RS66376B1 - Lečenje fabri pacijenata koji imaju određene mutacije - Google Patents

Description

Opis

TEHNIČKA OBLAST

[0001] Principi i otelotvorenja ovog pronalaska generalno se odnose na migalastat ili njegovu so za upotrebu u lečenju Fabrijeve bolesti, posebno kod pacijenata sa različitim stepenima oštećenja bubrega.

OSNOVNE INFORMACIJE

[0002] Mnoge humane bolesti su rezultat mutacija koje uzrokuju promene u aminokiselinskoj sekvenci proteina a koje smanjuju njegovu stabilnost i mogu sprečiti njegovo pravilno savijanje. Proteini se generalno savijaju u određenom regionu ćelije poznatom kao endoplazmatični retikulum ili ER. Ćelija ima mehanizme kontrole kvaliteta koji osiguravaju da su proteini presavijeni u njihov ispravan trodimenzionalni oblik pre nego što mogu da pređu iz ER na odgovarajuće odredište u ćeliji, što je proces koji se generalno naziva transport proteina. Pogrešno savijeni proteini se često eliminišu mehanizmima kontrole kvaliteta nakon što prvobitno budu zadržani u ER. U određenim slučajevima, pogrešno presavijeni proteini se mogu akumulirati u ER pre nego što se eliminišu. Zadržavanje pogrešno presavijenih proteina u ER prekida njihov pravilan transport, a rezultirajuća smanjena biološka aktivnost može dovesti do narušene ćelijske funkcije i na kraju do bolesti. Pored toga, akumulacija pogrešno presavijenih proteina u ER može dovesti do različitih vrsta stresa u ćelijama, što takođe može doprineti ćelijskoj disfunkciji i bolestima.

[0003] Takve mutacije mogu dovesti do lizozomnih bolesti skladištenja (LSD), koje karakterišu nedostaci lizozomalnih enzima usled mutacija u genima koji kodiraju lizozomalne enzime. Rezultirajuća bolest uzrokuje patološku akumulaciju supstrata tih enzima, koji uključuju lipide, ugljene hidrate i polisaharide. Iako postoji mnogo različitih mutiranih genotipova povezanih sa svakom LSD, mnoge mutacije su misens mutacije koje mogu dovesti do proizvodnje manje stabilnog enzima. Ovi manje stabilni enzimi se ponekad prerano razgrađuju putem razgradnje povezane sa ER. To rezultira nedostatkom enzima u lizozomu i patološkom akumulacijom supstrata. Takvi mutirani enzimi se ponekad u relevantnoj struci nazivaju „preklopni mutanti“ ili „konformacioni mutanti“.

[0004] Fabrijeva bolest je LSD uzrokovana mutacijom gena GLA, koji kodira enzim αgalaktozidazu A (α-Gal A). α-Gal A je potreban za metabolizam glikosfingolipida. Mutacija uzrokuje da se supstrat globotriaozilceramid (GL-3) akumulira u različitim tkivima i organima. Muškarci sa Fabrijevom bolešću su hemizigoti jer su geni bolesti kodirani na X hromozomu. Procenjuje se da Fabrijeva bolest pogađa 1 od 40.000 i 60.000 muškaraca, a ređe se javlja kod žena.

[0005] Postoji nekoliko pristupa lečenju Fabrijeve bolesti. Jedna odobrena terapija za lečenje Fabrijeve bolesti je terapija zamene enzima (ERT), koja obično uključuje intravensku infuziju pročišćenog oblika odgovarajućeg divljeg tipa proteina. Dva α-Gal A proizvoda su trenutno dostupna za lečenje Fabrijeve bolesti: agalzidaza alfa (Replagal<®>, Shire Human Genetic Therapies) i agalzidaza beta (Fabrazyme<®>; Sanofi Genzyme Corporation). Međutim, ERT ima nekoliko nedostataka. Jedna od glavnih komplikacija sa ERT je brza razgradnja infundiranog proteina, što dovodi do potrebe za brojnim, skupim infuzijama visokih doza. ERT ima nekoliko dodatnih ograničenja, kao što su: poteškoće sa generisanja u velikim količinama, prečišćavanjem i skladištenjem pravilno presavijenog proteina; dobijanje glikoziliranog nativnog proteina; generisanje anti-proteinskog imunog odgovora; i nemogućnost proteina da prođe kroz krvno-moždanu barijeru kako bi ublažio patologije centralnog nervnog sistema (tj. niska bioraspoloživost). Pored toga, zamenski enzim ne može da prodre u srce ili bubreg u dovoljnim količinama da smanji akumulaciju supstrata u bubrežnim podocitima ili srčanim miocitima, koji su istaknuti patologiji Fabrijeve bolesti.

[0006] Drugi pristup lečenju nekih nedostataka enzima uključuje upotrebu inhibitora malih molekula kako bi se smanjila proizvodnje prirodnog supstrata deficijentnih enzimskih proteina, čime se ublažava patologija. Ovaj pristup „redukcije supstrata“ posebno je opisan za klasu od oko 40 LSD koje uključuju poremećaje skladištenja glikosfingolipida. Inhibitori malih molekula predloženi za terapijsku upotrebu specifični su za inhibiciju enzima uključenih u sintezu glikolipida, čime se smanjuje količina ćelijskog glikolipida koji treba da se razgradi deficijentnim enzimom.

[0007] Treći pristup lečenju Fabrijeve bolesti je terapija pomoću takozvanih farmakoloških šaperona (PC). Takvi PC uključuju inhibitore malih molekula α-Gal A, koji se mogu vezati za α-Gal A kako bi se povećala stabilnost mutiranog enzima i odgovarajućeg divljeg tipa.

[0008] Verzija sažetka karakteristika proizvoda (SmPC) za Galafold (migalastat) Evropske agencije za lekove (EMA) iz maja 2016. navodi GLA mutacije koje su podložne lečenju Galafoldom. Ove mutacije ne uključuju mutacije iz ovog pronalaska.

[0009] Jedan od problema sa trenutnim načinima lečenja je teškoća u lečenju pacijenata sa oštećenjem bubrega, koje se javlja veoma često kod pacijenata Fabrijevom bolešću kako ona napreduje. U proseku, potrebno oko 10-20 godina da pacijenti sa normalne funkcije bubrega dođu do ozbiljnog oštećenja bubrega, pri čemu neke zemlje prijavljuju još brže opadanje funkcije. Prema nekim procenama, oko 10% pacijenata koji boluju od Fabrijeve bolesti a koji primaju ERT mogu imati umereno oštećenje bubrega. Još 25% muškaraca i 5% žena koji primaju ERT imaju procenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR) manju od 30, što odgovara teškom oštećenju bubrega ili čak bubrežnoj insuficijenciji. Od toga oko polovine ima teško oštećenje bubrega, a oko polovine je na dijalizi.

[0010] Nažalost, oštećenje bubrega će napredovati uprkos ERT lečenju. Stanje pacijenta koji ima eGFR u vrednosti od 30 može se pogoršati do tačke kada mu je potrebna dijaliza za dve do pet godina. Oko 30% pacijenata koji primaju ERT završiće na dijalizi ili će im biti potrebna transplantacija bubrega, u zavisnosti od trenutka započinjanja ERT. Što ranije započne ERT, duže vreme može biti očuvana funkcija bubrega, ali početak ERT može biti odložen jer je Fabrijeva bolest retka i često pogrešno dijagnostikovana.

[0011] Dalje, kao što je pomenuto u tekstu iznad, ERT često ne prodire dovoljno u bubrege da bi se smanjila akumulacija supstrata, čime se omogućava dalje oštećivanje tokom progresije bolesti. Kod lečenja pomoću PC, bubrezi često predstavljaju način na koji se lek uklanja iz tela, a oštećenje bubrega može uticati na farmakokinetiku leka i/ili farmakodinamiku leka. Dakle, i dalje postoji potreba za lečenjem pacijenata koji boluju od Fabrijeve bolesti a koji imaju oštećenje bubrega.

REZIME

[0012] Ovaj pronalazak se odnosi na migalastat ili njegovu so za upotrebu u lečenju Fabrijeve bolesti kod pacijenata koji imaju protein α-galaktozidaze A koji sadrži mutaciju podložnu HEK testu izabranu iz grupe koju čine N34D, N34T, G35V, I133M, F145S, P146R , L167V, L180V, R196G, M208R, I219L, K221P, N224T, I242T, K250R, K250H, G261S, G261C, I303F, K326N, F337S, E358K i G375E. Ovaj pronalazak je dalje definisan u priloženim zahtevima.

[0013] Pacijenti sa Fabrijevom bolesti mogu imati oštećenje bubrega i/ili povišenu proteinuriju. Takvo lečenje može uključivati stabilizaciju funkcije bubrega, smanjenje indeksa mase leve komore (LVMi), smanjenje globotriaozilsfingozina u plazmi (lizo-Gb3) i/ili povećanje aktivnosti α-Gal A kod pacijenta.

[0014] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima oštećenje bubrega, tretman se sastoji od davanja pacijentu efikasne količine migalastata ili njegove soli učestalošću jednom svaki drugi dan. U jednom ili više izvođenja, efikasna količina je oko 100 mg do oko 150 mg ekvivalenta slobodne baze (FBE).

[0015] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima blago ili umereno oštećenje bubrega.

[0016] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima blago oštećenje bubrega.

[0017] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima umereno oštećenje bubrega.

[0018] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima ozbiljno oštećenje bubrega.

[0019] U jednom ili više izvođenja, pacijent je pacijent sa iskustvom sa ERT.

[0020] U jednom ili više izvođenja, pacijent je pacijent koji nije bio na ERT.

[0021] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima nivo proteinurije manji od 100 mg/24 sata pre početka primene migalasata ili njegove soli.

[0022] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima nivo proteinurije od 100 do 1.000 mg/24 sata pre početka primene migalasata ili njegove soli.

[0023] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima nivo proteinurije veći od 1000 mg/24 sata pre početka primene migalasata ili njegove soli.

[0024] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so povećavaju aktivnost α-Gal A kod pacijenta. U jednom ili više izvođenja, aktivnost α-Gal A je aktivnost α-Gal A belih krvnih zrnaca (WBC).

[0025] U jednom ili više izvođenja, primena migalastata ili njegove soli je efikasna za smanjenje LVMi kod pacijenta.

[0026] U jednom ili više izvođenja, primena migalasata ili njegove soli je efikasna za stabilizaciju u plazmi lizo-Gb3kod pacijenta.

[0027] U jednom ili više izvođenja, primena migalastata ili njegove soli je efikasna za stabilizaciju funkcije bubrega kod pacijenta.

[0028] U jednom ili više izvođenja, efikasna količina je oko 123 mg FBE.

[0029] U jednom ili više izvođenja, efikasna količina je oko 123 mg slobodne baze migalastata.

[0030] U jednom ili više izvođenja, so migalastata je migalastat hidrohlorid.

[0031] U jednom ili više izvođenja, efikasna količina je oko 150 mg migalastat hidrohlorida.

[0032] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so su u oralnom doznom obliku. U jednom ili više izvođenja, oralni dozni oblik obuhvata tabletu, kapsulu ili rastvor.

[0033] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so se daju najmanje 28 dana.

[0034] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so se daju najmanje 6 meseci.

[0035] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so se daju najmanje 12 meseci.

[0036] U različitim izvođenjima, tretman stabilizuje bubrežnu funkciju kod pacijenta sa dijagnozom Fabrijeve bolesti i oštećenjem bubrega. U različitim izvođenjima, tretman obuhvata davanje pacijentu oko 100 mg do oko 150 mg FBE migalastata ili njegove soli učestalošću jednom svaki drugi dan.

[0037] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima blago ili umereno oštećenje bubrega.

[0038] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima blago oštećenje bubrega.

[0039] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima umereno oštećenje bubrega.

[0040] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima ozbiljno oštećenje bubrega.

[0041] U jednom ili više izvođenja, pacijent je pacijent sa iskustvom u ERT.

[0042] U jednom ili više izvođenja, pacijent je pacijent koji nije bio na ERT.

[0043] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima nivo proteinurije manji od 100 mg/24 sata pre početka primene migalasata ili njegove soli.

[0044] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima nivo proteinurije od 100 do 1.000 mg/24 sata pre početka primene migalasata ili njegove soli.

[0045] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima nivo proteinurije veći od 1000 mg/24 sata pre početka primene migalasata ili njegove soli.

[0046] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so pojačavaju aktivnost α-Gal A.

[0047] U jednom ili više izvođenja, efikasna količina je oko 123 mg FBE.

[0048] U jednom ili više izvođenja, efikasna količina je oko 123 mg slobodne baze migalastata .

[0049] U jednom ili više izvođenja, so migalastata je migalastat hidrohlorid.

[0050] U jednom ili više izvođenja, efikasna količina je oko 150 mg migalastat hidrohlorida.

[0051] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so su u oralnom doznom obliku. U jednom ili više izvođenja, oralni dozni oblik obuhvata tabletu, kapsulu ili rastvor.

[0052] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so se daju najmanje 28 dana.

[0053] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so se daju najmanje 6 meseci.

[0054] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so se daju najmanje 12 meseci.

[0055] U jednom ili više izvođenja, primena efikasne količine migalasata ili njegove soli grupi pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem bubrega obezbeđuje srednju godišnju stopu promene eGFRCKD-EPIveću od -1,0 mL/ min/1,73 m2.

[0056] U jednom ili više izvođenja, primena efikasne količine migalasata ili njegove soli grupi pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega obezbeđuje srednju godišnju stopu promene eGFRCKD-EPIveću od -1,0 mL/min/ 1,73 m2.

[0057] U jednom ili više izvođenja, primena efikasne količine migalasata ili njegove soli grupi pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega obezbeđuje srednju godišnju stopu promene eGFRCKD-EPIveću od -1,0 mL/min/ 1,73 m2.

[0058] U različitim realizacijama, tretman stabilizuje lizo-Gb3u plazmi kod pacijenta sa dijagnozom Fabrijeve bolesti i oštećenjem bubrega. U različitim realizacijama, tretman obuhvata davanje pacijentu oko 100 mg do oko 150 mg FBE migalastata ili njegove soli učestalošću jednom svaki drugi dan.

[0059] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima blago ili umereno oštećenje bubrega.

[0060] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima blago oštećenje bubrega.

[0061] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima umereno oštećenje bubrega.

[0062] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima ozbiljno oštećenje bubrega.

[0063] U jednom ili više izvođenja, pacijent je pacijent sa iskustvom u ERT.

[0064] U jednom ili više izvođenja, pacijent je pacijent koji nije bio na ERT.

[0065] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima nivo proteinurije manji od 100 mg/24 sata pre početka primene migalasata ili njegove soli.

[0066] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima nivo proteinurije od 100 do 1.000 mg/24 sata pre početka primene migalasata ili njegove soli.

[0067] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima nivo proteinurije veći od 1000 mg/24 sata pre početka primene migalasata ili njegove soli.

[0068] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so pojačavaju aktivnost α-Gal A.

[0069] U jednom ili više izvođenja, efikasna količina je oko 123 mg FBE.

[0070] U jednom ili više izvođenja, efikasna količina je oko 123 mg slobodne baze migalastata.

[0071] U jednom ili više izvođenja, so migalastata je migalastat hidrohlorid.

[0072] U jednom ili više izvođenja, efikasna količina je oko 150 mg migalastat hidrohlorida.

[0073] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so su u oralnom doznom obliku. U jednom ili više izvođenja, oralni dozni oblik obuhvata tabletu, kapsulu ili rastvor.

[0074] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so se daju najmanje 28 dana.

[0075] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so se daju najmanje 6 meseci.

[0076] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so se daju najmanje 12 meseci.

[0077] U jednom ili više izvođenja, primena efikasne količine migalastata ili njegove soli grupi pacijenata koji nisu bili na ERT i koji imaju umereno oštećenje bubrega obezbeđuje srednje smanjenje lizo-Gb3u plazmi od najmanje oko 5 nmol/L nakon 24 meseca od primene migalastata ili njegove soli.

[0078] U različitim realizacijama, tretman smanjuje LVMi kod pacijenta sa dijagnozom Fabrijeve bolesti i oštećenjem bubrega. U različitim realizacijama, tretman obuhvata davanje pacijentu oko 100 mg do oko 150 mg FBE migalastata ili njegove soli učestalošću jednom svaki drugi dan.

[0079] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima blago ili umereno oštećenje bubrega.

[0080] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima blago oštećenje bubrega.

[0081] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima umereno oštećenje bubrega.

[0082] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima ozbiljno oštećenje bubrega.

[0083] U jednom ili više izvođenja, pacijent je pacijent sa iskustvom u ERT.

[0084] U jednom ili više izvođenja, pacijent je pacijent koji nije bio na ERT.

[0085] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima nivo proteinurije manji od 100 mg/24 sata pre početka primene migalasata ili njegove soli.

[0086] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima nivo proteinurije od 100 do 1.000 mg/24 sata pre početka primene migalasata ili njegove soli.

[0087] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima nivo proteinurije veći od 1000 mg/24 sata pre početka primene migalasata ili njegove soli.

[0088] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so pojačavaju aktivnost α-Gal A.

1

[0089] U jednom ili više izvođenja, efikasna količina je oko 123 mg FBE.

[0090] U jednom ili više izvođenja, efikasna količina je oko 123 mg slobodne baze migalastata.

[0091] U jednom ili više izvođenja, so migalastata je migalastat hidrohlorid.

[0092] U jednom ili više izvođenja, efikasna količina je oko 150 mg migalastat hidrohlorida.

[0093] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so su u oralnom doznom obliku. U jednom ili više izvođenja, oralni dozni oblik obuhvata tabletu, kapsulu ili rastvor.

[0094] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so se daju najmanje 28 dana.

[0095] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so se daju najmanje 6 meseci.

[0096] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so se daju najmanje 12 meseci.

[0097] U jednom ili više izvođenja, primena efikasne količine migalastata ili njegove soli grupi pacijenata koji nisu bili na ERT i koji imaju umereno oštećenje bubrega obezbeđuje srednje smanjenje LVMi od najmanje oko 2 g/m2 posle 24 meseca primene migalasata ili njegove soli.

[0098] U jednom ili više izvođenja, primena efikasne količine migalasata ili njegove soli grupi pacijenata sa ERT iskustvom i koji imaju umereno oštećenje bubrega obezbeđuje srednje smanjenje LVMi od najmanje oko 2 g/m2 posle 18 meseci primene migalasata ili njegove soli.

[0099] U različitim realizacijama, tretman povećava aktivnost VBC α-Gal A kod pacijenta sa dijagnozom Fabrijeve bolesti i oštećenjem bubrega. U različitim realizacijama, tretman obuhvata davanje pacijentu oko 100 mg do oko 150 mg FBE migalastata ili njegove soli učestalošću jednom svaki drugi dan.

[0100] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima blago ili umereno oštećenje bubrega.

[0101] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima blago oštećenje bubrega.

[0102] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima umereno oštećenje bubrega.

[0103] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima ozbiljno oštećenje bubrega.

[0104] U jednom ili više izvođenja, pacijent je pacijent sa iskustvom u ERT.

[0105] U jednom ili više izvođenja, pacijent je pacijent koji nije bio na ERT.

[0106] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima nivo proteinurije manji od 100 mg/24 sata pre početka primene migalasata ili njegove soli.

[0107] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima nivo proteinurije od 100 do 1.000 mg/24 sata pre početka primene migalasata ili njegove soli.

[0108] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima nivo proteinurije veći od 1000 mg/24 sata pre početka primene migalasata ili njegove soli.

[0109] U jednom ili više izvođenja, efikasna količina je oko 123 mg FBE.

[0110] U jednom ili više izvođenja, efikasna količina je oko 123 mg slobodne baze migalastata.

[0111] U jednom ili više izvođenja, so migalastata je migalastat hidrohlorid.

[0112] U jednom ili više izvođenja, efikasna količina je oko 150 mg migalastat hidrohlorida.

[0113] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so su u oralnom doznom obliku. U jednom ili više izvođenja, oralni dozni oblik obuhvata tabletu, kapsulu ili rastvor.

[0114] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so se daju najmanje 28 dana.

[0115] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so se daju najmanje 6 meseci.

[0116] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so se daju najmanje 12 meseci.

[0117] U jednom ili više izvođenja, primena efikasne količine migalastata ili njegove soli grupi pacijenata koji nisu bili na ERT i koji imaju umereno oštećenje bubrega obezbeđuje srednje povećanje aktivnosti VBC α-Gal A od najmanje oko 14 MU/hr/mg nakon 24 meseca primene migalastata ili njegove soli.

[0118] U jednom ili više izvođenja, primena efikasne količine migalastata ili njegove soli grupi pacijenata sa ERT iskustvom i koji imaju umereno oštećenje bubrega obezbeđuje srednje povećanje aktivnosti VBC α-Gal A od najmanje oko 14 MU/hr/mg nakon 18 meseci primene migalastata ili njegove soli.

[0119] U različitim realizacijama, tretman stabilizuje bubrežnu funkciju kod pacijenta sa dijagnozom Fabrijeve bolesti i povišenom proteinurijom. U različitim realizacijama, tretman obuhvata davanje pacijentu oko 100 mg do oko 150 mg FBE migalastata ili njegove soli učestalošću jednom svaki drugi dan.

[0120] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima blago ili umereno oštećenje bubrega.

[0121] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima blago oštećenje bubrega.

[0122] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima umereno oštećenje bubrega.

[0123] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima ozbiljno oštećenje bubrega.

[0124] U jednom ili više izvođenja, pacijent je pacijent sa iskustvom u ERT.

[0125] U jednom ili više izvođenja, pacijent je pacijent koji nije bio na ERT.

1

[0126] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima nivo proteinurije od 100 do 1.000 mg/24 sata pre početka primene migalasata ili njegove soli.

[0127] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima nivo proteinurije veći od 1000 mg/24 sata pre početka primene migalasata ili njegove soli.

[0128] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so pojačavaju aktivnost α-Gal A.

[0129] U jednom ili više izvođenja, efikasna količina je oko 123 mg FBE.

[0130] U jednom ili više izvođenja, efikasna količina je oko 123 mg slobodne baze migalastata.

[0131] U jednom ili više izvođenja, so migalastata je migalastat hidrohlorid.

[0132] U jednom ili više izvođenja, efikasna količina je oko 150 mg migalastat hidrohlorida.

[0133] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so su u oralnom doznom obliku. U jednom ili više izvođenja, oralni dozni oblik obuhvata tabletu, kapsulu ili rastvor.

[0134] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so se daju najmanje 28 dana.

[0135] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so se daju najmanje 6 meseci.

[0136] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so se daju najmanje 12 meseci.

[0137] U jednom ili više izvođenja, primena efikasne količine migalasata ili njegove soli grupi pacijenata koji imaju nivo proteinurije od 100 do 1.000 mg/24 sata pre početka primene migalasata ili njegove soli daje srednju vrednost godišnje stope promene eGFRCKD-EPIveću od -2,0 mL/min/1,73 m2.

[0138] U jednom ili više izvođenja, primena efikasne količine migalasata ili njegove soli grupi pacijenata koji imaju nivo proteinurije veći od 1.000 mg/24 sata pre početka primene migalastata ili njegove soli daje srednju vrednost godišnje stope promene eGFRCKD-EPIveću od -5,0 mL/min/1,73 m2.

[0139] U različitim realizacijama, pacijent ima povišenu proteinuriju, tretman se sastoji od davanja pacijentu efektivne količine migalastata ili njegove soli učestalosti jednom svaki drugi dan. U jednom ili više izvođenja, efikasna količina je oko 100 mg do oko 150 mg FBE.

[0140] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima blago ili umereno oštećenje bubrega.

[0141] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima blago oštećenje bubrega.

[0142] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima umereno oštećenje bubrega.

[0143] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima ozbiljno oštećenje bubrega.

[0144] U jednom ili više izvođenja, pacijent je pacijent sa iskustvom u ERT.

[0145] U jednom ili više izvođenja, pacijent je pacijent koji nije bio na ERT.

[0146] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima nivo proteinurije od 100 do 1.000 mg/24 sata pre početka primene migalasata ili njegove soli.

[0147] U jednom ili više izvođenja, pacijent ima nivo proteinurije veći od 1000 mg/24 sata pre početka primene migalasata ili njegove soli.

[0148] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so pojačavaju aktivnost α-Gal A.

[0149] U jednom ili više izvođenja, efikasna količina je oko 123 mg FBE.

[0150] U jednom ili više izvođenja, efikasna količina je oko 123 mg slobodne baze migalastata.

[0151] U jednom ili više izvođenja, so migalastata je migalastat hidrohlorid.

1

[0152] U jednom ili više izvođenja, efikasna količina je oko 150 mg migalastat hidrohlorida.

[0153] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so su u oralnom doznom obliku. U jednom ili više izvođenja, oralni dozni oblik obuhvata tabletu, kapsulu ili rastvor.

[0154] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so se daju najmanje 28 dana.

[0155] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so se daju najmanje 6 meseci.

[0156] U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so se daju najmanje 12 meseci.

[0157] U jednom ili više izvođenja, primena efikasne količine migalasata ili njegove soli grupi pacijenata koji imaju nivo proteinurije od 100 do 1.000 mg/24 sata pre početka primene migalasata ili njegove soli daje srednju vrednost godišnje stope promene eGFRCKD-EPIveću od -2,0 mL/min/1,73 m2.

[0158] U jednom ili više izvođenja, primena efikasne količine migalasata ili njegove soli grupi pacijenata koji imaju nivo proteinurije veći od 1.000 mg/24 sata pre početka primene migalasata ili njegove soli daje srednju vrednost godišnje stope promene eGFRCKD-EPIveću od -5,0 mL/min/1,73 m 2.

[0159] Različite realizacije su navedene u nastavku. Razumeće se da se dole navedene realizacije mogu kombinovati ne samo kao što je dole navedeno, već u drugim pogodnim kombinacijama u skladu sa obimom pronalaska.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0160]

Slika 1A prikazuje koncentracije migalastata u plazmi za pacijente koji ne boluju od Fabrijeve bolesti sa različitim stepenima oštećenja bubrega kao funkciju CLCR;

1

Slika 1B prikazuje koncentracije migalastata u plazmi za pacijente koji ne boluju od Fabrijeve bolesti sa različitim stepenima oštećenja bubrega kao funkciju vremena nakon doziranja;

Slika 1C prikazuje površinu ispod krive (AUC) za pacijente koji ne boluju od Fabrijeve bolesti sa različitim stepenima oštećenja bubrega;

Slika 2 prikazuje koncentraciju migalastata kao funkciju vremena za pacijente sa umerenim do teškim oštećenjem bubrega;

Slika 3 prikazuje korelaciju između AUC0-∞i koncentracije migalastata nakon 48 sati za pacijente koji ne boluju od Fabrijeve bolesti sa različitim stepenima oštećenja bubrega;

Slika 4 prikazuje koncentraciju migalastata u plazmi nakon 48 sati u funkciji eGFRMDRDza pacijente koji ne boluju od Fabrijeve bolesti sa različitim stepenima oštećenja bubrega i dva pacijenta Koji boluju od Fabrijeve bolesti sa oštećenjem bubrega;

Slika 5 prikazuje AUC0-∞u plazmi za pacijente koji ne boluju od Fabrijeve bolesti sa različitim stepenima oštećenja bubrega i dva pacijenta koja boluju od Fabrijeve bolest sa oštećenjem bubrega;

Slika 6A-D prikazuje simuliranu medijanu i posmatranu koncentraciju migalastata u odnosu na vreme za normalne ispitanike i ispitanike sa teškim, blagim i umerenim oštećenjem bubrega;

Slika 7A-D prikazuje simulirani Cmax, AUC, Cmini C48, respektivno, za normalne ispitanike i ispitanike sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem bubrega;

Slika 8A-D prikazuje predviđanje stabilnog stanja za QOD za normalne ispitanike i ispitanike sa teškim, blagim i umerenim oštećenjem bubrega;

1

Slika 9A-D prikazuje Cmax, AUC, Cmini C48, respektivno, za normalne ispitanike i ispitanike sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem bubrega;

Slika 10A-B prikazuje dizajne ispitivanja za dve studije koje istražuju upotrebu migalastata kod pacijenata sa Fabrijevom bolešću;

Slika 11 prikazuje godišnju stopu promene eGFRCKD-EPIza pacijente sa Fabrijevom bolešću na terapiji migalastatom koji imaju normalnu funkciju bubrega, i blago i umereno oštećenje bubrega;

Slika 12A-B prikazuje godišnju stopu promene eGFRCKD-EPIi mGFRionexol, respektivno, za pacijente koji boluju od Fabrijeve bolesti na terapiji migalastatom i ERT koji imaju normalnu funkciju bubrega i oštećenje bubrega;

Slika 13 prikazuje godišnju stopu promene eGFRCKD-EPIza pacijente sa Fabrijevom bolešću na terapiji migalastatom i ERT koji imaju normalnu funkciju bubrega, i blago i umereno oštećenje bubrega;

Slika 14A-E prikazuju punu DNK sekvencu gena humanog divljeg tipa GLA (SEQ ID NO: 1); i

Slika 15 prikazuje divlji tip GLA proteina (SEQ ID NO: 2).

DETALJAN OPIS

[0161] Pre nego što se opiše nekoliko primera izvođenja pronalaska, treba razumeti da pronalazak nije ograničen na detalje konstrukcije ili korake procesa koji su navedeni u sledećem opisu. Pronalazak je sposoban za druga izvođenja i da se koristi ili sprovodi na različite načine.

[0162] Iznenađujuće je otkriveno da terapija migalastatom stabilizuje funkciju bubrega, smanjuje LVMi, smanjuje lizo-Gb3u plazmi i povećava aktivnost WBC α-Gal A kod pacijenata koji boluju od Fabrijeve bolesti sa blagim i umerenim oštećenjem bubrega. Shodno tome, različiti aspekti ovog pronalaska odnose se na određene režime doziranja migalastata za pacijente koji boluju od Fabrijeve bolesti sa oštećenjem bubrega. Migalastat je

1

farmakološki šaperon koji se koristi u lečenju Fabrijeve bolesti. Ovaj farmakološki šaperon se obično izbacuje iz tela pomoću bubrega. Međutim, pacijenti koji imaju oštećenje bubrega (čest problem za pacijente koji boluju od Fabrijeve bolesti) možda neće moći da izbace migalastat iz tela, a prethodno nije bilo poznato kako će pacijenti sa Fabrijevom bolešću i oštećenjem bubrega reagovati na terapiju migalastatom. Pošto su farmakološki šaperoni takođe i inhibitori, veoma je teško uspostaviti ravnotežu između pojačavajućih i inhibitornih efekata na enzime farmakoloških šaperona kao što je migalastat. Štaviše, zbog složenih interakcija između Fabrijeve bolesti i funkcije bubrega, kao i nedostatka znanja o ulozi farmakološkog šaperona, doziranje migalastata za pacijente koji boluju od Fabrijeve bolesti sa oštećenjem bubrega je teško utvrditi bez značajnih kliničkih podataka i/ili kompjuterskog modeliranja.

[0163] Shodno tome, aspekti ovog pronalaska odnose se na migalastat ili njegovu so za upotrebu u lečenju pacijenata koji boluju od Fabrijeve bolesti sa oštećenjem bubrega i/ili povišenom proteinurijom korišćenjem migalastata ili njegove soli, koje rezultuje stabilizacijom funkcije bubrega, smanjenjem LVMi, smanjenjem lizo-Gb3u plazmi i/ili povećanjem aktivnosti α-Gal A kod pacijenta.

[0164] U jednom ili više izvođenja, tretman obuhvata davanje pacijentu oko 100 mg do oko 150 mg FBE migalastata ili njegove soli učestalošću jednom svaki drugi dan. Pacijent može imati blago, umereno ili teško oštećenje bubrega. U jednom ili više izvođenja, pacijent ima blago ili umereno oštećenje bubrega. U specifičnim rešenjima, pacijent ima blago oštećenje bubrega. U drugim specifičnim rešenjima, pacijent ima umereno oštećenje bubrega.

Definicije

[0165] Termini koji se koriste u ovoj specifikaciji uglavnom imaju uobičajena značenja koja su dobro poznata u struci, i u kontekstu ovog pronalaska i u specifičnim kontekstima u kojima se koristi svaki termin. Određeni termini su razmotreni u nastavku ili na drugom mestu u okviru specifikacije, kako bi se obezbedile dodatne smernice praktičarima.

[0166] Termin „Fabrijeva bolest“ se odnosi na X-vezanu urođenu grešku glikosfingolipidnog katabolizma zbog deficita lizozomske aktivnosti α-Gal A. Ovaj defekt uzrokuje akumulaciju supstrata globotriaozilceramida („GL-3“, poznatog i kao Gb3ili ceramid triheksozid) i

1

srodnih glikosfingolipida u vaskularnim endotelnim lizozomima srca, bubrega, kože i drugih tkiva. Drugi supstrat enzima je globotriaozilsfingozin plazme („lizo-Gb3plazme“).

[0167] „Nosilac“ je ženska osoba koja ima jedan X hromozom sa defektnim α-gal A genom i jedan X hromozom sa normalnim genom i kod koje je inaktivacija X hromozoma normalnog alela prisutna u jednom ili više tipova ćelija. Nosilac je često dijagnostikovan sa Fabrijevom bolešću.

[0168] „Pacijent“ se odnosi na ispitanika kome je dijagnostikovana ili za koju se sumnja da ima određenu bolest. Pacijent može biti čovek ili životinja.

[0169] „Pacijent sa Fabrijevom bolešću“ se odnosi na osobu kojoj je dijagnostikovana Fabrijeva bolest ili za koju se sumnja da ima Fabrijevu bolest i ima mutirani α-Gal A kako je dalje definisano. Karakteristični markeri Fabrijeve bolesti mogu se javiti kod muških hemizigota i ženskih nosilaca sa istom rasprostranjenošću, mada su ženke obično manje ozbiljno pogođene.

[0170] Termin „pacijent koji nije lečeni sa ERT“ odnosi se na pacijenta sa Fabrijevom bolešću koji nikada nije primao ERT ili nije primao ERT najmanje 6 meseci pre početka terapije migalastatom.

[0171] Termin „pacijent koji je lečen sa ERT“ odnosi se na pacijenta koji je primao ERT neposredno pre početka terapije migalastatom. U nekim izvođenjima, pacijent koji je lečen sa ERT je primio najmanje 12 meseci ERT neposredno pre početka terapije migalastatom.

[0172] Humana α-galaktozidaza A (a-Gal A) se odnosi na enzim kodiran humanim genom GLA. Potpuna DNK sekvenca α-Gal A, uključujući introne i egzone, dostupna je u pristupnom br. GenBank. X14448.1 i prikazan u SEQ ID NO: 1 i sl.14A-E. Ljudski α-Gal A enzim se sastoji od 429 aminokiselina i dostupan je u GenBank pristupnim brojevima.

X14448.1 i U78027.1 i prikazan u SEQ ID NO: 2 i sl.15.

[0173] Termin „mutirani protein“ uključuje protein koji ima mutaciju u genu koja kodira protein, što rezultira nemogućnošću proteina da postigne stabilnu konformaciju u uslovima koji su obično prisutni u endoplazmatičnom retikulumu (ER). Neuspeh da se postigne

2

stabilna konformacija rezultira značajnom količinom enzima koji se razgrađuje, umesto da se transportuje do lizozoma. Takva mutacija se ponekad naziva „konformacioni mutant“. Takve mutacije uključuju, ali nisu ograničene na, mutacije promašaja, i u okviru male delecije i umetanja.

[0174] Kao što se koristi u jednom izvođenju, termin „mutirani α-Gal A“ obuhvata α-Gal A koji ima mutaciju u genu koji kodira α-Gal A što dovodi do nemogućnosti enzima da postigne stabilnu konformaciju pod uslovima koji su obično prisutni u ER. Neuspeh da se postigne stabilna konformacija rezultira značajnom količinom enzima koji se razgrađuje, umesto da se transportuje do lizozoma.

[0175] Kao što se koristi u ovom dokumentu, termin „specifični farmakološki

šaperon“ („SPC“) ili „farmakološki šaperon“ odnosi se na bilo koji molekul, uključujući mali molekul, protein, peptid, nukleinsku kiselinu, ugljene hidrate itd. koji se specifično vezuje za protein i ima jedno ili više sledećih efekata: (i) pojačava formiranje stabilne molekularne konformacije proteina; (ii) indukuje transfer proteina iz ER na drugu ćelijsku lokaciju, po mogućstvu nativnu ćelijsku lokaciju, tj. sprečava degradaciju proteina povezanu sa ER; (iii) sprečava agregaciju pogrešno savijenih proteina; i/ili (iv) obnavlja ili pojačava barem delimičnu funkciju divljeg tipa i/ili aktivnost proteina. Jedinjenje koje se specifično vezuje za npr. α-Gal A, znači da se vezuje za α-Gal i vrši šaperon efekat na enzim, a ne generičku grupu srodnih ili nepovezanih enzima. Tačnije, ovaj termin se ne odnosi na endogene šaperone, kao što je BiP, ili na nespecifične agense koji su pokazali nespecifičnu aktivnost šaperona protiv različitih proteina, kao što su glicerol, DMSO ili deuterisana voda, tj. hemijski šaperoni. U jednom ili više izvođenja ovog pronalaska PC može biti reverzibilni kompetitivni inhibitor.

[0176] „Kompetitivni inhibitor“ enzima može se odnositi na jedinjenje koje strukturno podseća na hemijsku strukturu i molekularnu geometriju enzimskog supstrata da veže enzim na približno istoj lokaciji kao supstrat. Dakle, inhibitor se takmiči za isto aktivno mesto kao i molekul supstrata, čime se povećava Km. Kompetitivna inhibicija je obično reverzibilna ako je na raspolaganju dovoljno molekula supstrata da zamene inhibitor, tj. kompetitivni inhibitori se mogu reverzibilno vezati. Stoga, količina inhibicije enzima zavisi od koncentracije inhibitora, koncentracije supstrata i relativnih afiniteta inhibitora i supstrata za aktivno mesto.

[0177] Kao što se koristi u ovom dokumentu, termin „specifično vezuje“ se odnosi na interakciju farmakološkog šaperona sa proteinom kao što je α-Gal A, konkretno, interakciju sa aminokiselinskim ostacima proteina koji direktno učestvuju u kontaktu sa farmakološkim šaperonom. Farmakološki šaperon specifično vezuje ciljni protein, na primer, a-Gal A, da bi izvršio efekat šaperona na protein, a ne na generičku grupu srodnih ili nepovezanih proteina. Aminokiselinski ostaci proteina koji su u interakciji sa bilo kojim datim farmakološkim šaperonom mogu ili ne moraju biti unutar „aktivnog mesta“ proteina. Specifično vezivanje se može proceniti kroz rutinske testove vezivanja ili kroz strukturne studije, npr. ko kristalizacija, NMR i slično. Aktivno mesto za α-Gal A je mesto vezivanja supstrata.

[0178] „Deficitarna aktivnost α-Gal A“ se odnosi na aktivnost α-Gal A u ćelijama pacijenta koja je ispod normalnog opsega u poređenju (koristeći iste metode) sa aktivnošću kod normalnih osoba koje nemaju, ili za koje se sumnja da imaju Fabrijevu ili bilo koju drugu bolest (posebno bolest krvi).

[0179] Kao što se koristi u ovom dokumentu, termini „pojačati aktivnost α-Gal A“ ili

„povećati aktivnost α-Gal A“ odnose se na povećanje količine α-Gal A koja usvaja stabilnu konformaciju u ćeliji koja je kontaktirana sa farmakološkim šaperonom specifičnim za α-Gal A, u odnosu na količinu u ćeliji (po mogućnosti istog tipa ćelije ili iste ćelije npr. u ranije vreme) koja nije kontaktirana sa farmakološkim šaperonom specifičnim za α-Gal A. Ovaj termin se takođe odnosi na povećanje transfera α-Gal A sa lizozomom u ćeliji koja je kontaktirana sa farmakološkim šaperonom specifičnim za α-Gal A, u odnosu na transfer α-Gal A koji nije kontaktiran sa farmakološkim šaperonom specifičnim za protein. Ovi termini se odnose i na divlji tip i na mutirani α-Gal A. U jednom izvođenju, povećanje količine α-Gala A u ćeliji se meri merenjem hidrolize veštačkog supstrata u lizatima iz ćelija koje su tretirane sa PC. Povećanje hidrolize ukazuje na povećanu aktivnost α-Gal A.

[0180] Termin „aktivnost a-Gal A“ se odnosi na normalnu fiziološku funkciju α-Gal A divljeg tipa u ćeliji. Na primer, aktivnost α-Gal A uključuje hidrolizu GL-3.

[0181] „Responder“ je osoba sa dijagnozom ili sumnjom da ima poremećaj lizozomnog skladištenja, kao što je, na primer, Fabrijeva bolest, čije ćelije pokazuju dovoljno povećanu aktivnost α-Gal A, odnosno, i/ili ublažavanje simptoma ili poboljšanje surogat markera, kao odgovor na kontakt sa PC. Ne ograničavajući primeri poboljšanja surogat markera za Fabrijevu bolest su lizo-GB3i oni koji su obelodanjeni u Američkoj patentnoj prijavi br. US 2010/0113517.

[0182] Ne ograničavajući primeri poboljšanja surogat markera za Fabrijevu bolest obelodanjeni u US 2010/0113517 uključuju povećanje nivoa ili aktivnosti α-Gal A u ćelijama (npr. fibroblasti) i tkivu; smanjenje akumulacije GL-3; smanjene koncentracije plazme homocisteina i molekula-1 adhezije vaskularnih ćelija (VCAM-1); smanjenu akumulaciju GL-3 u miokardialnim ćelijama i valvularnim fibrocitima; smanjenje lizo-Gb3 u plazmi; smanjenje srčane hipertrofije (posebno leve komore), amelioraciju valvularne insuficijencije i aritmija; amelioraciju proteinurije; smanjene koncentracije lipida u urinu kao što su CTH, laktozilceramid, ceramid i povećane koncentracije glukozilceramida i sfingomijelina u urinu; odsustvo laminiranih tela za inkluziju (tela Zebra) u glomerularnim epitalijalnim ćelijama; poboljšanja u funkciji bubrega; ublažavanje hipohidroze; odsustvo anomera; poboljšanje sluha i abnormalnosti sluha kao što su visoke frekvencije senzora, progresivni gubitak sluha ili tinitus. Poboljšanja neuroloških simptoma uključuju prevenciju prolaznog ishemijskog napada (TIA) ili moždanog udara; i melioraciju neuropatskog bola koji se manifestuje kao akroparestezija (peckanje ili trnci u ekstremitetima). Drugi tip kliničkog markera koji se može proceniti za Fabrijevu bolest je prevalencija štetnih kardiovaskularnih manifestacija. Uobičajeni znaci i simptomi Fabrijeve bolesti povezani sa srcem uključuju hipertrofiju leve komore, bolest zalistaka (posebno prolaps mitralnog zaliska i/ili regurgitacija), prevremenu bolest koronarnih arterija, anginu, infarkt miokarda, abnormalnosti provodljivosti, aritmije, kongestivnu srčanu insuficijenciju.

[0183] Kao što se koristi u ovom dokumentu, izraz „stabilizacija funkcije bubrega“ i slični termini, između ostalog, odnose se na smanjenje opadanja funkcije bubrega i/ili vraćanje funkcije bubrega. Kako se očekuje da nelečeni pacijenti koji su oboleli od Fabrijeve bolesti imaju značajno smanjenje bubrežne funkcije, poboljšanja u stopi pogoršanja bubrežne funkcije i/ili poboljšanja bubrežne funkcije pokazuju korist od terapije migalastatom kao što je opisano u ovom dokumentu. Konkretno, stabilizacija funkcije bubrega može se manifestovati kod pacijenta obolelih od Fabrijeve bolesti, bez obzira na slabost funkcije bubrega i bez obzira da li je primao ERT ili nije, poboljšanjem funkcije bubrega ili smanjivanjem brzine pogoršanja funkcije bubrega u poređenju sa analognim pacijentom koji nije tretiran terapijom iz ovog pronalaska, na primer, čak i 0,2 ml/min/1,73m<2>za jednu

2

određenu populaciju pacijenata. Prednost metode lečenja koja je ovde obelodanjena u poređenju sa nepreduzimanjem lečenja (bez šaperona ili tretmana ERT) ili tretmanom ERT je u tome što pacijenti oboleli od Fabrijeve bolesti lečeni terapijom iz ovog pronalaska pokazuju manje ili nikakvo smanjenje bubrežne funkcije. Na primer, poboljšanja se mogu primetiti kod početnog tretmana ERT, ali bubrežna funkcija pacijenata lečenih ERT doživljava nagli pad nakon početne dve ili tri godine terapije – slično stepenu pada uočenom pre tretmana ERT. Nasuprot tome, terapija opisana u ovom dokumentu efikasnije uklanja lizozomski GL-3 i pokazalo se da izaziva poboljšanje kod pacijenata (npr. videti Primer 5) za koje se ne očekuje da će imati poboljšanja, na primer, kod pacijenata koji prethodno lečeni sa ERT. Dosadašnji klinički podaci sugerišu da se očekuje da će upotreba terapije koja je ovde opisana doneti kontinuirana poboljšanja ishoda kod pacijenata čak i dve godine posle tretmana. Stoga, u nekim izvođenjima, pacijent koji se leči pomoću terapije opisane u ovom dokumentu nastavlja da stabilizuje funkciju bubrega više od dve godine nakon lečenja (npr. poboljšanjem brzine glomerularne filtracije (GFR) ili odlaganjem brzine opadanja GFR kod pacijenta).

[0184] „Oštećenje bubrega“ se odnosi na pacijenta koji ima vrednost GFR manju od 90 ml/min/1,73m<2>. Dve najčešće korišćene jednačine za izračunavanje procenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) iz serumskog kreatinina su jednačina Epidemiološke saradnje u oblasti hronične bolesti bubrega (CKD-EPI) i Modifikacija ishrane kod bolesti bubrega (MDRD), koje se nazivaju eGFRCKD-EPIi eGFRMDRD, respektivno. Težina hronične bolesti bubrega definisana je u šest faza:

a. (Faza 0) Normalna funkcija bubrega - eGFR iznad 90 mL/min/1,73m2 i bez proteinurije; b. (Faza 1) - GFR iznad 90 mL/min/1,73m2 sa dokazima o oštećenju bubrega;

c. (Faza 2) (blaga) - GFR od 60 do 89 ml/min/1,73 m2 sa dokazima o oštećenju bubrega; c. (Faza 3) (umerena) - eGFR od 30 do 59 ml/min/1,73m2;

d. (Faza 4) (teška) - eGFR od 15 do 29 ml/min/1,73m<2>;

e. (Faza 5) zatajenje bubrega - eGFR manji od 15 mL/min/1,73m2.

[0185] „Povišena proteinurija“ se odnosi na nivoe proteina u urinu koji su iznad normalnog opsega. Normalan opseg proteina u urinu je 0-150 mg dnevno, tako da je povišena proteinurija nivo proteina u urinu preko 150 mg dnevno.

[0186] Kao što se koristi u ovom dokumentu, fraza „stabilizacija lizo-Gb3u plazmi“ i slični termini odnose se na smanjenje povećanja lizo-Gb3u plazmi i/ili smanjenje lizo-Gb3u plazmi.

Pošto se očekuje da nelečeni pacijenti koji boluju od Fabrijeve bolesti imaju značajno povećanje lizo-Gb3u plazmi, poboljšanja u brzini akumulacije lizo-Gb3u plazmi i/ili poboljšanja u plazmi lizo-Gb3pokazuju korist od terapije migalastatom kao što je opisano u ovom dokumentu.

[0187] Doza kojom se postiže jedan ili više navedenih odgovora naziva se „terapijski efikasna doza“.

[0188] Fraza „farmaceutski prihvatljivo“ odnosi se na molekularne entitete i sastave koji su fiziološki podnošljivi i obično ne izazivaju neprijatne reakcije kada se primenjuju na čoveku. U nekim izvođenjima, kao što se koristi u ovom dokumentu, termin „farmaceutski prihvatljivo“ znači odobreno od strane regulatorne agencije Savezne ili državne vlade ili navedeno u Američkoj farmakopeji ili drugoj opšte priznatoj farmakopeji za upotrebu kod životinja, a posebno kod ljudi. Termin „nosač“ u odnosu na farmaceutski nosač odnosi se na razređivač, adjuvans, pomoćnu supstancu ili vehikulum unutar koga se primenjuje jedinjenje. Takvi farmaceutski nosači mogu biti sterilne tečnosti, kao što su voda i ulja. Kao nosači se po mogućnosti koriste vodeni ili vodeni rastvor fiziološkog rastvora i vodeni rastvori dekstroze i glicerola, posebno za rastvore koji se ubrizgavaju. Odgovarajući farmaceutski nosači opisani su u „Remington's Pharmaceutical Sciences“ od E. W. Martin, 18th izdanje ili drugim izdanjima.

[0189] Termin „enzimska supstituciona terapija“ ili „ERT“ se odnosi na unošenje nenativnog, prečišćenog enzima u osobu koja ima nedostatak takvog enzima. Primenjeni protein se može dobiti iz prirodnih izvora ili rekombinantnom ekspresijom (kao što je detaljnije opisano u nastavku). Termin se takođe odnosi na uvođenje pročišćenog enzima u osobu koji na drugi način zahteva ili ima koristi od primene pročišćenog enzima, npr., koji pati od nedostatka enzima. Uvedeni enzim može biti prečišćeni, rekombinantni enzim proizveden in vitro, ili protein prečišćen iz izolovanog tkiva ili tečnosti, npr. iz placente ili mleka animalnog porekla, ili iz biljaka.

[0190] Kao što se koristi u ovom dokumentu, termin „izolovan“ znači da je referentni materijal uklonjen iz sredine u kojoj se obično nalazi. Dakle, izolovani biološki materijal može biti bez ćelijskih komponenti, tj. komponenti ćelija u kojima se materijal nalazi ili proizvodi. U slučaju molekula nukleinske kiseline, izolovana nukleinska kiselina uključuje

2

PCR proizvod, mRNK traku na gelu, cDNK ili ograničavajući fragment. U drugom izvođenju, izolovana nukleinska kiselina se po mogućnosti izbacuje iz hromozoma u kome se može naći, i po mogućnosti više nije povezana sa neregulatornim, nekodirajućim regionima ili drugim genima, koji se nalaze uzvodno ili nizvodno od gena koji sadrži izolovani molekul nukleinske kiseline kada se nađe u hromozomu. U još jednom izvođenju, izolovanoj nukleinskoj kiselini nedostaje jedan ili više introna. Izolovane nukleinske kiseline uključuju sekvence umetnute u plazmide, kosmide, veštačke hromozome i slično. Dakle, u specifičnom izvođenju, rekombinantna nukleinska kiselina je izolovana nukleinska kiselina. Izolovani protein može biti povezan sa drugim proteinima ili nukleinskim kiselinama, ili oboje, sa kojima se povezuje u ćeliji, ili sa ćelijskim membranama ako je protein povezan sa membranom.

Izolovana organela, ćelija ili tkivo se uklanja sa anatomskog mesta na kome se nalazi u organizmu. Izolovani materijal može biti, ali ne mora biti, pročišćen.

[0191] Termini „oko“ i „približno“ generalno znače prihvatljiv stepen greške za izmerenu količinu s obzirom na prirodu ili preciznost merenja. Tipični, primerni stepeni greške su unutar 20 procenata (%), po mogućnosti unutar 10%, što je više moguće unutar 5% od date vrednosti ili opsega vrednosti. Alternativno, a posebno u biološkim sistemima, termini „oko“ i „približno“ mogu značiti vrednosti koje su unutar reda veličine, po mogućnosti unutar 10 ili 5 puta, i po mogućnosti unutar 2 puta od date vrednosti. Numeričke količine date u ovom dokumentu su približne vrednosti, ukoliko nije drugačije navedeno, što znači da se pojam „oko“ ili „približno“ može naslutiti ukoliko nije izričito naveden.

[0192] Kao što se koristi u ovom dokumentu, termin „ekvivalent slobodne baze“ ili „FBE“ odnosi se na količinu migalastata prisutnog u migalastatu ili njegovoj soli. Drugim rečima, termin „FBE“ označava ili količinu slobodne baze migalastata, ili ekvivalentnu količinu slobodne baze migalastata koju obezbeđuje so migalastata. Na primer, zbog težine soli hidrohlorida, 150 mg migalastat hidrohlorida obezbeđuje samo 123 mg migalastata u slobodnom baznom obliku migalastata. Očekuje se da druge soli imaju različite faktore konverzije, u zavisnosti od molekularne težine soli.

[0193] Termin „migalastat“ obuhvata slobodnu bazu migalastata ili njenu farmaceutski prihvatljivu so (npr. migalastat HCl), osim ako nije drugačije naznačeno.

2

Fabrijeva bolest

[0194] Fabrijeva bolest je redak, progresivan i razarajući poremećaj skladištenja X-vezanih lizozoma. Mutacije na GLA genu rezultiraju nedostatkom lizozomskog enzima, α-Gal A, koji je potreban za metabolizam glikosfingolipida. Počevši od ranog života, smanjenje aktivnosti α-Gal A rezultira akumulacijom glikosfingolipida, uključujući GL-3 i plazma lizo-Gb3, i dovodi do simptoma i posledica Fabrijeve bolesti koje ograničavaju život, uključujući bol, gastrointestinalne simptome, zatajenje bubrega, kardiomiopatiju, cerebrovaskularne događaje i ranu smrtnost. Rano započinjanje terapije i doživotno lečenje pružaju priliku da se uspori napredovanje bolesti i produži očekivani životni vek.

[0195] Fabrijeva bolest obuhvata spektar težine bolesti i starosti nastanka, iako je tradicionalno podeljena na 2 glavna fenotipa, „klasični“ i „kasni“. Klasični fenotip je pripisan prvenstveno muškarcima sa nemerljivom do niskom aktivnošću α-Gal A i ranijim pojavama bubrežnih, srčanih i/ili cerebrovaskularnih manifestacija. Kasni fenotip je pripisan prvenstveno muškarcima sa višom rezidualnom aktivnošću α-Gal A i kasnijom pojavom ovih manifestacija bolesti. Heterozigotni ženski nosioci obično izražavaju kasni fenotip, ali u zavisnosti od obrasca inaktivacije X-hromozoma, takođe mogu da prikažu klasični fenotip.

[0196] Identifikovano je više od 800 mutacija GLA koje izazivaju Fabrijevu bolest. Otprilike 60% su misens mutacije, što rezultira supstitucijama jedne aminokiseline u α-Gal A enzimu. Misens GLA mutacije često rezultiraju proizvodnjom α-Gal A koji su abnormalno savijeni i nestabilnih oblika i većina je povezana sa klasičnim fenotipom. Normalni ćelijski mehanizmi kontrole kvaliteta u endoplazmatičnom retikulumu blokiraju tranzit ovih abnormalnih proteina do lizozoma i ciljaju ih za preranu degradaciju i eliminaciju. Mnogi oblici mutacija su mete za migalastat, α-Gal A-specifičan farmakološki šaperon.

[0197] Kliničke manifestacije Fabrijeve bolesti obuhvataju širok spektar ozbiljnosti i približno su u korelaciji sa rezidualnim nivoima α-GAL kod pacijenta. Većina trenutno lečenih pacijenata se naziva pacijentima koji boluju od klasične Fabrijeve bolesti, od kojih su većina muškarci. Ovi pacijenti doživljavaju bolest različitih organa, uključujući bubrege, srce i mozak, sa simptomima bolesti koji se prvi put pojavljuju u adolescenciji i obično napreduju u težini do smrti u četvrtoj ili petoj deceniji života. Brojne nedavne studije ukazuju na to da postoji veliki broj nedijagnostikovanih muškaraca i žena koji imaju niz simptoma Fabrijeve bolesti, kao što su oštećena srčana ili bubrežna funkcija i moždani udari, koji se obično pojavljuju u odrasloj dobi. Osobe sa ovom vrstom Fabrijeve bolesti, koja se naziva kasnijom

2

Fabrijevom bolešću, imaju tendenciju da imaju viši rezidualni nivo α-GAL od pacijenata sa klasičnom Fabrijevom bolešću. Osobe sa kasnijom Fabrijevom bolešću obično prvi put osete simptome bolesti u odrasloj dobi i često imaju simptome bolesti fokusirane na jedan organ, kao što je povećanje leve komore ili progresivno zatajenje bubrega. Pored toga, kasnija Fabrijeva bolest može biti prisutna i u vidu moždanih udara nepoznatog uzroka.

[0198] Pacijenti sa Fabrijevom bolešću imaju progresivno oštećenje bubrega, a nelečeni pacijenti pokazuju završni stadijum oštećenja bubrega do pete decenije života. Nedostatak aktivnosti α-Gal A dovodi do akumulacije GL-3 i srodnih glikosfingolipida u mnogim tipovima ćelija, uključujući ćelije u bubregu. GL-3 se nakuplja u podocitima, epitelnim ćelijama i cevastim ćelijama distalne tubule i Henlevoj petlji. Oštećenje funkcije bubrega može se manifestovati kao proteinurija i smanjena brzina glomerularne filtracije.

[0199] Pošto Fabrijeva bolest može izazvati progresivno pogoršanje bubrežne funkcije, važno je razumeti farmakokinetiku (PK) potencijalnih terapijskih agenasa kod osoba sa oštećenjem bubrega, a posebno za terapijske agense koji se pretežno uklanjaju izlučivanjem putem bubrega. Oštećenje funkcije bubrega može dovesti do akumulacije terapijskog sredstva do nivoa koji postaju toksični.

[0200] Pošto je Fabrijeva bolest retka, uključuje više organa, ima širok starosni raspon nastanka i heterogena je, pravilna dijagnoza predstavlja izazov. Svest o njoj je niska među zdravstvenim radnicima i često se javljaju pogrešne dijagnoze. Dijagnoza Fabrijeve bolesti se najčešće potvrđuje na osnovu smanjene aktivnosti α-Gal A u plazmi ili perifernim leukocitima (WBC) kada je pacijent simptomatičan, zajedno sa mutacionom analizom. Kod žena je dijagnoza još izazovnija jer je enzimska identifikacija kod ženskih nosilaca manje pouzdana zbog slučajne X-hromozomske inaktivacije u nekim ćelijama nosilaca. Na primer, neki obavezni nosioci (ćerke klasično pogođenih muškaraca) imaju α-Gal A enzimske aktivnosti u rasponu od normalnih do veoma niskih aktivnosti. Pošto nosioci mogu imati normalnu aktivnost enzima α-Gal A u leukocitima, samo identifikacija mutacije α-Gal A genetskim testiranjem pruža preciznu identifikaciju nosioca i/ili dijagnozu.

[0201] Smatra se da su mutirani oblici α-galaktozidaze A podložni migalastatu definisani tako da pokazuju relativno povećanje (+10 µM migalastata) od ≥1,20 puta i apsolutno povećanje (+10 µM migalastata) od ≥ 3,0% divljeg tipa kada je mutantni oblik α-

2

galaktozidaze A izražen u HEK-293 ćelijama (u daljem tekstu „HEK test“) u skladu sa validiranim in vitro testom Good Laboratory Practice (GLP) (GLP HEK ili Migalastat Amenability Test). Takve mutacije se u ovom dokumentu nazivaju i mutacijama „podložnim HEK testu“.

[0202] Obezbeđene su prethodne metode skrininga koje procenjuju povećanje enzima pre početka lečenja. Na primer, test koji koristi HEK-293 ćelije je korišćen u kliničkim ispitivanjima da bi se predvidelo da li će data mutacija reagovati na tretman farmakološkim šaperonom (npr. migalastat). U ovom testu se stvaraju cDNK konstrukti. Odgovarajući mutantni oblici α-Gal A su prolazno izraženi u HEK-293 ćelijama. Ćelije se zatim inkubiraju ± migalastat (17 nM do 1 mM) 4 do 5 dana. Nakon toga, nivoi α-Gal A se mere u ćelijskim lizatima pomoću sintetičkog fluorogenog supstrata (4-MU-α-Gal) ili pomoću zapadnog blota. Ovo je urađeno za poznate mutacije koje uzrokuju bolest ili male mutacije umetanja/brisanja u okviru. Mutacije koje su prethodno identifikovane kao responzivne na PC (npr. migalastat) korišćenjem ovih metoda navedene su u Američkom patentu Br.8,592,362.

Farmakološki šaperoni

[0203] Vezivanje malih molekulskih inhibitora enzima povezanih sa LSD može povećati stabilnost i mutiranog enzima i odgovarajućeg enzima divljeg tipa (videti Američke patente Br. 6,274,597; 6,583,158; 6,589,964; 6,599,919; 6,916,829 i 7,141,582). Konkretno, primena malih molekulskih derivata glukoze i galaktoze, koji su specifični, selektivni kompetitivni inhibitori za nekoliko ciljnih lizozomskih enzima, efektivno je povećala stabilnost enzima u ćelijama in vitro i time povećala transfer enzima ka lizozomu. Tako se povećanjem količine enzima u lizozomu očekuje povećanje hidrolize enzimskih supstrata. Prvobitna teorija iza ove strategije bila je sledeća: pošto je protein mutiranog enzima nestabilan u ER (Ishii et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996; 220: 812-815), enzimski protein je zaostao u normalnom transportnom putu (ER→Goldžijev aparat→endozomi→lizozom) i prerano se razgrađuje. Stoga, jedinjenje koje se vezuje za mutirani enzim i povećava njegovu stabilnost može poslužiti kao „šaperon“ enzima i povećati količinu koja može izaći iz ER i preći na lizozome. Pored toga, pošto je savijanje i transport nekih proteina divljeg tipa nepotpun, pri čemu se do 70% nekih proteina divljeg tipa u nekim slučajevima razgradi pre nego što stignu do konačne ćelijske lokacije, šaperoni se mogu koristiti za stabilizaciju enzima divljeg tipa i povećanje količine enzima koji može da izađe iz ER i da se transportuje do lizozoma.

2

[0204] Farmakološki šaperon iz ovog pronalska je migalastat ili njegova so. Jedinjenje migalastat, takođe poznato kao 1-deoksigalaktonojirimicin (1-DGJ) ili (2R,3S ,4R ,5S)-2-(hidroksimetil) piperdin-3,4,5-triol je jedinjenje sa sledećom hemijskom formulom:

[0205] Kao što je objašnjeno u ovom dokumentu, farmaceutski prihvatljive soli migalastata mogu se koristiti i u ovom pronalasku. Kada se koristi so migalastata, doza soli će se prilagoditi tako da doza migalastata koju pacijent primi bude ekvivalentna količini koja bi bila primljena da je korišćena baza slobodnog migalastata. Jedan primer farmaceutski prihvatljive soli migalastata je migalastat HCl:

[0206] Migalastat je iminošećer male molekulske mase i predstavlja analog terminalne galaktoze GL-3. Farmakološke studije in vitro i in vivo su pokazale da migalastat deluje kao farmakološki šaperon, selektivno i reverzibilno se vezujući, sa visokim afinitetom, za aktivno mesto α-Gal A divljeg tipa i specifične mutirane oblike α-Gal A, čiji se genotipovi nazivaju mutacijama podložnim HEK testu. Vezivanje migalastata stabilizuje ove mutirane oblike α-Gal A u endoplazmatičnom retikulumu, olakšavajući njihovu pravilan transfer do lizozoma gde disocijacija migalastata omogućava α-Gal A da smanji nivo GL-3 i drugih supstrata. Otprilike 30-50% pacijenata sa Fabrijevom bolešću ima mutacije podložne HEK testu; od kojih je većina povezana sa klasičnim fenotipom bolesti. Spisak mutacija podložnih HEK testu uključuje najmanje one mutacije navedene u tabeli 1 u nastavku. U jednom ili više izvođenja, ako je dvostruka mutacija prisutna na istom hromozomu (muškarci i žene), taj pacijent se smatra podložnim HEK testu ako je dvostruka mutacija prisutna u jednom unosu u tabeli 1 (npr. D55V/Q57L). U nekim izvođenjima, ako je dvostruka mutacija prisutna na različitim hromozomima (samo kod žena), taj pacijent se smatra podložnim HEK testu ako je bilo koja od pojedinačnih mutacija prisutna u tabeli 1. Pored tabele 1 u nastavku, mutacije podložne HEK testu mogu se naći i u rezimeu karakteristika proizvoda i/ili informacijama o propisivanju za GALAFOLD™ u različitim zemljama u kojima je GALAFOLD<™>odobren za upotrebu, ili na internet stranici www.galafoldamenabilitytable.com.

Tabela 1

1

2

4

4

Funkcija bubrega kod pacijenata sa Fabrijevom bolešću

[0207] Progresivno opadanje funkcije bubrega je glavna komplikacija Fabrijeve bolesti. Na primer, pacijenti povezani sa klasičnim fenotipom Fabrijeve bolesti pokazuju progresivno oštećenje bubrega koje može na kraju zahtevati dijalizu ili transplantaciju bubrega.

[0208] Često korišćena metoda u struci za procenu funkcije bubrega je GFR. Generalno, GFR predstavlja zapreminu tečnosti koja je filtrirana iz bubrežnih glomerularnih kapilara u Bowman kapsulu po jedinici vremena. Klinički, procene GFR se vrše na osnovu klirensa kreatinina iz seruma. GFR se može proceniti prikupljanjem urina kako bi se odredila količina kreatinina koja je uklonjena iz krvi tokom datog vremenskog intervala. Starost, veličina tela i pol se takođe mogu uračunati. Što je niži GFR broj, to je više uznapredovalo oštećenje bubrega.

[0209] Neke studije ukazuju na to da nelečeni pacijenti koji boluju od Fabrijeve bolesti doživljavaju prosečan pad GFR između 7,0 i 18,9 ml/min/1,73m<2>godišnje, dok pacijenti koji primaju ERT mogu doživeti prosečan pad GFR između 2,0 i 2,7 ml/min/1,73m<2>godišnje, mada se brži pad može javiti kod pacijenata sa značajnijom proteinurijom ili sa težom hroničnom bolešću bubrega.

[0210] Procenjena GFR (eGFR) se izračunava iz serumskog kreatinina korišćenjem jednačine masene spektrometrije izotopnog razblaživanja (IDMS) koja se može pratiti. Dve najčešće korišćene jednačine za procenu brzine glomerularne filtracije (GFR) iz serumskog kreatinina su jednačina Epidemiološke saradnje u oblasti hronične bolesti bubrega (CKD-EPI) i jednačina studije Modifikacija ishrane kod bolesti bubrega (MDRD). I MDRD studija i jednačine CKD-EPI uključuju varijable za starost, pol i rasu, što može omogućiti pružaocima usluga da primete da je CKD prisutan uprkos koncentraciji kreatinina u serumu koja izgleda da je unutar ili neposredno iznad normalnog referentnog intervala.

[0211] Jednačina CKD-EPI koristi „spline“ sa 2 nagiba za modeliranje odnosa između GFR i serumskog kreatinina, starosti, pola i rase. CKD-EPI jednačina izražena kao pojedinačna jednačina:

GFR = 141 x min (Scr/k, 1) α x maks(Scr/k, 1) – 1,209 x 0,993<Godine>x 1,018 [za žene] x 1,159 [za Afroamerikance]

gde je:

Scrserumski kreatinin u mg/dl,

κ 0,7 za žene i 0,9 za muškarce,

α -0,329 za žene i -0,411 za muškarce,

min označava minimum Scr/κ ili 1, i

max označava maksimum Scr/ κ ili 1.

[0212] Sledeća je jednačina MDRD studije koja se može pratiti IDMS-om (za metode kreatinina kalibrisane prema referentnoj metodi IDMS):

GFR (mL/min/1,73 m2) = 175 x (S -1,154

cr) x (uzrast) -0,203 x (0,742 za žene) x (1,212 za Afroamerikance)

[0213] Jednačina ne zahteva varijable težine ili visine jer se rezultati prijavljuju normalizovani na 1,73 m2 površine tela, što je prihvaćena prosečna površina odrasle osobe. Jednačina je ekstenzivno validirana kod populacije belaca i Afroamerikanaca starosti između 18 i 70 godina sa oštećenom funkcijom bubrega (eGFR < 60 mL/min/1,73m<2>) i pokazala je dobre performanse kod pacijenata sa svim uobičajenim uzrocima bolesti bubrega.

[0214] Jedan od metoda za procenu brzine klirensa kreatinina (eCCr) je korišćenje Cockcroft-Gault jednačine, koja procenjuje GFR u ml/min:

Klirens kreatinina (mL/min) = [(140-uzrast) x masa (kg)*] / 72 x kreatinin u serumu (mg/dL) [* pomnoženo sa 0,85 za žene]

[0215] Cockcroft-Gault jednačina je jednačina predložena za upotrebu od strane Uprave za hranu i lekove za studije o oštećenjima bubrega. Uobičajeno je da se klirens kreatinina izračunat Cockcroft-Gault formulom normalizuje za površinu tela od 1,73m<2>. Stoga se ova jednačina može izraziti kao procenjena eGFR u ml/min/1,73m<2>. Normalan opseg GFR, prilagođen površini tela, iznosi 100-130 mL/min/1,73m2 kod muškaraca i 90-120 mL/min/1,73m2 kod žena mlađih od 40 godina.

[0216] Težina hronične bolesti bubrega definisana je u šest faza (videti takođe tabelu 2): (Faza 0) Normalna funkcija bubrega - GFR iznad 90 ml/min/1,73 m2 i bez proteinurije; (Faza

4

1) - GFR iznad 90 ml/min/1,73 m2 sa dokazima oštećenja bubrega; (Faza 2) (blaga) - GFR od 60 do 89 ml/min/1,73 m2 sa dokazima oštećenja bubrega; (Faza 3) (umerena) - GFR od 30 do 59 ml/min/1,73 m<2>; (Faza 4) (teška) - GFR od 15 do 29 ml/min/1,73 m<2>; (Faza 5) zatajenje bubrega - GFR manji od 15 ml/min/1,73m<2>. Tabela 2 u nastavku prikazuje različite stadijume bolesti bubrega sa odgovarajućim nivoima GFR.

Tabela 2

Doziranje, formulacija i primena

[0217] Jedan ili više režima doziranja opisanih u ovom dokumentu su posebno pogodni za pacijente sa Fabrijevom bolešću koji imaju određeni stepen oštećenja bubrega. Nekoliko studija je istraživalo korišćenje 150 mg migalastat hidrohlorida svakog drugog dana (QOD) kod pacijenata sa Fabrijevom bolešću. Jedna studija je bila 24-mesečno ispitivanje, uključujući 6-mesečni dvostruko slepi, placebom kontrolisani period, na 67 pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni sa ERT. Druga studija bilo je aktivno kontrolisano, 18-mesečno ispitivanje na 57 pacijenata prethodno lečenih sa ERT sa 12-mesečnim otvorenim produžetkom (OLE). Obe studije su uključivale pacijente sa procenjenom brzinom glomerularne filtracije (eGFR) od ≥30 ml/min/1,73m<2>. Shodno tome, obe studije su uključivale pacijente sa Fabrijevom bolešću sa normalnom funkcijom bubrega, kao i pacijente sa blagim i umerenim oštećenjem bubrega, ali nijedna studija nije uključivala pacijente sa teškim oštećenjem bubrega.

[0218] Studije lečenja migalastatom kod pacijenata sa Fabrijevom bolešću utvrdile su da je 150 mg migalastat hidrohlorida svakog drugog dana usporilo progresiju bolesti, što su pokazali surogatni markeri.

[0219] Dakle, u jednom ili više izvođenja, pacijentu sa Fabrijevom bolešću se administrira migalastat ili njegova so u učestalosti od jednom svakog drugog dana (takođe se naziva

„QOD“). U različitim izvođenjima, doze opisane u ovom dokumentu se odnose na migalastat hidrohlorid ili ekvivalentnu dozu migalastata ili njegove soli osim soli hidrohlorida. U nekim izvođenjima, ove doze se odnose na slobodnu bazu migalastata. U alternativnim izvođenjima, ove doze se odnose na so migalastata. U daljim izvođenjima, so migalastata je migalastat hidrohlorid. Administracija migalastata ili soli migalastata se naziva „terapija migalastatom“.

[0220] Efektivna količina migalastata ili njegove soli može biti u rasponu od oko 100 mg FBE do oko 150 mg FBE. Primerne doze uključuju oko 100 mg FBE, oko 105 mg FBE, oko 110 mg FBE, oko 115 mg FBE, oko 120 mg FBE, oko 123 mg FBE, oko 125 mg FBE, oko 130 mg FBE, oko 135 mg FBE, oko 140 mg FBE, oko 145 mg FBE ili oko 150 mg FBE.

[0221] Ponovo, napominjemo da je 150 mg migalastat-hidrohlorida ekvivalentno 123 mg slobodnog baznog oblika migalastata. Dakle, u jednom ili više izvođenja, doza je 150 mg migalastat hidrohlorida ili ekvivalentna doza migalastata ili njegove soli osim soli hidrohlorida, koja se administrira jednom svakog drugog dana. Kao što je gore navedeno, ova doza se naziva 123 mg FBE migalastata. U daljim izvođenjima, doza je 150 mg migalastat hidrohlorida koji se administrira sa učestalošću od jednom svakog drugog dana. U drugim izvođenjima, doza je 123 mg slobodne baze migalastata koja se administrira sa učestalošću od jednom svakog drugog dana.

[0222] U različitim izvođenjima, efektivna količina je oko 122 mg, oko 128 mg, oko 134 mg, oko 140 mg, oko 146 mg, oko 150 mg, oko 152 mg, oko 159 mg, oko 165 mg, oko 171 mg, oko 177 mg ili oko 183 mg migalastat hidrohlorida.

[0223] U skladu sa tim, u različitim izvođenjima, terapija migalastatom uključuje administriranje 123 mg FBE u učestalosti od jednom svakog drugog dana, kao što je 150 mg migalastat hidrohlorida svaki drugi dan.

[0224] Administracija migalastata ili njegove soli može biti na određeno vreme. U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so se administrira u trajanju od najmanje 28 dana, kao što je najmanje 30, 60 ili 90 dana ili najmanje 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16, 20, 24, 30 ili 36 meseci ili najmanje 1, 2, 3, 4 ili 5 godina. U različitim otelotvorenjima, terapija

4

migalastatom je dugotrajna terapija migalastatom u trajanju od najmanje 6 meseci, kao što su najmanje 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16, 20, 24, 30 ili 36 meseci ili najmanje 1, 2, 3, 4 ili 5 godina.

[0225] Administracija migalastata ili njegove soli prema ovom pronalasku može biti u formulaciji pogodnoj za bilo koji put administracije, ali se po mogućnosti primenjuje u obliku oralne doze kao što je tableta, kapsula ili rastvor. Kao jedan od primera, pacijentu se oralno administriraju kapsule koje sadrže 150 mg migalastat hidrohlorida ili ekvivalentnu dozu migalastata ili njegove soli osim soli hidrohlorida.

[0226] U nekim izvođenjima PC ( migalastat ili njegova so) se administrira oralno. U jednom ili više izvođenja, PC (migalastat ili njegova so) se administrira injekcijom. PC može biti praćen farmaceutski prihvatljivim nosačem, koji može zavisiti od načina primene.

[0227] U jednom ili više izvođenja PC (migalastat ili njegova so) se administrira kao monoterapija i može biti u obliku pogodnom za bilo koji put administracije, uključujući npr. oralno u obliku tableta ili kapsula ili tečnosti, ili u sterilnom vodenom rastvoru za injekciju. U drugim izvođenjima, PC je obezbeđen u suvom liofilizovanom prahu koji se dodaje formulaciji zamenskog enzima tokom ili neposredno nakon rekonstitucije kako bi se sprečila agregacija enzima in vitro pre administracije.

[0228] Kada se PC (migalastat ili njegova so) formulišu za oralnu administraciju, tablete ili kapsule mogu se pripremiti konvencionalnim sredstvima sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima kao što su sredstva za vezivanje (npr. preželatinizovani kukuruzni skrob, polivinilpirolidon ili hidroksipropil metilceluloza); fileri (npr. laktoza, mikrokristalična celuloza ili kalcijum hidrogenfosfat); lubrikanti (npr. magnezijum stearat, talk ili silicijum); dezintegranti (npr. krompirov skrob ili natrijum skrob glikolat); ili sredstva za vlaženje (npr. natrijum lauril sulfat). Tablete se mogu premazati metodama koje su dobro poznate u struci. Tečni preparati za oralnu administraciju mogu biti u obliku, na primer, rastvora, sirupa ili suspenzija, ili mogu biti predstavljeni kao suv proizvod za pripremu sa vodom ili drugim odgovarajućim vehikulumom pre upotrebe. Takvi tečni preparati mogu biti pripremljeni konvencionalnim sredstvima sa farmaceutski prihvatljivim dodacima kao što su suspenzioni agensi (tj. sorbitolni sirup, derivati celuloze ili hidrogenisane jestive masti); emulgatori (tj. lecitin ili bagrem); nevodeni vehikulumi (tj. bademovo ulje, uljni estri, etilni alkohol ili frakcionisana biljna ulja); i konzervansi (tj. metil ili propil-p-hidroksibenzoati ili sorbinska

4

kiselina). Preparati takođe mogu da sadrže puferske soli, arome, boje i sredstva za zaslađivanje, po potrebi. Preparati za oralnu administraciju mogu biti odgovarajuće formulisani kako bi se omogućilo kontrolisano oslobađanje aktivnog jedinjenja šaperona.

[0229] Farmaceutske formulacije PC (migalastat ili njegova so) pogodne za parenteralnu/injekcionu upotrebu obično uključuju sterilne vodene rastvore (kada je rastvorljiv u vodi), ili disperzije i sterilne praškove za ekstemporalnu pripremu sterilnih injekcionih rastvora ili disperziju. U svim slučajevima, formulacija mora biti sterilna i mora biti tečna u meri u kojoj postoji jednostavna mogućnost ubrizgavanja. Mora biti stabilan u uslovima proizvodnje i skladištenja i mora se čuvati od kontaminacije mikroorganizama kao što su bakterije i gljivice. Nosač može biti rastvarač ili disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (na primer, glicerol, propilen glikol i polietilen glikol i slično), njihove pogodne mešavine i biljna ulja. Pravilna fluidnost se može održavati, na primer, upotrebom materijala za premazivanje, kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzija, i upotrebom površinski aktivnih materija. Prevenciju delovanja mikroorganizama mogu da izazovu različiti antibakterijski i antifungalni agensi, na primer, parabeni, hlorobutanol, fenol, benzil alkohol, sorbinska kiselina i slično. U mnogim slučajevima, biće razumno uključiti izotonična sredstva, na primer, šećere ili natrijum hlorid. Dugotrajna apsorpcija sastava koji se ubrizgavaju može se postići upotrebom u sastavima agenasa koji odlažu apsorpciju, na primer, aluminijum monostarata i želatina.

[0230] Sterilni rastvori za ubrizgavanje se pripremaju tako što se u odgovarajuću količinu u odgovarajućem rastvaraču inkorporiraju pročišćeni enzim (ako ga ima) i PC (migalastat ili njegova so) sa raznim gore navedenim sastojcima, po potrebi, nakon čega sledi filterska ili terminalna sterilizacija. Generalno, disperzije se pripremaju inkorporiranjem različitih sterilnih aktivnih sastojka u sterilni vehikulum koji sadrži osnovni disperzioni medijum i potrebne druge sastojke od gore nabrojanih. U slučaju sterilnih prašaka za pripremu sterilnih rastvora za ubrizgavanje, poželjni načini pripreme su vakuumsko sušenje i tehnike liofilizacije koje daju prah aktivnog sastojka plus bilo koji dodatni željeni sastojak iz rastvora koji je prethodno sterilno filtriran.

[0231] Formulacija može da sadrži ekscipijens. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi koji mogu biti uključeni u formulaciju su puferi kao što su citratni pufer, fosfatni pufer, acetatni pufer, bikarbonatni pufer, aminokiseline, urea, alkoholi, askorbinska kiselina i fosfolipidi;

4

proteini, kao što su serumski albumin, kolagen i želatin; soli kao što su EDTA ili EGTA i natrijum hlorid; lipozomi; polivinilpirolidon; šećeri, kao što su dekstran, manitol, sorbitol i glicerol; propilen glikol i polietilen glikol (tj. PEG-4000, PEG-6000); glicerol; glicin ili druge aminokiseline; i lipidi. Puferski sistemi za upotrebu sa formulacijama uključuju citrat; acetat; bikarbonat; i fosfatne pufere. Fosfatni pufer je poželjno izvođenje.

[0232] Put administracije jedinjenja šaperona može biti oralni ili parenteralni, uključujući intravenski, supkutani, intraarterijski, intraperitonealni, oftalmološki, intramuskularni, bukalni, rektalni, vaginalni, intraorbitalni, intracerebralni, intradermalni, intrakranijalni, intraspinalni, intraventrikularni, intratekalni, intracisternalni, intrakapsularni, intrapulmonalni, intranazalni, transmukozni, transdermalni ili putem inhalacije.

[0233] Administracija gore opisanih parenteralnih formulacija jedinjenja šaperona može biti periodičnim injekcijama bolusa preparata, ili se može administrirati intravenskom ili intraperitonealnom administracijom iz rezervoara koji je spoljašnji (tj. kesa za infuziju) ili unutrašnji (tj. bioerodabilni implantat).

[0234] Izvođenja koja se odnose na farmaceutske formulacije i administraciju mogu da se kombinuju sa bilo kojim od drugih izvođenja pronalaska, na primer izvođenja koja se odnose na migalastat ili njegovu so za upotrebu u lečenju pacijenata sa dijagnozom Fabrijeve bolesti, kao i realizacije koje se odnose na podložne mutacije, PC i njihove odgovarajuće doze.

[0235] U jednom ili više izvođenja PC (migalastat ili njegova so) se primenjuje u kombinaciji sa ERT. ERT povećava količinu proteina egzogenim unošenjem enzima divljeg tipa ili biološki funkcionalnog enzima putem infuzije. Ova terapija je razvijena za mnoge genetske poremećaje, uključujući LSD, kao što je Fabrijeva bolest, kao što je gore navedeno. Nakon infuzije, očekuje se da će egzogeni enzim biti preuzet od strane tkiva putem nespecifičnog ili receptorski specifičnog mehanizma. Generalno, efikasnost preuzimanja nije visoka, a vreme cirkulacije egzogenog proteina je kratko. Pored toga, egzogeni protein je nestabilan i podložan je brzoj intracelularnoj degradaciji, a ima i potencijal za neželjene imunološke reakcije sa naknadnim tretmanima. U jednom ili više izvođenja šaperon se administrira istovremeno sa zamenskim enzimom (npr. zamenski α-Gal A). U nekim izvođenjima, šaperon je zajednički formulisan sa zamenskim enzimom (npr. zamenski α-Gal A).

4

[0236] U jednom ili više izvođenja pacijent je prebačen sa ERT na migalastat terapiju. U nekim izvođenjima, pacijent na ERT je identifikovan, ERT pacijenta je prekinuta i pacijent počinje da prima terapiju migalastatom. Terapija migalastatom može biti u skladu sa bilo kojom od metoda opisanih u ovom dokumentu.

Stabilizacija funkcije bubrega

[0237] Režimi doziranja opisani u ovom dokumentu mogu stabilizovati funkciju bubrega kod pacijenata sa Fabrijevom bolešću sa različitim stepenima oštećenja bubrega. U jednom ili više izvođenja pacijentu sa Fabrijevom bolešću sa oštećenjem bubrega se daje oko 100 mg do oko 150 mg FBE migalastata ili njegove soli u učestalosti od jednom svakog drugog dana. U jednom ili više izvođenja, pacijentu se daje 123 mg FBE migalastata ili njegove soli, kao što je 123 mg migalastata ili 150 mg migalastat hidrohlorida svakog drugog dana. U jednom ili više izvođenja, pacijent ima blago ili umereno oštećenje bubrega. U konkretnim primerima pacijent ima blago oštećenje bubrega. U drugim konkretnim izvođenjima pacijent ima umereno oštećenje bubrega. Pacijent može biti prethodno nelečen sa ERT ili prethodno lečen sa ERT.

[0238] Primena migalastata može trajati određeni period. U jednom ili više izvođenja, migalastat ili njegova so se administriraju u trajanju od najmanje 28 dana, kao što je najmanje 30, 60 ili 90 dana ili najmanje 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16, 20, 24 meseca ili najmanje 1, 2, 3, 4 ili 5 godina. U različitim izvođenjima, terapija migalastatom je dugotrajna terapija migalastatom u trajanju od najmanje 6 meseci, kao što su najmanje 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16, 20, 24 meseca ili najmanje 1, 2, 3, 4 ili 5 godina.

[0239] Terapija migalastatom može smanjiti slabljenje bubrežne funkcije kod pacijenta sa Fabrijevom bolešću u poređenju sa istim pacijentom bez primene terapije migalastatom. U jednom ili više izvođenja, terapija migalastatom obezbeđuje godišnju promenu eGFRCKD-EPIza pacijenta koja je veća od (tj. pozitivnija od) -5,0 ml/min/1,73 m<2>/godišnje, kao što je veća od - 4.5, -4.0, -3.5, -3.0, -2.5, -2.0, -1.5, -1.0, -0.9, -0.8, -0.7, -0.6, -0.5, -0.4, -0.3, -0.2, -0.1 ili čak veća od 0 ml/min/1,73m<2>/godišnje. U jednom ili više izvođenja, terapija migalastatom obezbeđuje godišnju promenu mGFRioheksolza pacijenta koja je veća od -5,0 ml/min/1,73 m<2>/god, kao što je veća od -4.5, -4.0, -3.5, -3.0, -2.5, -2.0, -1.5, -1.0, -0.9, -0.8, -0.7, -0.6, -0.5, -0.4, -0.3, -0.2, -0.1 ili čak veća od 0 ml/min/1,73 m<2>/godišnje. Shodno tome, terapija migalastatom može umanjiti slabljenje ili čak poboljšati funkciju bubrega pacijenta. Ove

4

godišnje stope promena mogu se meriti tokom određenog perioda, kao što su preko 6 meseci, 12 meseci, 18 meseci, 24 meseca, 30 meseci, 36 meseci, 48 meseci ili 60 meseci.

[0240] Terapija migalastatom može smanjiti pad bubrežne funkcije za grupu pacijenata sa Fabrijevom bolešću, kao što su subpopulacije pacijenata sa Fabrijevom bolešću koji imaju različite stepene oštećenja bubrega. U jednom ili više izvođenja, terapija migalastatom obezbeđuje srednju godišnju stopu promene eGFRCKD-EPIkod pacijenata sa Fabrijevom bolešću sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem bubrega koja je veća od -5,0 ml/min/1,73 m<2>/godišnje, kao što je veća od -4.5, -4.0, -3.5, -3.0, -2.5, - 2.0, -1.5, -1.0, -0.9, -0.8, -0.7, -0.6, -0.5, -0.4, -0.3, -0.2, -0.1 ili čak veća od 0 ml/min/1,73m<2>/godišnje. U jednom ili više izvođenja, terapija migalastatom obezbeđuje srednju godišnju stopu promene mGFRioheksolkod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem bubrega koja je veća od -5,0 mL/min/1,73 m<2>/godišnje, kao što je veća od -4.5, -4.0, -3.5, - 3.0, -2.5, -2.0, -1.5, -1.0, -0.9, -0.8, -0.7, -0.6, -0.5, -0.4, -0.3, -0.2, -0.1 ili čak veća od 0 ml/min/1,73m<2>/godišnje. Ove godišnje stope promena mogu se meriti tokom određenog perioda, kao što su preko 6 meseci, 12 meseci, 18 meseci, 24 meseca, 30 meseci, 36 meseci, 48 meseci ili 60 meseci.

Masa leve komore

[0241] Režimi doziranja opisani u ovom dokumentu mogu poboljšati LVMi kod pacijenata sa Fabrijevom bolešću. Prirodna anamneza LVMi i srčane hipertrofije kod nelečenih pacijenata sa Fabrijevom bolešću bez obzira na fenotip (Patel, O'Mahony et al.2015) predstavlja progresivno povećanje LVMi između 4,07 i 8,0 g/m<2>/godišnje (Kampmann, Linhart et al.

2008; Wyatt, Henley et al.2012; Germain, Weidemann et al.2013). Kako nelečeni pacijenti sa Fabrijevom bolešću obično pokazuju povećanje LVMi tokom vremena, i smanjenje i održavanje LVMi predstavljaju indikacije koristi terapije migalastatom.

[0242] Terapija migalastatom može smanjiti povećanje LVMi kod pacijenta sa Fabrijevom bolešću u poređenju sa istim pacijentom bez terapije migalastatom. U jednom ili više izvođenja, terapija migalastatom obezbeđuje promenu LVMi za pacijenta koja je manja od (tj. negativnija od) 0 g/m<2>, kao što je manja ili jednaka oko -0.5, -1, -1.5, -2, -2.5, -3, -3.5, - 4, -4.5, -5, -5.5, -6, -7, -8, -9, -10, -11, -12, -13, -14, -15, -16, -17, -18, -19 ili -20 g/m<2>. Izraženo na drugi način, u jednom ili više primera, terapija migalastatom obezbeđuje smanjenje LVMi veće od 0 g/m<2>, kao što su smanjenja od najmanje oko 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili 20 g/m<2>. U jednom ili više izvođenja, pacijent ima blago ili umereno oštećenje bubrega. U konkretnim izvođenjima pacijent ima blago oštećenje bubrega. U drugim konkretnim izvođenjima pacijent ima umereno oštećenje bubrega. Pacijent može biti prethodno nelečen sa ERT ili prethodno lečen sa ERT.

[0243] U jednom ili više izvođenja, terapija migalastatom obezbeđuje prosečno smanjenje LVMi u grupi pacijenata lečenih sa ERT od najmanje oko 1 g/m<2>nakon 18 meseci primene migalastata ili njegove soli. U različitim izvođenjima, prosečno smanjenje u grupi pacijenata lečenih sa ERT nakon 18 meseci primene migalastata ili njegove soli je najmanje oko 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 g/m2.

[0244] U jednom ili više izvođenja, terapija migalastatom obezbeđuje prosečno smanjenje LVMi u grupi pacijenata lečenih sa ERT koji imaju umereno oštećenje bubrega od najmanje oko 1 g/m2 nakon 18 meseci primene migalastata ili njegove soli. U različitim izvođenjima, prosečno smanjenje u grupi pacijenata lečenih sa ERT nakon 18 meseci primene migalastata ili njegove soli je najmanje oko 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 g/m2.

[0245] U jednom ili više izvođenja, terapija migalastatom obezbeđuje prosečno smanjenje LVMi u grupi pacijenata nelečenih sa ERT od najmanje oko 1 g/m<2>nakon 24 meseca primene migalastata ili njegove soli. U različitim izvođenjima, prosečno smanjenje u grupi pacijenata nelečenih sa ERT nakon 24 meseca primene migalastata ili njegove soli je najmanje oko 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 g/m2.

[0246] U jednom ili više izvođenja, terapija migalastatom obezbeđuje prosečno smanjenje LVMi u grupi pacijenata nelečenih sa ERT koji imaju umereno oštećenje bubrega od najmanje oko 1 g/m2 nakon 24 meseca primene migalastata ili njegove soli. U različitim izvođenjima, prosečno smanjenje u grupi pacijenata nelečenih sa ERT nakon 24 meseca primene migalastata ili njegove soli je najmanje oko 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 g/m2.

[0247] Stoga, pojave fraza kao što su „u jednom ili više otelotvorenja“, „u određenim otelotvorenjima“, „u različitim otelotvorenjima“, „u jednom otelotvorenju“, „u otelotvorenju“,

„u jednom ili više primera“, „u određenim primerima“, „u različitim primerima“, „u jednom primeru“, ili „u primeru“, na različitim mestima tokom ove specifikacije ne odnose se nužno na isto otelotvorenje ili primer. Pored toga, određene karakteristike, strukture, materijali ili

1

karakteristike opisane u vezi sa otelotvorenjem i/ili primerom mogu se kombinovati na bilo koji odgovarajući način u jednom ili više otelotvorenja i/ili primera.

[0247] Referenca u ovoj specifikaciji na „jedno izvođenje“, „određena izvođenja“, „različita izvođenja“, „jedno ili više izvođenja“ ili „izvođenje“ znači da je određena karakteristika, struktura, materijal ili karakteristika opisana u vezi sa ovim izvođenjem uključena u najmanje jedno izvođenje pronalaska. Dakle, pojavljivanje fraza kao što su „u jednom ili više izvođenja“, „u određenim izvođenjima“, „u različitim izvođenjima“, „u jednom izvođenju“ ili

„u izvođenju“ na različitim mestima u ovom opisu, ne moraju nužno da se odnose na istu varijantu pronalaska. Štaviše, posebne karakteristike, strukture, materijali ili karakteristike mogu se kombinovati na bilo koji pogodan način u jednom ili više izvođenja.

[0248] Iako je pronalazak ovde opisan u vezi sa određenim aspektima, treba razumeti da su ova izvođenja samo ilustrativna za principe i primene ovog pronalaska. Stručnjacima će biti očigledno da se u predmetnom pronalasku mogu izvršiti različite modifikacije i varijacije. Prema tome, predviđeno je da ovaj pronalazak uključuje modifikacije i varijacije koje su u obimu priloženih patentnih zahteva.

[0249] Patenti, patentne prijave, publikacije, opisi proizvoda i protokoli se citiraju u ovoj celokupnoj prijavi.

PRIMERI

[0250] Primer 1: Farmakokinetika Migalastata kod pacijenata bez Fabrijeve bolesti sa oštećenjem bubrega

[0251] Sprovedeno je kliničko ispitivanje za proučavanje farmakokinetike i bezbednosti migalastat HCl-a kod ispitanika sa oštećenjem bubrega koji nisu oboleli od Fabrijeve bolesti. Jedna doza od 150 mg migalastat HCl administrirana je ispitanicima sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem bubrega, i normalnom funkcijom bubrega. eGFR je procenjen Cockcroft-Gault jednačinom prema Smernicama FDA za studije oštećenja bubrega.

[0252] Dobrovoljci su bili uključeni u dve kohorte stratifikovane za funkciju bubrega izračunate korišćenjem Cockcroft-Gault jednačine za klirens kreatinina (CLCR). Ispitanici su raspoređeni u grupe na osnovu procenjenog CLCRna skriningu izračunatog pomoću

2

Cockcroft-Gault jednačine. Za svakog ispitanika, sledeći farmakokinetički parametri migalastata u plazmi određeni su nekompartmentalnom analizom pomoću softvera WinNonlin® (Pharsight Corporation, verzija 5.2).

Cmaxmaksimalna uočena koncentracija

tmaxvreme do maksimalne koncentracije

AUC0-tpovršina ispod krive koncentracija-vreme od časa 0 do poslednje merljive koncentracije, izračunata korišćenjem linearnog trapezoidnog pravila za povećanje koncentracija i logaritamskog pravila za smanjenje koncentracija

AUC0-∞površina ispod krive koncentracija-vreme ekstrapolirana do beskonačnosti, izračunata pomoću formule:

gde je Ct poslednja merljiva koncentracija, a λZ konstanta prividne terminalne brzine eliminacije

λZ prividna konstanta terminalne brzine eliminacije, gde je λZ veličina nagiba linearne regresije logaritamske koncentracije u odnosu na vremenski profil tokom terminalne faze

t1/2prividno terminalno poluvreme eliminacije (kad god je to moguće), gde je t1/2= (ln2)/ λZ

CL/F oralni klirens, izračunat kao Doza/AUC0-∞

Vd/F oralni volumen distribucije, izračunat kao Doza/ AUC0-∞·λZ

Koncentracija C48, 48 sati nakon doze

[0253] Utvrđeni farmakokinetički parametri bili su: površina ispod krive koncentracija-vreme (AUC) od nultog vremena do poslednje merljive koncentracije nakon doze (AUC0-t) i ekstrapolirane do beskonačnosti (AUC0-∞), maksimalna posmatrana koncentracija (Cmax), vreme do Cmax(tmax), koncentracija 48 sati nakon doze (C48), terminalno poluvreme eliminacije (t1/2), oralni klirens (CL/F) i prividna konstanta terminalne brzine eliminacije (λz).

[0254] Ispitanici u studiji su definisani kao oni sa oštećenjem bubrega ako je klirens kreatinina (CLCR) bio manji od 90 ml/min (tj. CLCR<90 ml/min), kako je utvrđeno primenom Cockcroft-Gault formule. Ispitanici su grupisani prema stepenu bubrežne disfunkcije: blagi (CLcr ≥60 i <90 ml/min), umereni (CLCR≥30 i <60 ml/min) ili teški (CLCR≥15 i <30 ml/min)

[0255] Farmakokinetika migalastata u plazmi i urinu ispitivana je kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa Fabrijevom bolešću sa normalnom do blago oštećenom funkcijom bubrega. U studijama sa jednom dozom, migalastat je imao umerenu brzinu apsorpcije koja je dostigla maksimalne koncentracije za približno 3 sata (opseg 1 do 6 sati) nakon oralne administracije u ispitivanom opsegu doze. Srednje vrednosti Cmaxi AUC0-tpovećale su se proporcionalno dozi nakon oralnih doza od 75 mg do 1250 mg migalastata. Srednje poluvreme eliminacije (t1/2) bilo je u rasponu od 3,04 do 4,79 sati. Srednji procenat doze pronađene u urinu iz doza procenjenih u studiji sa jednom rastućom dozom (SAD) iznosio je 32,2%, 43,0%, 49,3% i 48,5% za grupe sa dozama od 25 mg, 75 mg, 225 mg i 675 mg, respektivno. U ispitivanjima višestrukih rastućih doza, primećena je samo minimalna akumulacija migalastata u plazmi. U TQT studiji, migalastat je bio negativan na efekat na repolarizaciju srca pri jednokratnim dozama od 150 mg i 1250 mg (Johnson et al., Clin Pharmacol Drug Dev.2013 Apr;2(2):120-32).

[0256] U ovoj studiji sa jednom dozom i oštećenjem bubrega sprovedenoj na ispitanicima koji nisu sa Fabrijevom bolešću, koncentracije u plazmi jedne doze migalastat HCl od 150 mg povećavale su se sa povećanjem stepena bubrežne insuficijencije u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Nakon jedne oralne doze migalastat HCl od 150 mg, srednji AUC0-∞migalastata u plazmi povećan je kod ispitanika sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem bubrega za 1,2 puta, 1,8 puta i 4,5 puta, u poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima. Povećanje vrednosti AUC0-∞migalastata u plazmi bilo je statistički značajno kod ispitanika sa umerenim ili teškim oštećenjem bubrega, ali ne i kod ispitanika sa blagim oštećenjem bubrega nakon primene jedne doze u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. tmaxmigalastata je blago odložen u teškoj grupi; Cmaxnije povećan ni u jednoj od grupa nakon jedne oralne doze migalastat HCl od 150 mg kod ispitanika sa različitim stepenima oštećenja bubrega u poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima. Nivoi C48migalastata u plazmi bili su povišeni kod ispitanika sa umerenim (pretežno od ispitanika sa CrCL<50 ml/min) i teškim oštećenjem bubrega u poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima. t1/2migalastata u plazmi se povećao sa povećanjem stepena oštećenja bubrega (aritmetička sredina [min, maks]: 6,4 [3,66; 9,47], 7,7 [3,81; 13,8], 22,2 [6,74; 48,3] i 32,3 [24,6; 48,0] h) kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega i onih sa

4

blagim, umerenim ili teškim oštećenjem bubrega, respektivno. Srednji CL/F se smanjivao sa povećanjem stepena bubrežne insuficijencije i kretao se od 12,1 do 2,7 l/h od blagog do teškog oštećenja bubrega (Johnson, et al., American College of Clinical Pharmacology 4.4 (2015): 256-261).

[0257] Klirens migalastata se smanjivao sa povećanjem oštećenja bubrega, što je rezultiralo povećanjem koncentracije migalastat HCl u plazmi t1/2, AUC0-∞i C48u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Incidencija neželjenih događaja bila je uporediva u svim grupama bubrežne funkcije.

[0258] Nakon jednokratne oralne doze od 150 mg migalastat HCl izloženost u plazmi (izražena kao AUC0-t) povećavala se kako se stepen oštećenja bubrega povećavao. Slika 1A prikazuje povećanje vrednosti AUC0-tmigalastata kako se vrednosti CLCRsmanjuju. Slika 1B prikazuje srednje (SE) profile koncentracije migalastata u plazmi tokom vremena za svaku grupu bubrežnih funkcija. Vrednosti BLQ su unete kao nula i uključene u proračun srednjih vrednosti.

[0259] Kao što je prikazano na slici 1C, kako se oštećenje bubrega pogoršava, vrednosti AUC0-tmigalastata u plazmi se povećavaju nelinearno. Rezultati su pokazali da se, sa pogoršanjem oštećenja bubrega, klirens migalastata u plazmi smanjio, što je rezultiralo produženim t1/2, višim vrednostima C48i većom ukupnom izloženošću u plazmi (AUC0-∞), posebno kod ispitanika sa teškim oštećenjem bubrega. Migalastat se prvenstveno izlučuje nepromenjen, urinom. Dakle, povećanje izloženosti migalastatu u plazmi je u skladu sa pogoršanjem oštećenja bubrega.

[0260] Zaključci: Klirens migalastata u plazmi se smanjivao kako se stepen oštećenja bubrega povećavao.

[0261] Rezime rezultata PK prikazan je u tabeli 3 u nastavku.

Tabela 3

Primer 2: Simulacije višestrukih doza na ispitanicima sa oštećenjem bubrega [0262] U studiji oštećenja bubrega iz primera 1, uočena su konzistentna povećanja površine ispod krive (AUC) i najniže koncentracije migalastata 48 sati nakon doze nakon QOD doziranja (C48) od 2 do 4 puta pri eGFR vrednostima ≤ 35 ml/min u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom bubrega.

[0263] Razvijen je populacioni PK model za predviđanje izloženosti i vremena iznad IC50kod pacijenata sa Fabrijevom bolešću sa različitim stepenima oštećenja bubrega. Ovaj primer pruža kompjuterske simulacije doziranja subjekata sa oštećenjem bubrega iz primera 1.

Ključna pretpostavka je bila da je izloženost okarakterisana kod ispitanika bez Fabrijeve bolesti sa oštećenjem bubrega ista kao kod pacijenata sa Fabrijevom bolešću sa oštećenjem bubrega. Korišćen je softverski program WinNonlin verzija 5.2 ili novija. Uslovi modela su opisani u nastavku. 11 ispitanika koji su imali eGFRCockcroft-Gaultpodešen na BSA ≤ 35 mL/min/1,73m2 bili su uključeni u vežbu modeliranja; 3 su imala umereno oštećenje bubrega, ali su imali ≥ 30 mL/min/1,73m<2>i ≤ 35 mL/min/1,73m<2>, a 8 je imalo ≥ 14 mL/min/1,73m<2>i < 30 mL/min/1,73m2. Stanje dinamičke ravnoteže pretpostavljeno je 7. dozom.

[0264] Model sa 2 kompartmenta je korišćen za procenu konstanti Vd i brzine eliminacije iz podataka o pojedinačnoj dozi. Ove procene su unete u svaki režim simulacije molekularne doze.

[0265] Slika 2 prikazuje srednje vrednosti simulacionih dijagrama za režim doziranja od 150 mg migalastat HCl QOD. Tabela 4 u nastavku prikazuje izlaganja i koeficijente akumulacije.

[0266] Slika 3 prikazuje AUC u odnosu na C48iz primera 1. Ovaj dijagram prikazuje vizuelnu korelaciju AUC i C48koncentracije na svim nivoima bubrežne funkcije i pokazuje da su dve vrednosti u dobroj vizuelnoj korelaciji.

Tabela 4

Primer 3: Farmakokinetika Migalastata kod pacijenata sa Fabrijevom bolešću sa oštećenjem bubrega

[0267] Kompjutersko modeliranje koje je navedeno iznad pruža scenarije za izloženost migalastatu u plazmi, ali ne uzima u obzir oštećenje bubrega kod pacijenata sa Fabrijevom bolešću. To jest, podaci ne uključuju farmakodinamičku komponentu (lizo-GB3u plazmi). Tako da su procenjena dva pacijenta sa Fabrijevom bolešću sa oštećenjem bubrega. Jedan pacijent (P1) je imao umereno oštećenje bubrega, dok je drugi pacijent (P2) imao teško oštećenje bubrega. Tabela 5 u nastavku prikazuje koncentraciju migalastata u plazmi za P1 u poređenju sa ispitivanjem pacijenata sa Fabrijevom bolešću koji prethodno nisu bili lečeni sa ERT i ispitanika sa umerenim oštećenjem iz ispitivanja oštećenja bubrega iz primera 1.

Postoje dva seta merenja koncentracije migalastata uzeta u razmaku od 6 meseci, a pacijent je prethodno lečen migalastatom. Tabela 6 prikazuje slične informacije za P2, osim u poređenju sa pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega iz studije o oštećenju funkcije bubrega iz primera 1. Studije sa pacijentima nelečenim sa ERT sprovedena je kod pacijenata sa Fabrijevom bolešću sa podložnim mutacijama gde je populaciona farmakokinetika sprovedena iz retkih uzoraka krvi. Poređenje sa rezultatima studije sa pacijentima nelečenim sa ERT omogućava poređenje PK u populaciji sa Fabrijevom bolešću sa pacijentima sa Fabrijevom bolešću sa uglavnom normalnom funkcijom, ali i nekih sa blagim i nekoliko sa umerenim oštećenjem. Nijedan od pacijenata u studiji sa pacijentima nelečenim sa ERT nije imao teško oštećenje funkcije bubrega jer su ovi pacijenti isključeni iz studije.

Tabela 5

Tabela 6

[0268] Kao što se vidi iz tabele 5, koncentracija C48, iako povećana za 49%, ostaje slična primeru 1 ispitanika bez Fabrijeve bolesti sa umerenim oštećenjem bubrega. Cmaxse povećao za 33%, ali ostaje sličan primeru 1. C24je sličan primeru 1 za umereno oštećenje bubrega. eGFRMDRDostaje u opsegu i za umereno oštećenje (32 ml/min).

[0269] Proceniti u zagradama su koeficijenti varijacije, koji su relativno visoki, što odgovara varijabilnosti u koncentracijama za vreme 0h ili vreme 48h. Ovaj rezultat je verovatno posledica činjenice da je polovina ispitanika iz primera 1 sa umerenim oštećenjem bubrega imala niske koncentracije, a polovina njih visoke koncentracije.

[0270] Koncentracije nakon 48 sati su veće nego nakon 0 sati za P1 (treća i četvrta kolona), ali za osobu sa umerenim oštećenjem iz primera 1, koncentracija nakon 48 sati je ista kao i nakon 0 sati. To je zato što su posebni uzorci krvi uzeti u vremenima 0 i 48 u P1. Međutim, rezultati simulacije modeliranja ponovljenih doza iz podataka o jednoj dozi korišćeni su u primeru 1, stoga su vrednosti iste.

[0271] Slični trendovi mogu se videti iz tabele 6. Shodno tome, tabele 5 i 6 potvrđuju sličnu farmakokinetiku migalastata kod pacijenata sa i bez Fabrijeve bolesti sa sličnim oštećenjem bubrega.

[0272] Slika 4 prikazuje najniže koncentracije migalastata u plazmi pacijenata sa Fabrijevom bolešću (C48) u poređenju sa studijom oštećenja bubrega iz primera 1. Slika 5 prikazuje srednju vrednost (SD) izloženosti u studiji oštećenja bubrega u odnosu na procenjene AUC kod pacijenata sa Fabrijevom bolešću. Kao što se vidi sa slike, P1 i P2 su pratili opšti trend rezultata ispitivanja oštećenja bubrežne funkcije kod pacijenata koji nisu oboleli od Fabrijeve bolesti.

[0273] Tabela 7 u nastavku prikazuje Lizo-GB3/eGFR za P1.

Tabela 7

[0274] Uprkos kontinuiranom padu bubrežne funkcije na eGFR od 32 ml/min/1,73 m2, lizo-GB3u plazmi nije pokazao klinički relevantne promene u odnosu na prethodne posete, a koncentracije migalastata u plazmi ostaju slične onima uočenim kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega koji nisu oboleli od Fabrijeve bolesti.

[0275] Ova studija pokazuje da su oštećenje bubrega i farmakokinetički trendovi kod pacijenata sa Fabrijevom bolešću u korelaciji sa trendovima kod pacijenata koji nisu oboleli od Fabrijeve bolesti.

Primer 4: Dodatne simulacije na ispitanicima sa oštećenjem bubrega

[0276] Ovaj primer pruža dodatne kompjuterske simulacije doziranja migalastata subjekata sa oštećenjem bubrega iz primera 1.

[0277] Slika 6A-D prikazuje simuliranu medijanu i posmatranu koncentraciju migalastata u odnosu na vreme za normalne ispitanike i ispitanike sa teškim, blagim i umerenim oštećenjem bubrega, respektivno. U tabeli 8 ispod prikazani su podaci:

Tabela 8

[0278] Slika 7A-D prikazuje simulirani Cmax, AUC, Cmini C48, respektivno, za normalne ispitanike i ispitanike sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem bubrega.

[0229] Slika 8A-D prikazuje predviđanje stanja dinamičke ravnoteže za QOD. Isprekidana linija je srednja vrednost iz QT studije. Slika 9A-D prikazuje Cmax, AUC, Cmini C48, respektivno za istu simulaciju.

Primer 5: Klinički rezultati terapije Migalastatom kod pacijenata sa Fabrijevom bolešću sa oštećenjem bubrega i/ili povišenom proteinurijom

[0280] Kao što je opisano u prethodnom tekstu, nekoliko studija je sprovedeno korišćenjem 150 mg migalastat hidrohlorida svakog drugog dana (QOD) kod pacijenata sa Fabrijevom bolešću. Jedna studija je bila 24-mesečno ispitivanje, uključujući 6-mesečni dvostruko slepi, placebom kontrolisani period, na 67 pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni sa ERT. Druga studija bilo je aktivno kontrolisano, 18-mesečno ispitivanje na 57 pacijenata prethodno lečenih sa ERT sa 12-mesečnim otvorenim produžetkom (OLE). I u studijama sa pacijentima nelečenim sa ERT i lečenim sa ERT uključeni su pacijenti sa Fabrijevom bolešću koji imaju eGFR od ≥30 ml/min/1,73m<2>. Dizajni ispitivanja za ove studije prikazani su na slici 10A-B.

[0281] U studiji sa pacijentima lečenim sa ERT, primarni parametri efikasnosti bili su godišnje promene (ml/min/1,73m<2>/god.) od početka do 18. meseca u izmerenom GFR korišćenjem klirensa ioheksola (mGFRioheksol) i eGFR korišćenjem formule Epidemiološke saradnje u oblasti hronične bolesti bubrega (CKD-EPI)(eGFRCKD-EPI). Izračunata je i godišnja promena eGFR korišćenjem Modifikacije ishrane kod bolesti bubrega (eGFRMDRD).

1

[0282] U studiji sa pacijentima nelečenim sa ERT, primarni parametar efikasnosti bio je GL-3 inkluzije po intersticijskom odeljku bubrega. Bubrežna funkcija je takođe procenjena sa GFRioheksol, eGFRCKD-EPIi eGFRMDRD.

[0283] Post-hoc analiza podataka iz studije sa pacijentima nelečenim sa ERT ispitivala je godišnju stopu promene eGFRCKD-EPIu podgrupama na osnovu eGFR na početku za podložne pacijente sa umerenim oštećenjem bubrega (30 do <60 ml/min/1,73m<2>), blagim oštećenjem bubrega (60 do <90 ml/min/1,73m<2>) i normalnom funkcijom bubrega (≥90 ml/min/1,73m<2>). Godišnja stopa promene eGFRCKD-EPIod početka do 18/24 meseca prikazana je na slici 11. Kao što se može videti sa slike 11, pacijenti sa umerenim oštećenjem bubrega imali su srednju ± SEM godišnju stopu promene eGFRCKD-EPIod -0,7 ± 3,97 ml/min/1,73m2/godišnje, pacijenti sa blagim oštećenjem bubrega imali su srednju godišnju stopu promene eGFRCKD-EPIod -0,8 ± 1,01 ml/min/1,73m<2>/godišnje, a pacijenti sa normalnom funkcijom bubrega imali su srednju godišnju stopu promene eGFRCKD-EPIod 0,2 ± 0,90 ml/min/1,73m<2>/godišnje. Ovi podaci pokazuju da je stabilizacija bubrežne funkcije uz lečenje migalastatom primećena bez obzira na početni eGFR.

[0284] Post-hoc analiza podataka iz studije sa pacijentima lečenim sa ERT ispitala je godišnju stopu promene eGFRCKD-EPIi mGFRioheksolu podgrupama na osnovu eGFR na početku za pacijente sa blagim/umerenim oštećenjem bubrega (30 do <90 ml/min/1,73m<2>) i normalnom funkcijom bubrega (≥90 ml/min/1,73m<2>). Godišnje stope promene od početka do 18 meseci za pacijente na terapiji migalastatom (pacijenti sa podložnim mutacijama) i ERT prikazani su na slici 12A-B za eGFRCKD-EPIi mGFRioheksol, respektivno. Kao što se može videti sa slike 12A, pacijenti sa normalnom funkcijom bubrega imali su srednju godišnju stopu promene eGFRCKD-EPIod -0,4 ml/min/1,73m<2>/godišnje na terapiji migalastatom i -1,03 ml/min/1,73m<2>/godišnje na ERT. Pacijenti sa blagim ili umerenim oštećenjem bubrega imali su srednju godišnju stopu promene eGFRCKD-EPIod -3,33 ml/min/1,73m<2>/godišnje na terapiji migalastatom i -9,05 ml/min/1,73m<2>/godišnje na ERT. Kao što se može videti sa slike 12B, pacijenti sa normalnom funkcijom bubrega imali su srednju godišnju stopu promene mGFRioheksolod -4,35 ml/min/1,73m<2>/godišnje na terapiji migalastatom i -3,24 ml/min/1,73m<2>/godišnje na ERT. Pacijenti sa blagim ili umerenim oštećenjem bubrega imali su srednju godišnju stopu promene mGFRioheksolod -3,51 ml/min/1,73m<2>/godišnje na terapiji migalastatom i -7,96 ml/min/1,73m<2>/godišnje na ERT. Ovi podaci pokazuju da su terapija

2

migalastatom i ERT imali uporedive povoljne efekte na funkciju bubrega koristeći obe GFR metode.

[0285] Post-hoc analiza podataka iz studije sa pacijentima lečenim sa ERT ispitivala je godišnju stopu promene eGFRCKD-EPIu podgrupama na osnovu eGFR na početku za pacijente sa umerenim oštećenjem bubrega (30 do <60 ml/min/1,73m<2>), blagim oštećenjem bubrega (60 do <90 ml/min/1,73m<2>) i normalnom funkcijom bubrega (≥90 ml/min/1,73m<2>). Godišnje stope promene od početka do 18 meseci za pacijente na terapiji migalastatom (pacijenti sa podložnim mutacijama) i ERT prikazane su na slici 13. Kao što se može videti sa slike 13, pacijenti sa normalnom funkcijom bubrega imali su srednju ± SE godišnju stopu promene eGFRCKD-EPIod -2,0 ± 0,57 ml/min/1,73m<2>/godišnje na terapiji migalastatom i -2,1 ± 1,60 ml/min/1,73m<2>/godišnje na ERT. Pacijenti sa blagim oštećenjem bubrega imali su srednju ± SE godišnju stopu promene eGFRCKD-EPIod -0,2 ± 1,25 ml/min/1,73m<2>/godišnje na terapiji migalastatom i -7,3 ± 6,01 ml/min/1,73m<2>/godišnje na ERT. Pacijenti sa umerenim oštećenjem bubrega imali su srednju ± SE godišnju stopu promene eGFRCKD-EPIod -4,5 ± 2,68 ml/min/1,73m<2>/godišnje na terapiji migalastatom i 1,3 ml/min/1,73m<2>/godišnje na ERT. Ovi podaci pokazuju da je migalastat stabilizovao bubrežnu funkciju bez obzira da li je pacijent imao normalnu bubrežnu funkciju ili blago oštećenje bubrega. Iako je broj pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega uključen u ovu analizu dva (u poređenju sa tri za studiju sa pacijentima nelečenim sa ERT), podaci podržavaju efikasnost migalastata kada se primenjuje kod pacijenata sa nekim oblikom oštećenja bubrega.

[0286] Dalja analiza podataka iz ovih studija ispitivala je godišnju promenu eGFRCKD-EPI, LVMi, WBC α-Gal A aktivnosti i nivoa lizo-Gb3u plazmi na osnovu funkcije bubrega na početku. Rezultati za svaku podgrupu bubrega prikazani su u tabeli 9 u nastavku, sa studijskim podgrupama nelečenih sa ERT na osnovu eGFRMDRDi studijskim podgrupama lečenih sa ERT na osnovu mGFRioheksol.

Tabela 9

[0287] Kao što se može videti iz tabele 9, u studiji sa pacijentima nelečenim sa ERT, lizo-Gb3i LVMi u plazmi su se smanjili, a aktivnost WBC α-Gal A se povećala sa migalastatom u 24. mesecu u obe bubrežne podgrupe. Štaviše, bez obzira na funkciju bubrega, u studiji sa pacijentima nelečenim sa ERT, došlo je do smanjenja inkluzija GL-3 u intersticijalnim odeljcima bubrega od početka do 6. meseca sa migalastatom (eGFR <60 ml/min/1,73m<2>, -0,39, n=3; eGFR ≥60 ml/min/1,73 m<2>, -0,30, n=22), ali ne i sa placebom (<60, 0,04, n=2; ≥60, 0,07, n=18). Tabela 9 takođe pokazuje da se u studiji sa pacijentima lečenim sa ERT, LVMi smanjio, aktivnost leukocita α-Gal A se povećala, a lizo-Gb3je ostao nizak i stabilan tokom 18 meseci terapije migalastatom u obe bubrežne podgrupe. Tabela 9 takođe pokazuje da je funkcija bubrega stabilizovana kod pacijenata sa početnim eGFR ≥60 ml/min/1,73m<2>i u studiji sa pacijentima nelečenim sa ERT i u studiji sa pacijentima lečenim sa ERT. Ovi podaci dodatno podržavaju efikasnost migalastata kada se primenjuje kod pacijenata sa nekim oblikom oštećenja bubrega.

4

[0288] Pored gore opisanih studija, drugi pacijenti su takođe primali terapiju migalastatom u drugim studijama kao što su studije za utvrđivanje doze i/ili dugoročne produžene studije. Pacijenti koji su završili neka ispitivanja imali su pravo da nastave sa primenom migalastat HCl od 150 mg svakog drugog dana kao otvorenog leka u posebnoj produženoj studiji.

[0289] Dalje je analizirano 12 pacijenata koji su završili više studija. Linearna regresija je korišćena za izračunavanje godišnje stope promene u eGFRCKD-EPIod početka. U vreme ove analize, prosečno vreme primene migalastata za ovih 12 pacijenata bilo je 8,2 (standardna devijacija [SD], 0,83) godine, medijana vremena lečenja bila je 8,4 (opseg, 6,3-9,3) godine, a 11 pacijenata je primalo migalastat HCl od 150 mg QOD tokom ≥17 meseci. Početna demografija za ovih 12 pacijenata prikazana je u tabeli 10 u nastavku:

Tabela 10

[0290] Godišnja promena eGFRCKD-EPIza ove pacijente je prikazana u tabeli 11 u nastavku: Tabela 11

<a>Uključuje celokupno trajanje lečenja migalastatom, uključujući periode kada su pacijenti primali različite režime doziranja migalastata i periode kada su pacijenti primali migalastat HCl od 150 mg svaki drugi dan

[0291] Kao što se može videti iz tabele 11, među ovih 12 pacijenata, funkcija bubrega je ostala stabilna (godišnja srednja promena eGFRCKD-EPI, -0,67 ml/min/ 1,72 m2 [95% CI -1,32; -0,02]) tokom celog perioda lečenja migalastatom (srednja izloženost, 8,2 godine). Funkcija bubrega je takođe ostala stabilna (godišnja srednja promena eGFRCKD-EPI, 0,24 ml/min/1,72 m2 [95% CI -1,7; 2,2]) u analizi 11 pacijenata koji su primali migalastat HCl od 150 mg QOD tokom ≥17 meseci (srednja izloženost, 4-5 godina). Ishodi za bubrege za ovih 11 pacijenata na osnovu pola i nivoa proteinurije na početku prikazani su u tabeli 12 u nastavku: Tabela 12

[0292] Ovi rezultati pokazuju stabilizaciju funkcije bubrega kod muških i ženskih pacijenata sa Fabrijevom bolešću i podložnim mutacijama koji su lečeni migalastatom do 9 godina. Efekti su primećeni u širokom početnom opsegu proteinurije.

[0293] Izvršena je još jedna analiza na pacijentima koji su učestvovali u više studija za primenu migalastata. Godišnja stopa promene za eGFRCKD-EPIi eGFRMDRDizračunata je za pacijente na osnovu proteinurije na početku (<100, 100-1000, >1000 mg/24 h). Analizirano je ukupno 52 pacijenta koji prethodno nisu primali ERT sa podložnim mutacijama i primali su migalastat HCl od 150 mg QOD tokom ≥17 meseci. Tabela 13 u nastavku prikazuje početnu proteinuriju i trajanje lečenja migalastatom za ove pacijente.

Tabela 13

[0294] Kao što se može videti iz tabele 13, većina pacijenata (67%) je imala nivoe proteinurije između 100-1000 mg/24 h na početku; 23% pacijenata je imalo početne nivoe proteinurije <100 mg/24 h, a 10% je imalo nivoe >1000 mg/24 h. Medijana trajanja lečenja se kretala od 3,5 do 4,8 godina (maksimalno, 5,3 godine) u svim početnim podgrupama proteinurije.

[0295] Godišnja srednja promena eGFRCKD-EPIsa terapijom migalastatom do početne proteinurije za ove pacijente prikazana je u tabeli 14 u nastavku.

Tabela 14

[0296] Kao što se može videti iz Tabele 14, eGFRCKD-EPIje ostao stabilan kod većine pacijenata sa početnom proteinurijom ≤1000 mg/24 h tokom terapije migalastatom. Pad eGFRCKD-EPIprimećen je kod pacijenata sa nivoima proteinurije >1000 mg/24 h na početku.

[0297] Rezultati za eGFRMDRDupoređeni su sa promenama za eGFRMDRDprijavljenim u literaturi za nelečene pacijente sa Fabrijevom bolešću (kohorta prirodne anamneze;

Schiffmann R et al. Nephrol Dial Transplant.2009;24:2102-11) i prikazani su u tabeli 15 u nastavku:

Tabela 15

[0298] Kao što je prikazano u tabeli 15, srednja godišnja promena eGFR bila je manja u celini kod pacijenata lečenih migalastatom u odnosu na one koji su primećeni u kohorti sa prirodnom anamnezom u kategorijama proteinurije. Dok je srednja vrednost eGFR opala u svim nelečenim podgrupama, povećanja su primećena sa migalastatom kod pacijenata sa početnom proteinurijom <100 mg/24 h (muškarci) i 100-1000 mg/24 h (muškarci i žene). Bez obzira na lečenje, eGFR se smanjio kod pacijenata sa početnom proteinurijom >1000 mg/24 h; međutim, pacijenti lečeni migalastatom imali su manja smanjenja u poređenju sa kohortom sa prirodnom anamnezom. Stoga je dugotrajno lečenje migalastatom generalno bilo povezano sa stabilnom funkcijom bubrega kod pacijenata sa Fabrijevom bolešću i podložnim mutacijama, bez obzira na početne nivoe proteinurije.

[0299] Patentna i naučna literatura navedena u ovom dokumentu uspostavlja znanje koje je dostupno onima koji su stručnjaci u oblasti.

Claims (14)

Patentni zahtevi

1. Migalastat ili njegova so za upotrebu u lečenju Fabrijeve bolesti kod pacijenta koji ima protein α-galaktozidaze A koji sadrži mutaciju podložnu HEK testu izabranu iz grupe koju čine N34D, N34T, G35V, I133M, F145S, P146R, L167V, L180V, R196G, M208R, I219L, K221P, N224T, I242T, K250R, K250H, G261S, G261C, I303F, K326N, F337S, E358K i G375E.

2. Migalastat ili njegova so za upotrebu prema zahtevu 1 za lečenje Fabrijeve bolesti kod pacijenata sa oštećenjem bubrega.

3. Migalastat ili njegova so za upotrebu prema zahtevu 2 za lečenje Fabrijeve bolesti kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem bubrega.

4. Migalastat ili njegova so za upotrebu prema zahtevu 2 za lečenje Fabrijeve bolesti kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega.

5. Migalastat ili njegova so za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2 do 4, naznačen time što pacijent je pacijent sa iskustvom u enzimskoj supstitucionoj terapiji (ERT).

6. Migalastat ili njegova so za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2 do 4, naznačen time što je pacijent, pacijent koji nije bio na enzimskoj supstitucionoj terapiji (ERT).

7. Migalastat ili njegova so za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2 do 6, naznačen time što pacijent ima nivo proteinurije manji od 100 mg/24 sata pre početka lečenja.

8. Migalastat ili njegova so za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2 do 6, naznačen time što pacijent ima nivo proteinurije od 100 do 1000 mg/24 sata pre početka lečenja.

9. Migalastat ili njegova so za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2 do 6, naznačen time što pacijent ima nivo proteinurije veći od 1000 mg/24 sata pre početka lečenja.

10. Migalastat ili njegova so za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 9, naznačen time što je mutacija izabrana iz grupe koju čine: N34D, N34T i G35V.

11. Migalastat ili njegova so za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 9, naznačen time što je mutacija izabrana iz grupe koju čine: I133M, F145S, P146R, L167V i L180V.

12. Migalastat ili njegova so za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 9, naznačen time što je mutacija izabrana iz grupe koju čine: R196G, M208R, I219L, K221P, N224T, I242T, K250R i K250H.

13. Migalastat ili njegova so za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 9, naznačen time što je mutacija izabrana iz grupe koju čine: G261S, G261C i I303F.

14. Migalastat ili njegova so za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 9, naznačen time što je mutacija izabrana iz grupe koju čine: K326N, F337S, E358K i G375E.

1