ES3054285T3 - Trisulfide compound - Google Patents

Trisulfide compound

Info

Publication number
ES3054285T3
ES3054285T3 ES21861478T ES21861478T ES3054285T3 ES 3054285 T3 ES3054285 T3 ES 3054285T3 ES 21861478 T ES21861478 T ES 21861478T ES 21861478 T ES21861478 T ES 21861478T ES 3054285 T3 ES3054285 T3 ES 3054285T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pantethine
trisulfide
solution
compound
examples
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES21861478T
Other languages
English (en)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyowa Pharma Chemical Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Pharma Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Pharma Chemical Co Ltd filed Critical Kyowa Pharma Chemical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES3054285T3 publication Critical patent/ES3054285T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/12—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C321/14—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Se proporciona un compuesto representado por la fórmula (1) o una sal del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Compuesto de trisulfuro
[0003] Campo técnico
[0004] La presente invención se refiere a un compuesto de trisulfuro.
[0005] Técnica anterior
[0006] Un compuesto que tiene una estructura de enlace covalente que consiste en tres átomos de azufre continuos (-S-S-S-) se denomina compuesto de trisulfuro. Se espera que los compuestos de trisulfuro tengan diversas funciones fisiológicamente activas porque tienen capacidad de oxidación-reducción dependiendo de la posible valencia de los átomos de azufre constituyentes.
[0007] La bibliografía de patente 1 divulga trisulfuro de ácido lipoico obtenido trisulfurando ácido •-lipoico usado para tratar la diabetes o la hepatitis crónica.
[0008] El documento WO2020158894A1 se refiere a una composición que contiene un compuesto de polisulfuro y a un método para mejorar la estabilidad de un compuesto de polisulfuro.
[0009] Lista de citas
[0010] Bibliografía de patentes
[0011] [Bibliografía de patentes 1] CN.107652264
[0012] Sumario de la invención
[0013] Problema técnico
[0014] Un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos de trisulfuro.
[0015] Solución al problema
[0016] Los presentes inventores han encontrado trisulfuro de pantetina mientras buscaban nuevos compuestos de trisulfuro. La presente invención se refiere a [1] a continuación.
[0017] [1] Un compuesto representado por la Fórmula (1) o una sal del mismo:
[0020]
[0023] [2] Una preparación liofilizada que comprende: el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con [1].
[0024] Efectos ventajosos de la invención
[0025] De acuerdo con la presente invención, es posible proporcionar trisulfuro de pantetina que es un compuesto novedoso. Cuando se incorpora trisulfuro de pantetina en un organismo vivo, se espera que se convierta en pantetina y panteteína, exhibiendo así los efectos fisiológicamente activos de la pantetina y la panteteína. Además, se espera que el trisulfuro de pantetina tenga varias funciones fisiológicamente activas porque tiene capacidad de oxidaciónreducción dependiendo de la posible valencia de los átomos de azufre constituyentes. También se espera que el trisulfuro de pantetina reaccionein vivocon sulfuro de hidrógeno o residuos de cisteína de proteínas y se convierta en persulfuro de pantetina representado por la fórmula (2) a continuación. Como resultado, se espera que el trisulfuro de pantetina muestre un efecto de vasodilatación, un efecto antiinflamatorio, un efecto neuroprotector, un efecto vasoprotector, un efecto de protección renal, un efecto cardioprotector, un efecto hepatoprotector, un efecto de protección respiratoria, un efecto de eliminación de oxígeno activo, un efecto de eliminación de sulfuro de hidrógeno y similares.
[0028]
[0030] Breve descripción de los dibujos
[0031] La figura 1 es un gráfico que muestra la capacidad de atrapar sulfuro de hidrógeno (efecto de eliminación de sulfuro de hidrógeno) del trisulfuro de pantetina.
[0032] Descripción de la realización
[0033] Un trisulfuro de pantetina de acuerdo con una realización de la presente invención es un compuesto representado por la fórmula (1) a continuación (en lo sucesivo también denominado "compuesto (1)").
[0036]
[0039] Una sal del compuesto representado por la Fórmula (1) anterior puede ser una sal farmacológicamente aceptable, y ejemplos de la misma incluyen sales con metales alcalinos tales como sodio y potasio; sales con metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; sales de ácidos inorgánicos tales como sales de amonio y clorhidratos; y sales de ácidos orgánicos tales como acetatos. En caso de que el compuesto (1) se obtenga como forma libre, se puede convertir en una sal a través de un método convencional. Además, incluso en el caso de que el compuesto (1) se obtenga en forma de sal, se puede convertir en una forma libre a través de un método convencional.
[0040] El compuesto (1) o una sal del mismo puede usarse como una composición farmacéutica añadiendo aditivos farmacológicamente aceptables según sea necesario. Se puede usar una composición farmacéutica que comprende el compuesto (1) o una sal del mismo para la prevención y el tratamiento de la deficiencia de ácido pantoténico como la pantetina.
[0041] Se puede formular una composición farmacéutica que comprende el compuesto (1) o una sal del mismo, por ejemplo, como una inyección o un agente oral. Los ejemplos de inyecciones incluyen inyecciones subcutáneas, inyecciones intramusculares, inyecciones intravenosas e inyecciones intraperitoneales. Los ejemplos de agentes orales que pueden formularse incluyen comprimidos, gránulos, gránulos finos, polvos y cápsulas. Los ejemplos de aditivos incluyen estabilizantes tales como sacáridos (sacarosa, trehalosa, maltosa, lactosa y similares), alcoholes de azúcar (sorbitol y similares), aminoácidos (L-arginina y similares), polímeros solubles en agua (hidroxietil almidón (HES), polivinilpirrolidona (PVP) y similares) y tensioactivos no iónicos (polisorbato, poloxámeros y similares); ajustadores de pH tales como soluciones tampón de fosfato de sodio y soluciones tampón de histidina; agentes isotónicos tales como cloruro de sodio; y excipientes tales como el manitol, glicina, sal de mesa y sacarosa.
[0042] Las inyecciones descritas anteriormente pueden liofilizarse a través de un método habitual para preparar una preparación liofilizada que se disuelve antes de su uso. Las inyecciones se pueden producir a través de métodos comúnmente usados en la producción de productos farmacéuticos y similares. Específicamente, por ejemplo, en un entorno mantenido a una temperatura constante de 5 °C a 25 °C, se carga agua en un recipiente y se añade el compuesto (1) o una sal del mismo y los aditivos pesados de antemano mientras se agita suavemente el agua. El pH se ajusta a un nivel deseado y la esterilización se realiza mediante filtración con un filtro o similar. Un recipiente tal como un vial de vidrio puede llenarse con el líquido esterilizado y sellarse con un tapón de goma o similar. En caso de que la preparación líquida obtenida de la presente invención se convierta en una preparación liofilizada, se puede secar por congelación a través de métodos bien conocidos per se. La preparación liofilizada puede mantener de manera estable el compuesto (1) o una sal del mismo durante un largo período de tiempo.
[0043] El trisulfuro de pantetina de acuerdo con la presente realización se puede producir a través de una etapa de oxidación de pantetina con un agente oxidante para obtener sulfóxido de pantetina (Etapa 1); y una etapa de permitir que el sulfóxido de pantetina obtenido reaccione con una fuente de azufre para obtener un compuesto de trisulfuro (Etapa 2). En el método de producción descrito anteriormente, la Etapa 1 y la Etapa 2 se pueden realizar en una reacción de un solo recipiente sin aislar el sulfóxido de pantetina. Un disolvente usado en la Etapa 1 no está particularmente limitado siempre que disuelva la pantetina y un agente oxidante y no inhiba la reacción de oxidación. Los ejemplos de dichos disolventes incluyen agua, una solución acuosa de ácido sulfúrico, una solución acuosa de etano y una solución acuosa de acetonitrilo, y se prefiere agua. La cantidad de disolvente usada en la Etapa 1 puede ser de 1 ml a 500 ml, preferiblemente de 10 ml a 20 ml con respecto a 1 gramo de pantetina.
[0044] Los ejemplos de agentes oxidantes usados en la Etapa 1 incluyen peroximonosulfato de potasio (disponible con un nombre comercial tal como Oxone (marca registrada) o similar), ácido peracético, peróxido de hidrógeno y peryodato sódico. El peróxido de hidrógeno se puede usar con una cantidad catalítica de metiltrioxorhenio. El peroximonosulfato de potasio es un agente oxidante preferido desde el punto de vista de la seguridad y los costes. La cantidad de agente oxidante utilizada puede ser de 0,8 equivalentes a 2,0 equivalentes, preferiblemente de 1,0 equivalente a 1,3 equivalentes con respecto a 1 equivalente de pantetina.
[0045] La temperatura de reacción en la Etapa 1 puede ser de -20 °C a 30 °C, preferiblemente de -5 °C a 5 °C.
[0046] El tiempo de reacción de la Etapa 1 puede ser de 5 minutos a 24 horas, preferiblemente de 0,5 horas a 2 horas. Un disolvente usado en la Etapa 2 no está particularmente limitado siempre que disuelva el sulfóxido de pantetina y una fuente de azufre y no inhiba la reacción posterior. Los ejemplos de dichos disolventes incluyen agua, una solución acuosa de ácido sulfúrico, una solución acuosa de etano y una solución acuosa de acetonitrilo, y se prefiere agua. La cantidad de disolvente usada en la etapa 2 puede ser de 1 ml a 500 ml, preferiblemente de 10 ml a 20 ml con respecto a 1 gramo de sulfóxido de pantetina.
[0047] Los ejemplos de fuentes de azufre utilizadas en la Etapa 2 incluyen sulfuro de sodio, sulfuro de potasio, hidrosulfuro de sodio, hidrosulfuro de potasio y sulfuro de hidrógeno. La cantidad de fuente de azufre utilizada puede ser de 0,5 equivalentes a 4,0 equivalentes, preferiblemente de 0,9 equivalentes a 1,2 equivalentes con respecto a 1 equivalente del compuesto de sulfóxido.
[0048] La temperatura de reacción en la Etapa 2 puede ser de -20 °C a 30 °C, preferiblemente de -5 °C a 25 °C.
[0049] El tiempo de reacción de la Etapa 2 puede ser de 10 minutos a 2 días, preferiblemente de 0,5 horas a 2 horas. En caso de que la etapa 1 y la etapa 2 se realicen en una reacción en un solo recipiente, los ejemplos de disolventes de reacción incluyen agua, una solución acuosa de ácido sulfúrico, se prefiere una solución acuosa de etanol y una solución acuosa de acetonitrilo y agua, y la cantidad de disolvente puede ser de 1 ml a 500 ml, preferiblemente de 10 ml a 20 ml con respecto a 1 gramo de un compuesto de disulfuro. Los ejemplos de agentes oxidantes usados incluyen peroximonosulfato de potasio, ácido peracético, peróxido de hidrógeno (que puede usarse con una cantidad catalítica de metiltrioxorhenio) y peryodato de sodio, preferiblemente peroximonosulfato de potasio. La cantidad de agente oxidante utilizada puede ser de 0,8 equivalentes a 2,0 equivalentes, preferiblemente de 1,0 equivalente a 1,3 equivalentes con respecto a 1 equivalente de pantetina. La cantidad de agente oxidante utilizada puede ser de 0,8 equivalentes a 2,0 equivalentes, preferiblemente de 1,0 equivalente a 1,3 equivalentes con respecto a 1 equivalente de pantetina. Los ejemplos de fuentes de azufre usadas incluyen sulfuro de sodio, sulfuro de potasio, hidrosulfuro de sodio, hidrosulfuro de potasio y sulfuro de hidrógeno. La cantidad de fuente de azufre utilizada puede ser de 0,5 equivalentes a 4,0 equivalentes, preferiblemente de 0,9 equivalentes a 1,2 equivalentes con respecto a 1 equivalente de pantetina. La temperatura de reacción puede ser de -20 °C a 30 °C, preferiblemente de -5 °C a 25 °C. El tiempo de reacción puede ser de 15 minutos a 2 días, preferiblemente de 1 horas a 4 horas.
[0050] Además de la Etapa 1 y la Etapa 2, pueden estar comprendidas una etapa de protección de grupos funcionales tales como un grupo hidroxi, un grupo carbonilo, un grupo amino y un grupo carboxi y una etapa de desprotección de los grupos funcionales protegidos, según sea necesario. Los grupos protectores para estos grupos funcionales y las reacciones de protección y desprotección son bien conocidos por los expertos en la materia, y los grupos protectores y las reacciones de protección y desprotección apropiados se pueden seleccionar con referencia a "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis" y similares.
[0051] El trisulfuro de pantetina también se puede producir a través de una etapa de oxidación de pantetina con un agente oxidante para obtener sulfóxido de pantetina (Etapa 1'); y una etapa de permitir que el sulfóxido de pantetina obtenido reaccione con una fuente de azufre para obtener un trisulfuro de pantetina (Etapa 2).
[0052] En el método de producción descrito anteriormente, las etapas se pueden realizar en una reacción de un solo recipiente sin aislar el sulfóxido de pantetina.
[0053] Un disolvente usado en la Etapa 1' no está particularmente limitado siempre que disuelva la panteteína y un agente oxidante y no inhiba la reacción de oxidación. Los ejemplos de dichos disolventes incluyen agua, una solución acuosa de ácido sulfúrico, una solución acuosa de etano y una solución acuosa de acetonitrilo, y se prefiere agua. La cantidad de disolvente usada en la Etapa 1' puede ser de 1 ml a 500 ml, preferiblemente de 10 ml a 20 ml con respecto a 1 gramo de panteteína.
[0054] Los agentes oxidantes usados en la Etapa 1' y la cantidad de los mismos son los mismos que los descritos en la Etapa 1.
[0055] La temperatura de reacción en la Etapa 1' puede ser de -20 °C a 30 °C, preferiblemente de -5 °C a 5 °C.
[0056] El tiempo de reacción de la Etapa 1' puede ser de 10 minutos a 24 horas, preferiblemente de 0,5 horas a 2 horas. En caso de que la Etapa 1' y la etapa 2 se realicen en una reacción en un solo recipiente, los ejemplos de disolventes de reacción incluyen agua, una solución acuosa de ácido sulfúrico, una solución acuosa de etanol y una solución acuosa de acetonitrilo, preferiblemente agua, y la cantidad de disolvente puede ser de 1 ml a 500 ml, preferiblemente de 10 ml a 20 ml con respecto a 1 gramo de panteteína. Los ejemplos de agentes oxidantes usados incluyen peroximonosulfato de potasio, ácido peracético, peróxido de hidrógeno (que puede usarse con una cantidad catalítica de metiltrioxorhenio) y peryodato de sodio, preferiblemente peroximonosulfato de potasio. La cantidad de agente oxidante usado puede ser de 0,8 equivalentes a 2,0 equivalentes, preferiblemente de 1,0 equivalente a 1,3 equivalentes con respecto a 1 equivalente de un compuesto de tiol. Los ejemplos de fuentes de azufre usadas incluyen sulfuro de sodio, sulfuro de potasio, hidrosulfuro de sodio, hidrosulfuro de potasio y sulfuro de hidrógeno. La cantidad de fuente de azufre utilizada puede ser de 0,5 equivalentes a 4,0 equivalentes, preferiblemente de 0,9 equivalentes a 1,2 equivalentes con respecto a 1 equivalente de pantetina. La temperatura de reacción puede ser de -20 °C a 30 °C, preferiblemente de -5 °C a 25 °C. El tiempo de reacción puede ser de 15 minutos a 2 días, preferiblemente de 1 horas a 4 horas. Además de la Etapa 1' y la Etapa 2, pueden estar comprendidas una etapa de protección de grupos funcionales tales como un grupo hidroxi, un grupo carbonilo, un grupo amino y un grupo carboxi y una etapa de desprotección de los grupos funcionales protegidos, según sea necesario. Los grupos protectores para estos grupos funcionales y las reacciones de protección y desprotección son bien conocidos por los expertos en la materia, y los grupos protectores y las reacciones de protección y desprotección apropiados se pueden seleccionar con referencia a "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis" y similares.Ejemplos
[0057] En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá en detalle con referencia a los ejemplos. Sin embargo, la presente invención no está limitada por estos ejemplos.
[0058] Ejemplo 1
[0059] <Producción de trisulfuro de pantetina>
[0062]
[0065] Después de cargar 18,75 g (27,04 mmol, 15,00 g como pantetina) de una solución acuosa de pantetina al 80 % y 180 ml (12,0 v/p) de agua en un matraz de cuatro bocas de 1 l, la temperatura interna se enfrió a 1 °C. Se añadieron en 4 porciones 10,34 g de Oxone (marca registrada) (31,02 mmol, 1,15 equivalentes, calculados como oxígeno disponible del 4,8 %) cada 10 minutos, y luego el matraz se lavó con 8 ml de agua y se llevó a cabo una reacción durante aproximadamente 3 horas. Se añadieron gota a gota 45 ml de una solución acuosa de sulfuro de sodio de 0,67 mol/l (29,98 mmol, 1,11 equivalentes) durante 45 minutos a una temperatura interna de 0 °C a 1 °C, y el pH se controló a 7 o menos durante la adición gota a gota usando 1,6 ml de una solución acuosa de ácido sulfúrico de 3 mol/l. Después de dejar que la mezcla reaccionara a una temperatura interna de 1 °C y a un pH de 4 durante 40 minutos, se añadieron 500 ml (33,3 v/p) de etanol a una temperatura interna de 1 °C a 5 °C para precipitar las sales inorgánicas, y luego el producto resultante se agitó a una temperatura interna de 1 °C a 5 °C durante 30 minutos. Las sales inorgánicas se filtraron y luego se lavaron con 50 ml (3,3 v/p) de etanol, y el filtrado y el líquido de lavado se concentraron a presión reducida a una temperatura externa de 23 °C para obtener 34 g de un cuerpo crudo de trisulfuro de pantetina. A continuación, el cuerpo crudo se disolvió cargando 6 ml de agua en el mismo, y se prepararon 40 g (2,7 p/p) de una solución madre para la purificación en columna. La purificación se realizó usando una columna ODS y se recogieron fracciones con una pureza por LC del 95 % o superior. Las fracciones se concentraron a presión reducida a una temperatura externa de 30 °C y luego se secaron con una bomba de aceite para obtener 9,57 g de trisulfuro de pantetina (16,31 mmol, rendimiento del 60 %, sólido de color blanco).
[0066] <1>H RMN: (D<2>O, 400 MHz) • (ppm) = 3,97 (s, 2H), 3,44-3,58 (m, 10H), 3,37 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,04 (t, 7 = 6,2 Hz, 4H), 2,50 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 0,91 (s, 6H), 0,87 (s, 6H).
[0067] HR-ESI-TOF-MS: m/z 585,2086 ([M-H]-), calc. para [C<22>H<41>N<4>O<8>S<3>]-585.2092.
[0068] <Ensayo de pureza para trisulfuro de pantetina>
[0069] Detector: Absorciómetro ultravioleta (longitud de onda de medición: 220 nm)
[0070] Columna: LiChrosorb RP-18 (Kanto Chemical Co., Inc., 4,0 mm de D.I. x 250 mm, 5 •m)
[0071] Temperatura de la columna: Temperatura constante de aproximadamente 40 °C
[0072] Fase móvil A: Solución acuosa de ácido fosfórico (pH 3)
[0073] Fase móvil B: Metanol
[0074] Administración de fase móvil: La relación de mezcla de la fase móvil A y la fase móvil B se cambió de la siguiente manera para controlar el gradiente de concentración.
[0075] Tabla 1
[0078]
[0080] Caudal: 0,6 ml/min
[0081] Volumen de inyección: 5 •l
[0082] Intervalo de medición del área: 40 minutos después de inyectar la solución de muestra
[0083] Tiempo de retención: sulfóxido de pantetina (aproximadamente 20 minutos), pantetina (aproximadamente 22 minutos), trisulfuro de pantetina (aproximadamente 23 minutos)
[0084] Ejemplo 2
[0085] La presencia o ausencia de una capacidad de captura de sulfuro de hidrógeno (efecto de eliminación de sulfuro de hidrógeno) del trisulfuro de pantetina (PANSSS) se evaluó a través de espectrofotometría de azul de metileno. <Preparación de solución patrón de H<2>S>
[0086] Se disolvió sulfuro de sodio nonahidrato (Na<2>S-9H<2>O) en agua purificada para preparar una solución de 50 •mol/l de nonahidrato de sulfuro de sodio, que se usó como solución patrón de H<2>S.
[0087] <Preparación de solución de p-aminodimetilanilina (DPDA)>
[0088] Se disolvió p-aminodimetilanilina en ácido sulfúrico 10 N para preparar una solución de DPDA de 1 mmol/l.
[0089] <Preparación de solución de cloruro de hierro (III) hexahidrato (FeCl<3>-6H<2>O)>
[0090] Se disolvió cloruro de hierro (III) hexahidrato en ácido sulfúrico al 1 % para preparar una solución de 3 mmol/l de FeCl<2>·6H<2>O.
[0091] <Preparación de solución de trisulfuro de pantetina (PANSSS)>
[0092] Se preparó una solución de trisulfuro de 0,5 mmol/l de pantetina disolviendo trisulfuro de pantetina en 25 mmol/l de tampón de fosfato (PBS, pH 7).
[0093] <Método de ensayo>
[0094] Se añadieron 10 ml de la solución patrón de H<2>S (0,5 •mol, patrón) a un tubo de ensayo tapado y se agitó. Se añadió 1 ml (0,5 •mol, 1 eq.) de PBS (en blanco) o la solución de trisulfuro de pantetina a esta solución y se agitó durante un tiempo predeterminado (0, 5, 15 o 30 minutos). Después de la agitación, se añadieron 1 ml (1 •mol, 2 eq.) de la solución de DPDA y 1 ml (3 •mol, 6 eq.) de solución de FeCl<3>·6H<2>O y se agitó adicionalmente, y la absorbancia (longitud de onda: 668 nm) de la solución se midió después de que la absorbancia de la solución dejara de cambiar (es decir, después de que se completara el desarrollo de color debido a la producción de azul de metileno). Este ensayo se realizó en condiciones de temperatura ambiente.
[0095] <Resultados del ensayo>
[0097] Los resultados se muestran en la figura 1. En la figura 1, el tiempo de agitación en el eje horizontal indica el tiempo de agitación de la mezcla de la solución patrón de H<2>S y la solución de PBS (blanco) o trisulfuro de pantetina antes de la adición de los agentes colorantes (la solución de DPDA y la solución de FeCl<3>·6H<2>O). Se confirmó que cuanto mayor era el tiempo de contacto (tiempo de reacción) entre H<2>S y trisulfuro de pantetina, menor era la absorbancia en comparación con el blanco (figura 1). Se supuso que esto se debía a que H<2>S y trisulfuro de pantetina reaccionaban para consumir H<2>S, dando como resultado una disminución en la cantidad de azul de metileno producido en comparación con el blanco. Como se ha descrito anteriormente, se determinó que el trisulfuro de pantetina tenía capacidad de atrapar sulfuro de hidrógeno (efecto de eliminación de sulfuro de hidrógeno).

Claims (2)

1. REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la Fórmula (1) o una sal del mismo:
2. Una preparación liofilizada que comprende el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1.
ES21861478T 2020-08-27 2021-08-23 Trisulfide compound Active ES3054285T3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2020143639 2020-08-27
PCT/JP2021/030755 WO2022045052A1 (ja) 2020-08-27 2021-08-23 トリスルフィド化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES3054285T3 true ES3054285T3 (en) 2026-02-02

Family

ID=80353266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES21861478T Active ES3054285T3 (en) 2020-08-27 2021-08-23 Trisulfide compound

Country Status (7)

Country Link
US (1) US12534432B2 (es)
EP (1) EP4194437B1 (es)
JP (1) JP7650279B2 (es)
CN (1) CN115943140B (es)
ES (1) ES3054285T3 (es)
PL (1) PL4194437T3 (es)
WO (1) WO2022045052A1 (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7842033B2 (ja) 2020-05-12 2026-04-07 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 神経保護におけるグルタチオントリスルフィド（ｇｓｓｓｇ）
EP4342464A4 (en) 2021-07-08 2025-06-04 Kyowa Pharma Chemical Co., Ltd. PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC MEDICINE FOR PARKINSON'S DISEASE
EP4603087A1 (en) 2022-11-21 2025-08-20 Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. Prophylactic or therapeutic agent for acute kidney injury induced by anticancer agent
CN120344503A (zh) 2022-12-27 2025-07-18 协和医药化工股份有限公司 三硫化物化合物
WO2025070464A1 (ja) 2023-09-28 2025-04-03 協和ファーマケミカル株式会社 トリスルフィド化合物を含有する医薬組成物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS532931B2 (es) * 1973-12-05 1978-02-01
JPS5819673B2 (ja) * 1976-08-26 1983-04-19 相互薬工業株式会社 パンテチンの製造方法
JP2928414B2 (ja) 1991-09-20 1999-08-03 ポーラ化成工業株式会社 皮膚外用剤
SE9402253D0 (sv) * 1994-06-27 1994-06-27 Pharmacia Ab Process
CN107652264A (zh) 2017-09-25 2018-02-02 苏州华诺医药有限公司 硫辛酸杂质a的制备方法
JP2022074166A (ja) * 2019-01-30 2022-05-18 協和発酵バイオ株式会社 ポリスルフィド化合物を含有する組成物
JP2022166333A (ja) * 2019-09-18 2022-11-02 国立大学法人 熊本大学 活性イオウ分子種生体内濃度上昇剤

Also Published As

Publication number Publication date
JP7650279B2 (ja) 2025-03-24
WO2022045052A1 (ja) 2022-03-03
US20230357141A1 (en) 2023-11-09
CN115943140A (zh) 2023-04-07
US12534432B2 (en) 2026-01-27
PL4194437T3 (pl) 2026-02-02
EP4194437B1 (en) 2025-11-12
EP4194437A1 (en) 2023-06-14
CN115943140B (zh) 2024-10-01
EP4194437A4 (en) 2024-10-02
JPWO2022045052A1 (es) 2022-03-03
EP4194437C0 (en) 2025-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES3054285T3 (en) Trisulfide compound
KR101194123B1 (ko) 패수딜 함유 제제 및 그 안정성을 개선하는 방법
ES2972148T3 (es) Agentes de alta afinidad dirigidos a antígenos de membrana específicos de próstata para la endorradioterapia del cáncer de próstata
ES2549763T3 (es) Composición para inhibición del proteasoma
JP7684315B2 (ja) トリスルフィド化合物及びその包接体
ES2562912T5 (es) Procedimiento de estabilización de un anticuerpo y preparación de anticuerpo de tipo disolución estabilizada
WO2018056720A1 (ko) 안정성이 향상된 주사용 조성물
KR100351713B1 (ko) 백금(ii) 항종양제의 안정용액
CY1108114T1 (el) Μεθοδοι για την παρασκευη φαρμακευτικων συνθεσεων που περιεχουν αναλογα εποθειλονης για την θεραπευτικη αγωγη του καρκινου
CA2681962A1 (en) Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
ES2902784T3 (es) Una forma de dosificación parenteral estable de acetato de Cetrorelix
WO2012121798A2 (en) Thiol-containing compounds for the removal of elements from tissues and formulations therefor
WO2018021833A1 (ko) 안정성 및 용해도가 개선된 주사용 조성물
US20240374561A1 (en) Method for preventing nitration of tyrosine residues in hepatocyte growth factor using trisulfide compound
WO2016166653A1 (en) Stable liquid pharmaceutical compositions of bortezomib
ES2653248T3 (es) Procedimiento de síntesis del sulforafano
CN117320709A (zh) 帕金森病的预防或治疗药
ES2928931T3 (es) Formulación farmacéutica líquida
WO2016153304A1 (en) Preparation comprising indole compound and process for preparing the same
KR100188318B1 (ko) 안정화된 주사제 및 주사제의 안정화법
KR20140053952A (ko) 피라지노-트리아진 유도체를 포함하는 조성물
ES3052654T3 (en) Process for formulating compositions comprising glucagon-like-peptide-2 (glp-2) analogues
WO2005077370A1 (ja) カンプトテシン類含有水溶液製剤
KR100466955B1 (ko) 항종양제함유조성물
KR101770605B1 (ko) 페메트렉시드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능 한 염을 함유하는 안정한 약제학적 조성물