JPS5819673B2

JPS5819673B2 - パンテチンの製造方法

Info

Publication number: JPS5819673B2
Application number: JP10110976A
Authority: JP
Inventors: 伊藤道郎; 黒木正孝; 内空閑三郎
Original assignee: Sogo Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sogo Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1976-08-26
Filing date: 1976-08-26
Publication date: 1983-04-19
Also published as: JPS5328118A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はパンテチンを高収率に製造する方法に関するも
のである。

更に詳細には、１０〜６０％の水を含有する有機溶媒を
用いてパンテチンを高収率に合成する方法に関するもの
である。

パンテチン又はパンテティンは生体内におけるエネルギ
ー代謝、脂質代謝、アセチル化作用に重要な役割を有す
るコエンザイムＡの前駆物質として有用な化合物である
。

従来パンテチン又はパンテティンの合成法としては、（
イ）パントテン酸を一旦エステル、アジド、混合無水物
等の形に活性化した後、シスタミン又はシステアミンと
縮合せしめる方法（時分３〇−７７，３３−４６７、Ｕ
、Ｓ、Ｐ、２６２５５６５）、仲）パントテン酸のエチ
レンイミド化合物を硫化水素等で開環後酸化する方法（
時分４３−２３９３４、時分４３−２４６４９）、０→
アレチン誘導体とバントラクトンを縮合させる方法（時
分３ｌ−４６７２）、に）パントニトリルとシステアミ
ンを反応させチアゾリン環を形成せしめ、これを開環酸
化せしめる方法（時分４０−１０１４９、時分４０−１
３８４８、時分４０−２８９２９）、（ホ）パントテン
酸とシスタミンをカルボジイミドの存在下で縮合させる
方法（特公昭４］−２８９６）、（へ）パントテン酸と
シスタミンをクロルスルホン酸誘導体の存在下で縮合さ
せる方法（特公昭４７−２６４９０）、（ト）パントテ
ン酸をＮ−Ｎ′−カルボニルジイミダゾール類と反応さ
せた後、シスタミンと反応させてパンテチンを合成する
方法、（カハントテン酸もしくはパントテン酸の塩を第
三級ホスフィンとジスルフィド化合物の存在下にシステ
アミンまたはシスタミンと反応させてパンテチンを合成
する方法（特開昭４８−７６８１６）などが知られてい
る。

これら（イ）〜に）及び（ト）の方法は出発原料から製
品に至るまで数段の反応を要し、各段階及び製品に於る
精製が極めて困難であり、従って各反応に於る副反応物
が製品に混入することはさけられず高純度のパンテチン
及びパンテティンを得ることは出来ない。

また、（ホ）、（へ）及び（カの脱水剤を用いて直接反
応させてパンテチンを製造する方法は、工程が簡単であ
るためにきわめて有利な方法であるが、収率の低いこと
及び副反応生成物が混在してくることなどの大きな欠点
を有しているのである。

本発明者らは、このように直接反応する方法において、
収率を高め、不純物の生成をなくせば、すぐれたパンテ
チンの製法が確立できるのと想定のもとに研究を進めた
ところ、意外にも有機溶媒中に水を１０〜６０％（Ｖ／
Ｖ）存在させることによってきわめて高収率に、高純度
でパンテチンを製造することに成功したのである。

パンテチンを直接合成するには脱水剤が用いられるため
、反応溶媒中に水を存在させることなど思いもよらない
ことであって、水を１０〜６０％存在させることによっ
て収率が２０〜４０％も上昇することは著しるしく意外
なことであった。

本発明の出発物質として、パントテン酸もしくはその塩
としては、遊離のパントテン酸、パントテン酸のアルカ
リ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩等が一般的
であるが、入手の容易性、純度の高さ、といった工業的
な点からしてカルシウム塩を使用するのが最も良い。

シスタミン、システアミンもしくはそれらの塩としては
遊離のシスタミン、システアミン、これらの塩酸塩、硫
酸塩などが用いられる。

反応においては縮合剤としてカルボジイミドを使用する
。

カルボジイミドにも各種あるが、入手の容易さ、安定性
、副生ずる尿素誘導体の分離の容易さからしてジシクロ
へキシルカルボジイミドを使用するのが最適である。

本発明においては縮合剤だけでもよいが、更に促進剤の
添加がより収率を高めるのに好都合である。

促進剤としてはＮ−ヒドロキシ化合物を使用する。

これも入手の容易さ、安定性、分離の容易さ、反応促進
性の点からして１−ヒドロキシベンツトリアゾール、Ｎ
−ヒドロキシスフシイミドを採用するのが好適である。

反応に使用される溶媒としては普通の縮合、脱水反応に
使用される溶剤が使用できるが、アミド系及びピリジン
系溶剤、例えばジメチルホルムアミド、ピリジン等が好
適である。

その他、これらの溶剤と水及び炭化水素系等の混合溶剤
でもよい３本発明においては、これら反応有機溶媒に１
０〜６０％（Ｖ／Ｖ）の水が混合される。

最も好ましい水の混合は１５〜５０％である。

この水の１０〜６０％の存在によっても脱水剤は何らの
影響も受けず、逆にパンテチンの合成がきわめて高収率
に達成できることになるのである５反応は、水を１０〜
６０％（Ｖ／Ｖ）含有する有機溶媒中で行われる。

反応温度は１００℃以下好ましくは室温ないしそれ以下
で行うのがよい。

反応に要する時間は通常数時間である。

反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物より
分離精製する。

例えば反応終了後、反応溶剤を減圧で留去し、残渣に水
を加え析出する不溶物を１去し、更に冷却析出する沈で
ん物をＰ別、Ｐ液をクロロホルム、エーテル等で数回洗
滌し、水層をイオン交換カラムに通液し、流出液を濃縮
すればパンテチン又はパンテティンを分離精製する事が
できる。

尚、一般にパンテチンは粉末化されないとされてきたが
、本発明により分離精製したものは高純度のため、凍結
乾燥することにより、容易に粉末化させることが可能で
ある。

パンテティンが得られる場合は、必要に応じてこれを酸
化処理して容易にパンテチンとすることができる。

パンテティン溶液は過酸化水素、酸素等の酸化性物を加
えることによって直ちに酸化され、パンテチンとなる。

また、パンテティンをそのまま放置しても空気中の酸素
によっても接触酸化されてパンテチンを得ることができ
る。

得られたパンテチンはそのまま上述の如く精製手段に付
して精製パンテチンを得る。

次に本発明の試験例を示す。

試験例１遊離のパントテン酸１０．９５Ｐ、遊離のシスタミン５
．５０ｆをピリジン５０ｒｎｌ、水（変量：８．５．３
２６０．１１２．５ｍ１）の水混合溶剤に溶解させた後
、ジシクロへキシルカルボジイミド１０．５ｆのピリジ
ン（２５ｒＩＬｌ）溶液を一度に加え、１０℃以下で１
時間、次に室温で５時間反応させる。

次に溶媒を減圧にて留去し、その残渣に水５０ｍ１を加
え析出結晶を１去する。

濾過母液に残存するピリジンを水との共沸により完全に
留去する。

その残渣に水５０ｍ１を入れ冷却後、析出結晶を１去し
、クロロホルム２０Ｉ７１１で２回洗滌する。

水層を強酸性カチオン交換樹脂（ＩＲ−１２０Ｂ）ＣＨ
＋型〕７８ｄ、強塩基性カチオン交換樹脂（ＩＲＡ−４
１０）（ＯＨ−型）１５０ｍｌのモノベットカラムに通
液し、流出液を減圧濃縮し凍結乾燥すると、粉末結晶の
パンテチンを得る。

ここで、溶媒中の水の変量に応じたパンテチンの収量を
みた。

その結果は次の表１に示されるが、溶媒の含水量約３０
％でパンテチンの収率がきわめて高いことが明らかであ
る。

試験例２試験例１における遊離のパントテン酸をパントテン酸カ
ルシウムにかえ、遊離のシスタミンをシスタミン硫酸塩
にかえて、その他は試験例１と同様に行った。

その結果は次の表２に示されるが、溶媒の含水量約３０
％でパンテチンの収率がきわめて高いことが明らかであ
る。

試験例３パントテン酸カルシウム１１．９２ｆ、シスタミン塩酸
塩５．６：ｌ’、■−ヒドロキシベンツトリアゾール’
１６７？をジメチルホルムアミド（変量：１２５．５０
．２２．５ｒｕｌ）及び水（変量：２０．２０．４７．
５ｄ）に溶解し、水冷下ジシクロへキシルカルボジイミ
ド１０．４８Ｓ’のジメチルホルムアミド２５ｍｌ溶
液を一度に注入する。

攪拌下１時間ついで室温で５時間反応したのち、減圧に
てジメチルホルムアミドを留去する残渣に水５Ｑｍｌを
入れ析出する結晶を１去しクロロホルム２０ｒｕｉ！で
２回洗滌後、強酸性カチオン交換樹脂（ＩＲ−１２０Ｂ
）ＣＨ型〕７５１ｒＬｌ、強塩基性アニオン交換樹脂（
ＩＲＡ−１４０）［［Ｈ型］１５０ｍ１のモノペッ
トカラムに通液し、水で溶出を行なう。

流出液中の目的化合物の存在を屈折計で追跡する。

流出液を減圧濃縮すると目的化合物であるパンテチンの
無色透明粘稠液が得られる。

真空乾燥機で一夜乾燥し、乾燥品を定量した。

その結果は次の表３に示される。

実施例ｌ遊離のパントテン酸１１０２、遊離のシスタ店ン５．５
２をピリジン５０ｍ１、水３２ｍ１！に溶解させたのち
、ジシクロへキシルカルボジイミド（Ｄ、Ｃ，Ｃ）１
０．５？のピリジン（２５ｍＡ）溶液を一度に加え１
０℃以下で１時間、次に室温で５時間攪拌反応後、室温
で１９時間静置させる。

次に溶媒を減圧にて留出し、その残渣に水５０ｒＩＬｌ
を加え析出結晶を１去する。

１過母液に残存するピリジンを水との共沸により完全に
留去する。

その残渣に水５ｏｍｌを入れ、クロロホルム２０ｍ１で
２回洗浄後水層を減圧にて残存クロロホルムを留去する
。

クロロホルム留去後の処理液を、強酸性カチオン交換樹
脂（ダイヤイオン５Ｋ−ＩＢ）ＣＨ” ）型５０ｍＡ
’、強塩基性アニオン交換樹脂（ダイヤイオン５Ａ−１
ＯＡ）［ＯＨ’）型５０ｍ１（１）混床式カラムにＳ、
■、−２，５で通液し、水で溶出を行なう。

流出液中の目的化合物の存在を屈折計で追跡する。

流出液を減圧にて濃縮し乾燥すると、無色透明のパンテ
チン１０．５：ｌ（収率７５．７６％）を得た。

薄層クロマトグラフィーで標準品と一致しｔＱ紫外吸収
スペクトル：λＨ２０２４５ｍμａＸ実施例２実施例１に於いて、遊離のパントテン酸、シスタミンを
パントテン酸カルシウム１１．’ｌ、シスタミン硫酸塩
６．３１と換える以外は全て実施例１と同様に行ない、
無色透明のパンテチン９．２０？（収率６６．１９％）
を得た。

薄層クロマトグラフィーで標準品と一致した。

紫外吸収スペクトル：λＨ２Ｏ２４５ｍμａＸ実施例３パントテン酸カルシウム１１．９Ｐ、シスタミン塩酸塩
６３７．１−ヒドロキシベンツトリアゾール（ｉ −Ｈ
ｏＢｔ）７．７９をジメチルホルムアミド（Ｄ、Ｍ、
Ｆ、）５０ｍｌ、水２０ｍ１に溶解さセタノち、
Ｄ、Ｃ，Ｃ，１０，ｓｙのり、Ｍ、Ｆ、（２５ｍｌ）溶
液を一度に加え１０℃以下で１時間、次に室温で５時間
攪拌反応させる。

次に溶媒を減圧にて留出し、その残渣に水５０ｍ１ｋ加
え析出結晶を１去する。

：濾過母液をクロロホルム２０ｍ１で２回洗浄後水層を
減圧にて残存クロロホルムを留去する。

クロロホルム留去後の処理液を、強酸性カチオン交換樹
脂（ダイヤイオン５Ｋ−１，Ｂ）ＣＨ”］型５０ｍ１、
強塩基性アニオン交換樹脂（ダイヤイオンｓＡ〜１ｏＡ
）（ＯＨ）型５０１７１１（７）混床式カラムにＳ、Ｖ
、＝２．５で通液し、水で溶出を行なう。

流出液中の目的化合物の存在を屈折計で追跡する。

流出液を減圧にて濃縮し乾燥すると、無色透明のパンテ
チン１３．７０？（Ｄ、Ｍ、Ｆ、１７．０％含有）
（ＤＭＦ含有収率９８．９０％、純パンテチンとして収
率８１．８０％）を得た。

薄層クロマトグラフィーで標準品と一致した。

紫外吸収スペクトル：λＨ２０２４５ｍμａＸ参考例１実施例１において水を全く添加しないで、実施例Ｉと同
様に反応させ、精製し、パンテチン４．４８％（収率３
２．２３％）が得られるだけであった。

参考例２実施例２において水を全く添加しないで、実施例２と同
様に反応させ、精製したところ、ノ（ンテチンは得られ
なかった。

参考例３実施例３において水を全く添加しないで、実施例３と同
様に反応させ、精製し、・々ンテチン７．０３Ｐ（Ｄ、
Ｍ−Ｆｌ７．０％含有）（純・々ンテチンとして収率
４３．２４％）を得た。

Claims

【特許請求の範囲】

１パントテン酸もしくはその塩と、シスタミンシステ
アミンもしくはそれらの塩を反応せしめるに際し、反応
媒質として１０〜６０％（Ｖ／Ｖ）の水を含有する有機
溶媒を用いることを特徴とするパンテチンの製造方法。