ES3052647T3 - Methods of treating fabry patients having renal impairment - Google Patents

Abstract

Se proporcionan métodos para el tratamiento de la enfermedad de Fabry en pacientes con insuficiencia renal y/o proteinuria elevada. Algunos métodos comprenden la administración al paciente de aproximadamente 100 a 150 mg de equivalente de base libre de migalastat o una sal del mismo, con una frecuencia de una vez cada dos días. Algunos métodos también estabilizan la función renal, reducen el índice de masa ventricular izquierdo (IMV), reducen la globotriaosilesfingosina plasmática y/o aumentan la actividad de la α-galactosidasa A en el paciente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Métodos de tratamiento de pacientes con enfermedad de Fabry que presentan insuficiencia renal

[0003] CAMPO TÉCNICO

[0004] Los principios y realizaciones de la presente invención se refieren, en general, al migalastat o a su sal para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Fabry, particularmente en pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal.

[0005] ANTECEDENTES

[0006] Muchas enfermedades humanas son el resultado de mutaciones que provocan cambios en la secuencia de aminoácidos de una proteína que reducen su estabilidad y pueden impedir que se pliegue adecuadamente. Las proteínas se pliegan generalmente en una región específica de la célula conocida como retículo endoplásmico o RE. La célula tiene mecanismos de control de calidad que garantizan que las proteínas se plieguen en su forma tridimensional correcta antes de que puedan alejarse del RE para dirigirse al destino apropiado en la célula, un proceso denominado generalmente desplazamiento de proteínas. Las proteínas mal plegadas suelen ser eliminadas por los mecanismos de control de calidad tras quedar retenidas inicialmente en el RE. En determinados casos, las proteínas mal plegadas pueden acumularse en el RE antes de eliminarse. La retención de las proteínas mal plegadas en el RE interrumpe su desplazamiento adecuado y la reducción resultante de la actividad biológica puede dar lugar a una afectación de la función celular y en última instancia a una enfermedad. Además, la acumulación de proteínas mal plegadas en el RE puede dar lugar a diversos tipos de estrés en las células, que también puede contribuir a la disfunción celular y enfermedad.

[0007] Dichas mutaciones pueden dar lugar a tesaurismosis lisosómicas (LSD, por sus siglas en inglés), que se caracterizan por deficiencias de las enzimas lisosómicas debido a mutaciones en los genes que codifican las enzimas lisosómicas. La enfermera resultante provoca la acumulación patológica de los sustratos de esas enzimas, que incluyen lípidos, carbohidratos y polisacáridos. Aunque existen muchos fenotipos mutantes diferentes asociados con cada LSD, muchas de las mutaciones son mutaciones de aminoácidos que pueden dar lugar a la producción de una enzima menos estable. Estas enzimas menos estables son a veces degradadas de manera prematura por la vía de degradación asociada al RE. Esto da como resultado una deficiencia enzimática en el lisosoma y la acumulación patológica del sustrato. Dichas enzimas mutantes se denominan a veces en la técnica pertinente "mutantes de plegamiento" o "mutantes conformacionales".

[0008] La enfermedad de Fabry es una LSD provocada por una mutación en el gen GLA, que codifica la enzima αgalactosidasa A (α-Gal A). La enzima α-Gal A es necesaria para el metabolismo de los glucoesfingolípidos. La mutación provoca que se acumule el sustrato globotriaosilceramida (GL-3) en diversos tejidos y órganos. Los hombres con la enfermedad de Fabry son hemicigotos ya que el cromosoma X codifica los genes de la enfermedad. Se estima que la enfermedad de Fabry afecta a 1 de entre 40000 y 60000 hombres, y ocurre con menos frecuencia en las mujeres. Existen varias estrategias para tratar la enfermedad de Fabry. Una terapia aprobada para tratar la enfermedad de Fabry es la terapia de reemplazo enzimático (TRE), que normalmente consiste en la infusión intravenosa de una forma purificada de la correspondiente proteína de tipo natural. Actualmente existen dos productos de α-Gal A para el tratamiento de la enfermedad de Fabry: alfa agalsidasa (Replagal<®>, Shire Human Genetic Therapies) y beta agalsidasa (Fabrazyme<®>; Sanofi Genzyme Corporation). Sin embargo, la TRE presenta varios inconvenientes. Una de las principales complicaciones de la TRE es la rápida degradación de la proteína infundida, que conduce a la necesidad de numerosas y costosas infusiones de dosis elevadas. La TRE tiene varias limitaciones adicionales, tales como dificultades en la generación purificación y almacenamiento de la proteína correctamente plegada a gran escala; obtención de la proteína originaria glucosilada; generación de una respuesta inmunitaria contra la proteína; e incapacidad de la proteína para atravesar la barrera hematoencefálica, lo que impide mitigar patologías del sistema nervioso central (es decir, baja biodisponibilidad). Además, la enzima de reemplazo no puede penetrar en el corazón o los riñones en cantidades suficientes para reducir la acumulación de sustrato en los podocitos renales o los miocitos cardiacos, con una presencia importante en la patología de Fabry.

[0009] Otra estrategia para tratar algunas deficiencias enzimáticas implica el uso de inhibidores de molécula pequeña para reducir la producción del sustrato natural de las proteínas enzimáticas deficientes, para mejorar de esta manera la patología. Esta estrategia de "reducción del sustrato" se ha descrito específicamente para una clase de aproximadamente 40 LSD que incluyen tesaurismosis de glucoesfingolípidos. Los inhibidores de molécula pequeña propuestos para su uso terapéutico son específicos para inhibir las enzimas implicadas en la síntesis de glucolípidos, reduciendo la cantidad de glucolípidos celulares que necesitan ser degradados por la enzima deficiente.

[0010] Una tercera estrategia para tratar la enfermedad de Fabry ha sido el tratamiento con lo que se denominan chaperonas farmacológicas (PC, por sus siglas en inglés). Dichas PC incluyen inhibidores de molécula pequeña de α-Gal A, que pueden unirse a la α-Gal A para aumentar la estabilidad tanto de la enzima mutante como la del tipo natural correspondiente. Respecto a esto, Lukas et al. 2016 (Hum Mutat 37(1): 43-51) describen las consecuencias funcionales y clínicas de la nueva

[0011] mutación de la α-galactosidasa A en la enfermedad de Fabry. El documento de Emea: "Galafold 123 mg cápsulas duras", ANEXO I SUMARIO DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO, 9 de junio de 2016 (09-06-2016), páginas 1-45, XP055861186, recuperado de Internet: URL:https://www.ema.europa.eu/, describe al migalastat como una chaperona farmacológica diseñada para unirse de manera selectiva y reversible con alta afinidad a los sitios activos de determinadas formas mutantes de α-Gal A, cuyos genotipos se denominan mutaciones susceptibles.

[0012] Otro problema de los tratamientos actuales es la dificultad para tratar a los pacientes con insuficiencia renal, que es muy común en los pacientes con enfermedad de Fabry y progresa con la enfermedad. En promedio, los pacientes tardan entre 10 y 20 años en pasar de una función renal normal a una insuficiencia renal grave, informando algunos países de deterioros incluso más rápidos. Según algunas estimaciones, aproximadamente el 10 % de los pacientes con enfermedad de Fabry que reciben TRE pueden presentar insuficiencia renal moderada. Otro 25 % de los varones y 5 % de las mujeres que reciben TRE tienen una velocidad de filtración glomerular estimada (VFGe) inferior a 30, lo que corresponde a una insuficiencia renal grave o incluso a una insuficiencia renal. De ellos, aproximadamente la mitad presenta insuficiencia renal grave y aproximadamente la mitad se está tratado con diálisis.

[0013] Lamentablemente, la insuficiencia renal progresará a pesar del tratamiento con TRE. Un paciente con una VFGe de 30 puede deteriorarse hasta el punto de necesitar diálisis en un plazo de dos a cinco años. Aproximadamente el 30 % de los pacientes que reciben TRE terminarán en diálisis o necesitarán un trasplante renal, dependiendo del momento en que se inicie la TRE. Cuanto antes se inicie la TRE, más tiempo podrá preservarse la función renal, pero el inicio de la TRE puede retrasarse porque la enfermedad de Fabry es poco frecuente y a menudo se diagnostica de forma incorrecta.

[0014] Además, y como se ha comentado anteriormente, la TRE a menudo no penetra lo suficiente en los riñones para reducir la acumulación de sustrato, permitiendo así un mayor daño durante la progresión de la enfermedad. Con el tratamiento de PC, los riñones suelen ser el medio por el que se aclara (elimina) el fármaco del organismo, y la alteración renal puede afectar a la farmacocinética y/o farmacodinámica del fármaco. Por tanto, sigue siendo necesario un tratamiento para los pacientes con enfermedad de Fabry que presentan insuficiencia renal.

[0015] SUMARIO

[0016] Los pacientes con enfermedad de Fabry presentan insuficiencia renal y/o proteinuria elevada. Dicho tratamiento puede incluir la estabilización de la función renal, la reducción del índice de masa ventricular izquierda (iMVI), la reducción de la globotriaosilesfingosina (liso-Gb<3>) plasmática y/o el aumento de la actividad α-Gal A en el paciente.

[0017] En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal, comprendiendo el método la administración al paciente de una cantidad eficaz de migalastat o de una de sus sales con una frecuencia de una vez cada dos días. En una o más realizaciones, la cantidad eficaz es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg de equivalente de base libre (EBL).

[0018] En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal leve o moderada.

[0019] En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal leve.

[0020] En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal moderada.

[0021] En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal grave.

[0022] En una o más realizaciones, el paciente es un paciente tratado anteriormente con TRE.

[0023] La presente invención se refiere a migalastat o a una sal del mismo para su uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Fabry en un paciente, en donde el paciente presenta una mutación en la α-galactosidasa A susceptible en el ensayo con células HEK (human embryonic kidney, células embrionarias de riñón humano) y en donde la mutación se selecciona del grupo que consiste en G80D, A309V, P323R, A352G y V390M. La presente invención se define además en las reivindicaciones adjuntas. El objeto de la presente invención se define únicamente en las reivindicaciones.

[0024] En una o más realizaciones, el paciente es un paciente no tratado anteriormente con TRE.

[0025] En una o más realizaciones, el paciente presenta un nivel de proteinuria inferior a 100 mg/24 horas antes de iniciar la administración de migalastat o de su sal.

[0026] En una o más realizaciones, el paciente presenta un nivel de proteinuria de 100 a 1000 mg/24 horas antes de iniciar la administración de migalastat o de su sal.

[0027] En una o más realizaciones, el paciente presenta un nivel de proteinuria superior a 1000 mg/24 horas antes de iniciar la administración de migalastat o de su sal.

[0028] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo refuerza la actividad de α-Gal A en el paciente. En una o más realizaciones, la actividad de α-Gal A es la actividad de α-Gal A en los glóbulos blancos (GB).

[0029] En una o más realizaciones, la administración del migalastat o de la sal del mismo, es eficaz para reducir el iMVI en el paciente.

[0030] En una o más realizaciones, la administración de migalastat o de la sal del mismo es eficaz para estabilizar la liso-Gb<3>(globotriaosilceramida lisosómica) plasmática en el paciente.

[0031] En una o más realizaciones, la administración de migalastat o de la sal del mismo es eficaz para estabilizar la función renal en el paciente.

[0032] En una o más realizaciones, la cantidad eficaz es de aproximadamente 123 mg de EBL.

[0033] En una o más realizaciones, la cantidad eficaz es de aproximadamente 123 mg de base libre de migalastat.

[0034] En una o más realizaciones, la sal de migalastat es clorhidrato de migalastat.

[0035] En una o más realizaciones, la cantidad eficaz es de aproximadamente 150 mg de clorhidrato de migalastat.

[0036] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo está en forma farmacéutica oral. En una o más realizaciones, la forma farmacéutica oral comprende un comprimido, una cápsula o una solución.

[0037] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo se administra durante al menos 28 días.

[0038] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo se administra durante al menos 6 meses.

[0039] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo se administra durante al menos 12 meses.

[0040] En otra realización, el uso de migalastat estabiliza la función renal en un paciente con diagnóstico de enfermedad de Fabry y que presenta insuficiencia renal. En diversas realizaciones, el método comprende administrar al paciente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg de EBL de migalastat o de la sal del mismo con una frecuencia de una vez cada dos días.

[0041] En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal leve o moderada.

[0042] En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal leve.

[0043] En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal moderada.

[0044] En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal grave.

[0045] En una o más realizaciones, el paciente es un paciente tratado anteriormente con TRE.

[0046] En una o más realizaciones, el paciente es un paciente no tratado anteriormente con TRE.

[0047] En una o más realizaciones, el paciente presenta un nivel de proteinuria inferior a 100 mg/24 horas antes de iniciar la administración de migalastat o de su sal.

[0048] En una o más realizaciones, el paciente presenta un nivel de proteinuria de 100 a 1000 mg/24 horas antes de iniciar la administración de migalastat o de su sal.

[0049] En una o más realizaciones, el paciente presenta un nivel de proteinuria superior a 1000 mg/24 horas antes de iniciar la administración de migalastat o de su sal.

[0050] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo refuerza la actividad de α-Gal A.

[0051] En una o más realizaciones, la cantidad eficaz es de aproximadamente 123 mg de EBL.

[0052] En una o más realizaciones, la cantidad eficaz es de aproximadamente 123 mg de base libre de migalastat.

[0053] En una o más realizaciones, la sal de migalastat es clorhidrato de migalastat.

[0054] En una o más realizaciones, la cantidad eficaz es de aproximadamente 150 mg de clorhidrato de migalastat.

[0055] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo está en forma farmacéutica oral. En una o más realizaciones, la forma farmacéutica oral comprende un comprimido, una cápsula o una solución.

[0056] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo se administra durante al menos 28 días.

[0057] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo se administra durante al menos 6 meses.

[0058] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo se administra durante al menos 12 meses.

[0059] En una o más realizaciones, la administración de la cantidad eficaz del migalastat o la sal del mismo a un grupo de pacientes que presentan insuficiencia renal leve o moderada, proporciona una tasa media anualizada de cambio en la VFGe<CKD-EPI>superior a -1,0 ml/min/1,73 m<2>.

[0060] En una o más realizaciones, la administración de la cantidad eficaz del migalastat o la sal del mismo a un grupo de pacientes que presentan insuficiencia renal leve, proporciona una tasa media anualizada de cambio en la VFGe<CKD-EPI>superior a -1,0 ml/min/1,73 m<2>.

[0061] En una o más realizaciones, la administración de la cantidad eficaz del migalastat o la sal del mismo a un grupo de pacientes que presentan insuficiencia renal moderada, proporciona una tasa media anualizada de cambio en la VFGe<CKD-EPI>superior a -1,0 ml/min/1,73 m<2>.

[0062] En otra realización, el uso de migalastat estabiliza la liso-Gb<3>plasmática en un paciente con diagnóstico de enfermedad de Fabry y que presenta insuficiencia renal. En diversas realizaciones, el método comprende administrar al paciente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg de EBL de migalastat o de la sal del mismo con una frecuencia de una vez cada dos días.

[0063] En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal leve o moderada.

[0064] En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal leve.

[0065] En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal moderada.

[0066] En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal grave.

[0067] En una o más realizaciones, el paciente es un paciente tratado anteriormente con TRE.

[0068] En una o más realizaciones, el paciente es un paciente no tratado anteriormente con TRE.

[0069] En una o más realizaciones, el paciente presenta un nivel de proteinuria inferior a 100 mg/24 horas antes de iniciar la administración de migalastat o de su sal.

[0070] En una o más realizaciones, el paciente presenta un nivel de proteinuria de 100 a 1000 mg/24 horas antes de iniciar la administración de migalastat o de su sal.

[0071] En una o más realizaciones, el paciente presenta un nivel de proteinuria superior a 1000 mg/24 horas antes de iniciar la administración de migalastat o de su sal.

[0072] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo refuerza la actividad de α-Gal A.

[0073] En una o más realizaciones, la cantidad eficaz es de aproximadamente 123 mg de EBL.

[0074] En una o más realizaciones, la cantidad eficaz es de aproximadamente 123 mg de base libre de migalastat.

[0075] En una o más realizaciones, la sal de migalastat es clorhidrato de migalastat.

[0076] En una o más realizaciones, la cantidad eficaz es de aproximadamente 150 mg de clorhidrato de migalastat.

[0077] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo está en forma farmacéutica oral. En una o más realizaciones, la forma farmacéutica oral comprende un comprimido, una cápsula o una solución.

[0078] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo se administra durante al menos 28 días.

[0079] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo se administra durante al menos 6 meses.

[0080] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo se administra durante al menos 12 meses.

[0081] En una o más realizaciones, la administración de la cantidad eficaz de migalastat o sal del mismo a un grupo de pacientes no tratados anteriormente con TRE, que presentan insuficiencia renal moderada, proporciona una reducción media de la liso-Gb<3>plasmática de al menos aproximadamente 5 nmol/l después de 24 meses de administración del migalastat o sal del mismo.

[0082] En otra realización, el uso de migalastat reduce el iMVI en un paciente con diagnóstico de enfermedad de Fabry y que presenta insuficiencia renal. En diversas realizaciones, el método comprende administrar al paciente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg de EBL de migalastat o de la sal del mismo con una frecuencia de una vez cada dos días.

[0083] En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal leve o moderada.

[0084] En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal leve.

[0085] En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal moderada.

[0086] En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal grave.

[0087] En una o más realizaciones, el paciente es un paciente tratado anteriormente con TRE.

[0088] En una o más realizaciones, el paciente es un paciente no tratado anteriormente con TRE.

[0089] En una o más realizaciones, el paciente presenta un nivel de proteinuria inferior a 100 mg/24 horas antes de iniciar la administración de migalastat o de su sal.

[0090] En una o más realizaciones, el paciente presenta un nivel de proteinuria de 100 a 1000 mg/24 horas antes de iniciar la administración de migalastat o de su sal.

[0091] En una o más realizaciones, el paciente presenta un nivel de proteinuria superior a 1000 mg/24 horas antes de iniciar la administración de migalastat o de su sal.

[0092] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo refuerza la actividad de α-Gal A.

[0093] En una o más realizaciones, la cantidad eficaz es de aproximadamente 123 mg de EBL.

[0094] En una o más realizaciones, la cantidad eficaz es de aproximadamente 123 mg de base libre de migalastat.

[0095] En una o más realizaciones, la sal de migalastat es clorhidrato de migalastat.

[0096] En una o más realizaciones, la cantidad eficaz es de aproximadamente 150 mg de clorhidrato de migalastat.

[0097] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo está en forma farmacéutica oral. En una o más realizaciones, la forma farmacéutica oral comprende un comprimido, una cápsula o una solución.

[0098] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo se administra durante al menos 28 días.

[0099] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo se administra durante al menos 6 meses.

[0100] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo se administra durante al menos 12 meses.

[0101] En una o más realizaciones, la administración de la cantidad eficaz del migalastat o de la sal del mismo a un grupo de pacientes no tratados anteriormente con TRE, que presentan insuficiencia renal moderada, proporciona una reducción media del iMVI de al menos aproximadamente 2 g/m<2>después de 24 meses de la administración del migalastat o de la sal del mismo.

[0102] En una o más realizaciones, la administración de la cantidad eficaz del migalastat o de la sal del mismo a un grupo de pacientes tratados anteriormente con TRE, que presentan insuficiencia renal moderada, proporciona una reducción media del iMVI de al menos aproximadamente 2 g/m<2>después de 18 meses de la administración del migalastat o de la sal del mismo.

[0103] En otra realización, el uso de migalastat aumenta la actividad de α-Gal A en los GB en un paciente con diagnóstico de enfermedad de Fabry y que presenta insuficiencia renal. En diversas realizaciones, el método comprende administrar al paciente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg de EBL de migalastat o de la sal del mismo con una frecuencia de una vez cada dos días.

[0104] En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal leve o moderada.

[0105] En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal leve.

[0106] En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal moderada.

[0107] En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal grave.

[0108] En una o más realizaciones, el paciente es un paciente tratado anteriormente con TRE.

[0109] En una o más realizaciones, el paciente es un paciente no tratado anteriormente con TRE.

[0110] En una o más realizaciones, el paciente presenta un nivel de proteinuria inferior a 100 mg/24 horas antes de iniciar la administración de migalastat o de su sal.

[0111] En una o más realizaciones, el paciente presenta un nivel de proteinuria de 100 a 1000 mg/24 horas antes de iniciar la administración de migalastat o de su sal.

[0112] En una o más realizaciones, el paciente presenta un nivel de proteinuria superior a 1000 mg/24 horas antes de iniciar la administración de migalastat o de su sal.

[0113] En una o más realizaciones, la cantidad eficaz es de aproximadamente 123 mg de EBL.

[0114] En una o más realizaciones, la cantidad eficaz es de aproximadamente 123 mg de base libre de migalastat.

[0115] En una o más realizaciones, la sal de migalastat es clorhidrato de migalastat.

[0116] En una o más realizaciones, la cantidad eficaz es de aproximadamente 150 mg de clorhidrato de migalastat.

[0117] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo está en forma farmacéutica oral. En una o más realizaciones, la forma farmacéutica oral comprende un comprimido, una cápsula o una solución.

[0118] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo se administra durante al menos 28 días.

[0119] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo se administra durante al menos 6 meses.

[0120] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo se administra durante al menos 12 meses.

[0121] En una o más realizaciones, la administración de la cantidad eficaz del migalastat o de la sal del mismo a un grupo de pacientes no tratados anteriormente con TRE, que presentan insuficiencia renal moderada, proporciona un aumento medio de la actividad de α-Gal A en los glóbulos blancos (GB, o leucocitos) de al menos aproximadamente 1-4 MU/h/mg después de 24 meses de administración del migalastat o de la sal del mismo.

[0122] En una o más realizaciones, la administración de la cantidad eficaz del migalastat o de la sal del mismo a un grupo de pacientes tratados anteriormente con TRE, que presentan insuficiencia renal moderada, proporciona un aumento medio de la actividad de α-Gal A en los glóbulos blancos (GB, o leucocitos) de al menos aproximadamente 1-4 MU/h/mg después de 18 meses de administración del migalastat o de la sal del mismo.

[0123] En otra realización, el uso de migalastat estabiliza la función renal en un paciente con diagnóstico de enfermedad de Fabry y que presenta proteinuria elevada. En diversas realizaciones, el método comprende administrar al paciente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg de EBL de migalastat o de la sal del mismo con una frecuencia de una vez cada dos días.

[0124] En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal leve o moderada.

[0125] En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal leve.

[0126] En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal moderada.

[0127] En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal grave.

[0128] En una o más realizaciones, el paciente es un paciente tratado anteriormente con TRE.

[0129] En una o más realizaciones, el paciente es un paciente no tratado anteriormente con TRE.

[0130] En una o más realizaciones, el paciente presenta un nivel de proteinuria de 100 a 1000 mg/24 horas antes de iniciar la administración de migalastat o de su sal.

[0131] En una o más realizaciones, el paciente presenta un nivel de proteinuria superior a 1000 mg/24 horas antes de iniciar la administración de migalastat o de su sal.

[0132] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo refuerza la actividad de α-Gal A.

[0133] En una o más realizaciones, la cantidad eficaz es de aproximadamente 123 mg de EBL.

[0134] En una o más realizaciones, la cantidad eficaz es de aproximadamente 123 mg de base libre de migalastat.

[0135] En una o más realizaciones, la sal de migalastat es clorhidrato de migalastat.

[0136] En una o más realizaciones, la cantidad eficaz es de aproximadamente 150 mg de clorhidrato de migalastat.

[0137] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo está en forma farmacéutica oral. En una o más realizaciones, la forma farmacéutica oral comprende un comprimido, una cápsula o una solución.

[0138] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo se administra durante al menos 28 días.

[0139] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo se administra durante al menos 6 meses.

[0140] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo se administra durante al menos 12 meses.

[0141] En una o más realizaciones, la administración de la cantidad eficaz del migalastat o de la sal del mismo a un grupo de pacientes que presentan un nivel de proteinuria de 100 a 1000 mg/24 horas antes de iniciar la administración del migalastat o de la sal mismo, proporciona una tasa media anualizada de cambio en la VFGe<CKD-EP>superior a -2,0 ml/min/1,73 m<2>.

[0142] En una o más realizaciones, la administración de la cantidad eficaz del migalastat o de la sal del mismo a un grupo de pacientes que presentan un nivel de proteinuria superior a 1000 mg/24 horas antes de iniciar la administración del migalastat o de la sal mismo, proporciona una tasa media anualizada de cambio en la VFGe<CKD-EP>superior a -5,0 ml/min/1,73 m<2>.

[0143] En otra realización, el paciente presenta proteinuria elevada, comprendiendo el método la administración al paciente de una cantidad eficaz de migalastat o de una sal del mismo a una frecuencia de una vez cada dos días. En una o más realizaciones, la cantidad eficaz es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg de EBL.

[0144] En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal leve o moderada.

[0145] En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal leve.

[0146] En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal moderada.

[0147] En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal grave.

[0148] En una o más realizaciones, el paciente es un paciente tratado anteriormente con TRE.

[0149] En una o más realizaciones, el paciente es un paciente no tratado anteriormente con TRE.

[0150] En una o más realizaciones, el paciente presenta un nivel de proteinuria de 100 a 1000 mg/24 horas antes de iniciar la administración de migalastat o de su sal.

[0151] En una o más realizaciones, el paciente presenta un nivel de proteinuria superior a 1000 mg/24 horas antes de iniciar la administración de migalastat o de su sal.

[0152] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo refuerza la actividad de α-Gal A.

[0153] En una o más realizaciones, la cantidad eficaz es de aproximadamente 123 mg de EBL.

[0154] En una o más realizaciones, la cantidad eficaz es de aproximadamente 123 mg de base libre de migalastat.

[0155] En una o más realizaciones, la sal de migalastat es clorhidrato de migalastat.

[0156] En una o más realizaciones, la cantidad eficaz es de aproximadamente 150 mg de clorhidrato de migalastat.

[0157] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo está en forma farmacéutica oral. En una o más realizaciones, la forma farmacéutica oral comprende un comprimido, una cápsula o una solución.

[0158] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo se administra durante al menos 28 días.

[0159] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo se administra durante al menos 6 meses.

[0160] En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo se administra durante al menos 12 meses.

[0161] En una o más realizaciones, la administración de la cantidad eficaz del migalastat o de la sal del mismo a un grupo de pacientes que presentan un nivel de proteinuria de 100 a 1000 mg/24 horas antes de iniciar la administración del migalastat o de la sal mismo, proporciona una tasa media anualizada de cambio en la VFGe<CKD-EP>superior a -2,0 ml/min/1,73 m<2>.

[0162] En una o más realizaciones, la administración de la cantidad eficaz del migalastat o de la sal del mismo a un grupo de pacientes que presentan un nivel de proteinuria superior a 1000 mg/24 horas antes de iniciar la administración del migalastat o de la sal mismo, proporciona una tasa media anualizada de cambio en la VFGe<CKD-EP>superior a -5,0 ml/min/1,73 m<2>.

[0163] A continuación se enumeran diversas realizaciones. Se entenderá que las realizaciones enumeradas a continuación no solo pueden combinarse como se enumera a continuación, sino en otras combinaciones adecuadas según el alcance de la invención.

[0164] BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0165] La FIG. 1A muestra las concentraciones plasmáticas de migalastat en pacientes sin enfermedad de Fabry con diferentes grados de insuficiencia renal en función del CL<CR>(clearance creatinine, aclaramiento de creatinina); la FIG.1B muestra las concentraciones plasmáticas de migalastat en pacientes sin enfermedad de Fabry con grados variables de insuficiencia renal en función del tiempo después de la dosis;

[0166] la FIG. 1C muestra el área bajo la curva (ABC) de los pacientes sin enfermedad de Fabry con grados variables de insuficiencia renal;

[0167] la FIG.2 muestra la concentración de migalastat en función del tiempo en pacientes que tienen insuficiencia renal de moderada a grave;

[0168] la FIG. 3 muestra la correlación entre el ABC<0-∞>y la concentración de migalastat después de 48 horas de pacientes sin enfermedad de Fabry con grados variables de insuficiencia renal;

[0169] la FIG. 4 muestra la concentración plasmática de migalastat después de 48 horas en función de la VFGe<MDRD>de pacientes sin enfermedad de Fabry con grados variables de insuficiencia renal y de dos pacientes con enfermedad de Fabry con insuficiencia renal;

[0170] la FIG. 5 muestra el ABC<0-∞>plasmático de pacientes sin enfermedad de Fabry con grados variables de insuficiencia renal y de dos pacientes con enfermedad de Fabry con insuficiencia renal;

[0171] las FIG.6A-D muestran la mediana de la concentración simulada y observada de migalastat en función del tiempo de sujetos con insuficiencia renal normal, grave, leve y moderada, respectivamente;

[0172] las FIG. 7A-D muestran la C<máx>, el ABC, la C<mín>y C<48>simuladas, respectivamente, de sujetos con insuficiencia renal normal, leve, moderada y grave;

[0173] las FIG.8A-D muestran la predicción del estado estacionario de C2D de sujetos con insuficiencia renal normal, grave, leve y moderada, respectivamente;

[0174] las FIG.9A-D muestran la C<máx>, el ABC, la C<mín>y C<48>, respectivamente, de sujetos con insuficiencia renal normal, leve, moderada y grave;

[0175] las FIG.10A-B muestran los diseños de estudio de dos estudios que investigan el uso de migalastat en pacientes con enfermedad de Fabry;

[0176] la FIG.11 muestra la tasa anualizada de cambio de la VFGe<CKD-EPI>de pacientes con enfermedad de Fabry en terapia con migalastat que presentan función renal normal e insuficiencia renal leve y moderada;

[0177] Las FIGS. 12A-B muestran la tasa anualizada de cambio de la VFGe<CKD-EPI>y VFGm<iohexol>, respectivamente, de pacientes con enfermedad de Fabry en terapia con migalastat y TRE que presentan función renal normal e insuficiencia renal;

[0178] la FIG.13 muestra la tasa anualizada de cambio de la VFGe<CKD-EP>de pacientes con enfermedad de Fabry en terapia con migalastat y TRE que presentan función renal normal e insuficiencia renal leve y moderada;

[0179] las FIG.14A-E muestran la secuencia completa de ADN del gen GLA natural humano (SEQ ID NO: 1); y la FIG.15 muestra la proteína GLA natural (SEQ ID NO: 2).

[0180] DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0181] Sorprendentemente, se ha descubierto que la terapia con migalastat estabiliza la función renal, reduce el iMVI, reduce la liso-Gb<3>plasmática y aumenta la actividad de α-Gal A en los GB (glóbulos blancos) en pacientes con enfermedad de Fabry que presentan insuficiencia renal leve y moderada. Por consiguiente, diversos aspectos de la presente invención se refieren a pautas posológicas particulares de migalastat para pacientes con enfermedad de Fabry que presentan insuficiencia renal. Migalastat es una chaperona farmacológica usada en el tratamiento de la enfermedad de Fabry. Esta chaperona farmacológica suele eliminarse del organismo a través de los riñones. Sin embargo, es posible que los pacientes que presentan insuficiencia renal (un problema frecuente en los pacientes con enfermedad de Fabry) no puedan eliminar el migalastat del organismo, y hasta ahora no se sabía cómo responderían a la terapia con migalastat los pacientes con enfermedad de Fabry e insuficiencia renal. Dado que las chaperonas farmacológicas también son inhibidores, es muy difícil equilibrar los efectos potenciadores e inhibidores de enzimas de chaperonas farmacológicas como el migalastat. Además, debido a las complejas interacciones entre la enfermedad de Fabry y la función renal, y la falta de conocimiento sobre la función de una chaperona farmacológica, la administración de migalastat en pacientes con enfermedad de Fabry que presentan insuficiencia renal es difícil de determinar sin datos clínicos significativos y/o modelización informática.

[0182] Por consiguiente, los aspectos de la presente invención se refieren a migalastat o a la sal del mismo, para su uso en métodos de tratamiento de pacientes con enfermedad de Fabry que presentan insuficiencia renal y/o proteinuria elevada, usando migalastat o una sal del mismo, de tal manera que se estabiliza la función renal, se reduce el iMVI, la liso-Gb<3>plasmática y/o aumenta la actividad de α-Gal A en el paciente.

[0183] En una o más realizaciones, el método comprende administrar al paciente aproximadamente de 100 mg a aproximadamente 150 mg de EBL de migalastat o de la sal del mismo, con una frecuencia de una vez cada dos días. El paciente puede presentar insuficiencia renal leve, moderada o grave. En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal leve o moderada. En realizaciones específicas, el paciente presenta insuficiencia renal leve. En otras realizaciones específicas, el paciente presenta insuficiencia renal moderada.

[0184] Definiciones

[0185] Las expresiones y los términos utilizados en esta memoria descriptiva tienen generalmente sus significados habituales en la técnica, dentro del contexto de esta invención y en el contexto específico en el que se utiliza cada término o expresión. Con el fin de proporcionar orientación adicional al profesional, a continuación, o en cualquier otra parte de la memoria descriptiva, se exponen algunos términos

[0186] La expresión "enfermedad de Fabry" se refiere a un error congénito ligado al cromosoma X del catabolismo de los glucoesfingolípidos debido a una actividad deficiente de α-Gal A lisosómica. Este defecto provoca la acumulación del sustrato globotriaosilceramida ("GL-3", también conocido como Gb<3>o trihexósido de ceramida) y de glucoesfingolípidos relacionados en los lisosomas endoteliales vasculares del corazón, los riñones, la piel y otros tejidos. Otro sustrato de la enzima es globotriaosilesfingosina plasmática ("liso-Gb<3>plasmática").

[0187] Una "portadora" es una mujer que tiene un cromosoma X con un gen α-Gal A defectuoso y un cromosoma X con el gen normal y en la que la inactivación del cromosoma X del alelo normal está presente en uno o más tipos celulares. A menudo se diagnostica la enfermedad de Fabry a una portadora.

[0188] Un "paciente" se refiere a un sujeto al que se le ha diagnosticado o del que se sospecha que presenta una enfermedad particular. El paciente puede ser un ser humano o un animal.

[0189] Un "paciente con Fabry" se refiere a un individuo a quien se le ha diagnosticado o del que se sospecha que tiene la enfermedad de Fabry y tiene una α-Gal A mutada como se define más adelante. Los marcadores característicos de la enfermedad de Fabry pueden presentarse en hombres hemicigotos y en mujeres portadoras con la misma prevalencia, aunque las mujeres normalmente se ven afectadas con menor gravedad.

[0190] La expresión "paciente no tratado anteriormente con TRE" se refiere a un paciente con enfermedad de Fabry que nunca ha recibido TRE o que no ha recibido TRE durante al menos 6 meses antes de iniciar la terapia con migalastat.

[0191] La expresión "paciente tratado anteriormente con TRE" se refiere a un paciente con enfermedad de Fabry que estaba recibiendo TRE inmediatamente antes de iniciar la terapia con migalastat. En algunas realizaciones, el paciente tratado anteriormente con TRE ha recibido al menos 12 meses de TRE inmediatamente antes de iniciar la terapia con migalastat.

[0192] α-Galactosidasa A (α-Gal A) humana se refiere a una enzima codificada por el gen GLA humano. La secuencia completa de ADN de α-Gal A, incluidos intrones y exones, está disponible en el GenBank con el registro n.º X14448.1 y se muestra en la SEQ ID NO: 1 y en las FIG.14A-E. La enzima α-Gal A humana consiste en 429 aminoácidos y está disponible en el GenBank con los registros n.º X14448.1 y U78027.1 y se muestra en la SEQ ID NO: 2 y en la FIG.15. La expresión "proteína mutante" incluye una proteína que tiene una mutación en el gen que codifica la proteína que da lugar a la incapacidad de la proteína para alcanzar una conformación estable en las condiciones normalmente presentes en el RE. La incapacidad de alcanzar una conformación estable da lugar a que una cantidad sustancial de la enzima se degrade, en lugar de ser transportada al lisosoma. Dicha mutación se denomina a veces "mutante conformacional". Dichas mutaciones incluyen, pero sin limitación, mutaciones de aminoácido y de pequeñas deleciones e inserciones en el marco de lectura.

[0193] Como se utiliza en el presente documento en una realización, la expresión "α-Gal A mutante" incluye una α-Gal A que tiene una mutación en el gen que codifica α-Gal A que da como resultado la incapacidad de la enzima para lograr una conformación estable en las condiciones normalmente presentes en el RE. La incapacidad de alcanzar una conformación estable da lugar a que una cantidad sustancial de la enzima se degrade, en lugar de ser transportada al lisosoma.

[0194] Como se utiliza en el presente documento, la expresión "chaperona farmacológica específica" ("SPC",specific pharmacological chaperone) o "chaperona farmacológica" ("PC",pharmacological chaperone) se refiere a cualquier molécula, incluida una molécula, proteína, péptido, ácido nucleico, carbohidrato, etc., de pequeño tamaño, que se une específicamente a una proteína y tiene uno o más de los siguientes efectos: (i) potencia la formación de una conformación molecular estable de la proteína; (ii) induce el desplazamiento de la proteína desde el RE a otra ubicación celular, preferentemente una ubicación celular originaria, es decir, impide la degradación de la proteína asociada al RE; (iii) impide la agregación de proteínas mal plegadas; y/o (iv) restaura o potencia al menos parcialmente la función y/o actividad de tipo natural de la proteína. Un compuesto que se une específicamente a, p. ej., α-Gal A, significa que se une y ejerce un efecto de chaperona sobre la enzima y no sobre un grupo genérico de enzimas relacionadas o no relacionadas. Más específicamente, esta expresión no se refiere a chaperonas endógenas, tales como BiP, ni a agentes no específicos que han mostrado actividad de chaperona no específica contra diversas proteínas, tales como el glicerol, el DMSO o el agua deuterada, es decir, chaperonas químicas. En una o más realizaciones de la presente invención, la PC puede ser un inhibidor competitivo reversible.

[0195] Un "inhibidor competitivo" de una enzima se puede referir a un compuesto que se asemeja estructuralmente a la estructura química y a la geometría molecular del sustrato enzimático para unirse a la enzima aproximadamente en el mismo lugar que el sustrato. Por lo tanto, el inhibidor compite por el mismo sitio activo que la molécula de sustrato, aumentando la Km de este modo. La inhibición competitiva suele ser reversible si están disponibles suficientes moléculas de sustrato para desplazar al inhibidor, es decir, los inhibidores competitivos pueden unirse de forma reversible. Por lo tanto, la cantidad de inhibición enzimática depende de la concentración de inhibidor, la concentración de sustrato y las afinidades relativas del inhibidor y el sustrato por el sitio activo.

[0196] Como se utiliza en el presente documento, la expresión "se une específicamente" se refiere a la interacción de una chaperona farmacológica con una proteína, tal como α-Gal A, específicamente, una interacción con restos de aminoácidos de la proteína que participan directamente en el contacto con la chaperona farmacológica. Una chaperona farmacológica se une específicamente a una proteína diana, p. ej., α-Gal A, para ejercer un efecto de chaperona sobre la proteína y no sobre un grupo genérico de proteínas relacionadas o no relacionadas. Los restos de aminoácidos de una proteína que interactúan con cualquier chaperona farmacológica dada pueden o no estar dentro del "sitio activo" de la proteína. La unión específica puede evaluarse mediante ensayos de unión rutinarios o mediante estudios estructurales, p. ej., cocristalización, RMN y similares. El sitio activo de la α-Gal A es el sitio de unión del sustrato. La expresión "actividad de α-Gal A deficiente" se refiere a la actividad de α-Gal A en células de un paciente que está por debajo del intervalo normal en comparación (usando los mismos métodos) con la actividad en individuos normales que no tienen ni se sospecha que tengan la enfermedad de Fabry o cualquier otra enfermedad (especialmente una enfermedad de la sangre).

[0197] Como se utiliza en el presente documento, las expresiones "potenciar la actividad de α-Gal A" o "aumentar la actividad de α-Gal A", se refieren a aumentar la cantidad de α-Gal A que adopta una conformación estable en una célula en contacto con una chaperona farmacológica específica para la α-Gal A, respecto a la cantidad en una célula (preferentemente del mismo tipo celular o la misma célula, p. ej., en un momento anterior) no en contacto con la chaperona farmacológica específica para la α-Gal A. Esta expresión también se refiere al aumento del desplazamiento de α-Gal A al lisosoma en una célula en contacto con una chaperona farmacológica específica para la α-Gal A, respecto al desplazamiento de α-Gal A no en contacto con la chaperona farmacológica específica para la proteína. Estas expresiones se refieren a α-Gal A tanto natural como mutante. En una realización, el aumento de la cantidad de α-Gal A en la célula se mide determinando la hidrólisis de un sustrato artificial en lisados de células que se han tratado con la PC. Un aumento en la hidrólisis es indicativo de una mayor actividad de α-Gal A.

[0199] La expresión "actividad de α-Gal A" se refiere a la función fisiológica normal de una α-Gal A natural en una célula. Por ejemplo, actividad de α-Gal A incluye hidrólisis de GL-3.

[0201] Un "paciente que responde" es un individuo al que se le ha diagnosticado, o del que se sospecha que tiene, una tesaurismosis lisosómica, tal como, por ejemplo, enfermedad de Fabry, cuyas células exhiben un aumento suficiente de la actividad de α-Gal A, respectivamente, y/o una mejoría de síntomas o una mejora en los marcadores indirectos, en respuesta al contacto con una PC. Son ejemplos no limitativos de mejoras en los marcadores indirectos de la enfermedad de Fabry, la liso-Gb<3>así como los descritos en la publicación de solicitud de patente de EE. UU. n.º US 2010/0113517.

[0203] Como ejemplos no limitativos de mejoras en los marcadores indirectos de la enfermedad de Fabry divulgados en el documento US 2010/0113517 se incluyen aumentos en los niveles o la actividad de α-Gal A en células (p. ej., fibroblastos) y tejido; reducciones en la acumulación de GL-3; reducción de las concentraciones plasmáticas de homocisteína y molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1, por sus siglas en inglés); disminución de la acumulación de GL-3 dentro de células miocárdicas y fibrocitos valvulares; reducción en liso-Gb<3>en plasma; reducción de la hipertrofia cardíaca (especialmente del ventrículo izquierdo), mejora de la insuficiencia valvular y arritmias; mejora de la proteinuria; disminución de las concentraciones urinarias de lípidos tales como CTH, lactosilceramida, ceramida, y aumento de las concentraciones en orina de glucosilceramida y esfingomielina; la ausencia de cuerpos de inclusión laminados (cuerpos cebra) en células epiteliales glomerulares; mejoras de la función renal; mitigación de la hipohidrosis; la ausencia de angioqueratomas; y mejoras en anomalías auditivas tales como pérdida auditiva neurosensorial de alta frecuencia, pérdida auditiva progresiva, sordera repentina, o acúfenos. Las mejoras en los síntomas neurológicos incluyen la prevención del accidente isquémico transitorio (AIT) o ictus; y la mejora del dolor neuropático que se manifiesta como acroparestesia (sensación de ardor u hormigueo en las extremidades). Otro tipo de marcador clínico que puede evaluarse para la enfermedad de Fabry es la prevalencia de manifestaciones cardiovasculares nocivas. Los signos y síntomas cardíacos más comunes de la enfermedad de Fabry incluyen hipertrofia ventricular izquierda, valvulopatía (especialmente prolapso y/o regurgitación de la válvula mitral), arteriopatía coronaria prematura, angina de pecho, infarto de miocardio, anomalías de la conducción, arritmias, insuficiencia cardíaca congestiva.

[0205] Como se usa en el presente documento, la expresión "estabilizar la función renal" y expresiones similares se refieren, entre otras cosas, a reducir el deterioro de la función renal y/o restablecer la función renal. Como se espera que los pacientes con enfermedad de Fabry no tratados tengan disminuciones significativas en la función renal, las mejoras en la tasa de deterioro de la función renal y/o las mejoras en la función renal demuestran un beneficio de la terapia con migalastat como se describe en el presente documento. En particular, la estabilización de la función renal puede manifestarse en un paciente con enfermedad de Fabry, independientemente de la gravedad de la función renal y de si ha recibido o no tratamiento previo con TRE, mediante la mejora de la función renal o el retraso de la tasa de deterioro de la función renal, en comparación con un paciente análogo no tratado con una terapia de la presente invención, por ejemplo, hasta 0,2 ml/min/1,73 m<2>para una población concreta de pacientes. Una ventaja del método de tratamiento divulgado en el presente documento en comparación con la ausencia de tratamiento (sin chaperona ni tratamiento con TRE) o con el tratamiento con TRE, es que los pacientes con enfermedad de Fabry tratados con la presente invención presentan un deterioro menor o nulo de su función renal. Por ejemplo, pueden observarse mejoras con el tratamiento con TRE al principio, pero la función renal de los pacientes tratados con TRE sufre un descenso pronunciado tras los dos o tres primeros años de terapia, similar al grado de deterioro observado antes del tratamiento con TRE. Por el contrario, la terapia descrita en el presente documento elimina la GL-3 (globotriaosilceramida) lisosómica de forma más eficaz y ha demostrado suscitar una mejoría en pacientes (p. ej., véase el Ejemplo 5) en los que no se esperaba una mejora, por ejemplo, en un paciente tratado anteriormente con TRE. Se espera que los datos clínicos hasta la fecha que usan la terapia descrita en el presente documento produzcan mejoras continuas en los resultados de los pacientes incluso dos años después del tratamiento. Por tanto, en algunas realizaciones, un paciente tratado con la terapia descrita en el presente documento puede seguir estabilizando su función renal durante más de dos años después del tratamiento (p. ej., mejorando la velocidad de filtración glomerular (VFG) o retrasando la velocidad de disminución de una VFG en el paciente).

[0207] "Insuficiencia renal" se refiere a un paciente con una VFG inferior a 90 ml/min/1,73 m<2>. Dos de las ecuaciones más comúnmente usadas para calcular una velocidad de filtración glomerular estimada (VFGe) a partir de la creatinina sérica son la ecuación de la Colaboración en Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI,Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) y la Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal (MDRD,Modification of Diet in Renal Disease), que se denominan VFGe<CKD-EP>y VFGe<MDRD>, respectivamente. La gravedad de la enfermedad renal (o nefropatía) crónica se ha definido en seis estadios:

[0209] a. (Estadio 0) Función renal normal: VFG superior a 90 ml/min/1,73 m<2>y ausencia de proteinuria;

[0210] b. (Estadio 1) - VFG superior a 90 ml/min/1,73 m<2>con evidencia de daño renal;

[0211] c. (Estadio 2) (leve) - VFG de 60 a 89 ml/min/1,73 m<2>con evidencia de daño renal;

[0212] d. (Estadio 3) (moderado) - VFG de 30 a 59 ml/min/1,73 m<2>;

[0213] e. (Estadio 4) (grave) - VFG de 15 a 29 ml/min/1,73 m<2>;

[0214] f. (Estadio 5) insuficiencia renal - VFG inferior a 15 ml/min/1,73 m<2>.

[0215] "Proteinuria elevada" se refiere a niveles de proteína en orina por encima del intervalo de la normalidad. El intervalo de la normalidad de proteína en orina es de 0-150 mg al día, por lo que proteinuria elevada son niveles de proteína en orina de aproximadamente 150 mg al día.

[0216] Como se usa en el presente documento, la expresión "estabilizar la liso-Gb<3>plasmática" y expresiones similares, se refieren a reducir el aumento de la liso-Gb<3>plasmática y/o reducir la liso-Gb<3>plasmática. Como se espera que los pacientes con enfermedad de Fabry no tratados tengan aumentos significativos de liso-Gb<3>plasmática, las mejoras en la tasa de acumulación de liso-Gb<3>plasmática y/o las mejoras en la liso-Gb<3>plasmática, demuestran un beneficio de la terapia con migalastat como se describe en el presente documento.

[0217] La dosis que logra una o más de las respuestas mencionadas anteriormente es una "dosis terapéuticamente eficaz". La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades moleculares y composiciones que son fisiológicamente tolerables y no producen normalmente reacciones adversas cuando se administran a un ser humano. En algunas realizaciones, tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal, o incluido en la Farmacopea de EE.UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, y más particularmente en seres humanos. El término "transportador" en referencia a un transportador farmacéutico se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra el compuesto. Dichos transportadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites. Se emplean preferiblemente soluciones salinas de agua o acuosas y soluciones acuosas de dextrosa y glicerol como transportadores, particularmente para soluciones inyectables. En "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E.W. Martin, 18ª edición, u otras ediciones, se describen transportadores farmacéuticos adecuados.

[0218] La expresión "terapia de reemplazo enzimático" o "TRE" se refiere a la introducción de una enzima purificada no originaria en un individuo con una deficiencia en dicha enzima. La proteína administrada puede obtenerse de fuentes naturales o mediante expresión recombinante (como se describe con mayor detalle más adelante). La expresión también se refiere a la introducción de una enzima purificada en un individuo que por lo demás requeriría o se beneficiaría de la administración de una enzima purificada, p. ej., si padece insuficiencia enzimática. La enzima introducida puede ser una enzima purificada recombinante producidain vitro, o una proteína purificada de tejido o líquido aislado, tal como, p. ej., de placenta o de leche animal o de plantas.

[0219] Como se usa en el presente documento, el término "aislado" significa que el material al que se hace referencia se retira del entorno en el que se encuentra normalmente. Por tanto, un material biológico aislado puede estar exento de componentes celulares, es decir, componentes de las células en las que se encuentra o se produce el material. En el caso de las moléculas de ácido nucleico, un ácido nucleico aislado incluye un producto de PCR, una banda de ARNm en un gel, un ADNc o un fragmento de restricción. En otra realización, un ácido nucleico aislado se escinde preferentemente del cromosoma en el que se pueda encontrar y más preferentemente ya no está unido a regiones no reguladoras y no codificantes ni a otros genes situados en dirección 5’ o en dirección 3’ del gen contenido en la molécula de ácido nucleico aislado cuando se encuentra en el cromosoma. En aún otra realización, el ácido nucleico aislado carece de uno o más intrones. Los ácidos nucleicos aislados incluyen secuencias insertadas en plásmidos, cósmidos, cromosomas artificiales y similares. Por lo tanto, en una realización específica, un ácido nucleico recombinante es un ácido nucleico aislado. Una proteína aislada puede asociarse a otras proteínas o ácidos nucleicos o a ambos, con los que se asocia en la célula, o con membranas celulares si se trata de una proteína asociada a la membrana. Un orgánulo, una célula o un tejido aislado se elimina del lugar anatómico en el que se encuentra en un organismo. Un material aislado puede purificarse, pero no es necesario.

[0220] Los términos "alrededor de" y "aproximadamente" significarán generalmente un grado aceptable de error para la cantidad medida, dada la naturaleza o la precisión de las medidas. Los grados de error habituales e ilustrativos se encuentran dentro del 20 por ciento (%), preferentemente dentro del 10 %, y más preferentemente dentro del 5 % de un valor o intervalo de valores dado. Como alternativa, y particularmente en sistemas biológicos, los términos "aproximadamente" o "alrededor de" pueden referirse a valores que se encuentran dentro de un orden de magnitud, preferentemente dentro de 10 o 5 veces, y más preferentemente dentro de 2 veces un valor dado. Las cantidades numéricas indicadas en el presente documento son aproximadas, salvo que se indique lo contrario, lo que significa que el término "aproximadamente" o "alrededor de" puede deducirse cuando no se indique expresamente.

[0221] Como se usa en el presente, la expresión "equivalente de base libre" o "EBL" se refiere a la cantidad de migalastat presente en el migalastat o en su sal. En otras palabras, la expresión "EBL" se refiere a una cantidad de base libre de migalastat o a la cantidad equivalente de base libre de migalastat que proporciona una sal de migalastat. Por ejemplo, debido al peso de la sal de clorhidrato, 150 mg de clorhidrato de migalastat solo proporcionan tanto migalastat como 123 mg de la forma de base libre de migalastat. Se espera que otras sales tengan factores de conversión diferentes, dependiendo del peso molecular de la sal.

[0222] El término "migalastat" abarca la base libre de migalastat o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (p. ej., HCl de migalastat), a menos que se indique específicamente lo contrario.

[0223] Enfermedad de Fabry

[0224] La enfermedad de Fabry es una tesaurismosis lisosómica, poco frecuente, progresiva y devastadora, ligada al cromosoma X. Las mutaciones en el gen GLA dan como resultado una deficiencia de la enzima lisosómica α-Gal A, que es necesaria para el metabolismo de los glucoesfingolípidos. Desde etapas tempranas de la vida, la reducción de la actividad de α-Gal A provoca una acumulación de glucoesfingolípidos, entre los que se incluye la GL-3 (globotriaosilceramida) y la liso-Gb<3>plasmática, y conduce a los síntomas y secuelas limitantes de la vida en la enfermedad de Fabry, tales como dolor, síntomas gastrointestinales, insuficiencia renal, miocardiopatía, acontecimientos cerebrovasculares y mortalidad temprana. El inicio temprano de terapia y el tratamiento de por vida ofrecen una oportunidad de retrasar la progresión y prolongar la esperanza de vida.

[0225] La enfermedad de Fabry abarca un espectro de gravedad de la enfermedad y edad de inicio, aunque tradicionalmente se ha dividido en 2 fenotipos principales, "clásico" y "de inicio tardío". El fenotipo clásico se ha atribuido principalmente a hombres con actividad de α-Gal A de indetectable a baja y un inicio más temprano de manifestaciones renales, cardíacas y/o cerebrovasculares. El fenotipo de inicio tardío se ha atribuido principalmente a hombres con actividad de α-Gal A residual más elevada y un inicio más tardío de estas manifestaciones de la enfermedad. Las mujeres heterocigotas portadoras expresan normalmente el fenotipo de inicio tardío, pero también pueden mostrar el fenotipo clásico en función del patrón de inactivación del cromosoma X.

[0226] Se han identificado más de 800 mutaciones de GLA causantes de la enfermedad de Fabry. Aproximadamente un 60 % son mutaciones de aminoácido, que dan lugar a sustituciones de un único aminoácido en la enzima α-Gal A. Las mutaciones de aminoácido de GLA dan lugar a menudo a la producción de formas plegadas de manera anómala e inestables de α-Gal A y la mayoría están asociadas con el fenotipo clásico. Los mecanismos normales de control de calidad celular en el retículo endoplásmico bloquean el tránsito de estas proteínas anómalas a los lisosomas y las señalan para su degradación y eliminación prematuras. Muchas formas con mutaciones de aminoácido son dianas de migalastat, una chaperona farmacológica específica de α-Gal A.

[0227] Las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Fabry abarcan un amplio espectro de gravedad y se correlacionan aproximadamente con los niveles residuales de α-GAL del paciente. La mayoría de los pacientes tratados actualmente se denominan pacientes con la enfermedad de Fabry clásica, la mayoría de ellos son hombres. Estos pacientes padecen la enfermedad en varios órganos, incluidos los riñones, el corazón y el cerebro, y los síntomas de la enfermedad aparecen por primera vez en la adolescencia y normalmente progresan en gravedad hasta la muerte en la cuarta o quinta década de vida. Varios estudios recientes indican que hay un gran número de hombres y mujeres sin diagnosticar que presentan una serie de síntomas de la enfermedad de Fabry, tales como deterioro de la función cardíaca o renal e ictus, que suelen aparecer por primera vez en la edad adulta. Los individuos con este tipo de enfermedad de Fabry, denominada enfermedad de Fabry de inicio tardío, tienden a tener niveles residuales de α-GAL más elevados que los pacientes con enfermedad de Fabry clásica. Los individuos con enfermedad de Fabry de inicio tardío experimentan normalmente los primeros síntomas de la enfermedad en la edad adulta, y a menudo tienen síntomas de la enfermedad centrados en un solo órgano, tales como el agrandamiento del ventrículo izquierdo o la insuficiencia renal progresiva. Además, la enfermedad de Fabry de inicio tardío también puede presentarse en forma de ictus de causa desconocida.

[0228] Los pacientes con enfermedad de Fabry tienen insuficiencia renal progresiva y los pacientes no tratados presentan insuficiencia renal terminal en la quinta década de vida. La deficiencia de actividad de α-Gal A conduce a la acumulación de GL-3 y glucoesfingolípidos relacionados en muchos tipos celulares, incluidas las células del riñón. La globotriaosilceramida (GL-3) se acumula en los podocitos, en las células epiteliales y en las células tubulares del túbulo distal y el asa de Henle. El deterioro de la función renal puede manifestarse como proteinuria y velocidad de filtración glomerular reducida.

[0229] Debido a que la enfermedad de Fabry puede causar un empeoramiento progresivo de la función renal, es importante conocer la farmacocinética (FC) de los posibles agentes terapéuticos en individuos con insuficiencia renal y particularmente en caso de agentes terapéuticos que se eliminan predominantemente mediante excreción renal. La insuficiencia de la función renal puede conducir a la acumulación del agente terapéutico hasta niveles que se vuelvan tóxicos.

[0230] Dado que la enfermedad de Fabry es poco frecuente, afecta a múltiples órganos, tiene un amplio intervalo de edad de aparición y es heterogénea, el diagnóstico adecuado supone un reto. Los profesionales sanitarios están poco concienciados y los diagnósticos erróneos son frecuentes. El diagnóstico de la enfermedad de Fabry se confirma con mayor frecuencia basándose en la disminución de la actividad α-Gal A en plasma o leucocitos (GB, glóbulos blancos) periféricos una vez que el paciente es sintomático, junto con el análisis mutacional. En las mujeres, el diagnóstico es aún más difícil, ya que la identificación enzimática de las mujeres portadoras es menos fiable debido a la inactivación aleatoria del cromosoma X en algunas células de las portadoras. Por ejemplo, algunas portadoras obligadas (hijas de hombres clásicamente afectados) presentan actividades enzimáticas de α-Gal A que varían desde valores normales hasta niveles muy bajos. Dado que las portadoras pueden tener una actividad enzimática de α-Gal A normal en los leucocitos, solo la identificación de una mutación en α-Gal A mediante pruebas genéticas permite una identificación y/o un diagnóstico preciso de portadoras.

[0232] Las formas mutantes de la α-galactosidasa A consideradas susceptibles a migalastat se definen como aquellas que muestran un aumento relativo (migalastat 10 µM) de ≥1,20 veces y un aumento absoluto (migalastat 10 µM) de ≥ 3,0 % de tipo natural cuando la forma mutante de α-galactosidasa A se expresa en células HEK-293 (denominado "ensayo HEK") según un ensayoin vitrovalidado por las buenas prácticas de laboratorio (BPL) (ensayo con células HEK de BPL o de susceptibilidad a migalastat). Dichas mutaciones también se denominan en el presente documento mutaciones "susceptibles al ensayo con células HEK".

[0234] Se han proporcionado métodos de cribado anteriores que evalúan la potenciación enzimática antes del inicio del tratamiento. Por ejemplo, en ensayos clínicos, se ha utilizado un ensayo con células HEK-293 para predecir si una mutación dada responderá al tratamiento con una chaperona farmacológica (p. ej., migalastat). En este ensayo, se crean construcciones de ADNc. Las formas mutantes de α-Gal A correspondientes se expresan transitoriamente en células HEK-293. A continuación, las células se incuban con o sin (±) migalastat (de 17 nM a 1 mM) durante 4 a 5 días. Después, utilizando un sustrato fluorogénico sintético (4-MU-α-Gal) o mediante transferencia Western, se miden los niveles de α-Gal A en los lisados celulares. Esto se ha realizado en mutaciones conocidas de aminoácido o de pequeñas deleciones/inserciones en el marco de lectura, que causan la enfermedad. Las mutaciones que usando estos métodos se han identificado anteriormente como que responden a una PC (chaperona farmacológica) (p. ej., migalastat), se enumeran en la Pat. de EE. UU. N.º 8.592.362.

[0236] Chaperonas farmacológicas

[0238] La unión de inhibidores de molécula pequeña de enzimas asociadas a las LSD puede aumentar la estabilidad tanto de la enzima mutante como la del tipo natural correspondiente (véanse las patentes de EE. UU. N.º 6.274.597; 6.583.158; 6.589.964; 6.599.919; 6.916.829 y 7.141.582. En particular, la administración de moléculas pequeñas derivadas de glucosa y galactosa, que son inhibidores competitivos específicos y selectivos de varias enzimas lisosómicas diana, aumentó eficazmente la estabilidad de las enzimas en las célulasin vitroy, por tanto, aumentó el desplazamiento de las enzimas al lisosoma. Por tanto, al aumentar la cantidad de enzima en el lisosoma, se espera que aumente la hidrólisis de los sustratos enzimáticos. La teoría original detrás de esta estrategia era la siguiente: dado que la proteína enzimática mutante es inestable en el RE (Ishii et al., Biochem. Biophys. Res. Comm.1996; 220: 812-815), la proteína enzimática se retrasa en la vía de transporte normal (RE→aparato de Golgi→endosomas→lisosomas) y se degrada prematuramente. Por lo tanto, un compuesto que se una a una enzima mutante y aumente su estabilidad, puede servir de "chaperona" para la enzima y aumentar la cantidad que puede salir del RE y pasar a los lisosomas. Además, dado que el plegamiento y el desplazamiento de algunas proteínas de tipo natural son incompletos, hasta un 70 % de algunas proteínas de tipo natural puede degradarse en algunos casos antes de alcanzar su ubicación celular final, las chaperonas pueden usarse para estabilizar las enzimas de tipo natural y aumentar la cantidad de enzima que puede salir del RE y desplazarse a los lisosomas.

[0240] La chaperona farmacológica de la presente invención es migalastat o una sal del mismo. El compuesto migalastat, también conocido como 1-desoxigalactonojirimicina (1-DGJ) o (2R,3S,4R,5S)-2-(hidroximetil)piperidin-3,4,5-triol, es un compuesto que tiene la siguiente fórmula química:

[0242]

[0243] Como se indica en el presente documento, en la presente invención también pueden usarse sales farmacéuticamente aceptables de migalastat. Cuando se usa una sal de migalastat, la dosis de la sal se ajustará de modo que la dosis de migalastat recibida por el paciente sea equivalente a la cantidad que se habría recibido si se hubiera usado la base libre de migalastat. Un ejemplo de una sal farmacéuticamente aceptable de migalastat es el clorhidrato (HCl) de migalastat:

[0245]

[0248] Migalastat es un iminoazúcar de bajo peso molecular y es un análogo de la galactosa terminal de GL-3. Estudios farmacológicosin vitroein vivohan demostrado que migalastat actúa como una chaperona farmacológica, uniéndose de forma selectiva y reversible, con gran afinidad, al sitio activo de la α-Gal A natural y a formas mutantes específicas de α-Gal A, cuyos genotipos se denominan mutaciones susceptibles de ensayo con células HEK. La unión de migalastat estabiliza estas formas mutantes de α-Gal A en el retículo endoplásmico, facilitando su desplazamiento adecuado a los lisosomas, donde la disociación de migalastat permite a α-Gal A reducir el nivel de GL-3 y otros sustratos. Aproximadamente el 30-50 % de los pacientes con enfermedad de Fabry tienen mutaciones susceptibles de ensayo con células HEK; la mayoría de las cuales están asociadas al fenotipo clásico de la enfermedad. Una lista de mutaciones susceptibles de ensayo con células HEK incluye al menos las mutaciones enumeradas en la Tabla 1 a continuación. En una o más realizaciones, si una mutación doble está presente en el mismo cromosoma (hombres y mujeres), ese paciente se considera que es susceptible de ensayo con células HEK si la mutación doble está presente en una entrada de la Tabla 1 (p. ej., D55V/Q57L). En algunas realizaciones, si una doble mutación está presente en diferentes cromosomas (solo en mujeres), se considera que la paciente presenta una mutación susceptible según el ensayo con células HEK si cualquiera de las mutaciones individuales figura en la Tabla 1. Además de la Tabla 1 que figura a continuación, las mutaciones susceptibles de ensayo con células HEK, también pueden encontrarse en el resumen de las características del producto y/o en la información de la prescripción de GALAFOLD<™>en los distintos países en los que se ha aprobado el uso de GALAFOLD<™>, o en el sitio web www.galafoldamenabilitytable.com.

[0249] Tabla 1

[0252]

[0253]

[0255] Tabla 1

[0257]

[0258]

[0260] Tabla 1

[0262]

[0263]

[0265] Tabla 1

[0267]

[0268]

[0270] Tabla 1

[0272]

[0273]

[0275] Tabla 1

[0276]

[0278] Tabla 1

[0280]

[0281]

[0283] Tabla 1

[0285]

[0286]

[0288] Función renal en pacientes con enfermedad de Fabry

[0289] El deterioro progresivo de la función renal es una complicación importante de la enfermedad de Fabry. Por ejemplo, los pacientes asociados a un fenotipo clásico de Fabry presentan una insuficiencia renal progresiva que puede llegar a requerir diálisis o trasplante renal.

[0290] Un método frecuentemente usado en la técnica para evaluar la función renal es la VFG. En general, la VFG (velocidad de filtración glomerular) es el volumen de líquido filtrado desde los capilares glomerulares renales a la cápsula de Bowman por unidad de tiempo. Clínicamente, las estimaciones de la VFG se hacen basándose en el aclaramiento de creatinina del suero. La VFG puede estimarse recogiendo orina para determinar la cantidad de creatinina que se ha eliminado de la sangre en un intervalo de tiempo determinado. También pueden tenerse en cuenta la edad, el tamaño corporal y el sexo. Cuanto más baja sea la cifra de la VFG, más avanzado está el daño renal.

[0291] Algunos estudios indican que los pacientes con enfermedad de Fabry no tratados experimentan un descenso promedio de la VFG entre 7,0 y 18,9 ml/min/1,73m<2>al año, mientras que los pacientes que reciben TRE pueden experimentar un descenso promedio de la VFG entre 2,0 y 2,7 ml/min/1,73 m<2>al año, aunque pueden producirse descensos más rápidos en pacientes con proteinuria más significativa o con una enfermedad renal crónica más grave.

[0292] Una VFG estimada (VFGe) se calcula a partir de la creatinina sérica usando una ecuación trazable mediante espectrometría de masas por dilución isotópica (IDMS,isotope dilution mass spectrometry). Dos de las ecuaciones más comúnmente usadas para estimar la velocidad de filtración glomerular (VFG) a partir de la creatinina sérica son la ecuación de la Colaboración en Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI) y la ecuación del estudio Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal (MDRD). Tanto la ecuación del estudio MDRD como la CKD-EPI incluyen variables de edad, sexo y raza, lo que puede permitir a los proveedores observar la presencia de CKD a pesar de que la concentración de creatinina sérica parezca estar dentro o justo por encima del intervalo de referencia de la normalidad.

[0293] La ecuación de CKD-EPI usa una "interpolación polinómica segmentaria" de 2 pendientes para modelar la relación entre la VFG y la creatinina sérica, la edad, el sexo y la raza. La ecuación de CKD-EPI se expresa como una única ecuación:

[0294] VFG = 141 × min (S<cr>/κ, 1)α × máx(S<cr>/κ, 1)-1,209 × 0,993<Edad>× 1,018 [si es mujer] × 1,159 [si es de raza negra] donde:

[0295] S<cr>es creatinina sérica en mg/dl,

[0296] κ es 0,7 para las mujeres y 0,9 para los hombres,

[0297] α es -0,329 para las mujeres y -0,411 para los hombres,

[0298] mín indica el mínimo de S<cr>/κ o 1, y

[0299] máx indica el máximo de S<cr>/κ o 1.

[0300] A continuación, se muestra la ecuación del estudio MDRD trazable mediante IDMS (para métodos de creatinina calibrados con un método de referencia por IDMS):

[0301] VFG (ml/min/1,73 m<2>) = 175 × (S<c>)<-1,154>× (Edad)<-0,203>× (0,742 si es mujer) × (1,212 si es afroamericana)

[0302] La ecuación no requiere variables de peso o estatura porque los resultados se comunican normalizados a una superficie corporal de 1,73 m<2>que es una superficie de adulto promedio aceptada. La ecuación ha sido validada ampliamente en poblaciones caucásicas y afroamericanas de entre 18 y 70 años con función renal alterada (VFGe < 60 ml/min/1,73 m<2>) y ha mostrado un buen rendimiento en pacientes con todas las causas comunes de enfermedad renal.

[0303] Un método para estimar la tasa de aclaramiento de creatinina (C<Cr>e) es usar la ecuación de Cockcroft-Gault, que a su vez estima la VFR en ml/min:

[0304] Aclaramiento de Creatinina (ml/min) = [(140-Edad) x Masa(Kg)*] ÷ 72 x Creatinina Sérica (mg/dl) [* multiplicado por 0,85 si es mujer]

[0305] La ecuación de Cockcroft-Gault es la recomendada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para estudios de insuficiencia renal. Es habitual que el aclaramiento de creatinina calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault se normalice para una superficie corporal de 1,73 m<2>. Por lo tanto, esta ecuación puede expresarse como la VFGe estimada en ml/min/1,73 m<2>. El intervalo normal de la VFG, ajustado a la superficie corporal, es de 100-130 ml/min/1,73 m<2>en los hombres y de 90-120 ml/min/1,73 m<2>en las mujeres menores de 40 años.

[0306] La gravedad de la enfermedad renal crónica se ha definido en seis estadios (véase también la Tabla 2): (Estadio 0) Función renal normal - VFG superior a 90 ml/min/1,73 m<2>y sin proteinuria; (Estadio 1) - VFG superior a 90 ml/min/1,73 m<2>con evidencia de daño renal; (Estadio 2) (leve) - VFG de 60 a 89 ml/min/1,73 m<2>con evidencia de daño renal; (Estadio 3) (moderado) - VFG de 30 a 59 ml/min/1,73 m<2>; (Estadio 4) (grave) - VFG de 15 a 29 ml/min/1,73 m<2>; (Estadio 5) insuficiencia renal - VFG inferior a 15 ml/min/1,73 m<2>. La Tabla 2 muestra los distintos estadios de la enfermedad renal con sus correspondientes niveles de VFG.

[0307] Tabla 2

[0310]

[0312] Dosis, formulación y administración

[0313] Uno o más de las pautas posológicas descritas en el presente documento son particularmente adecuadas para los pacientes con enfermedad de Fabry que presentan algún grado de insuficiencia renal. Varios estudios han investigado el uso de 150 mg de clorhidrato de migalastat cada dos días (C2D) en pacientes con enfermedad de Fabry. Un estudio era un ensayo clínico de 24 meses que incluyó un periodo de doble enmascaramiento comparativo con placebo de 6 meses, en 67 pacientes sin tratamiento previo con TRE. Otro estudio era un ensayo clínico comparativo con tratamiento activo (active-controlled trial) de 18 meses en 57 pacientes que habían recibido tratamiento previo de TRE con una prolongación sin enmascaramiento (OLE,open-label extension) de 12 meses. Ambos estudios incluyeron pacientes que tenían una velocidad de filtración glomerular estimada (VFGe) ≥30 ml/min/1,73 m<2>. Por consiguiente, en ambos estudios se incluyeron pacientes con enfermedad de Fabry que presentaban función renal normal, así como pacientes que presentaban insuficiencia renal leve y moderada, pero en ninguno de los estudios se incluyeron pacientes con insuficiencia renal grave.

[0314] Los estudios sobre el tratamiento con migalastat de pacientes con enfermedad de Fabry establecieron que 150 mg de clorhidrato de migalastat cada dos días ralentizaban la progresión de la enfermedad, como muestran los marcadores indirectos.

[0315] En una o más realizaciones, al paciente con enfermedad de Fabry se le administra migalastat o una sal del mismo a una frecuencia de una vez cada dos días (también indicado como "C2D"). En diversas realizaciones, las dosis descritas en el presente documento se refieren a clorhidrato de migalastat o a una dosis equivalente de migalastat o de una sal del mismo que no es la sal de clorhidrato. En algunas realizaciones, estas dosis se refieren a la base libre de migalastat. En realizaciones alternativas, estas dosis se refieren a una sal de migalastat. En otras realizaciones, la sal de migalastat es clorhidrato de migalastat. En el presente documento, la administración de migalastat o de una sal de migalastat, se denomina "terapia con migalastat".

[0316] La cantidad eficaz de migalastat o de la sal del mismo puede estar en el intervalo de aproximadamente 100 mg de equivalente en base libre (EBL) a aproximadamente 150 mg de EBL. Las dosis ilustrativas incluyen aproximadamente 100 mg de equivalente en base libre (EBL), aproximadamente 105 mg de EBL, aproximadamente 110 mg de EBL, aproximadamente 115 mg de EBL, aproximadamente 120 mg de EBL, aproximadamente 123 mg de EBL, aproximadamente 125 mg de EBL, aproximadamente 130 mg de EBL, aproximadamente 135 mg de EBL, aproximadamente 140 mg de EBL, aproximadamente 145 mg de EBL o aproximadamente 150 mg de EBL.

[0317] De nuevo, se señala que 150 mg de clorhidrato de migalastat equivalen a 123 mg de la forma de base libre de migalastat. Por tanto, en una o más realizaciones, la dosis es de 150 mg de clorhidrato de migalastat o una dosis equivalente de migalastat o de una sal del mismo que no es la sal de clorhidrato de migalastat, administrada a una frecuencia de una vez cada dos días. Como se ha indicado anteriormente, esta dosis se refiere a 123 mg de equivalente en base libre (EBL) de migalastat. En otras realizaciones, la dosis es de 150 mg de clorhidrato de migalastat administrado a una frecuencia de una vez cada dos días. En otras realizaciones, la dosis es de 123 mg de la base libre de migalastat administrada a una frecuencia de una vez cada dos días.

[0318] En diversas realizaciones, la cantidad eficaz es de aproximadamente 122 mg, aproximadamente 128 mg, de aproximadamente 134 mg, de aproximadamente 140 mg, de aproximadamente 146 mg, de aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 152 mg, de aproximadamente 159 mg, de aproximadamente 165 mg, de aproximadamente 171 mg, de aproximadamente 177 mg o de aproximadamente 183 mg de clorhidrato de migalastat.

[0319] Por consiguiente, en diversas realizaciones, la terapia con migalastat incluye la administración de 123 mg de EBL con una frecuencia de una vez cada dos días, tal como 150 mg de clorhidrato de migalastat cada dos días.

[0320] La administración de migalastat o de una sal del mismo puede realizarse durante un periodo de tiempo determinado. En una o más realizaciones, el migalastat o la sal del mismo se administra durante al menos 28 días, tal como al menos 30, 60 o 90 días o al menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16, 20, 24, 30 o 36 meses o al menos 1, 2, 3, 4 o 5 años. En diversas realizaciones, la terapia con migalastat es una terapia con migalastat a largo plazo de al menos 6 meses, tal como de al menos 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16, 20, 24, 30 o 36 meses o de al menos 1, 2, 3, 4 o 5 años. La administración de migalastat o de una sal del mismo según la presente invención, puede ser en una formulación adecuada para cualquier vía de administración, pero preferentemente se administra en una forma farmacéutica oral, tal como un comprimido, cápsula o solución. Como ejemplo, al paciente se le administran por vía oral cápsulas que contienen cada una 150 mg de clorhidrato de migalastat o a una dosis equivalente de migalastat o de una sal del mismo que no es la sal de clorhidrato.

[0321] En algunas realizaciones, la PC (migalastat o sal del mismo) se administra por vía oral. En una o más realizaciones, la PC (migalastat o sal del mismo) se administra por inyección. La PC puede ir acompañada de un portador farmacéuticamente aceptable, el cual que puede depender del método de administración.

[0322] En una o más realizaciones, la PC (migalastat o sal del mismo) se administra como monoterapia, y puede presentarse en una forma adecuada para cualquier vía de administración, incluyendo, p. ej., vía oral en forma de comprimidos, cápsulas o líquido, o en solución acuosa estéril para inyección. En otras realizaciones, la PC se proporciona en forma de polvo liofilizado seco para añadirlo a la formulación de la enzima de reemplazo durante o inmediatamente después de la reconstitución para impedir la agregación de la enzimain vitroantes de su administración.

[0323] Cuando la PC (migalastat o sal del mismo) se formula para administración oral, los comprimidos o cápsulas pueden prepararse por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes aglutinantes (p. ej., almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (p. ej., lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (p. ej., estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (p. ej., almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o agentes humectantes (p. ej., lauril sulfato de sodio). Los comprimidos pueden recubrirse por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden presentarse, por ejemplo, en forma de soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión (p. ej., jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); emulsionantes (p. ej., lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (p. ej., aceite de almendra, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (p. ej., metil o propil-phidroxibenzoatos o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales tampón, aromatizantes, colorantes y edulcorantes, según proceda. Las preparaciones para administración oral pueden formularse adecuadamente para proporcionar una liberación controlada del compuesto activo de chaperona.

[0325] Las formulaciones farmacéuticas de la PC (migalastat o sal del mismo) adecuadas para uso parenteral/inyectable incluyen generalmente soluciones acuosas estériles (cuando son hidrosolubles) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida hasta el punto en el que resulte fácilmente inyectable. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El transportador puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo. glicerol, propilenglicol y polietilenglicol y similares), mezclas adecuadas de estos y aceites vegetales. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, usando un recubrimiento como la lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de una dispersión y usando tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos se puede conseguir mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, alcohol bencílico, ácido sórbico y similares. En muchos casos, será razonable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede lograrse usando en las composiciones agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

[0327] Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando la enzima purificada (si la hubiera) y la PC (migalastat o sal del mismo) en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con varios de los demás ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario, seguido de esterilización por filtro o terminal. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos principios activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros principios requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son la técnica de secado al vacío y de liofilización que producen un polvo del principio activo así como de cualquier principio adicional deseado a partir de una solución previamente filtrada y estéril del mismo.

[0329] La formulación puede contener un excipiente. Los excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden incluirse en la formulación son tampones, tales como tampón citrato, tampón fosfato, tampón acetato, tampón bicarbonato, aminoácidos, urea, alcoholes, ácido ascórbico y fosfolípidos; proteínas, como seroalbúmina, colágeno y gelatina; sales, tales como EDTA o EGTA, y cloruro sódico; liposomas; polivinilpirrolidona; azúcares, tales como dextrano, manitol, sorbitol y glicerol; propilenglicol y polietilenglicol (por ejemplo, PEG-4000, PEG-6000); glicerol; glicina u otros aminoácidos; y lípidos. Los sistemas tampón que se pueden usar con las formulaciones incluyen citrato, acetato, bicarbonato y tampones fosfato. El tampón fosfato es una realización preferida.

[0331] La vía de administración del compuesto chaperona puede ser oral o parenteral, incluida la vía intravenosa, subcutánea, intraarterial, intraperitoneal, oftálmica, intramuscular, yugal, rectal, vaginal, intraorbital, intracerebral, intradérmica, intracraneal, intraespinal, intraventricular, intratecal, intracisternal, intracapsular, intrapulmonar, intranasal, transmucosa, transdérmica o por inhalación.

[0333] La administración de las formulaciones parenterales descritas anteriormente del compuesto chaperona puede ser mediante inyecciones periódicas de una embolada de la preparación o puede administrarse por vía intravenosa o intraperitoneal desde un reservorio que sea externo (por ejemplo una bolsa i.v.) o interno (por ejemplo un implante biodegradable).

[0335] Las realizaciones relacionadas con formulaciones farmacéuticas y su administración pueden combinarse con cualquiera de las demás realizaciones de la invención, por ejemplo, realizaciones relacionadas con migalastat o sal del mismo para su uso en el tratamiento de un paciente con diagnóstico de enfermedad de Fabry, así como realizaciones relacionadas con mutaciones tratables, la PC y dosis adecuadas de la misma.

[0337] En una o más realizaciones, la PC (migalastat o sal del mismo) se administra junto con TRE. La TRE aumenta la cantidad de proteína mediante la introducción exógena de enzima de tipo natural o biológicamente funcional por medio de infusión. Esta terapia se ha desarrollado para muchos trastornos genéticos, incluyendo las LSD, tales como la enfermedad de Fabry, como se ha mencionado anteriormente. Tras la infusión, se espera que la enzima exógena sea captada por los tejidos a través de un mecanismo no específico o específico del receptor. En general, la eficacia de absorción no es alta y el tiempo de circulación de la proteína exógena es corto. Además, la proteína exógena es inestable y está sujeta a una rápida degradación intracelular, además de tener el potencial de reacciones inmunológicas adversas con tratamientos posteriores. En una o más realizaciones, la chaperona se administra al mismo tiempo que la enzima de reemplazo (p. ej., α-Gal A de reemplazo). En algunas realizaciones, la chaperona se coformula con la enzima de reemplazo (por ejemplo, α-Gal A de reemplazo).

[0338] En una o más realizaciones, un paciente pasa de una TRE a una terapia con migalastat. En algunas realizaciones, se identifica un paciente con TRE, se interrumpe la TRE del paciente y el paciente comienza a recibir terapia con migalastat. La terapia con migalastat puede ser según cualquiera de los métodos descritos en esta memoria.

[0339] Estabilización de la función renal

[0340] Las pautas posológicas descritas en el presente documento pueden estabilizar la función renal en pacientes con enfermedad de Fabry con grados variables de insuficiencia renal. En una o más realizaciones, a un paciente con enfermedad de Fabry que presente insuficiencia renal se le administran de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg de EBL de migalastat o de la sal del mismo, a una frecuencia de una vez cada dos días. En una o más realizaciones, al paciente se le administran 123 mg de EBL de migalastat o de la sal del mismo, tal como 123 mg de migalastat o 150 mg de clorhidrato de migalastat cada dos días. En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal leve o moderada. En realizaciones específicas, el paciente presenta insuficiencia renal leve. En otras realizaciones específicas, el paciente presenta insuficiencia renal moderada. El paciente puede no haber recibido (naïve) o haber recibido (experienced) TRE.

[0341] La administración de migalastat puede realizarse durante un periodo de tiempo determinado. En una o más realizaciones, el migalastat se administra durante al menos 28 días, tal como al menos 30, 60 o 90 días o al menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16, 20 o 24 meses o al menos 1, 2, 3, 4 o 5 años. En diversas realizaciones, la terapia con migalastat es una terapia con migalastat a largo plazo de al menos 6 meses, tal como de al menos 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16, 20 o 24 meses o de al menos 1, 2, 3, 4 o 5 años.

[0342] La terapia con migalastat puede reducir el deterioro de la función renal de un paciente de Fabry en comparación con el mismo paciente sin tratamiento con terapia con migalastat. En una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona un cambio anualizado en la VFGe<CKD-EPI>para un paciente que es superior (es decir, más positivo) a -5,0 ml/min/1,73 m<2>/año, tal como superior a -4,5, -4,0, -3,5, -3,0, -2,5, -2,0, -1,5, -1,0, -0,9, -0,8, -0,7, -0,6, -0,5, -0,4, -0,3, -0,2, -0,1 o incluso superior a 0 ml/min/1,73 m<2>/año. En una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona a un paciente un cambio anualizado en la VFGm<iohexol>superior a -5,0 ml/min/1,73 m<2>/año, tal como superior a -4,5, -4,0, -3,5, -3,0, -2,5, -2,0, -1,5, -1,0, -0,9, -0,8, -0,7, -0,6, -0,5, -0,4, -0,3, -0,2, -0,1 o incluso superior a 0 ml/min/1,73 m<2>/año. Por consiguiente, la terapia con migalastat puede reducir el deterioro o incluso mejorar la función renal del paciente. Estas tasas anualizadas de cambio pueden medirse durante un periodo de tiempo específico, tal como durante 6 meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses, 30 meses, 36 meses, 48 meses o 60 meses.

[0343] La terapia con migalastat puede reducir el deterioro de la función renal de un grupo de pacientes con enfermedad de Fabry, tal como subpoblaciones de pacientes con Fabry que tienen diversos grados de insuficiencia renal. En una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona una tasa media anualizada de cambio en la VFGe<CKD-EPI>en pacientes con enfermedad de Fabry que presentan insuficiencia renal leve, moderada o grave que es superior a -5,0 ml/min/1,73 m<2>/año, tal como superior a -4,5, -4,0, -3,5, 3,0, -2,5, -2,0, -1,5, -1,0, -0,9, -0,8, -0,7, -0,6, -0,5, -0,4, -0,3, -0,2, -0,1 o incluso superior a 0 ml/min/1,73 m<2>/año. En una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona una tasa media anualizada de cambio de la VFGm<iohexol>de un paciente que es superior a -5,0 ml/min/1,73 m<2>/año, tal como superior a -4,5, -4,0, -3,5, 3,0, -2,5, -2,0, -1,5, -1,0, -0,9, -0,8, -0,7, -0,6, -0,5, -0,4, -0,3, -0,2, -0,1 o incluso superior a 0 ml/min/1,73 m<2>/año. Estas tasas medias anualizadas de cambio pueden medirse durante un periodo de tiempo específico, tal como durante 6 meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses, 30 meses, 36 meses, 48 meses o 60 meses.

[0344] Masa ventricular izquierda

[0345] Las pautas posológicas descritas en el presente documento pueden mejorar el iMVI en pacientes con enfermedad de Fabry. La evolución natural del iMVI y de la hipertrofia cardíaca en los pacientes con enfermedad de Fabry no tratados, independientemente del fenotipo (Patel, O'Mahonyet al.2015) es un aumento progresivo del iMVI de entre 4,07 y 8,0 g/m<2>/año (Kampmann, Linhartet al.2008; Wyatt, Henleyet al.2012; Germain, Weidemannet al.2013). Dado que los pacientes con enfermedad de Fabry presentan normalmente un aumento en el iMVI con el tiempo, tanto la disminución como el mantenimiento del iMVI son indicaciones de un beneficio de terapia con migalastat.

[0346] La terapia con migalastat puede reducir el aumento del iMVI en un paciente con enfermedad de Fabry en comparación con el mismo paciente sin tratamiento con la terapia de migalastat. En una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona un cambio en el iMVI para un paciente que es inferior (es decir, más negativo) a 0 g/m<2>, tal como inferior o igual a aproximadamente -0,5, -1, -1,5, -2, -2,5, -3, - 3,5, -4, -4,5, -5, -5,5, -6, -7, -8, -9, -10, -11, -12, -13, -14, -15, -16, -17, -18, -19 o -20 g/m<2>. Expresado de otro modo, en una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona una reducción en el iMVI mayor que 0 g/m<2>, tal como reducciones de al menos aproximadamente de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 g/m<2>. En una o más realizaciones, el paciente presenta insuficiencia renal leve o moderada. En realizaciones específicas, el paciente presenta insuficiencia renal leve. En otras realizaciones específicas, el paciente presenta insuficiencia renal moderada. El paciente puede no haber recibido (naïve) o haber recibido (experienced) TRE.

[0347] En una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona una disminución promedio del iMVI en un grupo de pacientes con tratamiento previo de TRE de al menos aproximadamente 1 g/m<2>después de 18 meses de administración de migalastat o de una sal del mismo. En diversas realizaciones, la disminución promedio en el grupo de pacientes que han recibido TRE después de 18 meses de administración de migalastat o de una sal del mismo, es de al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 g/m<2>.

[0348] En una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona una disminución promedio del iMVI en un grupo de pacientes con tratamiento previo de TRE que presentan insuficiencia renal moderada de al menos aproximadamente 1 g/m<2>después de 18 meses de administración de migalastat o de una sal del mismo. En diversas realizaciones, la disminución promedio en el grupo de pacientes que han recibido TRE después de 18 meses de administración de migalastat o de una sal del mismo, es de al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 g/m<2>.

[0349] En una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona una disminución promedio del iMVI en un grupo de pacientes sin tratamiento previo con TRE de al menos aproximadamente 1 g/m<2>después de 24 meses de administración de migalastat o de una sal del mismo. En diversas realizaciones, la disminución promedio en el grupo de pacientes que no han recibido TRE después de 24 meses de administración de migalastat o de una sal del mismo, es de al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 g/m<2>.

[0350] En una o más realizaciones, la terapia con migalastat proporciona una disminución promedio del iMVI en un grupo de pacientes sin tratamiento previo con TRE que presentan insuficiencia renal moderada de al menos aproximadamente 1 g/m<2>después de 24 meses de administración de migalastat o de una sal del mismo. En diversas realizaciones, la disminución promedio en el grupo de pacientes que no han recibido TRE después de 24 meses de administración de migalastat o de una sal del mismo, es de al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 g/m<2>.

[0351] La referencia a lo largo de esta memoria descriptiva a "una realización", "determinadas realizaciones", "diversas realizaciones", "una o más realizaciones" o "una realización", significa que un rasgo, estructura, material o característica particular que se describe en relación con la realización se incluye en al menos una realización de la invención. Por tanto, las apariciones de expresiones tales como "en una o más realizaciones", "en determinadas realizaciones", "en diversas realizaciones" o "en una realización", en diversos lugares a lo largo de esta memoria descriptiva, no se refieren necesariamente a la misma realización de la invención. Además, los rasgos, estructuras, materiales o características particulares se pueden combinar de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones.

[0352] Aunque la invención en el presente documento se ha descrito con referencia a realizaciones particulares, debe entenderse que estas realizaciones son meramente ilustrativas de los principios y aplicaciones de la presente invención. Será evidente para quienes tengan conocimientos en la materia que se pueden realizar diversas modificaciones y variaciones a la presente invención. Por tanto, se pretende que la presente invención incluya modificaciones y variaciones que estén dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

[0353] A lo largo de la presente solicitud se citan patentes, solicitudes de patente, publicaciones, descripciones de productos y protocolos.

[0354] Ejemplos

[0355] Ejemplo 1: Farmacocinética de migalastat en pacientes sin enfermedad de Fabry con insuficiencia renalSe realizó un ensayo clínico para estudiar la farmacocinética y la seguridad del HCl de migalastat en sujetos sin enfermedad de Fabry con insuficiencia renal. Se administró una dosis única de 150 mg de HCl de migalastat a sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, y función renal normal. La VFGe se estimó mediante la ecuación de Cockcroft-Gault según la Guía de la FDA para estudios de insuficiencia renal.

[0356] Los voluntarios se inscribieron en dos cohortes estratificadas según la función renal calculada mediante la ecuación de Cockcroft-Gault para el aclaramiento de creatinina (CL<CR>). Los sujetos se asignaron a los grupos basándose en un CL<CR>estimado en el momento de la selección, calculado usando la ecuación de Cockcroft-Gault. Para cada sujeto, se determinaron los siguientes parámetros FC de migalastat plasmático mediante un análisis no compartimental utilizando en programa informático WinNonlin<®>(Pharsight Corporation, Versión 5.2).

[0357] C<máx>concentración máxima observada

[0358] t<máx>tiempo hasta la concentración máxima

[0359] ABC<0-t>área bajo la curva de la concentración frente al tiempo desde la hora 0 hasta la última concentración medible, calculada usando la regla lineal trapezoidal para concentraciones crecientes y la regla logarítmica para concentraciones decrecientes

[0360] ABC<0-∞>área bajo la curva de la concentración frente al tiempo extrapolada al infinito, calculada usando la fórmula: donde Ct es la última concentración medible y λZ es la constante de velocidad de eliminación terminal aparente λZ constante de velocidad de eliminación terminal aparente, donde λZ es la magnitud de la pendiente de la regresión lineal del perfil de concentración logarítmica frente al tiempo durante la fase terminal

[0361] t<1/2>semivida de eliminación terminal aparente (siempre que sea posible), donde

[0363] CL/F aclaramiento oral, calculado como Dosis/ABC0-∞

[0364] Vd/F volumen de distribución oral, calculado como Dosis/ ABC0-∞ λZ

[0365] C<48>concentración 48 horas después de la dosis

[0366] Los parámetros farmacocinéticos determinados fueron: área bajo la curva (ABC) de concentración frente al tiempo desde el tiempo cero hasta la última concentración medible después de la dosis (ABC<0-t>) y extrapolada al infinito (ABC<0-∞>), concentración máxima (C<máx>) observada, tiempo hasta la C<máx>(t<máx>), concentración 48 horas después de la dosis (C<48>), semivida (t<1/2>) de eliminación terminal, aclaramiento oral (CL/F) y constante de velocidad de eliminación terminal aparente (λz).

[0367] Se definió que los sujetos del estudio presentaban insuficiencia renal si el aclaramiento de creatinina (CL<CR>) era inferior a 90 ml/min (es decir, CL<CR><90 ml/min), determinado usando la fórmula de Cockcroft-Gault. Los sujetos se agruparon según el grado de insuficiencia renal: leve (CLcr ≥60 y <90 ml/min), moderada (CL<CR>≥30 y <60 ml/min) o grave (CL<CR>≥15 y <30 ml/min)

[0368] La farmacocinética plasmática y urinaria de migalastat se ha estudiado en voluntarios sanos y en pacientes con enfermedad de Fabry con función renal de normal a ligeramente alterada. En los estudios de dosis única, migalastat tuvo una velocidad de absorción moderada, alcanzando concentraciones máximas aproximadamente 3 horas después de la administración oral (intervalo, 1 a 6 horas) en el intervalo de dosis estudiado. Los valores medios de C<máx>y ABC<0-t>aumentaron de manera proporcional a la dosis tras la administración oral de 75 mg a 1250 mg de migalastat. Las semividas (t<1/2>) de eliminación medias variaron de 3,04 a 4,79 horas. El porcentaje medio de las dosis recuperado en orina de las dosis evaluadas en el estudio de dosis única ascendente (SAD,single ascending dose) fue de 32,2 %, 43,0 %, 49,3 % y 48,5 % para los grupos de dosis de 25 mg, 75 mg, 225 mg y 675 mg, respectivamente. En estudios de dosis múltiples ascendentes, solo se observó una acumulación mínima de migalastat plasmático. En un estudio TQT (Thorough QT study, estudio exhaustivo del intervalo QT) migalastat no mostró efecto sobre la repolarización cardíaca con dosis únicas de 150 mg y 1250 mg (Johnson et al., Clin Pharmacol Drug Dev. Abril del 2013;2(2):120-32).

[0369] En este estudio de insuficiencia renal de dosis única realizado en sujetos sin enfermedad de Fabry, las concentraciones plasmáticas de dosis única de 150 mg de HCl de migalastat aumentaron al aumentar el grado de insuficiencia renal en comparación con los sujetos que presentaban función renal normal. Después de una dosis oral única de 150 mg de HCl de migalastat, la media del ABC<0-∞>de migalastat plasmático aumentó 1,2, 1,8 y 4,5 veces en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada o grave, respectivamente, en comparación con los sujetos sanos de control. Los aumentos de los valores plasmáticos de ABC<0-∞>de migalastat fueron estadísticamente significativos en sujetos con insuficiencia renal moderada o grave, pero no en sujetos con insuficiencia renal leve tras la administración de una dosis única en comparación con sujetos con función renal normal. La t<máx>de migalastat se retrasó ligeramente en el grupo con insuficiencia renal grave; la C<máx>no aumentó en ninguno de los grupos tras una dosis oral única de 150 mg HCl de migalastat en sujetos con grados variables de insuficiencia renal en comparación con los sujetos de control sanos. Los niveles plasmáticos de migalastat C<48>fueron elevados en sujetos con insuficiencia renal moderada (predominantemente de sujetos con Cr<CL><50 ml/min) y grave en comparación con sujetos de control sanos. La t<1/2>de migalastat en plasma aumentó a medida que aumentaba el grado de insuficiencia renal (media aritmética [mín, máx]: 6,4 [3,66, 9,47], 7,7 [3,81, 13,8], 22,2 [6,74, 48,3] y 32,3 [24,6, 48,0] h) en sujetos con función renal normal y en aquellos con insuficiencia renal leve, moderada o grave, respectivamente. La CL/F media disminuyó al aumentar el grado de insuficiencia renal y osciló de 12,1 a 2,7 l/h de insuficiencia renal de leve a grave (Johnson, et al., American College of Clinical Pharmacology 4.4 (2015): 256-261).

[0370] El aclaramiento de migalastat disminuyó al aumentar la insuficiencia renal, dando lugar a aumentos en la t<1/2>(semivida) plasmática de HCl de migalastat, en el ABC<0-∞>y la C<48>, en comparación con los sujetos que presentaban una función renal normal. La incidencia de acontecimientos adversos fue comparable en todos los grupos de función renal.

[0371] Tras una dosis oral única de 150 mg de HCl de migalastat, la exposición plasmática (expresada como ABC<0-t>) aumentó a medida que aumentaba el grado de insuficiencia renal. La FIG.1A muestra un aumento de los valores de ABC<0-t>de migalastat a medida que disminuyen los valores de CL<CR>. La FIG.1B muestra los perfiles de concentración plasmática media (EE) de migalastat frente al tiempo de cada grupo de función renal. Los valores por debajo del límite inferior de cuantificación (BLQ,below limit of quantitation) se registraron como cero y se incluyeron en el cálculo de las medias. Como se demuestra en la FIG. 1C, a medida que empeora la insuficiencia renal, los valores de ABC<0-t>de migalastat plasmático aumentan de manera no lineal. Los resultados demostraron que, a medida que empeoraba la insuficiencia renal, disminuía el aclaramiento de migalastat plasmático, lo que se traducía en una t<1/2>prolongada, en valores de C<48>más elevados y en una mayor exposición plasmática global (ABC<0-∞>), en particular en sujetos con insuficiencia renal grave. Migalastat se excreta principalmente sin cambios en la orina. Por tanto, un aumento en la exposición plasmática a migalastat es coherente con un empeoramiento de la insuficiencia renal.

[0372] Conclusiones: El aclaramiento plasmático de migalastat disminuyó al aumentar el grado de insuficiencia renal. En la Tabla 3 se muestra un resumen de los resultados FC.

[0373] Tabla 3

[0376]

[0378] Ejemplo 2: Simulaciones de dosis múltiples en sujetos con insuficiencia renal

[0379] En el estudio de insuficiencia renal del Ejemplo 1, se observaron aumentos coherentes del área bajo la curva (ABC) y de la concentración mínima de migalastat 48 horas después de la dosis tras la administración C2D (C<48>), de 2 a 4 veces en los valores de VFGe ≤ 35 ml/min en relación con sujetos con función renal normal.

[0380] Se desarrolló un modelo FC poblacional para predecir las exposiciones y el tiempo por encima de la CI<50>en pacientes con enfermedad de Fabry con grados variables de insuficiencia renal. Este ejemplo proporciona simulaciones por ordenador de la administración de los sujetos con insuficiencia renal del Ejemplo 1. La suposición clave fue que la exposición caracterizada en sujetos sin enfermedad de Fabry con insuficiencia renal es la misma que en pacientes con enfermedad de Fabry con insuficiencia renal. El programa informático fue WinNonlin versión 5.2 o superior. Las condiciones del modelo se describen a continuación. En el ejercicio de modelización se incluyeron 11 sujetos que presentaban VFGe<Cockcroft-Gault>ajustada por SC (superficie corporal) ≤ 35 ml/min/1,73 m<2>; 3 presentaban insuficiencia renal moderada, pero con ≥ 30 ml/min/1,73 m<2>y ≤ 35 ml/min/1,73 m<2>, y 8 con ≥ 14 ml/min/1,73 m<2>y < 30 ml/min/1,73 m<2>. Se asumió que con la séptima dosis se alcanzaba el estado estacionario.

[0381] Se usó un modelo de 2 compartimentos para estimar el Vd (volumen de distribución) y las constantes de velocidad de eliminación a partir de los datos de dosis única. Estas estimaciones se introdujeron en cada régimen de simulación de dosis molecular.

[0382] La FIG. 2 muestra los gráficos de simulación media para el régimen de dosis de 150 mg de HCl de migalastat C2D. La Tabla 4 que se muestra a continuación presenta las exposiciones y los índices de acumulación (Rac,accumulation ratios).

[0383] La FIG. 3 muestra el ABC frente a la C<48>del Ejemplo 1. Este gráfico vectorial proporciona una correlación visual del ABC con la concentración de C<48>en todos los niveles de función renal, y demuestra que los dos valores están bien correlacionados visualmente.

[0384] Tabla 4

[0385]

[0388] Ejemplo 3: Farmacocinética de migalastat en pacientes con enfermedad de Fabry que presentan insuficiencia renal

[0390] El modelado informático anterior proporciona escenarios para la exposición plasmática a migalastat, pero no tiene en cuenta la insuficiencia renal en pacientes con enfermedad de Fabry. Es decir, los datos no incluyen el componente farmacodinámico (liso-GB<3>plasmática). Por tanto, se evaluaron dos pacientes con enfermedad de Fabry que presentaban insuficiencia renal. Un paciente (P1) tenía una insuficiencia renal moderada, mientras que el otro paciente (P2) tenía una insuficiencia renal grave. La Tabla 5 que se muestra a continuación presenta la concentración plasmática de migalastat para P1 en comparación con un estudio de pacientes con enfermedad de Fabry sin tratamiento previo de TRE y sujetos con insuficiencia renal moderada del estudio de insuficiencia renal del Ejemplo 1. Hay dos conjuntos de mediciones de la concentración de migalastat tomados con 6 meses de diferencia, y el paciente se había tratado previamente con migalastat. La Tabla 6 muestra información similar para P2, salvo que se compara con pacientes con insuficiencia renal grave del estudio de insuficiencia renal del Ejemplo 1. El estudio en pacientes sin tratamiento previo con TRE se llevó a cabo en pacientes con enfermedad de Fabry que presentaban mutaciones susceptibles, donde la FC poblacional se realizó a partir de muestreos sanguíneos escasos. La comparación con los resultados del estudio en pacientes sin tratamiento previo con TRE permite comparar la FC en la población con enfermedad de Fabry, compuesta mayoritariamente por pacientes con enfermedad de Fabry que presentan función renal normal, aunque también incluye algunos pacientes con insuficiencia leve y unos pocos con insuficiencia renal moderada. Ninguno de los pacientes del estudio sin tratamiento previo con TRE presentó insuficiencia renal grave ya que estos pacientes se excluyeron del estudio.

[0392] Tabla 5

[0394]

[0397] Tabla 6

[0398]

[0400] Como se observa en la Tabla 5, la concentración de C<48>, aunque ha aumentado en un 49 %, sigue siendo similar a la de los sujetos sin enfermedad de Fabry del Ejemplo 1 con insuficiencia renal moderada. La C<máx>ha aumentado un 33 %, pero sigue siendo similar a la del Ejemplo 1. C<24>es similar a la del Ejemplo 1 para la insuficiencia renal moderada. La VFGe<MDRD>también se mantiene dentro del intervalo de la insuficiencia moderada (32 ml/min).

[0401] Los porcentajes entre paréntesis son coeficientes de variación, los cuales son relativamente altos, lo que corresponde a la variabilidad en las concentraciones a las 0 h o a las 48 h. Este resultado probablemente se deba a que la mitad de los sujetos del Ejemplo 1 con insuficiencia renal moderada presentó concentraciones bajas y la otra mitad concentraciones altas.

[0402] Las concentraciones a las 48 horas son más altas que a las 0 horas para P1 (tercera y cuarta columnas), pero para una persona con insuficiencia moderada del Ejemplo 1, la concentración a las 48 horas es la misma que a las 0 horas. Esto se debe a que se tomaron muestras de sangre por separado a las 0 y 48 horas en P1. Sin embargo, en el Ejemplo 1 se usaron los resultados de la simulación de modelado de dosis repetida a partir de los datos de dosis única, por lo tanto los valores son los mismos.

[0403] En la Tabla 6 se observan tendencias similares. Por consiguiente, las Tablas 5 y 6 confirman una farmacocinética similar de migalastat en pacientes con y sin enfermedad de Fabry que presentan insuficiencia renal similar.

[0404] La FIG.4 muestra las concentraciones plasmáticas mínimas de migalastat (C<48>) de los pacientes con enfermedad de Fabry en comparación con el estudio de insuficiencia renal del Ejemplo 1. La FIG.5 muestra las exposiciones medias (DE) del estudio de insuficiencia renal en comparación con las ABC estimadas de pacientes con enfermedad de Fabry. Como se observa en la figura, P1 y P2 siguieron la tendencia general de los resultados del estudio de insuficiencia renal en pacientes sin enfermedad de Fabry.

[0405] La Tabla 7 que se muestra a continuación presenta los valores de liso-GB<3>/VFGe del P1 (Paciente 1).

[0406] Tabla 7

[0409]

[0411] A pesar del descenso continuado de la función renal hasta una VFGe de 32 ml/min/1,73 m<2>, la liso-GB<3>plasmática no ha mostrado cambios clínicamente relevantes respecto a las visitas anteriores, y las concentraciones plasmáticas de migalastat siguen siendo similares a las observadas en pacientes sin enfermedad de Fabry con insuficiencia renal moderada.

[0412] Este estudio demuestra que la insuficiencia renal y las tendencias farmacocinéticas de los pacientes con enfermedad de Fabry se correlacionan con las tendencias de los pacientes sin enfermedad de Fabry.

[0413] Ejemplo 4: Simulaciones adicionales en sujetos con insuficiencia renal

[0414] Este ejemplo proporciona simulaciones informáticas adicionales de la administración de migalastat de los sujetos con insuficiencia renal del Ejemplo 1.

[0415] Las FIG. 6A-D muestran la mediana de la concentración simulada y observada de migalastat frente al tiempo en sujetos con insuficiencia renal normal, grave, leve y moderada, respectivamente. La Tabla 8 que se muestra a continuación presenta los datos:

[0416] Tabla 8

[0418]

[0420] Las FIG.7A-D muestran los valores simulados de C<máx>, ABC, C<mín>y C<48>, respectivamente, de sujetos con insuficiencia renal normal, leve, moderada y grave.

[0421] Las FIG. 8A-D muestran la predicción del estado estacionario de la dosificación cada dos días (C2D). La línea discontinua es el valor medio del estudio del intervalo QT. Las FIG. 9A-D muestran, respectivamente, los valores de C<máx>, ABC, C<mín>y C<48>para la misma simulación.

[0422] Ejemplo 5: Resultados clínicos de la terapia con migalastat en pacientes con enfermedad de Fabry que presentan insuficiencia renal y/o proteinuria elevada

[0423] Como se ha descrito anteriormente, se realizaron varios estudios usando 150 mg de clorhidrato de migalastat cada dos días (C2D) en pacientes con enfermedad de Fabry. Un estudio era un ensayo clínico de 24 meses que incluyó un periodo de doble enmascaramiento comparativo con placebo de 6 meses, en 67 pacientes sin tratamiento previo con TRE. El otro estudio era un ensayo clínico comparativo con tratamiento activo de 18 meses en 57 pacientes que habían recibido tratamiento previo de TRE con una prolongación sin enmascaramiento de 12 meses. Tanto el estudio sin tratamiento previo como con tratamiento previo de TRE, incluyeron pacientes con enfermedad de Fabry que tenían una VFGe ≥30 ml/min/1,73 m<2>. Los diseños de estos estudios se muestran en las FIG.10A-B.

[0424] En el estudio con tratamiento previo de TRE, los parámetros principales de eficacia fueron los cambios anualizados (ml/min/1,73 m<2>/año) desde el nivel inicial hasta el mes 18 en la VFG medida usando el aclaramiento de iohexol (VFGm<iohexol>) y la VFGe usando la fórmula de la Colaboración en Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI) (VFGe<CKD-EPI>). También se calculó el cambio anualizado en la VFGe usando la Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal (VFGe<MDRD>).

[0425] En el estudio sin tratamiento previo con TRE, el parámetro principal de eficacia fue el número de inclusiones de GL-3 por capilar intersticial renal. La función renal también se evaluó mediante la VFGm<iohexol>, la VFGe<CKD-EPI>y la VFGe<MDRD>. Un análisisa posterioride los datos del estudio sin tratamiento previo con TRE examinó la tasa anualizada de cambio de la VFGe<CKD-EPI>de los subgrupos basándose en la VFGe inicial para pacientes susceptibles con insuficiencia renal moderada (de 30 a <60 ml/min/1,73 m<2>), insuficiencia renal leve (de 60 a <90ml/min/1,73 m<2>) y función renal normal (≥90 ml/min/1,73 m<2>). En la FIG. 11 se muestra la tasa anualizada de cambio de la VFGe<CKD-EPI>desde el inicio hasta los 18/24 meses. Como puede observarse en la FIG. 11, los pacientes con insuficiencia renal moderada tuvieron una tasa media anualizada de cambio ± EEM de la VFGe<CKD-EPI>de -0,7 ± 3,97 ml/min/1,73 m<2>/año, los pacientes con insuficiencia renal leve tuvieron una tasa media anualizada de cambio de la VFGe<CKD-EPI>de -0,8 ± 1,01 ml/min/1,73 m<2>/año y los pacientes con función renal normal tuvieron una tasa media anualizada de cambio de la VFGe<CKD-EPI>de 0,2 ± 0,90 ml/min/1,73 m<2>/año. Estos datos muestran que se observó una estabilización de la función renal con el tratamiento de migalastat independientemente de la VFGe inicial.

[0426] Un análisisa posterioride los datos del estudio con tratamiento previo de TRE examinó la tasa anualizada de cambio de la VFGe<CKD-EPI>y VFGm<iohexol>de los subgrupos basándose en la VFGe inicial para pacientes con insuficiencia renal leve/moderada (de 30 a <90 ml/min/1,73 m<2>) y función renal normal (≥90 ml/min/1,73 m<2>). En las FIG. 12A-B se muestran las tasas anualizadas de cambio desde el inicio hasta los 18 meses de los pacientes en terapia con migalastat (pacientes con mutaciones susceptibles) y con TRE de la VFGe<CKD-EPI>y la VFGm<iohexol>, respectivamente. Como puede observarse de la FIG. 12A, los pacientes con función renal normal tuvieron una tasa media anualizada de cambio de la VFGe<CKD-EPI>de -0,4 ml/min/1,73 m<2>/año en la terapia con migalastat y de -1,03 ml/min/1,73 m<2>/año con la TRE. Los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada tuvieron una tasa media anualizada de cambio de la VFGe<CKD-EPI>de -3,33 ml/min/1,73 m<2>/año con la terapia de migalastat y de -9,05 ml/min/1,73 m<2>/año con la TRE. Como puede observarse de la FIG. 12B, los pacientes con función renal normal tuvieron una velocidad media anualizada de cambio VFGm<iohexol>de -4,35 ml/min/1,73 m<2>/año en terapia con migalastat y de 3,24 ml/min/1,73 m<2>/año con TRE. Los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada tuvieron una velocidad media anualizada de cambio VFGm<iohexol>de -3,51 ml/min/1,73 m<2>/año en terapia con migalastat y de -7,96 ml/min/1,73 m<2>/año con TRE. Estos datos muestran que la terapia con migalastat y con TRE tuvieron efectos favorables comparables sobre la función renal usando los dos métodos de VFG.

[0428] Otro análisisa posterioride los datos del estudio con tratamiento previo de TRE examinó la tasa anualizada de cambio de la VFGe<CKD-EPI>de los subgrupos basándose en la VFGe inicial para pacientes con insuficiencia renal moderada (de 30 a <60 ml/min/1,73 m<2>), insuficiencia renal leve (de 60 a <90 ml/min/1,73 m<2>) y función renal normal (≥90 ml/min/1,73 m<2>). En la FIG. 13 se muestran las tasas anualizadas de cambio desde el inicio hasta los 18 meses para los pacientes en terapia con migalastat (pacientes con mutaciones susceptibles) y TRE. Como puede observarse en la FIG. 13, los pacientes con función renal normal tuvieron una tasa media anualizada de cambio ± EE de la VFGe<CKD-EPI>de -2,0 ± 0,57 ml/min/1,73 m<2>/año con el tratamiento de migalastat y de -2,1 ± 1,60 ml/min/1,73 m<2>/año con la TRE. Los pacientes con insuficiencia renal leve tuvieron una tasa media anualizada de cambio ± EE de la VFGe<CKD-EPI>de -0,2 ± 1,25 ml/min/1,73 m<2>/año en la terapia con migalastat y de -7,3 ± 6,01 ml/min/1,73 m<2>/año con TRE. Los pacientes con insuficiencia renal moderada tuvieron una tasa media anualizada de cambio ± EE de la VFGe<CKD-EPI>de -4,5 ± 2,68 ml/min/1,73 m<2>/año en la terapia con migalastat y de 1,3 ml/min/1,73 m<2>/año con la TRE. Estos datos muestran que migalastat estabilizó la función renal independientemente de si el paciente tenía una función renal normal o una insuficiencia renal leve. Aunque el número de pacientes con insuficiencia renal moderada incluidos en este análisis es de dos (en comparación con los tres del estudio sin tratamiento previo con TRE), los datos respaldan la eficacia de migalastat cuando se administra a pacientes con alguna forma de insuficiencia renal.

[0430] Otro análisis de datos de estos estudios examinó el cambio anualizado en la VFGe<CKD-EPI>, el iMVI, la actividad de α-Gal A en los GB y niveles plasmáticos de liso-Gb<3>basándose en la función renal al inicio del estudio. Los resultados de cada subgrupo renal se muestran en la Tabla 9 a continuación, basándose los subgrupos del estudio sin tratamiento previo de TRE en la VFGe<MDRD>y basándose los subgrupos del estudio con tratamiento previo de TRE en la VFGm<iohexol>.

[0431] Tabla 9

[0433]

[0436] Como puede observarse en la Tabla 9, en el estudio sin tratamiento previo con TRE, la liso-Gb<3>plasmática y el iMVI disminuyeron y la actividad de α-Gal A en los GB aumentó con migalastat en el mes 24 en ambos subgrupos renales. Además, independientemente de la función renal, en el estudio sin tratamiento previo con TRE, se produjo una reducción de las inclusiones de GL-3 por capilar intersticial renal desde el nivel inicial hasta el mes 6 con migalastat (VFGe <60 ml/min/1,73 m<2>, -0,39, n=3; VFGe ≥60 ml/min/1,73 m<2>, -0,30, n=22), pero no con placebo (<60, 0,04, n=2; ≥60, 0,07, n=18). La Tabla 9 también muestra que, en el estudio con tratamiento previo de TRE, el iMVI disminuyó, la actividad de α-Gal A en los GB aumentó y la liso-Gb<3>permaneció baja y estable durante 18 meses de tratamiento con migalastat en ambos subgrupos renales. La Tabla 9 también muestra que la función renal se estabilizó en pacientes con una VFGe inicial ≥60 ml/min/1,73 m<2>en el estudio tanto sin tratamiento previo con TRE como con tratamiento previo con TRE. Estos datos respaldan aún más la eficacia de migalastat cuando se administra a pacientes con alguna forma de insuficiencia renal.

[0437] Además de los estudios descritos anteriormente, otros pacientes también recibieron terapia con migalastat en otros estudios, tales como estudios de determinación de dosis y/o estudios de prolongación a largo plazo. Los pacientes que finalizaron algunos de los estudios fueron elegibles para continuar con 150 mg de HCl de migalastat cada dos días en un estudio de prolongación sin enmascaramiento (open-label extension) distinto.

[0438] Se analizaron además 12 pacientes que finalizaron varios estudios. Se usó regresión lineal para calcular la tasa anualizada de cambio en la VFGe<CKD-EPI>desde el valor inicial. En el momento de este análisis, el tiempo medio con migalastat para estos 12 pacientes era de 8,2 (desviación estándar [DE], 0,83) años, la mediana de tiempo de tratamiento era de 8,4 (intervalo, 6,3-9,3) años, y 11 pacientes recibieron 150 mg de HCl de migalastat C2D durante ≥17 meses. Los datos demográficos iniciales de estos 12 pacientes se muestran en la Tabla 10 a continuación: Tabla 10

[0441]

[0443] El cambio anualizado en la VFGe<CKD-EPI>de estos pacientes se muestra en la Tabla 11 a continuación.

[0444] Tabla 11

[0446]

[0447]

[0449] Como puede observarse en la Tabla 11, entre estos 12 pacientes, la función renal permaneció estable (cambio medio anualizado en la VFGe<CKD-EPI>, -0,67 ml/min/1,72 m<2>[IC del 95 % -1,32, -0,02]) durante todo el periodo de tratamiento con migalastat (exposición media, 8,2 años). La función renal también permaneció estable (cambio medio anualizado en la VFGe<CKD-EPI>, 0,24 ml/min/1,72 m<2>[IC del 95 %: -1,7; 2,2]) en un análisis de los 11 pacientes que recibieron HCl de migalastat 150 mg C2D durante ≥17 meses (exposición media, 4-5 años). Los resultados renales de estos 11 pacientes en función del sexo y los niveles iniciales de proteinuria se muestran en la Tabla 12 a continuación:

[0450] Tabla 12

[0452]

[0454] Estos resultados muestran que se demostró la estabilización de la función renal en hombres y mujeres con enfermedad de Fabry y mutaciones susceptibles tratados con migalastat durante un máximo de 9 años. Los efectos se observaron en un amplio intervalo de proteinuria inicial.

[0455] Se realizó otro análisis en pacientes que participaron en múltiples estudios para el uso de migalastat. La tasa anualizada de cambio en la VFGe<CKD-EPI>y la VFGe<MDRD>de los pacientes se calculó basándose en la proteinuria inicial (<100, 100-1000, >1000 mg/24 h). Se analizó un total de 52 pacientes sin tratamiento previo con TRE con mutaciones susceptibles que recibieron 150 mg de HCl de migalastat C2D (cada dos días) durante ≥17 meses. La Tabla 13 muestra la proteinuria inicial y la duración del tratamiento con migalastat de estos pacientes.

[0456] Tabla 13

[0458]

[0460] Como puede observarse en la Tabla 13, la mayoría de los pacientes (67 %) tenían niveles iniciales de proteinuria de entre 100-1000 mg/24 h; el 23 % de los pacientes tenían niveles iniciales de proteinuria <100 mg/24 h, y el 10 % tenían niveles >1000 mg/24 h. La mediana de la duración del tratamiento osciló entre 3,5 y 4,8 años (máximo, 5,3 años) en todos los subgrupos de proteinuria inicial.

[0461] El cambio medio anualizado en la VFGe<CKD-EPI>con el tratamiento de migalastat por proteinuria inicial de estos pacientes, se muestra en la Tabla 14 a continuación.

[0462] Tabla 14

[0463]

[0465] Como puede observarse en la Tabla 14, la VFGe<CKD-EPI>permaneció estable en la mayoría de los pacientes con proteinuria inicial ≤1000 mg/24 h durante el tratamiento con migalastat. Se observaron descensos en la VFGe<CKD-EPI>en pacientes con niveles iniciales de proteinuria >1000 mg/24 h.

[0466] Los resultados de la VFGe<MDRD>se compararon con los cambios en la VFGe<MDRD>descritos en la bibliografía de pacientes no tratados con enfermedad de Fabry (cohorte de evolución natural; Schiffmann R et al. Nephrol Dial Transplant.2009;24:2102-11) y se muestran en la Tabla 15 a continuación:

[0467] Tabla 15

[0469]

[0471] Como se muestra en la Tabla 15, el cambio medio anualizado de la VFGe fue menor en general en los pacientes tratados con migalastat frente al observado en la cohorte de evolución natural en todas las categorías de proteinuria. Aunque la VFGe media disminuyó en todos los subgrupos no tratados, se observaron aumentos con migalastat en pacientes con proteinuria inicial <100 mg/24 h (hombres) y 100-1000 mg/24 h (hombres y mujeres). Independientemente del tratamiento, la VFGe disminuyó en los pacientes con proteinuria inicial >1000 mg/24 h; sin embargo, los pacientes tratados con migalastat presentaron disminuciones menores en comparación con la cohorte de evolución natural. Por tanto, el tratamiento con migalastat a largo plazo se asoció en general a una función renal estable en pacientes con enfermedad de Fabry y mutaciones susceptibles, independientemente de los niveles iniciales de proteinuria.

[0472] La bibliografía científica y de patentes a la que se hace referencia en el presente documento establece el conocimiento que está disponible para los expertos en la técnica.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES

1. Migalastat o sal del mismo para su uso en un método de tratamiento de la enfermedad de Fabry en un paciente, en donde el paciente presenta una mutación en la α-galactosidasa A susceptible en el ensayo con células HEK y en donde la mutación se selecciona del grupo que consiste en G80D, A309V, P323R, A352G y V390M.

2. Migalastat o sal del mismo para su uso según la reivindicación 1, en donde la mutación es P323R o V390M.

3. Migalastat o sal del mismo para su uso según la reivindicación 1 o 2, en donde el paciente es un paciente con diagnóstico de enfermedad de Fabry.

4. Migalastat o sal del mismo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el paciente presenta insuficiencia renal.

5. Migalastat o sal del mismo para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el método comprende la administración al paciente de una cantidad eficaz de migalastat o de la sal del mismo con una frecuencia de una vez cada dos días, en donde la cantidad eficaz es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg de equivalente de base libre (EBL).

6. Migalastat o sal del mismo para su uso según la reivindicación 5, en donde la cantidad eficaz es de aproximadamente 123 mg de EBL o de aproximadamente 123 mg de base libre de migalastat o de aproximadamente 150 mg de clorhidrato de migalastat.

7. Migalastat o sal del mismo para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 6, en donde el paciente es un paciente con diagnóstico de enfermedad de Fabry y con insuficiencia renal, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de migalastat o de la sal del mismo con una frecuencia de una vez cada dos días, en donde la cantidad eficaz es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg de EBL y en donde el migalastat o la sal del mismo está una forma farmacéutica sólida.

8. Migalastat o sal del mismo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el migalastat o la sal del mismo se administra por vía oral.

9. Migalastat o sal del mismo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el migalastat o la sal del mismo se administra durante al menos 28 días o durante al menos 6 meses o durante al menos 12 meses.

10. Migalastat o sal del mismo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la administración del migalastat o de la sal del mismo es eficaz para aumentar la actividad de α-galactosidasa A (α-Gal A) en el paciente.

11. Migalastat o sal del mismo para su uso según la reivindicación 10, en donde la actividad de α-Gal A es la actividad de α-Gal A en glóbulos blancos (GB).

12. Migalastat o sal del mismo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la administración del migalastat o de la sal del mismo es eficaz para reducir el índice de masa ventricular izquierda (iMVI) en el paciente.

13. Migalastat o sal del mismo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la administración del migalastat o de la sal del mismo es eficaz para estabilizar la globotriaosilesfingosina plasmática (liso-Gb<3>) en el paciente.

14. Migalastat o sal del mismo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la administración del migalastat o de la sal del mismo es eficaz para estabilizar la función renal en el paciente.