RS67706B1 - Čvrsti oblici 2-(5-(4-(2-morfolinoetoksi)fenil)piridin-2-il)-n-benzilacetamida - Google Patents

Description

[0001] Opis pronalaska

[0003] SRODNA PRIJAVA

[0005] Ova prijava zahteva pravo prvenstva i prednost u odnosu na Privremenu SAD prijavu br. 62/555,390, podnetu 7. septembra 2017. godine.

[0007] STANJE TEHNIKE

[0009] Signalna transdukcija je bilo koji proces kojim ćelija prevodi jednu vrstu signala ili stimulusa u drugi. Proteinske kinaze su uklјučene u signalnu transdukciju. Tirozin kinaza je enzim koji može preneti fosfatnu grupu sa ATP na tirozinski ostatak u proteinu, kroz proces koji se naziva fosforilacija, što je važan mehanizam u signalnoj transdukciji za regulaciju enzimske aktivnosti. Pošto su kinaze uklјučene u regulaciju širokog spektra normalnih puteva signalne transdukcije u ćeliji, smatra se da kinaze imaju ulogu u mnogim bolestima i poremećajima. Oko 50% poznatih onkogenih proizvoda su proteinske tirozin kinaze (PTK) i pokazano je da njihova kinazna aktivnost dovodi do transformacije ćelija. Modulacija kinaznih signalnih kaskada može stoga biti važan način za lečenje ili prevenciju bolesti i poremećaja.

[0011] Inhibitori raznih poznatih proteinskih kinaza imaju raznovrsne terapijske primene. Jedna obećavajuća terapijska upotreba inhibitora proteinskih kinaza je u vidu anti-kacerskih agenasa.2-(5-(4-(2-morfolinoetoksi)fenil)piridin-2-il)-N-benzilacetamid je inhibitor tirozin kinaze i sposoban je da moduliše kinaznu kaskadu. Jedinjenje tipa slobodne baze je opisano u SAD patentu br.7,300,931.

[0013] CN 106810490 opisuje kristalni polimorfni oblik, Oblik A, za 2-(5-(4-(2-morfolinoetoksi)fenil)piridin-2-il)-N-benzilacetamid.

[0015] Polimorfizam jedinjenja utiče na mnoge osobine jedinjenja, kao što su rastvorlјivost, higroskopnost, hemijska reaktivnost i stabilnost. Mnoge nedoslednosti koje se javlјaju u delovanju lekova mogu biti pripisane polimorfizmu. Uprkos važnosti polimorfizma, postupci predviđanja postojanja mogućih polimorfa jedinjenja i uslova pod kojima se oni mogu obrazovati su nepouzdani, a postupci za proizvodnju polimorfa često ne uspevaju da ih generišu dosledno i pouzdano.

[0017] Shodno navedenom, postoji hitna potreba za opisivanjem čvrstog(ih) oblika 2-(5-(4-(2-morfolinoetoksi)fenil)piridin-2-il)-N-benzilacetamida koji ispoljava(ju) poželјne fizičko-hemijske osobine. Predmetna prijava se bavi ovom potrebom.

[0019] KRATKO IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA

[0021] Predmetna prijava obezbeđuje polimorf Oblika B 2-(5-(4-(2-morfolinoetoksi)fenil)piridin-2-il)-N-benzilacetamida (Jedinjenja A) sledeće strukture:

[0022]

[0025] Opisan je takođe, ali ne čini deo patentnih zahteva pronalaska, polimorf Oblika A Jedinjenja A, naznačen time što obrazac rendgenske difraktometrije praha („XRPD”) sadrži pikove na približno 4,3; 17,0 i 21,1 °2θ upotrebom Cu Kα zračenja. U jednom primeru izvođenja, Oblik A je naznačen time što je XRPD obrazac (difraktogram praha) suštinski sličan onome koji je naveden na Slici 1, 5, 7, 9, 11, 13 ili 18. U jednom primeru izvođenja, Oblik A se pojavlјuje u vidu birefringentnih čestica, što je očigledno na osnovu PLM i prikazano je na Slici 23.

[0027] U jednom primeru izvođenja, polimorf Oblika A je naznačen time što je endotermni događaj sa početkom između približno 124°C i približno 135°C, ili je između približno 135°C i približno 139°C, što je izmereno DSC postupkom. U jednom primeru izvođenja, polimorf Oblika A je naznačen time što su endotermni događaji sa početkom između približno 124°C i približno 135°C, i između približno 135°C i približno 139°C, što je izmereno DSC postupkom. U jednom primeru izvođenja, polimorf Oblika A je naznačen time što je TGA ili DSC termogram suštinski sličan onom koji je prikazan na Slici 12 ili 14.

[0029] Predmetna prijava obezbeđuje polimorf Oblika B Jedinjenja A, naznačen time što difraktogram praha sadrži pikove na približno 6,4; 7,2; 19,3; 19,9; 21,6; 22,1 i 22,6 °2θ upotrebom Cu Kα zračenja. U jednom primeru izvođenja, polimorf Oblika B je naznačen time što je difraktogram praha suštinski sličan onom koji je prikazan na Slici 1, 6, 8, 10, 15 ili 20. U jednom primeru izvođenja, Oblik B se pojavlјuje u vidu birefringentnih čestica, što je očigledno na osnovu PLM i prikazano je na Slici 24.

[0031] U jednom primeru izvođenja, polimorf Oblika B je naznačen time što je endotermni događaj sa početkom između približno 133°C i približno 138°C, što je izmereno DSC postupkom. U jednom primeru izvođenja, polimorf Oblika B naznačen je time što je TGA ili DSC termogram suštinski sličan onom koji je prikazan na Slici 16.

[0033] Opisan je takođe, ali ne čini deo patentnih zahteva pronalaska, polimorf Oblika C Jedinjenja A, naznačen time što difraktogram praha sadrži pikove na približno 7,9; 17,2 i 17,6, i 20,3 °2θ upotrebom Cu Kα zračenja. U jednom primeru izvođenja, polimorf Oblika C je naznačen time što je difraktogram praha suštinski sličan onom koji je prikazan na Slici 1 ili 2. U jednom primeru izvođenja, Oblik C se pojavlјuje u vidu birefringentnih čestica, što je očigledno na osnovu PLM i prikazano je na Slici 25.

[0035] U jednom primeru izvođenja, polimorf Oblika C je naznačen time što je endotermni događaj sa početkom između približno 136°C i približno 140°C, što je izmereno DSC postupkom. U jednom primeru izvođenja, polimorf Oblika C naznačen je time što je TGA ili DSC termogram suštinski sličan onom koji je prikazan na Slici 3.

[0037] Opisan je takođe, ali ne čini deo patentnih zahteva pronalaska, amorfni oblik Jedinjenja A.

[0039] Predmetna prijava takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koji sadrži Oblik B Jedinjenja A, koji je kao što je ovde opisano, i farmaceutski prihvatlјiv nosač ili ekscipijens.

[0040] Predmetna prijava takođe obezbeđuje Oblik B Jedinjenja A, koji je kao što je ovde opisano, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili stanja (npr. poremećaja proliferacije ćelija) u kome tirozin kinaza (npr. Src tirozin kinaza) ima ulogu, kod subjekta kome je to potrebno.

[0042] Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji su ovde upotrebljeni sa istim su značenjem koje se podrazumeva od strane prosečno iskusnih stručnjaka iz oblasti tehnike kojoj ovaj opis pripada. U specifikaciji, jednina pojmova takođe uklјučuje množinu, osim ukoliko kontekst jasno ne nalaže drugačije. Iako se postupci i materijali slični ili ekvivalentni onima koji su ovde opisani mogu upotrebljavati u praksi ili testiranju predmetne prijave, pogodni postupci i materijali su opisani u nastavku teksta. Reference koje su ovde citirane ne smatraju se stanjem tehnike u odnosu na predmetnu prijavu. U slučaju spora, predmetna specifikacija, uklјučujući definicije, imaće prednost. Dodatno, materijali, postupci i primeri su samo ilustrativni i nije predviđeno da budu ograničavajući.

[0044] Ostale karakteristike i prednosti opisa biće očigledne iz detalјnog opisa i patentnih zahteva koji slede.

[0046] KRATAK OPIS SLIKA

[0048]

[0050] Slika 1 prikazuje XRPD preklapanje za Oblike A, B i C, koji su kao što je prethodno identifikovano, i kao što je generisano skriningom.

[0052] Slika 2 prikazuje XRPD za Oblik C.

[0054] Slika 3 prikazuje DSC/TGA preklapanje za Oblik C.

[0056] Slika 4 prikazuje XRPD preklapanje za smešu Oblika C i B iz eksperimenata sa resuspendovanjem u rastvoru.

[0058] Slika 5 prikazuje XRPD preklapanje za Oblik A iz eksperimenata difuzije između tečne i gasovite faze.

[0060] Slika 6 prikazuje XRPD preklapanje za Oblik B iz eksperimenata difuzije između tečne i gasovite faze.

[0061] Slika 7 prikazuje XRPD preklapanje za Oblik A iz eksperimenata sporog hlađenja.

[0063] Slika 8 prikazuje XRPD preklapanje za Oblik B iz eksperimenata sporog hlađenja.

[0065] Slika 9 prikazuje XRPD preklapanje za Oblik A iz eksperimenata dodavanja anti-rastvarača.

[0067] Slika 10 prikazuje XRPD preklapanje za smešu Oblika A i B (CHCl<3>/IPA) i Oblika B iz eksperimenata dodavanja anti-rastvarača.

[0069] Slika 11 prikazuje XRPD za Oblik A nakon sušenja na vazduhu.

[0071] Slika 12 prikazuje DSC/TGA preklapanje za Oblik A nakon sušenja na vazduhu.

[0073] Slika 13 prikazuje XRPD za Oblik A (vlažan kolač, sušenje na vazduhu i sušenje u vakuumu).

[0075] Slika 14 prikazuje DSC termogram za Oblik A nakon sušenja u vakuumu.

[0077] Slika 15 prikazuje XRPD za Oblik B.

[0079] Slika 16 prikazuje DSC/TGA preklapanje za Oblik B.

[0080] Slika 17 prikazuje DVS za Oblik A na 25°C i pri relativnoj vlažnosti (RV) do 95%.

[0081] Slika 18 prikazuje XRPD preklapanje za Oblik A pre DVS i Oblik A nakon DVS eksperimenta na 25°C i pri RV do 95%.

[0082] Slika 19 prikazuje DVS za Oblik B na 25 °C i pri RV do 95%.

[0083] Slika 20 prikazuje XRPD preklapanje za Oblik B pre DVS i Oblika B nakon DVS eksperimenta na 25°C i pri RV do 95%.

[0084] Slika 21 prikazuje DVS za Oblik C na 25°C i pri RV do 95%.

[0085] Slika 22 prikazuje XRPD preklapanje za Oblik C pre DVS i Oblik B nakon DVS eksperimenta na 25°C i pri RV do 95%.

[0086] Slika 23 prikazuje PLM sliku za Oblik A.

[0087] Slika 24 prikazuje PLM sliku za Oblik B.

[0088] Slika 25 prikazuje PLM sliku za Oblik C.

[0089] Slika 26 prikazuje XRPD za Oblik A pri ambijentalnim uslovima skladištenja.

[0090] Slika 27 prikazuje XRPD za Oblik A pri uslovima skladištenja od 25°C/RV od 60%.

[0091] Slika 28 prikazuje XRPD za Oblik A pri uslovima skladištenja od 40°C/RV od 75%.

[0092] Slika 29 prikazuje XRPD za Oblik A pri uslovima skladištenja od 55°C/RV od 75%.

[0093] Slika 30 prikazuje XRPD za Oblik B pri ambijentalnim uslovima skladištenja.

[0094] Slika 31 prikazuje XRPD za Oblik B pri uslovima skladištenja od 25°C/RV od 60%.

[0095] Slika 32 prikazuje XRPD za Oblik B pri uslovima skladištenja od 40°C/RV od 75%.

[0096] Slika 33 prikazuje XRPD za Oblik B pri uslovima skladištenja od 55°C/RV od 75%.

[0097] Slika 34 prikazuje XRPD za Oblik C ambijentalnim uslovima skladištenja.

[0098] Slika 35 prikazuje XRPD za Oblik C pri uslovima skladištenja od 25°C/RV od 60%.

[0099] Slika 36 prikazuje XRPD za Oblik C pri uslovima skladištenja od 40°C/RV od 75%.

[0100] Slika 37 prikazuje XRPD za Oblik C pri uslovima skladištenja od 55°C/RV od 75%.

[0102] DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0103] Čvrsti oblici

[0104] Predmetna prijava obezbeđuje polimorf Oblika B 2-(5-(4-(2-morfolinoetoksi)fenil)piridin-2-il)-N-benzilacetamida (Jedinjenja A) sledeće strukture:

[0105] U jednom primeru izvođenja, predmetna prijava obezbeđuje kristalni oblik anhidrata Jedinjenja A. U jednom primeru izvođenja, predmetna prijava obezbeđuje polimorf anhidrata Jedinjenja A.

[0106] Oblik A

[0108] Opisan je takođe, ali ne čini deo patentnih zahteva pronalaska, polimorf Oblika A Jedinjenja A („Oblik A”) naznačen time što obrazac dobijen rendgenskom difraktometrijom praha („XRPD”) sadrži pikove na približno 4,3; 17,0 i 21,1 °2θ upotrebom Cu Kα zračenja. U jednom primeru izvođenja, Oblik A je naznačen time što difraktogram praha sadrži pikove na približno 4,3; 6,4; 8,6; 12,7; 17,0 i 21,1 °2θ upotrebom Cu Ka zračenja. U jednom primeru izvođenja, Oblik A je naznačen time što difraktogram praha sadrži pikove na pozicijama približnim onima koje su prikazane u tabeli ispod:

[0110] Tabela 1: Lista XRPD pikova za Oblik A

[0112] Poz.[°2Teta] Visina [cts] FWHM ulevo [°2h] d-razmak [Å] Rel. intenz. [%]

[0113] 4,352568 4849,493000 0,179088 20,30161 100,00

[0114] 6,429864 487,213200 0,153504 13,74667 10,05

[0115] 8,564374 329,059900 0,230256 10,32477 6,79

[0116] 12,680380 338,559500 0,255840 6,98113 6,98

[0117] 16,559080 910,424400 0,230256 5,35362 18,77

[0118] 16,850350 852,395800 0,127920 5,26173 17,58

[0119] 17,029740 768,642800 0,102336 5,200671 15,85

[0120] 18,536600 1555,594000 0,281424 4,78671 32,08

[0121] 20,429900 810,448200 0,204672 434719 16,71

[0122] 21,103290 1473,067000 0,102336 4,20997 30,38

[0123] 21,942280 1337,514000 0,204672 4,05086 27,58

[0124] 22,601780 530,128800 0,230256 3,93413 10,93

[0125] 23,231240 504,486500 0,153504 382894 10,40

[0126] 24,490180 276,262000 0,255840 3,63488 5,70

[0127] 25,648790 738,091200 0,230256 3,47326 15,22

[0128] 26,623540 301,942100 0,204672 3,34827 6,23

[0129] 27,685980 154,349500 0,255840 3,22214 3,18

[0130] 28,357990 202,835500 0,255840 3,14730 4,18

[0131] 29,880550 179,435200 0,307008 2,99031 3,70

[0132] 32,441530 55,892990 0,614016 2,75986 1,15

[0133] 34,144440 190,209900 0,307008 2,62601 3,92

[0134] 38,562560 167,551500 0,255840 2,33472 3,46

[0136] U jednom primeru izvođenja, Oblik A je naznačen time što je difraktogram praha suštinski sličan onom koji je prikazan na Slici 1, 5, 7, 9, 11, 13 ili 18. U jednom primeru izvođenja, Oblik A je naznačen time što je difraktogram praha suštinski sličan onom koji je prikazan na Slici 11.

[0138] U jednom primeru izvođenja, Oblik A se pojavlјuje u vidu birefringentnih čestica, što je očigledno na osnovu PLM. U jednom primeru izvođenja, Oblik A se pojavlјuje kao što je prikazano na Slici 23.

[0139] U jednom primeru izvođenja, Oblik A je naznačen time što je endotermni događaj sa početkom između približno 124 °C i približno 135 °C, ili je između približno 135 °C i približno 139 °C, što je izmereno DSC postupkom. U jednom primeru izvođenja, Oblik A je naznačen time što je endotermni događaji sa početkom između približno 124 °C i približno 135 °C, i između je približno 135 °C i približno 139 °C, što je izmereno DSC postupkom. U jednom primeru izvođenja, Oblik A je naznačen time što je endotermni događaj sa početkom na približno 124 °C i približno 135 °C, što je izmereno DSC postupkom. U jednom primeru izvođenja, Oblik A je naznačen time što je endotermni događaj sa početkom na približno 128 °C, što je izmereno DSC postupkom. U jednom primeru izvođenja, Oblik A je naznačen time što je endotermni događaj sa početkom na približno 135 °C i približno 139 °C, što je izmereno DSC postupkom. U jednom primeru izvođenja, Oblik A je naznačen time što je endotermni događaj sa početkom na približno 138 °C, što je izmereno DSC postupkom. U jednom primeru izvođenja, Oblik A je naznačen time što su endotermni događaji sa početkom na približno 128 °C i na približno 138 °C, što je izmereno DSC postupkom. U jednom primeru izvođenja, Oblik A je naznačen time što je DSC termogram suštinski sličan onom koji je prikazan na Slici 12 ili 14.

[0141] U jednom primeru izvođenja, Oblik A pokazuje gubitak težine od približno 0,36% između oko 33 °C i oko 150 °C, što je izmereno TGA postupkom.

[0143] U jednom primeru izvođenja, Oblik A nije higroskopan. U jednom primeru izvođenja, Oblik A ne ispoljava higroskopnost pri RV između 0 i 80% a između 25°C i 45°C (npr. preuzimanje vode je manje od 0,2% w/w). U jednom primeru izvođenja, Oblik A karakteriše DVS izoterma na 25°C i pri RV do 95% koja je suštinski slična onoj prikazanoj na Slici 17. U jednom primeru izvođenja, difraktogram praha Oblika A se ne menja nakon izlaganja DVS eksperimentu na 25°C i RV do 95%. U jednom primeru izvođenja, difraktogram praha Oblika A nakon DVS na 25°C i RV do 95% suštinski je sličan onom prikazanom na Slici 18.

[0145] [0028] U jednom primeru izvođenja, Oblik A je stabilan pod raznim uslovima skladištenja. U jednom primeru izvođenja, Oblik A je stabilan između približno 20°C i približno 250°C, između približno 20°C i približno 200°C, između približno 20°C i približno 180°C, između približno 20°C i približno 160°C, između približno 20°C i približno 140°C, između približno 20°C i približno 120°C, između približno 20°C i približno 100°C, između približno 20°C i približno 80°C, između približno 20°C i približno 60°C, ili između približno 20°C i približno 40°C, tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, jednog meseca, dva meseca, tri meseca, četiri meseca, šest meseci ili jedne godine. U jednom primeru izvođenja, Oblik A je stabilan pri RV između približno 60% i približno 98% (npr. pri RV od 75% ili RV od 96%) tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, jednog meseca, dva meseca, tri meseca, četiri meseca, šest meseci ili jedne godine. U jednom primeru izvođenja, Oblik A je stabilan pod ambijentalnim uslovima tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, jednog meseca, dva meseca, tri meseca, četiri meseca, šest meseci ili jedne godine. U jednom primeru izvođenja, Oblik A je stabilan pod 20-90°C/RV od 60%-98% tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, jednog meseca, dva meseca, tri meseca, četiri meseca, šest meseci ili jedne godine. U jednom primeru izvođenja, Oblik A je stabilan pod 25°C/RV od 60% tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, četiri nedelјe ili osam nedelјa. U jednom primeru izvođenja, Oblik A je stabilan pod 40°C/RV od 75% tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, četiri nedelјe ili osam nedelјa. U jednom primeru izvođenja, Oblik A je stabilan pod 55°C/RV od 75% tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, četiri nedelјe ili osam nedelјa. U jednom primeru izvođenja, rezultati površine procenta čistoće dobijeni HPLC postupkom (LCAP) ne pokazuju značajno smanjenje površine procenta čistoće za Oblik A, u odabranim uslovima i u datim vremenskim tačkama tokom osmonedelјne studije, kao što je prikazano u tabeli ispod:

[0147] Tabela 2: HPLC rezultati za Oblik A

[0149] Površina, Površina, Površina, Površina, Površina,

[0150] Materijal Uslovi procenat procenat procenat procenat procenat na 248 na 248 nm, na 248 nm, na 248 nm, na 248 nm, nm T0 nedelјa T1 nedelјa T2 nedelјa T4 nedelјa T8 Ambijentalni 99,8 99,8 99,7 99,7 99,7 25 °C/

[0151] RV od 60% 99,8 99,8 99,8 99,8 99,8 Oblik A 40 °C/

[0152] RV od 75% 99,8 99,8 99,8 99,8 99,8 55 °C/

[0153] RV od 75% 99,8 99,8 99,8 99,7 99,8

[0155] U jednom primeru izvođenja, Oblik A ne pokazuje promenu fizičkog oblika pod ambijentalnim uslovima tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, četiri nedelјe ili osam nedelјa, kao što je prikazano na Slici 26. U jednom primeru izvođenja, Oblik A ne pokazuje promenu fizičkog oblika pod 25°C/RV od 60% tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, četiri nedelјe ili osam nedelјa, kao što je prikazano na Slici 27. U jednom primeru izvođenja, Oblik A ne pokazuje promenu fizičkog oblika pod 40°C/RV od 75% tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, četiri nedelјe ili osam nedelјa, kao što je prikazano na Slici 28. U jednom primeru izvođenja, Oblik A ne pokazuje promenu fizičkog oblika pod 55°C/RV od 75% tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, četiri nedelјe ili osam nedelјa, kao što je prikazano na Slici 29.

[0157] U jednom primeru izvođenja, Oblik A je rastvorljiv u vodenom rastvoru. U jednom primeru izvođenja, Oblik A je potpuno rastvoren u vodenom rastvoru (npr. vodi) na sobnoj temperaturi (>20 mg/mL). U jednom primeru izvođenja, Oblik A ima nisku termodinamičku rastvorlјivost u vodi (npr. ispod 1,5 mg/mL). U jednom primeru izvođenja, Oblik A obrazuje gel nakon rastvaranja.

[0159] U jednom primeru izvođenja, Oblik A je anhidrat.

[0161] U jednom primeru izvođenja, Oblik A se priprema putem difuzije između tečne i gasovite faze. U jednom primeru izvođenja, Oblik A se priprema tako što para anti-rastvarača difunduje u koncentrovani rastvor Jedinjenja A u rastvaraču. U jednom primeru izvođenja, rastvarač je metanol ili etanol, a anti-rastvarač je heksan.

[0163] U jednom primeru izvođenja, Oblik A se priprema sporim hlađenjem rastvora Jedinjenja A.

[0165] U jednom primeru izvođenja, Oblik A se obrazuje hlađenjem rastvora Jedinjenja A u izopropanolu. U jednom primeru izvođenja, Oblik A se obrazuje sporim hlađenjem rastvora Jedinjenja A u smeši rastvarača. U jednom primeru izvođenja, Oblik A se obrazuje sporim hlađenjem rastvora Jedinjenja A u smeši THF i vode. U jednom primeru izvođenja, THF i voda se mešaju u odnosu od oko 1:3. U jednom primeru izvođenja, Oblik A se obrazuje sporim hlađenjem rastvora Jedinjenja A u smeši acetona i MTBE. U jednom primeru izvođenja, aceton i MTBE se mešaju u odnosu od oko 1:3.

[0166] U jednom primeru izvođenja, Oblik A se priprema dodavanjem anti-rastvarača. U jednom primeru izvođenja, Oblik A se obrazuje kada se anti-rastvarač doda rastvoru Jedinjenja A u hloroformu, metanolu, acetonu, tetrahidrofuranu, dioksanu, etanolu, 2-Me-THF, etil acetatu ili dihlorometanu. U jednom primeru izvođenja, anti-rastvarač je izabran iz grupe koja se sastoji od MTBE, vode, heptana, izopropanola, MIBK, izopropil acetata i toluena. U jednom primeru izvođenja, Oblik A se obrazuje kada je hloroform rastvarač, a MTBE je anti-rastvarač, kada je metanol rastvarač, a voda je anti-rastvarač, kada je aceton rastvarač, a heptan je anti-rastvarač, kada je tetrahidrofuran rastvarač, a MTBE je antirastvarač, kada je dioksan rastvarač, a voda je anti-rastvarač, kada je dioksan rastvarač, a MIBK je antirastvarač, kada je etanol rastvarač, a izopropil acetat anti-rastvarač, kada je 2-Me-THF rastvarač, a toluen anti-rastvarač, kada je etil acetat rastvarač, a MIBK je anti-rastvarač, ili kada je dihlorometan rastvarač, a MIBK je anti-rastvarač. U jednom primeru izvođenja, smeša Oblika A i Oblika B se obrazuje kada je hloroform rastvarač, a izopropanol je anti-rastvarač.

[0168] Oblik B

[0170] Predmetna prijava obezbeđuje polimorf Oblika B Jedinjenja A („Oblik B”) naznačen time što difraktogram praha sadrži pikove na približno 6,4; 7,2; 19,3; 19,9; 21,6; 22,1 i 22,6 °2 θ upotrebom Cu Kα zračenja. U jednom primeru izvođenja, Oblik B je naznačen time što difraktogram praha sadrži pikove na pozicijama približnim onima koje su prikazane u tabeli ispod:

[0172] Tabela 3: Lista XRPD pikova za Oblik B

[0174] Poz.[°2Teta] Visina [cts] FWHM ulevo [°2h] d-razmak [Å] Rel. intenz. [%]

[0175] 6,396556 1023,858000 0,204672 13,81818 32,87

[0176] 7,223744 358,135900 0,307008 12,23762 11,50

[0177] 11,259270 100,557900 0,307008 7,85887 3,23

[0178] 12,417860 89,051790 0,307008 7,12812 2,86

[0179] 14,451710 107,891800 0,307008 6,12921 3,46

[0180] 16,312250 170,214900 0,307008 5,43407 5,46

[0181] 17,993430 275,519000 0,307008 4,92996 8,84

[0182] 19,252160 3061,096000 0,332592 4,61038 98,27

[0183] 19,915580 3115,026000 0,307008 4,45828 100,00

[0184] 21,624070 804,428900 0,332592 4,10974 25,82

[0185] 22,114130 1150,632000 0,281424 4,01976 36,94

[0186] 22,595820 1445,826000 0,230256 3,93515 46,41

[0187] 24,181720 500,959000 0,307008 3 68055 16,08

[0188] 25,668170 278,347300 0,307008 3,47068 8,95

[0189] 28,492680 203,141000 0,409344 3,13273 6,52

[0190] 32,181410 114,869600 0,358176 2,78157 3,69

[0191] 34,483340 37,820360 0,614016 2,60098 1,21

[0192] 37,646040 115,043200 0,409344 2,38942 3,69

[0193] U jednom primeru izvođenja, Oblik B je naznačen time što je difraktogram praha suštinski sličan onom koji je prikazan na Slici 1, 6, 8, 10, 15 ili 20. U jednom primeru izvođenja, Oblik B naznačen je time što je difraktogram praha suštinski sličan onom koji je prikazan na Slici 15.

[0195] U jednom primeru izvođenja, Oblik B se pojavlјuje u vidu birefringentnih čestica, što je očigledno na osnovu PLM. U jednom primeru izvođenja, Oblik A se pojavlјuje kao što je prikazano na Slici 24.

[0197] U jednom primeru izvođenja, Oblik B je naznačen time što je endotermni događaj sa početkom između približno 133 °C i približno 138 °C, što je izmereno DSC postupkom. U jednom primeru izvođenja, Oblik B je naznačen time što je endotermni događaj sa početkom na približno 136 °C, što je izmereno DSC postupkom. U jednom primeru izvođenja, Oblik B je naznačen time što je DSC termogram suštinski sličan onom koji je prikazan na Slici 16.

[0199] U jednom primeru izvođenja, Oblik B pokazuje gubitak težine od približno 0,20% između oko 33 °C i oko 150 °C, što je izmereno TGA postupkom.

[0201] U jednom primeru izvođenja, Oblik B nije higroskopan. U jednom primeru izvođenja, Oblik B ne ispoljava higroskopnost pri RV između 0 i 80% na između 25°C i 45°C (npr. preuzimanje vode je manje od 0,2% w/w). U jednom primeru izvođenja, Oblik B karakteriše DVS izoterma na 25°C i pri RV do 95% koja je suštinski slična onoj koja je prikazana na Slici 19. U jednom primeru izvođenja, difraktogram praha Oblika B se ne menja nakon izlaganja DVS eksperimentu na 25°C i pri RV do 95%. U jednom primeru izvođenja, difraktogram praha Oblika B nakon DVS na 25°C i pri RV do 95% suštinski je sličan onom prikazanom na Slici 20.

[0203] U jednom primeru izvođenja, Oblik B je stabilan pod raznim uslovima skladištenja. U jednom primeru izvođenja, Oblik B je stabilan na između približno 20°C i približno 250°C, između približno 20°C i približno 200°C, između približno 20°C i približno 180°C, između približno 20°C i približno 160°C, između približno 20°C i približno 140°C, između približno 20°C i približno 120°C, između približno 20°C i približno 100°C, između približno 20°C i približno 80°C, između približno 20°C i približno 60°C, ili između približno 20°C i približno 40°C, tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, jednog meseca, dva meseca, tri meseca, četiri meseca, šest meseci ili jedne godine. U jednom primeru izvođenja, Oblik B je stabilan pri RV između približno 60% i približno 98% (npr. pri RV od 75% ili RV od 96%) tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, jednog meseca, dva meseca, tri meseca, četiri meseca, šest meseci ili jedne godine. U jednom primeru izvođenja, Oblik B je stabilan pod ambijentalnim uslovima tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, jednog meseca, dva meseca, tri meseca, četiri meseca, šest meseci ili jedne godine. U jednom primeru izvođenja, Oblik B je stabilan pod 20-90°C/RV od 60%-98% tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, jednog meseca, dva meseca, tri meseca, četiri meseca, šest meseci ili jedne godine. U jednom primeru izvođenja, Oblik B je stabilan pod 25°C/RV od 60% tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, četiri nedelјe ili osam nedelјa. U jednom primeru izvođenja, Oblik B je stabilan pod 40°C/RV od 75% tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, četiri nedelјe ili osam nedelјa. U jednom primeru izvođenja, Oblik B je stabilan pod 55°C/RV od 75% tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, četiri nedelјe ili osam nedelјa. U jednom primeru izvođenja, rezultati površine procenta čistoće dobijeni HPLC postupkom (LCAP) ne pokazuju značajno smanjenje površine procenta čistoće za Oblik B, pod odabranim uslovima i u datim vremenskim tačkama tokom osam nedelјa studije, kao što je prikazano u tabeli ispod:

[0204] Tabela 4: HPLC rezultati za Oblik B

[0206] Površina, Površina, Površina, Površina, Površina,

[0207] Materijal Uslovi procenat procenat procenat procenat procenat na 248 nm na 248 nm, na 248 nm, na 248 nm, na 248 nm, T0 nedelјa T1 nedelјa T2 nedelјa T4 nedelјa T8 Ambijentalni 99,8 99,8 99,7 99,8 99,8 25 °C/

[0208] RV od 60% 99,8 99,8 99,7 99,8% 99,8 Oblik B 40 °C/

[0209] RV od 75% 99,8 99,8 99,8 99,7 99,8 55 °C/

[0210] RV od 75% 99,8 99,8 99,7 99,7 99,7

[0212] U jednom primeru izvođenja, Oblik B ne pokazuje promenu fizičkog oblika pod ambijentalnim uslovima tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, četiri nedelјe ili osam nedelјa, kao što je prikazano na Slici 30. U jednom primeru izvođenja, Oblik B ne pokazuje promenu fizičkog oblika pod 25°C/RV od 60% tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, četiri nedelјe ili osam nedelјa, kao što je prikazano na Slici 31. U jednom primeru izvođenja, Oblik B ne pokazuje promenu fizičkog oblika pod 40°C/RV od 75% tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, četiri nedelјe ili osam nedelјa, kao što je prikazano na Slici 32. U jednom primeru izvođenja, Oblik B ne pokazuje promenu fizičkog oblika pod 55°C/RV od 75% tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, četiri nedelјe ili osam nedelјa, kao što je prikazano na Slici 33.

[0214] U jednom primeru izvođenja, Oblik B je rastvorljiv u vodenom rastvoru. U jednom primeru izvođenja, Oblik B je potpuno rastvoren u vodenom rastvoru (npr. vodi) na sobnoj temperaturi (>20 mg/mL). U jednom primeru izvođenja, Oblik B ima nisku termodinamičku rastvorlјivost u vodi (npr. ispod 1,5 mg/mL). U jednom primeru izvođenja, Oblik B obrazuje gel nakon rastvaranja.

[0216] U jednom primeru izvođenja, Oblik B je anhidrat.

[0218] U jednom primeru izvođenja, Oblik B se priprema resuspendovanjem Jedinjenja A u rastvaraču. U jednom primeru izvođenja, Oblik B se priprema resuspendovanjem Jedinjenja A u hloroformu. U jednom primeru izvođenja, resuspendovanje se vrši na sobnoj temperaturi. U jednom primeru izvođenja, resuspendovanje se vrši uz kontinuirano mešanje. U jednom primeru izvođenja, resuspendovanje Jedinjenja A u hloroformu stvara smešu Oblika B i Oblika C.

[0220] U jednom primeru izvođenja, Oblik B se priprema putem difuzije između tečne i gasovite faze. U jednom primeru izvođenja, Oblik B se priprema tako što para anti-rastvarača difunduje u koncentrovani rastvor Jedinjenja A u rastvaraču. U jednom primeru izvođenja, rastvor Jedinjenja A se prevodi u Oblik B kada je rastvarač metanol, a anti-rastvarač MTBE. U jednom primeru izvođenja, rastvarač je hloroform, a anti-rastvarač je MTBE.

[0222] U jednom primeru izvođenja, Oblik B se priprema sporim hlađenjem rastvora Jedinjenja A.

[0224] [0049] U jednom primeru izvođenja, Oblik B se obrazuje hlađenjem rastvora Jedinjenja A u acetonu, izopropil acetatu, 2-Me-THF, etil acetatu ili acetonitrilu. U jednom primeru izvođenja, Oblik B se obrazuje sporim hlađenjem rastvora Jedinjenja A u smeši rastvarača. U jednom primeru izvođenja, Oblik B se obrazuje sporim hlađenjem rastvora Jedinjenja A u smeši hloroforma i heptana. U jednom primeru izvođenja, hloroform i heptan se mešaju u odnosu od oko 1:3. U jednom primeru izvođenja, Oblik B se obrazuje sporim hlađenjem rastvora Jedinjenja A u smeši dioksana i izopropil acetata. U jednom primeru izvođenja, dioksan i izopropil acetat se mešaju u odnosu od oko 1:3. U jednom primeru izvođenja, Oblik B se priprema dodavanjem anti-rastvarača. U jednom primeru izvođenja, Oblik B se obrazuje kada se anti-rastvarač doda rastvoru Jedinjenja A u hloroformu, metanolu, acetonu ili acetonitrilu. U jednom primeru izvođenja, anti-rastvarač je izabran iz grupe koja se sastoji od izopropil acetata, toluena i izopropanola. U jednom primeru izvođenja, Oblik B se obrazuje kada je metanol rastvarač, a izopropil acetat je anti-rastvarač, kada je aceton rastvarač, a toluen je antirastvarač, ili kada je acetonitril rastvarač, a izopropanol je anti-rastvarač. U jednom primeru izvođenja, smeša Oblika A i Oblika B se obrazuje kada je hloroform rastvarač, a izopropanol je anti-rastvarač.

[0225] Oblik C

[0227] Opisan je takođe, ali ne čini deo patentnih zahteva pronalaska, polimorf Oblika C Jedinjenja A („Oblik C”) naznačen time što difraktogram praha sadrži pikove na približno 7,9; 17,2 i 17,6 °2θ upotrebom Cu Kα zračenja. U jednom primeru izvođenja, Oblik C je naznačen time što difraktogram praha sadrži pikove na približno 5,8; 7,9; 8,7; 17,2 i 17,6 °2θ upotrebom Cu Kα zračenja. U jednom primeru izvođenja, Oblik C je naznačen time što difraktogram praha sadrži pikove na pozicijama približnim onima koje su prikazane u tabeli ispod:

[0228] Tabela 5: Lista XRPD pikova za Oblik C

[0230] Poz.[°2Teta] Visina [cts] FWHM ulevo [°2h] d-razmak [Å] Rel. intenz. [%]

[0232]

[0233] Poz.[°2Teta] Visina [cts] FWHM ulevo [°2h] d-razmak [Å] Rel. intenz. [%]

[0236]

[0239] U jednom primeru izvođenja, Oblik C je naznačen time što je difraktogram praha suštinski sličan onom koji je prikazan na Slici 1, 6, 8, 10 ili 15. U jednom primeru izvođenja, Oblik C je naznačen time što je difraktogram praha suštinski sličan onom koji je prikazan na Slici 1 ili Slici 2.

[0241] U jednom primeru izvođenja, Oblik C se pojavlјuje u vidu birefringentnih čestica, što je očigledno na osnovu PLM. U jednom primeru izvođenja, Oblik A se pojavlјuje kao što je prikazano na Slici 25.

[0243] U jednom primeru izvođenja, Oblik C je naznačen time što je endotermni događaj sa početkom između približno 136 °C i približno 140 °C, što je izmereno DSC postupkom. U jednom primeru izvođenja, Oblik C je naznačen time što je endotermni događaj sa početkom na približno 136 °C, što je izmereno DSC postupkom. U jednom primeru izvođenja, Oblik C je naznačen time što je DSC termogram suštinski sličan onom koji je prikazan na Slici 3.

[0245] U jednom primeru izvođenja, Oblik C pokazuje gubitak težine od približno 0,18% između oko 33 °C i oko 150 °C, što je izmereno TGA postupkom.

[0247] U jednom primeru izvođenja, Oblik C nije higroskopan. U jednom primeru izvođenja, Oblik C ne ispoljava higroskopnost pri RV između 0 i 80% između 25°C i 45°C (npr. preuzimanje vode je manje od 0,2% w/w). U jednom primeru izvođenja, Oblik C karakteriše DVS izoterma na 25°C i pri RV do 95% suštinski sličnu onoj koja je prikazana na Slici 21. U jednom primeru izvođenja, difraktogram praha Oblika C se ne menja nakon izlaganja DVS eksperimentu na 25°C i pri RV do 95%. U jednom primeru izvođenja, difraktogram praha Oblika C nakon DVS na 25°C i pri RV do 95% suštinski je sličan onom koji je prikazan na Slici 22.

[0249] [0056] U jednom primeru izvođenja, Oblik C je stabilan pod različitim uslovima skladištenja. U jednom primeru izvođenja, Oblik C je stabilan na između približno 20°C i približno 250°C, između približno 20°C i približno 200°C, između približno 20°C i približno 180°C, između približno 20°C i približno 160°C, između približno 20°C i približno 140°C, između približno 20°C i približno 120°C, između približno 20°C i približno 100°C, između približno 20°C i približno 80°C, između približno 20°C i približno 60°C, ili između približno 20°C i približno 40°C, tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, jednog meseca, dva meseca, tri meseca, četiri meseca, šest meseci ili jedne godine. U jednom primeru izvođenja, Oblik C je stabilan pri RV između približno 60% i približno 98% (npr. pri RV od 75% ili RV od 96%) tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, jednog meseca, dva meseca, tri meseca, četiri meseca, šest meseci ili jedne godine. U jednom primeru izvođenja, Oblik C je stabilan pod ambijentalnim uslovima tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, jednog meseca, dva meseca, tri meseca, četiri meseca, šest meseci ili jedne godine. U jednom primeru izvođenja, Oblik C je stabilan pod 20-90°C/RV od 60%-98% tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, jednog meseca, dva meseca, tri meseca, četiri meseca, šest meseci ili jedne godine. U jednom primeru izvođenja, Oblik C je stabilan pod 25°C/RV od 60% tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, četiri nedelјe ili osam nedelјa. U jednom primeru izvođenja, Oblik C je stabilan pod 40°C/RV od 75% tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, četiri nedelјe ili osam nedelјa. U jednom primeru izvođenja, Oblik C je stabilan pod 55°C/RV od 75% tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, četiri nedelјe ili osam nedelјa. U jednom primeru izvođenja, rezultati površine procenta čistoće dobijeni HPLC postupkom (LCAP) ne pokazuju značajno smanjenje površine procenta čistoće za Oblik C, u odabranim uslovima i u datim vremenskim tačkama tokom osam nedelјa studije, kao što je prikazano u tabeli ispod:

[0251] Tabela 6: H PLC rezultati za Oblik C

[0253] Površina, Površina, Površina, Površina, Površina, Materijal Uslovi procenat na procenat na procenat na procenat na procenat na 248 nm T0 248 nm, 248 nm, 248 nm, 248 nm, nedelјa T1 nedelјa T2 nedelјa T4 nedelјa T8 Ambijentalni 99,8 99,8 99,8 99,8 99,9 25 °C/

[0254] RV od 60% 99,8 99,9 99,9 99,8 99,9 Oblik C 40 °C/

[0255] RV od 75% 99,8 99,8 99,8 99,9 99,9 55 °C/

[0256] RV od 75% 99,8 99,9 99,8 99,8 99,9

[0258] U jednom primeru izvođenja, Oblik C ne pokazuje promenu fizičkog oblika pod ambijentalnim uslovima tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, četiri nedelјe ili osam nedelјa, kao što je prikazano na Slici 34. U jednom primeru izvođenja, Oblik C ne pokazuje promenu fizičkog oblika pod 25°C/RV od 60% tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, četiri nedelјe ili osam nedelјa, kao što je prikazano na Slici 35. U jednom primeru izvođenja, Oblik C ne pokazuje promenu fizičkog oblika pod 40°C/RV od 75% tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, četiri nedelјe ili osam nedelјa, kao što je prikazano na Slici 36. U jednom primeru izvođenja, Oblik C ne pokazuje promenu fizičkog oblika pod 55°C/RV od 75% tokom najmanje jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe, četiri nedelјe ili osam nedelјa, kao što je prikazano na Slici 37.

[0260] U jednom primeru izvođenja, Oblik C je nerastvorljiv u vodenom rastvoru. U jednom primeru izvođenja, Oblik C je nerastvorljiv u vodenom rastvoru (npr. vodi) na sobnoj temperaturi i kada se zagreje do 50 °C (npr. <1 mg/mL). U jednom primeru izvođenja, Oblik C je rastvorlјiv u metanolu, etanolu, izopropanolu, acetonu, MIBK, etil acetatu, izopropil acetatu, tetrahidrofuranu, 2-Me-THF, 1,4-dioksanu, acetonitrilu, dihlorometanu, hloroformu i toluenu, kao i njihovoj smeši na sobnoj temperaturi i kada se zagreje do 50 °C (npr. >1 mg/mL). U jednom primeru izvođenja, Oblik C je nerastvorlјiv u n-heptanu i vodi na sobnoj temperaturi i kada se zagreje do 50 °C (npr. <1 mg/mL). U jednom primeru izvođenja, Oblik C je nerastvorlјiv u rastvoru MTBE na sobnoj temperaturi, ali je rastvorlјiv kada se zagreje do 50 °C.

[0262] U jednom primeru izvođenja, Oblik C je anhidrat.

[0264] [0060] U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema resuspendovanjem Jedinjenja A u rastvaraču. U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema resuspendovanjem Jedinjenja A u metanolu, etanolu, izopropanolu, acetonu, MIBK, etil acetatu, izopropil acetatu, tetrahidrofuranu, 2-Me-THF, dioksanu, MTBE, acetonitrilu, dihlorometanu, hloroformu, toluenu, heptanu, vodi ili njihovoj smeši. U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema resuspendovanjem Jedinjenja A u smeši hloroform/MTBE (1:3). U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema resuspendovanjem Jedinjenja A u smeši metanol/voda (1:3). U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema resuspendovanjem Jedinjenja A u smeši aceton/heptan (1:3). U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema resuspendovanjem Jedinjenja A u smeši tetrahidrofuran/toluen (1:3). U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema resuspendovanjem Jedinjenja A u smeši dioksan/izopropanol (1:3). U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema resuspendovanjem Jedinjenja A u smeši etanol/dihlormetan (1:1). U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema resuspendovanjem Jedinjenja A u smeši acetonitril/etil acetat (1:1). U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema resuspendovanjem Jedinjenja A u smeši etil acetat/heptan (1:1). U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema resuspendovanjem Jedinjenja A u smeši acetonitril/voda (1:1). U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema resuspendovanjem Jedinjenja A u smeši dihlorometan/MTBE (1:1). U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema resuspendovanjem Jedinjenja A u smeši MIBK/toluen (1:1). U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema resuspendovanjem Jedinjenja A u smeši 2-Me-THF/izopropil acetat (1:1). U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema resuspendovanjem Jedinjenja A u smeši acetonitril/izopropanol (1:1). U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema resuspendovanjem Jedinjenja A u smeši etil acetat/toluen (1:1). U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema resuspendovanjem Jedinjenja A u smeši metanol/heptan (1:1). U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema resuspendovanjem Jedinjenja A u smeši aceton/voda (1:1). U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema resuspendovanjem Jedinjenja A u smeši tetrahidrofuran/MTBE (1:1). U jednom primeru izvođenja, resuspendovanje se vrši na sobnoj temperaturi. U jednom primeru izvođenja, resuspendovanje se vrši uz kontinuirano mešanje. U jednom primeru izvođenja, resuspendovanje Jedinjenja A u hloroformu generiše smešu Oblika B i Oblika C. U jednom primeru izvođenja, Oblik C se resuspenduje u acetonitrilu, etil acetatu, MIBK, dihlorometanu, izopropanolu, toluenu, izopropil acetatu ili heptanu na 50 °C. U jednom primeru izvođenja, klica Oblika C se dodaje pre resuspendovanja.

[0266] [0061] U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema putem difuzije između čvrste i gasovite faze. U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema tako što se omogućava da para rastvarača interaguje sa čvrstim oblikom Jedinjenja A. U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema tako što se omogućava da para rastvarača interaguje sa jedinjenjem A tokom određenog vremenskog perioda. U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema tako što se omogućava da para rastvarača interaguje sa čvrstim oblikom Jedinjenja A tokom 1 dana. U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema tako što se omogućava da para rastvarača interaguje sa čvrstim oblikom Jedinjenja A tokom 2 dana. U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema tako što se omogućava da para rastvarača interaguje sa čvrstim oblikom Jedinjenja A tokom 3 dana. U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema tako što se omogućava da para rastvarača interaguje sa čvrstim oblikom Jedinjenja A tokom 4 dana. U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema tako što se omogućava da para rastvarača interaguje sa čvrstim oblikom Jedinjenja A tokom 5 dana. U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema tako što se omogućava da para rastvarača interaguje sa čvrstim oblikom Jedinjenja A tokom 6 dana. U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema tako što se omogućava da para rastvarača interaguje sa čvrstim oblikom Jedinjenja A tokom 7 dana. U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema tako što se omogućava da para rastvarača interaguje sa čvrstim oblikom Jedinjenja A na sobnoj temperaturi. U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema isparavanjem između čvrste i gasovite faze, gde je rastvarač dihlorometan, etil acetat, MTBE, acetonitril ili DMF.

[0268] U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema putem difuzije između tečne i gasovite faze. U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema tako što se omogućava da para anti-rastvarača difunduje u koncentrovani rastvor Jedinjenja A u rastvaraču. U jednom primeru izvođenja, rastvarač je dihlorometan, a anti-rastvarač je aceton.

[0270] U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema sporim hlađenjem rastvora Jedinjenja A.

[0272] U jednom primeru izvođenja, Oblik C se obrazuje hlađenjem rastvora Jedinjenja A u toluenu ili MIBK. U jednom primeru izvođenja, Oblik C se obrazuje sporim hlađenjem rastvora Jedinjenja A u smeši rastvarača. U jednom primeru izvođenja, Oblik C se obrazuje sporim hlađenjem rastvora Jedinjenja A u smeši metanola i toluena. U jednom primeru izvođenja, metanol i toluen se mešaju u odnosu od oko 1:3.

[0274] U jednom primeru izvođenja, Oblik C se priprema iz Jedinjenja A putem kristalizacije indukovane polimerom. U jednom primeru izvođenja, Oblik C se obrazuje kristalizacijom rastvora Jedinjenja A u rastvaraču, u prisustvu polimera. U jednom primeru izvođenja, Oblik C se obrazuje kristalizacijom rastvora Jedinjenja A u rastvaraču izabranom iz grupe koja se sastoji od metanola, etanola, acetona, acetonitrila, hloroforma, etil acetata, MIBK, izopropanola i toluena u prisustvu polimera. U jednom primeru izvođenja, Oblik C se obrazuje kristalizacijom rastvora Jedinjenja A u prisustvu polimera izabranog iz grupe koja se sastoji od hipromeloze-acetat sukcinata (HPMC-AS), metilceluloze (MC), polivinilpirolidon/vinil acetata (PVP-VA), polivinil alkohola (PVA) i polivinilpirolidona (PVP). U jednom primeru izvođenja, Oblik C se obrazuje kristalizacijom rastvora Jedinjenja A u metanolu u prisustvu HPMC-AS. U jednom primeru izvođenja, Oblik C se obrazuje kristalizacijom rastvora Jedinjenja A u acetonitrilu u prisustvu HPMC-AS. U jednom primeru izvođenja, Oblik C se obrazuje kristalizacijom rastvora Jedinjenja A u etil acetatu u prisustvu PVA. U jednom primeru izvođenja, smeša polimorfa Oblika C i amorfnog Jedinjenja A se obrazuje kristalizacijom rastvora Jedinjenja A u etanolu u prisustvu MC. U jednom primeru izvođenja, smeša polimorfa Oblika C i amorfnog Jedinjenja A se obrazuje kristalizacijom rastvora iz rastvora Jedinjenja A u acetonu u prisustvu PVP-VA. U jednom primeru izvođenja, smeša polimorfa Oblika C i amorfnog Jedinjenja A se obrazuje kristalizacijom rastvora Jedinjenja A u hloroformu u prisustvu PVP-VA. U jednom primeru izvođenja, smeša polimorfa Oblika C i amorfnog Jedinjenja A se obrazuje kristalizacijom rastvora Jedinjenja A u MIBK u prisustvu PVP. U jednom primeru izvođenja, smeša polimorfa Oblika C i amorfnog Jedinjenja A se obrazuje kristalizacijom rastvora Jedinjenja A u izopropanolu u prisustvu HPMC-AS. U jednom primeru izvođenja, smeša polimorfa Oblika C i amorfnog Jedinjenja A se obrazuje kristalizacijom rastvora Jedinjenja A u toluenu u prisustvu MC.

[0276] [0066] Termini „kristalni polimorfi”, „polimorfi kristala”, „kristalni oblici”, „polimorfi” ili „polimorfni oblici” označavaju kristalne strukture u kojima jedinjenje (npr. slobodna baza, soli ili njhovi solvati) može kristalisati u kristalne oblike različitih prostornih rasporeda, pri čemu svi imaju isti elementarni sastav. Različiti kristalni oblici obično imaju različite rendgenske difraktograme, infracrvene spektre, tačke toplјenja, gustinu, oblik kristala, optička i električna svojstva, stabilnost i rastvorlјivost. Rastvarač za kristalizaciju, stopa kristalizacije, temperatura skladištenja i drugi faktori mogu prouzrokovati da preovlada jedan kristalni oblik. Kristalni polimorfi jedinjenja mogu biti pripremljeni kristalizacijom pod različitim uslovima. Dodatno, kristalni polimorfizam može biti prisutan, ali nije ograničavajući, ali bilo koji kristalni oblik može biti pojedinačan ili mešavina kristalnih oblika, ili anhidrovani ili hidratisani kristalni oblik.

[0278] Razlike u fizičkim osobinama koje ispoljavaju polimorfi rezultat su rasporeda ili konformacije molekula u kristalnoj rešetki i mogu uticati na farmaceutske parametre kao što su stabilnost pri skladištenju, podložnost komprimovanju i gustina (važne u formulisanju i pripremi proizvoda), a dalje i stope rastvaranja (važan faktor u biološkoj raspoloživosti). Razlike u stabilnosti mogu takođe biti rezultat promena u hemijskoj reaktivnosti (npr. diferencijalna oksidacija utiče na bržu promenu boje kod doznog oblika kada se on sastoji od jednog polimorfa nego kada se sastoji od drugog polimorfa) ili mehaničkim osobinama (npr. tablete se raspadaju pri skladištenju pošto se kinetički favorizovani polimorf prevodi u termodinamički stabilniji polimorf) ili oba (npr. tablete jednog polimorfa su podložnije raspadanju pri visokoj vlažnosti). Kao rezultat razlika u rastvorlјivosti/rastvaranju, u ekstremnom slučaju, pojedini polimorfni prelazi mogu dovesti do nedostatka potencije ili, u drugom ekstremu, toksičnosti. Dodatno, fizičke osobine kristala mogu biti važne u obradi, na primer, jedan polimorf može biti skloniji obrazovanju solvata ili može biti teže podvrgnuti ga filtriranju i ispiranju od nečistoća (npr. oblik i raspodela veličine čestica mogu biti različiti između polimorfa).

[0280] Termin „amorfni oblik” odnosi se na nekristalni čvrsti oblik supstance. Dodatno, jedinjenja predmetne prijave mogu postojati bilo u hidratisanom ili nehidratisanom (anhidrovanom) obliku ili kao solvati sa drugim molekulima rastvarača ili u nesolvatisanom obliku. Neograničavajući primeri hidrata uklјučuju hemihidrate, monohidrate, dihidrate itd. Neograničavajući primeri solvata uklјučuju DMSO solvate, DMSO hemisolvate itd.

[0282] Razmatraju se stoga svi oblici jedinjenja predmetne prijave, bilo u smeši ili u čistom ili suštinski čistom obliku, uklјučujući kristalne oblike racemskih smeša i kristalne oblike pojedinačnih izomera.

[0284] Polimorfi molekula mogu biti dobijeni brojnim postupcima, kao što je poznato u oblasti tehnike. Takvi postupci uklјučuju, ali nisu ograničeni na, rekristalizaciju iz rastoplјenog stanja, hlađenje rastoplјenog stanja, rekristalizaciju rastvarača, desolvataciju, brzo uparavanje, brzo hlađenje, sporo hlađenje, difuziju pare i sublimaciju.

[0286] Tehnike za karakterizaciju čvrstih oblika jedinjenja, kao što su polimorfi, uklјučuju, ali nisu ograničene na, diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC), rendgensku difraktometriju praha (XRPD), rendgensku difraktometriju monokristala, vibracionu spektroskopiju {npr. IR i Ramanovu spektroskopiju), TGA, DTA, DVS, MR čvrstog stanja, optičku mikroskopiju sa vrućim postolјem, skenirajuću elektronsku mikroskopiju (SEM), elektronsku kristalografiju i kvantitativnu analizu, analizu veličine čestica (PSA), analizu površine, studije rastvorlјivosti i studije rastvaranja.

[0288] Kao što se ovde upotrebljava, termin „solvat” označava adicione oblike rastvarača koji sadrže bilo stehiometrijske ili nestehiometrijske količine rastvarača. Pojedina jedinjenja imaju tendenciju da zarobe fiksni molarni odnos molekula rastvarača u kristalnom čvrstom stanju, čime se obrazuje solvat. Ukoliko je rastvarač voda, obrazovani solvat je hidrat, kada je rastvarač alkohol, obrazovani solvat je alkoholat. Hidrati se obrazuju kombinacijom jednog ili više molekula vode sa jednom od supstanci u kojima voda zadržava svoje molekulsko stanje kao H<2>O, pri čemu takva kombinacija može biti u stanju da obrazuje jedan ili više hidrata. Na primer, solvat može biti DMSO solvat, dihlorometanski (DCM) solvat, metil etil ketonski (MEK) solvat ili tetrahidrofuranski (THF) solvat.

[0289] Kao što se ovde upotrebljava, termini „nerastvoren” ili „desolvatisan” odnose se na čvrsti oblik (npr. kristalne oblike, amorfne oblike i polimorfe) supstance koji ne sadrži rastvarač.

[0291] Kao što se ovde upotrebljava, termin „čist” označava oko 90-100%, poželјno 95-100%, još poželјnije 98-100% (tež./tež.) ili 99-100% (tež./tež.) čistog jedinjenja; npr. da je prisutno manje od oko 10%, manje od oko 5%, manje od oko 2% ili manje od oko 1% nečistoća. Takve nečistoće uklјučuju, npr. proizvode razgradnje, oksidovane proizvode, rastvarače i/ili druge nepoželјne nečistoće.

[0293] Kao što se ovde upotrebljava, jedinjenje je „stabilno” kada se značajna količina proizvoda razgradnje ne uočava pod konstantnim uslovima vlažnosti (npr. pri RV od 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% i 95%), pri izlaganju svetlosti i temperaturama (npr. višim od 0 °C, npr.

[0294] 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 40 °C, 45 °C, 50 °C, 55 °C, 60 °C, 65 °C i 70 °C) tokom određenog perioda (npr. jedne nedelјe, dve nedelјe, tri nedelјe i četiri nedelјe). Jedinjenje se ne smatra stabilnim pod određenim uslovima kada se pojave nečistoće nastale razgradnjom ili kada procenat površine (npr. AUC okarakterisana HPLC postupkom) postojećih nečistoća počne da raste. Količina rasta razgradnje kao funkcija vremena važna je za određivanje stabilnosti jedinjenja. U pojedinim primerima izvođenja, jedinjenje je manje stabilno ukoliko ispoljava visoku higroskopnost (tj. sklonost ka apsorpciji vode u vlažnim uslovima). Shodno tome, u pojedinim primerima izvođenja, stabilnost jedinjenja može biti izmerena procenom njegove higroskopnosti. Jedinjenje je higroskopnije ukoliko apsorbuje više vode od drugog jedinjenja pod istim uslovima skladištenja (npr. pri istoj vlažnosti i/ili temperaturi).

[0296] Kao što se ovde upotrebljava, termin „mešanje” označava kombinovanje, blendovanje, mešanje, mućkanje, vrtloženje ili agitaciju. Termin „agitacija” označava mešanje na magnetnoj mešalici, treskanje, agitaciju ili vrtložno mešanje. Termin „agitacija” označava snažno mešanje, mućkanje, mešanje na magnetnoj mešalici ili vrtloženje.

[0298] Ukoliko nije eksplicitno naznačeno drugačije, termini „približno” i „oko” su sinonimi. U jednom primeru izvođenja, „približno” i „oko” se odnose na navedenu količinu, vrednost ili trajanje ± 10%, ± 8%, ± 6%, ± 5%, ± 4%, ± 2%, ± 1% ili ± 0,5%. U drugom primeru izvođenja, „približno” i „oko” se odnose na navedenu količinu, vrednost ili trajanje ± 10%, ± 8%, ± 6%, ± 5%, ± 4% ili ± 2%. U još jednom primeru izvođenja, „približno” i „oko” se odnose na navedenu količinu, vrednost ili trajanje ± 5%. U još jednom primeru izvođenja, „približno” i „oko” se odnose na navedenu količinu, vrednost ili trajanje ± 2% ili ± 1%. Kada se termini „približno” i „oko” koriste prilikom navođenja XRPD pikova, ovi termini se odnose na navedeni pik difraktograma praha ± 0,2 °2θ. Kada se termini „približno” i „oko” koriste prilikom navođenja temperature ili temperaturnog opsega, ovi termini se odnose na navedenu temperaturu ili temperaturni opseg ± 2 °C. Postupci i

[0300] testovi

[0302] Sinteza Jedinjenja A

[0304] [0078] Standardni postupci i procedure sinteze za pripremu organskih molekula, kao i transformacije i manipulacije funkcionalnih grupa, uklјučujući upotrebu zaštitnih grupa, mogu biti pronađeni u relevantnoj naučnoj literaturi ili u standardnim referentnim udžbenicima iz oblasti. Iako nisu ograničeni na jedan ili nekoliko izvora, priznati referentni udžbenici organske sinteze uklјučuju: Smith, M. B.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5. izd.; John Wiley & Sons: New York, 2001; i Greene, T.W.; Wuts, P.G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Izd.; John Wiley & Sons: New York, 1999.

[0306] Postupci za pripremu slobodne baze Jedinjenja A opisani su SAD patentima br. 7,300,931; 7,851,470 i 7,939,529.

[0308] Rendgenska difraktometrija praha (XRPD)

[0310] XRPD analiza je sprovođena upotrebom difraktometra koji je radio u režimu refleksije. Pre izvođenja eksperimenta, pozicija 2-teta kalibrisana je u odnosu na standard.

[0312] Termogravimetrijska/diferencijalna termička analiza (TGA)

[0314] Termogravimetrijska analiza (TGA) je sprovođena na otvorenoj ploči, upotrebom termogravimetrijskog analizatora. Uzorak je zagrevan sa sobne temperature do 300°C i tokom tog vremenskog perioda je beležena promena u težini uzorka.

[0316] Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC)

[0318] Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) je sprovođena u zaptivenoj ploči, upotrebom diferencijalnog skenirajućeg kalorimetra. Uzorak i referentni uzorak su zagrejavani sa sobne temperature do 300°C i praćen je rezultujući protok toplote.

[0320] Dinamička sorpcija pare (DVS)

[0322] Dinamička sorpcija pare (DVS) je merena upotrebom SMS (Surface Measurement Systems) DVS Intrinsic uređaja. Test je izvođen na 25 °C dok je RV varirala od 0% do 95% u rastućim koracima od po 10%, u opsegu RV od 0%-90% i u koracima od 5% za RV do 95%. Promena mase nakon svakog povećanja ili smanjenja RV je beležena kao procenat originalne mase početnog materijala.

[0324] Analiza tečnom hromatografijom visokih performanci (HPLC)

[0326] Analiza tečnom hromatografijom visokih performanci (HPLC) sprovođena je da bi se utvrdila hemijska stabilnost Oblika A, B i C Jedinjenja A nakon skladištenja u raznim uslovima, upotrebom Agilent 1100 sistema sa DAD. Hemijska stabilnost je procenjivana merenjem i upoređivanjem procenta površine materijalnog pika u raznim vremenskim tačkama.

[0328] Procena rastvorlјivosti

[0330] Rastvorljivost čvrstih oblika predmetne prijave merena je u raznovrsnim rastvaračima. Rastvarač je dodavan u uzorak dok ukupna zapremina nije dostigla 100 µL, nakon čega je dodavano po 100 µL po koraku dok se uzorak nije rastvorio ili dok koncentracija nije bila manja od <1,0 mg/mL. Izračunavana je zatim približna rastvorlјivost.

[0332] Postupci skrininga polimorfa

[0334] Suspenzija

[0336] Jedinjenje A je resuspendovano u rastvaraču i mešano. Čvrsti materijali su zatim izolovani i analizirani raznim postupcima karakterizacije čvrstih supstanci, kao što je XRPD.

[0337] Dodavanje anti-rastvarača

[0339] Pripreman je koncentrovani, štok rastvor Jedinjenja A u raznim rastvaračima. Rastvor je zatim mešan i brzo je dodat anti-rastvarač da bi se indukovalo taloženje. Čvrsti materijali su zatim izolovani i analizirani raznim postupcima karakterizacije čvrstih supstanci, kao što je XRPD.

[0341] Sporo hlađenje

[0343] Koncentrovani, štok rastvor Jedinjenja A u raznim rastvaračima pripreman je, zagrevan i polako hlađen da bi se indukovalo taloženje. Čvrsti materijali su zatim izolovani i analizirani raznim postupcima karakterizacije čvrstih supstanci, kao što je XRPD.

[0345] Difuzija između tečne i gasovite faze

[0347] Koncentrovani štok rastvor Jedinjenja A u raznim rastvaračima pripreman je u unutrašnjoj bočici, koja je zatim postavljana u zaptivenu veću bočicu koja je sadržavala anti-rastvarač. Čvrsti materijali su zatim izolovani i analizirani raznim postupcima karakterizacije čvrstih supstanci, kao što je

[0348] XRPD.

[0350] Difuzija između čvrste i gasovite faze

[0352] Uzorak Jedinjenja A je pripreman u unutrašnjoj bočici koja je zatim postavljana u veću bočicu koja je sadržavala isparlјivi rastvarač i sve je zaptiveno. Sistem je održavan na sobnoj temperaturi, omogućavajući pari rastvarača da interaguje sa čvrstom supstancom. Čvrsti materijali su zatim izolovani i analizirani raznim postupcima karakterizacije čvrstih supstanci, kao što je XRPD.

[0354] Kristalizacija indukovana polimerima

[0356] Uzorak Jedinjenja A je pripreman u staklenoj bočici. Dodata je zatim unapred određena količina odabranog rastvarača da bi se uzorak rastvorio, nakon čega je sledilo dodavanje polimera. Čvrsti materijali su zatim izolovani i analizirani raznim postupcima karakterizacije čvrstih supstanci, kao što je XRPD.

[0358] Farmaceutske kompozicije

[0360] Predmetna prijava takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja predmetne prijave u kombinaciji sa najmanje jednim farmaceutski prihvatlјivim ekscipijensom ili nosačem. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži Oblik B Jedinjenja A predmetne prijave i farmaceutski prihvatlјiv ekscipijens, pri čemu je farmaceutska kompozicija formulisana za topikalno davanje.

[0362] [0093] „Farmaceutska kompozicija” je formulacija koja sadrži jedinjenja predmetne prijave u obliku pogodnom za davanje subjektu. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je u rinfuznom stanju ili u jediničnom doznom obliku. Jedinični dozni oblik je bilo koji od raznovrsnih oblika, uklјučujući, na primer, kapsulu, kesu za intravensko (IV) davanje, tabletu, pojedinačnu pumpu na aerosolnom inhalatoru ili bočicu. Količina aktivnog sastojka (npr. formulacija jednog ili više od opisanih jedinjenja) u jediničnoj dozi kompozicije je efektivna količina i varira se u zavisnosti od određenog tipa lečenja koji je uključen. Prosečno iskusan stručnjak iz oblasti tehnike razumeće da je ponekad neophodno napraviti rutinske varijacije doze u zavisnosti od starosti i stanja pacijenta. Doziranje će takođe zavisiti od puta davanja. Razmatraju se stoga raznovrstni putevi davanja, uklјučujući topikalni, oralni, plućni, rektalni, parenteralni, transdermalni, subkutani, intravenski, intramuskularni, intraperitonealni, inhalacioni, bukalni, sublingvalni, intrapleuralni, intratekalni, intranazalni i slično. Dozni oblici za topikalno ili transdermalno davanje jedinjenja ovog opisa uklјučuju praškove, sprejeve, masti, paste, kreme, losione, gelove, rastvore, flastere i inhalante. U jednom primeru izvođenja, aktivno jedinjenje se meša pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatlјivim nosačem i sa svim potrebnim konzervansima, puferima ili propelentima.

[0364] Kao što se ovde upotrebljava, izraz „farmaceutski prihvatlјiv” odnosi se na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, nosače i/ili dozne oblike koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima lјudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi i rizika.

[0366] „Farmaceutski prihvatlјiv ekscipijens” označava ekscipijens koji je koristan u pripremi farmaceutske kompozicije i koji je generalno bezbedan, netoksičan i nije biološki ni na bilo koji drugi način nepoželјan, a uklјučuje ekscipijens koji je prihvatlјiv za veterinarsku upotrebu, kao i za humanu farmaceutsku upotrebu. „Farmaceutski prihvatlјiv ekscipijens”, kako se upotrebljava u specifikaciji i patentnim zahtevima, uklјučuje kako jedan, tako i više takvih ekscipijenasa.

[0368] Farmaceutska kompozicija predmetne prijave je formulisana tako da bude kompatibilna sa predviđenim putem davanja. Primeri puteva davanja uklјučuju parenteralno (npr. intravensko), intradermalno, subkutano, oralno (npr. inhalacijom), transdermalno, topikalno i transmukozno davanje. Rastvori ili suspenzije upotrebljeni za parenteralno, intradermalno ili subkutano davanje mogu sadržavati sledeće komponente: sterilan razblaživač kao što su voda za injekcije, fiziološki rastvor, neisparljiva ulјa, polietilen glikoli, glicerin, propilen glikol ili drugi sintetički rastvarači; antibakterijske agense kao što su benzil alkohol ili metil parabeni; antioksidanse kao što su askorbinska kiselina ili natrijum bisulfit; helatorne agense kao što je etilendiamintetrasirćetna kiselina; pufere kao što su acetati, citrati ili fosfati i agense za podešavanje toničnosti kao što su natrijum hlorid ili dekstroza. pH vrednost može biti podešena kiselinama ili bazama, kao što su hlorovodonična kiselina ili natrijum hidroksid. Parenteralni preparat može biti zatvoren u ampule, špriceve za jednokratnu upotrebu ili bočice za višestruke doze napravlјene od stakla ili plastike.

[0370] Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija predmetne prijave mogu biti dati subjektu na mnoge od dobro poznatih postupaka koji se trenutno upotrebljavaju za lečenje. Na primer, za lečenje kancera, jedinjenje predmetne prijave može biti injektirano direktno u tumore, injektirano u krvotok ili telesne šuplјine, uzeto oralno ili biti primenjeno kroz kožu upotrebom flastera. Izabrana doza bi trebala da bude dovolјna da obezbedi efektivno lečenje, ali ne toliko visoka da izazove neprihvatlјive sporedne efekte. Poželjno je da stanje bolesti (npr. kancera, predkancerskog stanja i sličnog) i zdravlјe pacijenta budu pažljivo praćeno tokom i u razumnom periodu nakon lečenja.

[0372] [0098] Farmaceutska kompozicija predmetne prijave može takođe biti formulisana za topikalno davanje. Topikalna kompozicija može biti nanošena na pogođeno područje subjekta, kao što je koža. Pogođeno područje kože se može nalaziti na jednoj ili više lokacija nezavisno izabranih od kože glave, čela, podlaktice, lica, nosa, ušiju, očnih kapaka, usana, vrata, ruku, šaka, trupa, nogu i stopala. U jednom primeru izvođenja, može postojati više od jednog pogođenog područja. U jednom primeru izvođenja, može postojati više od jednog pogođenog područja koje se nalazi na jednoj ili više lokacija nezavisno izabranih od kože glave, čela, podlaktica, lica, nosa, ušiju, očnih kapaka, usana, vrata, ruku, šaka, trupa, nogu i stopala.

[0374] Termin „terapijski efektivna količina”, kako se ovde upotrebljava, odnosi se na količinu farmaceutskog agensa za lečenje, ublažavanje ili sprečavanje identifikovane bolesti ili stanja, ili za ispoljavanje terapijskog ili inhibitornog efekta koji se može detektovati. Efekat može biti detektovan bilo kojim postupkom testa koji je poznat u oblasti tehnike. Precizna efektivna količina za subjekta zavisiće od telesne težine, veličine i zdravstvenog stanja subjekta; prirode i obima stanja; i terapeutika ili kombinacije terapeutika koji su odabrani za davanje. Terapijski efektivne količine za datu situaciju mogu biti utvrđene rutinskim eksperimentisanjem koje je u okviru veštine i procene kliničara. Prema poželјnom aspektu, bolest ili stanje koje se leči je kancer. Prema drugom aspektu, bolest ili stanje koje se leči je poremećaj proliferacije ćelija.

[0376] Za bilo koje jedinjenje, terapijski efektivna količina može inicijalno biti procenjena bilo u testovima sa ćelijskim kulturama, npr. neoplastičnih ćelija, ili u životinjskim modelima, obično na pacovima, miševima, zečevima, psima ili svinjama. Životinjski model takođe može biti upotrebljen za određivanje odgovarajućeg opsega koncentracija i načina davanja. Takve informacije zatim mogu biti upotrebljene za određivanje korisnih doza i puteva davanja kod lјudi. Terapijska/profilaktička efikastnost i toksičnost mogu biti utvrđeni standardnim farmaceutskim procedurama u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, npr. ED<50>(doza koja je terapijski efektivna kod 50% populacije) i LD<50>(doza smrtonosna za 50% populacije). Odnos doze između toksičnih i terapijskih efekata je terapijski indeks i može biti izražen kao odnos, LD<50>/ED<50>. Poželјne su farmaceutske kompozicije koje pokazuju velike terapijske indekse. Doziranje može varirati unutar ovog opsega u zavisnosti od korišćenog doznog oblika, osetlјivosti pacijenta i načina davanja.

[0378] Doziranje i davanje se prilagođavaju da bi se obezbedili dovolјni nivoi aktivnog(ih) agen(a)sa ili da bi se održao želјeni efekat. Faktori koji mogu biti uzeti u obzir uklјučuju ozbiljnost bolesnog stanja, opšte zdravstveno stanje subjekta, starost, težinu i pol subjekta, ishranu, vreme i učestalost davanja, kombinaciju(e) lekova, osetlјivost na reakcije i toleranciju/odgovor na terapiju. Farmaceutske kompozicije dugog dejstva mogu biti davane na svaka 3 do 4 dana, svake nedelјe ili jednom u dve nedelјe, u zavisnosti od poluživota i stope klirensa određene formulacije.

[0380] Farmaceutske kompozicije koje sadrže aktivna jedinjenja predmetne prijave mogu biti proizvedene na opšte poznat način, npr. postupcima konvencionalnog mešanja, rastvaranja, granulacije, pravlјenja dražeja, usitnjavanja, emulgovanja, inkapsuliranja, zarobljavanja ili liofilizacije. Farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane na konvencionalan način upotrebom jednog ili više farmaceutski prihvatlјivih nosača koji sadrže ekscipijense i/ili pomoćne supstance koje olakšavaju pripremu aktivnih jedinjenja u preparate koji dalje mogu biti farmaceutski upotrebljeni. Naravno, odgovarajuća formulacija zavisi od izabranog puta davanja.

[0382] [0103] Farmaceutske kompozicije pogodne za upotrebu injeciranjem uklјučuju sterilne vodene rastvore (kada su rastvorlјivi u vodi) ili disperzije i sterilne praškove za improvizovanu pripremu sterilnih injekcionih rastvora ili disperzija. Za intravensko davanje, pogodni nosači uklјučuju fiziološki rastvor, bakteriostatsku vodu, Cremophor EL<™>(BASF, Parsippany, N. J.) ili fosfatima puferisan fiziološki rastvor (PBS). U svim slučajevima, kompozicija mora biti sterilna i trebalo bi da bude tečna u meri u kojoj se lako može injektirati špricem. Mora biti i stabilna u uslovima proizvodnje i skladištenja i mora biti zaštićena od kontaminirajućeg dejstva mikroorganizama kao što su bakterije i glјivice. Nosač može biti rastvarač ili disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (na primer, glicerol, propilen glikol i tečni polietilen glikol i slično) i njihove odgovarajuće smeše. Odgovarajuća fluidnost može biti održavana, na primer, upotrebom premaza kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzije i upotrebom surfaktanata. Sprečavanje dejstva mikroorganizama može biti postignuto raznim antibakterijskim i antifungalnim agensima, na primer, parabenima, hlorobutanolom, fenolom, askorbinskom kiselinom, timerosalom i sličnim. U mnogim slučajevima, biće poželјno da se u kompoziciju uključe izotonični agensi, na primer, šećeri, polialkoholi kao što su manitol, sorbitol, natrijum hlorid. Produžena apsorpcija injekcionih kompozicija može biti postignuta uklјučivanjem u kompoziciju agensa koje odlaže apsorpciju, na primer, aluminijum monostearata i želatina.

[0384] Sterilni rastvori za injektiranje mogu biti pripremani ugradnjom aktivnog jedinjenja u potrebnoj količini u odgovarajući rastvarač sa jednim ili kombinacijom sastojaka koji su prethodno pobrojani, ukoliko je potrebno, nakon čega sledi sterilizacija filtriranjem. U principu, disperzije se pripremaju ugradnjom aktivnog jedinjenja u sterilni nosač koji sadrži osnovni disperzioni medijum i potrebne druge sastojke od onih koji su prethodno nabrojani. U slučaju sterilnih prahova za pripremu sterilnih rastvora za injektiranje, postupci pripreme su sušenje vakuumom i liofilizacija, što daje prah aktivnog sastojka sa bilo kojim dodatnim željenim sastojkom iz njegovog rastvora koji je prethodno sterilisan filtriranjem.

[0386] Oralne kompozicije generalno sadrže inertan razblaživač ili jestivi farmaceutski prihvatlјiv nosač. Mogu biti zatvorene u želatinske kapsule ili komprimovane u tablete. U svrhu oralnog terapijskog davanja, aktivno jedinjenje može biti ugrađeno sa ekscipijensima i upotrebljeno u obliku tableta, pastila ili kapsula. Oralne kompozicije takođe mogu biti pripremljene upotrebom tečnog nosača za upotrebu kao tečnosti za ispiranje usta, pri čemu se jedinjenje u tečnom nosaču daje oralno, mućka i iskašlјava ili guta. Farmaceutski kompatibilni agensi za povezivanje i/ili adjuvansni materijali mogu biti uključeni kao deo kompozicije. Tablete, pilule, kapsule, pastile i slično mogu sadržavati bilo koji od sledećih sastojaka ili jedinjenja slične prirode: agens za povezivanje kao što su mikrokristalna celuloza, tragakant guma ili želatin; ekscipijens kao što su skrob ili laktoza, agens za raspadanje kao što su alginska kiselina, Primogel ili kukuruzni skrob; lubrikant kao što su magnezijum stearat ili steroti; glidans kao što je koloidni silicijum dioksid; zaslađivač kao što su saharoza ili saharin; ili agens za pobolјšanje ukusa kao što je pepermint, metil salicilat ili aroma pomorandže.

[0388] Za davanje inhalacijom, jedinjenja se isporučuju u obliku aerosolnog spreja iz posude pod pritiskom ili raspršivača, koji sadrži odgovarajući potisni gas, npr. gas kao što je uglјen-dioksid, ili iz nebulizatora.

[0390] Sistemska primena može biti i transmukoznim ili transdermalnim putem. Za transmukozno ili transdermalno davanje, u formulaciji se upotrebljavaju penetranti koji su odgovarajući za barijeru kroz koju je potrebno prodreti. Takvi penetranti su generalno poznati u oblasti tehnike i uklјučuju, na primer, za transmukozno davanje, deterdžente, žučne soli i derivate fuzidske kiseline. Transmukozno davanje može biti postignuto putem upotrebe nazalnih sprejeva ili supozitorija. Za transdermalno davanje, aktivna jedinjenja se formulišu u masti, meleme, gelove ili kreme, kao što je opšte poznato u oblasti tehnike.

[0392] [0108] Aktivna jedinjenja mogu biti pripremljena sa farmaceutski prihvatlјivim nosačima koji će zaštititi jedinjenje od brze eliminacije iz tela, kao što je formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem, uklјučujući implantate i mikroenkapsulirane sisteme za isporuku. Mogu biti upotrebljeni biorazgradivi, biokompatibilni polimeri, kao što su etilen vinil acetat, polianhidridi, poliglikolna kiselina, kolagen, poliortoestri i polilaktična kiselina. Postupci za pripremu takvih formulacija biće očigledni stručnjacima iz oblasti tehnike. Materijali takođe mogu biti nabavljeni komercijalno. Lipozomske suspenzije (uklјučujući lipozome koji ciljano deluju na inficirane ćelije sa monoklonskim antitelima na virusne antigene) takođe mogu biti upotrebljeni kao farmaceutski prihvatlјivi nosači. Oni mogu biti pripremljeni prema postupcima poznatim stručnjacima iz oblasti tehnike, na primer, kao što je opisano u SAD patentu br.4,522,811.

[0394] Posebna je prednost formulisati oralne ili parenteralne kompozicije u jediničnom doznom obliku za lakše davanja i ujednačenosti doziranja. Jedinični dozni oblik, kako se ovde upotrebljava, odnosi se na fizički diskretne jedinice pogodne kao pojedinačne doze za subjekta koji se leči; svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog jedinjenja izračunatu tako da se proizvede želјeni terapijski efekat u kombinaciji sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Specifikacije za jedinične dozne oblike opisa su diktirane i direktno zavise od jedinstvenih karakteristika aktivnog jedinjenja i određenog terapijskog efekta koga je potrebno postići.

[0396] U terapijskim primenama, doze farmaceutskih kompozicija koje se upotrebljavaju prema opisu, variraju u zavisnosti od agensa, starosti, težine i kliničkog stanja pacijenta primaoca, kao i iskustva i procene kliničara ili ordinirajućeg lekara koji daje terapiju, između ostalih faktora koji utiču na izabranu dozu. U principu, potrebno je da doza bude dovolјna da dovede do usporavanja, a poželјno i regresije, rasta tumora, kao što je poželјno i da prouzrokuje potpunu regresiju kancera. Doze mogu biti opsega od oko 0,01 mg/kg dnevno do oko 5.000 mg/kg dnevno. Efektivna količina farmaceutskog agensa je ona koja obezbeđuje objektivno pobolјšanje koje se može detektovati i koje zapaža kliničar ili drugi kvalifikovani posmatrač. Na primer, regresija tumora kod pacijenta može biti izmerena u odnosu na prečnik tumora. Smanjenje prečnika tumora ukazuje na regresiju. Regresija je takođe naznačena nemogućnošću ponovne pojave tumora nakon prestanka lečenja. Kao što se ovde upotrebljava, termin „doziranje na efektivan način” odnosi se na količinu aktivnog jedinjenja koja proizvodi želјeni biološki efekat kod subjekta ili u ćeliji.

[0398] Farmaceutske kompozicije mogu biti uklјučene u kontejner, pakovanje ili dispenzer zajedno sa uputstvima za davanje.

[0400] Jedinjenja predmetne prijave se daju lokalno, oralno, nazalno, transdermalno, plućno, inhalaciono, bukalno, sublingvalno, intraperitonealno, subkutano, intramuskularno, intravenski, rektalno, intrapleuralno, intratekalno i parenteralno. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje se daje oralno. Stručnjak iz oblasti tehnike prepoznaće prednosti određenih puteva davanja.

[0402] Tehnike za formulisanje i davanje opisanih jedinjenja predmetnog opisa mogu se naći u Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19. izdanje, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). U jednom primeru izvođenja, ovde opisana jedinjenja se upotrebljavaju u farmaceutskim preparatima u kombinaciji sa farmaceutski prihvatlјivim nosačem ili razblaživačem. Pogodni farmaceutski prihvatlјivi nosači uklјučuju inertne čvrste agense za ispunjavanje ili razblaživače i sterilne vodene ili organske rastvore. Jedinjenja će biti prisutna u takvim farmaceutskim kompozicijama u količinama dovolјnim da obezbede želјenu dozu u opsegu koji je ovde opisan.

[0403] Svi procenti i odnosi koji su ovde upotrebljeni, ukoliko nije drugačije naznačeno, dati su po težini. Ostale karakteristike i prednosti predmetne prijave su očigledne iz različitih primera. Obezbeđeni primeri ilustruju različite komponente i metodologiju korisne u praktikovanju predmetne prijave. Primeri ne ograničavaju predmetnu prijavu. Na osnovu predmetne prijave, stručnjak može identifikovati i koristiti druge komponente i metodologiju korisne za praktikovanje predmetne prijave.

[0404] Postupci lečenja

[0406] Predmetna prijava obezbeđuje polimorf Oblika B Jedinjenja A za upotrebu u postupcima za lečenje poremećaja proliferacije ćelija kod subjekta kome je to potrebno, davanjem subjektu terapijski efektivne količine polimorfa Oblika B Jedinjenja A. Predmetna prijava takođe obezbeđuje polimorf Oblika B Jedinjenja A za upotrebu u postupcima zaštite od poremećaja proliferacije ćelija kod subjekta kome je to potrebno, davanjem subjektu terapijski efektivne količine polimorfa Oblika B Jedinjenja A. Poremećaj proliferacije ćelija može biti kancer ili prekancerogeno stanje.

[0408] Kao što se ovde upotrebljava, „subjekat kome je to potrebno” je subjekat koji ima poremećaj proliferacije ćelija ili subjekat koji ima povećan rizik razvoja poremećaja proliferacije ćelija u odnosu na populaciju uopšte. Subjekat kome je to potrebno može imati prekancerogeno stanje. „Subjekat” uklјučuje sisara. Sisar može biti bilo koji sisar, npr. čovek, primat, ptica, miš, pacov, živina, pas, mačka, krava, konj, koza, kamila, ovca ili svinja. Poželјno je da sisar bude čovek.

[0410] Kao što se ovde upotrebljava, termin „poremećaj proliferacije ćelija” odnosi se na stanja u kojima neregulisan ili abnormalni rast, ili oba, ćelija može dovesti do razvoja neželјenog stanja ili bolesti, koja može biti kancerogena ili nekancerogena, na primer psorijatično stanje. Kao što se ovde upotrebljava, termini „psorijatično stanje” ili „psorijaza” odnose se na poremećaje koji uklјučuju hiperproliferaciju keratinocita, inflamatornu ćelijsku infiltraciju i izmene nivoa citokina. Poremećaj proliferacije ćelija uklјučuje prekancer ili prekancerogeno stanje. Poremećaj proliferacije ćelija uklјučuje kancer. Poremećaji proliferacije ćelija za primer obuhvataju raznovrsna stanja u kojima je poremećena regulacija deobe ćelija. Poremećaji proliferacije ćelija za primer uklјučuju, ali nisu ograničeni na, neoplazme, benigne tumore, maligne tumore, prekancerogena stanja, tumore in situ, inkapsulirane tumore, metastatske tumore, tečne tumore, solidne tumore, imunološke tumore, hematološke tumore, kancere, karcinome, leukemije, limfome, sarkome i brzodeleće ćelije. Termin „brzodeleća ćelija”, kako se ovde upotrebljava, definiše se kao bilo koja ćelija koja se deli stopom koja prevazilazi ili je veća od one koja se očekuje ili uočava među susednim ili susedno postavljenim ćelijama unutar istog tkiva.

[0412] Termin „kancer” uključuje solidne tumore, kao i hematološke tumore i/ili malignitete. „Prekancerska ćelija” ili „prekancerogena ćelija” je ćelija koja manifestuje poremećaj ćelijske proliferacije što je prekancersko ili prekancerogeno stanje. „Kancerska ćelija” ili „kancerogena ćelija” je ćelija koja ispoljava poremećaj ćelijske proliferacije koji je kancer.

[0414] [0119] Nekancerogena stanja ili poremećaji za primer uklјučuju, ali nisu ograničeni na, reumatoidni artritis; inflamaciju; autoimune bolesti; limfoproliferativna stanja; akromegaliju; reumatoidni spondilitis; osteoartritis; giht, druga artritična stanja; sepsu; septični šok; endotoksični šok; gramnegativnu sepsu; sindrom toksičnog šoka; astmu; sindrom respiratornog distresa kod odraslih; hroničnu opstruktivnu bolest pluća; hroničnu upalu pluća; inflamatornu bolest creva; Kronovu bolest; psorijazu; ekcem; aktiničnu keratozu; aktiničnu keratozu (solarnu keratozu); ihtiozu; atopijski dermatitis; ulcerozni kolitis; pankreasnu fibrozu; hepatičnu fibrozu; akutnu i hroničnu bolest bubrega; sindrom iritabilnog creva; pirezu; restenozu; cerebralnu malariju; moždani udar i ishemijsku povredu; nervnu traumu; Alchajmerovu bolest; Hantingtonovu bolest; Parkinsonovu bolest; akutni i hronični bol; alergijski rinitis; alergijski konjunktivitis; hroničnu srčanu insuficijenciju; akutni koronarni sindrom; kaheksiju; malariju; lepru; lajšmanijazu; Lajmsku bolest; Rajterov sindrom; akutni sinovitis; degeneraciju mišića, burzitis; tendinitis; tenosinovitis; sindrom hernije, rupture ili prolapsa intervertebralnog diska; osteopetrozu; trombozu; restenozu; silikozu; plućnu sarkozu; bolesti resorpcije kostiju, kao što je osteoporoza; reakciju kalem-protiv-domaćina; multiplu sklerozu; lupus; fibromijalgiju; SIDA i druge virusne bolesti kao što su Herpes Zoster, Herpes Simplex I ili II, virus gripa i citomegalovirus; i dijabetes melitus.

[0416] [0120] Kanceri za primer uključuju, ali nisu ograničeni na, adrenokortikalni karcinom, kancere povezane sa SIDA-om, limfom povezan sa SIDA-om, analni kancer, anorektalni kancer, kancer analnog kanala, kancer slepog creva, cerebelarni astrocitom kod dece, cerebralni astrocitom kod dece, karcinom bazalnih ćelija, kancer kože (nemelanomski), bilijarni kancer, ekstrahepatični kancer žučnih kanala, intrahepatični kancer žučnih kanala, kancer bešike, kancer mokraćne bešike, kancer kostiju i zglobova, osteosarkom i maligni fibrozni histiocitom, kancer mozga, tumor mozga, gliom moždanog stabla, cerebelarni astrocitom, cerebralni astrocitom/maligni gliom, ependimom, meduloblastom, supratentorijalne primitivne neuroektodermalne tumore, gliom vizuelnog puta i hipotalamički gliom, kancer dojke, bronhijalne adenome/karcinoide, karcinoidni tumor, gastrointestinalni kancer, kancer nervnog sistema, limfom nervnog sistema, kancer centralnog nervnog sistema, limfom centralnog nervnog sistema, kancer grlića materice, kancere kod dece, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju, hronične mijeloproliferativne poremećaje, kancer debelog creva, kolorektalni kancer, kožni T-ćelijski limfom, limfoidnu neoplazmu, mikozu fungoides, Seziarijev sindrom, kancer endometrijuma, kancer jednjaka, ekstrakranijalni tumor germinativnih ćelija, ekstragonadalni tumor germinativnih ćelija, ekstrahepatični kancer žučnih kanala, kancer oka, intraokularni melanom, retinoblastom, kancer žučne kese, kancer želuca (stomaka), gastrointestinalni karcinoidni tumor, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), tumor germinativnih ćelija, tumor germinativnih ćelija jajnika, gestacijski trofoblastni tumorski gliom, kancer glave i vrata, hepatocelularni kancer (jetre), Hočkinov limfom, hipofaringealni kancer, intraokularni melanom, okularni kancer, tumore ostrvaca (endokrinog pankreasa), Kapošijev sarkom, kancer bubrega, renalni kancer, kancer grklјana, akutnu limfoblastnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju, leukemiju vlasastih ćelija, kancer usne i usne duplјe, kancer pluća, nesitnoćelijski kancer pluća, sitnoćelijski kancer pluća, limfom povezan sa SIDA-om, ne-Hočkinov limfom, primarni limfom centralnog nervnog sistema, Valdenstramovu makroglobulinemiju, meduloblastom, melanom, intraokularni (očni) melanom, karcinom Merkelovih ćelija, maligni mezoteliom, mezoteliom, metastatski skvamozni kancer vrata, kancer usta, kancer jezika, sindrom multiple endokrine neoplazije, sindromei mijelodisplazije, mijelodisplaziju/mijeloproliferativne bolesti, hroničnu mijelogenu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju, multipli mijelom, hronične mijeloproliferativne poremećaje, nazofaringealni kancer, neuroblastom, oralni kancer, orofaringealni kancer, kancer jajnika, epitelni kancer jajnika, tumor jajnika sa niskim malignim potencijalom, kancer pankreasa, kancer ćelija ostrvaca pankreasa, kancer paranazalnih sinusa i nosne šuplјine, paratiroidni kancer, kancer penisa, faringealni kancer, feohromocitom, pineoblastom i supratentorijalne primitivne neuroektodermalne tumore, tumor hipofize, neoplazmu plazma ćelija/multipli mijelom, pleuropulmonalni blastom, kancer prostate, rektalni kancer, kancer bubrežne karlice i uretera, kancer prelaznih ćelija, retinoblastom, rabdomiosarkom, kancer plјuvačnih žlezda, tumore familije Juingovih sarkoma, sarkome mekih tkivan, kancer materice, sarkom materice, kancer kože (nemelanomski), kancer kože (melanom), kancer tankog creva, sarkom mekih tkiva, karcinom skvamoznih ćelija, kancer želuca (gastrični kancer), supratentorijalne primitivne neuroektodermalne tumore, kancer testisa, kancer grla, timom, timom i karcinom timusa, kancer štitne žlezde, kancer prelaznih ćelija bubrežne karlice i uretera i drugih urinarnih organa, gestacijski trofoblastni tumor, kancer uretre, kancer endometrijuma materice, kancer tela materice, kancer vagine, kancer vulve i Vilmsov tumor.

[0418] Aktinična keratoza, tj. „AK”, je često prekancerogeno stanje kože prouzrokovano prekomernim izlaganjem ultralјubičastom svetlu. AK su grube, suve, žućkasto-smeđe, ružičaste ili crvenkaste mrlјe (lezije) koje se često pojavlјuju na delovima glave, uklјučujući lice, grlo, vrat, nos, čelo, uši ili usne. AK se može pojaviti i na drugim delovima tela koji su izloženi produženoj, intenzivnoj sunčevoj svetlosti, npr. na rukama, leđima i drugim područjima trupa i nogu. AK su najčešće kod osoba svetle puti, srednjih godina ili kod starijih osoba. Osoba koja pati od AK može imati jednu leziju ili više lezija. AK može dovesti do karcinoma skvamoznih ćelija. Kao što se ovde upotrebljava, termin „trup” odnosi se na deo tela koji nije ruka, noga ili glava.

[0420] Kliničke varijante AK uklјučuju: klasičnu (ili uobičajenu), hipertrofičnu (ili hiperkeratotičku), atrofičnu, AK sa kožnim rogom, pigmentisanu AK, aktinični heilitis i Bovenoidnu AK. Ukoliko nije drugačije izričito naznačeno, postupci koji su ovde opisani primenlјivi su na sve kliničke varijante, uklјučujući i one koje su ovde navedene.

[0422] Lečenje AK uklјučuje kriohirurgiju, hiruršku eksciziju i/ili struganje pogođenih područja, fotodinamičku terapiju i topikalne formulacije (npr. kreme, gelove, flastere itd.) koje sadrže steroid, fluorouracil, diklofenak, imikvimod, 5-aminolevulinsku kiselinu (Ameluz<®>). Odobreni tretman za AK je Picato (Ingenol Mebutat)<®>, gel koji sadrži ingenol mebutat (0,015% ili 0,05%). Gel se nanosi na zahvaćena područja na licu ili koži glave jednom dnevno tokom tri uzastopna dana (0,015%), ili na trup ili ekstremitete jednom dnevno tokom dva uzastopna dana (0,05%).

[0424] Poznato je da toksičnost na koži povezana sa upotrebom drugih AK tretmana, kao što je Picato (Ingenol Mebutat)<®>, proizvodi neželjene sporedne efekte ili neželјene reakcije, tj. lokalne kožne reakcije (LSR), koje uklјučuju vezikulaciju, postulaciju, eroziju, ulceraciju, crvenilo, otok, lјuštenje, perutanje, tvrde kvržice, suvoću, gnoj i stvaranje plikova. Ostale nuspojave uklјučuju bol na mestu nanošenja, svrab na mestu nanošenja, iritaciju na mestu nanošenja, otok na mestu nanošenja, osećaj pečenja na mestu nanošenja, infekciju na mestu nanošenja, periorbitalni edem, nazofaringitis, groznicu, bol u grlu, spuštene očne kapke otečene oči, hipopigmentaciju, hiperpigmentaciju i glavobolјu.

[0426] Predmetna prijava obezbeđuje polimorf Oblika B Jedinjenja A za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije bolesti ili stanja (npr. poremećaja proliferacije ćelija) u kome tirozin kinaza (npr. Src tirozin kinaza) ima ulogu, što obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno, terapijski efektivne količine kompozicije koja sadrži Oblik B Jedinjenja A, kao što je ovde opisano.

[0428] U jednom primeru izvođenja, bolest ili stanje je prekancer (npr. prekancerogeno stanje, kao što je ovde opisano). U jednom primeru izvođenja, bolest ili stanje je kancer (npr. kancerogeno stanje kao što je ovde opisano). U jednom primeru izvođenja, bolest ili stanje je AK.

[0429] U jednom primeru izvođenja, čvrsti oblici predmetne prijave su namenjeni za upotrebu tipa njihovog tokalnog davanja subjektu kome je to potrebno.

[0431] U jednom primeru izvođenja, predmetna prijava obezbeđuje polimorf Oblika B Jedinjenja A za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije aktinične keratoze ili psorijaze, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapijski efektivne količine polimorfa Oblika B Jedinjenja A.

[0433] U jednom primeru izvođenja, za bilo koji od postupaka koji su opisani u ovoj prijavi, polimorf Oblika B Jedinjenja A nanosi se na zahvaćeno područje subjekta, pri čemu je pogođeno područje koža.

[0435] U jednom primeru izvođenja, za bilo koji od postupaka koji su opisani u ovoj prijavi, davanje polimorfa Oblika B Jedinjenja A smanjuje broj i/ili težinu lokalnih kožnih reakcija ili drugih neželјenih sporednih efekata kod subjekta u poređenju sa drugim tretmanima aktinične keratoze ili psorijaze. U jednom primeru izvođenja, drugi tretman aktinične keratoze ili psorijaze obuhvata topikalno davanje ingenol mebutata.

[0437] U jednom primeru izvođenja, za bilo koji od postupaka koji su opisani u ovoj prijavi, davanje polimorfa Oblika B jedinjenja smanjuje broj ispitanika koji imaju lokalne kožne reakcije ili druge neželјene sporedne efekte u poređenju sa drugim tretmanima aktinične keratoze ili psorijaze.

[0439] U jednom primeru izvođenja, za bilo koji od postupaka koji su opisani u ovoj prijavi, lokalna kožna reakcija je izabrana od vezikulacije, postulacije, erozije, ulceracije, crvenila, otoka, lјuštenja, perutanja, tvrdih kvržica, suvoće, gnoja i plikova. U jednom primeru izvođenja, za bilo koji od postupka koji su opisani u ovoj prijavi, drugi sporedni efekat je izabran iz grupe koja se sastoji od bola na mestu nanošenja, svraba na mestu nanošenja, iritacije na mestu nanošenja, otoka na mestu nanošenja, osećaja pečenja na mestu nanošenja, infekcije na mestu nanošenja, periorbitalnog edema, nazofaringitisa, groznice, suvog grlu, spuštenih očnih kapaka, otečenih očiju, hipopigmentacije, hiperpigmentacije i glavobolјe.

[0441] U jednom primeru izvođenja, predmetna prijava se odnosi na tretiranje ili lečenje bolesti ili stanja, koji su kao što je ovde opisano, (npr. AK). U jednom primeru izvođenja, predmetna prijava se odnosi na sprečavanje ili prevenciju bolesti ili stanja, koji su kao što je ovde opisano, (npr. AK).

[0443] Definicije

[0445] Kao što se ovde upotrebljava, „lečenje” ili „lečiti” opisuju kontrolu stanja i negu pacijenta u svrhu borbe protiv bolesti, stanja ili poremećaja i uklјučuje davanje jedinjenja predmetne prijave radi ublažavanja simptoma ili komplikacija bolesti, stanja ili poremećaja, ili radi eliminisanja bolesti, stanja ili poremećaja.

[0447] Kao što se ovde upotrebljava, „sprečavanje” ili „prevencija” opisuje smanjenje ili eliminisanje početka simptoma ili komplikacija bolesti, stanja ili poremećaja.

[0449] [0136] Kao što se ovde upotrebljava, predviđeno je da termin „ublažiti” opisuje proces kojim se smanjuje ozbiljnost znaka ili simptoma poremećaja. Važno je napomenuti da se znak ili simptom može ublažiti, a da se pri tome isti ne eliminiše. U poželjnom primeru izvođenja, davanje jedinjenja predmetne prijave dovodi do eliminacije znaka ili simptoma, međutim, eliminacija nije potrebna. Očekuje se da će efektivne doze smanjiti ozbiljnost znaka ili simptoma. Na primer, znak ili simptom poremećaja kao što je kancer, koji se može javiti na više lokacija, ublažava se ukoliko se ozbiljnost kancera smanji unutar najmanje jedne od višestrukih lokacija.

[0451] Kao što se ovde upotrebljava, termin „simptom” se definiše kao indikacija bolesti, obolјenja, povrede ili kao nešto što u telu nije u redu. Simptome oseća ili uočava osoba koja doživlјava simptom, ali koje drugi ne mogu možda lako zapaziti.

[0453] Kao što se ovde upotrebljava, termin „znak” se takođe definiše kao indikacija da nešto u telu nije u redu. Ipak, znaci se definišu kao stvari koje može videti lekar, medicinska sestra ili drugi zdravstveni radnik.

[0455] PRIMERI

[0457] Primeri koji ne pripadaju obimu patetnih zahteva dati su u svrhu upućivanja.

[0459] Primer 1: Rendgenska difraktometrija praha (XRPD)

[0461] XRPD analiza je sprovođena na PanalyticalX’Pert<3>PowderXRPD aparatu sa Si nosaču bez signala pozadine, skeniranjem uzoraka između 3 i 40 °2-teta. Pozicija 2-teta je kalibrisana u odnosu na standardni Panalytical 640 Si prah. Ispitivani materijal je nežno komprimovan na staklenom disku umetnutom u držač uzorka. Uzorak je zatim stavlјan u PanalyticalX’Pert3PowderXRPD difraktometar koji je radio u režimu refleksije, nakon čega je analiziran upotrebom sledećih eksperimentalnih uslova.

[0463] Početna pozicija [°2teta] 3,0000

[0464] Krajnji pozicija [°2teta] 40,0000

[0465] Veličina koraka [°2teta] 0,0131

[0466] Brzina skeniranja [°/s] 0,16

[0467] Režim skeniranja Kontinuiran

[0468] Prorez divergencije Automatski

[0469] Anodni materijal Cu

[0470] K-alfa1 [Å] 1,540598

[0471] K-Alfa2 [Å] 1,544426

[0472] Odnos intenziteta K-A2 / K-Al 0.50000

[0473] Podešavanja rendgenske cevi 40 mA, 45 kV

[0474] Trajanje postupka [min] 4

[0476] Primer 2: Termogravimetrijska/diferencijalna termička analiza (TGA)

[0478] Težina ispitivanog materijala je izmerena na otvorenoj ploči od platine koja je zatim uneta u TA Q500 termogravimetrijski analizator (TGA) kompanije TA Instruments. Uzorak je najpre zagrevan stopom od 10°C/min sa sobne temperature do 300°C i tokom tog vremena je beležena promena težine uzorka. Azot je korišćen kao gas za produvavanje, sa stopom protoka produvavanja uzorka od 15 cm<3>/min i stopom protoka balansiranog pročišćavanja od 25 cm<3>/min.

[0479] Primer 3: Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC)

[0481] Težina ispitivanog materijala je izmerena u aluminijumskoj DSC posudi koja je zatim zaptivena krimpovanjem. Posuda za uzorke je stavlјena u TA Q2000 DSC kompanije TA Instruments. Kada je dobijen stabilan odziv protoka toplote, uzorak i referentni uzorak su zagrevani sa sobne temperature na 300 °C stopom skeniranja od 10 °C/min i praćen je rezultujući odziv protoka toplote. Azot je korišćen kao gas za produvavanje.

[0483] Primer 4: Dinamička sorpcija pare (DVS)

[0485] Dinamička sorpcija pare (DVS) je merena na SMS (Surface Measurement Systems) DVS Intrinsic uređaju, upotrebom sledećih parametara:

[0487] Temperatura 25°C

[0488] Veličina uzorka 10-20 mg

[0489] Gas i stopa protoka N<2>, 200 mL/min

[0490] dm/dt 0,002%/min

[0491] Min. trajanje stabilnosti dm/dt 10 min

[0492] Maksimalno ravnotežno vreme 180 min

[0493] Opseg RV RV od 0% - RV od 95%-RV od 0%

[0494] Veličina koraka RV 10% (RV od 0%-RV od 90%) zatim 5% (RV od 90%-RV od 95%)

[0495] Primer 5: Analiza tečnom hromatografijom visokih performansi (HPLC)

[0497] Za analizu tečnom hromatografijom visokih performansi (HPLC) korišćen je Agilent 1100 sistem sa DAD. Parametri postupka koji su korišćeni navedeni su u tabeli ispod:

[0499] Tabela 7: Parametri HPLC postupka

[0501] HPLC postupak Parametri

[0502] Instrument Agilent 1100 sa DAD detektorom

[0503] Kolona Termo Hypersil Gold, 150×4,6 mm, 3 µm

[0504] Mobilna faza A: 0,05% TFA u vodi

[0505] B: 0,05% TFA u ACN

[0506] Gradijent Vreme (min) A% B%

[0508] 0,0 95 5

[0510] 20,0 30 70

[0511] 21,0 0 100

[0512] 22,0 0 100

[0514] 22,5 95 5

[0516] 30 95 5

[0517] Vreme protoka 30 min

[0518] Stopa protoka 1,0 mL/min

[0519] Talasna dužina 248 nm

[0520] Zapremina injektiranja 10 µL

[0521] HPLC postupak Parametri

[0522] Temperatura kolone 30 °C

[0523] Razblaživač Acetonitril/Voda (1:1)

[0525] Primer 6: Procena rastvorlјivosti

[0527] Rastvorlјivost čvrstih oblika koji su ovde opisani u raznovrsnim rastvaračima merena je u skladu sa sledećim postupcima. Uzorak (~2 mg) je odmeren u staklenu bočicu od 4 mL. Postepeno je zatim u bočicu dodavan rastvarač, u količini od 50 µL po koraku, dok ukupna zapremina nije iznosila 100 µL, nakon čega je dodavano po 100 µL po koraku dok koncentracija nije bila manja od 1,0 mg/mL. Rastvori su temelјno mešani nakon svakog dodavanja, sonikacijom tokom 2 minuta i vorteksovanjem tokom 1 minuta. Dodavanje rastvarača je bilo završeno ukoliko je uzorak rastvoren ili je koncentracija bila <1,0 mg/mL. Zapremine rastvarača (V1 i V2) su beležene i izračunavana je približna rastvorlјivost.

[0529] Primer 7: Postupci skrininga polimorfa

[0531] ▪ Suspenzija

[0533] Približno 5 do 20 mg Jedinjenja A resuspendovano je u 0,1-0,5 mL rastvarača, u staklenoj bočici od 1,5 ili 3,0 mL. Suspenzija je zatim mešana na cilјnoj temperaturi (sobna temperatura ili 50 °C) pri 200 obrtaja u minuti (o/min). Čvrste supstance za XRPD analizu su izolovane centrifugiranjem na 14.000 o/min tokom 5 minuta, na sobnoj temperaturi. Ukoliko nisu bili dobijeni čvrsta supstanca ili gel, suspenzija je prebacivana u laminar radi uparavanja.

[0535] ▪ Dodavanje anti-rastvarača

[0537] Pripreman je koncentrovani rastvor Jedinjenja A u rastvaraču. Rastvor je zatim mešan, pa je brzo dodat anti-rastvarač da bi se indukovalo taloženje. Čvrste supstance za XRPD analizu su izolovane filtriranjem ili centrifugiranjem. Ukoliko nisu bili dobijeni čvrsta supstanca ili gel, suspenzija je prebacivana u laminar radi uparavanja.

[0539] ▪ Sporo hlađenje

[0541] Pripreman je koncentrovani rastvor Jedinjenja A u rastvaraču. Suspenzija je zatim zagrejana do 50 °C i držana je na 50 °C tokom najmanje 30 minuta. Rastvor ili suspenzija su zatim profiltrirani na 50 °C upotrebom PTFE filtera od 0,45 mikrona, nakon čega su filtrati prikuplјeni u čiste bočice. Rastvori su ohlađeni na 5 °C da bi se indukovala taloženja. Čvrste supstance za XRPD analizu su izolovane filtriranjem ili centrifugiranjem. Uzorci koji se nisu istaložili ohlađeni su na -20 °C, da bi se indukovalo taloženje.

[0543] ▪ Difuzija između tečne i gasovite faze

[0545] Koncentrovani, štok rastvor Jedinjenja A u rastvaraču je pripreman u bočici. Ova unutrašnja bočica je zatim smeštena unutar zaptivene veće bočice koja je sadržavala anti-rastvarač. Čvrste supstance za XRPD analizu su izolovane filtriranjem ili centrifugiranjem.

[0546] ▪ Difuzija između čvrste i gasovite faze

[0548] Uzorak Jedinjenja A od 5-15 mg je odmeren u maloj bočici (npr. od 3 mL). Ova unutrašnja bočica je zatim smeštana u veću bočicu (npr. od 20 mL) koja je sadžavala 3-4 mL isparlјivog rastvarača. Spolјna bočica je dalje zaptivena. Sistem je održavan na sobnoj temperaturi tokom 7 dana, omogućavajući pari rastvarača da interaguje sa čvrstom supstancom. Dobijene čvrste supstance su izolovane i analizirane XRPD postupkom.

[0550] ▪ Kristalizacija indukovana polimerima

[0552] Uzorak Jedinjenja A od 5-15 mg je izmeren u staklenoj bočici. Dodata je zatim unapred određena količina odabranog rastvarača da bi se uzorak rastvorio. Odgovarajući polimer je potom dodat u bočicu i uzorci su mešani na sobnoj temperaturi tokom 7 dana. Dobijene čvrste supstance su izolovane i analizirane XRPD postupkom.

[0554] Primer 8: Karakterizacija Oblika C

[0556] Oblik C je okarakterisan XRPD, TGA i DSC analizama (kao što je prethodno opisano). XRPD analiza Oblika C je prikazana na Slici 2.

[0558] Oblik C je pokazao endotermu na 136 °C (Slika 3), što je izmereno DSC postupkom. Oblik C je pokazao gubitak težine od 0,18% pre 150 °C, što je izmereno TGA postupkom i poklapa se sa stanjem anhidrata (Slika 3).

[0560] Primer 9: Rastvorlјivost Oblika C

[0562] Rastvorlјivost Oblika C je procenjivana u rastvaračima prema postupcima koji su prethodno opisani, a rezultati su navedeni u Tabeli 8.

[0564] Tabela 8: Rastvorlјivost Oblika C u odabranim rastvaračima

[0566] Rastvarač Rastvorlјivost (mg/mL)

[0567] MeOH 9,58-19,15

[0568] EtOH 5,14-6,42

[0570] IPA 1,30-1,39

[0571] Aceton 5,69-8,59

[0573] MIBK 1,61-1,76

[0575] EtOAc 2,37-2,63

[0576] IPAc 1,08-1,15

[0578] THF 11,0-22,0

[0579] 2-MeTHF 5,10-6,38

[0580] 1,4-Dioksan 12,6-25,1

[0582] MTBE <1,00*

[0584] ACN 4,43-5,54

[0586] DCM 1,33-1,44

[0587] CHCl3<3>25,9-51,8

[0588] toluen 1,1-1,61

[0589] Rastvarač Rastvorlјivost (mg/mL)

[0590] n-Heptan <1,00

[0592] H2O < 1,00

[0593] *- Rastvoreno nakon zagrevanja do 50 °C tokom 2 sata,

[0594] Primer 10: Skrining polimorfa na bazi suspenzije

[0595] Jedinjenje A je resuspendovano prema postupcima koji su prethodno opisani. Dobijene čvrste supstance su analizirane XRPD postupkom i identifikovano je njihovo fizičko stanje. Rezultati su navedeni u Tabeli 9.

[0596] Suspenzije su podvrgnute skriningu na sobnoj temperaturi i na 50°C i pokazale su slične difraktograme praha koji su odgovarali obliku C. Suspenzija u hloroformu na sobnoj temperaturi dala je Oblik C+B (Slika 4).

[0597] Tabela 9. Sažetak eksperimenata skininga polimorfa zasnovanih na suspenziji

[0598] Temp. Rastvarač Jedinjenje A Rastvarač Oblik

[0599] (mg) (mL) polimorfa

[0600] Sobna (ST) MeOH 15,9 0,1 C

[0601] ST EtOH 14,5 0,1 C

[0603] ST IPA 15,4 0,1 C

[0604] ST Aceton 16,5 0,1 C

[0606] ST MIBK 15,7 0,1 C

[0607] ST EtOAc 14,5 0,1 C

[0608] ST IPAc 18,7 0,1 C

[0610] ST THF 15,3 0,1 C

[0611] ST 2-Me-THF 17,9 0,1 C

[0612] ST Dioksan 16,7 0,1 C

[0614] ST MTBE 15,7 0,1 C

[0616] ST ACN 18,6 0,1 C

[0618] ST DCM* 14,7 0,1 C

[0619] ST CHCl3<3>* 18,1 0,1 C+B

[0620] ST Toluen 16,3 0,1 C

[0621] ST Heptan 17,3 0,2 C

[0622] ST Voda 14,6 0,2 C

[0623] ST CHCl3<3>/MTBE

[0625] (1:3) 14,0 0,2 C

[0626] ST MeOH/Voda

[0628] (1:3) 15,2 0,2 C

[0629] ST Aceton/Heptan

[0631] (1:3) 18,9 0,2 C

[0632] ST THF/Toluen

[0634] (1:3) 17,2 0,2 C

[0635] ST Dioksan/IPA

[0637] (1:3) 14,8 0,2 C

[0638] ST EtOH/DCM

[0640] (1:1)* 15,7 0,1 C

[0641] ST 2-Me-THF/MIBK

[0643] (1:1) 15,6 0,2 C

[0644]

[0646] Primer 11: Difuzija pare

[0648] Jedinjenje A je pripremano za eksperimente difuzije između tečne i čvrste faze prema postupcima koji su prethodno opisani. Dobijene čvrste supstance su analizirane XRPD postupkom i identifikovano je njihovo fizičko stanje (Tabele 10 i 11).

[0650] Eksperimenti difuzije između čvrste i gasovite faze dali su Oblik C. Postupci difuzije između tečne i gasovite faze dali su Oblik A sa EtOH/heksanom i MeOH/heksanom (Slika 5), i Oblik B sa MeOH/MTBE i CHCl3/MTBE (Slika 6).

[0651]

[0653] Primer 12: Sporo hlađenje

[0654] Jedinjenje A je pripremano za eksperimente sporog hlađenja prema prethodno opisanim postupcima. Dobijene čvrste supstance su analizirane XRPD postupkom i identifikovano je njihovo fizičko stanje (Tabela 12). Eksperimenti sporog hlađenja dali su Oblik A (Slika 7) i Oblik B (Slika 8).

[0656]

[0657]

[0659] Primer 13: Kristalizacija indukovana polimerom

[0661] Jedinjenje A je pripremano za eksperimente kristalizacije indukovane polimerom prema postupcima koji su prethodno opisani. Dobijene čvrste supstance su analizirane XRPD postupkom i identifikovano je njihovo fizičko stanje (Tabela 13).

[0663]

[0665] Primer 14: Kristalizacija dodavanjem anti-rastvarača

[0667] Jedinjenje A je pripremano za eksperimente dodavanja anti-rastvarača prema postupcima koji su prethodno opisani. Dobijene čvrste supstance su analizirane XRPD postupkom i identifikovano je njihovo fizičko stanje (Tabela 14). Većina eksperimenata dodavanja anti-rastvarača dala je Oblik A (Slika 9), Oblik A+B i Oblik B (Slika 10).

[0668]

[0670] Primer 15: Karakterizacija Oblika A

[0672] Oblik A je dobijen višestrukim postupcima skrininga. Uzorak Oblika A je dobijen dodavanjem anti-rastvarača (rastvarač: EtOH, anti-rastvarač: IPAc) na sobnoj temperaturi i analiziran je XRPD postupkom (Primer 12 i Slika 11).

[0674] DSC analiza je pokazala da Oblik A ispoljava endoterme na 128,5 °C i 137,5 °C (Slika 12). Oblik A je pokazao gubitak težine od 0,36% pre 150 °C, što je izmereno TGA postupkom.

[0676] Oblik A nije pokazao gubitak kristalnosti nakon sušenja na vazduhu ili sušenja u vakuumu, što je izmereno XRPD postupkom (Slika 13). DSC analiza je pokazala da Oblik A (sušen u vakuumu) nije pokazao nikakvu promenu u odnosu na uzorak sušen na vazduhu (Slika 14).

[0678] Primer 16: Karakterizacija Oblika B

[0680] Oblik B je dobijen višestrukim postupcima skrininga. Primer iz dodavanja anti-rastvarača (rastvarač: MeOH, anti-rastvarač: IPAC) je prikazan na Slici 15.

[0682] DSC analiza je pokazala da Oblik B ispoljava endotermu na 136 °C (Slika 16). TGA analiza je pokazala gubitak težine od 0,20% pre 150 °C.

Claims (5)

1. Patentni zahtevi

1. Polimorf Oblika B Jedinjenja A:

naznačen time što su pikovi rendgenske difraktometrije praha na približno 6,4; 7,2; 19,3; 19,9; 21,6; 22,1 i 22,6 °2θ upotrebom Cu Kα zračenja, gde se temin približno odnosi na navedenu vrednost ± 0,2 °2θ.

2. Polimorf Oblika B prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što:

(a) endotermni događaj je sa početkom na između približno 133 °C i približno 138 °C, što je izmereno DSC postupkom;

(b) DSC termogram sadrži endotermni događaj sa početkom na približno 136 °C; ili

(c) gubitak težine od približno 0,20% je između oko 33 °C i oko 150 °C, što je izmereno TGA postupkom,

gde se termin približno odnosi na navedenu vrednost ± 2 °C ili ± 0,5%, a termin oko se odnosi na navedenu vrednost ± 2 °C

3. Farmaceutska kompozicija koji sadrži polimorf Oblika B prema patentnom zahtevu 1 i farmaceutski prihvatlјiv nosač ili ekscipijens.

4. Postupak za pripremu polimorfa Oblika B prema patentnom zahtevu 1, koji obuhvata:

resuspendovanje Jedinjenja A u hloroformu;

omogućavanje da para anti-rastvarača difunduje u koncentrovan rastvor Jedinjenja A u metanolu ili hloroformu;

sporo hlađenje rastvora Jedinjenja A u acetonu, izopropil acetatu, 2-Me-THF, etil acetatu, acetonitrilu ili smeši hloroforma i heptana; ili

dodavanje anti-rastvarača rastvoru Jedinjenja A u hloroformu, metanolu, acetonu ili acetonitrilu.

5. Polimorf Oblika B prema patentnom zahtevu 1, za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije bolesti ili stanja u kome Src tirozin kinaza ima ulogu, pri čemu postupak obuhvata davanje polimorfa subjektu kome je to potrebno.