ES3055319T3

ES3055319T3 - Antimicrobial compounds and compositions

Info

Publication number: ES3055319T3
Application number: ES21830102T
Authority: ES
Inventors: Brian Greenhoe
Original assignee: Prevenial LLC
Current assignee: Prevenial LLC
Priority date: 2020-06-25
Filing date: 2021-06-25
Publication date: 2026-02-11
Anticipated expiration: 2041-06-25
Also published as: EP4171558A4; WO2021263074A1; CA3187825A1; US20230250206A1; AU2021297330A1; EP4171558C0; EP4171558A1; JP2023532048A; EP4171558B1; KR20230061334A; CN115884771A; PL4171558T3; CN115884771B

Abstract

Se describen compuestos antimicrobianos según la Fórmula (I): donde R es H, -OH, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3 o -(CH2)2OCH3; y X es un contraión negativo, como bromuro, cloruro, fluoruro o fosfato. Los compuestos descritos pueden utilizarse para formar composiciones y artículos resistentes a la contaminación microbiana. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Compuestos y composiciones antimicrobianas

[0003] CAMPO TÉCNICO

[0004] La presente divulgación se refiere a compuestos y composiciones que tienen propiedades antimicrobianas. ANTECEDENTES

[0005] La contaminación microbiana de materiales destinados a su uso en ámbitos como el tratamiento médico, la fabricación y el envasado de equipos médicos, los productos de consumo, la preparación o el envasado de alimentos, y similares, representa una preocupación duradera. Las técnicas de esterilización pueden ser eficaces temporalmente, y los protocolos para la fabricación y el uso de materiales que deben permanecer estériles han demostrado ser imperfectos.

[0006] Entre los enfoques alternativos para reducir la carga microbiana en tales materiales se incluyen los recubrimientos antimicrobianos o las composiciones que se incorporan a los propios materiales para conferirles propiedades antimicrobianas. Sigue habiendo una necesidad de enfoques adicionales para conferir propiedades antimicrobianas a los materiales usados en los ámbitos relevantes.

[0008] SUMARIO

[0009] En la presente se divulgan compuestos de Fórmula (I):

[0012]

[0014] en donde

[0015] R es H, -OH, -CH<2>CH<3>, -(CH<2>)<2>CH<3>, -(CH<2>)<3>CH<3>, o -(CH<2>)<2>OCH<3>; y,

[0016] X es un contraión negativo que es bromuro, cloruro, fluoruro o un fosfato, donde el compuesto es un homopolímero También se divulgan composiciones que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y un material base. La presente divulgación también proporciona artículos que comprenden tales composiciones.

[0017] La presente divulgación también se refiere a métodos para preparar un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I). También se proporcionan métodos que comprenden combinar un material polimérico base con un compuesto de Fórmula (I).

[0018] DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES ILUSTRATIVAS

[0019] Las presentes invenciones pueden comprenderse más fácilmente por referencia a la siguiente descripción detallada tomada en relación con los ejemplos que la acompañan, que forman parte de la presente divulgación. Debe entenderse que estas invenciones no se limitan a las formulaciones, métodos, artículos o parámetros específicos descritos y/o mostrados en la presente, y que la terminología usada en la presente tiene el propósito de describir realizaciones particulares a modo de ejemplo únicamente y no se pretende que sea limitativa de las invenciones reivindicadas.

[0020] Como se han empleado anteriormente y se emplean a lo largo de la divulgación, se entenderá que los siguientes términos y abreviaturas, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados.

[0021] En la presente divulgación, las formas singulares "un", "uno" y "el" incluyen la referencia plural, y la referencia a un valor numérico particular incluye por lo menos ese valor particular, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, una referencia a "un material" es una referencia a uno o más de tales materiales y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la materia, y demás. Además, cuando se indica que un determinado elemento "puede ser" X, Y o Z, mediante tal uso no se pretende que se excluyan en todos los casos otras opciones para el elemento.

[0022] Cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular constituye otra realización. Como se usa en la presente, "aproximadamente X" (donde X es un valor numérico) se refiere preferiblemente a ±10% del valor mencionado, inclusive. Por ejemplo, la frase "aproximadamente 8" puede referirse a un valor de 7,2 a 8,8, ambos inclusive. Este valor puede incluir "exactamente 8". Cuando estén presentes, todos los intervalos son inclusivos y combinables. Por ejemplo, cuando se menciona un intervalo de "de 1 a 5", debe interpretarse que el intervalo mencionado incluye opcionalmente los intervalos "de 1 a 4", "de 1 a 3", "de 1-2", "de 1 a 2 y de 4 a 5", "de 1 a 3 y 5", y similares. Además, cuando se proporciona positivamente una lista de alternativas, dicha enumeración también puede incluir realizaciones en las que puede excluirse cualquiera de las alternativas. Por ejemplo, cuando se describe un intervalo de "de 1 a 5", dicha descripción puede admitir situaciones en las que esté excluido cualquiera de 1, 2, 3, 4 o 5; así, una recitación de "de 1 a 5" puede admitir "1 y de 3 a 5, pero no 2", o simplemente "en donde 2 no está incluido".

[0023] La contaminación microbiana (por ejemplo, bacteriana) puede tener graves consecuencias, ya sea en relación con equipos médicos o con materiales que entran en contacto con alimentos o ingredientes farmacéuticos. Cuando se usan para fabricar artículos como guantes desechables o tubos médicos, los materiales como el cloruro de polivinilo (PVC), el nailon o el policarbonato pueden ser susceptibles a la contaminación microbiana. Los esfuerzos anteriores para conferir propiedades antimicrobianas a los materiales que se usan habitualmente en medicina y otros contextos en los que la contaminación microbiana plantea problemas se han centrado tanto en recubrimientos de superficie como en aditivos para los propios materiales. Los presentes inventores han descubierto compuestos novedosos que pueden combinarse fácilmente con materiales de uso común para conferirles propiedades antimicrobianas. Los compuestos son versátiles, fáciles de fabricar y muy eficaces incluso cuando se usan a bajas concentraciones.

[0024] En la presente se proporcionan compuestos de acuerdo con la Fórmula (I):

[0027]

[0029] en donde

[0030] R es H, -OH, -CH<2>CH<3>, -(CH<2>)<2>CH<3>, -(CH<2>)<3>CH<3>, o -(CH<2>)<2>OCH<3>; y,

[0031] X es un contraión negativo que es bromuro, cloruro, fluoruro o un fosfato, donde el compuesto es un homopolímero En ciertas realizaciones, X es bromuro. Con respecto a algunas de estas realizaciones, R es -CH<2>CH<3>, -(CH<2>)<2>CH<3>, o -(CH<2>)<3>CH<3>. Por ejemplo, en una realización, X es bromuro, y R es -CH<2>CH<3>.

[0032] En su forma final, los compuestos representan homopolímeros que pueden tener un peso molecular de aproximadamente 10 kDa a aproximadamente 200 kDa. Por ejemplo, los compuestos homopoliméricos pueden tener un peso molecular de aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 o 200 kDa.

[0033] También se proporcionan mezclas que comprenden por lo menos dos compuestos diferentes de acuerdo con la Fórmula (I). Por ejemplo, una mezcla de acuerdo con la presente divulgación puede incluir un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) en la que X es bromuro y R es -CH<2>CH<3>, y un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) en la que X es bromuro y R es -OH. En una realización, la mezcla incluye un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) en la que X es bromuro y R es -CH<2>CH<3>, y por lo menos un compuesto adicional de Fórmula (I).

[0034] En algunas realizaciones, las presentes mezclas pueden representar un único compuesto de Fórmula (I) que tenga un primer peso molecular, en combinación con otro compuesto que tenga los mismos sustituyentes que el primer compuesto (es decir, en donde los grupos variables R y X sean los mismos que en el primer compuesto) pero que tenga un peso molecular que sea diferente del del primer compuesto. Por ejemplo, una mezcla de acuerdo con la presente divulgación puede incluir un primer compuesto en el que X es bromuro y R es etilo y que tiene un peso molecular de aproximadamente 50 kDa, y un segundo compuesto en el que X es bromuro y R es etilo y que tiene un peso molecular de aproximadamente 150 kDa.

[0035] Como se usa a lo largo de la presente divulgación, "antimicrobiano" se refiere a la capacidad de reducir la carga microbiana en un grado medible, o de prevenir o disminuir la contaminación microbiana que se produciría de otro modo. Por ejemplo, un compuesto antimicrobiano de acuerdo con la presente divulgación puede reducir la carga microbiana con respecto a un material base con el que se mezcla, o puede prevenir la contaminación microbiana persistente con respecto al material base.

[0036] Cuando se combinan con un material base, los compuestos de la divulgación son eficaces para reducir la cantidad de patógenos en el material base en comparación con un material base que no se ha combinado con un compuesto presente. La eficacia antimicrobiana de los presentes compuestos puede expresarse en términos de concentración inhibitoria mínima (CIM), concentración bactericida mínima (CBM), o ambas. La CMI de los presentes compuestos puede ser, por ejemplo, de no más de aproximadamente un 0,5%, 0,45%, 0,4%, 0,35%, 0,3%, 0,25%, 0,2%, 0,19%, 0,18%, 0,17%, 0,16% o 0,15%, medida de acuerdo con la norma ISO 20776-1:2019. La CBM de los presentes compuestos puede ser, por ejemplo, de no más de aproximadamente un 0,5%, 0,45%, 0,4%, 0,35%, 0,3%, 0,25%, 0,2%, 0,19%, 0,18%, 0.17%, 0,16%, o 0,15%, 0,14%, 0,13%, 0,12%, 0,11%, 0,1%, 0,05%, 0,01%, 0,005%, o 0,0005%, medida de acuerdo con la norma ISO 20776-1:2019.

[0038] Los microbios contra los que son eficaces los presentes compuestos para reducir su cantidad pueden ser, por ejemplo, cualquier organismo unicelular, como bacterias gramnegativas, bacterias grampositivas, protozoos, virus, bacteriófagos y arqueas. Los presentes compuestos pueden tener un efecto antimicrobiano con respecto a cualquiera de estos microbios. Los ejemplos de bacterias contra las que los presentes compuestos son eficaces para reducir su cantidad incluyen bacterias grampositivas y gramnegativas, por ejemplo, Salmonella enterica, Listeria monocytogenes, Escherichia coli, Clostridium botulinum, Clostridium difficile, Campylobacter, Bacillus cereus, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio cholerae, Vibrio vulnificus, Staphylococcus aureus, Yersinia enterocolitica, Shigella, Moraxella spp, Helicobacter, Stenotrophomonas, Bdellovibrio, Legionella spp, (por ejemplo, pneumophila), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Helicobacter pylori, Salmonella enteritidis, Salmonella typhi, y combinaciones de las mismas. Los ejemplos de serovares de Salmonella enterica que pueden reducirse usando los compuestos de la divulgación incluyen, por ejemplo, Salmonella enteriditis, Salmonella typhimurium, Salmonella poona, Salmonella heidelberg y Salmonella anatum. Los virus ejemplares contra los que son eficaces los presentes compuestos para reducir su cantidad incluyen coronavirus, rinovirus y virus de la gripe.

[0040] La presente divulgación también proporciona composiciones que incluyen un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) y un material base. El compuesto de Fórmula (I) puede ser cualquier compuesto o mezcla de tales compuestos como se ha definido anteriormente. El material base puede ser cualquier material que se use para formar, por lo menos en parte, un artículo para su uso en diagnóstico o tratamiento médico incluyendo tubos, dispositivos de administración o ropa protectora usada por los profesionales médicos, un artículo de envasado, como para su uso en el envasado de un producto farmacéutico o alimentario, o cualquier otro material base en relación con el cual sea deseable evitar la contaminación microbiana.

[0042] Por ejemplo, el material base puede ser cloruro de polivinilo, cloruro de polivinilo clorado, policarbonato, nailon 6-6, nailon 6, nailon 10, tereftalato de polietileno, tereftalato de polietileno glicol, tereftalato de polibutileno, poliéter amida en bloque, acrilato, acrilonitrilo butadieno estireno, poliestireno, ácido poliláctico, polihidroxialcanoato, polioximetileno, polietileno de baja densidad, polietileno de alta densidad, polipropileno, etileno-acetato de vinilo, acrilonitrilo estireno acrilato, epoxis, siliconas, látex o cualquier otro material genérico a granel, por ejemplo, plástico genérico a granel, o cualquier combinación o mezcla de los mismos. Por ejemplo, el material base puede ser caucho de nitrilo, que es un copolímero de acrilonitrilo y butadieno.

[0044] El compuesto de Fórmula (I) puede estar presente en la composición en una cantidad de aproximadamente el 0,05 al 15 % en peso. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente un 0,05-13, 0,1-15, 0,1-10, 0,2-13, 0,3-15, 0,3-13, 0,3-10, 0,4-15, 0,4-13, 0,4-10, 0,5-10, 1-10, 1-9, 1-8, 2-7, 3-7, 3-6, o 3-5% en peso. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula (I) puede estar presente en la composición en una cantidad de aproximadamente un 0,05, 0,07, 0,09.0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, o 15% en peso.

[0046] Las presentes composiciones pueden incluir opcionalmente uno o más componentes adicionales que, por ejemplo, mejoren la procesabilidad o el rendimiento de uso final de las composiciones, como una o más cargas, plastificantes, absorbentes ultravioleta, antioxidantes, estabilizantes, espesantes, colorantes, agentes reológicos o similares.

[0048] Las cargas pueden seleccionarse para impartir resistencia adicional o proporcionar características adicionales que pueden basarse en las características finales seleccionadas de la composición. En algunos aspectos, la carga o cargas pueden comprender materiales inorgánicos que pueden incluir arcilla, óxido de titanio, fibras de amianto, silicatos y polvos de sílice, polvos de boro, carbonatos de calcio, talco, caolín, sulfuros, compuestos de bario, metales y óxidos metálicos, wollastonita, esferas de vidrio, fibras de vidrio, cargas en escamas, cargas fibrosas, cargas y refuerzos naturales, y cargas fibrosas orgánicas de refuerzo. En ciertos aspectos, el material compuesto puede comprender una carga de fibra de vidrio. En otros aspectos, el material compuesto puede estar libre o sustancialmente libre de una carga de vidrio.

[0050] Las cargas o agentes de refuerzo apropiados pueden incluir, por ejemplo, mica, arcilla, feldespato, cuarzo, cuarcita, perlita, trípoli, tierra de diatomeas, silicato de aluminio (mullita), silicato de calcio sintético, sílice fundida, sílice pirogénica, arena, polvo de nitruro de boro, polvo de silicato de boro, sulfato de calcio, carbonatos de calcio (como tiza, caliza, mármol, y carbonatos cálcicos precipitados sintéticos), talco (incluyendo el talco fibroso, modular, en forma de aguja y laminar), wollastonita, esferas de vidrio huecas o sólidas, esferas de silicato, cenosferas, aluminosilicato o (armosferas), caolín, filamentos de carburo de silicio, alúmina, carburo de boro, hierro, níquel o cobre, fibras de carbono o fibras de vidrio continuas y troceadas, sulfuro de molibdeno, sulfuro de zinc, titanato de bario, ferrita de bario, sulfato de bario, barita, dióxido de titanio, óxido de aluminio, óxido de magnesio, aluminio particulado o fibroso, bronce, zinc, cobre o níquel, escamas de vidrio, carburo de silicio en escamas, diboruro de aluminio en escamas, aluminio en escamas, escamas de acero, cargas naturales como harina de madera, celulosa fibrosa, algodón, sisal, yute, almidón, lignina, cáscaras de nuez molidas, o cáscaras de granos de arroz, cargas fibrosas orgánicas de refuerzo como poli(éter cetona), poliimida, polibenzoxazol, poli(sulfuro de fenileno), poliésteres, polietileno, poliamidas aromáticas, poliimidas aromáticas, polieterimidas, politetrafluoroetileno y poli(alcohol vinílico), así como combinaciones que comprendan por lo menos una de las cargas o agentes de refuerzo anteriores. Las cargas y los agentes de refuerzo pueden recubrirse o tratarse superficialmente, con silanos por ejemplo, para mejorar la adhesión y la dispersión con la matriz polimérica. Las cargas pueden usarse generalmente en cantidades de 1 a 200 partes en peso, sobre la base de 100 partes en peso sobre la base de 100 partes en peso de la composición total.

[0052] La composición también puede contener plastificantes. Por ejemplo, los plastificantes pueden incluir ésteres de ácido ftálico como dioctil-4,5-epoxi-hexahidroftalato, isocianurato de tris-(octoxicarboniletilo), tristearina, aceite de soja epoxidado o similares, o combinaciones que incluyan por lo menos uno de los plastificantes anteriores. Los plastificantes se usan generalmente en cantidades de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3,0 partes en peso, sobre la base de 100 partes en peso de la composición total, excluyendo cualquier carga.

[0054] En las composiciones divulgadas también puede haber absorbentes ultravioleta (UV). Los absorbentes ultravioleta ejemplares pueden incluir, por ejemplo, hidroxibenzofenonas; hidroxibenzotriazoles; hidroxibenzotriazinas; cianoacrilatos; oxanilidas; benzoxazinonas; 2-(2H-benzotriazol-2-il)-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol (CYASORB™ 5411); 2-hidroxi-4-n-octiloxibenzofenona (CYASORB™ 531); 2-[4,6-bis(2,4-dimetilfenil)-1,3,5-triazin-2-il]-5-(octiloxi)-fenol (CYASORB™ 1164); 2,2′-(1,4-fenileno)bis(4H-3,1-benzoxazin-4-ona) (CYASORB™ UV-3638); 1,3-bis[(2-ciano-3,3-difenilacriloil)oxi]-2,2-bis[[(2-ciano-3,3-difenilacriloil)oxi]metil]propano (UVINUL™ 3030); 2,2′-(1,4-fenileno)bis(4H-3,1-benzoxazin-4-ona); 1,3-bis[(2-ciano-3,3-difenilacriloil)oxi]-2,2-bis[[(2-ciano-3,3-difenilacriloil)oxi]metil]propano; materiales inorgánicos de tamaño nanométrico, como óxido de titanio, óxido de cerio y óxido de zinc, todos con un tamaño de partícula de menos de 100 nanómetros; o similares, o combinaciones que incluyan por lo menos uno de los absorbentes de UV anteriores. Los absorbentes de UV se usan generalmente en cantidades de 0,01 a 3,0 partes en peso, sobre la base de 100 partes en peso de la composición total, excluyendo cualquier carga.

[0056] En aspectos adicionales, en las presentes composiciones puede haber uno o más estabilizadores de la luz. Los estabilizadores de luz ejemplares pueden incluir, por ejemplo, benzotriazoles como 2-(2-hidroxi-5-metilfenil)benzotriazol, 2-(2-hidroxi-5-terc-octilfenil)-benzotriazol y 2-hidroxi-4-n-octoxi benzofenona o similares o combinaciones que incluyan por lo menos uno de los estabilizadores de luz anteriores. Los estabilizadores de la luz pueden usarse generalmente en cantidades de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,0 partes en peso, sobre la base de 100 partes en peso de la composición total, excluyendo cualquier carga.

[0058] Las presentes composiciones pueden comprender un estabilizador térmico. Como ejemplo, los estabilizadores térmicos pueden incluir, por ejemplo, fosfitos orgánicos tales como fosfito de trifenilo, fosfito de tris-(2,6-dimetilfenilo), fosfito de tris-(mono y di-nonilfenilo mezclados) o similares; fosfonatos como fosfonato de dimetilbenceno o similares, fosfatos como fosfato de trimetilo, o similares, o combinaciones que incluyan por lo menos uno de los estabilizadores térmicos anteriores. Los estabilizadores térmicos pueden usarse generalmente en cantidades de 0,01 a 0,5 partes en peso sobre la base de 100 partes en peso de la composición total, excluyendo cualquier carga.

[0060] La composición puede comprender uno o más antioxidantes. Los antioxidantes pueden incluir antioxidantes primarios o secundarios. Por ejemplo, los antioxidantes pueden incluir organofosfitos como tris(nonil fenil)fosfito, tris(2,4-di-t-butilfenil)fosfito, bis(2,4-di-t-butilfenil)difosfito de pentaeritritol, difosfito de distearil pentaeritritol o similares; monofenoles o polifenoles alquilados; productos de reacción alquilados de polifenoles con dienos, como tetrakis[metilen(3,5-di-terc-butil-4-hidroxihidrocinamato)]metano, o similares; productos de reacción butilados de paracresol o diciclopentadieno; hidroquinonas alquiladas; éteres de tiodifenilo hidroxilados; alquilideno-bisfenoles; compuestos bencílicos; ésteres del ácido beta-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-propiónico con alcoholes monohídricos o polihídricos; ésteres del ácido beta-(5-terc-butil-4-hidroxi-3-metilfenil)-propiónico con alcoholes monohídricos o polihídricos; ésteres de compuestos tioalquílicos o tioarílicos como el tiopropionato de distearilo, el tiopropionato de dilaurilo, el tiopropionato de ditridecilo, el propionato de octadecilo-3-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenilo)propionato, el pentaeritritil-tetrakis[3-(3,5-di-terc-butil-4- hidroxifenil)propionato o similares; amidas del ácido beta-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-propiónico o similares, o combinaciones que incluyan por lo menos uno de los antioxidantes anteriores. Los antioxidantes pueden usarse generalmente en cantidades de 0,01 a 0,5 partes en peso, sobre la base de 100 partes en peso de la composición total, excluyendo cualquier carga.

[0062] Las presentes composiciones pueden comprender un pigmento o colorante. Los colorantes adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, Colorante Verde para Solventes 3, Colorante Verde para Solventes 28, Colorante Verde para Solventes 38, Pigmento Verde 50, Pigmento Verde 36, Colorante Rojo para Solventes 52, Colorante Rojo para Solventes 101, Colorante Rojo para Solventes 111, Colorante Rojo para Solventes 135, Colorante Rojo para Solventes 169, Colorante Rojo para Solventes 179, Colorante Rojo para Solventes 207, Pigmento Rojo 101, Disperse Red 22, Rojo Vat 41, Colorante Naranja para Solventes 60, Colorante Naranja para Solventes 63, Disperse Orange 47, Colorante Violeta para Solventes 13, Colorante Violeta para Solventes 14, Colorante Violeta para Solventes 36, Colorante Violeta para Solventes 50, Violeta Disperso 26/31, Pigmento Azul 29, Pigmento Azul 60, Pigmento Azul de Ftalocianina de cobre 15.4, Disperse Blue 73, Colorante Azul para Solventes 97, Colorante Azul para Solventes 101, Colorante Azul para Solventes 104, Colorante Azul para Solventes 122, Colorante Azul para Solventes 138, Pigmento Amarillo 53, Pigmento Amarillo 138, Pigmento Amarillo 139, Amarillo Disperso 201, Colorante Amarillo para Solventes 33, Colorante Amarillo para Solventes 114, Colorante Amarillo para Solventes 93, Colorante Amarillo para Solventes 98, Colorante Amarillo para Solventes 163, Colorante Amarillo para Solventes 160:1, Colorante Amarillo para Solventes 188, Pigmento Marrón 24, Negro Amino Cetona, óxidos de cromo, negro de carbono, negro canal y Pigmento Negro 6, y similares, así como combinaciones que incluyan uno o más de los anteriores. En el artículo moldeado puede incluirse cualquier cantidad efectiva del colorante. En algunos aspectos, el colorante está presente en el artículo moldeado en una cantidad de aproximadamente el 0,00001 a aproximadamente el 0,01% en peso de la composición; o en ciertos aspectos, en una proporción de aproximadamente el 0,00002 a aproximadamente el 0,0010% en peso de la composición; o incluso en una proporción de aproximadamente el 0,00002 a aproximadamente el 0,0005% en peso de la composición.

[0064] Las composiciones pueden comprender uno o más pigmentos, como un pigmento blanco. Un pigmento blanco puede conferir opacidad o un aspecto opaco brillante. Ejemplos de pigmentos blancos pueden incluir dióxido de titanio, sulfuro de zinc (ZnS), óxido de estaño, óxido de aluminio (AlO<3>)<,>óxido de zinc (ZnO), sulfato de calcio, sulfato de bario (BaSO<4>)<,>carbonato de calcio (por ejemplo, tiza), carbonato de magnesio, óxido de antimonio (Sb<2>O<3>)<,>plomo blanco (un carbonato básico de plomo, 2PbCO<3>·Pb(OH)<2>)<,>litopón (una combinación de sulfato de bario y sulfuro de zinc), silicato de sodio, silicato de aluminio, dióxido de silicio (SiO<2>, es decir, sílice), mica, arcilla, talco, versiones dopadas con metales de los materiales anteriores y combinaciones que incluyan por lo menos uno de los materiales anteriores. El pigmento puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un 0,1% en peso a aproximadamente un 50% en peso. A modo de ejemplo, la composición puede incluir dióxido de titanio en una cantidad comprendida entre un 0,1% en peso y un 50% en peso. En un ejemplo adicional, la composición puede incluir dióxido de titanio en una cantidad comprendida entre un 0,1% en peso y un 20% en peso.

[0066] En la presente también se proporcionan artículos que comprenden una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones divulgadas. Un artículo de acuerdo con la presente divulgación puede ser un material genérico a granel que se usa, por lo menos en parte, para fabricar un producto final, o el propio artículo puede ser un componente de un producto, o un producto acabado. Por ejemplo, el artículo puede ser un textil o una lámina, lingote, gránulo o rollo de material. En una realización, el artículo es un producto de vinilo, como un vinilo para tapicería. En otra realización, el artículo es un producto natural, como cuero curtido o cuero crudo. Si el artículo representa un producto acabado o un componente de un producto acabado, el artículo puede ser, por ejemplo, un producto que se usa en tratamientos médicos o de otro tipo por profesionales de la medicina (por ejemplo, doctores, dentistas, enfermeros, higienistas, ordenanzas, auxiliares), como un guante desechable, una máscara protectora, una bata médica, un cubrezapatos, un gorro médico, tubos médicos, un dispositivo de administración, un recipiente de almacenamiento, un dispositivo implantable, un cable médico implantable, una esponja o un componente de los mismos. Alternativamente, el artículo puede ser una pintura, un sellador, un recubrimiento o una cera, o un componente de los mismos. La presencia de los compuestos de la invención en el artículo confiere características antimicrobianas, de tal manera que el artículo es menos susceptible a la contaminación microbiana y puede usarse con más seguridad en contextos críticos, como el tratamiento médico y el procesamiento, almacenamiento o servicio de alimentos.

[0068] La presente divulgación también proporciona métodos para preparar un compuesto de Fórmula (I):

[0071]

[0074] en donde

[0075] R es H, -OH, -CH<2>CH<3>, -(CH<2>)<2>CH<3>, -(CH<2>)<3>CH<3>, o -(CH<2>)<2>OCH<3>; y,

[0076] X es un contraión negativo que es bromuro, cloruro, fluoruro o un fosfato, y

[0077] en donde el método es de acuerdo con el Esquema 1:

[0078]

[0080] Los presentes métodos pueden usarse para producir cualquier compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) como se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, el compuesto que producen los presentes métodos puede ser tal que X sea bromuro. Con respecto a algunas de estas realizaciones, R es -CH<2>CH<3>, -(CH<2>)<2>CH<3>, o -(CH<2>)<3>CH<3>. Por ejemplo, en una realización, X es bromuro, y R es -CH<2>CH<3>.

[0081] Aspectos adicionales referentes a los presentes métodos se proporcionan en relación con los ejemplos que se proporcionan a continuación.

[0082] También se proporcionan en la presente métodos que comprenden combinar un material base con un compuesto de fórmula (I).

[0085]

[0087] en donde R es H, -OH, -CH<2>CH<3>, -(CH<2>)<2>CH<3>, -(CH<2>)<3>CH<3>, o -(CH<2>)<2>OCH<3>; y X es un contraión negativo que es bromuro, cloruro, fluoruro o un fosfato. Los presentes métodos pueden implicar el uso de cualquier compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) como se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, el compuesto para su uso en el presente método puede ser uno en el que X es bromuro. Con respecto a algunas de estas realizaciones, R es -CH<2>CH<3>, -(CH<2>)<2>CH<3>, o -(CH<2>)<3>CH<3>. Por ejemplo, en una realización, X es bromuro, y R es -CH<2>CH<3>.

[0088] El material base puede ser cualquier material descrito anteriormente con respecto a las composiciones actualmente divulgadas. Por tanto, el material base puede ser cualquier material usado para formar, por lo menos en parte, un artículo para su uso en el diagnóstico o tratamiento médico, incluyendo tubos, dispositivos de administración o ropa protectora usada por los profesionales médicos, un artículo de envasado, como para su uso en el envasado de un producto farmacéutico o alimenticio, o cualquier otro material base en relación con el cual sea deseable evitar la contaminación microbiana.

[0089] Por ejemplo, el material base puede ser cloruro de polivinilo, cloruro de polivinilo clorado, policarbonato, nailon 6-6, tereftalato de polietileno, tereftalato de polietileno glicol, tereftalato de polibutileno, poliéter amida en bloque, acrilato, acrilonitrilo butadieno estireno, poliestireno, ácido poliláctico, polihidroxialcanoato, polioximetileno, polietileno de baja densidad, polietileno de alta densidad, polipropileno, etileno-acetato de vinilo, acrilonitrilo estireno acrilato, epoxis, siliconas, látex, materiales orgánicos naturales o cualquier otro material genérico a granel, por ejemplo, plástico genérico a granel, o cualquier combinación o mezcla de los mismos. Por ejemplo, el material base puede ser caucho de nitrilo, que es un copolímero de acrilonitrilo y butadieno. Los "materiales orgánicos naturales" pueden incluir, por ejemplo, productos agrícolas, incluyendo materiales elaborados a partir de cultivos y ganado, incluyendo, entre otros, cultivos de campo, forraje, ganado vacuno, ovino, porcino, caprino, equino, aves de corral y animales de peletería. Ejemplos específicos de materiales procedentes del ganado incluyen las pieles (por ejemplo, productos de cuero) y los pelajes.

[0090] El compuesto de Fórmula (I) puede proporcionarse de tal manera que esté presente en la composición (es decir, que resulte de la combinación con el material base y cualesquiera otros componentes) en una cantidad de aproximadamente el 0,5 al 15% en peso, sobre la base del peso total de la composición. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente un 0,5-10, 1-10, 1-9, 1-8, 2-7, 3-7, 3-6, o 3-5% en peso. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula (I) puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, o 15% en peso.

[0091] La combinación de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) con un material base de acuerdo con los presentes métodos puede realizarse usando cualquier técnica aceptable, como mezclado o mezclado homogéneo. Los expertos en la materia son capaces de identificar equipos de laboratorio e industriales adecuados para combinar el compuesto con el material base, como turbinas, mezcladores (por ejemplo, de holgura cruzada, estáticos, de vacío, de chorro, de alta viscosidad, horizontales, de entremezcla, turbo, planetarios, Banbury), licuadoras (por ejemplo, licuadoras en V, de doble tornillo, de tornillo cónico, de doble cono) u otros equipos adecuados.

[0093] Ejemplos

[0095] Los siguientes ejemplos se exponen con el fin de proporcionar a los expertos en la materia una divulgación y descripción completas de cómo pueden desarrollarse y evaluarse las formulaciones, métodos y artículos reivindicados en la presente, y se pretende que sean estrictamente ejemplares de la invención y no se pretende que limiten el alcance de lo que los inventores consideran su invención. Se han realizado esfuerzos para garantizar la exactitud con respecto a las cifras (por ejemplo, cantidades), pero deben tenerse en cuenta algunos errores y desviaciones.

[0097] Ejemplo 1-Preparación del compuesto de Fórmula (I)

[0099] Un compuesto de Fórmula (I)

[0102]

[0104] se preparó de la siguiente manera de acuerdo con el Esquema 1:

[0107]

[0110] en donde R es -CH<2>CH<3>y X es bromo.

[0112] En primer lugar, se disolvieron el precursor de amina secundaria (6,81 g, 50,0 mmol) y la trietilamina (7,3 ml, 52,5 mmol) en tolueno (100 ml) en un matraz de 3 bocas de 250 ml equipado con barra agitadora, entrada de N<2>y termopozo. La mezcla se enfrió a -12º C en un baño de hielo y metanol. Se añadió gota a gota cloruro de acriloilo (4,06 ml, 50,0 mmol). La primera gota produjo trozos amarillos, por lo que el resto de cloruro de acriloilo se diluyó en tolueno (20 ml) y se añadió gota a gota con la máxima velocidad de agitación. Se controló la velocidad de adición y el baño de enfriamiento se agitó manualmente para mantener la temperatura interna por debajo de -4º C durante la adición. Se dejó que la mezcla se calentase hasta casi la temperatura ambiente (7º C) y se filtró al vacío para eliminar el Et<3>N•HCl precipitado. La torta de filtración se lavó con tolueno (2x20 ml) y los filtrados combinados se cargaron en una columna de gel de sílice (48 g) preparada en tolueno. El producto se eluyó con EtOAc. Las primeras fracciones del producto deseado eluyeron justo por delante del frente del solvente EtOAc y estaban contaminadas con una impureza R<f>más alta. El rendimiento de las fracciones mezcladas fue de 1,48 g. El resto del producto eluyó en EtOAc puro y era puro por TLC y NMR (excepto por el EtOAc residual, que se eliminó por secado adicional durante la noche en rotación lenta). El rendimiento de fracciones puras fue de 4,50 g (47%) rendimiento total 5,98 g (63%). El monómero 501PAL25 (fracciones puras, 4,47 g, 23,5 mmol) se disolvió en metanol (45 ml) en un matraz de 3 bocas de 100 ml con entrada de N<2>, termopozo y barra de agitación. LA tercera boca se selló con un tapón de polietileno y la solución se roció con N<2>usando una aguja insertada a través del tapón. Después de 20 min, la solución se calentó a 60ºC. Se añadió AIBN (19,3 mg, 117 μmol, 0,5% molar) contra una corriente de N<2>, y el matraz se selló con un tapón de polietileno nuevo. Se requirió agitación manual para lavar el AIBN de la boca del matraz. Después de 21 horas de agitación bajo N<2>a 60º C, se extrajo con una jeringuilla una muestra de 0,2 ml, se secó bajo N<2>y se analizó por<1>H NMR en CDCl<3>, lo que indicó aproximadamente un 25% de polimerización. Se añadió gota a gota una segunda muestra (1 ml) a MTBE en agitación rápida (10 ml). El precipitado amarillo gomoso resultante se disolvió en DCM, se secó por soplado, se volvió a disolver en DCM, se recogió en una jeringuilla (volumen total 0,3 ml) y se volvió a precipitar en MTBE en agitación rápida (3 ml). El precipitado polvoriento blanco resultante se recogió por filtración (pipeta Pasteur con tapón de algodón), se lavó con MTBE, se secó bajo flujo de N<2>y se analizó por<1>H NMR en CDCl<3>, que sólo mostró picos amplios consistentes con el polímero. Se añadió una segunda porción de AIBN (19 mg, 0,5% molar) y la mezcla se agitó a 60º C durante 24 h más. La NMR indicó una conversión ligeramente superior al 50%. Se añadió una tercera porción de 0,5% molar de AIBN, y la mezcla se agitó a 60ºC durante 45 h más. Después de enfriarse, la mezcla se concentró hasta obtener un sólido vítreo espumoso. El residuo se recogió en DCM y se diluyó a 16 ml, y se secó una pequeña muestra para el análisis por NMR, que indicó una conversión del 70%. La solución marrón anaranjada restante se añadió gota a gota a MTBE en agitación rápida (160 ml). Después de agitar durante 10 min, el precipitado se recogió por filtración, se secó bajo flujo de N<2>, se volvió a disolver en DCM (15 ml) y se volvió a precipitar en MTBE (150 ml).

[0113] El producto se recogió por filtración y se secó durante la noche al vacío (75 mtorr) a temperatura ambiente. La NMR en CDCl<3>indicó 0,39 equiv. (15% en masa) de contenido residual de MTBE. El secado adicional durante 4 h a 45º C redujo el contenido de MTBE al 12% sobre la base de la pérdida de masa y la NMR en CD<3>OD. El rendimiento final fue de 3,22 g (63% corrigiendo para el contenido de solvente).

[0115] Polímero parcialmente cuaternizado: Se disolvió polímero de piridina neutra (2,4 g, 11,1 mmol de unidades monoméricas) en metanol (9 ml) y se añadió bromohexano (3,1 ml, 22 mmol). La mezcla se sometió a reflujo bajo N<2>durante 14 h, y se secó por soplado una muestra bajo N<2>, se volvió a secar al vacío y se analizó por<1>H NMR en CD<3>OD, que indicó algo más del 70% de cuaternización. Después de 25 h adicionales a 60ºC, seguido de 4 días a rt, la NMR indicó el consumo completo de los grupos piridina libres, pero con dos conjuntos de señales congruentes con los grupos piridinio. Se añadieron muestras de la mezcla de reacción (0,2 ml cada una) a viales que contenían THF, EtOAc o iPrOAc (3 ml de cada solvente). El EtOAc dio el precipitado más filtrable. Este último se recogió por filtración, se secó bajo flujo de N<2>y se analizó por<1>H NMR en CD<3>OD, que indicó de nuevo 2 conjuntos de señales de piridinio. A la muestra de NMR se añadió Et<3>N (10 μl) y se repitió el espectro. Las señales de piridinio divergieron en conjuntos consistentes con N-hexilpiridinio (85%) y piridina libre (15%), indicando que la cuaternización se había detenido debido a la protonación competidora. Una segunda muestra de la mezcla de reacción se trató con Bu<3>N (0,1 ml), se diluyó con MeOH hasta monofásico y se precipitó en EtOAc. La NMR del precipitado resultante (501PAL32p2) indicó la misma proporción de piridina libre de piridinio que la anterior, y el Bu<3>N no quedó retenido en el polímero. El resto de la mezcla de reacción se trató con Bu<3>N (2,6 ml, 1 equiv.) y se precipitó en EtOAc (170 ml) en agitación rápida. El precipitado naranja gomoso resultante se separó por decantación, se trituró con EtOAc hasta que se hizo polvo, se recogió por filtración, se disolvió en EtOH (9 ml) y se precipitó en EtOAc (180 ml). El precipitado polvoriento se recogió por filtración bajo N<2>y se secó por rotación con vacío de bomba de tipo scroll a 45º C. La NMR indicó 88% de N-hexilpiridinio y 12% de grupos piridina libres. Rendimiento 2,79 g (75%).

[0117] Polímero totalmente cuaternizado: Se disolvió el polímero parcialmente cuaternizado (2,50 g, 7,45 mmol de unidades monoméricas sobre la base del MW medio ponderado) en MeCN (7,5 ml). Se añadió bromohexano (1,04 ml, 7,45 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo bajo N<2>durante 24,5 h. Se secó una muestra bajo N<2>y se analizó por NMR en CD<3>OD, lo que era congruente con una cuaternización completa. Esto se confirmó añadiendo Et<3>N (10 μl), lo que no produjo ningún cambio en la región aromática. El resto de la mezcla de reacción se diluyó con EtOH (2,5 ml) se pasó por un filtro de jeringuilla de 0,45 μm y se precipitó en EtOAc (180 ml) en agitación rápida. Después de agitar durante 15 min, el producto se recogió por filtración bajo N<2>, se lavó dos veces con EtOAc y se secó bajo flujo de N<2>. El polvo resultante se secó de nuevo 2,5 h a 50º C con rotación al vacío (65 mtorr final) para dar un polvo naranja claro. Rendimiento 2,39 g (90%). La NMR indicó la eliminación completa de solventes en estas condiciones de secado.

[0119] Ejemplo 2 - Eficacia antimicrobiana

[0121] Se probó un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), polímero de N-hexilpiridio-N-etilacrilamida, que es el compuesto que se formó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, para determinar la concentración inhibitoria mínima (CIM), y la concentración bactericida mínima (CBM) contra dos especies bacterianas que se asocian comúnmente con la contaminación de equipos médicos y materiales de procesamiento y almacenamiento de alimentos,Salmonella aureus(ATCC 6538) yPseudomonas aeruginosa(ATCC 9027).

[0123] El compuesto de prueba (producido en forma de polvo) se reconstituyó en agua DI estéril. Se mezclaron 0,25 g en solución con 2,0 ml de agua DI estéril para obtener una concentración de partida del 12,5%.

[0125] El inóculo de prueba se preparó iniciando los microorganismos de prueba de la reserva del congelador de la biblioteca en una placa de 10,0 ml de caldo de tripticasa de soja (TSB) y se incubó a 36,0±1º C. durante 18-24 horas. Después de la incubación, los cultivos se centrifugaron y se volvieron a suspender en 10,0 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) estéril. Se transfirieron 0,200 ml de los cultivos a 9,0 ml de PBS estéril para alcanzar una concentración estándar d McFarland e 0,5 de ~1,5x10<8>UFC/ml. Los cultivos se diluyeron de nuevo en PBS para alcanzar una concentración objetivo de 2x10<5>a 8x10<5>UFC/ml para el inóculo de prueba transfiriendo 0,500 ml del cultivo bruto al estándar McFarland en 10,0 ml de PBS para crear el inóculo de prueba. Los inóculos de prueba preparados se usaron en el plazo de 30 minutos desde la finalización de la preparación del inóculo.

[0127] CMI por microdilución en caldo. Se realizaron diluciones en serie 1:1 (1 parte de compuesto de prueba:1 parte de diluyente) en una placa de microtitulación de 96 pocillos. Como diluyente de pocillos se usó caldo Mueller Hinton (MHB). Se añadieron 0,100 ml de MHB a los pocillos 2-10. Al pocillo 1 se añadieron 0,200 ml del compuesto de prueba, luego se diluyó tomando 0,100 ml del pocillo 1 y añadiéndolo al pocillo 2, y mezclando. A continuación, se tomaron 0,100 ml del pocillo 2 y se añadieron al pocillo 3, mezclando concienzudamente. El trasvase de 0,100 ml del pocillo anterior al pocillo siguiente se continuó hasta el pocillo 10. Se descartaron 0,100 ml del pocillo 10 después de mezclar concienzudamente el contenido. La CMI por microdilución en caldo se realizó en una sola repetición.

[0129] El inóculo preparado se añadió en una cantidad de 0,010 ml a cada pocillo para el microorganismo apropiado. Se usó el inóculo de prueba para inocular todos los pocillos en el plazo de 30 minutos desde la dilución del cultivo para su uso en las pruebas.

[0130] Controles. En el pocillo 12 se hizo un pocillo de control positivo colocando 0,100 ml de MHB en el pocillo y añadiendo 0,010 ml del inóculo de prueba apropiado al caldo y mezclando concienzudamente el pocillo. Al pocillo de control positivo no se le añadió la sustancia de prueba. En el pocillo 11 se hizo un pocillo de control negativo colocando 0,200 ml de MHB en el pocillo. El pocillo negativo no se inoculó y no se añadió la sustancia de ensayo al pocillo.

[0131] Pocillos de control de turbidez. Debido a la turbidez de las sustancias de prueba, se creó un pocillo de control para cada sustancia de ensayo. Los pocillos de control contenían la sustancia de prueba y MHB de la misma manera que se ha descrito anteriormente en la sección CMI por microdilución en caldo; no se añadió inóculo a los pocillos.

[0132] Concentración en momento cero de los pocillos. La concentración en momento cero de los pocillos se determinó extrayendo 0,010 ml del pocillo positivo y añadiéndolo a 10,0 ml de PBS estéril. Las diluciones apropiadas se colocaron en placas en agar de tripticasa de soja.

[0133] Controles de los medios. Se realizó un estriado de pureza de cada microorganismo de prueba en TSA. La esterilización de todos los medios usados en las pruebas se realizó en TSA.

[0134] Verificación de la neutralización. Antes del CMB se realizó una prueba de eficacia de neutralización y de toxicidad de neutralización para cada microorganismo. Las verificaciones se realizaron en repetición doble. Las verificaciones de neutralización sólo se realizaron a la concentración más alta de sustancia de prueba usada en las pruebas. La verificación de la eficacia de la neutralización se realizó usando los microorganismos de prueba en el estándar McFarland. Los microorganismos de prueba se diluyeron en serie en PBS estéril para alcanzar una concentración de ~10-100 UFC/ml en la suspensión neutralizadora. Se inocularon 0,900 ml de caldo neutralizante Dey-Engley estéril (caldo D/E) con 0,010 ml del microorganismo de prueba diluido. Y a la suspensión de caldo D/E inoculada se le añadieron 0,100 ml de la sustancia de prueba. Las suspensiones se dejaron reposar durante más de 10 minutos y, a continuación, el tubo completo se sembró en palcas en TSA. La verificación de la toxicidad del neutralizante se realizó usando los microorganismos de prueba diluidos usados para la prueba de eficacia de neutralización. Se inocularon 0,900 ml de caldo neutralizante Dey-Engley estéril (caldo D/E) con 0,010 ml del microorganismo de prueba diluido y a las suspensiones de caldo D/E inoculadas se les añadieron 0,100 ml de PBS. Se dejó que las suspensiones reposasen durante más de 10 minutos y, a continuación, se sembró en placas en TSA el tubo completo.

[0135] Determinación de la concentración inhibitoria mínima (CIM). Después de la incubación, se examinaron visualmente los pocillos de microtitulación para determinar la turbidez. La turbidez y/o la presencia de una agregación microbiana grande en el pocillo del microtitulación indica crecimiento en una dilución. El crecimiento se comparó con el pocillo de control positivo y los pocillos de control. Se determinó que la CMI era la concentración más baja a la que no se observaba visualmente crecimiento (turbidez).

[0136] Determinación de la concentración bactericida mínima (CBM). Se extrajeron 0,050 ml del pocillo correspondiente a la CMI observada y dos pocillos consecutivos de mayor concentración de sustancia de prueba. La alícuota que se extrajo del pocillo de la CMI observada y los dos pocillos consecutivos de mayor concentración de sustancia de prueba se añadieron a 0,900 ml de caldo D/E y se mezclaron en vórtice. La suspensión se vertió en placas con TSA. Se sembró en placas todo el contenido del tubo de microtitulación con la suspensión de D/E. La CMB fue la concentración más baja de sustancia de prueba que demostró una reducción de 3 log<10>en UFC/ml en comparación con la concentración en el momento cero de los pocillos.

[0137] Los criterios de éxito del estudio fueron los siguientes: 1. El pocillo o pocillos de control positivo son positivos para el crecimiento; 2. El pocillo o pocillos de control negativo son negativos para el crecimiento; 3. Todos los controles de esterilidad de los medios son negativos para el crecimiento; 4. El estriado de pureza muestra un crecimiento puro del microorganismo o microorganismos objetivo; 5. La concentración en el pocillo de control positivo está entre 2x10<5>-8x10<5>UFC/ml; 6. La concentración de microorganismos recuperados de la prueba de eficacia del neutralizante debe ser ≥70% de la concentración recuperada de la prueba de toxicidad del neutralizante.

[0138] Los criterios de éxito de la actuación fueron los siguientes: 1. Se determina que la CMI es el pocillo que contiene la concentración más baja de la sustancia de prueba que inhibe completamente el crecimiento del microorganismo de prueba; 2. Se determina que la CBM es la concentración más baja de la sustancia de prueba que demuestra una reducción del 99,9% de UFC/ml en comparación con la enumeración en el momento cero.

[0139] Los cálculos pertinentes se realizaron de la siguiente manera:

[0141] Reducción logarítmica=Log 10(B/A),

[0142] donde A=concentración microbiana superviviente del pocillo, y B=concentración de control de las cantidades iniciales.

[0143] Porcentaje de reducción=(A-B)/A,

[0144] donde A=cantidades iniciales de concentración de control, y donde B=concentración microbiana superviviente del pocillo.

[0146] La Tabla 1, a continuación, proporciona los resultados de la evaluación relativa a la reducción porcentual y la reducción logarítmica deS. aureusATCC 6538 para pocillos en placas.

[0148] Tabla 1

[0151]

[0154] La Tabla 2, a continuación, proporciona los resultados de la evaluación relativa a la reducción porcentual y la reducción logarítmica deP. aeruginosaATCC 9027 para pocillos en placas.

[0156] Tabla 2

[0159]

[0162] La Tabla 3, a continuación, proporciona los resultados medidos de CIM/CBM frente aS. aureusATCC 6538.

[0164] Tabla 3

[0167]

[0168] La Tabla 4, a continuación, proporciona los resultados medidos de CIM/CBM frente aP. aeruginosaATCC 9027.

[0169] Tabla 4

[0172]

[0174] La Tabla 5, a continuación, proporciona los resultados de la verificación de la neutralización frente aP. aeruginosaATCC 9027.

[0175] Tabla 5

[0178]

[0180] La Tabla 6, a continuación, proporciona los resultados de la verificación de la neutralización frente aS. aureusATCC 6538.

[0181] Tabla 6

[0184]

[0186] La tabla 7, a continuación, proporciona los resultados de la evaluación de las placas de control.

[0187] Tabla 7

[0190]

[0191] La Tabla 8, a continuación, proporciona las condiciones de incubación para las distintas placas de prueba.

[0193] Tabla 8

[0196]

[0198] Ejemplo 3: Eficacia antimicrobiana cuando se usa con materiales plásticos

[0199] También se demostró la eficacia antimicrobiana en plásticos sólidos no porosos, incluyendo el polipropileno, que puede usarse en telas unidas por hilado, hiladas por soplado, no tejidas, y textiles tejidos

[0200] El Comité de Normas Industriales Japonesas (JIS) es una organización internacional que desarrolla y normaliza métodos de prueba para una variedad de productos y materiales. El método JIS Z 2801 es una prueba cuantitativa diseñada para evaluar el rendimiento de los acabados antimicrobianos en superficies duras no porosas. El método puede realizarse usando tiempos de contacto que varían de diez minutos a 24 horas. Para una prueba JIS Z 2801, se usan superficies de control no antimicrobianas como referencia para los cálculos de la reducción microbiana. El método es versátil y puede usarse para determinar la actividad antimicrobiana de una amplia variedad de superficies, incluyendo plásticos, metales y cerámica.

[0201] El procedimiento de la prueba JIS Z 2801 puede resumirse de la siguiente: se prepara un microorganismo de prueba, normalmente mediante crecimiento en un medio de cultivo líquido. La suspensión del microorganismo de prueba se estandariza por dilución en un caldo nutritivo, que ofrece a los microorganismos la oportunidad de proliferar durante la prueba. Las superficies de control y de prueba se inoculan con microorganismos y, a continuación, el inóculo microbiano se cubre con una película estéril delgada. Cubrir el inóculo lo esparce, evita que se evapore y garantiza un contacto estrecho con la superficie antimicrobiana. Las concentraciones microbianas se determinan en el "momento cero" por elución seguido de dilución y siembra en placas en agar. Se realiza un control para verificar que el método de neutralización/elución neutraliza efectivamente el agente antimicrobiano en la superficie antimicrobiana que se está probando. Las superficies de control y de prueba antimicrobianas inoculadas y cubiertas se dejan incubar sin perturbaciones en un entorno húmedo durante 24 horas, normalmente a temperatura corporal. Después de la incubación, se determinan las concentraciones microbianas. Se calcula la reducción de microorganismos con respecto a la superficie de control.

[0202] Para que un estudio JIS Z 2801 sea científicamente defendible, debe cumplir los siguientes criterios: (1) la cantidad media de bacterias viables recuperadas de las muestras en el momento cero debe ser de aproximadamente 1x10<4>células/cm<2>o mayor; (2) debe observarse una coherencia ordinaria entre las réplicas para las muestras en el momento cero; (3) la cantidad de bacterias viables recuperadas de la superficie de control después del tiempo de contacto no debe ser significativamente (>2-Log 10) menor que la concentración original del inóculo; (4) los controles positivos/de crecimiento deben demostrar el crecimiento del microorganismo de prueba apropiado; (5) los controles negativos/de pureza no deben demostrar crecimiento del microorganismo de prueba.

[0203] Los criterios de aprobación especifican un criterio de rendimiento para la eficacia antimicrobiana mayor o igual a una reducción de 2 Log 10 o del 99% de los microorganismos de prueba al comparar la superficie tratada con la superficie de control después del tiempo de contacto.

[0204] La tabla 9, a continuación, muestra la eficacia bactericida del polipropileno compuesto con un polímero de N-hexilpiridio-N-etilacrilamida al 6% en peso, usado como aditivo, frente aS. aureusyP. aeruginosadurante 24 h. Este material ha demostrado una reducción de más de tres logaritmos frente a los organismos de prueba, con un tiempo de inoculación de 24 h, mientras sigue siendo procesable en telas no tejidas.

[0205] Tabla 9

[0208]

[0210] Ejemplo 4: Eficacia antimicrobiana cuando se usan con materiales porosos

[0211] Como se demuestra a continuación, el compuesto probado de acuerdo con la Fórmula (I), el polímero de N-hexilpiridio-N-etilacrilamida, también puede usarse para imponer propiedades antimicrobianas en materiales porosos, como el cuero sin curtir.

[0212] Las muestras de cuero tratadas se prepararon sumergiéndolas en una mezcla de polímero de N-hexilpiridio-N-etilacrilamida al 3% en etanol durante 10 minutos y, a continuación, se dejaron secar durante 24 h. La Tabla 10, a continuación, muestra los resultados de las pruebas, específicamente la eficacia bactericida de un panel de patógenos a las 24 h de inoculación. En muchos casos, la reducción logarítmica superó los límites de la prueba.

[0214] Tabla 10

[0217]

[0218] (continuación)

[0219]

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (I):

en donde

R es H, -OH, -CH<2>CH<3>, -(CH<2>)<2>CH<3>, -(CH<2>)<3>CH<3>, o -(CH<2>)<2>OCH<3>; y,

X es un contraión negativo que es bromuro, cloruro, fluoruro o un fosfato, en donde el compuesto es un homopolímero.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es bromuro, y/o en donde R es -CH<2>CH<3>.

3. Una mezcla que comprende por lo menos dos compuestos diferentes de acuerdo con la reivindicación 1.

4. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un material base.

5. La composición de acuerdo con la reivindicación 4, en donde X es bromuro, y/o en donde R es -CH<2>CH<3>.

6. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-5, en donde el material base es cloruro de polivinilo, cloruro de polivinilo clorado, policarbonato, nailon 6-6, tereftalato de polietileno, tereftalato de polietileno glicol, tereftalato de polibutileno, poliéter amida en bloque, acrilato, acrilonitrilo butadieno estireno, poliestireno, ácido poliláctico, polihidroxialcanoato, polioximetileno, polietileno de baja densidad, polietileno de alta densidad, polipropileno, etileno-acetato de vinilo, acrilonitrilo estireno acrilato, un epoxi, una silicona, látex, un material orgánico natural, o cualquier combinación de los mismos, opcionalmente en donde el material base es cloruro de polivinilo.

7. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-6, en donde el compuesto de Fórmula (I) está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente un 1-10% en peso, o en donde el compuesto de Fórmula (I) está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente un 2-7% en peso, o en donde el compuesto de Fórmula (I) está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente un 3-5% en peso.

8. Un artículo que comprende una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4-6.

9. El artículo de acuerdo con la reivindicación 8 que comprende un guante desechable, una máscara, una bata médica, un cubrezapatos, un gorro médico, tubos médicos, un dispositivo de administración, un recipiente de almacenamiento, un dispositivo implantable, un cable médico implantable, un textil o una esponja, o en donde el artículo comprende una pintura, un recubrimiento, un sellador o una cera.

10. Un método para preparar un compuesto de Fórmula (I)

en donde

X es un contraión negativo que es bromuro, cloruro, fluoruro o un fosfato,

en donde el método es de acuerdo con el Esquema 1:

11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde X es bromuro, y/o en donde R es -CH<2>CH<3>.

12. Un método que comprende combinar un material base con un compuesto de Fórmula (I)

en donde R es H, -OH, -CH<2>CH<3>, -(CH<2>)<2>CH<3>, -(CH<2>)<3>CH<3>, o -(CH<2>)<2>OCH<3>; y

X es un contraión negativo que es bromuro, cloruro, fluoruro o un fosfato.

13. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde X es bromuro, y/o en donde R es -CH<2>CH<3>, y/o en donde el material base es cloruro de polivinilo, cloruro de polivinilo clorado, policarbonato, nailon 6-6, tereftalato de polietileno, tereftalato de polietileno glicol, tereftalato de polibutileno, poliéter amida en bloque, acrilato, acrilonitrilo butadieno estireno, poliestireno, ácido poliláctico, polihidroxialcanoato, polioximetileno, polietileno de baja densidad, polietileno de alta densidad, polipropileno, etileno-acetato de vinilo, acrilonitrilo estireno acrilato, un epoxi, una silicona, látex o cualquier combinación de los mismos.