ES3053660T3 - Pharmaceutical combination comprising ponesimod and its use in the treatment of multiple sclerosis - Google Patents

Pharmaceutical combination comprising ponesimod and its use in the treatment of multiple sclerosis

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ES3053660T3
ES3053660T3 ES15808184T ES15808184T ES3053660T3 ES 3053660 T3 ES3053660 T3 ES 3053660T3 ES 15808184 T ES15808184 T ES 15808184T ES 15808184 T ES15808184 T ES 15808184T ES 3053660 T3 ES3053660 T3 ES 3053660T3
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Luca Piali
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Laboratoires Juvise Pharmaceuticals SAS
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Abstract

La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende un primer ingrediente activo que es (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un segundo ingrediente activo que se selecciona del grupo que consiste en fumarato de metilo, fumarato de dimetilo, (N,N-dietilcarbamoil)metil metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato de 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil ... (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Combinación farmacéutica que comprende ponesimod y su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple La presente descripción se refiere a una combinación farmacéutica que comprende un primer ingrediente activo que es (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un segundo ingrediente activo que se selecciona del grupo que consiste en fumarato de metilo, fumarato de dimetilo, (N,N-dietilcarbamoil)metil metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato y 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0003] Descripción de la Figura:
[0004] Fig.1: eficacia de ponesimod, DMF o su combinación en la EAE en ratas (n=11/grupo). La puntuación clínica fue realizada diariamente por un examinador independiente con ocultación. SEM = (standard error of the mean) error estándar de la media.
[0005] Descripción de la invención:
[0006] la invención se define en las reivindicaciones. Cualquier materia que no quede dentro del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con fines informativos. Las referencias a procedimientos de tratamiento de la presente descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente descripción para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
[0007] 1) En una primera realización de la presente descripción se refiere a una combinación farmacéutica que comprende un primer ingrediente activo que es (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-toliltiazolidin-4-ona (en lo sucesivo también denominado "COMPUESTO 1") o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un segundo ingrediente activo que se selecciona del grupo que consiste en fumarato de metilo, fumarato de dimetilo, (N,N-dietilcarbamoil)metil metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato y 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil metil (2E)-but-2-eno-1,4-dioato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0008] El documento EP 2137537 describe ciertos procedimientos de detección, identificación y evaluación de compuestos neuroprotectores útiles para el tratamiento de enfermedades neurológicas, tales como, p. ej., esclerosis múltiple (Multiple Sclerosis, MS). Los compuestos descritos regulan positivamente la vía citoprotectora celular regulada por Nrf2. También se proporcionan ciertos procedimientos para utilizar dichos compuestos en la terapia para enfermedades neurológicas, particularmente, para ralentizar o reducir la desmielinización, la pérdida axonal o la muerte neuronal y de oligodendrocitos.
[0009] Wustrow David et al se refiere a "comparación de la eficacia y tolerabilidad de un nuevo profármaco de hidrogenofumarato de metilo con fumarato de dimetilo en modelos de irritación EAE y Gl de roedores", Neurology, 63ª reunión anual de la Academia Americana de Neurología, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, EE. UU., Honolulu, HI, EE. UU., vol.76, n.º 9, Supl.4, 1 de marzo de 2011, página A387.
[0010] El documento WO 2014031844 describe procedimientos para reducir los efectos secundarios indeseables durante el tratamiento terapéutico usando fumarato de monometilo y profármacos de fumarato de monometilo.
[0011] El documento WO 2014031892 describe formas de dosificación oral mejoradas de hidrogenofumarato de metilo y profármacos de los mismos. También se describen procedimientos para tratar enfermedades tales como esclerosis múltiple y psoriasis usando dichas formas de dosificación.
[0012] El documento WO 2014071371 describe cocristales de (N,N-dietilcarbamoil)metil metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato, que es un profármaco de hidrogenofumarato de metilo.
[0013] El documento WO 2010022177 describe profármacos de hidrogenofumarato de metilo, composiciones farmacéuticas que comprende profármacos de hidrogenofumarato de metilo, y procedimientos de uso de profármacos de hidrogenofumarato de metilo y composiciones farmacéuticas de los mismos para tratar enfermedades tales como psoriasis, asma, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal y artritis.
[0014] El documento US 8669281 describe compuestos de la fórmula (I), en donde: R1 es alquilo C1-C6 no sustituido; La es un conector de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, carbociclo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y R2 y R3 son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o arilo C6-C10 sustituido o no sustituido; o alternativamente, R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heteroarilo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S o un heterociclo sustituido o no sustituido que comprende uno o dos anillos de 5 o 6 miembros y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S. La descripción también proporciona composiciones farmacéuticas y procedimientos para tratar enfermedades neurológicas, tales como esclerosis múltiple.
[0015] Brennan Melanie se refiere a "El fumarato de dimetilo y el fumarato de monometilo se distinguen por efectos farmacodinámicos no superpuestos in vivo", página 1206, 8 de abril de 2014.
[0016] El documento WO 2010/046835 describe diferentes formas cristalinas del COMPUESTO 1; debe entenderse que la presente descripción abarca el COMPUESTO 1 en cualquier forma, incluidas las formas amorfas y cristalinas del COMPUESTO 1. Además, debe entenderse que las formas cristalinas del COMPUESTO 1 abarcan todos los tipos de formas cristalinas del COMPUESTO 1, incluidos los polimorfos de la molécula en sí, solvatos e hidratos, sales moleculares y cocristales (cuando la misma molécula puede cocristalizarse con diferentes formadores de cocristales) siempre que sean adecuados para la administración farmacéutica. En una realización preferida, el COMPUESTO 1 está en la forma cristalina A o C como se describe en el documento WO 2010/046835. En una realización más preferida de la invención, el COMPUESTO 1 está en la forma cristalina C.
[0017] Del mismo modo, debe entenderse que la presente descripción abarca fumarato de metilo, fumarato de dimetilo, (N,N-dietilcarbamoil)metil metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato y 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil metil (2E)-but-2-eno-1,4-dioato en cualquier forma, incluidas las formas amorfas y cristalinas como se describe para el COMPUESTO 1 en el párrafo anterior. El término "fumarato de metilo", como se emplea en esta memoria, se refiere al ácido (E)-4-metoxi-4-oxobut-2-enoico y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[0018] El COMPUESTO 1 es un agonista selectivo del receptor S1 Pi y la administración por vía oral del mismo da como resultado una reducción constante, sostenida y dosodependiente en la cantidad de linfocitos de sangre periférica. Se ha descrito que el COMPUESTO 1 es útil en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmunitario activado (véanse, por ejemplo, los documentos WO 2005/054215 y WO 2009/115954). En particular, se ha observado en el COMPUESTO 1 (INN: ponesimod) un beneficio clínico en ensayos en fase II en pacientes con psoriasis en placas crónica de moderada a grave y en pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente. El COMPUESTO 1 se puede preparar según cualquier procedimiento como se describe en los documentos WO 2005/054215, WO 2008/062376 y WO 2014/027330.
[0019] El fumarato de dimetilo (también denominado "DMF" de "BG-12") se ha descrito en el documento WO 00/030622 como útil para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. En particular, el fumarato de dimetilo (Tecfidera<®>) ha sido aprobado para el tratamiento de formas recurrentes de esclerosis múltiple, incluida la esclerosis múltiple recurrente-remitente, que es la forma más común de la enfermedad. El fumarato de dimetilo se puede preparar según procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describe en el documento EP 0312697 A2. Se ha observado que el fumarato de metilo (también denominado "fumarato de monometilo" o "MMF") es un metabolito farmacológicamente activo del fumarato de dimetilo. El metilfumarato se puede preparar según procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describe en el documento EP 0312697 A2.
[0020] El (N,N-dietilcarbamoil)metil metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato (también denominado "XP23829") es un profármaco que se convierte rápidamente en fumarato de monometilo. XP23829 se encuentra actualmente en desarrollo clínico para el tratamiento de la psoriasis crónica en placas de moderada a grave y para el tratamiento de las formas recidivantes de esclerosis múltiple. El (N,N-dietilcarbamoil)metil metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato y su preparación se describen en el documento WO 2010/022177.
[0021] El 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato (también denominado "ALKS 8700") es un profármaco que se convierte rápidamente en fumarato de monometilo. ALKS 8700 se encuentra actualmente en desarrollo clínico para el tratamiento de la esclerosis múltiple. El 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato y su preparación se describen en el documento WO 2014/152494.
[0022] 2) Una realización adicional de la descripción se refiere a una combinación farmacéutica según la realización 1), en donde el primer ingrediente activo es (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona y el segundo ingrediente activo es fumarato de metilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0023] 3) Una realización adicional de la descripción se refiere a una combinación farmacéutica según la realización 1), en donde el primer ingrediente activo es (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona y el segundo ingrediente activo es fumarato de dimetilo.
[0024] 4) Una realización adicional de la descripción se refiere a una combinación farmacéutica según la realización 1), en donde el primer ingrediente activo es (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona y el segundo ingrediente activo es (N,N-dietilcarbamoil)metil metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato.
[0025] 5) Una realización adicional de la descripción se refiere a una combinación farmacéutica según la realización 1), en donde el primer ingrediente activo es (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona y el segundo ingrediente activo es 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil metil (2E)-but-2-eno-1,4-dioato.
[0026] 6) Una realización adicional de la descripción se refiere a una combinación farmacéutica según cualquiera de las realizaciones 1) a 5), en donde el primer y el segundo principio activo están comprendidos en una única composición farmacéutica.
[0027] En un caso especial de la realización 6) donde, p. ej., el primer ingrediente activo se administra una vez al día y el segundo ingrediente se administra dos veces al día, solo una de las dos composiciones farmacéuticas necesarias por día contendrá tanto el primer como el segundo ingrediente activo, mientras que el otro solo contendrá el segundo ingrediente activo. Además, en el caso de una combinación farmacéutica según la realización 6) donde el primer y/o el segundo principio activo se administran según un régimen de aumento de la dosis (véase, por ejemplo, el régimen de aumento de la dosis descrito en el documento WO 2009/115954 para el COMPUESTO 1), las composiciones farmacéuticas necesarias para el aumento de la dosis contendrán las cantidades de principio activo necesarias para las diferentes etapas del régimen de aumento de la dosis.
[0028] 7) Una realización adicional de la descripción se refiere a una combinación farmacéutica según cualquiera de las realizaciones 1) a 5), en donde el primer y el segundo ingrediente activo están comprendidos en composiciones farmacéuticas separadas.
[0029] En caso de que el primer y el segundo ingrediente activo estén comprendidos en composiciones farmacéuticas separadas, se pueden administrar simultáneamente, secuencialmente o por separado; preferiblemente, las composiciones farmacéuticas separadas se administran simultáneamente o secuencialmente, especialmente secuencialmente. En caso de que el primer ingrediente activo se administre, por ejemplo, una vez al día y el segundo ingrediente activo dos veces al día, entonces las composiciones farmacéuticas separadas se administran preferiblemente una vez al día de forma simultánea o secuencial, especialmente de forma secuencial. Si se administran secuencialmente o por separado, las composiciones farmacéuticas separadas se pueden administrar en uno u otro orden. El número de administraciones por día puede ser igual o diferente para las composiciones farmacéuticas separadas. Por ejemplo, una composición farmacéutica puede administrarse dos veces al día y la otra composición farmacéutica puede administrarse una o dos veces al día. Preferiblemente, la composición farmacéutica que comprende el COMPUESTO 1 se administra una vez al día y la composición farmacéutica que comprende el segundo ingrediente activo se administra dos veces al día. Además, las composiciones farmacéuticas separadas pueden administrarse por la misma o diferentes vías de administración, preferiblemente por la misma vía de administración. Lo más preferiblemente, las composiciones farmacéuticas separadas se administran por vía oral. 8) Una realización adicional de la descripción se refiere a una combinación farmacéutica según cualquiera de las realizaciones 1) a 7) para su uso como medicamento.
[0030] 9) Una realización adicional de la descripción se refiere a una combinación farmacéutica según cualquiera de las realizaciones 1) a 7) para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con un sistema inmunitario activado.
[0031] 10) Una realización adicional de la descripción se refiere a una combinación farmacéutica según cualquiera de las realizaciones 1 ) a 7) para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en rechazo de órganos trasplantados tales como riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea y piel; enfermedad del injerto contra el anfitrión; síndromes autoinmunes que incluyen artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias intestinales tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, psoriasis, artritis psoriásica, tiroiditis tal como tiroiditis de Hashimoto y uveorretinitis; enfermedades atópicas tales como rinitis, conjuntivitis y dermatitis; asma; diabetes tipo I; enfermedades autoinmunes posinfecciosas que incluyen fiebre reumática y glomerulonefritis posinfecciosa; cánceres sólidos; y metástasis tumoral.
[0032] 11) Una realización adicional de la descripción se refiere a una combinación farmacéutica según cualquiera de las realizaciones 1) a 7) para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en rechazo de órganos trasplantados seleccionados de riñón, hígado, corazón y pulmón; enfermedad del injerto contra el anfitrión; síndromes autoinmunes seleccionados de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y tiroiditis de Hashimoto; y dermatitis atópica.
[0033] 12) Una realización preferida de la invención se refiere a una combinación farmacéutica según cualquiera de las realizaciones 1) a 7) para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad del injerto contra el anfitrión.
[0034] 13) Una realización más preferida de la invención se refiere a una combinación farmacéutica según cualquiera de las realizaciones 1) a 7) para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la esclerosis múltiple.
[0035] 14) Otra realización muy preferida de la invención se refiere a una combinación farmacéutica según cualquiera de las realizaciones 1) a 7) para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la esclerosis múltiple recidivante.
[0036] 15) Otra realización muy preferida de la invención se refiere a una combinación farmacéutica según cualquiera de las realizaciones 1) a 7) para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la esclerosis múltiple recurrenteremitente. La presente descripción también se refiere a un procedimiento para la prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno enumerado en cualquiera de las realizaciones 9) a 15) que comprende administrar a un sujeto (preferiblemente un sujeto humano) que lo necesita una cantidad farmacéuticamente activa de una combinación farmacéutica según cualquiera de las realizaciones 1) a 7).
[0037] 16) Una realización adicional de la descripción se refiere a una composición farmacéutica que contiene, como principio activo R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona y al menos un excipiente terapéuticamente inerte, en donde la composición farmacéutica se va a administrar en combinación con una segunda composición farmacéutica que contiene, como principio activo, fumarato de metilo, fumarato de dimetilo, (N,N-dietilcarbamoil)metil metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato o 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.
[0038] 17) Una realización adicional de la descripción se refiere a una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona y al menos un excipiente terapéuticamente inerte, en donde la composición farmacéutica se administrará en combinación con una segunda composición farmacéutica que contiene, como principio activo, fumarato de dimetilo y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.
[0039] 18) Una realización adicional de la descripción se refiere a una composición farmacéutica según la realización 16) o 17) para su uso como medicamento.
[0040] 19) Una realización adicional de la descripción se refiere a una composición farmacéutica según la realización 16) o 17) para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o trastorno enumerado en cualquiera de las realizaciones 9) a 15).
[0041] 20) Una realización adicional de la descripción se refiere a una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, fumarato de metilo, fumarato de dimetilo, (N,N-dietilcarbamoil)metil metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato, o 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil metil (2E)-but-2-eno-1,4-dioato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente terapéuticamente inerte, en donde la composición farmacéutica se administrará en combinación con una segunda composición farmacéutica que contiene, como principio activo, (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.
[0042] 21) Una realización adicional de la descripción se refiere a una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, fumarato de dimetilo y al menos un excipiente terapéuticamente inerte, en donde la composición farmacéutica se administrará en combinación con una segunda composición farmacéutica que contiene, como principio activo, (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.
[0043] 22) Una realización adicional de la descripción se refiere a una composición farmacéutica según la realización 20) o 21) para su uso como medicamento.
[0044] 23) Una realización adicional de la descripción se refiere a una composición farmacéutica según la realización 20) o 21) para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o trastorno enumerado en cualquiera de las realizaciones 9) a 15).
[0045] 24) Una realización adicional de la descripción se refiere a un kit de elementos que comprende una primera composición farmacéutica que contiene, como principio activo, (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona y al menos un excipiente terapéuticamente inerte; y una segunda composición farmacéutica que contiene, como principio activo, fumarato de metilo, fumarato de dimetilo, (N,N-dietilcarbamoil)metil metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato, o 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil metil (2E)-but-2-eno-1,4-dioato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.
[0046] 25) Una realización adicional de la descripción se refiere a un kit de elementos según la realización 24), en donde la segunda composición farmacéutica contiene, como principio activo, fumarato de dimetilo y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.
[0047] 26) Una realización adicional de la descripción se refiere a un kit de elementos según la realización 24) o 25) que comprende además instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de las composiciones farmacéuticas.
[0048] 27) Una realización adicional de la descripción se refiere a un kit de elementos según una cualquiera de las realizaciones 24) a 26) para su uso como medicamento.
[0049] 28) Una realización adicional de la descripción se refiere a un kit de elementos según cualquiera de las realizaciones 24) a 26) para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o trastorno enumerado en cualquiera de las realizaciones 9) a 15).
[0050] 29) Una realización adicional de la descripción se refiere al uso de (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona y un segundo ingrediente activo que se selecciona del grupo que consiste en fumarato de metilo, fumarato de dimetilo, (N,N-dietilcarbamoil)metil metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato y 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil metil (2E)-but-2-eno-1,4-dioato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o trastorno enumerado en cualquiera de las realizaciones 9) a 15).
[0051] 30) Una realización adicional de la descripción se refiere al uso según la realización 29), en donde el segundo ingrediente activo es fumarato de dimetilo.
[0052] 31) Una realización adicional de la descripción se refiere al uso de (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona para la fabricación de un medicamento para su uso, en combinación con un segundo medicamento que comprende fumarato de metilo, fumarato de dimetilo, o (N,N-dietilcarbamoil)metil metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato o 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil metil (2E)-but-2-eno-1,4-dioato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o trastorno enumerado en cualquiera de las realizaciones 9) a 15).
[0053] 32) Una realización adicional de la descripción se refiere al uso según la realización 31), en donde el segundo medicamento comprende fumarato de dimetilo.
[0054] 33) Una realización adicional de la descripción se refiere al uso de fumarato de metilo, fumarato de dimetilo, (N,N-dietilcarbamoil)metil metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato o 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil metil (2E)-but-2-eno-1,4-dioato, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de un medicamento para su uso, en combinación con un segundo medicamento que comprende (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o trastorno enumerado en cualquiera de las realizaciones 9) a 15). 34) Una realización adicional de la descripción se refiere al uso de fumarato de dimetilo para la fabricación de un medicamento para su uso, en combinación con un segundo medicamento que comprende (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-toliltiazolidin-4-ona, en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o trastorno enumerado en cualquiera de las realizaciones 9) a 15). Según las dependencias de las diferentes realizaciones 1) a 34) como se ha descrito anteriormente, las siguientes realizaciones son, por lo tanto, posibles y están destinadas y se describen específicamente en forma individualizada: 1, 2+1, 3+1, 4+1, 5+1, 6+1, 6+2+1, 6+3+1, 6+4+1, 6+5+1, 7+1, 7+2+1, 7+3+1, 7+4+1, 7+5+1, 8+1, 8+2+1, 8+3+1, 8+4+1, 8+5+1, 8+6+1, 8+6+2+1, 8+6+3+1, 8+6+4+1, 8+6+5+1, 8+7+1, 8+7+2+1, 8+7+3+1, 8+7+4+1, 8+7+5+1, 9+1, 9+2+1, 9+3+1, 9+4+1, 9+5+1, 9+6+1, 9+6+2+1, 9+6+3+1, 9+6+4+1, 9+6+5+1.9+7+1.9+7+2+1, 9+7+3+1, 9+7+4+1.9+7+5+1, 10+1, 10+2+1, 10+3+1, 10+4+1, 10+5+1. 10+6+1, 10+6+2+1, 10+6+3+1. 10+6+4+1, 10+6+5+1, 10+7+1, 10+7+2+1, 10+7+3+1, 10+7+4+1, 10+7+5+1, 11+1, 11+2+1, 11+3+1, 11+4+1, 11+5+1, 11+6+1, 11+6+2+1, 11+6+3+1, 11+6+4+1, 11+6+5+1, 11+7+1, 11+7+2+1, 11+7+3+1, 11+7+4+1, 11+7+5+1, 12+1, 12+2+1, 12+3+1, 12+4+1, 12+5+1, 12+6+1, 12+6+2+1, 12+6+3+1, 12+6+4+1, 12+6+5+1, 12+7+1. 12+7+2+1, 12+7+3+1, 12+7+4+1, 12+7+5+1, 13+1. 13+2+1, 13+3+1, 13+4+1, 13+5+1, 13+6+1. 13+6+2+1, 13+6+3+1. 13+6+4+1, 13+6+5+1, 13+7+1, 13+7+2+1, 13+7+3+1, 13+7+4+1, 13+7+5+1, 14+1. 14+2+1, 14+3+1, 14+4+1, 14+5+1, 14+6+1, 14+6+2+1, 14+6+3+1, 14+6+4+1, 14+6+5+1, 14+7+1, 14+7+2+1, 14+7+3+1, 14+7+4+1, 14+7+5+1, 15+1, 15+2+1, 15+3+1, 15+4+1, 15+5+1, 15+6+1, 15+6+2+1.15+6+3+1.15+6+4+1, 15+6+5+1, 15+7+1.15+7+2+1, 15+7+3+1.15+7+4+1, 15+7+5+1.16, 17, 18+16, 18+17, 19+16, 19+17, 20, 21.22+20, 22+21.23+20, 23+21, 24. 25+24, 26+24, 26+25+24, 27+24, 27+25+24, 27+26+24.27+26+25+24, 28+24, 28+25+24, 28+26+24, 28+26+25+24, 29, 30+29, 31, 32+31, 33, y 34.
[0055] En la lista anterior, los números se refieren a las realizaciones según su numeración proporcionada anteriormente, mientras que "+" indica la dependencia de otra realización. Las diferentes realizaciones individualizadas están separadas por comas. En otras palabras, "6+4+1", por ejemplo, se refiere a la realización 6) dependiendo de la realización 4), dependiendo de la realización 1), es decir, la realización "6+4+1" corresponde a la combinación farmacéutica de la realización 1) más limitada por las características de las realizaciones 4) y 6).
[0056] Las definiciones proporcionadas en esta invención pretenden aplicarse uniformemente a la materia como se define en cualquiera de las realizaciones 1) a 34) y, mutatis mutandis, a lo largo de la descripción y las reivindicaciones a menos que una definición que se establezca expresamente de otro modo proporcione una definición más amplia o más estrecha. Se entiende que una definición o definición preferida de un término o expresión define y puede reemplazar el término o expresión respectivo independientemente de (y en combinación con) cualquier definición o definición preferida de cualquiera o todos los demás términos o expresiones como se definen esta invención. Debe entenderse que cualquier referencia a un ingrediente activo como se define en cualquiera de las realizaciones 1) a 34) se refiere también a las sales farmacéuticamente aceptables de dicho ingrediente activo, según sea apropiado y conveniente.
[0057] El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la actividad biológica deseada del compuesto de la invención y presentan efectos toxicológicos no deseados mínimos. Dichas sales incluyen sales de adición de ácidos y/o bases inorgánicas u orgánicas dependiendo de la presencia de grupos básicos y/o ácidos en el compuesto de la invención. Para referencia véase por ejemplo el documento "Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 y "Pharmaceutical Salts and Cocrystals", Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012.
[0058] El término "combinación farmacéutica", como se emplea en esta memoria, se refiere a una combinación de dos o más, preferiblemente dos, ingredientes activos, en donde los ingredientes activos están comprendidos en una sola composición farmacéutica o en composiciones farmacéuticas separadas.
[0059] La expresión "ingrediente activo", como se emplea en esta memoria, se refiere al componente farmacéuticamente activo de una composición farmacéutica. Los ejemplos de ingredientes activos, tal como se emplean en esta memoria, se encuentran en un primer grupo (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona (COMPUESTO 1) y en un segundo grupo fumarato de metilo, fumarato de dimetilo, (N,N-dietilcarbamoil)metil metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato y 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil metil (2E)-but-2-eno-1,4-dioato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (preferiblemente fumarato de dimetilo).
[0060] El término "simultáneo" o "simultáneamente", cuando se usa en relación con la administración de ingredientes activos o de composiciones farmacéuticas, significa que la administración de un primer ingrediente activo (o de una primera composición farmacéutica, respectivamente) todavía está en curso cuando se inicia la administración de un segundo ingrediente activo (o de una segunda composición farmacéutica, respectivamente). Especialmente, el término "simultáneo" o "simultáneamente" significa que dos ingredientes activos (o dos composiciones farmacéuticas, respectivamente) se administran al mismo tiempo, es decir, con el mismo tiempo de inicio y finalización, como es por ejemplo el caso para la administración de dos ingredientes activos comprendidos en una sola composición farmacéutica.
[0061] El término "secuencial" o "secuencialmente", cuando se usa en relación con la administración de ingredientes activos o de composiciones farmacéuticas, significa que la administración de un segundo ingrediente activo (o de una segunda composición farmacéutica, respectivamente) se inicia menos de una hora después de que se haya finalizado la administración de un primer ingrediente activo (o de una primera composición farmacéutica, respectivamente).
[0062] El término "separado" o "por separado", cuando se usa en relación con la administración de ingredientes activos o de composiciones farmacéuticas, significa que la administración de un segundo ingrediente activo (o de una segunda composición farmacéutica, respectivamente) se inicia una hora o más (y hasta aproximadamente doce horas, hasta aproximadamente 24 horas, o hasta aproximadamente 7 días) después de que se haya finalizado la administración de un primer ingrediente activo (o de una primera composición farmacéutica, respectivamente). Las expresiones "que se administrará en combinación" o "para uso, en combinación" significan la administración simultánea, secuencial o separada, preferiblemente secuencial, de ingredientes activos o composiciones farmacéuticas.
[0063] La expresión "vía de administración", como se emplea como se emplea en esta memoria, se refiere a la vía por la cual un ingrediente activo (por ejemplo, en forma de una composición farmacéutica en una forma de dosificación particular) entra en el cuerpo. Los ingredientes activos pueden administrarse por administración intestinal (especialmente oral) o parenteral (incluida la aplicación tópica o inhalación). Algunos ejemplos de formas de dosificación que se pueden usar para la administración de los ingredientes activos son comprimidos, cápsulas, pastillas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, soluciones o suspensiones inyectables acuosas u oleosas, supositorios, cremas, geles, gotas para los oídos u ojos, aerosol nasal, parches para la piel o aerosoles. Se prefieren las formas de dosificación para administración por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas, pastillas, soluciones o suspensiones. En caso de que los dos ingredientes activos estén comprendidos en composiciones farmacéuticas separadas, dichas composiciones farmacéuticas separadas pueden administrarse mediante la misma o diferentes vías de administración utilizando la misma o diferentes formas de dosificación. En aras de la claridad, la esclerosis múltiple recurrente significa formas recurrentes de esclerosis múltiple que incluyen formas de esclerosis múltiple con recaídas. Algunos ejemplos de esclerosis múltiple recidivante son la esclerosis múltiple remitente recidivante, la esclerosis múltiple secundaria progresiva con recaídas y la esclerosis múltiple progresiva recidivante. La producción de composiciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que será familiar para cualquier experto en la técnica (véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ª Edición (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) llevando el COMPUESTO 1 y/o un derivado de fumarato que se selecciona del grupo que consiste en fumarato de metilo, fumarato de dimetilo, (N,N-dietilcarbamoil)metil metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato y 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etil metil (2E)-but-2-eno-1,4-dioato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con materiales portadores sólidos o líquidos adecuados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos habituales. Las formulaciones para fumarato de dimetilo se describen, p. ej., en los documentos WO 00/030622 y WO 2010/079222.
[0064] El régimen de dosificación óptimo (es decir, la magnitud de la dosis y la frecuencia de dosificación) para cada uno de los dos ingredientes activos de la combinación farmacéutica según la presente descripción puede variar dependiendo de la vía de administración, la forma de dosificación, la enfermedad o trastorno a tratar y el segundo ingrediente activo particular (derivado de fumarato) aplicado. Además, la dosis y/o la frecuencia de dosificación pueden ser diferentes durante la fase inicial y la fase posterior del tratamiento para el primer y/o el segundo ingrediente activo de la combinación farmacéutica. Un régimen de dosificación preferido para el COMPUESTO 1 se ha descrito en el documento WO 2009/115954. Una dosis de mantenimiento preferida para el COMPUESTO 1 es 10 mg o 20 mg por vía oral una vez al día, tal como especialmente 20 mg por vía oral una vez al día. Un régimen de dosificación preferido para el fumarato de dimetilo se describe en el documento WO 2008/097596 (véase también el documento US 8,399,514). Lo más preferiblemente, el fumarato de dimetilo se administra a una dosis inicial de 120 mg dos veces al día, por vía oral, durante 7 días y una dosis de mantenimiento después de 7 días de 240 mg dos veces al día, por vía oral, especialmente en caso de una formulación de liberación inmediata como la utilizada para Tecfidera<®>. En el documento EP 2316430 se describe un régimen de dosificación preferido para una composición farmacéutica de liberación controlada de fumarato de monometilo o fumarato de dimetilo. Una dosis preferida para XP23829 es de 800 mg por vía oral una vez al día o 400 mg por vía oral dos veces al día. Una dosis preferida para ALKS 8700 es 420 mg por vía oral dos veces al día.
[0065] La presente descripción también incluye ingredientes activos marcados isotópicamente, especialmente marcados con 2H (deuterio), cuyos ingredientes activos son idénticos a los ingredientes activos según se definen en la realización 1), excepto que uno o más átomos han sido reemplazados por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica que generalmente se encuentra en la naturaleza. Los ingredientes activos marcados isotópicamente, especialmente marcados con 2H (deuterio) y sus sales farmacéuticamente aceptables están dentro del alcance de la presente descripción. La sustitución del hidrógeno con el isótopo más pesado 2H (deuterio) puede conducir a una mayor estabilidad metabólica, lo que resulta, por ejemplo, en una vida media in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos, o puede conducir a una inhibición reducida de las enzimas del citocromo P450, lo que resulta, p. ej., en un perfil de seguridad mejorado. En una realización, solo uno de los dos ingredientes activos de la combinación farmacéutica está marcado isotópicamente. En una realización preferida de la descripción, los ingredientes activos no están marcados isotópicamente, o un ingrediente activo no está marcado isotópicamente y el otro ingrediente activo está marcado solo con uno o más átomos de deuterio, o ambos ingredientes activos están marcados cada uno solo con uno o más átomos de deuterio. En una realización más preferida de la invención, los ingredientes activos no están marcados isotópicamente en absoluto. Los principios activos marcados isotópicamente pueden prepararse de forma análoga a los procedimientos descritos para los principios activos no marcados isotópicamente, pero utilizando la variación isotópica apropiada de reactivos o materiales de partida adecuados.
[0066] El término "aproximadamente" colocado antes de un valor numérico "X" se refiere en la solicitud actual a un intervalo que se extiende desde X menos el 10 % de X hasta X más el 10 % de X.
[0067] Ensayo biológico:
[0068] la eficacia del fumarato de dimetilo (Dimethyl Fumarate, DMF) en modelos monofásicos agudos de encefalomielitis autoinmune experimental (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, EAE) se puede determinar en un experimento piloto.
[0069] Se inmunizan ratas Lewis hembra con una emulsión de proteína básica de mielina (Myelin Basic Protein, MBP) de cobaya en adyuvante completo de Freund. Se inyecta un total de 200 microgramos de MBP por rata en dos puntos por vía subcutánea (pata derecha y base de la cola). En 10 días, las ratas presentan signos de parálisis que se clasificarán en una escala de 0 a 15 evaluando la cola y cada extremidad individualmente según el procedimiento descrito originalmente por Weaver A. et al., FASEB J., 2005, 19(12): 1668-1670. La enfermedad toma un curso monofásico agudo y de remisión espontánea. Por lo general, en el día 21 las puntuaciones clínicas alcanzan valores inferiores a 3,0.
[0070] Se dosifican grupos de 10 a 14 ratas comenzando en el día de inducción de la enfermedad (día 0) con diferentes dosis de DMF en el intervalo entre 40 y 160 mg/kg una vez al día (q.d.). Las puntuaciones clínicas se evalúan diariamente y el desarrollo de la enfermedad se compara entre las ratas tratadas con vehículo y las ratas que reciben DMF (vehículo: 0,5 % de metilcelulosa/0,5 % de Tween<®>80). En paralelo, los pesos corporales de las ratas se controlan diariamente para hacer un seguimiento de la salud general. El experimento finaliza el día 21, tras lo cual se puede medir la hematología.
[0071] Se pueden tomar muestras de plasma para la determinación de la concentración del compuesto y para la medición de marcadores de proteínas. Se pueden aislar y fijar diferentes órganos para el examen histopatológico, particularmente la médula espinal y el cerebro. Las preparaciones de tejido de médula espinal se pueden usar para evaluar el grado de desmielinización, pérdida neuronal e infiltración de células inflamatorias mediante diferentes procedimientos de tinción (H&E, Luxol Fast Blue para mielina, MBP, NeuN, CD3, Nrf2 y otros marcadores por inmunohistoquímica para desmielinización, pérdida neuronal, infiltración de linfocitos T, activación de la vía antioxidante y otras vías, respectivamente). Se pueden conservar muestras de tejido adicionales en solución RNAIater® para el análisis de la expresión génica.
[0072] En paralelo a la medición de la eficacia de DMF en el modelo EAE, se requiere un segundo experimento piloto. Las ratas Lewis hembras sanas recibirán ponesimod a diferentes dosis en el intervalo de 0,3 a 100 mg/kg. El objetivo es evaluar la relación de dosis y efecto de ponesimod en el recuento de linfocitos en sangre periférica en esta cepa de rata.
[0073] Según el primer experimento piloto descrito anteriormente, se selecciona una dosis de DMF para el experimento de eficacia de combinación. La dosis seleccionada ejerce una eficacia parcial entre ninguna y mayor eficacia en las puntuaciones de EAE (dosis 120 mg/kg).
[0074] Según el segundo experimento piloto con ponesimod, la dosis seleccionada muestra una eficacia total en la reducción del recuento de linfocitos (dosis de 100 mg/kg).
[0075] El experimento de eficacia de combinación se realiza en el mismo modelo de EAE en rata como se describe para el primer experimento piloto. Consiste en cuatro grupos de tratamiento:
[0076] 1. Vehículo (0,5 % de metilcelulosa/0,5 % de Tween<®>80) q.d., desde el día 0
[0077] 2. DMF (120 mg/kg) q.d., desde el día 0
[0078] 3. Ponesimod (100 mg/kg) q.d., desde el día 0
[0079] 4. DMF (120 mg/kg) q.d., desde el día 0 ponesimod (100 mg/kg) q.d., desde el día 0 de vida y los criterios de valoración de terminación son los mismos que se describieron para el primer experimento piloto.
[0080] El objetivo de este experimento es mostrar que la adición de una dosis de ponesimod, que es completamente eficaz en el recuento de linfocitos, muestra un beneficio adicional a una dosis parcialmente eficaz de DMF en un modelo de EAE.
[0081] Los resultados del experimento de eficacia de combinación se muestran en la Fig. 1. Como se puede observar a partir de la Fig. 1, ambos compuestos, ponesimod y DMF presentan eficacia en el curso clínico de EAE en el modelo de EAE monofásico de rata. Ponesimod presentó un efecto marcado y estadísticamente significativo, mientras que DMF solo presentó un efecto moderado durante la fase ascendente de la enfermedad. Cuando se combinaron, los dos compuestos presentaron una eficacia sinérgica a partir del día 16 en adelante, en donde DMF solo ya no tuvo ningún efecto sobre la puntuación clínica.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES
1. Una combinación farmacéutica que comprende un primer ingrediente activo que es (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un segundo ingrediente activo que es fumarato de dimetilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el primer y el segundo ingrediente activo están comprendidos en una única composición farmacéutica.
3. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el primer y el segundo ingrediente activo están comprendidos en composiciones farmacéuticas separadas.
4. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 1 para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la esclerosis múltiple recidivante.
5. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 1 para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la esclerosis múltiple recidivante-remitente.
6. Una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona y al menos un excipiente terapéuticamente inerte, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la esclerosis múltiple recidivante o la esclerosis múltiple recidivante-remitente, en donde la composición farmacéutica se administrará en combinación con una segunda composición farmacéutica que contiene, como principio activo, fumarato de dimetilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.
7. Una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, fumarato de dimetilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente terapéuticamente inerte, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la esclerosis múltiple recidivante-remitenteo la esclerosis múltiple recidivanteremitente, en donde la composición farmacéutica se administrará en combinación con una segunda composición farmacéutica que contiene, como principio activo, (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.
8. Un kit de elementos que comprende una primera composición farmacéutica que contiene, como principio activo, (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona y al menos un excipiente terapéuticamente inerte; y una segunda composición farmacéutica que contiene, como principio activo, fumarato de dimetilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.
9. Un kit de elementos según la reivindicación 8, que comprende además instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de las composiciones farmacéuticas.
10. Un kit de elementos según una cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9 para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la esclerosis múltiple recidivante o la esclerosis múltiple recidivante-remitente.
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