ES3056703T3 - Solid forms of 2-(5-(4-(2-morpholinoethoxy)phenyl)pyridin-2-yl)-n-benzylacetamide - Google Patents

Abstract

La presente solicitud proporciona formas sólidas de 2-(5-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)piridin-2-il)-N-bencilacetamida y métodos para prepararlas y utilizarlas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Formas sólidas de 2-(5-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)piridin-2-il)-N-bencilacetamida

[0003] Solicitudes relacionadas

[0004] Esta solicitud reivindica la prioridad, así como el beneficio de la solicitud provisional de EE. UU. n.º 62/555.390, presentada el 7 de septiembre de 2017.

[0005] Antecedentes

[0006] La transducción de señales es cualquiera de los procesos por los que una célula convierte un tipo de señal o estímulo en otro. Las proteínas cinasas intervienen en la transducción de señales. Una tirosina cinasa es una enzima que puede transferir un grupo fosfato del ATP a un residuo de tirosina de una proteína, mediante un proceso denominado fosforilación, que es un mecanismo importante en la transducción de señales para la regulación de la actividad enzimática. Dado que las cinasas participan en la regulación de una amplia variedad de vías normales de transducción de señales celulares, se cree que las cinasas desempeñan un papel en muchas enfermedades y trastornos. Alrededor del 50 % de los productos de oncogenes conocidos son proteínas tirosina cinasas (PTK) y se ha demostrado que su actividad cinasa conduce a la trasformación celular. Por tanto, la modulación de las cascadas de señalización de las cinasas puede ser una forma importante de tratar o prevenir enfermedades y trastornos.

[0007] Los inhibidores de diversas proteínas cinasas conocidas tienen diversas aplicaciones terapéuticas. Un uso terapéutico prometedor de los inhibidores de proteínas cinasas es como agentes antineoplásicos. La 2-(5-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)piridin-2-il)-N-bencilacetamida es un inhibidor de la tirosina cinasa y capaz de modular una cascada de cinasas. El compuesto de base libre se describe en la patente de EE. UU. n.º 7.300.931.

[0008] CN 106810490 describe una forma polimórfica cristalina, la forma A, de 2-(5-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)piridin-2-il)-N-bencilacetamida.

[0009] El polimorfismo de un compuesto afecta a muchas de sus propiedades, tales como la solubilidad, higroscopia, reactividad química y estabilidad. Muchas de las incoherencias encontradas en el funcionamiento de los fármacos pueden atribuirse al polimorfismo. A pesar de la importancia del polimorfismo, los métodos para predecir la existencia de posibles polimorfos de un compuesto y las condiciones en las que se pueden formar no son fiables, y los procesos para producir polimorfos a menudo no logran generarlos de forma consistente y fiable.

[0010] En consecuencia, existe una necesidad urgente de descubrir formas sólidas de 2-(5-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)piridin-2-il)-N-bencilacetamida que presenten propiedades fisicoquímicas deseables. La presente solicitud responde a esta necesidad.

[0011] Sumario

[0012] La presente solicitud proporciona un polimorfo de la forma B de 2-(5-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)piridin-2-il)-N-bencilacetamida (compuesto A) de la siguiente estructura:

[0015]

[0017] También se divulga, pero no forma parte de la invención reivindicada, un polimorfo en forma de A del compuesto A, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo ("DRXP") que comprende picos a aproximadamente 4,3, 17,0 y 21,1° 2θ utilizando radiación Cu Kα. En una realización, la forma A se caracteriza por un patrón de DRXP sustancialmente similar al expuesto en las figuras 1, 5, 7, 9, 11, 13 o 18. En una realización, la forma A aparece en forma de partículas birrefringentes, como se aprecia en la microscopía de luz polarizada (MLP) y se expone en la figura 23.

[0018] En una realización, el polimorfo de la forma A se caracteriza por un evento endotérmico con inicio entre aproximadamente 124 °C y aproximadamente 135 °C, o entre aproximadamente 135 °C y aproximadamente 139 °C, medido por CDB. En una realización, el polimorfo de la forma A se caracteriza por eventos endotérmicos con inicios entre aproximadamente 124 °C y aproximadamente 135 °C, y entre aproximadamente 135 °C y aproximadamente 139 °C, medidos por CDB. En una realización, el polimorfo de la forma A se caracteriza por un termograma de ATG o CDB sustancialmente similar al de la figura 12 o 14.

[0019] La presente solicitud proporciona un polimorfo de la forma B del compuesto A, caracterizado por un patrón de DRXP que comprende picos a aproximadamente 6,4, 7,2, 19,3, 19,9, 21,6, 22,1 y 22,6° 2θ utilizando radiación Cu Kα. En una realización, el polimorfo de la forma B se caracteriza por un patrón de DRXP sustancialmente similar al de la figura 1, 6, 8, 10, 15 o 20. En una realización, la forma B aparece en forma de partículas birrefringentes, como se aprecia en la MLP y se expone en la figura 24.

[0020] En una realización, el polimorfo de la forma B se caracteriza por un evento endotérmico con inicio entre aproximadamente 133 °C y aproximadamente 138 °C, medido por CDB. En una realización, el polimorfo de la forma B se caracteriza por un termograma de ATG o CDB sustancialmente similar al de la figura 16.

[0021] También se divulga, pero no forma parte de la invención reivindicada, un polimorfo en forma de C del compuesto A, caracterizado por un patrón de DRXP que comprende picos a aproximadamente 7,9, 17,2, y 17,6, y 20,3° 2θ utilizando radiación Cu Kα. En una realización, el polimorfo de la forma C se caracteriza por un patrón de DRXP sustancialmente similar al de la figura 1 o 2. En una realización, la forma C aparece en forma de partículas birrefringentes, como se aprecia en la MLP y se muestra en la figura 25.

[0022] En una realización, el polimorfo de la forma C se caracteriza por un evento endotérmico con inicio entre aproximadamente 136 °C y aproximadamente 140 °C, medido por CDB. En una realización, el polimorfo de la forma C se caracteriza por un termograma de ATG o CDB sustancialmente similar al que se muestra en la figura 3.

[0023] También se divulga, pero no forma parte de la reivindicación, una forma amorfa del compuesto A.

[0024] La presente solicitud también proporciona una composición farmacéutica que comprende la forma B del compuesto A como se describe en el presente documento, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0025] La presente solicitud también proporciona la forma B del compuesto A como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección (por ejemplo, un trastorno proliferativo celular) en el que una tirosina cinasa (por ejemplo, una tirosina cinasa Src) desempeña un papel en un sujeto que lo necesite.

[0026] A menos que se defina lo contrario, todas las expresiones técnicas y científicas usadas en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende habitualmente un experto en la materia a la que pertenece la presente divulgación. En la memoria descriptiva, las formas en singular también incluyen las referencias en plural, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Aunque, en la práctica o prueba de la presente solicitud, se pueden utilizar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, a continuación, se describen métodos y materiales adecuados. Las referencias citadas en el presente documento no se admiten como técnica anterior a la presente solicitud. En caso de conflicto, la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones, prevalecerá. Además, los materiales, métodos y ejemplos son solamente ilustrativos y no tienen por objeto ser limitantes.

[0027] Otras características y ventajas de la divulgación serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones.

[0028] Breve descripción de las figuras

[0029] La figura 1 muestra una superposición de DRXP de las formas A, B y C como se identificaron previamente y como se generaron a partir del cribado.

[0030] La figura 2 muestra un DRXP de la forma C.

[0031] La figura 3 muestra una superposición de CDB/ATG de la forma C.

[0032] La figura 4 muestra una superposición de XRPD de una mezcla de las formas C y B a partir de experimentos con suspensión en disolvente.

[0033] La Figura 5 muestra una superposición de DRXP de la forma A a partir de experimentos de difusión de vapor líquido.

[0034] La Figura 6 muestra una superposición de DRXP de la forma B a partir de experimentos de difusión de vapor líquido.

[0035] La figura 7 muestra una superposición de DRXP de la forma A a partir de experimentos de enfriamiento lento. La figura 8 muestra una superposición de DRXP de la forma B a partir de experimentos de enfriamiento lento. La Figura 9 muestra una superposición de DRXP de la forma A a partir de experimentos de adición de antidisolventes.

[0036] La Figura 10 muestra una superposición de DRXP de una mezcla de las formas A y B (CHCl<3>/IPA) y de la forma B a partir de experimentos de adición de antidisolvente.

[0037] La figura 11 muestra un diagrama de DRXP de la forma A después del secado al aire.

[0038] La figura 12 muestra una superposición de CDB/ATG de la forma A después del secado al aire.

[0039] La figura 13 muestra un diagrama de DRXP de la forma A (torta húmeda, seca al aire y seca al vacío).

[0040] La figura 14 muestra un termograma de CDB de la forma A después del secado al vacío.

[0041] La figura 15 muestra un diagrama de DRXP de la forma B.

[0042] La figura 16 muestra una superposición de CDB/ATG de la forma B.

[0043] La figura 17 muestra un diagrama de adsorción dinámica de vapor (ADV) de la forma A a 25 °C y una HR de hasta el 95 %.

[0044] La figura 18 muestra una superposición de DRXP de la forma A previa a la ADV y la forma A después de la ADV experimentada a 25 °C y HR de hasta el 95 %.

[0045] La figura 19 muestra un diagrama de ADV de la forma B a 25 °C y una HR de hasta el 95 %.

[0046] La figura 20 muestra una superposición de DRXP de la forma B previa a la ADV y la forma B después de la ADV experimentada a 25 °C y HR de hasta el 95 %.

[0047] La figura 21 muestra un diagrama de ADV de la forma A a 25 °C y una HR de hasta el 95 %.

[0048] La figura 22 muestra una superposición de DRXP de la forma C previa a la ADV y la forma B después de la ADV experimentada a 25 °C y HR de hasta el 95 %.

[0049] La figura 23 muestra una imagen de MLP de la forma A.

[0050] La figura 24 muestra una imagen de MLP de la forma B.

[0051] La figura 25 muestra una imagen de MLP de la forma C.

[0052] La Figura 26 muestra un diagrama de DRXP de la forma A en condiciones de almacenamiento a temperatura ambiente.

[0053] La figura 27 muestra un diagrama de DRXP de la forma A en condiciones de almacenamiento a 25 °C/60 % de HR.

[0054] La figura 28 muestra un diagrama de DRXP de la forma A en condiciones de almacenamiento a 40 °C/75 % de HR.

[0055] La figura 29 muestra un diagrama de DRXP de la forma A en condiciones de almacenamiento a 55 °C/75 % de HR.

[0056] La figura 30 muestra un diagrama de DRXP de la forma B en condiciones de almacenamiento a temperatura ambiente.

[0057] La figura 31 muestra un diagrama de DRXP de la forma B en condiciones de almacenamiento a 25 °C/60 % de HR.

[0058] La figura 32 muestra un diagrama de DRXP de la forma B en condiciones de almacenamiento a 40 °C/75 % de HR.

[0059] La figura 33 muestra un diagrama de DRXP de la forma B en condiciones de almacenamiento a 55 °C/75 % de HR.

[0060] La figura 34 muestra un diagrama de DRXP de la forma C en condiciones de almacenamiento a temperatura ambiente.

[0061] La figura 35 muestra un diagrama de DRXP de la forma C en condiciones de almacenamiento a 25 °C/60 % de HR.

[0062] La figura 36 muestra un diagrama de DRXP de la forma C en condiciones de almacenamiento a 40 °C/75 % de HR.

[0063] La figura 37 muestra un diagrama de DRXP de la forma C en condiciones de almacenamiento a 55 °C/75 % de HR.

[0065] Descripción detallada

[0067] Formas sólidas

[0069] La presente solicitud proporciona un polimorfo de la forma B de 2-(5-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)piridin-2-il)-N-bencilacetamida (compuesto A) de la siguiente estructura:

[0072]

[0075] En una realización, la presente solicitud proporciona una forma cristalina del anhidrato del compuesto A. En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo del anhidrato del compuesto A.

[0077] Forma A

[0079] También se ha divulgado, pero no forma parte de la invención reivindicada, un polimorfo de la forma A del compuesto A ("forma A") caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo ("DRXP") que comprende picos a aproximadamente 4,3, 17,0 y 21,1° 2θ utilizando radiación Cu Kα. En una realización, La forma A se caracteriza por un patrón de DRXP que comprende picos a aproximadamente 4,3, 6,4, 8,6, 12,7, 17,0 y 21,1° 2θ utilizando radiación Cu Kα. En una realización, La forma A se caracteriza por un patrón de DRXP que comprende picos aproximadamente en las posiciones indicadas en la tabla siguiente:

[0080] Tabla 1: Lista de picos de DRXP para la forma A

[0081] Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM Izquierda [°2h.] Distancia interplanar d [Å] Ret. Int [%]

[0082] 4,352568 4849,493000 0,179088 20,30161 100,00

[0083] 6,429864 487,213200 0,153504 13,74667 10,05

[0084] 8,564374 329,059900 0,230256 10,32477 6,79

[0085] 12,680380 338,559500 0,255840 6,98113 6,98

[0086] 16,559080 910,424400 0,230256 5,35362 18,77

[0087] 16,850350 852,395800 0,127920 5,26173 17,58

[0088] 17,029740 768,642800 0,102336 5,200671 15,85

[0089] 18,536600 1555,594000 0,281424 4,78671 32,08

[0090] 20,429900 810,448200 0,204672 434719 16,71

[0091] 21,103290 1473,067000 0,102336 4,20997 30,38

[0092] 21,942280 1337,514000 0,204672 4,05086 27,58

[0093] 22,601780 530,128800 0,230256 3,93413 10,93

[0094] 23,231240 504,486500 0,153504 382894 10,40

[0095] 24,490180 276,262000 0,255840 3,63488 5,70

[0096] 25,648790 738,091200 0,230256 3,47326 15,22

[0097] 26,623540 301,942100 0,204672 3,34827 6,23

[0098] 27,685980 154,349500 0,255840 3,22214 3,18

[0099] 28,357990 202,835500 0,255840 3,14730 4,18

[0100] 29,880550 179,435200 0,307008 2,99031 3,70

[0101] 32,441530 55,892990 0,614016 2,75986 1,15

[0102] 34,144440 190,209900 0,307008 2,62601 3,92

[0103] 38,562560 167,551500 0,255840 2,33472 3,46

[0105] En una realización, la forma A se caracteriza por un patrón de DRXP sustancialmente similar al expuesto en las figuras 1, 5, 7, 9, 11, 13 o 18. En una realización, la forma A se caracteriza por un patrón de DRXP sustancialmente similar al expuesto en la figura 11.

[0106] En una realización, la forma A aparece en forma de partículas birrefringentes, como evidencia la MLP. En una realización, la forma A aparece como se muestra en la figura 23.

[0107] En una realización, la forma A se caracteriza por un evento endotérmico con inicio a entre aproximadamente 124 °C y aproximadamente 135 °C, o entre aproximadamente 135 °C y aproximadamente 139 °C, medido por CDB. En una realización, la forma A se caracteriza por eventos endotérmicos con inicio a entre aproximadamente 124 °C y aproximadamente 135 °C, y entre aproximadamente 135 °C y aproximadamente 139 °C, medidos por CDB. En una realización, la forma A se caracteriza por un evento endotérmico con inicio a aproximadamente 124 °C y aproximadamente 135 °C, medido por CDB. En una realización, la forma A se caracteriza por un evento endotérmico con inicio a aproximadamente 128 °C medido por CDB. En una realización, la forma A se caracteriza por un evento endotérmico con inicio a aproximadamente 135 °C y aproximadamente 139 °C, medido por CDB. En una realización, la forma A se caracteriza por un evento endotérmico con inicio a aproximadamente 138 °C medido por CDB. En una realización, la forma A se caracteriza por eventos endotérmicos con inicios a aproximadamente 128 °C y a aproximadamente 138 °C, medidos por CDB. En una realización, la forma A se caracteriza por un termograma de CDB sustancialmente similar al expuesto en la figura 12 o 14.

[0108] En una realización, la forma A presenta una pérdida de peso de aproximadamente el 0,36 % entre alrededor de 33 °C y alrededor de 150 °C, medida mediante ATG.

[0109] En una realización, la forma A no es higroscópica. En una realización, la forma A presenta una ausencia de higroscopicidad entre el 0 y el 80 % de HR a entre 25 °C y 45 °C (es decir, menos del 0,2 % p/p de absorción de agua). En una realización, la forma A muestra una isoterma de ADV a 25 °C y una HR de hasta el 95 % sustancialmente similar a la expuesta en la figura 17. En una realización, el patrón de DRXP de la forma A no cambia tras la exposición al experimento de ADV a 25 °C y una HR de hasta el 95 %. En una realización, el patrón de DRXP de la forma A posterior a la ADV a 25 °C y HR de hasta el 95 % es sustancialmente similar al expuesto en la figura 18.

[0110] En una realización, la forma A es estable en diferentes condiciones de almacenamiento. En una realización, la forma A es estable entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 250 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 200 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 180 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 160 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 140 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 120 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 100 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 80 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 60 °C, o entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C, durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses, seis meses, o un año. En una realización, la forma A es estable entre una HR de aproximadamente el 60 % y una HR de aproximadamente el 98 % (por ejemplo, HR del.75 % o HR del 96 %) durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses, seis meses, o un año. En una realización, la forma A es estable en condiciones ambientales durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses, seis meses, o un año. En una realización, la forma A es estable a 20-90 °C/60 %-98 % de HR durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses, seis meses, o un año. En una realización, la forma A es estable a 25 °C/60 % de HR durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas u ocho semanas. En una realización, la forma A es estable a 40 °C/75 % de HR durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas u ocho semanas. En una realización, la forma A es estable a 55 °C/75 % de HR durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas u ocho semanas. En una realización, los resultados de la pureza porcentual del área según la HPLC (LCAP) no muestran una disminución significativa de la pureza porcentual del área para la forma A, en las condiciones seleccionadas, en los puntos temporales dados a lo largo de un estudio de ocho semanas, como se muestra en la tabla siguiente:

[0111] Tabla 2: Resultados de la HPLC para la forma A

[0112] Área, Área Área Área Área Material Condición Porcentaje a Porcentual a Porcentual a Porcentual a Porcentual a 248 nm, T0 248 nm, T de 248 nm, T de 248 nm, T de 248 nm, T de 1 semana 2 semanas 4 semanas 8 semanasAmbiente 99,8 99,8 99,7 99,7 99,7 Forma 25 °C/60 % 99,8 99,8 99,8 99,8 99,8

[0113] A 40 °C/75 % 99,8 99,8 99,8 99,8 99,8

[0114] 55 °C/75 % 99,8 99,8 99,8 99,7 99,8 En una realización, la forma A no presenta cambios en su forma física en condiciones ambientales durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas u ocho semanas, como se indica en la figura 26. En una realización, la forma A no presenta cambios en su forma física a 25 °C/60 % de HR durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas u ocho semanas, como se indica en la figura 27. En una realización, la forma A no presenta cambios en su forma física a 40 °C/75 % de HR durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas u ocho semanas, como se indica en la figura 28. En una realización, la forma A no presenta cambios en su forma física a 55 °C/75 % de HR durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas u ocho semanas, como se indica en la figura 29.

[0115] En una realización, la forma A es soluble en una solución acuosa. En una realización, la forma A se disuelve completamente en una solución acuosa (por ejemplo, agua) a temperatura ambiente (>20 mg/ml). En una realización, la forma A tiene una solubilidad acuosa termodinámica baja (por ejemplo, inferior a 1,5 mg/ml). En una realización, la forma A forma un gel tras disolverse.

[0116] En una realización, la forma A es un anhidrato.

[0117] En una realización, la forma A se prepara mediante difusión de vapor líquido. En una realización, la forma A se prepara dejando que el vapor de un antidisolvente se difunda en una solución concentrada del compuesto A en un disolvente. En una realización, el disolvente es metanol o etanol y el antidisolvente es hexano.

[0118] En una realización, la forma A se prepara mediante enfriamiento lento de una solución del compuesto A.

[0119] En una realización, la forma A se forma enfriando una solución del compuesto A en isopropanol. En una realización, la forma A se forma enfriando lentamente una solución del compuesto A en una mezcla de disolventes. En una realización, la forma A se forma enfriando lentamente una solución del compuesto A en una mezcla de THF y agua. En una realización, el THF y el agua se mezclan en una proporción de alrededor de 1:3. En una realización, la forma A se forma enfriando lentamente una solución del compuesto A en una mezcla de acetona y MTBE. En una realización, la acetona y el MTBE se mezclan en una proporción de alrededor de 1:3.

[0120] En una realización, la forma A se prepara mediante la adición de antidisolvente. En una realización, la forma A se forma cuando se añade un antidisolvente a una solución del compuesto A en cloroformo, metanol, acetona, tetrahidrofurano, dioxano, etanol, 2-Me-THF, acetato de etilo o diclorometano. En una realización, el antidisolvente se selecciona entre el grupo que consiste en MTBE, agua, heptano, isopropanol, MIBK, acetato de isopropilo y tolueno. En una realización, la forma A se forma cuando el cloroformo es el disolvente y el MTBE es el antidisolvente, cuando el metanol es el disolvente y el agua es el antidisolvente, cuando la acetona es el disolvente y el heptano es el antidisolvente, cuando el tetrahidrofurano es el disolvente y el MTBE es el antidisolvente, cuando el dioxano es el disolvente y el agua es el antidisolvente, cuando el dioxano es el disolvente y el MIBK es el antidisolvente, cuando el etanol es el disolvente y el acetato de isopropilo es el antidisolvente, cuando el 2-Me-THF es el disolvente y el tolueno es el antidisolvente, cuando el acetato de etilo es el disolvente y el MIBK es el antidisolvente, o cuando el diclorometano es el disolvente y el MIBK es el antidisolvente. En una realización, se forma una mezcla de la forma A y la forma B cuando el cloroformo es el disolvente y el isopropanol es el antidisolvente.

[0121] Forma B

[0122] La presente solicitud proporciona un polimorfo de la forma B del compuesto A ("forma B") caracterizado por un patrón de DRXP que comprende picos a aproximadamente 6,4, 7,2, 19,3, 19,9, 21,6, 22,1, y 22,6° 2θ usando radiación Cu Kα. En una realización, la forma B se caracteriza por un patrón de DRXP que comprende picos en aproximadamente las posiciones que se muestran en la tabla siguiente:

[0123] Tabla 3: Lista de picos de DRXP para la forma B

[0124] Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM izquierda [°2Th.] Distancia interplanar d [Å] Rel. Int. [%]

[0125] 6,396556 1023,858000 0,204672 13,81818 32,87

[0126] 7,223744 358,135900 0,307008 12,23762 11,50

[0127] 11,259270 100,557900 0,307008 7,85887 3,23

[0128] 12,417860 89,051790 0,307008 7,12812 2,86

[0129] 14,451710 107,891800 0,307008 6,12921 3,46

[0130] 16,312250 170,214900 0,307008 5,43407 5,46

[0131] 17,993430 275,519000 0,307008 4,92996 8,84

[0132] 19,252160 3061,096000 0,332592 4,61038 98,27

[0133] 19,915580 3115,026000 0,307008 4,45828 100,00

[0134] 21,624070 804,428900 0,332592 4,10974 25,82

[0135] 22,114130 1150,632000 0,281424 4,01976 36,94

[0136] 22,595820 1445,826000 0,230256 3,93515 46,41

[0137] 24,181720 500,959000 0,307008 368055 16,08

[0138] 25,668170 278,347300 0,307008 3,47068 8,95

[0139] 28,492680 203,141000 0,409344 3,13273 6,52

[0140] 32,181410 114,869600 0,358176 2,78157 3,69

[0141] 34,483340 37,820360 0,614016 2,60098 1,21

[0142] 37,646040 115,043200 0,409344 2,38942 3,69

[0144] En una realización, la forma B se caracteriza por un patrón de DRXP sustancialmente similar al expuesto en las figuras 1, 6, 8, 10, 15 o 20. En una realización, la forma B se caracteriza por un patrón de DRXP sustancialmente similar al expuesto en la figura 15.

[0145] En una realización, la forma B aparece en forma de partículas birrefringentes, como evidencia la MLP. En una realización, la forma A aparece como se muestra en la figura 24.

[0146] En una realización, la forma B se caracteriza por un evento endotérmico con inicio entre aproximadamente 133 °C y aproximadamente 138 °C, medido por CDB. En una realización, la forma B se caracteriza por un evento endotérmico con inicio a aproximadamente 136 °C, medido por CDB. En una realización, la forma B se caracteriza por un termograma de CDB sustancialmente similar al expuesto en la figura 16.

[0148] En una realización, La forma B presenta una pérdida de peso de aproximadamente el 0,20 % entre alrededor de 33 °C y alrededor de 150 °C, medida mediante ATG.

[0150] En una realización, la forma B no es higroscópica. En una realización, la forma B presenta una ausencia de higroscopicidad entre el 0 y 80 % de HR a entre 25 °C y 45 °C (es decir, menos del 0,2 % p/p de absorción de agua). En una realización, la forma B muestra una isoterma de ADV a 25 °C y una HR de hasta el 95 % sustancialmente similar a la expuesta en la figura 19. En una realización, el patrón de DRXP de la forma B no cambia tras la exposición al experimento de ADV a 25 °C y una HR de hasta el 95 %. En una realización, el patrón de DRXP de la forma B tras la ADV a 25 °C y HR de hasta el 95 % es sustancialmente similar al expuesto en la figura 20.

[0152] En una realización, la forma B es estable en diferentes condiciones de almacenamiento. En una realización, la forma B es estable entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 250 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 200 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 180 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 160 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 140 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 120 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 100 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 80 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 60 °C, o entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C, durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses, seis meses, o un año. En una realización, la forma B es estable entre una HR de aproximadamente el 60 % y una HR de aproximadamente el 98 % (por ejemplo, HR del.75 % o HR del 96 %) durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses, seis meses, o un año. En una realización, la forma B es estable en condiciones ambientales durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses, seis meses, o un año. En una realización, la forma B es estable a 20-90 °C/60 %-98 % de HR durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses, seis meses, o un año. En una realización, la forma B es estable a 25 °C/60 % de HR durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas u ocho semanas. En una realización, la forma B es estable a 40 °C/75 % de HR durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas u ocho semanas. En una realización, la forma B es estable a 55 °C/75 % de HR durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas u ocho semanas. En una realización, los resultados de la pureza porcentual del área según la HPLC (LCAP) no muestran una disminución significativa de la pureza porcentual del área para la forma B, en las condiciones seleccionadas, en los puntos temporales dados a lo largo de ocho semanas de estudio, como se muestra en la tabla siguiente:

[0154] Tabla 4: Resultados de la HPLC para la forma B

[0155] Área Área Área Área Área Material Condición Porcentual a Porcentual a Porcentual a Porcentual a Porcentual a 248 nm, T0 248 nm, T de 248 nm, T de 248 nm, T de 248 nm, T de 1 semana 2 semanas 4 semanas 8 semanasAmbiente 99,8 99,8 99,7 99,8 99,8

[0156] Forma 25 °C/60 % 99,8 99,8 99,7 99,8 % 99,8

[0157] B 40 °C/75 % 99,8 99,8 99,8 99,7 99,8

[0159] 55 °C/75 % 99,8 99,8 99,7 99,7 99,7

[0160] En una realización, la forma B no presenta cambios en su forma física en condiciones ambientales durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas u ocho semanas, como se indica en la figura 30. En una realización, la forma B no presenta cambios en su forma física a 25 °C/60 % de HR durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas u ocho semanas, como se indica en la figura 31. En una realización, la forma B no presenta cambios en su forma física a 40 °C/75 % de HR durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas u ocho semanas, como se indica en la figura 32. En una realización, la forma B no presenta cambios en su forma física a 55 °C/75 % de HR durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas u ocho semanas, como se indica en la figura 33.

[0162] En una realización, la forma B es soluble en una solución acuosa. En una realización, la forma B se disuelve completamente en una solución acuosa (por ejemplo, agua) a temperatura ambiente (>20 mg/ml). En una realización, la forma B tiene una solubilidad acuosa termodinámica baja (por ejemplo, inferior a 1,5 mg/ml). En una realización, la forma B forma un gel tras disolverse.

[0164] En una realización, la forma B es un anhidrato.

[0165] En una realización, la forma B se prepara mezclando el compuesto A con un disolvente. En una realización, la forma B se prepara disolviendo el compuesto A en cloroformo. En una realización, la suspensión se realiza a temperatura ambiente. En una realización, la suspensión se realiza con agitación continua. En una realización, la suspensión del Compuesto A en cloroformo genera una mezcla de la forma B y la forma C.

[0166] En una realización, la forma B se prepara mediante difusión de vapor líquido. En una realización, la forma B se prepara dejando que el vapor de un antidisolvente se difunda en una solución concentrada del compuesto A en un disolvente. En una realización, una solución del compuesto A se convierte en la forma B cuando el disolvente es metanol y el antidisolvente es MTBE. En una realización, el disolvente es cloroformo y el antidisolvente es MTBE.

[0167] En una realización, la forma B se prepara mediante enfriamiento lento de una solución del compuesto A.

[0168] En una realización, la forma B se forma enfriando una solución del compuesto A en acetona, acetato de isopropilo, 2-Me-THF, acetato de etilo o acetonitrilo. En una realización, la forma B se forma enfriando lentamente una solución del compuesto A en una mezcla de disolventes. En una realización, la forma B se forma enfriando lentamente una solución del compuesto A en una mezcla de cloroformo y heptano. En una realización, el cloroformo y el heptano se mezclan en una proporción de alrededor de 1:3. En una realización, la forma B se forma enfriando lentamente una solución del compuesto A en una mezcla de dioxano y acetato de isopropilo. En una realización, se mezclan dioxano y acetato de isopropilo en una proporción de alrededor de 1:3. En una realización, la forma B se prepara mediante la adición de antidisolvente. En una realización, la forma B se forma cuando se añade un antidisolvente a una solución del compuesto A en cloroformo, metanol, acetona o acetonitrilo. En una realización, el antidisolvente se selecciona del grupo que consiste en acetato de isopropilo, tolueno e isopropanol. En una realización, la forma B se forma cuando el metanol es el disolvente y el acetato de isopropilo es el antidisolvente, cuando la acetona es el disolvente y el tolueno es el antidisolvente, o cuando el acetonitrilo es el disolvente y el isopropanol es el antidisolvente. En una realización, se forma una mezcla de la forma A y la forma B cuando el cloroformo es el disolvente y el isopropanol es el antidisolvente.

[0169] Forma C

[0170] También se ha divulgado, pero no forma parte de la invención reivindicada, un polimorfo de la forma C del compuesto A ("forma C") caracterizado por un patrón de DRXP que comprende picos a aproximadamente 7,9, 17,2, y 17,6° 2θ utilizando radiación Cu Kα. En una realización, La forma C se caracteriza por un patrón de DRXP que comprende picos a aproximadamente 5,8, 7,9, 8,7, 17,2 y 17,6° 2θ utilizando radiación Cu Kα. En una realización, La forma C se caracteriza por un patrón de DRXP que comprende picos aproximadamente en las posiciones indicadas en la tabla siguiente:

[0171] Tabla 5: Lista de picos de DRXP para la forma C

[0172] Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM izquierda [°2Th.] Distancia interplanar d [Å] Rel. Int. [%]

[0173] 5,841336 964,614800 0,204672 15,13030 16,42

[0174] 6,025648 653,891900 0,127920 14,66790 11,13

[0175] 7,933055 1682,623000 0,281424 11,14495 28,64

[0176] 8,709872 748,455500 0,127920 10,15262 12,74

[0177] 11,544940 348,086300 0,255840 7,66505 5,92

[0178] 12,455120 322,348400 0,409344 7,10688 5,49

[0179] 13,685470 248,341700 0,307008 6,347060 4,23

[0180] 15,640940 103,700100 0,255840 5,66576 1,76

[0181] 17,179580 1067,798000 0,127920 5,16163 18,17

[0182] 17,574450 4391,382000 0,102336 5,04654 74,73

[0183] 17,763970 5875,947000 0,204672 4,99312 100,00

[0184] 18,796350 980,068000 0,255840 4,72114 16,368

[0185] 19,300230 1445,590000 0,307008 4,59901 24,63

[0186] 20,335720 2343,389000 0,307008 4,36711 39,88 (continuación)

[0187] Pos. [°2Th.] Altura [cts] FWHM izquierda [°2Th.] Distancia interplanar d [Å] Rel. Int. [%]

[0188] 21,715320 848,299000 0,179088 4,09268 14,44

[0189] 22,202770 710,811600 0,153504 4,00392 12,10

[0190] 22,376490 718,672400 0,102336 3,97323 12,23

[0191] 22,665620 609,531300 0,230256 3,92319 10,37

[0192] 23,681750 929,568700 0,153504 3,75711 15,82

[0193] 24,133420 347,999900 0,2255840 3,68780 5,92

[0194] 24,658910 981,961300 0,307008 3,61039 16,71

[0195] 25,630530 1590,663000 0,332592 3,47569 27,07

[0196] 27,114160 174,151800 0,358176 3,28878 2,96

[0197] 27,855950 376,955800 0,358176 3,20287 6,42

[0198] 28,815190 450,055900 0,153504 3,09839 7,66

[0199] 30,732120 494,724980 0,255840 2,90936 1,61

[0200] 32,065250 121,770900 0,255840 2,79138 2,07

[0201] 33,159240 145,564800 0,307008 2,70175 2,48

[0202] 34,366360 69,459230 0,307008 2,60956 1,18

[0203] 36,179660 145,473900 0,255840 2,48283 2,48

[0204] 36,847060 222,320100 0,307008 2,43938 3,78

[0205] 38,090690 93,491560 0,307008 2,36254 1,56

[0207] En una realización, La forma C se caracteriza por un patrón de DRXP sustancialmente similar al expuesto en las figuras 1, 6, 8, 10 o 15. En una realización, la forma C se caracteriza por un patrón de DRXP sustancialmente similar al de la figura 1 o la figura 2.

[0208] En una realización, la forma C aparece en forma de partículas birrefringentes, como evidencia la MLP. En una realización, la forma A aparece como se muestra en la figura 25.

[0209] En una realización, la forma C se caracteriza por un evento endotérmico con inicio entre aproximadamente 136 °C y aproximadamente 140 °C, medido por CDB. En una realización, la forma C se caracteriza por un evento endotérmico con inicio a aproximadamente 136 °C medido por CDB. En una realización, la forma C se caracteriza por un termograma de CDB sustancialmente similar al de la figura 3.

[0210] En una realización, la forma C presenta una pérdida de peso de aproximadamente el 0,18 % entre alrededor de 33 °C y alrededor de 150 °C, medida mediante ATG.

[0211] En una realización, la forma C es no higroscópica. En una realización, la forma C presenta una ausencia de higroscopicidad entre el 0 y el 80 % de HR a entre 25 °C y 45 °C (es decir, menos del 0,2 % p/p de absorción de agua). En una realización, la forma C muestra una isoterma de ADV a 25 °C y una HR de hasta el 95 % sustancialmente similar a la expuesta en la figura 21. En una realización, el patrón de DRXP de la forma C no cambia tras la exposición al experimento de ADV a 25 °C y una HR de hasta el 95 %. En una realización, el patrón de DRXP de la forma C tras la ADV a 25 °C y HR de hasta el 95 % es sustancialmente similar al expuesto en la figura 22.

[0212] En una realización, la forma C es estable en diferentes condiciones de almacenamiento. En una realización, la forma C es estable entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 250 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 200 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 180 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 160 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 140 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 120 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 100 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 80 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 60 °C, o entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C, durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses, seis meses, o un año. En una realización, la forma C es estable entre una HR de aproximadamente el 60 % y una HR de aproximadamente el 98 % (por ejemplo, HR del 75 % o HR del 96 %) durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses, seis meses, o un año. En una realización, la forma C es estable en condiciones ambientales durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses, seis meses, o un año. En una realización, la forma C es estable a 20-90 °C/60 %-98 % de HR durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses, seis meses, o un año. En una realización, la forma C es estable a 25 °C/60 % de HR durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas u ocho semanas. En una realización, la forma C es estable a 40 °C/75 % de HR durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas u ocho semanas. En una realización, la forma C es estable a 55 °C/75 % de HR durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas u ocho semanas. En una realización, los resultados de la pureza porcentual del área según la HPLC (LCAP) no muestran una disminución significativa de la pureza porcentual del área para la forma C, en las condiciones seleccionadas, en los puntos temporales dados a lo largo de ocho semanas de estudio, como se muestra en la tabla siguiente:

[0214] Tabla 6: Resultados de HPLC para la forma C

[0215] Área Área Área Área Área Material Condición Porcentual a Porcentual a Porcentual a Porcentual a Porcentual a 248 nm, T0 248 nm, T de 248 nm, T de 248 nm, T de 248 nm, T de 1 semana 2 semanas 4 semanas 8 semanasAmbiente 99,8 99,8 99,8 99,8 99,9

[0216] Forma 25 °C/60 % 99,8 99,9 99,9 99,8 99,9

[0217] C 40 °C/75 % 99,8 99,8 99,8 99,9 99,9

[0219] 55 °C/75 % 99,8 99,9 99,8 99,8 99,9

[0220] En una realización, la forma C no presenta cambios en su forma física en condiciones ambientales durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas u ocho semanas, como se indica en la figura 34. En una realización, la forma C no presenta cambios en su forma física a 25 °C/60 % de HR durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas u ocho semanas, como se indica en la figura 35. En una realización, la forma C no presenta cambios en su forma física a 40 °C/75 % de HR durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas u ocho semanas, como se indica en la figura 36. En una realización, la forma C no presenta cambios en su forma física a 55 °C/75 % de HR durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas u ocho semanas, como se indica en la figura 37.

[0222] En una realización, la forma C es insoluble en solución acuosa. En una realización, la forma C es insoluble en una solución acuosa (por ejemplo, agua) a temperatura ambiente y cuando se calienta hasta 50 °C (por ejemplo, <1 mg/ml). En una realización, la forma C es soluble en metanol, etanol, isopropanol, acetona, MIBK, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, 2-Me-THF, 1,4-dioxano, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo y tolueno, y una mezcla de la misma a temperatura ambiente y cuando se calienta hasta 50 °C (es decir, >1 mg/ml). En una realización, la forma C es insoluble en n-heptano y agua a temperatura ambiente y cuando se calienta hasta 50 °C (por ejemplo, <1 mg/ml). En una realización, la forma C es insoluble en solución de MTBE a temperatura ambiente, pero soluble cuando se calienta hasta 50 °C.

[0224] En una realización, la forma C es un anhidrato.

[0226] En una realización, la forma C se prepara suspendiendo el compuesto A con un disolvente. En una realización, la forma C se prepara suspendiendo el compuesto A en metanol, etanol, isopropanol, acetona, MIBK, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, 2-Me-THF, dioxano, MTBE, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, tolueno, heptano, agua o una mezcla de los mismos. En una realización, la forma C se prepara disolviendo el compuesto A en una mezcla de cloroformo/MTBE (1:3). En una realización, la forma C se prepara a partir de una suspensión del compuesto A en una mezcla de metanol/agua (1:3). En una realización, la forma C se prepara a partir de una suspensión del compuesto A en una mezcla de acetona/heptano (1:3). En una realización, la forma C se prepara a partir de una suspensión del compuesto A en una mezcla de tetrahidrofurano/tolueno (1:3). En una realización, la forma C se prepara a partir de una suspensión del compuesto A en una mezcla de dioxano/isopropanol (1:3). En una realización, la forma C se prepara a partir de una suspensión del compuesto A en una mezcla de etanol/diclorometano (1:1). En una realización, la forma C se prepara a partir de una suspensión del compuesto A en una mezcla de acetonitrilo/acetato de etilo (1:1). En una realización, la forma C se prepara a partir de una suspensión del compuesto A en una mezcla de acetato de etilo/heptano (1:1). En una realización, la forma C se prepara a partir de una suspensión del compuesto A en una mezcla de acetonitrilo/agua (1:1). En una realización, la forma C se prepara a partir de una suspensión del compuesto A en una mezcla de diclorometano/MTBE (1:1). En una realización, la forma C se prepara a partir de una suspensión del compuesto A en una mezcla de MIBK/tolueno (1:1). En una realización, la forma C se prepara a partir de una suspensión del compuesto A en una mezcla de 2-Me-THF/acetato de isopropilo (1:1). En una realización, la forma C se prepara a partir de una suspensión del compuesto A en una mezcla de acetonitrilo/isopropanol (1:1). En una realización, la forma C se prepara a partir de una suspensión del compuesto A en una mezcla de acetato de etilo/tolueno (1:1). En una realización, la forma C se prepara a partir de una suspensión del compuesto A en una mezcla de metanol/heptano (1:1). En una realización, la forma C se prepara a partir de una suspensión del compuesto A en una mezcla de acetona/agua (1:1). En una realización, la forma C se prepara a partir de una suspensión del compuesto A en una mezcla de tetrahidrofurano/MTBE (1:1). En una realización, la suspensión se realiza a temperatura ambiente. En una realización, la suspensión se realiza con agitación continua. En una realización, la suspensión del compuesto A en cloroformo genera una mezcla de la forma B y la forma C. En una realización, la forma C se disuelve en acetonitrilo, acetato de etilo, MIBK, diclorometano, isopropanol, tolueno, acetato de isopropilo o heptano a 50 °C. En una realización, se añade una semilla de la forma C antes de la suspensión.

[0227] En una realización, la forma C se prepara mediante difusión de vapor sólido. En una realización, la forma C se prepara permitiendo que el vapor de un disolvente interaccione con una forma sólida del compuesto A. En una realización, la forma C se prepara permitiendo que el vapor de un disolvente interaccione con el compuesto A durante un tiempo determinado. En una realización, la forma C se prepara permitiendo que el vapor de un disolvente interaccione con una forma sólida del compuesto A durante 1 día. En una realización, la forma C se prepara permitiendo que el vapor de un disolvente interaccione con una forma sólida del compuesto A durante 2 días. En una realización, la forma C se prepara permitiendo que el vapor de un disolvente interaccione con una forma sólida del compuesto A durante 3 días. En una realización, la forma C se prepara permitiendo que el vapor de un disolvente interaccione con una forma sólida del compuesto A durante 4 días. En una realización, la forma C se prepara permitiendo que el vapor de un disolvente interaccione con una forma sólida del compuesto A durante 5 días. En una realización, la forma C se prepara permitiendo que el vapor de un disolvente interaccione con una forma sólida del compuesto A durante 6 días. En una realización, la forma C se prepara permitiendo que el vapor de un disolvente interaccione con una forma sólida del compuesto A durante 7 días. En una realización, la forma C se prepara permitiendo que el vapor de un disolvente interaccione con una forma sólida del compuesto A a temperatura ambiente. En una realización, la forma C se prepara a partir de la evaporación de vapores sólidos, en donde el disolvente es diclorometano, acetato de etilo, MTBE, acetonitrilo o DMF.

[0229] En una realización, la forma C se prepara mediante difusión de vapor líquido. En una realización, la forma C se prepara dejando que el vapor de un antidisolvente se difunda en una solución concentrada del compuesto A en un disolvente. En una realización, el disolvente es diclorometano y el antidisolvente es acetona.

[0231] En una realización, la forma C se prepara mediante enfriamiento lento de una solución del compuesto A.

[0233] En una realización, la forma C se forma enfriando una solución del compuesto A en tolueno o MIBK. En una realización, la forma C se forma enfriando lentamente una solución del compuesto A en una mezcla de disolventes. En una realización, la forma C se forma enfriando lentamente una solución del compuesto A en una mezcla de metanol y tolueno. En una realización, el metanol y el tolueno se mezclan en una proporción de alrededor de 1:3.

[0235] En una realización, la forma C se prepara a partir del compuesto A mediante cristalización inducida por polímeros. En una realización, la forma C se forma cristalizando una solución del compuesto A en un disolvente en presencia de un polímero. En una realización, la forma C se forma cristalizando una solución del compuesto A en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, acetona, acetonitrilo, cloroformo, acetato de etilo, MIBK, isopropanol y tolueno en presencia de un polímero. En una realización, la forma C se forma cristalizando una solución del compuesto A en presencia de un polímero seleccionado del grupo que consiste en hipromelosa-acetato succinato (HPMC-AS), metilcelulosa (MC), polivinilpirrolidona/acetato de vinilo (PVP-VA), alcohol polivinílico (PVA) y polivinilpirrolidona (PVP). En una realización, la forma C se forma cristalizando una solución del compuesto A en metanol en presencia de HPMC-AS. En una realización, la forma C se forma cristalizando una solución del compuesto A en acetonitrilo en presencia de HPMC-AS. En una realización, la forma C se forma cristalizando una solución del compuesto A en acetato de etilo en presencia de PVA. En una realización, se forma una mezcla del polimorfo de la forma C y del compuesto A amorfo cristalizando una solución del compuesto A en etanol en presencia de MC. En una realización, se forma una mezcla del polimorfo de la forma C y del compuesto A amorfo cristalizando una solución de una solución del compuesto A en acetona en presencia de PVP-VA. En una realización, se forma una mezcla del polimorfo de la forma C y del compuesto A amorfo cristalizando una solución del compuesto A en cloroformo en presencia de PVP-VA. En una realización, se forma una mezcla del polimorfo de la forma C y del compuesto A amorfo cristalizando una solución del compuesto A en MIBK en presencia de PVP. En una realización, se forma una mezcla del polimorfo de la forma C y del compuesto A amorfo cristalizando una solución del compuesto A en isopropanol en presencia de HPMC-AS. En una realización, se forma una mezcla del polimorfo de la forma C y del compuesto A amorfo cristalizando una solución del compuesto A en tolueno en presencia de MC.

[0237] Las expresiones "polimorfos cristalinos", "polimorfismo de cristal", "formas cristalinas", "polimorfos" o "formas polimórficas" significan estructuras cristalinas en las que un compuesto (por ejemplo, base libre, sales o solvatos de la misma) pueden cristalizar en diferentes disposiciones de empaquetamiento cristalino, la totalidad de las cuales tiene la misma composición elemental. Las diferentes formas cristalinas suelen tener diferentes patrones de difracción de rayos X, espectros infrarrojos, puntos de fusión, densidad, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. El disolvente de cristalización, la velocidad de cristalización, la temperatura de almacenamiento y otros factores pueden hacer que domine una forma cristalina. Los polimorfos cristalinos de los compuestos se pueden preparar mediante cristalización en diferentes condiciones. Además, el polimorfismo cristalino puede estar presente, aunque no de forma limitativa, pero cualquier forma cristalina puede ser única o una mezcla de formas cristalinas, o una forma cristalina anhidra o hidratada.

[0238] Las diferencias en las propiedades físicas que presentan los polimorfos son el resultado de la disposición o conformación de las moléculas en la red cristalina, y pueden afectar a parámetros farmacéuticos tales como la estabilidad de almacenamiento, la compresibilidad y la densidad (importante en la formulación y la fabricación del producto), y las velocidades de disolución (un factor importante en la biodisponibilidad). Las diferencias en la estabilidad pueden deberse a cambios en la reactividad química, por ejemplo, oxidación diferencial, de tal modo que una forma farmacéutica se decolora más rápidamente cuando está compuesta de un polimorfo que cuando está compuesta de otro polimorfo) o propiedad mecánica (por ejemplo, los comprimidos se desmoronan durante el almacenamiento a medida que un polimorfo cinéticamente favorecido se convierte en un polimorfo termodinámicamente más estable) o ambas (por ejemplo, los comprimidos de un polimorfo son más susceptibles a descomponerse con niveles altos de humedad). Como resultado de las diferencias en cuanto a solubilidad/disolución, en el caso extremo, algunas transiciones polimórficas pueden dar como resultado una falta de potencia o, en el otro extremo, toxicidad. Además, las propiedades físicas del cristal pueden ser importantes durante el procesamiento, por ejemplo, puede ser más probable que un polimorfo forme solvatos o podría ser difícil de filtrar y lavar sin impurezas (por ejemplo, la forma de partícula y la distribución del tamaño pueden ser diferentes entre polimorfos).

[0239] La expresión "forma amorfa" se refiere a la forma en estado sólido no cristalino de una sustancia. Adicionalmente, los compuestos de la presente solicitud pueden existir en forma hidratada o no hidratada (la anhidra) o como solvatos con otras moléculas disolventes o en forma no disuelta. Los ejemplos no limitantes de hidratos incluyen hemihidratos, monohidratos, dihidratos, etc. Los ejemplos no limitantes de solvatos incluyen solvatos de DMSO, hemisolvatos de DMSO, etc.

[0240] Se contemplan todas las formas de los compuestos de la presente solicitud, ya sea en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura, incluidas las formas cristalinas de mezclas racémicas y las formas cristalinas de isómeros individuales.

[0241] Los polimorfos de una molécula pueden obtenerse mediante una serie de métodos, como se sabe en la técnica. Dichos métodos incluyen, pero sin limitación, recristalización por fusión, enfriamiento por fusión, recristalización con disolvente, desolvatación, evaporación rápida, enfriamiento rápido, enfriamiento lento, difusión de vapor y sublimación. Las técnicas de caracterización de formas sólidas de un compuesto, tales como polimorfos, incluyen, pero sin limitación, calorimetría diferencial de barrido (CDB), difractometría de rayos X en polvo (DRXP), difractometría de rayos X de cristal único, espectroscopia vibracional (por ejemplo, espectroscopía IR y de Raman), ATG, DTA, ADV, RM en estado sólido, microscopía óptica de etapa caliente, microscopía electrónica de barrido (MEB), cristalografía electrónica y análisis cuantitativo, análisis del tamaño de partículas (PSA, particle size analysis), análisis del área superficial, estudios de solubilidad y estudios de disolución.

[0242] Como se usa en el presente documento, el término "solvato" significa formas de adición de disolventes que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una proporción molar fija de moléculas de disolvente en el estado sólido cristalino, formando de este modo un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las que el agua retiene su estado molecular como H<2>O, pudiendo formar dicha combinación uno o más hidratos. Por ejemplo, el solvato puede ser un solvato de DMSO, un solvato de diclorometano (DCM), un solvato de metiletilcetona (MEK) o un solvato de tetrahidrofurano (THF).

[0243] Como se usa en el presente documento, la expresión "no solvatado" o "desolvatado" se refieren a una forma en estado sólido (por ejemplo, formas cristalinas, formas amorfas y polimorfos) de una sustancia que no contiene disolvente. Como se usa en el presente documento, el término "puro" se refiere a alrededor del 90-100 %, preferentemente el 95-100 %, más preferentemente el 98-100 % (peso/peso) o el 99-100 % (peso/peso) de compuesto puro; por ejemplo, está presente menos de alrededor del 10 %, menos de alrededor del 5 %, menos de alrededor del 2 % o menos de alrededor del 1 % de impurezas. Tales impurezas incluyen, por ejemplo, productos de degradación, productos oxidados, disolventes y/u otras impurezas no deseables.

[0244] Como se usa en el presente documento, un compuesto es "estable" cuando no se observa una cantidad significativa de productos de degradación en condiciones constantes de humedad (por ejemplo, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % y 95 % de HR), la exposición a la luz y las temperaturas (por ejemplo, superiores a 0 °C, por ejemplo, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 40 °C, 45 °C, 50 °C, 55 °C, 60 °C, 65 °C y 70 °C) a lo largo de un período determinado (por ejemplo, una semana, dos semanas, tres semanas o cuatro semanas). Se considera que un compuesto no es estable en unas condiciones determinadas cuando aparecen impurezas de degradación o empieza a crecer un porcentaje de área (por ejemplo, AUC caracterizado por HPLC) de las impurezas existentes. La cantidad de crecimiento de la degradación en función del tiempo es importante para determinar la estabilidad del compuesto. En algunas realizaciones, un compuesto es menos estable si presenta una elevada higroscopicidad (es decir, tendencia a absorber agua en condiciones de humedad). En consecuencia, en algunas realizaciones, la estabilidad de un compuesto puede medirse evaluando su higroscopicidad. Un compuesto es más higroscópico si absorbe más agua que otro en las mismas condiciones de almacenamiento (por ejemplo, la misma humedad y/o temperatura).

[0245] Como se usa en el presente documento, el término "mezclar" significa combinación, combinar, remover, mover de un lado a otro, hacer girar o agitar. El término "remover" significa mezclar, mover de un lado a otro, agitar o hacer girar. El término "agitar" significa mezclar, mover de un lado a otro, remover o hacer girar.

[0246] A menos que se indique explícitamente lo contrario, el término "aproximadamente" y la expresión "alrededor de" son sinónimos. En una realización, "aproximadamente" y "alrededor de" se refieren a la cantidad, el valor o la duración citada ±10 %, ± 8 %, ± 6 %, ± 5 %, ± 4 %, ± 2 %, ± 1 % o ± 0,5 %. En otra realización, "aproximadamente" y "alrededor de" se refieren a la cantidad, el valor o la duración enumerada ±10 %, ± 8 %, ± 6 %, ± 5 %, ± 4 % o ± 2 %. En otra realización más, "aproximadamente" y "alrededor de" se refieren a la cantidad, el valor o la duración enumerada ±5 %. En otra realización más, "aproximadamente" y "alrededor de" se refieren a la cantidad, el valor o la duración enumerada ±2 % o ±1 %. Cuando se utilizan el término "aproximadamente" y la expresión "alrededor de" al hablar de picos de DRXP, estos términos se refieren al pico de difracción de rayos X ±0,2° 2θ. Cuando se utilizan el término "aproximadamente" y la expresión "alrededor de" al hablar de temperatura o intervalo de temperaturas, estos términos se refieren a la temperatura citada o al intervalo de temperaturas ±2 °C.

[0247] Métodos y ensayos

[0248] Síntesis del compuesto A

[0249] Los métodos y procedimientos sintéticos convencionales para la preparación de moléculas orgánicas y transformaciones y manipulaciones de grupos funcionales, incluido el uso de grupos de protección, pueden obtenerse de la literatura científica pertinente o de libros de texto de referencia convencionales en la materia. Aunque sin limitarse a ninguna de varias fuentes, los libros de texto de referencia reconocidos de síntesis orgánica incluyen: Smith, M. B.; March, J.March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5.ª ed.; John Wiley & Sons: Nueva York, 2001; y Geene, T. W.; Wuts, P. G. M.Protective Groups in Organic Synthesis, 3.ª ed.; John Wiley & Sons: Nueva York, 1999.

[0250] En las patentes de EE. UU. n.º 7.300.931, 7.851.470 y 7.939.529 se describen métodos para preparar la base libre del compuesto A.

[0251] Difracción de rayos X de polvo (DRXP)

[0252] El análisis de DRXP se realiza con un difractómetro que funciona en modo de reflexión. La posición 2-theta se calibra con respecto a un patrón antes de ejecutar el experimento.

[0253] Análisis térmico diferencial termogravimétrico (ATG)

[0254] El análisis termogravimétrico (ATG) se realiza en una placa abierta utilizando un analizador termogravimétrico. La muestra se calienta desde la temperatura ambiente hasta 300 °C, tiempo durante el cual se registra el cambio en el peso de la muestra.

[0255] Calorimetría diferencial de barrido (CDB)

[0256] La calorimetría diferencial de barrido (CDB) se lleva a cabo en una placa sellada utilizando un calorímetro diferencial de barrido. La muestra y la referencia se calientan desde la temperatura ambiente hasta 300 °C y se controla la respuesta del flujo de calor resultante.

[0257] Adsorción dinámica de vapor (ADV)

[0258] La absorción dinámica de vapor (ADV) se midió utilizando un ADV Intrinsic de SMS (Surface Measurement Systems). La prueba se realizó a 25 °C mientras que la HR variaba del 0 % al 95 % en incrementos del 10 % en el intervalo de 0 % de HR al 90 % de HR y en incrementos del 5 % al 95 % de HR. El cambio de masa tras cada aumento o disminución de la HR se registró como porcentaje de la masa original del material de partida.

[0259] Análisis por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC)

[0260] Se realizaron análisis de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) para determinar la estabilidad química de la forma A, B y C del compuesto A tras su almacenamiento en diferentes condiciones, usando un sistema Agilent 1100 con DAD. La estabilidad química se estimó midiendo y comparando el porcentaje de área del pico de material en varios puntos temporales.

[0261] Estimación de la solubilidad

[0262] Se mide la solubilidad de las formas sólidas de la presente solicitud en diversos disolventes. Se añade disolvente a una muestra hasta que el volumen total alcanza 100 µl, seguido de 100 µl por etapa hasta que la muestra se disuelve o la concentración es inferior a <1,0 mg/ml. A continuación, se calcula la solubilidad aproximada.

[0263] Métodos de cribado de polimorfos

[0264] Suspensión

[0265] El compuesto A se suspende en disolvente y se agita. A continuación, se aíslan los sólidos preparados por suspensión y se analizan mediante diversos métodos para su caracterización, tales como DRXP.

[0266] Adición de antidisolventes

[0267] Se prepara una solución madre concentrada del compuesto A en diferentes disolventes. Se agita la solución y se añade rápidamente un antidisolvente para inducir la precipitación. A continuación, se aíslan los sólidos y se analizan mediante diferentes métodos para su caracterización, tales como DRXP.

[0268] Enfriamiento lento

[0269] Se prepara una solución madre concentrada del compuesto A en diferentes disolventes, se calienta y se enfría lentamente para inducir la precipitación. A continuación, se aíslan los sólidos y se analizan mediante diferentes métodos para su caracterización, tales como DRXP.

[0270] Difusión de vapor líquido

[0271] Se prepara una solución madre concentrada del compuesto A en diferentes disolventes en un vial interior, que se coloca dentro de un vial sellado más grande que contiene antidisolvente. A continuación, se aíslan los sólidos y se analizan mediante diferentes métodos para su caracterización, tales como

[0272] DRXP.

[0273] Difusión de vapores sólidos

[0274] Se prepara una muestra del compuesto A en un vial interior, que se coloca dentro de un vial más grande que contiene un disolvente volátil y se sella. El sistema se mantiene a temperatura ambiente, permitiendo que el vapor del disolvente interactúe con el sólido. A continuación, se aíslan los sólidos y se analizan mediante diferentes métodos para su caracterización, tales como DRXP.

[0275] Cristalización inducida por polímeros

[0276] Se prepara una muestra del compuesto A en un vial de vidrio. A continuación, se añade una cantidad predeterminada de un disolvente seleccionado para disolver la muestra, seguido de la adición de un polímero. A continuación, se aíslan los sólidos y se analizan mediante diferentes métodos para su caracterización, tales como DRXP.

[0277] Composiciones farmacéuticas

[0278] La presente solicitud también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la presente solicitud junto con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. En una realización, la composición farmacéutica comprende la forma B del compuesto A de la presente solicitud y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición farmacéutica se formula para administración tópica.

[0279] Una "composición farmacéutica" es una formulación que contiene el compuesto de la presente solicitud en una forma adecuada para la administración a un sujeto. En una realización, la composición farmacéutica está a granel o en forma de dosificación unitaria. La forma de dosificación unitaria es cualquiera de una variedad de formas, incluyendo, por ejemplo, una cápsula, una bolsa IV, un comprimido, una sola bomba en un inhalador de aerosol o un vial. La cantidad de principio activo (por ejemplo, una formulación de uno o más de los compuestos divulgados) en una dosis unitaria de composición es una cantidad eficaz y varía según el tratamiento particular de que se trate. Un experto en la materia apreciará que, en ocasiones, es necesario realizar variaciones rutinarias de la dosis dependiendo de la edad y del estado del paciente. La dosis también dependerá de la vía de administración. Se contempla una variedad de vías, incluyendo la administración tópica, oral, pulmonar, rectal, parenteral, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, inhalatoria, yugal, sublingual, intrapleural, intratecal, intranasal y similares. Las formas farmacéuticas para administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente divulgación incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. En una realización, el compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propulsor que se requiera.

[0280] Como se usa en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a esos compuestos, materiales, composiciones, vehículos y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.

[0282] Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente, ni de otro modo, indeseable, e incluye un excipiente que es aceptable para uso veterinario, así como para uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones, incluye tanto un excipiente como más de uno de dichos excipientes.

[0284] Una composición farmacéutica de la presente solicitud se formula para que sea compatible con su vía de administración prevista. Algunos ejemplos de vías de administración son la parenteral (por ejemplo, intravenosa), intradérmica, subcutánea, oral (por ejemplo, inhalación), transdérmica, tópica y transmucosa. Las soluciones o suspensiones utilizadas para la aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites no volátiles, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos, tales como alcohol bencílico o metil parabenos; antioxidantes, tales como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como cloruro de sodio o dextrosa. El pH puede ajustarse con ácidos o bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. La preparación parenteral puede estar contenida en ampollas, jeringas desechables o viales multidosis hechos de vidrio o plástico.

[0286] Un compuesto o una composición farmacéutica de la presente solicitud puede administrarse a un sujeto mediante muchos de los métodos bien conocidos que se utilizan actualmente para el tratamiento. Por ejemplo, para el tratamiento de cánceres, un compuesto de la presente solicitud puede inyectarse directamente en tumores, inyectarse en el torrente circulatorio o en cavidades corporales, tomarse por vía oral o aplicarse a través de la piel con parches. La dosis seleccionada debe ser suficiente para constituir un tratamiento eficaz, pero no tan alta como para provocar efectos secundarios inaceptables. El estado de la enfermedad (por ejemplo, cáncer, precáncer, y similares) y la salud del paciente preferentemente deben controlarse de cerca durante el tratamiento y por un período razonable después del tratamiento.

[0288] Una composición farmacéutica de la presente solicitud también puede formularse para administración tópica. Las composiciones tópicas pueden administrarse en una zona afectada del sujeto, tal como la piel. La zona afectada de la piel puede estar situada en uno o más lugares seleccionados independientemente desde el cuero cabelludo, la frente, el antebrazo, la cara, la nariz, las orejas, los párpados, los labios, el cuello, los brazos, las manos, el tronco, las piernas y los pies. En una realización, puede haber más de una zona afectada. En una realización, puede haber más de una zona afectada situada en uno o más lugares seleccionados independientemente del cuero cabelludo, la frente, el antebrazo, la cara, la nariz, las orejas, los párpados, los labios, el cuello, los brazos, las manos, el tronco, las piernas y los pies.

[0290] La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad de un agente farmacéutico para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad o afección identificada, o presentar un efecto terapéutico o inhibidor detectable. El efecto puede detectarse por cualquier método de ensayo conocido en la técnica. La cantidad eficaz exacta para un sujeto dependerá del peso corporal del sujeto, del tamaño y de la salud; de la naturaleza y de la duración de la afección; y del agente terapéutico o combinación de agentes terapéuticos seleccionados para su administración. Las cantidades terapéuticamente eficaces para una situación dada se pueden determinar mediante una experimentación rutinaria que se encuentra dentro de la habilidad y el criterio del médico. En un aspecto preferido, la enfermedad o afección que se va a tratar es cáncer. En otro aspecto, la enfermedad o afección que se va a tratar es un trastorno de proliferación celular.

[0292] Para cualquier compuesto, la cantidad terapéuticamente eficaz se puede estimar inicialmente en ensayos de cultivo celular, por ejemplo, de células neoplásicas, o en modelos animales, generalmente ratas, ratones, conejos, perros o cerdos. El modelo animal también puede utilizarse para determinar el intervalo de concentración y la vía de administración apropiados. Dicha información puede utilizarse a continuación para determinar las dosis y las vías de administración útiles en seres humanos. La toxicidad y la eficacia terapéutica/profiláctica se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, la DE<50>(la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población) y la DL<50>(la dosis letal para el 50 % de la población). La proporción de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, y puede expresarse como la proporción, DL<50>/DE<50>. Se prefieren las composiciones farmacéuticas que presentan índices terapéuticos elevados. La dosificación puede variar dentro de este intervalo, dependiendo de la forma farmacéutica empleada, la sensibilidad del paciente y la vía de administración.

[0294] La dosificación y la administración se ajustan para proporcionar niveles suficientes del agente o agentes activos o para mantener el efecto deseado. Los factores que se pueden tener en cuenta incluyen la gravedad de la patología, la salud general del sujeto, la edad, el peso y el sexo del sujeto, la dieta, el momento y la frecuencia de administración, la combinación o combinaciones de fármacos, las sensibilidades de reacción y la tolerancia/respuesta a la terapia. Las composiciones farmacéuticas de acción prolongada se pueden administrar cada 3 a 4 días, cada semana, o una vez cada dos semanas, dependiendo de la semivida y de la tasa de eliminación de la formulación en particular.

[0295] Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos activos de la presente solicitud se pueden fabricar de una manera que es generalmente conocida, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsionado, encapsulación, atrapamiento o procesos de liofilización. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de manera convencional utilizando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y/o auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden utilizar farmacéuticamente. Por supuesto, la formulación apropiada depende de la vía de administración seleccionada.

[0296] Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles (en los casos donde sean hidrosolubles) y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Para la administración intravenosa, los portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor EL<™>(BASF, Parsippany, N. J.) o solución salina tamponada con fosfato (PBS). En todos los casos, la composición ha de ser estéril y debe ser fluida hasta el punto de que pueda inyectarse fácilmente. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y ha de preservarse frente a la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o un medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede lograrse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, cloruro sódico en la composición. Puede lograrse la absorción prolongada de las composiciones inyectables incluyendo en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

[0297] Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en un disolvente adecuado con uno o una combinación de los ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario, seguido de esterilización por filtración. Por lo general, se preparan dispersiones mediante la incorporación del compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes necesarios de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación son secado al vacío y liofilización, que proporcionan un polvo del principio activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución de los mismos previamente esterilizada por filtración.

[0298] Las composiciones orales generalmente incluyen un diluyente inerte o un portador comestible farmacéuticamente aceptable. Pueden atraparse en cápsulas de gelatina o compactarse formando comprimidos. Para el fin de la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipientes y utilizarse en forma de comprimidos, trociscos o cápsulas. Las composiciones orales también pueden prepararse utilizando un vehículo líquido para usar como enjuague bucal, en donde el compuesto en el vehículo líquido se aplica por vía oral y se usa como enjuague, y se expectora o ingiere. Pueden incluirse como parte de la composición agentes aglutinantes y/o materiales adyuvantes farmacéuticamente compatibles. Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente disgregante, tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un emoliente, tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saporífero, tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja.

[0299] Para la administración por inhalación, los compuestos se administran en forma de pulverización en aerosol desde un recipiente o dispensador presurizado, que contiene un propulsor adecuado, por ejemplo, un gas, tal como dióxido de carbono, o un nebulizador.

[0300] La administración sistémica también puede ser por medios transmucosos o transdérmicos. Para la administración transmucosa o transdérmica, se utilizan penetrantes adecuados para la barrera que se va a permeabilizar en la formulación. Dichos penetrantes se conocen generalmente en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para la administración transmucosa, detergentes, sales biliares y derivados del ácido fusídico. La administración transmucosa puede realizarse mediante el uso de pulverizaciones nasales o supositorios. Para la administración transdérmica, los compuestos activos se formulan en pomadas, bálsamos, geles o cremas, como se conoce generalmente en la técnica. Los compuestos activos se pueden preparar con portadores farmacéuticamente aceptables que protegerán al compuesto contra la rápida eliminación del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de suministro microencapsulados. Se pueden utilizar polímeros biodegradables y biocompatibles, tales como acetato de etilenvinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Los métodos para la preparación de dichas formulaciones serán evidentes para los expertos en la técnica. Los materiales también pueden obtenerse en el mercado. También se pueden utilizar suspensiones liposomales (que incluyen liposomas dirigidos a células infectadas con anticuerpos monoclonales contra antígenos víricos) como portadores farmacéuticamente aceptables. Estos pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, como se describe en la patente de Estados Unidos n.º 4.522.811.

[0301] Es especialmente ventajoso formular las composiciones orales o parenterales en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosis. La forma de dosificación unitaria utilizada en el presente documento se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias para el sujeto que se va a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico necesario. La especificación de las formas de dosificación unitarias de la divulgación está dictada y depende directamente de las características únicas del compuesto activo y del efecto terapéutico particular que se desee lograr.

[0302] En aplicaciones terapéuticas, las dosis de las composiciones farmacéuticas usadas según la divulgación varían dependiendo del agente, la edad, el peso y la condición clínica del paciente receptor, así como la experiencia y el juicio del profesional sanitario o el médico que administre la terapia, entre otros factores que afectan a la dosificación seleccionada. Por lo general, la dosis debe ser suficiente para provocar una desaceleración y preferentemente una regresión, del crecimiento de los tumores y también para provocar preferentemente la regresión completa del cáncer. Las dosis pueden variar de alrededor de 0,01 mg/kg por día a alrededor de 5000 mg/kg por día. Una cantidad eficaz de un agente farmacéutico es aquella que proporciona una mejora objetivamente identificable según lo observado por el médico u otro observador cualificado. Por ejemplo, la regresión de un tumor en un paciente puede medirse en relación con el diámetro de un tumor. La disminución del diámetro de un tumor indica regresión. La no reaparición de los tumores después de haber suspendido el tratamiento también indica regresión. Como se usa en el presente documento, la expresión "manera de dosificación eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto activo para producir el efecto biológico deseado en un sujeto o una célula.

[0303] Las composiciones farmacéuticas pueden incluirse en un recipiente, paquete o dispensador junto con las instrucciones para su administración.

[0304] Los compuestos de la presente solicitud se administran por vía tópica, oral, nasal, transdérmica, pulmonar, inhalatoria, bucal, sublingual, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intravenosa, rectal, intrapleural, intratecal y parenteral. En una realización, el compuesto se administra por vía oral. Un experto en la materia reconocerá las ventajas de determinadas vías de administración.

[0305] Las técnicas para la formulación y administración de los compuestos divulgados de la divulgación se pueden encontrar en Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19.ª edición, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). En una realización, los compuestos descritos en el presente documento se utilizan en preparaciones farmacéuticas en combinación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen cargas o diluyentes sólidos inertes y soluciones acuosas u orgánicas estériles. Los compuestos estarán presentes en dichas composiciones farmacéuticas en cantidades suficientes para proporcionar la cantidad de dosificación deseada en el intervalo descrito en el presente documento.

[0306] Todos los porcentajes y proporciones utilizados en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, están en peso. Otras características y ventajas de la presente solicitud son evidentes a partir de los diferentes ejemplos. Los ejemplos proporcionados ilustran diferentes componentes y metodología útiles en la práctica de la presente solicitud. Los ejemplos no limitan la presente solicitud. Basándose en la presente solicitud, el experto en la materia puede identificar y emplear otros componentes y metodología útiles para poner en práctica la presente solicitud.

[0307] Métodos de tratamiento

[0308] La presente solicitud proporciona un polimorfo de la forma B del compuesto A para su uso en métodos para el tratamiento de un trastorno proliferativo celular en un sujeto que lo necesite mediante la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz del polimorfo de la forma B del compuesto A. La presente solicitud también proporciona un polimorfo de la forma B del compuesto A para su uso en métodos de protección contra un trastorno proliferativo celular en un sujeto que lo necesite, mediante la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz del polimorfo de la forma B del compuesto A. El trastorno proliferativo celular puede ser cáncer o una afección precancerosa.

[0309] Como se usa en el presente documento, un "sujeto que lo necesite" es un sujeto que tiene un trastorno de proliferación celular o un sujeto que tiene un mayor riesgo de desarrollar un trastorno de proliferación celular en relación con la población en general. Un sujeto que necesita la misma puede tener una afección precancerosa. Un "sujeto" incluye un mamífero. El mamífero puede ser cualquier mamífero, por ejemplo, un ser humano, primate, ave, ratón, rata, ave de corral, perro, gato, vaca, caballo, cabra, camello, oveja o cerdo. Preferentemente, el mamífero es un ser humano. Como se usa en el presente documento, la expresión "trastorno de proliferación celular" se refiere a afecciones en las que el crecimiento no regulado o anormal, o ambos, de las células puede conducir al desarrollo de una afección o enfermedad no deseada, que pueden ser cancerosa o no cancerosa, por ejemplo, una afección psoriásica. Como se usa en el presente documento, la expresión "afección psoriásica" o el término "psoriasis" se refieren a trastornos que implican la hiperproliferación de queratinocitos, la infiltración de células inflamatorias y la alteración de citocinas. Un trastorno de proliferación celular incluye un precáncer o una afección precancerosa. Un trastorno de proliferación celular incluye el cáncer. Los trastornos proliferativos celulares a modo de ejemplo incluyen diferentes afecciones en donde la división celular se desregula. El trastorno de proliferación celular a modo de ejemplo incluye, pero sin limitación, neoplasias, tumores benignos, tumores malignos, tumores precancerosos, tumoresin situ, tumores encapsulados, tumores metastásicos, tumores líquidos, tumores sólidos, tumores inmunitarios, tumores hemáticos, cánceres, carcinomas, leucemias, linfomas, sarcomas y células de división rápida. La expresión "célula de división rápida", como se utiliza en el presente documento, se define como cualquier célula que se divide a una velocidad que supera o es mayor de lo que se espera u observa entre las células adyacentes o yuxtapuestas dentro del mismo tejido.

[0310] El término "cáncer" incluye tumores sólidos, así como, tumores y/o neoplasias hemáticas. Una "célula de precáncer" o "célula precancerosa" es una célula que manifiesta un trastorno de proliferación celular que es un precáncer o una afección precancerosa. Una "célula de cáncer" o "célula cancerosa" es una célula que manifiesta un trastorno de proliferación celular que es un cáncer.

[0312] Las afecciones o trastornos no cancerosos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, artritis reumatoide; inflamación; enfermedad autoinmunitaria; afecciones linfoproliferativas; acromegalia; espondilitis reumatoide; artrosis; gota, otras afecciones artríticas; septicemia; shock séptico; shock endotóxico; sepsis gram-negativa; síndrome de choque tóxico; asma; síndrome de dificultad respiratoria del adulto; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; inflamación pulmonar crónica; enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad de Crohn; psoriasis; eccema; queratosis actínica; queratosis actínica (queratosis solar); ictiosis; dermatitis atópica; colitis ulcerosa; fibrosis pancreática; fibrosis hepática; enfermedad renal aguda y crónica; síndrome del intestino irritable; piresis; reestenosis; malaria cerebral; ictus y lesión isquémica; traumatismo neural; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson; dolor agudo y crónico; rinitis alérgica; conjuntivitis alérgica; insuficiencia cardíaca crónica; síndrome coronario agudo; caquexia; malaria; lepra; leishmaniosis; enfermedad de Lyme; síndrome de Reiter; sinovitis aguda; degeneración muscular, bursitis; tendinitis; tenosinovitis; síndrome del disco intervertebral herniado, roto o prolapsado; osteopetrosis; trombosis; reestenosis; silicosis; sarcosis pulmonar; enfermedades de reabsorción ósea, tales como osteoporosis; reacción de injerto contra hospedador; esclerosis múltiple; lupus; fibromialgia; SIDA y otras enfermedades víricas tales como herpes zoster, herpes simple I o II, virus de la gripe y citomegalovirus; y diabetes mellitus.

[0314] Los cánceres a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, carcinoma corticosuprarrenal, cánceres relacionados con el SIDA, linfoma relacionado con SIDA, cáncer de ano, cáncer anorrectal, cáncer del canal anal, cáncer de apéndice, astrocitoma cerebeloso infantil, astrocitoma cerebral infantil, carcinoma basocelular, cáncer de piel (no melanoma), cáncer biliar, cáncer del conducto biliar extrahepático, cáncer del conducto biliar intrahepático, cáncer de vejiga, cáncer de vejiga urinaria, cáncer óseo y articular, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno, cáncer de cerebro, tumor cerebral, glioma del tronco encefálico, astrocitoma cerebeloso, astrocitoma cerebral/glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, glioma de la vía óptica e hipotalámico, cáncer de mama, adenomas bronquiales/carcinoides, tumor carcinoide, gastrointestinal, cáncer del sistema nervioso, linfoma del sistema nervioso, cáncer del sistema nervioso central, linfoma del sistema nervioso central, cáncer cervicouterino, cánceres en la infancia, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, trastornos crónicos mieloproliferativos, cáncer de colon, cáncer colorrectal, linfoma cutáneo de linfocitos T, neoplasia linfoide, micosis fungoide, síndrome de Sézary, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, tumor de células germinales extracraneales, tumor de células germinales extragonadales, cáncer del conducto biliar extrahepático, cáncer ocular, melanoma intraocular, retinoblastoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (estómago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal (TEGI), tumor de células germinales, tumor de células germinales ováricas, glioma tumoral trofoblástico gestacional, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular (hígado), linfoma de Hodgkin, cáncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, cáncer ocular, tumores de células de los islotes (páncreas endocrino), sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, cáncer renal, cáncer de laringe, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, tricoleucemia, cáncer de labios y de la cavidad bucal, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico, linfoma relacionado con SIDA, linfoma no Hodgkin, linfoma primario del sistema nervioso central, macroglobulinemia de Waldenstram, meduloblastoma, melanoma, melanoma intraocular (ojo), carcinoma de células de Merkel, mesotelioma maligno, mesotelioma, cáncer de cuello escamoso metastásico, cáncer de boca, cáncer de lengua, síndrome múltiple de neoplasia endocrina, síndromes de mielodisplasia, enfermedades mielodisplásicas y mieloproliferativas, leucemia mielógena crónica, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiple, trastornos crónicos mieloproliferativos, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, cáncer oral, cáncer orofaríngeo, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario, tumor ovárico de bajo potencial maligno, cáncer de páncreas, cáncer pancreático de células de los islotes, cáncer del seno paranasal y de la cavidad nasal, cáncer paratiroideo, cáncer de pene, cáncer faríngeo, feocromocitoma, pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, tumor de la pituitaria, neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiple, blastoma pleuropulmonar, cáncer de próstata, cáncer de recto, pelvis renal y uréter, cáncer de células transicionales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, familia de tumores de sarcoma de Ewing, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de útero, sarcoma uterino, cáncer de piel (no melanoma), cáncer de piel (melanoma), cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, carcinoma escamocelular, cáncer de estómago (gástrico), tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, cáncer de testículo, cáncer de garganta, timoma, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células de transición de pelvis renal y de uréter y otros órganos urinarios, tumor trofoblástico gestacional, cáncer de uretra, cáncer de endometrio uterino, sarcoma del cuerpo uterino, cáncer de vagina, cáncer de la vulva y tumor de Wilm.

[0315] queratosis actínica, es decir, "QA", es una afección precancerosa frecuente de la piel provocada por una exposición excesiva a la luz ultravioleta. Las QA son lesiones rugosas, secas, de color marrón claro, rosado o rojo que suelen aparecer en partes de la cabeza, como la cara, la garganta, el cuello, la nariz, la frente, las orejas o los labios. Las QA también pueden aparecer en otras partes del cuerpo que reciben luz solar intensa y prolongada, por ejemplo, las manos, la espalda y otras zonas del tronco y las piernas. Las QA son más frecuentes en personas de piel clara, de mediana edad o ancianas. Un sujeto que padece QA puede presentar una sola lesión o varias lesiones. Las QA pueden derivar en carcinoma epidermoide. Como se usa en el presente documento, el término "tronco" se refiere a la parte de un sujeto que no es un brazo, una pierna ni la cabeza.

[0316] Las variantes clínicas de la QA incluyen: clásica (o común), hipertrófica (o hiperqueratósica), atrófica, QA con cuerno cutáneo, QA pigmentada, quielitis actínica y QA bowenoide. A menos que se indique explícitamente lo contrario, los métodos descritos en el presente documento son aplicables a todas las variantes clínicas, incluyendo los enumerados en el presente documento.

[0317] Los tratamientos de la QA incluyen la criocirugía, escisión quirúrgica y/o raspado de las zonas afectadas, terapia fotodinámica, y formulaciones tópicas (por ejemplo, cremas, geles, parches, etc.) que comprenden un esteroide, fluorouracilo, diclofenaco, imiquimod, ácido 5-aminolaevulínico (Ameluz<®>). El tratamiento aprobado para la QA es Picato (Mebutato de Ingenol<®>), un gel que contiene mebutato de ingenol (0,015 % o 0,05 %). El gel se aplica en las zonas afectadas de la cara o el cuero cabelludo una vez al día durante tres días consecutivos (0,015 %) o en el tronco o las extremidades una vez al día durante dos días consecutivos (0,05 %).

[0318] La toxicidad cutánea asociada al uso de otros tratamientos de la QA, tal como con Picato (Mebutato de Ingenol<®>), se sabe que produce efectos secundarios no deseados o reacciones adversas, es decir, reacciones cutáneas locales (RCL), que incluyen vesiculación, postulación, erosión, ulceración, enrojecimiento, hinchazón, desprendimiento, descamación, bultos duros, sequedad, pus y ampollas. Otros efectos secundarios incluyen dolor en la zona de aplicación, prurito en el lugar de aplicación, irritación en el lugar de aplicación, hinchazón del sitio de aplicación, sensación de quemazón en el lugar de aplicación, infección en el lugar de aplicación, edema periorbital, nasofaringitis, escalofríos, dolor de garganta, ojos caídos, ojos hinchados, hipopigmentación, hiperpigmentación y cefalea.

[0319] La presente solicitud proporciona un polimorfo de la forma B del compuesto A para usar en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o afección (por ejemplo, un trastorno proliferativo celular) en el que interviene una tirosina cinasa (por ejemplo, una tirosina cinasa Src), que comprende administrar, a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende la forma B del compuesto A como se describe en el presente documento.

[0320] En una realización, la enfermedad o afección es un precáncer (por ejemplo, una afección precancerosa como se describe en el presente documento). En una realización, la enfermedad o afección es cáncer (por ejemplo, una afección cancerosa como se describe en el presente documento). En una realización, la enfermedad o afección es AK.

[0321] En una realización, las formas sólidas de la presente solicitud son para usar en la administración tópica a un sujeto que lo necesite.

[0322] En una realización, la presente solicitud proporciona un polimorfo de la forma B del compuesto A para usar en un método de tratamiento o prevención de la queratosis actínica o la psoriasis, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del polimorfo de la forma B del compuesto A.

[0323] En una realización, para cualquiera de los métodos divulgados en esta solicitud, el polimorfo de la forma B del compuesto A se administra en una zona afectada del sujeto, en donde la zona afectada es la piel.

[0324] En una realización, para cualquiera de los métodos divulgados en esta solicitud, la administración del polimorfo de la forma B del compuesto reduce el número y/o la gravedad de las reacciones cutáneas locales u otros efectos secundarios adversos en el sujeto en comparación con otros tratamientos de la queratosis actínica o la psoriasis. En una realización, el otro tratamiento de la queratosis actínica o la psoriasis comprende la administración tópica de mebutato de ingenol.

[0325] En una realización, para cualquiera de los métodos divulgados en esta solicitud, la administración del polimorfo de la forma B del compuesto A reduce el número de sujetos que tienen reacciones cutáneas locales u otros efectos secundarios adversos en comparación con otros tratamientos de la queratosis actínica o la psoriasis.

[0326] En una realización, para cualquiera de los métodos divulgados en esta solicitud, la reacción cutánea local se selecciona del grupo que consiste en vesiculación, postulación, erosión, ulceración, enrojecimiento, hinchazón, desprendimiento, descamación, bultos duros, sequedad, pus y ampollas. En una realización, para cualquiera de los métodos divulgados en esta solicitud, el otro efecto secundario se selecciona del grupo que consiste en dolor en el lugar de aplicación, prurito en el lugar de aplicación, irritación en el lugar de aplicación, hinchazón del sitio de aplicación, sensación de quemazón en el lugar de aplicación, infección en el lugar de aplicación, edema periorbital, nasofaringitis, escalofríos, dolor de garganta, ojos caídos, ojos hinchados, hipopigmentación, hiperpigmentación y cefalea.

[0327] En una realización, la presente solicitud se refiere al tratamiento de una enfermedad o afección como se describe en el presente documento (por ejemplo, QA). En una realización, la presente solicitud se refiere a impedir o prevenir una enfermedad o afección como se describe en el presente documento (por ejemplo, QA).

[0328] Definiciones

[0329] Como se usa en el presente documento, "que trata" o "tratar" describe el tratamiento y cuidado de un paciente con el fin de combatir una enfermedad, afección o trastorno, e incluye la administración de un compuesto de la presente solicitud para aliviar los síntomas o complicaciones de una enfermedad, afección o trastorno, o para eliminar la enfermedad, afección o trastorno.

[0330] Como se usa en el presente documento, "que previene" o "prevenir" describe la reducción o eliminación de la aparición de los síntomas o las complicaciones de la enfermedad, afección o trastorno.

[0331] Como se usa en el presente documento, el término "aliviar" pretende describir un proceso mediante el cual se reduce la gravedad de un signo o síntoma de un trastorno. Cada destacar que, un signo o síntoma se puede aliviar sin ser eliminado. En una realización preferida, la administración de un compuesto de la presente solicitud conduce a la eliminación de un signo o síntoma, sin embargo, no se requiere la eliminación. Se espera que las dosis eficaces disminuyan la gravedad de un signo o síntoma. Por ejemplo, un signo o síntoma de un trastorno tal como cáncer, que puede aparecer en múltiples ubicaciones, se alivia si la gravedad del cáncer disminuye en al menos una de las múltiples ubicaciones.

[0332] Como se usa en el presente documento, el término "síntoma" se define como una indicación de enfermedad, dolencia, lesión o que algo no está bien en el cuerpo. Los síntomas se sienten o perciben por el individuo que experimenta el síntoma, pero pueden no percibirse con facilidad por los demás.

[0333] Como se usa en el presente documento, el término "signo" también se define como una indicación de que algo no está bien en el cuerpo. Sin embargo, los signos se definen como las cosas que pueden ser vistas por un médico, una enfermera u otro profesional sanitario.

[0334] Ejemplos

[0335] Los ejemplos que no están dentro del ámbito de las reivindicaciones se proporcionan a modo de referencia.

[0336] Ejemplo 1: Difracción de rayos X de polvo (DRXP)

[0337] El análisis de DRXP se llevó a cabo en un dispositivo de DRXP en polvo X'Pert<3>de Panalytical sobre un soporte de fondo cero de Si, explorando las muestras entre 3 y 40 °2-theta. La posición de 2-theta se calibró frente a un patrón de polvo de Si Panalytical 640. El material de ensayo se comprimió suavemente sobre un disco de vidrio insertado en un portamuestras. A continuación, la muestra se cargó en un difractómetro de DRXP de polvo Panalytical X'Pert<3>que funcionaba en modo de reflexión y se analizó, utilizando las siguientes condiciones experimentales.

[0338] Posición inicial [°2Th.] 3,0000

[0339] Posición final [°2Th.] 40,0000

[0340] Incremento [°2Th.] 0,0131

[0341] Velocidad de exploración [°/s] 0,16

[0342] Modo de exploración Continuo

[0343] Ranura de divergencia automático

[0344] Material del ánodo Cu

[0345] K-Alfa1 [Å] 1,540598

[0346] K-Alfa2 [Å] 1,544426

[0347] Proporción de intensidad K-A2/K-A1 0,50000

[0348] Configuraciones del tubo de rayos X 40 mA, 45 kV

[0349] Duración del método [min] 4

[0350] Ejemplo 2: Análisis térmico diferencial termogravimétrico (ATG)

[0352] El material de ensayo se pesó en una placa de platino abierta y se cargó en un termogravimétrico/analizador TA Instruments TA Q500 (ATG). A continuación, la muestra se calentó a una velocidad de 10 °C/min desde la temperatura ambiente hasta 300 °C, durante lo cual se registró el cambio de peso de la muestra. Se usó nitrógeno como gas de purga, a un caudal de purga de muestra de 15 cm<3>/min y un caudal de purga de equilibrio de 25 cm<3>/min.

[0354] Ejemplo 3: Calorimetría diferencial de barrido (CDB)

[0356] El material de ensayo se pesó en un recipiente de aluminio de CDB y se selló por engarce. A continuación, el platillo de muestras se cargó en un CDB TA Q2000 de TA Instruments. Una vez obtenida una respuesta de flujo de calor estable, la muestra y la referencia se calentaron desde temperatura ambiente hasta 300 °C a una velocidad de exploración de 10 °C/min y se monitorizó la respuesta del flujo de calor resultante. Se usó nitrógeno como gas de purga.

[0358] Ejemplo 4: Adsorción dinámica de vapor (ADV)

[0360] La absorción dinámica de vapor (ADV) se midió utilizando un ADV Intrinsic de SMS (Surface Measurement Systems), usando los siguientes parámetros:

[0362] Temperatura 25 °C

[0363] Tamaño de la muestra 10-20 mg

[0364] Gas y caudal N<2>, 200 ml/min

[0365] dm/dt 0,002 %/min

[0366] Duración mín. de la estabilidad dm/dt 10 min

[0367] Tiempo máximo de equilibrio 180 min

[0368] Intervalo de HR 0 % de HR-95 % de HR-0 % de HR

[0369] Incremento de la HR 10 % (0 % de HR-90 % de HR), a continuación, 5 % (90 % de HR-95 % de HR)

[0371] Ejemplo 5: Análisis por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC)

[0373] Para el análisis por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), se utilizó un sistema Agilent 1100 con DAD. Los parámetros del método utilizado se enumeran en la tabla siguiente:

[0375] Tabla 7: Parámetros del método HPLC

[0376] Método de HPLC Parámetros

[0377] Instrumento Agilent 1100 con detector DAD

[0378] Columna Thermo Hypersil Gold, 150 × 4,6 mm, 3 µm

[0379] Fase móvil A: TFA al 0,05 % en agua

[0380] B: TFA al 0,05 % en ACN

[0381] Gradiente Tiempo (min) % de A % de B

[0382] 0,0 95 5

[0383] 20,0 30 70

[0384] 21,0 0 100

[0385] 22,0 0 100

[0386] 22,5 95 5

[0387] 30 95 5

[0388] Tiempo de desarrollo 30 min

[0389] Caudal 1,0 ml/min

[0390] Longitud de onda 248 nm

[0391] Volumen de inyección 10 µl

[0392] Temperatura de la columna 30 °C

[0393] Diluyente Acetonitrilo/agua (1:1)

[0395] Ejemplo 6: Estimación de la solubilidad

[0397] La solubilidad de las formas sólidas descritas en el presente documento en diversos disolventes se midió de acuerdo con los siguientes procedimientos. Se pesó una muestra (~2 mg) en un vial de vidrio de 4 ml. Se añadió disolvente al vial por etapas, a razón de 50 µl por etapa, hasta alcanzar un volumen total de 100 µl, y a continuación se añadieron 100 µl por etapa hasta que la concentración fuera inferior a 1,0 mg/ml. Las soluciones se mezclaron bien después de cada adición mediante ultrasonidos durante 2 minutos y agitación en vórtex durante 1 minuto. La adición de disolvente se completó cuando la muestra se disolvió o la concentración fue <1,0 mg/ml. Se registraron los volúmenes de disolvente (V1 y V2) y se calculó aproximadamente la solubilidad.

[0398] Ejemplo 7: Métodos de cribado de polimorfos

[0399] ▪ Suspensión

[0400] Se suspendieron aproximadamente entre 5 y 20 mg del compuesto A en 0,1-0,5 ml de disolvente en un vial de vidrio de 1,5 o 3,0 ml. La suspensión se agitó a la temperatura deseada (temperatura ambiente o 50 °C) a 200 rpm. Los sólidos para el análisis XRPD se aislaron mediante centrifugación a 14.000 rpm durante 5 minutos a temperatura ambiente. Si no se obtenía ningún sólido o gel, la suspensión se transfería a una campana extractora para su evaporación.

[0401] ▪ Adición de antidisolventes

[0402] Se preparó una solución madre concentrada del compuesto A en disolvente. La solución se agitó y se añadió rápidamente antidisolvente para inducir la precipitación. Los sólidos para el análisis de DRXP se aislaron por filtración o centrifugación. Si no se obtuvo ningún sólido, la solución se transfería a una campana extractora para su evaporación.

[0403] ▪ Enfriamiento lento

[0404] Se preparó una solución madre concentrada del compuesto A en disolvente. La suspensión se calentó a 50 °C y se mantuvo a 50 °C durante al menos 30 minutos. A continuación, la solución o suspensión se filtró a 50 °C utilizando un filtro de PTFE de 0,45 micrómetros, y los filtrados se recogieron en viales limpios. Las soluciones se enfriaron hasta 5 °C para inducir la precipitación. Los sólidos para el análisis de DRXP se aislaron por filtración o centrifugación. Las muestras que no precipitaron se enfriaron hasta -20 °C para inducir la precipitación.

[0405] ▪ Difusión de vapor líquido

[0406] Se preparó una solución madre concentrada del compuesto A en disolvente en un vial. Este vial interior se colocó dentro de un vial sellado más grande que contenía antidisolvente. Los sólidos para el análisis de DRXP se aislaron por filtración o centrifugación.

[0407] ▪ Difusión de vapores sólidos

[0408] Se pesó una muestra de 5-15 mg del compuesto A en un vial pequeño (por ejemplo, 3 ml). Este vial interior se colocó dentro de un vial más grande (por ejemplo, 20 ml) que contenía 3-4 ml de un disolvente volátil. A continuación, se precintó el vial exterior. El sistema se mantuvo a temperatura ambiente durante 7 días, permitiendo que el vapor del disolvente interactúe con el sólido. Los sólidos resultantes se aislaron y analizaron mediante DRXP.

[0409] ▪ Cristalización inducida por polímeros

[0410] Se pesó una muestra de 5-15 mg del compuesto A en un vial de vidrio. A continuación, se añadió una cantidad predeterminada de un disolvente seleccionado para disolver la muestra. A continuación, se añadió el polímero correspondiente al vial y las muestras se agitaron a temperatura ambiente durante 7 días. Los sólidos resultantes se aislaron y analizaron mediante DRXP.

[0411] Ejemplo 8: Caracterización de la forma C

[0412] La forma C se caracterizó por DRXP, ATG y CDB (como se ha descrito anteriormente). El análisis de DRXP de la forma C se muestra en la figura 2.

[0413] La forma C mostró una endotermia a 136 °C (figura 3) medida por CDB. La forma C mostró una pérdida de peso del 0,18 % antes de los 150 °C, según las mediciones de TGA, lo que coincide con el estado de un anhidrato (figura 3). Ejemplo 9: Solubilidad de la forma C

[0414] Se estimó la solubilidad de la forma C en disolventes de acuerdo con los métodos descritos anteriormente, y los resultados se enumeran en la tabla 8.

[0415] Tabla 8: Solubilidad de la forma C en disolventes seleccionados

[0416] Disolvente Solubilidad (mg/ml)

[0417] MeOH 9,58-19,15

[0418] EtOH 5,14-6,42

[0420] IPA 1,30-1,39

[0421] Acetona 5,69-8,59

[0423] MIBK 1,61-1,76

[0424] EtOAc 2,37-2,63

[0425] IPAc 1,08-1,15

[0427] THF 11,0-22,0

[0428] 2-MeTHF 5,10-6,38

[0429] 1,4-Dioxano 12,6-25,1

[0431] MTBE <1,00*

[0433] ACN 4,43-5,54

[0435] DCM 1,33-1,44

[0436] CHCl<3>25,9-51,8

[0437] tolueno 1,1-1,61

[0438] n-Heptano <1,00

[0440] H<2>O <1,00

[0442] *-Disuelto tras calentar a 50 °C durante 2 horas

[0444] Ejemplo 10: Cribado de polimorfos a base de suspensiones

[0446] Se liofilizó el compuesto A de acuerdo con los métodos descritos anteriormente. Los sólidos resultantes se analizaron mediante DRXP y se identificaron por su estado físico. Los resultados se enumeran en la Tabla 9.

[0448] Se cribaron las suspensiones a temperatura ambiente y a 50 °C, y mostraron patrones de DRXP similares correspondientes a la forma C. La suspensión en cloroformo a temperatura ambiente produjo la forma C+B (figura 4).

[0450] Tabla 9: Compendio de los experimentos de cribado de polimorfos a base de suspensionesTemp. Disolvente<Comp. A>Disolvente

[0451] <(mg) (ml)>Forma polimórfica t. a. MeOH 15,9 0,1 C t. a. EtOH 14,5 0,1 C t. a. IPA 15,4 0,1 C t. a. Acetona 16,5 0,1 C t. a. MIBK 15,7 0,1 C t. a. EtOAc 14,5 0,1 C t. a. IPAc 18,7 0,1 C t. a. THF 15,3 0,1 C t. a. 2-Me-THF 17,9 0,1 C t. a. Dioxano 16,7 0,1 C t. a. MTBE 15,7 0,1 C t. a. ACN 18,6 0,1 C t. a. DCM* 14,7 0,1 C t. a. CHCl<3>* 18,1 0,1 C+B t. a. Tolueno 16,3 0,1 C t. a. Heptano 17,3 0,2 C t. a. Agua 14,6 0,2 C t. a. CHCl<3>/MTBE (1:3) 14,0 0,2 C t. a. MeOH/Agua (1:3) 16,2 0,2 C t. a.<Acetona/Heptano>

[0452] <(1:3)>18,9 0,2 C

[0453] t. a. THF/Tolueno (1:3) 17,2 0,2 C t. a. Dioxano/IPA (1:3) 14,8 0,2 C t. a. EtOH/DCM (1:1)* 15,7 0,1 C

[0454] (continuación)

[0455] Temp. Disolvente<Comp. A>Disolvente

[0456] <(mg) (ml)>Forma polimórfica t. a.<2-Me-THF/MIBK>

[0457] <(1:1)>15,6 0,2 C

[0458] t. a. ACN/EtOAc (1:1) 14,7 0,2 C t. a.<EtOAc/Heptano>

[0459] <(1:1)>15,9 0,2 C

[0460] t. a. ACN/Agua (1:1) 17,4 0,2 C t. a. DCM/MTBE (1:1) 14,2 0,2 C t. a.<MIBK/Tolueno>

[0461] <(1:1)>15,5 0,2 C

[0462] t. a.<2-Me-THF/IPAc>

[0463] <(1:1)>15,3 0,2 C

[0464] t. a. ACN/IPA (1:1) 15,8 0,2 C t. a.<EtOAc/Tolueno>

[0465] <(1:1)>15,0 0,2 C

[0466] t. a.<MeOH/Heptano>

[0467] <(1:1)>15,1 0,2 C

[0468] t. a.<Acetona/Agua>

[0469] <(1:1)>14,7 0,2 C

[0470] t. a. THF/MTBE (1:1) 18,2 0,2 C

[0471] 50 °C ACN 14,4 0,1 C

[0472] 50 °C EtOAc 15,2 0,1 C

[0473] 50 °C MIBK 15,8 0,1 C

[0474] 50 °C DCM* 17,4 0,1 C

[0475] 50 °C IPA 15,9 0,1 C

[0476] 50 °C Tolueno 17,0 0,1 C 50 °C IPAc 15,8 0,1 C 50 °C Heptano 17,1 0,2 C 50 °C Agua 15,3 0,2 C

[0477] 50 °C MTBE 15,8 0,1 C

[0479] *solución observada durante 7 días antes de la evaporación

[0481] Ejemplo 11: Difusión de vapor

[0483] Se preparó el compuesto A para experimentos de difusión de vapores líquidos y sólidos de acuerdo con los métodos descritos anteriormente. Los sólidos resultantes se analizaron mediante DRXP y se identificaron por su estado físico (Tablas 10 y 11).

[0485] Los experimentos de difusión de vapor sólido produjeron la forma C. Los métodos de difusión de vapor líquido produjeron la forma A con EtOH/hexano y MeOH/hexano (figura 5), y la forma B con MeOH/MTBE y CHCl<3>/MTBE (figura 6).

[0487] Tabla 10: Compendio de los experimentos de difusión de vapores sólidosTemperatura Comp. A (mg) Antidisolvente Antidisolvente (ml) Forma polimorfa t. a. 15,2 DCM 3 C

[0488] t. a. 14,6 EtOAc 3 C

[0489] t. a. 17,4 MTBE 3 C

[0490] t. a. 15,5 ACN 3 C

[0491] t. a. 16,2 DMF 3 C

[0493] Tabla 11: Compendio de los experimentos de difusión de vapores líquidosTemperatura<Comp. A>

[0494] <(mg)>Disolvente Disolvente

[0495] <(ml)>Antidisolvente Antidisolvente Tipo de (ml) cristal t. a. 15,7 MeOH 1,1 MTBE 3 B t. a. 16,4 EtOH 2,0 Hexano 3 A t. a. 18,1 DCM 0,3 Acetona 3 C t. a. 15,6 CHCl3 0,3 MTBE 3 B t. a. 16,8 MeOH 1,2 Hexano 3 A Ejemplo 12: Enfriamiento lento

[0496] Se preparó el compuesto A para los experimentos de enfriamiento lento de acuerdo con los métodos descritos anteriormente. Los sólidos resultantes se analizaron mediante DRXP y se identificaron por su estado físico (Tabla 12). Los experimentos de enfriamiento lento dieron produjeron la forma A (figura 7) y la forma B (figura 8).

[0497] Tabla 12: Compendio de los experimentos de enfriamientoDisolvente/antidisolvente<Comp. A>Disolvente/antidisolvente Forma<(mg)>(ml) polimorfa Heptano 16,9 1,0 Sin material Tolueno 15,3 1,0 C Agua 15,7 1,0 Sin material IPA 15,4 1,0 A Acetona 13,4 1,0 B IPAc 15,8 1,0 B MIBK 15,3 1,0 C 2-Me-THF 12,9 1,0 B ACN 14,6 1,0 B CHCl<3>/heptano (1:3) 15,8 1,0 B MEOH/tolueno (1:3) 15,7 0,5 C THF/agua (1:3) 15,1 1,0 A Acetona/MTBE (1:3) 14,3 1,0 A

Dioxano/IPAc (1:3) 17,1 1,0 B

[0498] Ejemplo 13: Cristalización inducida por polímeros

[0499] El compuesto A se preparó para los experimentos de cristalización inducida por polímeros de acuerdo con los métodos descritos anteriormente. Los sólidos resultantes se analizaron mediante DRXP y se identificaron por su estado físico (Tabla 13).

[0500] Tabla 13: Compendio de los experimentos con polímeros

[0501] Temperatura Disolvente Comp. A (mg) Disolvente (ml) Polímero Forma polimórfica

[0502] t. a. MeOH 15,6 0,5 HPMC-AS C

[0503] t. a. EtOH 18,9 0,5 MC Amorfa+C t. a. Acetona 17,4 0,5 PVP-VA Amorfa+C t. a. THF 19,2 0,5 PVA Poco material t. a. Dioxano 14,7 0,5 PVP Amorfa t. a. ACN 16,5 0,5 HPMC-AS C

[0504] t. a. 2-Me-THF 17,4 0,5 MC Amorfa t. a. CHCl<3>15,3 0,5 PVP-VA Amorfa+C t. a. EtOAc 14,8 0,5 PAV Tipo C t. a. MIBK 18,5 0,5 PAVP Amorfa+C t. a. IPA 16,3 0,5 HPMC-AS Amorfa+C t. a. Tolueno 18,7 0,5 MC Amorfa+C t. a. IPAc 18,6 0,5 PVP-VA Amorfa t. a. DCM 17,1 0,5 PVA Amorfa t. a. CHCl<3>/CAN (1:1) 18,5 0,5 PVP Amorfa Ejemplo 14: Cristalización en antidisolvente

[0506] Se preparó el compuesto A para los experimentos de adición de antidisolventes de acuerdo con los métodos descritos anteriormente. Los sólidos resultantes se analizaron mediante DRXP y se identificaron por su estado físico (Tabla 14). La mayoría de los experimentos de adición de antidisolventes produjeron la forma A (figura 9), forma A+B y forma B (figura 10).

[0508] Tabla 14: Compendio de los experimentos con antidisolventes

[0509] Disolvente Disolvente (ml) Antidisolvente Antidisolvente (ml) Forma polimorfa CHCl<3>0,2 MTBE 4,0 A

[0510] MeOH 1,2 Agua 3,2 A

[0511] Acetona 2,6 Heptano 5,0 A

[0513] THF 0,6 MTBE 4,0 A

[0514] Dioxano 1,6 Agua 4,0 A

[0515] CHCl<3>0,2 IPA 4,0 A+B

[0516] MeOH 1,4 IPAc 4,0 B

[0517] Acetona 3,0 Tolueno 5,0 B

[0518] DCM 0,1 THF 4,0 Amorfa Dioxano 1,2 MIBK 4,0 A

[0519] EtOH 3,0 IPAc 5,0 A

[0520] 2-Me-THF 5,0 Tolueno 7,0 A

[0521] ACN 3,0 IPAc 5,0 B

[0522] EtOAc 5,0 MIBK 7,0 A

[0524] DCM 0,2 MIBK 4,0 A

[0526] Ejemplo 15: Caracterización de la forma A

[0528] La forma A se obtuvo a partir de múltiples métodos de cribado. Se obtuvo una muestra de la forma A mediante adición de antidisolvente (disolvente: EtOH, antidisolvente: IPAc) a temperatura ambiente y se analizó mediante DRXP (Ejemplo 12 y figura 11).

[0530] El análisis de CDB mostró que la forma A presentaba eventos endotérmicos a 128,5 °C y 137,5 °C (figura 12). La forma A mostró una pérdida de peso del 0,36 % antes de 150 °C, medida mediante ATG.

[0532] La forma A no mostró pérdida de cristalinidad tras el secado al aire o al vacío, medida mediante DRXP (figura 13). El análisis de CDB mostró que la forma A (secada al vacío) no presentaba ningún cambio con respecto a la muestra secada al aire (figura 14).

[0534] Ejemplo 16: Caracterización de la forma B

[0536] La forma B se obtuvo a partir de múltiples métodos de cribado. En la figura 15, se muestra un ejemplo de la adición de antidisolvente (disolvente: MeOH, antidisolvente: IPAC).

[0538] El análisis de CDB mostró que la forma B presentaba un evento endotérmico a 136 °C (figura 16). El análisis de ATG mostró una pérdida de peso del 0,20 % antes de 150 °C.

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES

1. Un polimorfo de la forma B del compuesto A:

caracterizado por quetiene picos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 6,4, 7,2, 19,3, 19,9, 21,6, 22,1 y 22,6° 2θ utilizando radiación Cu Kα, en donde el términoaproximadamentese refiere al valor indicado ±0,2° 2θ.

2. El polimorfo de la forma B de la reivindicación 1,caracterizado por:

(a) un evento endotérmico con inicio entre aproximadamente 133 °C y aproximadamente 138 °C medido mediante CDB;

(b) un termograma de CDB que tiene un evento endotérmico con inicio a aproximadamente 136 °C; o

(c) una pérdida de peso de aproximadamente el 0,20 % entre alrededor de 33 °C y alrededor de 150 °C, medida mediante ATG,

en donde el términoaproximadamentese refiere al valor indicado ±2 °C o ±0,5 % y la expresiónalrededor dese refiere al valor indicado ±2 °C.

3. Una composición farmacéutica que comprende el polimorfo de la forma B de la reivindicación 1 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

4. Un método para preparar el polimorfo de la forma B de la reivindicación 1, que comprende:

suspender el compuesto A en cloroformo;

dejar que el vapor de un antidisolvente se difunda en una solución concentrada de compuesto A en metanol o cloroformo;

enfriar lentamente una solución de compuesto A en acetona, acetato de isopropilo, 2-Me-THF, acetato de etilo, acetonitrilo o una mezcla de cloroformo y heptano; o

añadir un antidisolvente a una solución de compuesto A en cloroformo, metanol, acetona o acetonitrilo.

5. El polimorfo de la forma B de la reivindicación 1 para usar en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o afección en la que interviene una tirosina cinasa Src, comprendiendo el método la administración del polimorfo a un sujeto que lo necesita.