
[4206] Se preparó 6-bromo-1-((1s,3s)-3-(4-fluoropiperidin-1-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b] piridin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(4-fluoropiperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo en lugar de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo. (xvi) 1-((1s,3s)-3-(3-Azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b] piridin-2-ona
[4209]
[4211] Se preparó 1-((1s,3s)-3-(3-Azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo [3,2-b]piridin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó (1s,3s)-1-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo en lugar de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo.
[4212] (xvii) 1-((1s,3s)-3-(3-Oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo [3,2-b]piridin-2-ona
[4215]
[4217] Se preparó 1-((1s,3s)-3-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó (1s,3s)-1-(3-oxa-8 azabiciclo [3.2.1]octan-8-il)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo en lugar de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo.
[4218] (xviii) 1-((1s,3s)-3-(6-Oxa-2-azabiciclo[3.2.1]octan-2-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo [3,2-b]piridin-2-ona
[4221]
[4223] Se preparó 1-((1s,3s)-3-(6-Oxa-2-azabiciclo[3.2.1]octan-2-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó (1s,3s)-1-(6-oxa-2-azabiciclo [3.2.1]octan-2-il)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo en lugar de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo.
[4224] (xix) 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-7-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b] piridin-2-ona
[4227]
[4229] Se preparó 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-7-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo [3,2-b]piridin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3 -dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-7-il)ciclobutano-1-carbonitrilo en lugar de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo.
[4230] (xx) 1-((1s,3s)-3-(Azepan-1-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona
[4233]
[4235] Se preparó 1-((1s,3s)-3-(azepan-1-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó (1s,3s)-1-(azepan-1-il)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo en lugar de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo.
[4236] (xxi) 1-((1s,3s)-3-(3-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b] piridin-2-ona
[4239]
[4240] Se preparó 1-((1s,3s)-3-(3-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó (1s,3s)-1-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo en lugar de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo.
[4241] (xxii) 1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetilo-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona
[4244]
[4246] Se preparó 1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó (1s,3S)-1-((1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo en lugar de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il) ciclobutano-1-carbonitrilo.
[4247] (xxiii) 1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo [3,2-b]piridin-2-ona
[4250]
[4252] Se preparó 1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó (1s,3s)-1-(3-azabiciclo [4.1.0]heptan-3-il)-3-(6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo en lugar de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il) ciclobutano-1-carbonitrilo.
[4253] (xxiv) 6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5-azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo [3,2-b]piridin-2-ona
[4256]
[4258] Se preparó 6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5-azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó (1s,3s)-3-(6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(5-azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutano-1-carbonitrilo en lugar de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo.
[4259] (xxv) 6-Bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona
[4260]
[4262] Se preparó 6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b] piridin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó (1s,3s)-3-(6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo en lugar de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo.
[4263] (xxvi) 6-bromo-4-(difluorometil)-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona
[4266]
[4268] Se preparó 6-bromo-4-(difluorometil)-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó (1s,3s)-3-(6-bromo-4-(difluorometil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo en lugar de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b] piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo.
[4269] (xxvii) 6′-Bromo-1′-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[ciclopropano-1,3′-indolina]-2′-ona
[4272]
[4274] Se preparó 6'-bromo-1'-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[ciclopropano-1,3'-indolin]-2'-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó (1s,3s)-3-(6'-bromo-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolin]-1'-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo en lugar de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b] piridin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo.
[4275] G. Preparación de 6-bromo-4-(hidroximetil)-3,3-dimetilindolin-2-ona
[4278]
[4280] En un matraz de 100 mL de fondo redondo y una sola boca se colocó 6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-indolin-4-carboxilato de metilo (2.6 g, 8.7 mmol) en MeOH (17 mL). A esto se le añadió NaBH<4>(3.4 g, 88 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 18 h. Luego se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se diluyó con DCM y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na<2>SO<4>), se filtró, se concentró y se usó en la siguiente etapa sin purificación.
[4281] H. Preparación de 6-bromo-3,3-dimetil-2-oxoindolin-4-carbaldehído
[4282]
[4284] En un matraz de 100 mL de fondo redondo y una sola boca se colocó 6-bromo-4-(hidroximetil)-3,3-dimetilindolin-2-ona (1.8 g, 6.6 mmol) en DCM (26 mL). A esto se le añadió periodinano de Dess Martin (4.2 g, 10 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Luego se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron, se concentraron y se usó en la siguiente etapa sin purificación.
[4285] I. Preparación de 6-bromo-4-(difluorometil)-3,3-dimetilindolin-2-ona
[4288]
[4290] En un matraz de 100 mL de fondo redondo y una sola boca se colocó 6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-indolin-4-carbaldehído (0.8 g, 3.0 mmol) en DCM (15 mL). A esto se añadió solución de Deoxo-Fluor" (1.0 g, 4.4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Luego se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron, se concentraron y se purificaron utilizando cromatografía ultrarrápida (100 % de hexano a 100 % de EtOAc y luego 100 % de DCM a 100 % de MeOH) para obtener 6-bromo-4-(difluorometil)-3,3-dimetilindolin-2-ona.
[4291] J. Preparación de 5-bromo-2-cloro-3,4-difluorobenzoato de tert-butilo
[4294]
[4296] En un matraz de una sola boca, de fondo redondo y de 1000 mL se colocó 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (10.7 mL, 63.3 mmol) en THF (300 mL). La solución se enfrió a -78 °C y a esto se le añadió gota a gota n-BuLi (25 mL, 63 mmol, 2.5 M en hexanos). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78 °C durante 15 min. A esto se añadió gota a gota una solución de ácido 3-bromo-4,5-difluorobenzoico (6.00 g, 25.3mmol) en THF (50 mL) a -78 C. La mezcla se agitó a -78 C durante 30 min, después de lo cual se añadió gota a gota hexacloroetano (30.0 g, 126 mmol) en 50 mL de THF. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Se detuvo con H<2>O, se concentró, se redisolvió en H<2>O, y se lavó con hexanos. La capa acuosa se acidificó con HCl conc.. Los sólidos se recogieron por filtración, se disolvieron en EtOAc, se secaron (Na<2>SO<4>), se concentraron y se volvieron a disolver en THF (100 mL). A esto se le añadió BoczO (12.2 g, 55.7 mmol) y DMAP (620 mg, 5.1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Luego, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc al 10% en hexano a EtOAc al 25% en hexano) para obtener 5-bromo-2-cloro-3,4-difluorobenzoato de tert-butilo.
[4297] K. Preparación de clorhidrato del ácido 5-amino-2-cloro-3,4-difluorobenzoico
[4300]
[4302] En un matraz de fondo redondo, de una sola boca y de 500 mL se colocaron 5-bromo-2-cloro-3,4-difluorobenzoato de tert-butilo (4.75 g, 14.5 mmol), Pd<2>(dba)<3>(664 mg, 0.725 mmol), xantfos (839 mg, 1.45 mmol), Cs<2>CO<3>(7.09 g, 21.8 mmol) y BocNH<2>(2.04 g, 17.4 mmol) en dioxano (50 mL). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se agitó a 100 °C durante 18 h. Luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de Celite, se lavó con DCM y se concentró. El residuo se lavó a través de una columna de sílice (10 % de EtOAc en hexano hasta 100 % de EtOAc), se concentró y se disolvió en dioxano (15 mL). A esto se añadió HCl (73.0 mL, 289 mmol, 4.0 M en dioxano) y la mezcla resultante se agitó a 55 °C durante 5 h. Luego, se enfrió a 0 ºC y el precipitado resultante se recogió mediante filtración para obtener clorhidrato del ácido 5-amino-2-cloro-3,4-difluorobenzoico. Este compuesto se usó sin ninguna purificación adicional.
[4303] L. Preparación de ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluorobenzoico
[4306]
[4308] En un matraz de fondo redondo, de una sola boca y de 250 mL equipado con un condensador de reflujo se colocó clorhidrato de ácido 5-amino-2-cloro-3,4-difluorobenzoico (4.10 g, 16.8 mmol) en DMF (17 mL). La mezcla se enfrió a 0 °C y a esto se le añadió NaH (2.67 g, 67.2 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 5 min seguido de la adición de 6-bromo-4-cloro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridina (5.07 g, 18.5 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción a 60 °C durante 30 min, se enfrió a temperatura ambiente y se detuvo con una solución acuosa de ácido cítrico. Los precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con H<2>O, y se secaron al vacío para obtener ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluorobenzoico. Este compuesto se usó sin ninguna purificación adicional.
[4309] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar.
[4310] (i) ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-4-fluorobenzoico
[4313]
[4315] Se preparó ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-4-fluorobenzoico utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó ácido 5-amino-2-cloro-4-fluorobenzoico comercialmente disponible en lugar de clorhidrato de ácido 5-amino-2-cloro-3,4-difluorobenzoico.
[4316] (ii) ácido 3-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluorobenzoico
[4319]
[4321] Se preparó ácido 3-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluorobenzoico utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó el ácido 3-amino-4-fluorobenzoico comercialmente disponible en lugar de clorhidrato de ácido 5-amino-2-cloro-3,4-difluorobenzoico.
[4322] M. Preparación de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluorobenzamida
[4325]
[4327] En un matraz de fondo redondo, de una sola boca y de 250 mL se colocaron ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluorobenzoico (1.50 g, 3.37 mmol), clorhidrato de 1(difluorometil) ciclopropan-1-amina (0.725 g, 5.05 mmol) y HATU (2.30 g, 6.06 mmol) en DMF (15 mL). A esto se le añadió N(iPr)<2>Et (2.93 mL, 16.8 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se detuvo con H<2>O. Los precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con H<2>O y luego Et<2>O, y se secaron al vacío para obtener 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluorobenzamida. Este compuesto se usó sin ninguna purificación adicional.
[4328] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar.
[4329] (i) 5-((6-Bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluorobenzamida
[4332]
[4334] Se preparó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-4-fluorobenzoico en lugar de ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c] piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluorobenzoico.
[4335] (ii) 5-((6-Bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida
[4338]
[4340] Se preparó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó el ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo [4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzoico en lugar del ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c] piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluorobenzoico.
[4341] (iii) 5-((6-Bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-N-(1-(fluorometil)ciclopropil)-2-metilbenzamida
[4344]
[4346] Se preparó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-N-(1-(fluorometil)ciclopropil)-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó el ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo [4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzoico y clorhidrato de 1-(fluorometil)ciclopropan-1-amina en lugar del ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluorobenzoico y clorhidrato de 1-(difluorometil)ciclopropan-1-amina.
[4347] (iv) 5-((6-Bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(2,2-difluoroetil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida
[4348]
[4350] Se preparó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(2,2-difluoroetil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron el ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzoico y 2,2-difluoroetan-1-amina en lugar del ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluorobenzoico y clorhidrato de 1-(difluorometil) ciclopropan-1-amina.
[4351] (v) 5-((6-Bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-N-isopropil-2-metilbenzamida
[4354]
[4356] Se preparó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-N-isopropil-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó el ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzoico y propan-2-amina en lugar de ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c] piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluorobenzoico y clorhidrato de 1-(difluorometil)ciclopropan-1-amina.
[4357] (vi) 5-((6-Bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilbenzamida
[4360]
[4362] Se preparó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzoico y ciclopropanamina en lugar de ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c] piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluorobenzoico y 1-(difluorometil)ciclopropan-1-clorhidrato de amina.
[4363] (vii) 5-((6-Bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-3,4-difluoro-2-metilbenzamida
[4366]
[4368] Se preparó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-3,4-difluoro-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzoico y etilamina en lugar de ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluorobenzoico y clorhidrato de 1-(difluorometil)ciclopropan-1-amina.
[4369] (viii) 5-((6-Bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluoro-N-(1-(trifluorometil)ciclopropil) benzamida
[4372]
[4374] Se preparó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluoro-N-(1-(trifluorometil) ciclopropil)benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó clorhidrato de 1-(trifluorometil) ciclopropan-1-amina disponible comercialmente en lugar de clorhidrato de 1-(difluorometil)ciclopropan-1-amina. (ix) 5-((6-Bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluoro-N-(1-(fluorometil)ciclopropil) benzamida
[4377]
[4379] Se preparó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluoro-N-(1-(fluorometil) ciclopropil)benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó clorhidrato de 1-(fluorometil) ciclopropan-1-amina en lugar de clorhidrato de 1-(difluorometil)ciclopropan-1-amina.
[4380] (x) 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-3, 4-difluorobenzamida
[4383]
[4385] Se preparó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-3,4-difluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó clorhidrato de 2,2-difluoroetano-1-amina en lugar de clorhidrato de 1-(difluorometil)ciclopropan-1-amina.
[4386] (xi) 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-ciclopropil-3,4-difluorobenzamida
[4389]
[4391] Se preparó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-ciclopropil-3,4-difluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó clorhidrato de ciclopropanamina en lugar de clorhidrato de 1-(difluorometil)ciclopropan-1-amina.
[4392] (xii) 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-etil-3,4-difluorobenzamida
[4393]
[4395] Se preparó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-etil-3,4-difluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó clorhidrato de etilamina en lugar de clorhidrato de 1-(difluorometil) ciclopropan-1-amina.
[4396] (xiii) 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluoro-N-metilbenzamida
[4399]
[4401] Se preparó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluoro-N-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó clorhidrato de metilamina en lugar de clorhidrato de 1-(difluorometil)ciclopropan-1-amina.
[4402] (xiv) 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluoro-N-isopropilbenzamida
[4405]
[4407] Se preparó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluoro-N-isopropilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó clorhidrato de isopropilamina en lugar de clorhidrato de 1-(difluorometil)ciclopropan-1-amina.
[4408] (xv) 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(2,2-difluoroetil)-4-fluoro-2-metilbenzamida
[4411]
[4413] Se preparó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(2,2-difluoroetil)-4-fluoro-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron clorhidrato de 2,2-difluoroetan-1-amina y ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-2-metilbenzoico en lugar de clorhidrato de 1-(difluorometil)ciclopropan-1-amina y ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluorobenzoico, respectivamente.
[4414] (xvi) 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-4-fluoro-2-metilbenzamida
[4415]
[4417] Se preparó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-4-fluoro-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron clorhidrato de etilamina y ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-2-metilbenzoico en lugar de clorhidrato de 1-(difluorometil)ciclopropan-1-amina y ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluorobenzoico, respectivamente.
[4418] (xvii) 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-4-fluorobenzamida
[4421]
[4423] Se preparó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-4-fluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó clorhidrato de 2,2-difluoroetan-1-amina y ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-4-fluorobenzoico en lugar de clorhidrato de 1-(difluorometil) ciclopropan-1-amina y ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluorobenzoico, respectivamente.
[4424] (xviii) 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-etil-4-fluorobenzamida
[4427]
[4429] Se preparó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-etil-4-fluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron clorhidrato de etilamina y ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-4-fluorobenzoico en lugar de clorhidrato de 1-(difluorometilo)ciclopropan-1-amina y ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluorobenzoico, respectivamente.
[4430] (xix) 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-4-fluoro-N-(1-(fluorometilo)ciclopropil) benzamida
[4433]
[4435] Se preparó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-4-fluoro-N-(1-(fluorometil)ciclopropil) benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó clorhidrato de 1-(fluorometil)ciclopropan-1-amina y ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-4-fluorobenzoico en lugar de clorhidrato de 1-(difluorometil)ciclopropan-1-amina y ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluorobenzoico, respectivamente.
[4436] (xx) 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-3-metilbenzamida
[4439]
[4441] Se preparó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro -3-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzoico en lugar de ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo [4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluorobenzoico.
[4442] (xxi) 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-2,3.4-trifluoro benzamida
[4445]
[4447] Se preparó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-2,3,4-trifluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2,3,4-trifluorobenzoico en lugar de ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c] piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluorobenzoico.
[4448] (xxii) 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-2,3,4-trifluorobenzamida
[4451]
[4453] Se preparó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-2,3,4-trifluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2,3,4-trifluorobenzoico y clorhidrato de etilamina en lugar de ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il) amino)-2-cloro-3,4-difluorobenzoico y clorhidrato de 1-(difluorometil)ciclopropan-1-amina, respectivamente.
[4454] (xxiii) 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(2,2-difluoroetil)-2,3,4-trifluorobenzamida
[4457]
[4459] Se preparó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(2,2-difluoroetil)-2,3,4-trifluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2,3,4-trifluorobenzoico y clorhidrato de 2,2-difluoroetan-1-amina en lugar de ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluorobenzoico y clorhidrato de 1-(difluorometil)ciclopropan-1-amina, respectivamente.
[4460] (xxiv) 3-((6-Bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluorobenzamida
[4463]
[4465] Se preparó 3-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1(difluorometil)ciclopropil)-4-fluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó ácido 3-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluorobenzoico en lugar de ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluorobenzoico.
[4466] (xxv) 3-((6-Bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-4-fluorobenzamida
[4469]
[4471] Se preparó 3-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-4-fluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron ácido 3-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluorobenzoico y etilamina en lugar de ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H)-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluorobenzoico y clorhidrato de 1-(difluorometil)ciclopropan-1-amina.
[4472] (xxvi) 3-Bromo-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4,5-difluorobenzamida
[4475]
[4477] Se preparó 3-bromo-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4,5-difluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó ácido 3-bromo-4,5-difluorobenzoico en lugar de ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluorobenzoico.
[4478] N. Preparación de ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-metilbenzoico
[4481]
[4483] En un matraz de una sola boca, de fondo redondo y de 1 litro se colocó 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (10.7 mL, 63.3mmol) en THF (30 mL). La solución se enfrió a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno y a esto se le añadió gota a gota n-BuLi (24.3mL, 60.8 mmol, 2.5 M en hexano). Después de agitar a 0 °C durante 15 min, se añadió gota a gota a una solución bajo agitación de ácido 3-bromo-4,5-difluorobenzoico (6.00 g, 25.3mmol) en THF (300 mL) a -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min. A esta solución se le añadió gota a gota yodometano (7.89 mL, 127 mmol) a -78 ºC. La mezcla de reacción resultante se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Se apagó con H<2>O, se acidificó con HCl 2 M y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na<2>SO<4>), y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-metilbenzoico, que se llevó a la reacción posterior sin purificación adicional.
[4484] O. Preparación de 5-bromo-3,4-difluoro-2-metilbenzoato de tert-butilo
[4487]
[4489] En un matraz de fondo redondo, de una sola boca y de 250 mL se colocaron ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-metilbenzoico (5.00 g, 19.9 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (730 mg, 5.98 mmol) en DCM (40 mL) y t-BuOH (40 mL). A esto se le añadió dicarbonato de di-tert-butilo (8.69 g, 39.8 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h, se concentró al vacío. El producto crudo resultante se disolvió en EtOAc, se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% y salmuera, se secó (Na<2>SO<4>), se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (100 % de hexano a 5 % de EtOAc en hexano) para proporcionar 5-bromo-3,4-difluoro-2-metilbenzoato de tert-butilo.
[4490] P. Preparación de 5-((tert-butoxicarbonil)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzoato de tert-butilo
[4493]
[4495] En un tubo sellado se colocaron 5-bromo-3,4-difluoro-2-metilbenzoato de tert-butilo (4.86 g, 15.8 mmol), carbamato de tert-butilo (7.42 g, 63.3mmol), Pd<2>(dba)<3>•CHCl<3>(724 mg, 791 µmol), xantfos (916 mg, 1.58 mmol) y Cs<2>CO<3>(7.73 g, 23.7 mmol) en dioxano (67 mL). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se agitó a 100 °C durante 3 h. Luego, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (100 % de hexano a 30 % de EtOAc en hexano) para proporcionar 5-((tert-butoxicarbonil)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzoato de tert-butilo.
[4496] Q. Preparación de ácido 5-amino-3,4-difluoro-2-metilbenzoico
[4499]
[4501] En un matraz de fondo redondo, de una sola boca, de 100 mL se colocó 5-((tert-butoxicarbonil)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzoato de tert-butilo (3.29 g, 9.58 mmol) en dioxano (20 mL). A esto se le añadió HCl (24.0 mL, 96.0 mmol, 4 M en dioxano) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Luego, se enfrió a 0 °C y los precipitados se recogieron mediante filtración y se lavaron con dioxano frío para proporcionar clorhidrato del ácido 5-amino-3,4-difluoro-2-metilbenzoico. Este compuesto se usó sin ninguna purificación adicional.
[4502] R. Preparación de ácido 2-cloro-4-fluoro-3-metil-5-nitrobenzoico
[4505]
[4507] En un matraz de fondo redondo, de una sola boca y de 100 mL se colocó ácido 2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzoico (2.0 g, 11 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (20 mL). A esto se le añadió gota a gota HNO<3>al 69 % (0.69 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Luego se vertió en un matraz que contenía 300 mL de agua helada. Los precipitados resultantes se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron para obtener ácido 2-cloro-4-fluoro-3-metil-5-nitrobenzoico.
[4508] S. Preparación de ácido 5-amino-2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzoico
[4509]
[4511] En un matraz de fondo redondo, de una sola boca y de 100 mL se colocaron ácido 2-cloro-4-fluoro-3-metil-5-nitrobenzoico (1.0 g, 4.3mmol) y Pd/C al 10 % en peso (0.22 g, 0.21 mmol) en THF (10 mL). La mezcla se purgó con N<2>durante 10 min, se purgó con H<2>, y luego se cargó con un globo lleno de H<2>. A esto se le añadió HCl en dioxano (2.2 mL, 4 M). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se solubilizó con MeOH, se filtró a través de un lecho de Celite, se concentró y se resuspendió en dioxano. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración para obtener ácido 5-amino-2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzoico.
[4512] T. Preparación de ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzoico
[4515]
[4517] En un matraz de fondo redondo, de una sola boca y de 100 mL equipado con un condensador de reflujo se colocó clorhidrato de ácido 5-amino-3,4-difluoro-2-metilbenzoico (1.17 g, 5.23 mmol) en NMP (12 mL). La mezcla se enfrió a 0 °C y a esto se le añadió NaH (0.837 g, 20.9 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min seguido de la adición de 6-bromo-4-fluoro-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c] piridina (1.62 g, 6.28 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción a 60 °C durante 18 h, se enfrió a temperatura ambiente y se detuvo con una solución acuosa de ácido cítrico. Los precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con H<2>O, y se secaron al vacío para obtener ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzoico. Este compuesto se usó sin ninguna purificación adicional.
[4518] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar.
[4519] (i) Ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzoico
[4522]
[4524] Se preparó ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzoico utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó ácido 5-amino-2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzoico en lugar de ácido 5-amino-3,4-difluoro-2-metilbenzoico.
[4525] (ii) Ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2,3,4-trifluorobenzoico
[4528]
[4530] Se preparó ácido 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2,3,4-trifluorobenzoico utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó ácido 5-amino-2,3,4-trifluorobenzoico en lugar de ácido 5-amino-3,4-difluoro-2-metilbenzoico.
[4531] U. Preparación de N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 185)
[4534]
[4536] En un vial para microondas se colocaron 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona (120 mg, 0.31 mmol), bis(pinacolato)diboro (93.2 mg, 0.37 mmol), Pd(PPh<3>)<4>(35.3mg, 0.03 mmol) y KOAc (90.1 mg, 0.92 mmol). La mezcla se sonicó y se desgasificó con N<2>, se colocó en el reactor de microondas, se calentó a 150 °C durante 45 min y se enfrió a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida (157 mg, 0.31 mmol) y Na<2>CO<3>2 M (0.31 mL). La mezcla se colocó en el reactor de microondas, se calentó a 125 °C durante 25 min y se enfrió a temperatura ambiente. Luego se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (100% de DCM a 100% de MeOH) seguido de cromatografía de fase inversa (0.1% de TFA en agua/0.1% de TFA en ACN) para obtener N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro -1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4537] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar.
[4538] (i) 5-((6-(3,3-Dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-N-(1-(fluorometil)ciclopropil)-2-metilbenzamida (Ejemplo 186)
[4541]
[4543] Se preparó 5-((6-(3,3-Dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-N-(1-(fluorometil)ciclopropil)-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-N-(1-(fluorometil)ciclopropil)-2-metilbenzamida en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c] piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4544] (ii) N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-5-((6-(1-((1s,3s)-3-(8-fluoro-5-azaespiro[2.5]octano-5-il)-3-metil ciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metilbenzamida (Ejemplo 187)
[4547]
[4548] Se preparó N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-5-((6-(1-((1s,3s)-3-(8-fluoro-5-azaespiro[2.5]octan-5-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il) amino)-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 6-bromo-1-((1s,3s)-3-(8-fluoro-5-azaespiro[2.5]octan-5-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona.
[4549] (iii) N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(1-((1s,3s)-3-(2,2-dimetilmorfolino)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 188)
[4552]
[4554] Se preparó N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(1-((1s,3s)-3-(2,2-dimetilmorfolino)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 6-bromo-1-((1s,3s)-3-(2,2-dimetilmorfolino)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona.
[4555] (iv) N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1S,3s)-3-metil-3-((3aR,6aS)-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5 (3H)-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 189)
[4558]
[4560] Se preparó N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1S,3s)-3-metil-3-((3aR,6aS)-tetrahidro-1H-furo[3,4-c] pirrol-5(3H)-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropilo-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino) -3,4-difluoro-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1S,3s)-3-metil-3-((3aR,6aS)-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il) ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona.
[4561] (v) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(6-Oxa-2-azabiciclo[3.2.1]octan-2-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metil benzamida (Ejemplo 190)
[4564]
[4566] Se preparó 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(6-oxa-2-azabiciclo[3.2.1]octan-2-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropilo-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1
[4567] (difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 1-((1s,3s)-3-(6-oxa-2-azabiciclo[3.2.1]octan-2-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona.
[4569] Resolución quiral: Separación de los isómeros de 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(6-oxa-2-azabiciclo[3.2.1]octan-2-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il) amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4572]
[4575] Se separó 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(6-oxa-2-azabiciclo[3.2.1]octan-2-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropilo-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida en una columna CHIRALPAK IA SFC Sum 21 x 250 mm en 35% de MeOH (modificado con NH<3>10 mM)/CO<2>a razón de 60 mL/min para obtener los dos isómeros individuales que se purificaron adicionalmente mediante cromatografía de fase inversa (0.1 % de TFA en agua/0.1 % de TFA en ACN):
[4577]
[4580] (vi) N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-7-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metil benzamida (Ejemplo 193)
[4583]
[4586] Se preparó N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-7-il) ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-7-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona.
[4588] (vii) N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5-azaespiro[2.5]octano -5-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridina-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 194)
[4589]
[4591] Se preparó N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5-azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metil benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5- azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-11,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona. (viii) N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-5-((6-(5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metilbenzamida (Ejemplo 195)
[4594]
[4596] Se preparó N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-5-((6-(5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il) ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metil benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s, 3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona.
[4597] (ix) N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metil benzamida (Ejemplo 196)
[4600]
[4602] Se preparó N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metil benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 6-bromo-1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)- 3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona. (x) N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-5-((6-(1-((1s,3s)-3-(4-fluoropiperidin-1-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metilbenzamida (Ejemplo 197)
[4603]
[4605] Se preparó N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-5-((6-(1-((1s,3s)-3-(4-fluoropiperidin-1-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metil benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 6-bromo-1-((1s,3s)-3-(4-fluoropiperidin-1-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil -3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona.
[4606] (xi) 2-Cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(1,4-oxazepan-4-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluorobenzamida (Ejemplo 198)
[4609]
[4611] Se preparó 2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(1,4-oxazepan-4-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(1,4-oxazepan-4-il)ciclobutil)-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluorobenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4612] (xii) 2-Cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-morfolinociclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluorobenzamida (Ejemplo 199)
[4615]
[4617] Se preparó 2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-morfolinociclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-morfolinociclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluorobenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4618] (xiii) 2-Cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropirrolidina-1-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il) amino)benzamida (Ejemplo 200)
[4621]
[4623] Se preparó 2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il) amino)benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-morfolinociclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluorobenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c] piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4624] (xiv) 2-Cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidina-1-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il) amino)benzamida (Ejemplo 201)
[4627]
[4629] Se preparó 2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il) amino)benzamida utilizando un procedimiento similar (Ejemplo 185) excepto que se utilizaron 6-bromo-1-((1S,3s)-3-((R)-3-fluoropiperidin-1-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluorobenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4630] (xv) 2-Cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluorobenzamida (Ejemplo 202)
[4633]
[4635] Se preparó 2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluorobenzamida en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4636] (xvi) 2-Cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5-azaespiro[2,5]octan-5-il) ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro benzamida (Ejemplo 203)
[4639]
[4641] Se preparó 2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5-azaespiro[2.5]octan-5-il) ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5-azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluorobenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4642] (xvii) 2-Cloro-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-N-(1-(trifluorometil)ciclopropil)benzamida (Ejemplo 204)
[4643] Se preparó 2-cloro-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b] piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-N-(1-(trifluorometil)ciclopropil)benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluoro-N-(1-(trifluorometil)ciclopropil)benzamida en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c] piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4644] (xviii) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-Azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro benzamida (Ejemplo 205)
[4647]
[4649] Se preparó 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-Azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo [3.2.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H -imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluorobenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4650] (xix) N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-5-((3-isopropil-6-(1'-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2'-oxo-1',2,2',3,5,6-hexahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[3,2-b]piridin]-6'-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metil benzamida (Ejemplo 206)
[4653]
[4655] Se preparó N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-5-((3-isopropil-6-(1'-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutilo)-2'-oxo-1',2,2',3,5,6-hexahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[3,2-b]piridin]-6'-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metil benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6'-bromo-1'-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidina-1-il) ciclobutil)-2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[3,2-b]piridin]-2'(1'H)-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4656] (xx) 2-Cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluorobenzamida (Ejemplo 207)
[4659]
[4661] Se preparó 2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluorobenzamida utilizando un procedimiento similar (Ejemplo 185) excepto que se utilizó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluorobenzamida en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4662] (xxi) N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(1,4-oxazepan-4-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 208)
[4665]
[4667] Se preparó N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(1,4-oxazepan-4-il) ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2 metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(1,4-oxazepan-4-il) ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s, 3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il) ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona.
[4668] (xxii) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-Azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metil benzamida (Ejemplo 209)
[4671]
[4673] Se preparó 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metil benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s, 3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona.
[4674] (xxiii) 2-Cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-5-((3-isopropil-6-(1'-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il) ciclobutil)-2'-oxo-1',2,2',3,5,6-hexahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[3,2-b]piridin]-6'-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino) benzamida (Ejemplo 210)
[4677]
[4679] Se preparó 2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-5-((3-isopropil-6-(1'-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidina-1-il) ciclobutil)-2'-oxo-1',2,2',3,5,6-hexahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[3,2-b]piridin]-6'-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino) benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6'-bromo-1'-((1s,3s)-3-metil-3 -(piperidin-1-il)ciclobutil)-2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,3'-pirrolo[3,2-b]piridin]-2'(1'H)-ona y 5 -((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo [4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluorobenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometilo) ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4680] (xxiv) 2-Cloro-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro -N-(1-(fluorometil)ciclopropil)benzamida (Ejemplo 211)
[4681]
[4684] Se preparó 2-cloro-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b] piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-N-(1-(fluorometil)ciclopropil)benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluoro-N-(1-(fluorometil)ciclopropil)benzamida en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c] piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4686] (xxv) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-Oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metil benzamida (Ejemplo 212)
[4689]
[4692] Se preparó 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-Oxa-8-azabiciclo[3.2. 1]octan-8-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropilo-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 1-((1s,3s)-3-(3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1]octan-8-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutilo)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4694] (xxvi) N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(1-((1r,3s)-3-etil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 213)
[4697]
[4700] Se preparó N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(1-((1r,3s)-3-etil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-1-((1r,3s)-3-etil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4701] (xxvii) N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutilo)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 214)
[4704]
[4706] Se preparó N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona.
[4707] (xxviii) N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-morfolinociclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 215)
[4710]
[4712] Se preparó N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(1-((1r,3s)-3-etil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-morfolinociclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il) amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4713] (xxix) N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 216)
[4716]
[4718] Se preparó N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida en lugar de 5-((6bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4719] (xxx) N-(2,2-Difluoroetil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 217)
[4722]
[4724] Se preparó N-(2,2-difluoroetil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(2,2-difluoroetil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4725] (xxxi) N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluorobenzamida (Ejemplo 218)
[4728]
[4730] Se preparó N-(2,2-Difluoroetil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 3-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluorobenzamida en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4731] (xxxii) N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutilo)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 219)
[4734]
[4736] Se preparó N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4il)amino)-N-(1-(difluorometil) ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4737] (xxxiii) 5-((6-(3,3-Dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-N-isopropilo -2-metilbenzamida (Ejemplo 220)
[4740]
[4742] Se preparó 5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-N-isopropil-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-N-isopropil-2-metilbenzamida en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4743] (xxxiv) N-ciclopropil-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b] piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro -2-metilbenzamida (Ejemplo 221)
[4746]
[4748] Se preparó N-ciclopropil-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-metilbenzamida en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4749] (xxxv) 5-((6-(3,3-Dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-3,4-difluoro -2-metilbenzamida (Ejemplo 222)
[4752]
[4754] Se preparó 5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-3,4-difluoro-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-3,4-difluoro-2-metilbenzamida en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil) ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4755] (xxxvi) 3-((6-(3,3-Dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-4-fluorobenzamida (Ejemplo 223)
[4758]
[4760] Se preparó 3-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-4-fluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 3-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-4-fluorobenzamida en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4761] (xxxvii) 2-Cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2,3-dihidro -1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluorobenzamida (Ejemplo 245)
[4764]
[4766] Se preparó 2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluorobenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il) ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridina-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida, respectivamente.
[4767] (xxxviii) N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutilo)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 246)
[4770]
[4772] Se preparó N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il) ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona.
[4773] (xxxix) 6-(4-Amino-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona
[4776]
[4779] Se preparó 6-(4-amino-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il) ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4781] V. Preparación de 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octan-5-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 224)
[4784]
[4787] En un tubo sellado se colocaron 6-bromo-3,3-dimetil-1-[3-metil-3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octan-5-il)ciclobutil] pirrolo[3, 2-b]piridin-2-ona (150 mg, 0.36 mmol), bis(pinacolato)diboro (109 mg, 0.43 mmol), Pd(PPh<3>)<4>(80.0 mg, 0.07 mmol) y KOAc (105 mg, 1.07 mmol) en dioxano (1 mL) en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a 140 °C durante 1 h, la mezcla alcanzó la temperatura ambiente. A esto se le añadió 5-[(6-bromo-3-isopropilimidazo[4,5-c]piridin-4-il) amino]-N-[1-(difluorometil)ciclopropil]-3,4-difluoro-2-metil-benzamida (184 mg, 0.36 mmol) y Na<2>CO<3>2 M (0.89 mL, 1.78 mmol). La mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 1 h y luego se enfrió rápidamente con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (100 % de DCM a 100 % de MeOH en DCM) y cromatografía de fase inversa (0.1 % de TFA en agua/0.1 % de TFA en ACN) para obtener 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octan-5-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2.3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometilo)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4789] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar.
[4791] (i) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-Azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b] piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro benzamida (Ejemplo 225)
[4794]
[4797] Se preparó 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-Azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo [3.2.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2 b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H -imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluorobenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4798] (ii) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(Azepan-1-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluorobenzamida (Ejemplo 226)
[4801]
[4803] Se preparó 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(azepan-1-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropilo)-3,4-difluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 1-((1s,3s)-3-(azepan-1-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluorobenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4804] (iii) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-Azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluoro-N-(1-(fluorometil)ciclopropil) benzamida (Ejemplo 227)
[4807]
[4809] Se preparó 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluoro-N-(1(fluorometil)ciclopropil) benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo [4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluoro-N-(1-(fluorometil)ciclopropil)benzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metil benzamida.
[4810] (iv) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metil benzamida (Ejemplo 228)
[4811]
[4813] Se preparó 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 1-((1s,3s)-3-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s, 3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona.
[4814] (v) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(Azepan-1-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 229)
[4817]
[4819] Se preparó 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 1-((1s,3s)-3-(azepan-1-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona. (vi) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b] piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metil benzamida (Ejemplo 230)
[4822]
[4824] Se preparó 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s, 3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona.
[4825] (vii) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-Azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b] piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metil benzamida (Ejemplo 231)
[4826]
[4828] Se preparó 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metil benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s, 3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona.
[4829] Separación quiral: Separación de los isómeros de 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluoro metil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 231)
[4832]
[4834] Se separó 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metil benzamida en una columna CHIRALPAK IA SFC Sum 21 x 250 mm en MeOH al 35% (modificado con NH<3>10 mM)/CO<2>a razón de 60 mL/min para obtener los dos isómeros individuales que se purificaron adicionalmente mediante cromatografía inversa (0.1 % de TFA en agua/0.1 % de TFA en ACN):
[4836]
[4838] (viii) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-Azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro benzamida (Ejemplo 234)
[4841]
[4842] Se preparó 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo [4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluorobenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4844] (ix) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(azepan-1-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-etil-3, 4-difluorobenzamida (Ejemplo 247)
[4847]
[4850] Se preparó 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(azepan-1-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-etil-3,4-difluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 1-((1s,3s)-3-(azepan-1-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo [3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-etil-3,4-difluorobenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-[3-metil-3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octan-5-il)ciclobutil]pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metil benzamida, respectivamente.
[4852] (x) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(azepan-1-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-3,4-difluorobenzamida (Ejemplo 248)
[4855]
[4858] Se preparó 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(azepan-1-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(2,2-difluoroetilo)-3,4-difluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 1-((1s,3s)-3-(azepan-1-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-3,4-difluorobenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-[3-metil-3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octan-5-il) ciclobutil]pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil) ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida, respectivamente.
[4860] (xi) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(azepan-1-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluoro-N-(1-(fluorometil)ciclopropil)benzamida (Ejemplo 249)
[4861]
[4864] Se preparó 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(azepan-1-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluoro-N-(1-(fluorometil)ciclopropil)benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 1-((1s,3s)-3-(azepan-1-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluoro-N-(1-(fluorometil)ciclopropil)benzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-[3-metil-3-(2-oxa-5-azabiciclo [2.2.2]octan-5-il)ciclobutil]pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida, respectivamente.
[4866] (xii) 2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluorobenzamida (Ejemplo 250)
[4869]
[4872] Se preparó 2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutilo)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-3,4-difluorobenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-[3-metil-3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octan-5-il) ciclobutil]pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil) ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida, respectivamente.
[4874] (xiii) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b] piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-etil-3,4-difluorobenzamida (Ejemplo 251)
[4877]
[4880] Se preparó 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-etil-3,4-difluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-etil-3,4-difluorobenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-[3-metil-3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octan-5-il) ciclobutil]pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil) ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida, respectivamente.
[4881] Separación quiral: Separación de los isómeros de 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-etil-3,4-difluorobenzamida (Ejemplo 251)
[4884]
[4887] Se separó 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-etil-3,4-difluorobenzamida en una columna CHIRALPAK IA SFC Sum 21 x 250 mm en MeOH al 35% (modificado con NH<3>10 mM)/CO<2>a razón de 60 mL/min para obtener los dos isómeros individuales que se purificaron adicionalmente mediante cromatografía inversa (0.1 % de TFA en agua/0.1 % de TFA en ACN):
[4889]
[4892] (xiv) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b] piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluoro-N-isopropilbenzamida (Ejemplo 254)
[4895]
[4898] Se preparó 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluoro-N-isopropilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il) amino)-2-cloro-3,4-difluoro-N-isopropilbenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-[3-metil-3-(2-oxa-5-azabiciclo [2.2.2]octan-5-il)ciclobutil]pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida, respectivamente.
[4900] (xv) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-5-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-3,4-difluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 255)
[4901]
[4904] Se preparó 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-5-fluoro-3,3-dimetil-2 -oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-3,4-difluoro-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutilo)-6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-3,4-difluoro-2-metilbenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-[3-metil-3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octan-5-il)ciclobutil]pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin -4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida, respectivamente.
[4906] (xvi) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b] piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-3,4-difluorobenzamida (Ejemplo 256)
[4909]
[4912] Se preparó 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-3,4-difluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H- imidazo [4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-3,4-difluorobenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-[3-metil-3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octan-5-il)ciclobutil]pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c] piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida, respectivamente.
[4914] (xvii) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b] piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluoro-N-(1-(fluorometil)ciclopropil)benzamida (Ejemplo 257)
[4917]
[4920] Se preparó 5-((6-(1-((1s,3s)-3 -(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluoro-N-(1-(fluorometil) ciclopropil)benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluoro-N-(1-(fluorometil)ciclopropil)benzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-[3-metil-3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octan 5-il)ciclobutil]pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida, respectivamente.
[4921] Separación quiral: Separación de los isómeros de 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluoro-N-(1-(fluorometil)ciclopropil)benzamida (Ejemplo 257)
[4924]
[4926] Se separó 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluoro-N-(1-(fluorometil)ciclopropil) benzamida en una columna CHIRALPAK IA SFC Sum 21 x 250 mm en MeOH al 35% (modificado con NH<3>10 mM)/CO<2>a razón de 60 mL/min para obtener los dos isómeros individuales que se purificaron adicionalmente mediante cromatografía inversa (0.1 % de TFA en agua/0.1 % de TFA en ACN):
[4928]
[4930] (xviii) 5-((6-(1-((ls,3s)-3-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b] piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro benzamida (Ejemplo 260)
[4933]
[4935] Se preparó 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo [4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluorobenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-[3-metil-3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octan-5-il)ciclobutil]pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida, respectivamente.
[4936] Separación quiral: Separación de los isómeros de 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluorobenzamida (Ejemplo 260)
[4937]
[4939] Se separó 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-azabiciclo[4.1.0]heptan-3-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro benzamida en una columna CHIRALPAK IA SFC Sum 21 x 250 mm en MeOH al 35% (modificado con NH<3>10 mM)/CO<2>a razón de 60 mL/min para obtener los dos isómeros individuales que se purificaron adicionalmente mediante cromatografía inversa (0.1 % de TFA en agua/0.1 % de TFA en ACN):
[4941]
[4943] (ix) 6-(4-Amino-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona
[4946]
[4948] Se preparó 6-(4-amino-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il) ciclobutil)indolin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil) ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida.
[4949] W. Preparación de 6-bromo-3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)indolin-2-ona
[4952]
[4954] En un matraz de fondo redondo, de una sola boca y de 500 mL se colocaron 6-bromo-3,3-dimetilindolin-2-ona (5.0 g, 20.8 mmol) y Cs<2>CO<3>(20.4 g, 62.5 mmol) en NMP (80 mL). A esto se le añadió gota a gota 3-bromociclobutan-1-ona (4.7 g, 31.2 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1.5 h, se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida para obtener 6-bromo-3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil)indolin-2-ona.
[4955] X. Preparación de (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo
[4956]
[4959] En un matraz de fondo redondo, de una sola boca y de 250 mL, se colocó 6-bromo-3,3-dimetil-1-(3-oxociclobutil) indolin-2-ona (4.0 g, 12.9 mmol) en AcOH (22 mL) y la mezcla se enfrió a 0 ºC. A esto se añadió gota a gota piperidina (2.2 g, 25.9 mmol) seguido de la adición en porciones de TMS-CN (2.9 g, 29.8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Luego se concentró y se detuvo con NaHCO<3>sat. y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), y concentraron. El residuo se resuspendió en EtOAc y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El sólido se recogió por filtración, se lavó con EtOAc y se secó para obtener (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)-1-(piperidin-1-il) ciclobutano-1-carbonitrilo. Este compuesto se usó sin ninguna purificación adicional.
[4961] Y. Preparación de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona
[4964]
[4967] En un matraz de fondo redondo, de una sola boca y de 250 mL se colocaron triflato de plata (352.5 mg, 1.4 mmol) y (1s,3s)-3-(6-bromo-3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)-1-(piperidin-1-il)ciclobutano-1-carbonitrilo (345.0 mg, 0.9 mmol) en THF (9 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y se enfrió a -78 ºC. A esto se le añadió gota a gota MeMgBr (1.0 mL, 3.4 mmol, 3.0 M en éter). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 45 minutos, se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (100 % de hexano a 100 % de EtOAc) para obtener 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona.
[4969] Z. Preparación de N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 235)
[4972]
[4975] En un matraz de fondo redondo, de una sola boca y de 100 mL se colocaron 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2. -ona (145.0 mg, 0.4 mmol), bispinacolato de diboro (112.9 mg, 0.4 mmol), acetato de potasio (109.1 mg, 1.1 mmol) y aducto de Pd(dppf)Cl<2>-DCM (42.8 mg, 0.04 mmol) en dioxano (3 mL) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 90 °C durante 18 h. Luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se lavó con agua, salmuera, se secó (Na<2>SO<4>) y concentró. A este residuo se le añadió 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida (91.0 mg, 0.2 mmol), Pd(PPh<3>)<4>(21.1 mg, 0.02 mmol) y C<2>CO<3>2 M (0.46 mL, 0.9 mmol) en DME (2 mL) en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a 100 °C durante 2 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (10% de NH<4>OH/MeOH/EtOAc/Hexano) seguido de cromatografía de fase inversa (0.1 % de TFA en agua/0.1 % en ACN) para obtener N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il) ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridina -4-il)amino)-4-fluoro-2-metilbenzamida.
[4976] Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar.
[4977] (i) N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutilo)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 236)
[4980]
[4982] Se preparó N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil) ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida.
[4983] (ii) N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutilo)indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 237)
[4986]
[4988] Se preparó N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolina y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4.5 En lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida.
[4989] (iii) N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutilo)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluorobenzamida (Ejemplo 238)
[4992]
[4994] Se preparó N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 3-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro benzamida en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida.
[4995] (iv) 5-((6-(3,3-Dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c] piridin-4-il)amino)-N-etil-3,4-difluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 239)
[4998]
[5000] Se preparó 5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropilo-3H-imidazo [4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-3,4-difluoro-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-3,4-difluoro-2-metilbenzamida en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida.
[5001] (v) 3-((6-(3,3-Dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin -4-il)amino)-N-etil-4-fluorobenzamida (Ejemplo 240)
[5004]
[5006] Se preparó 3-((6-(3,3-Dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropilo-3H-imidazo [4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-4-fluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 3-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-4-fluorobenzamida en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridina-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida.
[5007] (vi) 2-Cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluorobenzamida (Ejemplo 241)
[5010]
[5012] Se preparó 2-Cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil) ciclopropil)-3,4-difluorobenzamida en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida.
[5013] (vii) 5-((6-(1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluorobenzamida (Ejemplo 263)
[5014]
[5017] Se preparó 5-((6-(1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3-metilciclobutil)-3,3-dimetilo-2-oxo-2,3-dihidro -1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3-metilciclobutil)-6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluorobenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida, respectivamente.
[5019] (viii) 2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-3-metilbenzamida (Ejemplo 264)
[5022]
[5025] Se preparó 2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il) amino)-4-fluoro-3-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il) ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-3-metilbenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil) ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida, respectivamente.
[5026] (ix) 2-cloro-N-ciclopropil-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluorobenzamida (Ejemplo 265)
[5029]
[5032] Se preparó 2-cloro-N-ciclopropil-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-ciclopropil-3,4-difluorobenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metil benzamida, respectivamente.
[5033] (x) N-(2,2-difluoroetil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutilo)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 266)
[5036]
[5038] Se preparó N-(2,2-difluoroetil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(2,2-difluoroetil)-4-fluoro-2-metil benzamida en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida.
[5039] (xi) 2-cloro-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il) -3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-N-isopropilbenzamida (Ejemplo 267)
[5042]
[5044] Se preparó 2-cloro-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b] piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-N-isopropilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluoro -N-isopropilbenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida, respectivamente,
[5045] (xii) N-(2,2-difluoroetil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutilo)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H -imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 268)
[5048]
[5050] Se preparó N-(2,2-difluoroetil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(2,2-difluoroetil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil) -4-fluoro-2-metilbenzamida.
[5051] (xiii) N-(2,2-difluoroetil)-3,4-difluoro-5-((6-(5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3 -(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metilbenzamida (Ejemplo 269)
[5054]
[5056] Se preparó N-(2,2-difluoroetil)-3,4-difluoro-5-((6-(5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidina -1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridina-4-il)amino)-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidina -1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(2,2-difluoroetil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil) ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida, respectivamente.
[5057] (xiv) 2-cloro-N-etil-3,4-difluoro-5-((6-(5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5-azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[ 4,5-c]piridin-4-il)amino)benzamida (Ejemplo 270)
[5060]
[5062] Se preparó 2-cloro-N-etil-3,4-difluoro-5-((6-(5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5-azaespiro[2,5]octan-5-il) ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5-azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H -imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-etil-3,4-difluorobenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil) ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida, respectivamente. (xv) N-etil-3,4-difluoro-5-((6-(5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metilbenzamida (Ejemplo 271)
[5065]
[5067] Se preparó N-etil-3,4-difluoro-5-((6-(5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il) ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-3,4-difluoro-2-metilbenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3 (piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metil benzamida, respectivamente.
[5068] (xvi) 2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-3,4-difluoro-5-((6-(5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[ 4,5-c]piridin-4-il)amino)benzamida (Ejemplo 272)
[5071]
[5073] Se preparó 2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-3,4-difluoro-5-((6-(5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il) ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-3,4-difluorobenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil) ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida, respectivamente.
[5074] (xvii) 2-cloro-N-etil-3,4-difluoro-5-((6-(5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c] piridin-4-il)amino)benzamida (Ejemplo 273)
[5077]
[5079] Se preparó 2-cloro-N-etil-3,4-difluoro-5-((6-(5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il) ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-etil-3,4-difluorobenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metil benzamida, respectivamente.
[5080] (xviii) N-(2,2-difluoroetil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino) -2,3,4-trifluorobenzamida (Ejemplo 274)
[5083]
[5084] Se preparó N-(2,2-difluoroetil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2,3,4-trifluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(2,2-difluoroetil)-2,3,4-trifluorobenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometilo))ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida, respectivamente.
[5085] (xix) 2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-3,4-difluoro-5-((3-isopropil-6-(1'-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2'-oxospiro [ciclopropano-1,3'-indolin]-6'-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)benzamida (Ejemplo 275)
[5088]
[5090] Se preparó 2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-3,4-difluoro-5-((3-isopropil-6-(1'-((1s,3s)-3 -metil-3-(piperidina-1-il)ciclobutil)-2'-oxospiro[ciclopropano-1,3'-indolin]-6'-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6'-bromo-1'-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)espiro[ciclopropano-1,3'-indolin]-2'-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-3,4-difluoro benzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida, respectivamente.
[5091] (xx) 5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c] piridin-4-il)amino)-N-etil-4-fluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 276)
[5094]
[5096] Se preparó 5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropilo-3H-imidazo [4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-4-fluoro-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-4-fluoro-2-metilbenzamida en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida.
[5097] (xxi) N-(2,2-difluoroetil)-3,4-difluoro-5-((6-(5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5-azaespiro[2.5]octan-5-il) ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metil benzamida (Ejemplo 277)
[5100]
[5101] Se preparó N-(2,2-difluoroetil)-3,4-difluoro-5-((6-(5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5-azaespiro[2.5]octan-5-il) ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metil benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5-azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(2,2-difluoroetil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida, respectivamente.
[5102] (xxii) 5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-2,3,4-trifluorobenzamida (Ejemplo 278)
[5105]
[5107] Se preparó 5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-2,3,4-trifluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-2,3,4-trifluorobenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo [4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida, respectivamente.
[5108] (xxiii) N-etil-3,4-difluoro-5-((6-(5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5-azaespiro[2,5]octan-5-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-metilbenzamida (Ejemplo 279)
[5111]
[5113] Se preparó N-etil-3,4-difluoro-5-((6-(5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5-azaespiro[2.5]octano -5-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridina-4-il)amino)-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5-azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-3,4-difluoro-2-metilbenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil) ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida, respectivamente.
[5114] (xxiv) N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2,3,4-trifluorobenzamida (Ejemplo 280)
[5115]
[5117] Se preparó N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2,3,4-trifluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-2,3,4-trifluorobenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il) ciclobutil)indolin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida, respectivamente.
[5118] (xxv) 2-cloro-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-N-metilbenzamida (Ejemplo 281)
[5121]
[5123] se preparó 2-cloro-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b] piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-N-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluoro-N-metilbenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida, respectivamente.
[5124] (xxvi) 2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5-azaespiro[2,5]octan-5-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluorobenzamida (Ejemplo 282)
[5127]
[5129] Se preparó 2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5-azaespiro[2.5]octano -5-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridina-4-il)amino)-3,4-difluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5-azaespiro [2.5]octan-5-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-3,4-difluorobenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil) ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida, respectivamente.
[5130] (xxvii) 2-cloro-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5-azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-3,4-difluorobenzamida (Ejemplo 283)
[5133]
[5135] Se preparó 2-cloro-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5-azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-3,4-difluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5-azaespiro[2.5]octan-5-il) ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-etil-3,4-difluorobenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metil benzamida, respectivamente.
[5136] (xxviii) N-(2,2-difluoroetil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5-azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro -1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 284)
[5139]
[5141] Se preparó N-(2,2-difluoroetil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5-azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5-azaespiro [2.5]octan-5-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(2,2-difluoroetil)-3,4-difluoro-2-metilbenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil) ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida, respectivamente. (xxix) 5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5-azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutil)-2-oxo -2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b] piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etilo -3,4-difluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 285)
[5144]
[5146] Se preparó 5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5-azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-3,4-difluoro-2-metilbenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(5-azaespiro[2.5]octan-5-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-3,4-difluoro-2-metilbenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1((1s,3s)-3-metil-3 -(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metil benzamida, respectivamente.
[5147] (xxx) 2-cloro-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-3,4-difluorobenzamida (Ejemplo 286)
[5150]
[5152] Se preparó 2-cloro-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b] piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-3,4-difluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-etil-3,4-difluoro benzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida, respectivamente.
[5153] (xxxi) 2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluorobenzamida (Ejemplo 287)
[5156]
[5158] Se preparó 2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutilo)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-3,4-difluoro benzamida en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil) ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida.
[5159] (xxxii) 2-cloro-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo [4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-3,4-difluorobenzamida (Ejemplo 288)
[5162]
[5164] Se preparó 2-cloro-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-3,4-difluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-etil-3,4-difluorobenzamida en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida.
[5165] (xxxiii) 2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluorobenzamida (Ejemplo 289)
[5168]
[5170] Se preparó 2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutilo)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(2,2-difluoroetil)-4-fluorobenzamida en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metil benzamida.
[5171] (xxxiv) 2-cloro-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo [4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-4-fluorobenzamida (Ejemplo 290)
[5174]
[5176] Se preparó 2-cloro-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-etil-4-fluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 5-((6-bromo-3-isopropil -3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-etil-4-fluorobenzamida en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida.
[5177] (xxxv) 2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-5-((6-(5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il) ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)benzamida (Ejemplo 291)
[5180]
[5182] Se preparó 2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluoro-5-((6-(5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin -1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino) benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluorobenzamida en lugar de 6-bromo-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida, respectivamente. (xxxvi) 2-cloro-5-((6-(3,3-dimetil-11-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo [4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-N-(1-(fluorometil)ciclopropil)benzamida (Ejemplo 292)
[5183]
[5185] Se preparó 2-cloro-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluoro-N-(1-(fluorometil)ciclopropil)benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-3,4-difluoro-N-(1-(fluorometil)ciclopropil)benzamida en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida.
[5186] (xxxvii) 2-cloro-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo [4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-N-(1-(fluorometil)ciclopropil)benzamida (Ejemplo 293)
[5189]
[5191] Se preparó 2-cloro-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-N-(1-(fluorometil)ciclopropil)benzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-4-fluoro-N-(1-(fluorometil) ciclopropil)benzamida en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil) ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida.
[5192] (xxxviii) 2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluorobenzamida (Ejemplo 294)
[5195]
[5197] Se preparó 2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluorobenzamida utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil) ciclopropil)-4-fluorobenzamida en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida.
[5198] AA. Preparación de 6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona
[5201]
[5203] En un matraz de fondo redondo, de una sola boca y de 100 mL se colocó 6-bromo-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona (250 mg, 1.04 mmol), DMAP (13.0 mg, 0.10 mmol) y Boc<2>O (294 mg, 1.35 mmol) en THF (5 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (100 % de hexano a 100 % de EtOAc) para obtener 6-bromo-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-carboxilato de tert-butilo que se disolvió en MeCN (secadó sobre tamices, 10 mL). A esto se añadió AgF2 (438 mg, 3.0 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 40 °C durante 18 h. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (100 % de hexano a 100 % de EtOAc) para obtener 6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-carboxilato de tert-butilo que se disolvió en DCM (3 mL). A esto se le añadió TFA (0.45 mL, 5.93 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla de reacción se detuvo con solución sat. de NaHCO<3>y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida en columna (100% de hexanos a 100% de EtOAc) para obtener 6-bromo-5-fluoro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b ]piridin-2-ona.
[5205] Procedimiento 41: Preparación de los compuestos de Fórmula I de acuerdo con el Esquema de Reacción IX
[5208]
[5211] A. Preparación de N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4,5-difluorobenzamida (Ejemplo 242)
[5214]
[5217] En un vial para microondas se colocaron 6-(4-amino-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3 -metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona (95.0 mg, 0.19 mmol), 3-bromo-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4,5-difluorobenzamida (127 mg, 0.39 mmol), Pd<2>(dba)<3>(17.8 mg, 0.02 mmol), xantfos (20 mg, 0.04 mmol) y Cs<2>CO<3>(254 mg, 0.78 mmol) en dioxano (3 mL) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se colocó en el reactor de microondas y se calentó a 150 °C durante 45 min. Luego se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (100% de DCM a 100% de MeOH) seguido de cromatografía de fase inversa (0.1% de TFA en agua/0.1% de TFA en ACN) para obtener N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4,5-difluorobenzamida.
[5219] B. Preparación de N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4,5-difluorobenzamida (Ejemplo 243)
[5222]
[5223] En un matraz de fondo redondo, de una sola boca y de 100 mL se colocaron 6-(4-amino-3-isopropil-imidazo[4,5-c] piridin-6-il)-3,3-dimetil-1-[3-Metil-3-(1-piperidil)ciclobutil]indolin-2-ona (127 mg, 0.26 mmol), 3-bromo-N-[1-(difluorometil)ciclopropil]-4,5-difluoro-benzamida (170 mg, 0.52 mmol), xantfos Pd G4 (50.2 mg, 0.05 mmol) y carbonato de cesio (48.6 mg, 0.78 mmol) en dioxano (10 mL) en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a 150 °C durante 18 h, la mezcla de reacción se transfirió a un vial para microondas, se colocó en el reactor de microondas y se calentó a 150 °C durante 1 h. Luego se filtró a través de un lecho de Celite, se lavó con MeOH, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/5% de NEt3 en MeOH) y cromatografía de fase inversa (0.1% de TFA en agua/0.1% de TFA en ACN) para obtener N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-3-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4,5-difluorobenzamida.
[5225] Procedimiento 42: Preparación de los compuestos de Fórmula I de acuerdo con el Esquema de Reacción X
[5228]
[5231] A. Preparación de 2-(2-bromo-4-clorofenil)acetato de metilo
[5234]
[5237] En un matraz de fondo redondo, de una sola boca y de 100 mL se colocó ácido 2-(2-bromo-4-cloro-fenil)acético disponible comercialmente (5 g, 20.0 mmol) en metanol (30 mL). A esto se le añadió H<2>SO<4>(0.3 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego, se concentró, se volvió a disolver en DCM y NaHCO<3>sat. y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), se purificaron por cromatografía ultrarrápida (100% de hexano a 100% de EtOAc) para proporcionar 2-(2-bromo-4-clorofenil)acetato de metilo.
[5238] B. Preparación de 2-(2-bromo-4-clorofenil)-2-metilpropanoato de metilo
[5241]
[5243] En un matraz de fondo redondo, de una sola boca y de 100 mL se colocó 2-(2-bromo-4-clorofenil)acetato de metilo (5.0 g, 19 mmol) en THF (30 mL). A esto se añadió NaH (2.3g, 57 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó durante 20 min seguido de la adición de MeI (8.1 g, 57 mmol). Después de calentar la mezcla a temperatura ambiente y agitar durante 5 horas, se detuvo con solución sat. de NH<4>Cl y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (100 % de hexano a 100 % de EtOAc) para obtener 2-(2-bromo-4-clorofenil)-2-metilpropanoato de metilo.
[5246]
[5248] Se preparó 2-(3-bromo-5-cloropiridin-2-il)-2-metilpropanoato de metilo utilizando un procedimiento similar excepto que en su lugar se usó 2-(3-bromo-5-cloropiridin-2-il)acetato de metilo disponible comercialmente de 2-(2-bromo-4-clorofenil)acetato de metilo.
[5249] C. Preparación de ácido 2-(2-bromo-4-clorofenil)-2-metilpropanoico
[5252]
[5254] En un matraz de fondo redondo, de una sola boca y de 100 mL equipado con un condensador de reflujo se colocó 2-(2-bromo-4-clorofenil)-2-metilpropanoato de metilo (2.2 g, 7.5 mol) en metanol (10 mL) y agua (10 mL). A esto se añadió NaOH (2 g, 50 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 110 °C durante 16 h. Luego se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se volvió a disolver en agua. A esto se le añadió ácido cítrico para bajar el pH a 6. Los precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron para obtener ácido 2-(2-bromo-4-clorofenil)-2-metilpropanoico que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[5257]
[5259] Se preparó ácido 2-(3-bromo-5-cloropiridin-2-il)-2-metilpropanoico utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 2-(3-bromo-5-cloropiridin-2-il)-2-metilpropanoato de metilo en lugar de 2-(2-bromo-4-clorofenil)-2-metil propanoato de metilo.
[5260] D. Preparación de cloruro de 2-(2-bromo-4-clorofenil)-2-metilpropanoilo
[5263]
[5265] En un matraz de fondo redondo, de una sola boca y de 100 mL equipado con un condensador de reflujo se colocó ácido 2-(2-bromo-4-clorofenil)-2-metil-propanoico (800 mg, 2.9 mmol). A esto se le añadió cloruro de tionilo (6.3mL, 86 mmol) y DMF (0.5 mL). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 3 h. Luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para obtener cloruro de 2-(2-bromo-4-clorofenil)-2-metilpropanoilo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[5268]
[5270] Se preparó cloruro de 2-(3-bromo-5-cloropiridin-2-il)-2-metilpropanoilo utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó ácido 2-(3-bromo-5-cloropiridin-2-il)-2-metilpropanoico en lugar de ácido 2-(2-bromo-4-clorofenil)-2-metil-propanoico.
[5271] E. Preparación de ((1s,3s)-3-(2-(2-bromo-4-clorofenil)-2-metilpropanamido)-3-metilciclobutil)carbamato de tertbutilo
[5272]
[5274] En un matraz de fondo redondo, de una sola boca y de 100 mL se colocó cloruro de 2-(2-bromo-4-clorofenil)-2-metilpropanoilo (820 mg, 2.8 mmol) en diclorometano (10 mL). A esto se le añadieron ((1s,3s)-3-amino-3-metilciclobutil) carbamato de tert-butilo (560 mg, 2.8 mmol) y DIPEA (5 mL, 29 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego, se detuvo con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), y se concentraron para obtener ((1s,3s)-3-(2-(2-bromo-4-clorofenil)-2-metilpropanamido)-3-metilciclobutil)carbamato de tert-butilo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
[5277]
[5279] Se preparó ((1s,3s)-3-(2-(3-bromo-5-cloropiridin-2-il)-2-metilpropanamido)-3-metilciclobutil)carbamato de tertbutilo utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó cloruro de 2-(3-bromo-5-cloropiridin-2-il)-2-metilpropanoílo en lugar de cloruro de 2-(2-bromo-4-clorofenil)-2-metilpropanoílo.
[5280] F. Preparación de 1-((1s,3s)-3-amino-1-metilciclobutil)-6-cloro-3,3-dimetilindolin-2-ona
[5283]
[5285] En un matraz de fondo redondo, de una sola boca y de 100 mL se colocaron ((1s,3s)-3-(2-(2-bromo-4-clorofenil)-2-metilpropanamido)-3-metilciclobutil)carbamato de tert-butilo (600 mg, 1.3mmol) y KOH (600 mg, 11 mmol) en DMSO (6 mL). Después de agitar la mezcla a 120 °C durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se neutralizó con HCl 2 N y se extrajo con DCM:IPA (3:1). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (100% de DCM a 100% de MeOH) para obtener 1-((1s,3s)-3-amino-1-metilciclobutil)-6-cloro-3,3-dimetilindolin-2-ona.
[5288]
[5290] Se preparó 1-((1s,3s)-3-Amino-1-metilciclobutil)-6-cloro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó ((1s,3s)-3-(2-(3-bromo-5-cloropiridin-2-il)-2-metil propanamido)-3-metil ciclobutil)carbamato de tert-butilo en lugar de ((1s,3s)-3-(2-(2-bromo-4-clorofenil)-2-metilpropanamido)-3-metil ciclobutil)carbamato de tert-butilo.
[5291] G. Preparación de 6-cloro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-1-metil-3-(piperiidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona
[5294]
[5296] En un matraz de fondo redondo, de una sola boca y de 200 mL se colocó 1-((1s,3s)-3-amino-1-metilciclobutil)-6-cloro-3,3-dimetilindolin-2-ona (40 mg, 0.14 mmol) en diclorometano (20 mL). A esto se le añadió glutaraldehído (120 mg, 0.86 mmol) en diclorometano (40 mL) seguido de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (91 mg, 0.43 mmol) y ácido acético (26 mg, 0.43 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h, se detuvo con solución sat. de NaHCO<3>y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución sat. de NaHCO<3>y salmuera, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (100% de DCM a 100% de MeOH) para obtener 6-cloro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-1-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona.
[5297]
[5299] Se preparó 6-cloro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-1-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 1-((1s,3s)-3-amino-1-metilciclobutil)-6-cloro-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona en lugar de 1-((1s,3s)-3-amino-1-metilciclobutil)-6-cloro-3,3-dimetilindolin-2-ona.
[5300] H. Preparación de 3,3-dimetil-1-((1s,3s)-1-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) indolin-2-ona
[5303]
[5305] En un tubo sellado se colocaron 6-cloro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-1-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona (40 mg, 0.12 mmol), bis(pinacolato)diboro (88 mg, 0.35 mmol), acetato de potasio (45 mg, 0.46 mmol), Pd<2>dba<3>(5.3mg, 0.0058 mmol) y xantfos (8.3mg, 0.017 mol) en dioxano (2 mL). La mezcla se roció con nitrógeno durante 5 min y se agitó a 100 °C durante 72 h. Luego, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró para obtener 3,3-dimetil-1-((1s,3s)-1-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
[5308]
[5310] Se preparó 3,3-dimetil-1-((1s,3s)-1-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 6-cloro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-1-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona en lugar de 6-cloro-3,3-dimetil-1-((1s,3s)-1-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)indolin-2-ona.
[5311] I. Preparación de N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-1-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-2-metilbenzamida (Ejemplo 295)
[5314]
[5316] En un tubo sellado se colocaron 3,3-dimetil-1-((1s,3s)-1-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona (40 mg, 0.046 mmol), 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida (110 mg, 0.23 mmol), Pd(PPh<3>)<4>(2.6 mg, 0.0023 mmol), Na<2>CO<3>2 M (0.068 mL) en dioxano (4 mL). La mezcla se desgasificó con N<2>y se agitó a 90 °C durante 2 h. Luego, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (4 mL) y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (100% de DCM a 100% de MeOH) y cromatografía de fase inversa (0.1% de TFA en ACN/0.1% de TFA en agua) para obtener N (1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-1-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-4-fluoro-2-metil benzamida.
[5319]
[5321] Se preparó 2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-1-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxoindolin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluorobenzamida (Ejemplo 296) utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizó 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometilo)ciclopropil)-3,4-difluorobenzamida en lugar de 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il) amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida.
[5324]
[5326] Se preparó 2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-5-((6-(3,3-dimetil-1-((1s,3s)-1-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-3,4-difluorobenzamida (Ejemplo 297) utilizando un procedimiento similar excepto que se utilizaron 3,3-dimetil-1-((1s,3s)-1-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H -imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-2-cloro-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-3,4-difluorobenzamida en lugar de 3,3-dimetil-1-((1s,3s)-1-metil-3-(piperidin-1-il)ciclobutil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona y 5-((6-bromo-3-isopropil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)amino)-N-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-fluoro-2-metilbenzamida, respectivamente. Los datos analíticos para los Ejemplos 1-297 se exponen en la Tabla 1.
[5327] Ensayo de CI<50>de HPK1
[5328] La actividad enzimática de la HPK1 humana (MAP4K1) se controló en un ensayo bioquímico en presencia o ausencia de compuestos y utilizando un sustrato peptídico sintético. Un aumento en la fosforilación del péptido por HPK1 fue indicativo de su actividad quinasa.
[5329] El dominio de quinasa HPK1 recombinante producido mediante infección por baculovirus de células de insecto se obtuvo de Proteros (Proteros Biostructures #PR-0322) y se activó previamente en presencia de ATP 2 mM (Sigma-AldricH, Cat. # GE27-2056-01) y cloruro de magnesio 2 mM durante 16 horas a 4 °C. Luego se cargó la mezcla de reacción de proteínas en una columna de desalinización (Thermo Fisher Scientific, Cat. # 89889) para eliminar el exceso de ATP. HPK1 se eluyó con tampón que contenía Tris (2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol) 20 mM, pH 8.0, NaCl 150 mM, ditiotreitol 2 mM y glicerol al 5 %, y se congeló a -80 °C para uso posterior. La fosforilación dual de HPK1 se confirmó mediante espectrometría de masas.
[5330] Se dispensaron diez nanolitros de compuestos de prueba disueltos en DMSO en diversas concentraciones en un ProxiPlate de 384 pocillos (PerkinElmer # 6008289). Se añadieron cinco microlitros de una solución de HPK1 recombinante diluida en tampón de ensayo de quinasa HPK1 (BES [ácido N,N-Bis(2-hidroxietil)-2-aminoetanosulfónico] 50 mM, pH 7.0; cloruro de magnesio 10 mM; Triton X-100 al 0.01%); ditiotreitol 1 mM; albúmina de suero bovino al 0.01%; ortovanadato de sodio 0.1 mM) a la placa que contenía el compuesto y se incubó durante 15 minutos a 25 °C. Luego se agregaron cinco microlitros de una mezcla de ATP (Sigma-Aldrich # A6559) y sustrato peptídico STK S1 (Cisbio # 61ST1BLC) diluidos en tampón de ensayo de quinasa HPK1 para iniciar la reacción. Las concentraciones finales fueron 0.15 nM para HPK1, 10 µM para ATP y 1 µM para el sustrato peptídico STK S1. La mezcla de reacción se incubó a 25 °C durante 3 horas y se detuvo con la adición de 10 µl de un tampón de detección que contenía EDTA (ácido etilendiaminotetraacético) (Cisbio # 62SDBRDF) suplementado con anticuerpos antifosfoserina/treonina marcados con criptato de europio (Cisbio # 62ST1PEJ) y estreptavidina marcada con XL665 (Cisbio # 610SAXLG). La mezcla se incubó durante 16 horas a temperatura ambiente y la fosforilación de péptidos se midió mediante transferencia de energía de fluorescencia resuelta en el tiempo (665 nm/620 nm) en un lector de placas Envision (PerkinElmer).
[5332] Los datos de la Tabla 1 se normalizaron en función de los controles positivos (estaurosporina) y negativos (DMSO). Los ajustes de curvas de mínimos cuadrados se realizaron utilizando un modelo de regresión no lineal de pendiente variable de cuatro parámetros. CI<50>se define como la concentración de compuesto requerida para inhibir el 50% de la fosforilación máxima. Los valores de CI<50>de múltiples experimentos se promediaron mediante la media geométrica y se calculó la desviación estándar.
[5334] Tabla 1.
[5336]
[5337]
[5338]
[5339]
[5340]
[5341]
[5342]
[5343]
[5344]
[5345]
[5346]
[5347]
[5348]
[5349]
[5350]
[5351]
[5352]
[5353]
[5354]
[5355]
[5356]
[5357]
[5358]
[5359]
[5360]
[5361]
[5362]
[5363]
[5364]
[5365]
[5366]
[5367]
[5368]

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
5
5
5
ij74
ij75
ij76
ij77


5
ij84
ij85
ij86
5
ij88

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
(a)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(b)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(c)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(d)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(e)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(f)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(g)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; and
(h)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde la composición farmacéutica comprende opcionalmente además uno o más agentes terapéuticos adicionales, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 14 para uso en (A) un método para aumentar la activación de células T en un sujeto que lo necesita; (B) un método para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesita, en el que el cáncer se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, cáncer de pulmón de células pequeñas, carcinoma de células transicionales y cáncer urotelial; o (C) un método para inhibir el crecimiento o la proliferación de células cancerosas en un sujeto que lo necesita.
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