RS67683B1 - Farmaceutska kombinacija koja sadrži ponesimod i njena upotreba u lečenju multiple skleroze - Google Patents

Farmaceutska kombinacija koja sadrži ponesimod i njena upotreba u lečenju multiple skleroze

Info

Publication number
RS67683B1
RS67683B1 RS20260077A RSP20260077A RS67683B1 RS 67683 B1 RS67683 B1 RS 67683B1 RS 20260077 A RS20260077 A RS 20260077A RS P20260077 A RSP20260077 A RS P20260077A RS 67683 B1 RS67683 B1 RS 67683B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
multiple sclerosis
pharmaceutical
treatment
methyl
Prior art date
Application number
RS20260077A
Other languages
English (en)
Inventor
Martine Clozel
Luca Piali
Original Assignee
Laboratoires Juvise Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Juvise Pharmaceuticals filed Critical Laboratoires Juvise Pharmaceuticals
Publication of RS67683B1 publication Critical patent/RS67683B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Description

[0001] Opis
[0002] Ovaj prikaz se odnosi na farmaceutsku kombinaciju koja sadrži prvi aktivni sastojak koji je (R)-5-[3- hloro -4-(2,3-dihidroksi-propoksi)-benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-on ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i drugi aktivni sastojak koji je izabran iz grupe koju čine metil fumarat, dimetil fumarat, (N,N-dietilkarbamoil)metil metil (2E)but-2-en-1,4-dioat, i 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil (2E)but-2-en-1 ,4-dioat, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0003] Opis slike:
[0004] Sl.1 : Efikasnost ponesimoda, DMF-a ili njihove kombinacije na pacovima EAE (n=11/grupa). Kliničko bodovanje je svakodnevno vršio nezavisni ispitivač na slepi način. SEM = standardna greška srednje vrednosti.
[0005] Opis prikaza:
[0006] Pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima. Svaki predmet koji je van obima zahteva dat je samo u informativne svrhe. Pozivanje na postupke lečenja u ovom opisu treba tumačiti kao pozivanje na jedinjenja, farmaceutske sastave i lekove ovog prikaza za upotrebu u postupku lečenja ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu).
[0007] 1) U prvom izvođenju, ovaj prikaz se odnosi na farmaceutsku kombinaciju koja sadrži prvi aktivni sastojak koji je (R)-5-[3-hloro-4-(2,3-dihidroksi-propoksi)-benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-on (u daljem tekstu takođe „JEDINJENJE 1“) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i drugi aktivni sastojak koji je izabran iz grupe koja obuhvata metil fumarat, dimetil fumarat, (N,N-dietilkarbamoil)metil metil (2E)but-2-en-1,4-dioat i 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil (2E)but-2-en-1,4-dioat, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0008] EP 2137537 otkriva određene postupke skrininga, identifikacije i procene neuroprotektivnih jedinjenja korisnih za lečenje neuroloških bolesti, kao što je, npr., multipla skleroza (MS). Opisana jedinjenja pojačavaju ćelijski citoprotektivni put regulisan pomoću Nrf2. Takođe su dati određeni postupci korišćenja takvih jedinjenja u terapiji neuroloških bolesti, posebno za usporavanje ili smanjenje demijelinacije, gubitka aksona ili smrti neurona i oligodendrocita.
[0009] Wustrow David et al odnose se na „poređenje efikasnosti i podnošljivosti novog proleka metil hidrogen-fumarata sa dimetil fumaratom kod glodara, modelima EAE i GI iritacije“, neurology, 63rd annual meeting ofthe American academy of neurology, Lippincott Wil-+ liams &Wilkins, Philadelphia, US, Honolulu, HI, USA, vol.76, no 9, Suppl.4, 1 March 2011, strana A387.
[0010] WO 2014031844 opisuje postupak smanjenja neželjenog dejstva u toku terapijskog lečenja pomoću monometil fumarata i prolekova mono- metil fumarata.
[0012] WO 2014031892 opisuje poboljšane oralne dozne oblike metil hidrogen fumarata i njihovih prolekova. Postupci lečenja bolesti kao što je multipla skleroza i psorijaza pomoću takvih doznih oblika su takođe opisani.
[0014] WO 2014071371 opisuje zajedničke kristale (N,N- Dietilkarbamoil)metil metil (2E)but-2-en-1,4- dioata, koji je prolek metil hidrogen fumarata.
[0016] WO 2010022177 opisuje prolekove metil hidrogen fumarata, farmaceutskih sastava koji sadrže prolekove metil hidrogen fumarata, i postupke za korišćenje prolekova metil hidrogen fumarata i njegovih farmaceutskih sastava za lečenje bolesti kao što su psorijaza, astma, multipla skleroza, zapaljenske bolesti creva i artritis.
[0018] US 8669281 opisuje jedinjenja formule (I), gde: R1 je nesupstituisani C1-C6 alkil; La je supstituisani ili nesupstituisani linker C1-C6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C10 karbocikl, supstituisani ili nesupstituisani heterocikl koji sadrži jedan ili dva 5- ili 6-članih prstena i 1-4 heteroatoma izabranih između N, O i S, ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril koji sadrži jedan ili dva 5- ili 6-članih prstenova i 1-4 heteroatoma izabranih između N, O i S; i R2 i R3 su svaki, nezavisno, H, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6 alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani C6-C10 aril; ili alternativno, R2 i R3, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, iz supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila koji sadrži jedan ili dva 5- ili 6-člana prstena i 1-4 heteroatoma izabranih između N, O i S ili supstituisanog ili nesupstituisanog heterocikla koji sadrži jedan ili dva 5- ili 6-članih prstena i 1-4 heteroatoma izabranih između N, O i S. Prikaz takođe obezbeđuje farmaceutske sastave i postupke za lečenje neuroloških bolesti, kao što je multipla skleroza.
[0020] Brennan Melanie odnosi se na "Dimetil fumarat i monometil fumarat se razlikuju po farmakodinamičkim efektima koji se ne preklapaju in vivo. ", strana 1206, 8 April 2014,
[0022] WO 2010/046835 opisuje različite kristalne oblike JEDINJENJA 1; Treba razumeti da ovaj prikaz obuhvata JEDINJENJE 1 u bilo kom obliku, uključujući amorfne, kao i kristalne oblike JEDINJENJA 1. Dalje treba razumeti da kristalni oblici JEDINJENJA 1 obuhvataju sve vrste kristalnih oblika JEDINJENJA 1, uključujući polimorfe samog molekula, solvate i hidrate, molekulske soli i zajedničke kristale (kada se isti molekul može zajedno kristalizovati sa različitim sredstvima za obrazovanje zajedničkih kristala) pod uslovom da su pogodni za farmaceutsku primenu. U poželjnom izvođenju, JEDINJENJE 1 je u kristalnom obliku A ili C kao što je opisano u WO 2010/046835. U najpoželjnijem obliku, JEDINJENJE 1 je u kristalnom obliku C.
[0024] Takođe, treba razumeti da ovo otkriće obuhvata metil fumarat, dimetil fumarat, (N,N-dietilkarbamoil)metil metil (2E) but-2-en-1,4-dioat i 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il) etil metil (2E) but-2-en-1,4-dioat u bilo kom obliku, uključujući amorfne, kao i kristalne oblike, kao što je opisano za JEDINJENJE 1 u prethodnom pasusu. Termin „metil fumarat“, kako se ovde koristi, odnosi se na (E)-4-metoksi-4-oksobut-2-ensku kiselinu i/ili njene farmaceutski prihvatljive soli.
[0026] [0013] JEDINJENJE 1 je selektivni agonist S1 Pi receptora i njegova oralna primena dovodi do konzistentnog, održivog i od doze zavisnog smanjenja broja limfocita u perifernoj krvi. Opisano je da je JEDINJENJE 1 korisno u lečenju i/ili prevenciji bolesti ili poremećaja povezanih sa aktiviranim imunološkim sistemom (videti npr. WO 2005/054215 i WO 2009/115954). Posebno je JEDINJENJE 1 (INN: ponesimod) pokazalo kliničku korist u ispitivanjima faze II kod pacijenata sa umerenom do teškom hroničnom psorijazom plakova i kod pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom. JEDINJENJE 1 se može pripremiti prema bilo kojom postupku kako je opisano u WO 2005/054215, WO 2008/062376 i WO 2014/027330.
[0028] Dimetil fumarat (takođe nazvan „DMF“ ili „BG-12“) je opisan u WO 00/030622 kao koristan za lečenje autoimunih bolesti. Posebno je dimetil fumarat (Tecfidera®) odobren za lečenje relapsnih oblika multiple skleroze, uključujući relapsno-remitentnu multiplu sklerozu, koja je najčešći oblik bolesti. Dimetil fumarat se može pripremiti prema postupcima poznatim u struci, na primer, kao što je opisano u EP 0312697A2.
[0030] Metil fumarat (takođe nazvan „monometil fumarat“ ili „MMF“) pokazao se kao farmakološki aktivan metabolit dimetil fumarata. Metil fumarat se može pripremiti prema postupcima poznatim u struci, na primer kao što je opisano u EP 0312697A2.
[0032] (N,N-Dietilkarbamoil)metil metil (2E) but-2-en-1,4-dioat (takođe nazvan „XP23829“) je prolek koji se brzo pretvara u monometil fumarat. XP23829 je trenutno u kliničkom razvoju za lečenje umerene do teške hronične psorijaze plaka i za lečenje relapsnih oblika multiple skleroze. (N,N-dietilkarbamoil)metil metil (2E)but-2-en-1,4-dioat i njegova priprema opisani su u WO 2010/022177.
[0034] 2-(2,5-Dioksopirolidin-1-il)etil metil (2E) but-2-en-1,4-dioat (takođe nazvan „ALKS 8700“) je prolek koji se brzo pretvara u monometil fumarat. ALKS 8700 je trenutno u kliničkom razvoju za lečenje multiple skleroze. 2-(2,5-Dioksopirolidin-1-il)etil metil (2E)but-2-en-1,4-dioat i njegova priprema opisani su u WO 2014/152494.
[0036] 2) Dalje izvođenje koje je prikazano odnosi se na farmaceutsku kombinaciju prema izvođenju 1), gde je prvi aktivni sastojak (R)-5-[3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-on, a drugi aktivni sastojak je metil fumarat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0038] 3) Drugo izvođenje koje je prikazano odnosi se na farmaceutsku kombinaciju prema izvođenju 1 ), gde je prvi aktivni sastojak (R)-5-[3-hloro-4-(2,3-dihidroksi- propoksi)-benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-on, a drugi aktivni sastojak je dimetil fumarat.
[0040] 4) Drugo izvođenje koje je prikazano odnosi se na farmaceutsku kombinaciju prema izvođenju 1 ), gde je prvi aktivni sastojak (R)-5-[3-hloro-4-(2,3-dihidroksi- propoksi)-benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-on, a drugi aktivni sastojak je (N,N-dietilkarbamoil)metil metil (2E)but-2-en-1 ,4-dioat.
[0042] 5) Drugo izvođenje koje je prikazano odnosi se na farmaceutsku kombinaciju prema izvođenju 1 ), gde je prvi aktivni sastojak (R)-5-[3-hloro-4-(2,3-dihidroksi- propoksi)-benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-on, a drugi aktivni sastojak je 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil (2E)but-2-en-1 ,4-dioat.
[0044] 6) Drugo izvođenje koje je prikazano odnosi se na farmaceutsku kombinaciju prema bilo kom od izvođenja 1) do 5), gde prvi i drugi aktivni sastojak se nalaze u jednom farmaceutskom sastavu.
[0045] U posebnom slučaju izvođenja 6) gde je npr. prva aktivna supstanca davana jednom dnevno , a druga aktivna supstanca je davana dva puta dnevno, samo jedan od dva potrebna farmaceutska sastava dnevno sadržaće i prvi i drugi aktivni sastojak, dok će drugi sadržati samo drugi aktivni sastojak. Pored toga, u slučaju farmaceutske kombinacije prema izvođenju 6) gde se prvi i/ili drugi aktivni sastojak primenjuje prema režimu povećanja doze (videti na primer režim povećanja doze objavljen u WO 2009/115954 za JEDINJENJE 1), farmaceutski sastavi potrebni za povećanje doze sadržaće količine aktivnog sastojka potrebne za različite korake režima povećanja doze.
[0047] 7) Drugo izvođenje koje je prikazano odnosi se na farmaceutsku kombinaciju prema bilo kom od izvođenja 1) do 5), gde prvi i drugi aktivni sastojak se nalaze u posebnim farmaceutskim sastavima.
[0049] U slučaju da su prvi i drugi aktivni sastojak sadržani u odvojenim farmaceutskim sastavima, mogu se primenjivati istovremeno, uzastopno ili odvojeno; poželjno je da se odvojeni farmaceutski sastavi primenjuju istovremeno ili uzastopno, posebno uzastopno. U slučaju da se prvi aktivni sastojak, na primer, primenjuje jednom dnevno, a drugi aktivni sastojak dva puta dnevno, onda se odvojeni farmaceutski sastavi poželjno primenjuju jednom dnevno istovremeno ili uzastopno, posebno uzastopno. Ako se primenjuju uzastopno ili odvojeno, odvojeni farmaceutski sastavi mogu se primenjivati jednim ili drugim redosledom. Broj primena dnevno može biti isti ili različit za odvojene farmaceutske sastave. Na primer, jedan farmaceutski sastav može se primenjivati dva puta dnevno, a drugi farmaceutski sastav može se primenjivati jednom ili dva puta dnevno. Poželjno je da se farmaceutski sastav koji sadrži JEDINJENJE 1 primenjuje jednom dnevno, a farmaceutski sastav koji sadrži drugi aktivni sastojak primenjuje se dva puta dnevno. Dalje, odvojeni farmaceutski sastavi mogu se primenjivati istim ili različitim putevima primene, poželjno istim putem primene. Najpoželjnije da se odvojeni farmaceutski sastavi daju oralno. 8) Drugo izvođenje koje je prikazano odnosi se na farmaceutsku kombinaciju prema bilo kojoj od izvođenja 1) do 7) za upotrebu kao lek.
[0051] 9) Drugo izvođenje koje je prikazano odnosi se na farmaceutsku kombinaciju prema bilo kom od izvođenja 1) do 7) za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju bolesti ili poremećaja u vezi sa aktiviranim imunim sistemom.
[0053] 10) Drugo izvođenje koje je prikazano odnosi se na farmaceutsku kombinaciju prema bilo kom od izvođenja 1 ) do 7) za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju bolesti ili poremećaja izabranog iz grupe koju čine odbacivanje transplantiranih organa kao što su bubreg, jetra, srce, pluća, pankreas, rožnjača i koža; bolest kalema protiv domaćina; autoimuni sindromi uključujući reumatoidni artritis, multiplu sklerozu, inflamatorne bolesti creva kao što su Kronova bolest i ulcerozni kolitis, psorijaza, psorijatični artritis, tiroiditis kao što je Hašimotov tireoiditis i uveoretinitis; atopijske bolesti kao što su rinitis, konjunktivitis i dermatitis; astma; dijabetes tipa I; post-infektivne autoimune bolesti uključujući reumatsku groznicu i post-infektivni glomerulonefritis; solidni karcinomi; i metastaze tumora.
[0055] 11) Drugo izvođenje koje je prikazano odnosi se na farmaceutsku kombinaciju prema bilo kom od izvođenja 1) do 7) za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju bolesti ili poremećaja izabranih iz grupe koju čine odbacivanje transplantiranih organa kao što su bubreg, jetra, srce i pluća; bolest kalema protiv domaćina; autoimuni sindromi uključujući reumatoidni artritis, multiplu sklerozu, psorijazu, psorijatični artritis, Kronovu bolest i Hašimotov tireoiditis i atopijski dermatitis.
[0056] 12) Poželjno izvođenje koje je prikazano odnosi se na farmaceutsku kombinaciju prema bilo kom od izvođenja 1) do 7) za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju kalema naspram domaćina.
[0058] 13) Najpoželjnije izvođenje koje je prikazano odnosi se na farmaceutsku kombinaciju prema bilo kom od izvođenja 1) do 7) za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju multiple skleroze.
[0060] 14) Drugo veoma poželjno izvođenje odnosi se na farmaceutsku kombinaciju prema bilo kom od izvođenja 1) do 7) za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju relapsne multiple skleroze.
[0062] 15) Još jedno veoma poželjno izvođenje odnosi se na farmaceutsku kombinaciju prema bilo kom od izvođenja 1) do 7) za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju relapsno-reminentne multiple skleroze. Prikazani opis se takođe odnosi na postupak prevencije ili lečenja bolesti ili poremećaja navedenog u bilo kom od izvođenja 9) do 15) koji obuhvata davanje subjektu (poželjno humanom subjektu) kome je to potrebno farmaceutski aktivne količine farmaceutske kombinacije prema bilo kom od izvođenja 1) do 7).
[0064] 16) Drugo izvođenje koje je prikazano odnosi se na farmaceutske sastave koji sadrže, kao aktivni princip, (R)-5-[3-hloro-4-(2,3-dihidroksi-propoksi)-benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-toliltiazolidin-4-on i bar jedan terapeutski inertni ekscipijent, gde farmaceutski sastav treba davati u kombinaciji sa drugim farmaceutskim sastavom koji sadrži, kao aktivni princip, metil fumarat, dimetil fumarat, (N,N-dietilkarbamoil) metil metil (2E)but-2-en-1 ,4-dioat, ili 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil (2E)but-2-en-1,4-dioat, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so i bar jedan terapeutski inertni ekscipijent.
[0066] 17) Drugo izvođenje koje je prikazano odnosi se na farmaceutski sastav koji sadrži, kao aktivni princip, (R)-5-[3-hloro-4-(2,3-dihidroksi-propoksi)-benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-on i bar jedan terapeutski intertni ekscipijent, gde farmaceutski sastav se daje u kombinaciji sa drugim farmaceutskim sastavom koji sadrži, kao aktivni princip, dimetil fumarat i bar jedan terapeutski inertni ekscipijent.
[0068] 18) Drugo izvođenje koje je prikazano odnosi se na farmaceutski sastav prema izvođenju 16) ili 17) za upotrebu kao lek.
[0070] 19) Drugo izvođenje koje je prikazano odnosi se na farmaceutski sastav prema izvođenju 16) ili 17) za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju bolesti ili poremećaja navedenog u bilo kom od izvođenja 9) do 15).
[0072] 20) Drugo izvođenje koje je prikazano odnosi se na farmaceutski sastav koji sadrži, kao aktivni princip, metil fumarat, dimetil fumarat, (N,N-dietilkarbamoil)metil metil (2E)but-2-en-1 ,4-dioat, ili 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil (2E)but-2-en-1,4-dioat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i bar jedan terapeutski inertni ekscipijent, gde farmaceutski sastav koji se daje u kombinaciji sa drugim farmaceutskim sastavom koji sadrži kao aktivan princip, (R)-5-[3-hloro-4-(2,3-dihidroksi-propoksi)-benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-on i bar jedan terapeutski inertni ekscipijent.
[0074] [0038] 21) Drugo izvođenje koje je prikazano odnosi se na farmaceutski sastav koji sadrži, kao aktivni princip, dimetil fumarat i bar jedan terapeutski inertan ekscipijent, gde se farmaceutski sastav daje u kombinaciji sa drugim farmaceutskim sastavom koji sadrži, kao aktivno sredstvo, (R)-5-[3-hloro-4 (2,3-dihidroksi-propoksi)-benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-on i bar jedan terapeutski inertan ekscipijent.
[0076] 22) Drugo izvođenje koje je prikazano odnosi se na farmaceutski sastav prema izvođenju 20) ili 21) za upotrebu kao lek.
[0078] 23) Drugo izvođenje koje je prikazano odnosi se na farmaceutski sastav prema izvođenju 20) ili 21) za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju bolesti ili poremećaja navedenih u bilo kom od izvođenja 9) do 15).
[0080] 24) Drugo izvođenje koje je prikazano odnosi se na komplet iz delova koji sadrži prvi farmaceutski sastav koji sadrži, kao aktivni princip, (R)-5-[3- hloro-4-(2,3-dihidroksi-propoksi)-benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-on i bar jedan terapeutski inertan ekscipijent; i drugi farmaceutski sastav koji sadrži, kao aktivni princip, metil fumarat, dimetil fumarat, (N,N-dietilkarbamoil)metil metil (2E)but-2-en-1 ,4-dioat, ili 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil (2E)but-2-en-1,4-dioat, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so i bar jedan terapeutski inertan ekscipijent.
[0082] 25) Drugo izvođenje koje je prikazano odnosi se na komplet iz delova prema izvođenju 24), gde drugi farmaceutski sastav sadrži, kao aktivan princip, dimetil fumarat i bar jedan terapeutski inertan ekscipijent.
[0084] 26) Drugo izvođenje koje je prikazano odnosi se na komplet iz delova prema izvođenju 24) ili 25) dalje sadrži instrukcije za istovremeno, uzastopno ili odvojeno davanje farmaceutskih sastava.
[0086] 27) Drugo izvođenje koje je prikazano odnosi se na komplet iz delova prema bilo kom od izvođenja 24) do 26) za upotrebu kao lek.
[0088] 28) Drugo izvođenje koje je prikazano odnosi se na komplet iz delova prema bilo kom od izvođenja 24) do 26) za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju bolesti ili poremećaja navedenog u bilo kom od izvođenja 9) do 15).
[0090] 29) Drugo izvođenje koje je prikazano odnosi se na upotrebu (R)-5-[3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona i drugog aktivnog sastojka koji je izabran iz grupe koju čine metil fumarat, dimetil fumarat, (N,N-dietilkarbamoil)metil metil (2E)but-2-en-1 ,4-dioat, i 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil (2E)but-2-en-1 ,4-dioat, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, za proizvodnju leka za upotrebu u prevenciji i/ili u lečenju bolesti ili poremećaja navedenog u bilo kom od izvođenja 9) do 15).
[0092] 30) Drugo izvođenje koje je prikazano odnosi se na upotrebu prema izvođenju 29), gde je drugi aktivni sastojak dimetil fumarat.
[0094] 31) Drugo izvođenje koje je prikazano odnosi se na upotrebu (R)-5-[3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-toliltiazolidin-4-on za proizvodnju leka za upotrebu, u kombinaciji sa drugim lekom koji sadrži metil fumarat, dimetil fumarat, (N,N-dietil- karbamoil)metil metil (2E)but-2-en-1 ,4-dioat, ili 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil (2E)but-2-en-1,4-dioat, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, u prevenciji i/ili lečenju bolesti ili poremećaja prikazanih u bilo kom od izvođenja 9) do 15).
[0095] 32) Drugo izvođenje koje je prikazano odnosi se na upotrebu prema izvođenju 31), gde drugi lek čini dimetil fumarat.
[0097] 33) Drugo izvođenje koje je prikazano odnosi se na upotrebu metil fumarata, dimetil fumarata, (N,N-dietilkarbamoil)metil metil(2E)but-2-en-1,4-dioata, ili 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil (2E)but-2-en-1 ,4-dioata, ili njihove farmaceutski prihvatlje soli, za proizvodnju leka za upotrebu, u kombinaciji sa drugim lekom koji čini (R)-5-[3-hloro-4-(2,3-dihidroksi-propoksi)-benz[Z]iliden]- 2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazoli-din-4-on, u prevenciji i/ili lečenju bolesti ili poremećaja navedenog u jednom od izvođenja 9) do 15).34) Drugo izvođenje koje je prikazano odnosi se na upotrebu dimetil fumarata za proizvodnju leka za upotrebu, u kombinaciji sa drugim lekom koji čini (R)-5-[3-hloro-4-(2,3-dihidroksi-propoksi)-benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-on, u prevenciji i/ili lečenju bolesti ili poremećaja navedenih u bilo kom od izvođenja 9) do 15). Na osnovu zavisnosti različitih izvođenja 1) do 34) kako je gore prikazano,sledeća izvođenja su prema tome moguća i nameravana i ovde posebno prikazana u pojedinačnom obliku: 1, 2+1, 3+1, 4+1, 5+1, 6+1, 6+2+1, 6+3+1, 6+4+1, 6+5+1, 7+1, 7+2+1, 7+3+1, 7+4+1, 7+5+1, 8+1, 8+2+1, 8+3+1, 8+4+1, 8+5+1, 8+6+1, 8+6+2+1, 8+6+3+1, 8+6+4+1, 8+6+5+1, 8+7+1, 8+7+2+1, 8+7+3+1, 8+7+4+1, 8+7+5+1, 9+1, 9+2+1, 9+3+1, 9+4+1, 9+5+1, 9+6+1, 9+6+2+1, 9+6+3+1, 9+6+4+1, 9+6+5+1.9+7+1.9+7+2+1,9+7+3+1, 9+7+4+1.9+7+5+1, 10+1, 10+2+1, 10+3+1, 10+4+1, 10+5+1. 10+6+1, 10+6+2+1, 10+6+3+1.
[0098] 10+6+4+1, 10+6+5+1, 10+7+1, 10+7+2+1, 10+7+3+1, 10+7+4+1, 10+7+5+1, 11 1, 11+2+1, 11+3+1, 11+4+1, 11+5+1, 11+6+1, 11+6+2+1, 11+6+3+1, 11+6+4+1, 11+6+5+1, 11+7+1, 11+7+2+1, 11+7+3+1, 11+7+4+1, 11+7+5+1, 12+1, 12+2+1, 12+3+1, 12+4+1, 12+5+1, 12+6+1, 12+6+2+1, 12+6+3+1, 12+6+4+1, 12+6+5+1, 12+7+1. 12+7+2+1, 12+7+3+1, 12+7+4+1, 12+7+5+1, 13+1. 13+2+1, 13+3+1, 13+4+1, 13+5+1, 13+6+1.13+6+2+1, 13+6+3+1.13+6+4+1, 13+6+5+1, 13+7+1, 13+7+2+1, 13+7+3+1, 13+7+4+1, 13+7+5+1, 14+1. 14+2+1, 14+3+1, 14+4+1, 14+5+1, 14+6+1, 14+6+2+1, 14+6+3+1, 14+6+4+1, 14+6+5+1, 14+7+1, 14+7+2+1, 14+7+3+1, 14+7+4+1, 14+7+5+1, 15+1, 15+2+1, 15+3+1, 15+4+1, 15+5+1, 15+6+1, 15+6+2+1.15+6+3+1.15+6+4+1, 15+6+5+1, 15+7+1.15+7+2+1, 15+7+3+1.
[0099] 15+7+4+1, 15+7+5+1.16, 17, 18+16, 18+17, 19+16, 19+17, 20,21.22+20, 22+21.23+20, 23+21, 24.
[0100] 25+24, 26+24, 26+25+24, 27+24, 27+25+24, 27+26+24.27+26+25+24, 28+24, 28+25+24, 28+26+24, 28+26+25+24, 29, 30+29, 31, 32+31, 33, i 34.
[0102] U gornjoj listi brojevi se odnose na izvođenja prema njihovoj numeraciji datoj gore, dok „+“ označava zavisnost od drugog izvođenja. Različita individualizovana izvođenja su odvojena zarezima. Drugim rečima, „6+4+1“ na primer se odnosi na izvođenje 6) u zavisnosti od izvođenja 4), u zavisnosti od izvođenja 1), tj. izvođenja „6+4+1“ odgovara farmaceutskoj kombinaciji izvođenja 1) koja je dalje ograničena karakteristikama izvođenja 4) i 6).
[0104] Definicije date ovde treba da se jednoobrazno primenjuju na predmet kako je definisano u bilo kom od izvođenja 1) do 34), i, mutatis mutandis, kroz ceo opis i zahteve, osim ako drugačije izričito navedena definicija ne pruža širu ili užu definiciju. Dobro je poznato da definicija ili poželjna definicija termina ili izraza definiše i može zameniti odgovarajući termin ili izraz nezavisno od (i u kombinaciji sa) bilo koje definicije ili poželjne definicije bilo kog ili svih drugih termina ili izraza kako je ovde definisano.
[0106] Bilo koje pozivanje na aktivni sastojak kako je definisano u bilo kom od izvođenja 1) do 34) treba shvatiti kao da se odnosi i na farmaceutski prihvatljive soli tog aktivnog sastojka, kada je prikladno i svrsishodno.
[0107] Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli koje zadržavaju željenu biološku aktivnost jedinjenja koje je u pitanju i pokazuju minimalne neželjene toksikološke efekte. Takve soli obuhvataju neorganske ili organske kiselinske i/ili bazne adicione soli u zavisnosti od prisustva baznih i/ili kiselih grupa u jedinjenju koje je u pitanju. Kao referencu videti na primer 'Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.', P Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 and 'Pharmaceutical Salts and Co-crystals', Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012.
[0109] Izraz "farmaceutska kombinacija", kako je ovde korišćeno, odnosi se na kombinaciju dva ili više, poželjno dva, aktivna sastojka, gde se aktivni sastojci nalaze u jednom farmaceutskom sastavu ili u posebnim farmaceutskim sastavima.
[0111] Izraz "aktivni sastojak", kako je ovde korišćen, odnosi se na farmaceutski aktivnu komponentu farmaceutskog sastava. Primeri aktivnih sastojaka, kako je ovde korišćeno, su u prvoj grupi (R)-5-[3-hloro-4-(2,3-dihidroksi-propoksi)-benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-on (JEDINJENJE 1) i u drugoj grupi metil fumarat, dimetil fumarat, (N,N-dietilkarbamoil)metil metil (2E)but-2-en-1 ,4-dioat, i 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil (2E)but-2-ne-1 ,4-dioat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so (poželjno di- metil fumarat).
[0113] Izraz"istovremeno" ili "simultano", kada se koriste u vezi sa davanjem aktivnih sastojaka ili farmaceutskih sastava, označavaju da davanje prvog aktivnog sastojka (ili prvog farmaceutskog sastava, tim redom) je i dalje u toku kada je započeto davanje drugog aktivnog sastojka (ili drugog farmaceutskog sastava, tim redom). Posebno, izraz"istovremeno" ili "simultano" označava da dva aktivna sastojka (ili dva farmaceutska sastava, tim redom) su davana u isto vreme, tj. sa istim vremenom početka i završetka, kao na primer u slučaju davanja dva aktivna sastojka u jednom farmaceutskom sastavu.
[0115] Izraz"uzastopno" ili "sekvencionalno", kada se koristi u vezi sa davanjem aktivnih sastojaka ili farmaceutskih sastava, označava da davanje drugog aktivnog sastojka (ili drugog farmaceutskog sastava, tim redom) počinje manje od jednog sata nakon što je završeno davanje prvog aktivnog sastojka (ili prvog farmaceutskog sastava, tim redom).
[0117] Izraz "odvojeno" ili "posebno", kada se koristi u vezi sa primenom aktivnih sastojaka ili farmaceutskih sastava, znači da se primena drugog aktivnog sastojka (ili drugog farmaceutskog sastava, tim redom) započinje jedan sat ili više (i do oko dvanaest sati, do oko 24 sata ili do oko 7 dana) nakon što je završena primena prvog aktivnog sastojka (ili prvog farmaceutskog sastava, tim redom). Izrazi „za primenu u kombinaciji“ ili „za upotrebu, u kombinaciji“ označavaju istovremenu, uzastopnu ili odvojenu, poželjno uzastopnu, primenu aktivnih sastojaka ili farmaceutskih sastava.
[0119] [0060] Termin „put primene“, kako se ovde koristi, odnosi se na put kojim aktivni sastojak (npr. u obliku farmaceutskog sastava u određenom doznom obliku) ulazi u telo. Aktivni sastojci se mogu primenjivati enteralno (posebno oralno) ili parenteralno (uključujući lokalnu primenu ili inhalaciju). Primeri doznih oblika koji se mogu koristiti za primenu aktivnih sastojaka su tablete, kapsule, pilule, praškovi, rastvori, suspenzije, emulzije, injekcioni vodeni ili uljani rastvori ili suspenzije, supozitorije, kreme, gelovi, kapi za uši ili oči, sprej za nos,flasteri za kožu ili aerosoli. Poželjni su dozni oblici za oralnu primenu, kao što su tablete, kapsule, pilule, rastvori ili suspenzije. U slučaju da su dva aktivna sastojka sadržana u odvojenim farmaceutskim sastavima, navedeni odvojeni farmaceutski sastavi mogu se primenjivati istim ili različitim putevima primene koristeći iste ili različite dozne oblike.
[0121] Radi jasnoće, relapsirajuća multipla skleroza znači relapsirajuće oblike multiple skleroze, što uključuje oblike multiple skleroze sa relapsima. Primeri relapsirajuće multiple skleroze su relapsirajuće-remitentna multipla skleroza, sekundarno progresivna multipla skleroza sa relapsima i progresivna relapsirajuća multipla skleroza. Proizvodnja farmaceutskih sastava može se izvršiti na način koji će biti poznat svakom stručnjaku u ovoj oblasti (videti na primer Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21. izdanje (2005), Deo 5, „Pharmaceutical Manufacturing“ [objavili Lippincott Williams & Wilkins]) dovođenjem JEDINJENJA 1 i/ili derivata fumarata koji je izabran iz grupe koja se sastoji od metil fumarata, dimetil fumarata, (N,N-dietilkarbamoil)metil metil (2E)but-2-en-1,4-dioata i 2-(2,5-dioksopirolidin-1-il)etil metil (2E)but-2-en-1,4-dioata, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, opciono u kombinaciji sa drugim terapeutski vrednim supstancama, u galenski oblik za primenu zajedno sa odgovarajućim, netoksičnim, inertnim, terapeutski kompatibilnim čvrstim ili tečnim nosačima i, po želji, uobičajenim farmaceutskim adjuvansima. Formulacije za dimetil fumarat su opisane u npr. WO 00/030622 i WO 2010/079222.
[0123] Optimalni režim doziranja (tj. veličina doze i učestalost doziranja) za svaki od dva aktivna sastojka farmaceutske kombinacije prema ovom prikazu može varirati u zavisnosti od načina primene, oblika doziranja, bolesti ili poremećaja koji se leči i određenog drugog aktivnog sastojka (derivata fumarata) koji se primenjuje. Dalje, doza i/ili učestalost doziranja mogu biti različiti tokom početne faze i kasnije faze lečenja za prvi i/ili drugi aktivni sastojak farmaceutske kombinacije. Poželjan režim doziranja za JEDINJENJE 1 je objavljen u WO 2009/115954. Poželjna doza održavanja za JEDINJENJE 1 je 10 mg ili 20 mg oralno jednom dnevno, kao što je posebno 20 mg oralno jednom dnevno. Poželjan režim doziranja za dimetil fumarat je objavljen u WO 2008/097596 (videti takođe US 8,399,514). Najpoželjnije je da se dimetil fumarat primenjuje u početnoj dozi od 120 mg dva puta dnevno, oralno, tokom 7 dana, a doza održavanja nakon 7 dana je 240 mg dva puta dnevno, oralno, posebno u slučaju formulacije sa trenutnim oslobađanjem kao što je ona koja se koristi za Tecfidera®. Poželjan režim doziranja za farmaceutski sastav monometil fumarata ili dimetil fumarata sa kontrolisanim oslobađanjem je objavljen u EP 2316430. Poželjna doza za XP23829 je 800 mg oralno jednom dnevno ili 400 mg oralno dva puta dnevno. Poželjna doza za ALKS 8700 je 420 mg oralno dva puta dnevno.
[0125] [0063] Ovaj prikaz takođe uključuje izotopski obeležene, posebno aktivne sastojke obeležene sa 2H (deuterijumom), koji su identični aktivnim sastojcima kako je definisano u izvođenju 1), osim što je jedan ili više atoma zamenjen atomom koji ima isti atomski broj, ali atomsku masu različitu od atomske mase koja se obično nalazi u prirodi. Izotopski obeleženi, posebno aktivni sastojci obeleženi sa 2H (deuterijumom) i njihove farmaceutski prihvatljive soli su u okviru ovog prikaza. Supstitucija vodonika težim izotopom 2H (deuterijumom) može dovesti do veće metaboličke stabilnosti, što dovodi do npr. povećanog poluživota in-vivo ili smanjenje potrebe za doziranjem, ili može dovesti do smanjene inhibicije enzima citohroma P450, što dovodi do npr. poboljšanog profila bezbednosti. U jednom izvođenju samo jedan od dva aktivna sastojka farmaceutske kombinacije je izotopski obeležen. U poželjnom izvođenju ovog prikaza, aktivni sastojci nisu izotopski obeleženi, ili jedan aktivni sastojak nije izotopski obeležen, a drugi aktivni sastojak je obeležen samo sa jednim ili više atoma deuterijuma, ili su oba aktivna sastojka obeležena samo sa jednim ili više atoma deuterijuma. U najpoželjnijem izvođenju, aktivni sastojci uopšte nisu izotopski obeleženi. Izotopski obeleženi aktivni sastojci mogu se pripremiti analogno postupcima opisanim za aktivne sastojke koji nisu izotopski obeleženi, ali korišćenjem odgovarajuće izotopske varijacije odgovarajućih reagensa ili polaznih materijala.
[0127] Termin „oko“ stavljen ispred numeričke vrednosti „X“ odnosi se u trenutnoj primeni na interval koji se proteže od X minus 10% od X do X plus 10% od X.
[0129] Biološki test:
[0131] Efikasnost dimetil fumarata (DMF) na akutnim monofaznim modelima eksperimentalnog autoimunog encefalomijelitisa (EAE) može biti određena u pilot eksperimentu.
[0133] Ženke Lewis pacova su imunizovane emulzijom mijelinskog baznog proteina (MBP) iz zamorca u kompletnom Frojndovom adjuvansu. Ukupno 200 mikrograma MBP se ubrizgava po pacovu na dva mesta potkožno (desna šapa i baza repa). U toku od 10 dana pacovi razvijaju znake paralize koji će se ocenjivati na skali od 0 do 15, procenjujući rep i svaki ud pojedinačno prema metodi koju je prvobitno opisao Weaver A. et al.,, FASEB J., 2005, 19(12): 1668-1670. Bolest ima akutni monofazni tok i sama se povlači. Obično do 21. dana klinički rezultati dostižu vrednosti ispod 3.0.
[0135] Grupe od 10 do 14 pacova dobijaju, počevši od dana izazvanja bolesti (dan 0), različite doze DMF-a u rasponu između 40 i 160 mg/kg jednom dnevno (q.d.). Klinički rezultati se procenjuju svakodnevno, a razvoj bolesti se upoređuje između pacova tretiranih nosačem i pacova koji primaju DMF (nosač: 0,5% metilceluloza/0,5% Tween® 80). Paralelno, telesna masa pacova se prati svakodnevno kako bi se pratilo opšte zdravstveno stanje. Eksperiment se završava 21. dana, nakon čega se može izmeriti hematologija.
[0137] Uzorci plazme mogu se uzeti za određivanje koncentracije jedinjenja i za merenje proteinskih markera. Različiti organi mogu se izolovati ifiksirati za histopatološki pregled, posebno kičmena moždina i mozak. Preparati tkiva kičmene moždine mogu se koristiti za procenu stepena demijelinacije, gubitka neurona i infiltracije inflamatornih ćelija različitim metodama bojenja (H&E, Luxol Fast Blue za mijelin, MBP, NeuN, CD3, Nrf2 i drugi markeri imunohistohemijom za demijelinaciju, gubitak neurona, infiltraciju T ćelija, aktivaciju antioksidativnog puta i druge puteve, respektivno). Dodatni uzorci tkiva mogu se sačuvati u RNAlater® rastvoru za analizu ekspresije gena.
[0139] Paralelno sa merenjem efikasnosti DMF-a u EAE modelu, potreban je drugi pilot eksperiment. Zdrave ženke Lewis pacova će primati ponesimod u različitim dozama u rasponu od 0.3 do 100 mg/kg. Cilj je proceniti odnos doze i efekta ponesimoda na broj limfocita u perifernoj krvi kod ovog soja pacova.
[0141] Na osnovu prvog pilot eksperimenta opisanog gore, jedna doza DMF-a je odabrana za eksperiment efikasnosti kombinacije. Odabrana doza pokazuje delimičnu efikasnost između nikakve i najjače efikasnosti na EAE rezultate (doza 120 mg/kg).
[0143] Na osnovu drugog pilot eksperimenta sa ponesimodom, odabrana doza pokazuje punu efikasnost u smanjenju broja limfocita (doza 100 mg/kg).
[0145] Eksperiment efikasnosti kombinacije je sproveden na istom EAE modelu pacova kao što je opisano za prvi pilot eksperiment. Sastoji se od četiri grupe tretmana:
[0146] 1. Nosač (0.5% Metilceluloza/0.5% Tween® 80) q.d., od dana 0
[0147] 2. DMF (120 mg/kg) q.d., od dana 0
[0148] 3. Ponesimod (100 mg/kg) q.d., od dana 0
[0149] 4. DMF (120 mg/kg) q.d., od dana 0 ponesimod (100 mg/kg) q.d., od dana 0 Krajnje tačke tokom života i završetka su iste kao što je opisano za prvi pilot eksperiment.
[0151] Cilj ovog eksperimenta je da se pokaže da dodavanje doze ponesimoda, koja je potpuno efikasna na broj limfocita, pokazuje dodatnu korist u odnosu na delimično efikasnu dozu DMF-a u modelu EAE.
[0153] Rezultati eksperimenta efikasnosti kombinacije prikazani su na slici 1. Kao što se može videti na slici 1, oba jedinjenja, ponesimod i DMF, pokazuju efikasnost na klinički tok EAE kod pacova sa monofaznim EAE modelom. Ponesimod je pokazao izražen i statistički značajan efekat, dok je DMF sam pokazao umeren efekat tokom uzlazne faze bolesti. Kada su kombinovana, dva jedinjenja su pokazala sinergističku efikasnost od 16. dana pa nadalje, gde DMF sam više nije imao uticaja na klinički rezultat.

Claims (10)

1. Patentni zahtevi
1. Farmaceutska kombinacija koja sadrži aktivni sastojak koji je (R)-5-[3-hloro-4-(2,3-dihidroksi-propoksi)-benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-on ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i drugi aktivni sastojak koji je dimetil fumarat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Farmaceutska kombinacija prema zahtevu 1, gde su prva i druga aktivna supstanca sadržane u jednom farmaceutskom sastavu.
3. Farmaceutska kombinacija prema zahtevu 1, gde su prva i druga aktivna supstanca sadržane u odvojenim farmaceutskim sastavima.
4. Farmaceutska kombinacija prema zahtevu 1 za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju relapsne multipla skleroze.
5. Farmaceutska kombinacija prema zahtevu 1 za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju relapsnoremitentne multipla skleroze.
6. Farmaceutski sastav koji sadrži, kao aktivnu supstancu, (R)-5-[3-hloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)-benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-on i bar jedan terapeutski inertni ekscipijent, za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju relapsne multipla skleroze ili relapsnoremitetne multipla skleroze, gde farmaceutski sastav treba da se daje u kombinaciji sa drugim farmaceutskim sastavom koji sadrži, kao aktivni princip, dimetil fumarat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i bar jedan terapeutski inertni ekscipijent.
7. Farmaceutski sastav koji sadrži, kao aktivni princip, dimetil fumarat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i bar jedan terapeutski inertni ekscipijent, za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju relapsne multipla skleroze ili relapsno-remitentne multipla skleroze, gde se farmaceutski sastav daje u kombinaciji sa drugim farmaceutskim sastavom koji sadrži, kao aktivni princip (R)-5-[3- hloro-4-(2,3-dihidroksi-propoksi)-benz[Z]ylide- ne]-2-([Z]-propilimino)-3-o-toliltiazolidin-4-on i bar jedan terapeutski inertni ekscipijent.
8. Komplet od delova koji sadrži prvi farmaceutski sastav, koji sadrži, kao aktivni princip, (R)-5-[3- hloro-4-(2,3-dihidroksi-propoksi)-benz[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-on i bar jedan terapeutski inertni ekscipijent; i drugi farmaceutski sastav koji sadrži, kao aktivni princip, dimetil fumarat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i bar jedan terapeutski inertan ekscipijent.
9. Komplet od delova prema zahtevu 8 dalje sadrži uputstvo za istovremeno, uzastopno ili odvojeno davanje farmaceutskih sastava.
10. Komplet od delova prema bilo kom od zahteva 8 i 9 za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju relapsne multipla skleroze ili relapsno-remitentne multipla skleroze.
RS20260077A 2014-12-11 2015-12-10 Farmaceutska kombinacija koja sadrži ponesimod i njena upotreba u lečenju multiple skleroze RS67683B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2014077469 2014-12-11
PCT/EP2015/079311 WO2016092042A1 (en) 2014-12-11 2015-12-10 Pharmaceutical combination comprising a selective s1p1 receptor agonist
EP15808184.4A EP3229794B1 (en) 2014-12-11 2015-12-10 Pharmaceutical combination comprising ponesimod and its use in the treatment of multiple sclerosis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67683B1 true RS67683B1 (sr) 2026-02-27

Family

ID=54848562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20260077A RS67683B1 (sr) 2014-12-11 2015-12-10 Farmaceutska kombinacija koja sadrži ponesimod i njena upotreba u lečenju multiple skleroze

Country Status (25)

Country Link
US (6) US10245253B2 (sr)
EP (2) EP3229794B1 (sr)
JP (3) JP6437119B2 (sr)
KR (3) KR20210122315A (sr)
CN (1) CN106999462B (sr)
AU (1) AU2015359306B2 (sr)
BR (1) BR112017012396B1 (sr)
CA (1) CA2964616C (sr)
CL (1) CL2017001479A1 (sr)
CY (1) CY2022011I2 (sr)
EA (2) EA039629B1 (sr)
ES (1) ES3053660T3 (sr)
HK (1) HK1245106A1 (sr)
HR (1) HRP20251463T1 (sr)
IL (2) IL252701B (sr)
MA (2) MA41139B1 (sr)
MX (2) MX2021005516A (sr)
PH (1) PH12017501060B1 (sr)
PL (1) PL3229794T3 (sr)
RS (1) RS67683B1 (sr)
SA (1) SA517381489B1 (sr)
SG (1) SG11201704569SA (sr)
SM (1) SMT202500469T1 (sr)
UA (1) UA122063C2 (sr)
WO (1) WO2016092042A1 (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2278960T5 (pl) 2008-03-17 2020-06-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Schemat dawkowania dla selektywnego agonisty receptora sip1
MA41139B1 (fr) * 2014-12-11 2026-02-27 Laboratoires Juvise Pharmaceuticals Combinaison pharmaceutique comprenant du ponesimod et son utilisation dans le traitement de la sclérose en plaque
KR20200013086A (ko) 2014-12-11 2020-02-05 액테리온 파마슈티칼 리미티드 선택적 s1p1 수용체 효능제에 대한 투약 섭생
JOP20190207A1 (ar) 2017-03-14 2019-09-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd تركيبة صيدلانية تشتمل على بونيسيمود
US11014940B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Thiazolidinone and oxazolidinone compounds and formulations
US11186556B1 (en) 2018-10-16 2021-11-30 Celgene Corporation Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof
US11014897B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms comprising a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
US11013723B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms of a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
CA3182369A1 (en) * 2020-05-06 2021-07-22 Imcyse Sa Combination treatment for fumarate-related diseases
WO2022223778A1 (en) * 2021-04-23 2022-10-27 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Citraconic acid and derivatives thereof for use as a medicament
KR20230120768A (ko) 2022-02-10 2023-08-17 하나 영농조합법인 양념 핫소스와 그 제조방법

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4959389A (en) 1987-10-19 1990-09-25 Speiser Peter P Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis
DE19853487A1 (de) 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
GB0217152D0 (en) 2002-07-24 2002-09-04 Novartis Ag Organic compounds
EP1646628A1 (en) 2003-07-08 2006-04-19 Novartis AG Benzenesulfonylamino compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
USRE43833E1 (en) 2003-11-21 2012-11-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidin-4-one derivatives
USRE43728E1 (en) 2003-11-21 2012-10-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidin-4-one derivatives
US7718704B2 (en) 2004-02-24 2010-05-18 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
PL2316430T3 (pl) * 2004-10-08 2012-11-30 Forward Pharma As Kompozycje farmaceutyczne o kontrolowanym uwalnianiu, zawierające ester kwasu fumarowego
KR20070085465A (ko) 2004-11-29 2007-08-27 노파르티스 아게 Ｓ１ｐ 수용체 효능제의 투여 용법
US7879821B2 (en) 2006-01-26 2011-02-01 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Method for modulating inflammatory responses by altering plasma lipid levels
US8912340B2 (en) 2006-11-23 2014-12-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives
TWI460166B (zh) 2006-11-23 2014-11-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 製備２-亞胺基-四氫噻唑-４-酮衍生物之新穎方法
EP2680010A1 (en) 2007-02-08 2014-01-01 Biogen Idec MA Inc. Nrf2 screening assays and related methods and compositions
PL2278960T5 (pl) 2008-03-17 2020-06-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Schemat dawkowania dla selektywnego agonisty receptora sip1
RU2554347C2 (ru) * 2008-08-19 2015-06-27 Ксенопорт, Инк. Пролекарства метилгидрофумарата, фармацевтические композиции с ними и способы применения
EP2177521A1 (en) 2008-10-14 2010-04-21 Almirall, S.A. New 2-Amidothiadiazole Derivatives
GB0819182D0 (en) 2008-10-20 2008-11-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms
US20100160369A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Exelixis, Inc. S1P1 Agonists and Methods of Making And Using
JP5657565B2 (ja) 2008-12-22 2015-01-21 ノバルティス アーゲー Ｓ１ｐ受容体アゴニストの投与レジメン
TW201028143A (en) 2008-12-22 2010-08-01 Novartis Ag Dosage regimen for a S1P receptor agonist
EP2202232A1 (en) 2008-12-26 2010-06-30 Laboratorios Almirall, S.A. 1,2,4-oxadiazole derivatives and their therapeutic use
CN102369001A (zh) 2009-01-09 2012-03-07 前进制药公司 包含溶蚀骨架中的一种或多种富马酸酯的药物制剂
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
DE102010048788A1 (de) 2009-02-13 2011-05-19 Amw Gmbh Transdermales System mit Immunmodulator
DE102009008851A1 (de) 2009-02-13 2010-08-19 Amw Gmbh Transdermales System mit Immunmodulator
US20100260755A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 Medicinova, Inc. Ibudilast and immunomodulators combination
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
US20120238028A1 (en) 2009-12-01 2012-09-20 Metanomics Health Gmbh Means and Methods for Diagnosing Multiple Sclerosis
EP2343287A1 (en) 2009-12-10 2011-07-13 Almirall, S.A. New 2-aminothiadiazole derivatives
DE102010026879A1 (de) 2010-02-11 2011-08-11 AMW GmbH, 83627 Transdermales System mit Immunmodulator
EP2366702A1 (en) 2010-03-18 2011-09-21 Almirall, S.A. New oxadiazole derivatives
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
EP2455080A1 (en) 2010-11-23 2012-05-23 Almirall, S.A. S1P1 receptor agonists for use in the treatment of multiple sclerosis
EP2713724A4 (en) 2011-05-26 2015-03-11 Biogen Idec Inc METHODS OF TREATING MULTIPLE SCLEROSIS AND PRESERVING AND / OR INCREASING MYELINE CONTENT
EP2715361A1 (en) 2011-05-31 2014-04-09 Metanomics Health GmbH Methods for diagnosing multiple sclerosis
CN114146081A (zh) 2012-02-07 2022-03-08 比奥根玛公司 含有富马酸二甲酯的药物组合物
US20130259856A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and dimethyl fumarate
US20130314669A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Method and system for assessing visual disorder
JP6324380B2 (ja) 2012-07-27 2018-05-16 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． Ｓ１ｐ調節剤および／またはａｔｘ調節剤である化合物
EP2692343A1 (en) 2012-08-03 2014-02-05 Forward Pharma A/S Combination therapy for treatment of multiple sclerosis
EP2879674B1 (en) 2012-08-06 2017-11-22 Biogen MA Inc. Compounds that are s1p modulating agents and/or atx modulating agents
US9499485B2 (en) 2012-08-06 2016-11-22 Biogen Ma Inc. Compounds that are S1P modulating agents and/or ATX modulating agents
EP2883177A1 (en) 2012-08-13 2015-06-17 Biogen Idec MA Inc. Disease progression parameters and uses thereof for evaluating multiple sclerosis
SMT202000298T1 (it) 2012-08-17 2020-07-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Processo per la produzione di (2z,5z)-5-(3-cloro-4((r)-2,3-diidrossipropossi) benziliden)-2-(propilimmino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-one e intermedio usato in detto processo
CA2882730C (en) 2012-08-22 2019-12-31 Arbor Pharmaceuticals, Llc Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
US10945984B2 (en) 2012-08-22 2021-03-16 Arbor Pharmaceuticals, Llc Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
CA2887682A1 (en) 2012-10-09 2014-04-17 Biogen Idec Ma Inc. Combination therapies and uses for treatment of demyelinating disorders
WO2014071371A1 (en) * 2012-11-05 2014-05-08 Xenoport, Inc. Cocrystals of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
KR102085557B1 (ko) 2013-03-14 2020-03-06 엘커메스 파마 아일랜드 리미티드 푸마레이트의 프로드럭 및 다양한 질환을 치료하는데 있어서의 이들의 용도
WO2015066515A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Receptos, Inc. Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and combination therapy therewith
MA41139B1 (fr) * 2014-12-11 2026-02-27 Laboratoires Juvise Pharmaceuticals Combinaison pharmaceutique comprenant du ponesimod et son utilisation dans le traitement de la sclérose en plaque
KR20200013086A (ko) 2014-12-11 2020-02-05 액테리온 파마슈티칼 리미티드 선택적 s1p1 수용체 효능제에 대한 투약 섭생

Also Published As

Publication number Publication date
JP6846392B2 (ja) 2021-03-24
BR112017012396A2 (pt) 2018-04-24
IL288907A (en) 2022-02-01
KR20170095302A (ko) 2017-08-22
MA41139B1 (fr) 2026-02-27
MX2017007651A (es) 2017-10-11
US20190175563A1 (en) 2019-06-13
MA41139A (fr) 2017-10-17
KR20190077131A (ko) 2019-07-02
US20210338640A1 (en) 2021-11-04
EP3229794C0 (en) 2025-11-05
IL252701B (en) 2022-01-01
IL252701A0 (en) 2017-08-31
KR101996245B1 (ko) 2019-07-05
CA2964616A1 (en) 2016-06-16
MX382489B (es) 2025-03-13
SG11201704569SA (en) 2017-07-28
US20240139160A1 (en) 2024-05-02
HRP20251463T1 (hr) 2026-01-16
EP3229794B1 (en) 2025-11-05
US20170348287A1 (en) 2017-12-07
EA039629B1 (ru) 2022-02-18
UA122063C2 (uk) 2020-09-10
JP2019011343A (ja) 2019-01-24
EP3229794A1 (en) 2017-10-18
US12409167B2 (en) 2025-09-09
CL2017001479A1 (es) 2018-02-09
SA517381489B1 (ar) 2022-03-13
EA201791260A1 (ru) 2017-10-31
MX2021005516A (es) 2022-09-27
US11672783B2 (en) 2023-06-13
US10245253B2 (en) 2019-04-02
MA41481A (fr) 2017-12-19
US11026927B2 (en) 2021-06-08
JP7033642B2 (ja) 2022-03-10
EP4620526A2 (en) 2025-09-24
PH12017501060A1 (en) 2018-03-05
CY2022011I1 (el) 2022-07-22
JP6437119B2 (ja) 2018-12-12
ES3053660T3 (en) 2026-01-23
AU2015359306A1 (en) 2017-07-27
CY2022011I2 (el) 2022-07-22
EP4620526A3 (en) 2025-12-10
WO2016092042A1 (en) 2016-06-16
HK1245106A1 (zh) 2018-08-24
CA2964616C (en) 2020-01-28
CN106999462A (zh) 2017-08-01
BR112017012396B1 (pt) 2023-12-12
JP2021059574A (ja) 2021-04-15
EA202290017A1 (ru) 2022-03-22
MA41481B1 (fr) 2022-03-31
US20250375426A1 (en) 2025-12-11
PL3229794T3 (pl) 2026-03-30
KR20210122315A (ko) 2021-10-08
CN106999462B (zh) 2020-10-23
AU2015359306B2 (en) 2020-07-23
SMT202500469T1 (it) 2026-01-12
PH12017501060B1 (en) 2022-03-25
JP2017537129A (ja) 2017-12-14
US20240131009A1 (en) 2024-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7033642B2 (ja) 選択的ｓ１ｐ１レセプターアゴニストを含む薬学的合剤
JP2023030091A (ja) ポネシモドを含有する医薬的組み合わせ
US20170304253A1 (en) Laquinimod Combination Therapy For Treatment Of Multiple Sclerosis
EA041630B1 (ru) Фармацевтическая комбинация, содержащая понесимод