ES3058225T3 - Drug delivery formulations - Google Patents

Abstract

La presente invención está dirigida a métodos para tratar enfermedades y trastornos psiquiátricos que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una formulación inyectable que comprende risperidona, copolímeros tribloque y dibloque en donde la concentración de risperidona es de 250-400 mg/mL y el volumen de inyección es de 1 mL o menos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Formulaciones de administración de fármacos

[0003] Referencia cruzada a solicitud relacionada

[0004] Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos de América núm. 62/900.061, presentada el 13 de septiembre de 2019.

[0005] Campo de la invención

[0006] La presente invención se refiere a métodos para tratar enfermedades y trastornos psiquiátricos que responden a risperidona con composiciones farmacéuticas de risperidona de alta concentración y bajo volumen que comprenden un copolímero en tribloque y un copolímero en dibloque.

[0007] Antecedentes de la presente invención

[0008] La risperidona es un antipsicótico atípico, un antagonista serotoninérgico (receptor 5-HT2A) y dopaminérgico (receptor D2, D3 y D4). La sustancia también se une a receptores alfa-1-adrenérgicos, receptores histaminérgicos H1 y, en menor medida, receptores alfa-2-adrenérgicos. No tiene afinidad por los receptores colinérgicos. La risperidona se ha aprobado por la FDA desde 1994 para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos y adolescentes de 13 a 17 años de edad, y se ha comercializado bajo el nombre de Risperdal<MR>. Actualmente disponible en versiones oral e inyectable, la risperidona está aprobada para una serie de otras indicaciones, incluyendo el tratamiento para la demencia, la ansiedad, algunos trastornos bipolares, la depresión, y los episodios maníacos o psicóticos.

[0009] La risperidona se utiliza en el tratamiento de primera línea de la esquizofrenia debido a su perfil de seguridad y recomendación para el tratamiento a medio y largo plazo. Los productos inyectables de acción prolongada (LAI) se han aprobado por la FDA. Risperdal Consta<MR>, es un producto de risperidona inyectable para administración intramuscular (IM) quincenal. Risperdal Consta se proporciona en dosis de 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg y 50 mg de risperidona/ vial con una jeringa que tiene 2 mL de diluyente. El producto requiere múltiples pasos de reconstitución y suplementación oral al inicio del tratamiento. Las inyecciones intramusculares son habitualmente dolorosas e inductoras de ansiedad, en particular para la población diana. Perseris<MR>, un producto de risperidona inyectable para administración subcutánea mensual, se proporciona en dos jeringas que requieren una mezcla y resuspensión significativas antes de la administración. Perseris<MR>se proporciona en dos concentraciones de dosis, 90 mg (0,6 mL) y 120 mg (0,8 mL).

[0010] Se han utilizado sistemas de administración de fármacos que incluyen polímeros tal como copolímeros en dibloque y tribloque para administrar una variedad de fármacos y en general se formulan para administrar fármacos específicos, ya sean fármacos hidrófobos o fármacos hidrófilos. Dependiendo de la solubilidad de fármaco, estas formulaciones de fármaco difieren en las concentraciones de polímero, los tipos de polímeros utilizados, los pesos moleculares de los polímeros y los disolventes utilizados en las formulaciones.

[0011] El tipo de entorno en el que se administra el fármaco es una consideración importante en la formulación de un sistema de administración de fármacos. Por lo tanto, existen composiciones de administración de fármacos que se preparan usando polímeros sensibles a la temperatura, polímeros sensibles a la fase, polímeros sensibles al pH y polímeros fotosensibles. Ver, por ejemplo, K. Al-Tahami y J. Singh "Smart Polymer Based Delivery Systems for Peptide and Proteins," Recent Patents on Drug Delivery & Formulation, 1: páginas: 65-71 Bentham Science Publishers, LTD.2007.

[0012] La patente de Estados Unidos de América núm. 9.023.897 y la publicación de patente de Estados Unidos de América US2019/160171 describen formulaciones farmacéuticas hechas de polímeros en tribloque y dibloque biodegradables, que son útiles para la administración de una variedad de activos.

[0013] Existe la necesidad de formulaciones de risperidona de acción prolongada que respalden el cumplimiento del paciente, disminuyan la ansiedad de administración del paciente, y sean más fáciles de preparar y administrar para los profesionales del cuidado de la salud. Un desafío en el tratamiento de enfermedades o trastornos psiquiátricos usando risperidona incluye, por ejemplo, la capacidad de inyectar por vía subcutánea una formulación de acción prolongada que tiene una dosis alta de agente activo en un volumen de inyección bajo, con una viscosidad inyectable. Otro desafío es el desarrollo de una formulación inyectable subcutánea de acción prolongada que tiene una ráfaga inicial baja de agente activo. En el caso de que la formulación de acción prolongada se deba remover (debido a un evento adverso u otra razón), la formulación de acción prolongada debe ser escindible del paciente. Los métodos divulgados en la presente satisfacen aquellas necesidades y otras.

[0014] Sumario de la invención

[0015] Se proporcionan en la presente formulaciones farmacéuticas para usarse en un método para tratar una enfermedad o trastorno psiquiátrico en un sujeto, que comprende administrar por vía subcutánea al sujeto con una frecuencia de no más de una vez cada 21 días:1 mL o menos de una formulación farmacéutica que comprende:

[0016] a) risperidona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a una concentración de aproximadamente 250-400 mg/mL, equivalente a risperidona;

[0017] b) un copolímero en tribloque biodegradable que tiene la fórmula:

[0018] poli(ácido láctico)v-poli(etilenglicol)w,-poli(ácido láctico)x

[0019] en donde v y x son el número de unidades de repetición que varían de 24 a 682 y w es el número de unidades de repetición que varían de 4 a 273 y v=x o v≠x;

[0020] c) un copolímero en dibloque biodegradable que tiene la fórmula:

[0021] metoxi poli(etilenglicol)y-poli(ácido láctico)z,

[0022] en donde y y z son el número de unidades de repetición, en donde y es el número de unidades de repetición que varían de 3 a 45 y z es el número de unidades de repetición que varían de 7 a 327; y

[0023] en donde la relación del copolímero en tribloque biodegradable de (b) y el copolímero en dibloque biodegradable de (c) es de 1:3 a 1:8 o de 1:1 a 1:19 o de 3:2 a 1:19, en esta formulación, que es insoluble en un entorno acuoso. En particular, el principio activo de la formulación inyectable de la presente invención es risperidona presente en una concentración de 250 mg/mL o mayor, por ejemplo, aproximadamente 250 mg/mL a 400 mg/mL, o aproximadamente 300 mg/mL a aproximadamente 400 mg/mL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 250 mg/mL a 400 mg/mL de risperidona.

[0024] Con las formulaciones inyectables de la invención, el principio activo tiene una duración de liberación de 21-90 días (aproximadamente 3 semanas a aproximadamente 3 meses) o 30-90 días (aproximadamente 1 mes a aproximadamente 3 meses). En algún aspecto, la duración de liberación es de aproximadamente 28-31 días (de aproximadamente 4 semanas a aproximadamente 1 mes). En algún aspecto, la duración de la liberación es de aproximadamente 56-63 días (de aproximadamente 8 semanas a aproximadamente 2 meses a aproximadamente 9 semanas). En algunos aspectos, la duración de la liberación es de aproximadamente 84-94 días (aproximadamente 12 semanas a aproximadamente 13 semanas o aproximadamente 12 semanas a aproximadamente 3 meses).

[0025] Otros aspectos y realizaciones se exponen a continuación, o surgirán fácilmente a partir de la siguiente descripción de las realizaciones preferidas.

[0026] Breve descripción de las figuras

[0027] La figura 1 muestra el % de liberación acumulada en función del tiempo para las formulaciones F84 y F85.

[0028] La figura 2 muestra el % de liberación acumulada en función del tiempo para las formulaciones F88 y F89.

[0029] Descripción detallada de la invención

[0030] Definiciones

[0031] Como se utiliza en la presente, el término "biodegradable" significa que los copolímeros en tribloque y dibloque se erosionarán o degradaránin vivodespués de un período de tiempo para formar componentes no tóxicos más pequeños.

[0032] Cualquier declaración en la descripción que se refiera a un método de tratamiento/tratamiento de una enfermedad/condición se debe interpretar como una formulación/composición para usarse en el tratamiento de una enfermedad/condición.

[0033] El término "administración parental" abarca intramuscular, intraperitoneal, intraabdominal, subcutánea, intravenosa e intraarterial. También abarca administración intradérmica, intracavernosa, intravítrea, intracerebral, intratecal, epidural e intraósea. La administración de la formulación de la invención es subcutánea.

[0034] Se debe considerar el término "aproximadamente" como que divulga el intervalo definido por los valores absolutos de los dos puntos finales. Por ejemplo, la expresión "de aproximadamente 300 a aproximadamente 400" también divulga los valores 300 y 400. Cuando se utiliza para modificar un número individual, el término "aproximadamente" puede referirse a más o menos 10% del valor indicado e incluye el número indicado. Por ejemplo, "aproximadamente 15%" puede indicar un intervalo de 13,5% a 16,5%, y "aproximadamente 1" significa de 0,9 a 1,1.

[0035] El término "sujeto" abarca a todos los miembros del Reino Animalia.

[0036] El principio activo de acuerdo con la invención es risperidona y sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Como se utiliza en la presente, "enfermedad o trastorno psiquiátrico" se refiere a una enfermedad mental, independientemente de la etiología. Ciertas enfermedades y trastornos psiquiátricos que se conoce que responden a la risperidona incluyen, por ejemplo, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno bipolar, e irritabilidad en niños en el espectro del autismo.

[0037] El término "implante" significa que las composiciones de administración de fármacos son inyectables, se formanin situ, son biodegradables y se convierten en implantes sólidos (o semisólidos)in situ. Por lo tanto, las formulaciones que se describen en la presente son líquidos fluidos que se pueden inyectar fácilmente a través de una jeringa sin fuerza excesiva.

[0038] Como se utiliza en la presente "unidades de repetición" son las unidades recurrentes fundamentales de un polímero. Por ejemplo, el ácido láctico (LA) es la unidad de repetición en poli(ácido láctico) y el óxido de etileno (EO) es la unidad de repetición en poli(etilenglicol).

[0039] Por "polietilenglicol con terminación de cadena en extremo" (cPEG) se refiere a PEG en los que se hace reaccionar un grupo hidroxilo terminal e incluye PEG de terminación de cadena en alcoxi, PEG de terminación de cadena en uretano, PEG de terminación de cadena en éster, y compuestos similares. El grupo de terminación de cadena es un grupo químico que no contiene una función química susceptible de reaccionar con ésteres cíclicos como lactida, glicolida, caprolactona y similares u otros ésteres y mezclas de los mismos. La reacción de un polímero de PEG con terminación de cadena en extremo con lactida genera un copolímero de cPEG-PLA en dibloque. Por ejemplo, mPEG-PLA se refiere a un copolímero en dibloque de PEG-polilactida con terminación de cadena en metoxi. La abreviatura "PEG" se refiere a poli(etilenglicol), poli(óxido de etileno) o poli(oxietileno) y los términos se usan indistintamente en la presente.

[0040] La abreviatura de "PLA" se refiere a polilactida, ácido poliláctico o poli(ácido láctico) y los términos se usan indistintamente en la presente.

[0041] La abreviatura "T" o "TB" se refiere a uno o más copolímeros en tribloque, en tanto que la abreviatura "D" o "DB" se refiere a uno o más copolímeros en dibloque.

[0042] El término "dibloque", como se utiliza en la presente, se refiere, por ejemplo, a un copolímero de PEG-poliéster con terminación de cadena en extremo. "mPEG" se refiere a metoxi polietilenglicol. El PEG en el copolímero en dibloque se puede proteger con entidades de protección conocidas que no sean un grupo metoxi. Los ejemplos de polietilenglicoles con terminación de cadena en extremo incluyen PEG con terminación de cadena en alcoxi tal como metoxiPEG o etoxiPEG, PEG con terminación de cadena en uretano, PEG con terminación de cadena en éster, PEG con terminación de cadena en amina y PEG con terminación de cadena en amida. Esta lista de PEG con terminación de cadena en extremo no es exhaustiva y una persona versada en la técnica reconocería PEG con terminación de cadena en extremo adicionales, que no se listan.

[0043] El término "tribloque" se refiere, por ejemplo, a un copolímero de poliéster-PEG-poliéster, preferentemente copolímero de poli(ácido láctico) -PEG-poli (ácido láctico).

[0044] Las composiciones de administración de fármacos biodegradables usadas en los métodos de la presente invención se describen en la Patente de Estados Unidos de América núm.9.023.897.

[0045] La estructura de los copolímeros en tribloque/dibloque biodegradables de la invención también se puede representar como sigue:

[0046] Av-Bw-Ax, que se refiere al copolímero en tribloque de poli(ácido láctico)v-poli(óxido de etileno)w-poli(ácido láctico)x, también se identifica en la presente como PaRb, donde "a" es el tamaño de PEG en kDa y "b" es la relación molar LA/EO (v+x/p).

[0047] Cy-Az, que se refiere al copolímero de mPEG-PLA en dibloque: metoxi-poli(etilenglicol)y-poli(ácido láctico)z, también se identifica en la presente como dPaRb, donde "a" es el tamaño de PEG en kDa y "b" es la relación molar LA/EO (z/y). El grupo metoxi, u otro grupo de terminación de cadena, terminará la cadena de uno de los dos grupos hidroxilo del PEG. La cadena de poli(ácido láctico) se extenderá sólo desde el grupo hidroxilo libre.

[0048] El número de unidades de repetición (grado de polimerización (DP)) de y y z en la composición en dibloque puede variar. Por lo tanto, y puede, por ejemplo, variar de 7 a 43 o 3 a 45 y z puede variar de 32 a 123 o 7 a 327. Por ejemplo, y puede ser 25 y z puede ser 123, y puede ser 34,5 y z puede ser 123 o y puede ser 45 y z puede ser 32. El grado de polimerización para PEG (DP-PEG) se calcula al dividir el peso molecular de PEG del PEG con terminación de cadena por el peso molecular unitario de EO (44 Da). El grado de polimerización para PLA (DP-PLA) se calcula al multiplicar DP-PEG por la relación LA/EO.

[0049] La relación LA/EO se refiere a la relación molar de unidades de ácido láctico a unidades de óxido de etileno que está presente en cada uno de los copolímeros en bloque presentes en la composición de administración de fármacos biodegradables. Se determina experimentalmente por RMN. La relación molar LA / EO del copolímero en tribloque puede variar de 0,5 a 3,5. En otro aspecto, la relación molar LA/EO en el tribloque puede variar de 0,5 a 2,5 en las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente. En aun otro aspecto, la relación LA/EO en el tribloque puede variar de 0,5 a 22,3.

[0051] La relación LA/EO en el dibloque puede variar de 2 a 6. En otro aspecto, la relación LA/EO en el dibloque puede variar de 3 a 5 en las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente. En otro aspecto, la relación LA/EO en el dibloque puede variar de 0,8 a 13.

[0053] El grado de polimerización o DP es el número de unidades de repetición en una cadena de polímero promedio en el tiempo t en una reacción de polimerización. Por ejemplo, el grado de polimerización para PEG es aproximadamente 45 a 170 o puede ser 4 a 273 o 3 a 45, en tanto que para PLA puede variar de aproximadamente 84 a 327 o puede ser 24 a 682 o 7 a 327.

[0055] Los métodos de la presente invención usan una composición de fármaco biodegradable que comprende un copolímero en tribloque y un copolímero en dibloque. El copolímero en tribloque biodegradable tiene la fórmula: A<v>-B<w>-A<x>, en donde A es un poli(ácido láctico) y B es poli(etilenglicol) y v y x son el número de unidades de repetición del poli(ácido láctico) y varían de 24 a 682; y w es el grado de polimerización (número de unidades de repetición) para el poli(etilenglicol) y varía de 4 a 273, y v=x o v≠x. El grado de polimerización para DP-PEG se calcula al dividir el peso molecular de PEG por el peso molecular de la unidad de EO (44 Da). v+x es igual al grado de polimerización (número de unidades de repetición) para PLA. DP-PLA se calcula al multiplicar DP-PEG por la relación LA/EO.

[0057] El tamaño del PEG en el copolímero en tribloque puede variar de 194 Da a 12.000 Da.

[0059] El copolímero en tribloque se puede combinar con un copolímero en dibloque biodegradable que tiene la fórmula: C<y>-A<z>, en donde A es un poliéster (es decir, PLA) y C es un polietilenglicol con terminación de cadena en extremo y y y z son el número de unidades de repetición que varían de 7 a 371 o de 3 a 327. Esta combinación tiene una relación de copolímero en tribloque a copolímero en dibloque que varía de 1:3 a 1:8 o de 1:1 a 1:19 o de 3:2 a 1:19. En algunos aspectos, la relación de copolímero en tribloque con respecto a copolímero en dibloque es de 3:2 a 1:5. En algunos aspectos, la relación de copolímero en tribloque con respecto a copolímero en dibloque es de 3:2 a 1:4,5. En algunos aspectos, la relación de copolímero en tribloque con respecto a copolímero en dibloque es de 3:2 a 1:4. En algunos aspectos, la relación de copolímero en tribloque con respecto a copolímero en dibloque es de 3:2 a 1:3,5. En algunos aspectos, la relación de copolímero en tribloque con respecto a copolímero en dibloque es de 3:2 a 1:3. En algunos aspectos, la relación de copolímero en tribloque con respecto a copolímero en dibloque es de 3:2 a 1:2,5. En algunos aspectos, la relación de copolímero en tribloque con respecto a copolímero en dibloque es de 3:2 a 1:2. En algunos aspectos, la relación de copolímero en tribloque con respecto a copolímero en dibloque es de 3:2 a 1:1,5. En algunos aspectos, la relación de copolímero en tribloque con respecto a copolímero en dibloque es de 3:2 a 1:1.

[0061] En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno psiquiátrico es esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, o trastorno bipolar. En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno psiquiátrico es esquizofrenia o trastorno bipolar. En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno psiquiátrico es esquizofrenia. En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno psiquiátrico es trastorno esquizoafectivo. En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno psiquiátrico es trastorno bipolar. En algunos aspectos, la enfermedad psiquiátrica es demencia. En algunos aspectos, la enfermedad psiquiátrica es trastorno bipolar. En algunos aspectos, la enfermedad psiquiátrica es depresión. En algunos aspectos, la enfermedad psiquiátrica es un trastorno maníaco. En algunos aspectos, la enfermedad psiquiátrica es un episodio psicótico. El método de tratamiento, como se utiliza en la presente, se refiere a aliviar los síntomas de la enfermedad o trastorno psiquiátrico. En algunas realizaciones, el método de tratamiento incluye un retraso en el tiempo hasta la recaída en comparación a un sujeto que no recibe la formulación farmacéutica. En algunas realizaciones, el método de tratamiento incluye una tasa de recaída inminente reducida como se estima usando el método de Kaplan-Meier. En algunas realizaciones, el método de tratamiento incluye una tasa observada reducida de recaída inminente. En algunas realizaciones, el método de tratamiento incluye mantener la estabilidad, lo que incluye cumplir con todos los siguientes criterios durante al menos 4 semanas consecutivas: estado ambulatorio; puntuación total de PANSS ≤80; presencia mínima de síntomas psicóticos específicos en la PANSS, como se mide por un puntuación de ≤4 en cada uno de los siguientes elementos: desorganización conceptual, desconfianza, comportamiento alucinatorio, y contenido de pensamiento inusual; puntuación de Impresión Clínica Global de Gravedad (CGI-S) ≤4 (moderadamente enfermo); y puntuación de Impresión Clínica Global de Gravedad de Suicidio (CGI-SS) ≤2 (levemente suicida) en la Parte 1 y ≤5 (mínimamente empeorado) en la Parte 2. El porcentaje se calculará como el número de pacientes que mantuvieron la estabilidad en el criterio de valoración dividido por el número de pacientes en el grupo de tratamiento determinado. En algunas realizaciones, el método de tratamiento incluye lograr la remisión. Todos los criterios de remisión se pueden derivar de los artículos de PANSS.

[0063] En algunos aspectos, la presente invención se refiere a métodos de administración subcutánea para tratar una enfermedad o trastorno psiquiátrico en un sujeto. En realizaciones particularmente preferidas, el sujeto es un ser humano. En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano adulto, de edad mayor que 18 años. En alguna realización, el sujeto es un adolescente humano, de 13 a 18 años de edad.

[0064] Los métodos de la invención comprenden la administración subcutánea de una formulación de alta concentración y bajo volumen de risperidona a un sujeto. En algunas realizaciones, la administración subcutánea es al abdomen del sujeto. En otras realizaciones, la administración subcutánea es en la parte superior del brazo del sujeto. La administración subcutánea de la formulación de risperidona de la invención puede dar por resultado la formaciónin situde un implante sólido o semisólido. En estas realizaciones, la formulación sólida o semisólida es escindible (es decir, se puede remover del sujeto) después de la administración en el sujeto. Un profesional del cuidado de la salud con experiencia en la técnica será capaz de determinar la manera y el tiempo preferidos para escindir. En algunos aspectos de los métodos de la invención, la administración es con una frecuencia de no más de una vez cada 21 días. En estos aspectos, la administración da por resultado el tratamiento de la enfermedad o trastorno psiquiátrico durante al menos 21 días. En algunas realizaciones, la administración es con una frecuencia de no más de una vez cada 28 días. En estos aspectos, la administración da por resultado el tratamiento de la enfermedad o trastorno psiquiátrico durante al menos 28 días. En algunas realizaciones, la administración es con una frecuencia de no más de una vez cada 30 días. En estos aspectos, la administración da por resultado el tratamiento de la enfermedad o trastorno psiquiátrico durante al menos 30 días. En otras realizaciones, la administración es con una frecuencia de no más de una vez cada 45 días. En estos aspectos, la administración da por resultado el tratamiento de la enfermedad o trastorno psiquiátrico durante al menos 45 días. En otras realizaciones, la administración es con una frecuencia de no más de una vez cada 56 días. En estos aspectos, la administración da por resultado el tratamiento de la enfermedad o trastorno psiquiátrico durante al menos 56 días. En otras realizaciones, la administración es con una frecuencia de no más de una vez cada 60 días. En estos aspectos, la administración da por resultado el tratamiento de la enfermedad o trastorno psiquiátrico durante al menos 60 días.

[0065] De acuerdo con los métodos de la invención, al sujeto se le administra 1 mL o menos de una formulación farmacéutica, como se describe en la presente. En algunas realizaciones, al sujeto se le administra 1 mL de la formulación farmacéutica. En otras realizaciones, al sujeto se le administra 0,9 mL o menos de la formulación farmacéutica. En otras realizaciones, al sujeto se le administra 0,8 mL o menos de la formulación farmacéutica. En otras realizaciones, al sujeto se le administra 0,7 mL o menos de la formulación farmacéutica. En otras realizaciones, al sujeto se le administra 0,6 mL o menos de la formulación farmacéutica. En otras realizaciones, al sujeto se le administra 0,5 mL o menos de la formulación farmacéutica. En otras realizaciones, al sujeto se le administra 0,4 mL o menos de la formulación farmacéutica. En otras realizaciones, al sujeto se le administra 0,3 mL o menos de la formulación farmacéutica. En otras realizaciones, al sujeto se le administra 0,2 mL o menos de la formulación farmacéutica. En otras realizaciones, al sujeto se le administra 0,1 mL o menos de la formulación farmacéutica. En algunas realizaciones, al sujeto se le administra 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, o 1 mL de la formulación farmacéutica. En algunas realizaciones, al sujeto se le administra 0,1, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19, 0,2, 0,21, 0,22, 0,23, 0,24, 0,25, 0,26, 0,27, 0,28, 0,29, 0,3, 0,31, 0,32, 0,33, 0,34, 0,35, 0,36, 0,37, 0,38, 0,39, 0,4, 0,41, 0,42, 0,43, 0,44, 0,45, 0,46, 0,47, 0,48, 0,49, 0,5, 0,51, 0,52, 0,53, 0,54, 0,55, 0,56, 0,57, 0,58, 0,59, 0,6, 0,61, 0,62, 0,63, 0,64, 0,65, 0,66, 0,67, 0,68, 0,69, 0,7, 0,71, 0,72, 0,73, 0,74, 0,75, 0,76, 0,77, 0,78, 0,79, 0,8, 0,81, 0,82, 0,83, 0,84, 0,85, 0,86, 0,87, 0,88, 0,89, 0,9, 0,91, 0,92, 0,93, 0,94, 0,95, 0,96, 0,97, 0,98, 0,99, o 1 mL de la formulación farmacéutica. En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica comprende de 250 mg/mL a 400 mg/mL de risperidona o una sal de la misma, equivalente a risperidona.

[0066] De acuerdo con los métodos de la invención, las formulaciones farmacéuticas administradas comprenden risperidona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica comprende risperidona como base de risperidona. En otras realizaciones, la formulación farmacéutica comprende risperidona como una sal farmacéuticamente aceptable de risperidona. En otras realizaciones, la formulación farmacéutica comprende risperidona como una mezcla de base de risperidona y una sal farmacéuticamente aceptable de risperidona.

[0067] La cantidad farmacéuticamente efectiva de risperidona puede variar dependiendo del grado de la condición médica del sujeto y el tiempo requerido para administrar la risperidona. Los métodos de la invención se dirigen particularmente a formulaciones que tienen la risperidona (o sal de la misma) a una concentración de al menos 250 mg/mL, equivalente a risperidona, en un volumen de administración de 1 mL o menos. En tanto que no hay límite superior crítico en la cantidad de risperidona (o sal de la misma), la formulación debe ser de una viscosidad adecuada para inyección a través de una aguja de jeringa tal que pueda tratar efectivamente la enfermedad o trastorno psiquiátrico sin exponer al sujeto a un riesgo de sobredosis de risperidona.

[0068] La concentración de risperidona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, utilizada en la composición de administración de fármacos biodegradables de la invención es al menos 250 mg/mL equivalente a risperidona, preferentemente al menos 300 mg/mL equivalente a risperidona. En algunas realizaciones, la concentración de risperidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma utilizada en la composición de administración de fármacos biodegradables de la invención es 250-300 mg/mL equivalente a risperidona. En otras realizaciones, la concentración de risperidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma utilizada en la composición de administración de fármacos biodegradables de la invención es de 300-400 mg/mL equivalente a risperidona. En otras realizaciones, la concentración de risperidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma utilizada en la composición de administración de fármacos biodegradables de la invención es de 300-350 mg/mL equivalente a risperidona. En otras realizaciones, la concentración de risperidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma utilizada en la composición de administración de fármacos biodegradables de la invención es de 350-400 mg/mL equivalente a risperidona.

[0070] Las concentraciones de risperidona, o la cantidad equivalente de una sal de risperidona, en las formulaciones pueden variar de aproximadamente 250 mg/mL a 400 mg/mL, 260 mg/mL a 400 mg/mL, 270 mg/mL a 400 mg/mL, 280 mg/mL a 400 mg/mL, 290 mg/mL a 400 mg/mL, 300 mg/mL a 400 mg/mL, 310 mg/mL a 440 mg/mL, 315 mg/mL a 440 mg/mL, 320 mg/mL a 400 mg/mL, 330 mg/mL a 400 mg/mL, 340 mg/mL a 400 mg/mL, 350 mg/mL a 400 mg/mL, 360 mg/mL a 400 mg/mL, 370 mg/mL a 400 mg/mL, 380 mg/mL a 400 mg/mL, 390mg/mL a 400 mg/mL, 260 mg/mL a 340 mg/mL, 270 mg/mL a 340 mg/mL, 280 mg/mL a 340 mg/mL. En diversas realizaciones, las concentraciones de risperidona, o la cantidad equivalente de una sal de risperidona, en las formulaciones son (en mg/mL) 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, o 400.

[0072] En algunos aspectos, la concentración de risperidona, o la cantidad equivalente de una sal de risperidona, en las formulaciones es mayor que 400 mg/mL, por ejemplo (en mg/mL), 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490 o 500.

[0074] La longitud de la cadena de poliéster se define por su relación molar de poliéster con respecto a óxido de etileno, que es de entre 0,5 a 3,5 o de 0,5 a 2,5 o de 0,5 a 22,3 para el copolímero en tribloque y de 3 a 5 o de 2 a 6 o de 0,8 a 13 para el copolímero en dibloque. Por lo tanto, por ejemplo, si se utiliza ácido poliláctico, la longitud de cadena se define por la relación molar de ácido láctico/óxido de etileno.

[0076] La masa del polietilenglicol con terminación de cadena en extremo puede variar de 164 Da a 2.000 Da o de 100 Da a 2 kDa. Puede variar en el intervalo inferior de 100 a 300 Da o en el intervalo de 1 kDa a 2 kDa.

[0078] El tamaño de la cadena de polietilenglicol varía de 200 Da a 12 kDa en la composición de administración de fármacos biodegradables o puede variar de 400 Da a 12 kDa o de 194 Da a 12 kDA.

[0080] En otro aspecto, el copolímero en tribloque está presente en una cantidad de 6% a 10% (% p/p) del peso total de la composición. En otro aspecto, el copolímero en tribloque está presente en una cantidad de 6% a 10% (% p/p) del peso total de la composición. En aun otro aspecto, el copolímero en tribloque está presente en una cantidad de 20% a 40% (% p/p) del peso total de la composición. En algunas realizaciones, el copolímero en tribloque está presente en una cantidad de 3% a 20% (% p/p) del peso total de la formulación. En otro aspecto, el copolímero en tribloque está presente en una cantidad de 5% a 17% (% p/p) del peso total de la formulación. En otro aspecto, el copolímero en tribloque está presente en una cantidad de 7% a 12% (% p/p) del peso total de la formulación. En otro aspecto, el copolímero en tribloque está presente en una cantidad de 5% a 15% (% p/p) del peso total de la formulación. En aun otro aspecto, el copolímero en tribloque está presente en una cantidad de aproximadamente 3%, 3,5%, 4%, 4,5%, 5%, 5,5%, 6%, 6,5%, 7%, 7,5%, 8%, 8,5%, 9%, 9,5%, 10%, 10,5%, 11%, 11,5%, 12%, 12,5%, 13%, 13,5%, 14%, 14,5%, 15%, 15,5%, 16%, 16,5%, 17%, 17,5%, 18%, 18,5%, 19%, 19,5%, 20% (% p/p) del peso total de la formulación.

[0082] El copolímero en dibloque puede estar presente en la composición de fármaco biodegradable en una cantidad de 8% a 50% (% p/p) del peso total de la composición. En otro aspecto, el copolímero en dibloque está presente en una cantidad de 10% a 20% (% p/p) del peso total de la composición. En aun otro aspecto, el copolímero en dibloque está presente en una cantidad de 20% a 40% (% p/p) del peso total de la composición. En algunos aspectos, el copolímero en dibloque puede estar presente en la formulación de fármaco biodegradable en una cantidad de 6% a 30% (% p/p) del peso total de la formulación. En otro aspecto, el copolímero en dibloque está presente en una cantidad de 8% a 30% (% p/p) del peso total de la formulación. En algunos aspectos de los métodos de la invención, el copolímero en dibloque está presente en una cantidad de aproximadamente 8% a 25% (% p/p) del peso total de la formulación. En otro aspecto, el copolímero en dibloque está presente en una cantidad de 10% a 25% (% p/p) del peso total de la formulación. En algunos aspectos de los métodos de la invención, el copolímero en dibloque está presente en una cantidad de aproximadamente 10% a 20% (% p/p) del peso total de la formulación. En aun otro aspecto, el copolímero en dibloque está presente en una cantidad de 6%, 6,5%, 7%, 7,5%, 8%, 8,5%, 9%, 9,5%, 10%, 10,5%, 11%, 11,5%, 12%, 12,5%, 13%, 13,5%, 14%, 14,5%, 15%, 15,5%, 16%, 16,5%, 17%, 17,5%, 18%, 18,5%, 19%, 19,5%, 20%,20,5%, 21%, 21,5%, 22%, 22,5%, 23%, 23,5%, 24%, 24,5%, 25%, 25,5%, 26%, 26,5%, 27%, 27,5%, 28%, 28,5%, 29%, 29,5%, 30% (% p/p) del peso total de la formulación.

[0083] Los polímeros están presentes en las formulaciones farmacéuticas en una cantidad de 20% a 50% (% p/p) del peso total de la composición. En otro aspecto, el peso total de los polímeros presentes en la composición de fármaco biodegradable es 30% a 50% (% p/p) del peso total de la composición. En aun otro aspecto, los polímeros están presentes en la composición de fármaco biodegradable en 40% a 50% (% p/p) del peso total de la composición.

[0084] En aspectos preferidos, la cantidad total de los copolímeros en tribloque y dibloque está presente en una cantidad de 20% a 45% (% p/p) del peso total de la formulación. En otros aspectos preferidos, la cantidad total de los copolímeros en tribloque y dibloque presentes en las formulaciones farmacéuticas utilizadas en la presente es de 20% a 30% (% p/p). En algunas realizaciones de los métodos de la invención, los copolímeros en tribloque y dibloque están presentes en una cantidad total de aproximadamente 25% a aproximadamente 45% (% p/p) del peso total de la formulación. En aun otro aspecto, los polímeros están presentes en la formulación de fármaco biodegradable en aproximadamente 20%, 20,5%, 21%, 21,5%, 22%, 22,5%, 23%, 23,5%, 24%, 24,5%, 25%, 25,5%, 26%, 26,5%, 27%, 27,5%, 28%, 28,5%, 29%, 29,5%, 30%, 30,5%, 31%, 31,5%, 32%, 32,5%, 33%, 33,5%, 34%, 34,5%, 35%, 35,5%, 36%, 36,5%, 37%, 37,5%, 38%, 38,5%, 39%, 39,5%, 40%, 40,5%, 41%, 41,5%, 42%, 42,5%, 43%, 43,5%, 44%, 44,5%, o 45% (% p/p) del peso total de la formulación.

[0085] La relación del copolímero en tribloque biodegradable (b) y el copolímero en dibloque biodegradable (c) es de 1:3 a 1:8 o de 1:1 a 1:19 o de 3:2 a 1:19 en las formulaciones farmacéuticas de la invención.

[0086] En una realización, la relación del copolímero en tribloque biodegradable y el copolímero en dibloque biodegradable se selecciona de 3:2, 1:1, 1:21:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7 y 1:8 o 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18 y 1:19.

[0087] En algunas realizaciones, la relación del copolímero en tribloque biodegradable y el copolímero en dibloque biodegradable es de 3:2. En otras realizaciones, la relación del copolímero en tribloque biodegradable y el copolímero en dibloque biodegradable es de 1:4. En aun otras realizaciones, la relación del copolímero en tribloque biodegradable y el copolímero en dibloque de CA biodegradable es 2:3.

[0088] Las formulaciones farmacéuticas utilizadas en los métodos de la divulgación pueden comprender además un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Un portador aceptable puede ser solución salina, solución salina amortiguada y similares. El adyuvante se puede formular simultáneamente cuando se mezcla el fármaco. Con respecto a esto, los adyuvantes que se pueden usar son alumbre, fosfato de aluminio, fosfato de calcio, MPL<MR>, motivos de CpG, toxinas modificadas, saponinas, adyuvantes estimulantes endógenos tal como citocinas, adyuvantes completos e incompletos de Freund, adyuvantes tipo ISCOM, péptidos de muramilo y similares.

[0089] Las formulaciones farmacéuticas utilizadas en los métodos de la invención también incluyen un disolvente orgánico. En realizaciones preferidas, el disolvente orgánico es un disolvente orgánico soluble en agua. El disolvente orgánico que se puede usar en los métodos descritos en la presente se selecciona del grupo de: alcohol bencílico, benzoato de bencilo, dietilenglicol dimetil éter (Diglyme), dietilenglicol monoetil éter (DEGMEE), dimetilisosorbida (DMI), dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, benzoato de etilo, lactato de etilo, etilenglicol monoetil éter acetato, glicerol formal, metil etil cetona, metil isobutil cetona, N-etil-2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidinona (NMP), pirrolidona-2, tetraglicol, triacetina, tributirina, tripropionina (tripro), o trietilenglicol dimetil éter (triglyme) y mezclas de los mismos. Un disolvente orgánico preferido es el disolvente orgánico soluble en agua DMSO.

[0090] El disolvente orgánico está presente en una cantidad de 40% a 74% (% p/p) de la composición total. En otro aspecto, el disolvente orgánico utilizado en la preparación de la composición de administración de fármacos biodegradables está presente en una cantidad de 50% a 60% (% p/p) de la composición total. En aun otro aspecto, el disolvente utilizado en la preparación de la composición de administración de fármacos biodegradables está presente en una cantidad de 60% a 70% (% p/p) de la composición total. El disolvente orgánico puede estar presente en una cantidad de 15% a 45% o 40% a 74% (% p/p) de la formulación total. En otro aspecto, el disolvente orgánico utilizado en la preparación de las formulaciones farmacéuticas está presente en una cantidad de 40% a 50% (% p/p) de la formulación total.

[0091] En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es DMSO. También se pueden incluir triglicéridos tal como triacetina o tripropionina con el DMSO. La cantidad de DMSO que se puede utilizar en las formulaciones farmacéuticas de los métodos de la presente invención puede ser de 35% a 55% (% p/p), preferentemente de 35% a 45% (% p/p). En una realización, DMSO puede incluir un triglicérido tal como triacetina, tripropionina o mezclas de los mismos, en una cantidad de 10% a 15% (% p/p).

[0092] En la composición de administración de fármacos biodegradables, también referenciada en la presente como una formulación farmacéutica, de la presente invención, la cantidad de risperidona se libera gradualmente durante un período de tiempo extendido. Esta liberación lenta puede ser continua o discontinua, lineal o no lineal y puede variar debido a la composición del copolímero en tribloque y el copolímero en dibloque. Por lo tanto, cuanto mayor sea el contenido de ácido láctico de los copolímeros en tribloque y dibloque en comparación con el contenido de polietilenglicol, así como la cantidad de copolímeros en tribloque y dibloque presentes en la composición de fármaco biodegradable, mayor será la liberación del principio activo o fármaco. En otras palabras, cuanto mayor sea la relación molar LA/EO y el mayor porcentaje en peso de los copolímeros en tribloque y dibloque, más tiempo tardará el principio activo en liberarse de la composición de fármaco. El volumen también puede afectar la liberación, con el principio activo liberado durante un período de tiempo más largo a partir de un volumen mayor que a partir de un volumen menor [ver datos en el ejemplo 2, a continuación].

[0094] En un aspecto, la composición de administración de fármacos biodegradables puede administrar la risperidona durante al menos 21 días. En un aspecto, la composición de administración de fármacos biodegradables puede administrar la risperidona durante 21 días hasta aproximadamente 90 días. En otro aspecto, la composición de administración de fármacos biodegradables puede administrar la risperidona durante aproximadamente 21 a 30 días o de aproximadamente 28 a 31 días. En otro aspecto, la composición de administración de fármacos biodegradables puede administrar la risperidona durante al menos 30 días. En otro aspecto, la composición de administración de fármacos biodegradables puede administrar la risperidona durante aproximadamente 56 a 63 días. En otro aspecto, la composición de administración de fármacos biodegradables puede administrar la risperidona durante al menos 60 días. En un aspecto, la composición de administración de fármacos biodegradables puede administrar la risperidona durante al menos 90 días.

[0096] En los métodos de la presente invención, la administración da por resultado la liberación de una cantidad efectiva de risperidona de la formulación para tratar la enfermedad o trastorno psiquiátrico del sujeto durante un período de tiempo extendido. En algunas realizaciones, la administración es efectiva en el tratamiento de la enfermedad o trastorno psiquiátrico del sujeto durante una duración de 21 días a 90 días. En algunas realizaciones, la administración es efectiva en el tratamiento de la enfermedad o trastorno psiquiátrico del sujeto durante 28 días a 90 días. En otras realizaciones, la administración es efectiva en el tratamiento de la enfermedad o trastorno psiquiátrico del sujeto durante 28 o 30 días a 56 o 60 días. En algunas realizaciones, la administración es efectiva en el tratamiento de la enfermedad o trastorno psiquiátrico del sujeto durante 28 días o durante 30 días. En otras realizaciones, la administración es efectiva en el tratamiento de la enfermedad o trastorno psiquiátrico del sujeto durante 45 días. En otras realizaciones, la administración es efectiva en el tratamiento de la enfermedad o trastorno psiquiátrico del sujeto durante 56 días o durante 60 días. En otras realizaciones, la administración es efectiva en el tratamiento de la enfermedad o trastorno psiquiátrico del sujeto durante 84 días o durante 90 días. La dosificación se puede repetir después de cada período de, por ejemplo, 28 o 56 días.

[0098] En los aspectos más preferidos de los métodos de la invención, la liberación de risperidona de la formulación farmacéutica es tal que los niveles terapéuticamente eficaces de risperidona se logren en un período de 24 horas de la administración subcutánea. Con niveles terapéuticamente efectivos de risperidona alcanzados en un período de 24 horas de la administración subcutánea, no se requieren formulaciones alternativas de risperidona de liberación inmediata (por ejemplo, formulaciones orales de liberación inmediata o formulaciones inyectables de liberación inmediata) para garantizar niveles adecuados de risperidona en un sujeto. Es decir, no se requiere una "dosis de carga" o dosis oral suplementaria de risperidona en los métodos de la invención. Por consiguiente, en algunas realizaciones, los métodos se implementan en la ausencia de una dosis de carga o risperidona oral suplementaria.

[0100] Usando los métodos de la invención, una cantidad terapéuticamente efectiva de la risperidona se habrá liberado en una fecha diana. Por lo tanto, con una cantidad de una "formulación de 30 días", aproximadamente 50% en peso, o aproximadamente 50% en peso a aproximadamente 80% en peso, por ejemplo, 50, 55, 60, 65, 70, 75, u 80% en peso, de la risperidona (o sal de la misma) se habrá liberado de manera acumulativa a los 30 días después de la administración, preferentemente con un perfil de liberación casi lineal. El término "liberado de forma acumulativa", como se utiliza en la presente, se refiere a la cantidad total de risperidona (en peso) liberada por un punto particular en el tiempo, como un porcentaje de la cantidad total de risperidona en la formulación. La liberación acumulada se puede medir, por ejemplo, por los métodos de liberaciónin vitro(IVR) conocidos en la técnica y descritos en la presente. Por lo tanto, con una cantidad de una "formulación de 60 días", aproximadamente 75% en peso, o aproximadamente 75% en peso a aproximadamente 98% en peso, por ejemplo, 75, 70, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, o aproximadamente 98% en peso, de la risperidona (o sal de la misma) se habrá liberado de manera acumulativa a los 60 días después de la administración, preferentemente con un perfil de liberación casi lineal. Por lo tanto, la presente invención proporciona una liberación sostenida y uniforme de risperidona durante el tiempo deseado.

[0102] En algunas realizaciones, menos de aproximadamente 15% en peso de la risperidona en la formulación se libera de manera acumulativa a las 24 horas después de la administración. En otras realizaciones, aproximadamente 7% en peso a aproximadamente 15% en peso, por ejemplo, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, o 15% en peso de la risperidona en la formulación se libera de manera acumulativa a las 24 horas después de la administración.

[0104] En algunas realizaciones, aproximadamente 50% en peso a aproximadamente 80% en peso, por ejemplo, 50, 55, 60, 65, 70, 75, u 80% en peso de la risperidona (o sal de la misma) en la formulación se libera de manera acumulativa a los 30 días después de la administración. En algunas realizaciones, aproximadamente 50% en peso a aproximadamente 80% en peso, por ejemplo, 50, 55, 60, 65, 70, 75, u 80% en peso de la risperidona (o sal de la misma) en la formulación se libera de manera acumulativa a los 28 días después de la administración.

[0106] En algunas realizaciones, aproximadamente 70% en peso a aproximadamente 98% en peso, por ejemplo, 75, 70, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, o aproximadamente 98% en peso, de la risperidona (o sal de la misma) en la formulación se libera de manera acumulativa a los 60 días después de la administración. En algunas realizaciones, aproximadamente 70% en peso a aproximadamente 98% en peso, por ejemplo, 75, 70, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, o aproximadamente 98% en peso, de la risperidona (o sal de la misma) en la formulación se libera de manera acumulativa a los 56 días después de la administración.

[0108] Las formulaciones farmacéuticas utilizadas en los métodos de la descripción son líquidos inyectables a temperatura ambiente y se pueden inyectar a través de una jeringa sin fuerza excesiva. Las composiciones también se formanin situy son biodegradables y se convierten en implantes sólidos o semisólidos cuando se inyectan en el animal.

[0109] En algunos aspectos de los métodos de la invención, la formulación farmacéutica se administra a partir de una jeringa precargada (PFS). Una PFS es una jeringa que contiene una cantidad apropiada de la formulación farmacéutica y que está lista para la administración subcutánea, preferentemente por un profesional del cuidado de la salud. En algunas realizaciones de los métodos de la invención, la formulación farmacéutica se administra a partir de una jeringa precargada individual. En otras realizaciones, la formulación farmacéutica se administra a partir de más de una jeringa precargada, por ejemplo, a partir de 2, 3, 4, 5, o 6 o más jeringas precargadas.

[0110] De acuerdo con la divulgación, el volumen de la formulación farmacéutica en la jeringa precargada es 1 mL o menos. En algunas realizaciones, el volumen de la formulación farmacéutica en la jeringa precargada es de entre 0,1 mL y 0,9 mL. En algunas realizaciones, el volumen de la formulación farmacéutica en la jeringa precargada es de entre 0,1 mL y 0,8 mL. En algunas realizaciones, el volumen de la formulación farmacéutica en la jeringa precargada es de entre 0,1 mL y 0,5 mL. En algunas realizaciones, el volumen de la formulación farmacéutica en la jeringa precargada es de aproximadamente 0,1 mL. En algunas realizaciones, el volumen de la formulación farmacéutica en la jeringa precargada es de aproximadamente 0,2 mL. En algunas realizaciones, el volumen de la formulación farmacéutica en la jeringa precargada es de aproximadamente 0,3 mL. En algunas realizaciones, el volumen de la formulación farmacéutica en la jeringa precargada es de aproximadamente 0,4 mL. En algunas realizaciones, el volumen de la formulación farmacéutica en la jeringa precargada es de aproximadamente 0,5 mL. En algunas realizaciones, el volumen de la formulación farmacéutica en la jeringa precargada es de aproximadamente 0,6 mL. En algunas realizaciones, el volumen de la formulación farmacéutica en la jeringa precargada es de aproximadamente 0,7 mL. En algunas realizaciones, el volumen de la formulación farmacéutica en la jeringa precargada es de aproximadamente 0,8 mL. En algunas realizaciones, el volumen de la formulación farmacéutica en la jeringa precargada es de aproximadamente 0,9 mL. En algunas realizaciones, el volumen de la formulación farmacéutica en la jeringa precargada es de aproximadamente 1,0 mL. En algunas realizaciones, la cantidad de risperidona en la formulación farmacéutica es de 50 mg en un volumen de aproximadamente 0,14 mL. En algunas realizaciones, la cantidad de risperidona en la formulación farmacéutica es de 100 mg en un volumen de aproximadamente 0,28 mL. En algunas realizaciones, la cantidad de risperidona en la formulación farmacéutica es de 150 mg en un volumen de aproximadamente 0,42 mL. En algunas realizaciones, la cantidad de risperidona en la formulación farmacéutica es de 200 mg en un volumen de aproximadamente 0,56 mL. En algunas realizaciones, la cantidad de risperidona en la formulación farmacéutica es de 250 mg en un volumen de aproximadamente 0,7 mL. En algunas realizaciones, la cantidad de risperidona en la formulación farmacéutica es de 300 mg en un volumen de aproximadamente 0,84 mL.

[0112] Muchos trastornos psiquiátricos son condiciones crónicas que requieren tratamiento continuo para moderar los síntomas e impedir la recaída. Por lo tanto, los métodos de la presente invención son capaces de implementarse durante largos períodos de tiempo. En algunas realizaciones, los métodos se implementan durante un período de al menos 6 meses. En otras realizaciones, los métodos se implementan durante un período de al menos 12 meses. En otras realizaciones, los métodos se implementan durante un período de al menos 15 meses. En otras realizaciones, los métodos se implementan durante un período de al menos 24 meses.

[0114] Además, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende 1 mL o menos de:

[0115] a) risperidona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a una concentración de aproximadamente 250-400 mg/mL, equivalente a risperidona;

[0116] b) un copolímero en tribloque biodegradable que tiene la fórmula:

[0117] poli(ácido láctico)v-poli(etilenglicol)w,-poli(ácido láctico)x

[0118] en donde v y x son el número de unidades de repetición que varían de 24 a 682 y w es el número de unidades de repetición que varían de 4 a 273 y v=x o v≠x;

[0119] c) un copolímero en dibloque biodegradable que tiene la fórmula:

[0120] metoxi poli(etilenglicol)y-poli(ácido láctico)z,

[0121] en donde y y z son el número de unidades de repetición, en donde y es el número de unidades de repetición que varían de 3 a 45 y z es el número de unidades que varían de 7 a 327; y en donde la relación del copolímero en tribloque biodegradable de (b) y el copolímero en dibloque biodegradable de (c) es de 1:3 a 1:8 o de 1:1 a 1:19 o de 3:2 a 1:19, en esta formulación, que es insoluble en un entorno acuoso,

[0122] para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno psiquiátrico.

[0123] Los métodos para preparar las formulaciones farmacéuticas utilizadas en los métodos de la invención se divulgan, por ejemplo, en U.S.9.023.897.

[0124] Algunos mPEG-OH están contaminados con una pequeña cantidad de OH-PEG-OH. Al seguir los métodos de la presente invención y usar mPEG-OH contaminado, el producto final sería mPEG-PLA contaminado con una pequeña cantidad de PLA-PEG-PLA, que se abarca por la presente invención. Para las realizaciones anteriores, cada realización descrita en la presente se contempla como que es aplicable a cada una de las otras realizaciones divulgadas. Por ejemplo, los elementos citados en las realizaciones de método se pueden utilizar en las realizaciones de composición o formulación farmacéutica descritas en la presente y viceversa.

[0125] Los siguientes ejemplos son con propósitos ilustrativos, y se propone que no sean limitantes. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de características que se pueden cambiar o modificar para producir esencialmente los mismos resultados.

[0126] Ejemplos

[0127] Ejemplo 1.Modelo de liberación in vitro (IVR)

[0128] La configuración del modeloin vitrofue con base en la técnica de disolución de USP II, donde la liberaciónin vitrode las formulaciones de fármacos se sigue en tubos que contienen un agente amortiguador acuoso mantenido a 37 °C con agitación constante. Se inyectaron aproximadamente 100 o 170 mg de las formulaciones usando una jeringa de 0,5 mL montada con una aguja de 23G dentro de un tubo Falcon<MR>precargado con 50 mL de agente amortiguador de Krebs-Ringer-Tris (krt, pH 7,4), y se incubaron inmediatamente a 37°C bajo velocidad de agitación orbital constante (180 rpm). Los depósitos se formaron libremente al instante después del contacto con el agente amortiguador debido a la insolubilidad de los copolímeros en agua, que se propone que imite la formación de implante en el tejido subcutáneoin vivo.

[0129] La liberaciónin vitropara cada formulación se realizó por duplicado. En puntos de tiempo predeterminados, el agente amortiguador de liberación se muestreó y se actualizó. Se tuvo especial cuidado para evitar la pérdida de fragmentos de depósito (cuando están presentes) durante el reemplazo de agente amortiguador. Cuando se detuvo una IVR, la cantidad de agente activo en el depósito restante se determinó por HPLC para evaluar el equilibrio de masa y determinar que la cantidad restante de agente activo en el depósito se correlacionaba con la liberación acumulada. En resumen, el depósito restante se solubilizó en 10 mL de acetonitrilo. La solución se mezcló usando un mezclador de vórtice hasta la disolución completa y entonces, se adicionaron 10 mL de agua ultrapura. La mezcla se agitó una vez más antes del análisis de HPLC.

[0130] Preparación de soluciones madre, estándar y muestras de control de calidad

[0131] Se preparó una solución madre al disolver risperidona en una mezcla de acetonitrilo/H<2>O (50/50 v/v) para lograr una solución de 200 µg/mL de risperidona. Esta "solución madre" se almacenó a 2-8 °C y mostró estabilidad durante un mínimo de 5 meses. A partir de esta solución madre, los estándares de calibración se prepararon por dilución en la misma mezcla de disolventes de muestra que anteriormente. Se realizaron seis diluciones para obtener estándares de calibración de 1, 5, 10, 25, 50, 100 y 200 µg/mL.

[0132] Se prepararon soluciones de trabajo adicionales que contenían 0,10, 0,25, 0,50 y 0,75 µg/mL de manera similar al diluir adicionalmente el estándar de 10 µg/mL. Estas muestras diluidas adicionales se utilizaron específicamente para investigar el límite de detección (LOD) y el límite de cuantificación (LOQ) del método cromatográfico.

[0133] También se prepararon independientemente una serie de tres estándares de precisión (10, 100 y 200 µg/mL) por dilución de la solución madre de partida (200 µg/mL) utilizando el mismo disolvente de muestra como se describe anteriormente. Estos estándares se utilizaron para evaluar el nivel de exactitud del método desarrollado.

[0134] Instrumentos y condiciones cromatográficas

[0135] Se utilizó el equipo de HPLC de un módulo de separación Waters 269S equipado con un detector UV de doble longitud de onda Waters 2487 ajustado a 280 nm (que corresponde a la longitud de onda de absorción máxima de risperidona). La columna de separación (150 mm x 4,6 mm) se empaquetó con Kinetex C18 de tamaño de partícula de 5 µm. La siguiente tabla 1 resume el gradiente de fase móvil utilizado en este estudio. Se utilizó una velocidad de flujo de 1 mL/min, y la temperatura de la columna se estableció en 30 °C. El volumen de inyección de la muestra era de 10 µL.

[0136] Tabla 1

[0137]

[0139] De acuerdo con las condiciones anteriores, el tiempo de retención de risperidona es de 5,5 min. La linealidad se evaluó de principio a fin del análisis de los estándares (1, 5, 10, 25, 50, 100 y 200 µg/mL). La calibración se estableció con base en cada área de pico estándar. La curva de mejor ajuste se determinó utilizando análisis de regresión lineal y dio un r<2>> 0,9999. La precisión se determinó calculando la desviación estándar relativa (RSD) entre la concentración media ensayada de tres estándares de precisión, es decir, 10, 100 y 200 µg/mL. La RSD fue <0,1% para todos los estándares de precisión, y la recuperación varió entre 99,7 a 101,9% de la concentración diana. Se calculó que el LOD era 0,1 µg/mL (que corresponde a tres veces el ruido de referencia promedio). El LOQ se evaluó como la concentración más baja que permitió una recuperación del 90% de la concentración de fármaco diana. Se encontró que el LOQ era de 0,5 µg/mL.

[0140] La inyectabilidad se midió de acuerdo con un procedimiento operativo zed estándar (SOP, uso de texturómetro (LA-PR-EQ-6-1-EN)). El método se inspiró en el trabajo anterior de F. Cilurzo et al. El aparato utilizado para las mediciones de inyectabilidad fue un probador de fricción FTPlus (Lloyd Instruments) conectado con el software Nexygen Plus. En resumen, la prueba de inyectabilidad se llevó a cabo fijando la velocidad de cruceta a 1,1mL/min, utilizando una jeringa CODAN de 1 mL montada con una aguja de 23G o 25G. La jeringa se precargó con al menos 0,5 mL de la formulación que se va a probar. Entonces se midió la Fuerza de Deslizamiento Dinámico (DGF) (es decir, la fuerza promedio en Newton (N) requerida para mantener el movimiento del émbolo para expulsar la formulación de la jeringa) en cada estudio. F. Cilurzo et al demostraron que "este parámetro es representativo de una administración de jeringa manual al paciente". (Cilurzo, F, et al., Injectability Evaluation: An Open Issue. AAPS PharmSciTech. 20112: 604-609).

[0141] Ejemplo 2.Formulaciones de risperidona

[0142] Una formulación de risperidona con una cantidad de risperidona de al menos 250 mg/mL, por ejemplo, al menos 300 mg/mL y hasta aproximadamente 400 mg/mL para un volumen de inyección de ≤ 1 mL.

[0143] Preparación de partículas de risperidona

[0144] Las partículas de risperidona se pueden preparar usando supermicronización, micronización o abastecimiento molido.

[0145] Ajuste de dosis por inyección de volumen

[0146] Un incremento de 2 veces en el volumen de inyección dio por resultado un incremento no proporcional en la cinética de liberación como se evidencia por un cambio del 75% de liberación acumulada entre 125 mg y 250 mg de depósito. Un depósito de 250 mg liberaría su carga de risperidona durante un período de tiempo más largo que un depósito de 125 mg.

[0147] Las formulaciones de ejemplo se muestran en la tabla 2. Los porcentajes determinados son porcentajes en peso de la composición de formulación total.

[0148] Tabla 2

[0150]

[0151]

[0153] La liberación acumulada de las formulaciones mostradas en la tabla 2 se proporciona en las tablas 3 y 4. "Media" se refiere al % de liberación total.

[0154] Tabla 3

[0155]

[0156]

[0158] Tabla 4

[0159]

[0160]

[0162] Ejemplo 3Estudio de escisión

[0163] Se probó la posibilidad de escindir las composiciones del espacio subcutáneo (sc). Sin desear limitarse a ninguna teoría particular, un profesional de la salud puede considerar la escisión del implante posterior a la administración en caso de eventos adversos.

[0164] Las composiciones se inyectaron por vía subcutánea en el área interescapular y del flanco de ratas, perros, minicerdos y cerdos.

[0165] En un estudio, la viabilidad de localizar y escindir el implante inyectado sc para la liberación de risperidona de acción prolongada por técnicas de imagenología clínicamente pertinentes, ultrasonido y resonancia magnética en minicerdos. A dos minicerdos de Sus scrofa Yucatán se les inyectó sc con 50 y 150 mg de formulación de risperidona, que corresponden a volúmenes de 140 y 420 µL, respectivamente, en el flanco del animal. Además, a los animales se les inyectó sc con 3 formulaciones de vehículo (formulación de control sin API) que tenían un intervalo de volumen de 70 a 840 µL para un total de 5 implantes por animal (2 de risperidona, 3 de vehículo) Se utilizaron realizaciones de imágenes de resonancia magnética (Magnetom Sonata Syngo 1.5 T; Siemens), ultrasonido (aparato FujiFilm VEVO MD para frecuencias de 15, 30 y 50 MHz) y ropa Siemens Acuson SC2000 (para frecuencia de 9 MHz) para localizar los implantes a las 4 horas después de la inyección y en los días 1, 3, 6, 14, 20, 27 y 35. La escisión de un implante se realizó el día 14 después de la inyección, y las muestras de PK se recolectaron antes y hasta 72 horas después, para validar la remoción completa.

[0166] La resonancia magnética fue un soporte visual útil para la profundidad y el tamaño del implante de principio a fin del estudio. La imagenología de ultrasonido a las 4 horas posteriores a la dosificación fue un desafío y los implantes con volúmenes de 70 a 140 µL fueron difíciles de localizar. En los días 1 a 6, la ecogenicidad del depósito fue variable pero visible utilizando frecuencias más bajas (9 y 15 MHz). En los días 14 a 35, las imágenes de ultrasonido utilizando sondas de 9 y 15 MHz fueron claras, lo que ayudó a localizar los pequeños volúmenes inyectados. Las sondas de mayor frecuencia (30 y 50 MHz) no ayudaron a localizar el implante. Se escindió quirúrgicamente un implante de risperidona el día 14 después de la inyección, después de la imagenología y la palpación en la ubicación del sitio de inyección. No se pudo formar en imagen ningún rastro del implante, y los niveles en plasma de risperidona cayeron inmediatamente después de la escisión. El sitio de escisión se curó a los pocos días después de la cirugía, y la recuperación de los animales, monitoreada hasta 2 semanas después de la escisión, fue buena. En general, se demostró que la localización del implante sc por técnicas de imagenología clínicamente pertinentes, tal como ultrasonido usando sondas de 9 y 15 MHz, y MRI, era factible. La escisión fue exitosa y completa, lo que permitió la remoción de risperidona de la circulación sistémica, si es necesario.

[0167] Ejemplo 4Estudio farmacocinético

[0168] Se realizó un estudio clínico de dos partes para (parte 1) evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de las suspensiones de liberación prolongada de risperidona descritas en la presente para inyección subcutánea y (parte 2) evaluar la influencia de la manipulación del sitio de inyección y el sitio de administración en la farmacocinética de la risperidona.

[0169] Este estudio se realizó en 53 voluntarios sanos y otros 6 pacientes que recibieron una inyección del vehículo de formulación sin risperidona.

[0170] La parte 1 de este estudio fue un estudio abierto, no aleatorizado, de dosis ascendente (5 cohortes), y la parte 2 de este estudio fue un estudio abierto, no aleatorizado, de dosis ascendente (2 cohortes).

[0171] Ejemplo 5estudiode SAD/MAD

[0172] Se realizó un estudio secuencial de dosis ascendente individual y dosis ascendente múltiple para evaluar la seguridad, tolerabilidad, y farmacocinética de la suspensión inyectable de liberación prolongada de risperidona divulgada en la presente para uso subcutáneo, en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. La población de estudio era de 99 pacientes esquizofrénicos, con 88 pacientes incluidos en el componente de seguridad del estudio.

[0173] El diseño de estudio fue un estudio abierto, de dosis ascendente individual (SAD) y dosis ascendente múltiple (MAD) (8 cohortes).

[0174] Los estudios de los ejemplos 3 y 4 juntos demostraron varios puntos:

[0175] ● El perfil de seguridad de las formulaciones divulgadas en la presente fue consistente con las otras formulaciones de risperidona;

[0176] ● No hay reacciones adversas graves enlazadas a las formulaciones divulgadas en la presente

[0177] ● Los métodos de tratamiento demostraron un perfil de riesgo/beneficio favorable

[0178] ● No se observó ningún cambio significativo en los parámetros farmacocinéticos durante el cambio del área de inyección

[0179] ● Validación de dosis y duraciones diana: Productos de 1 mes (Q1M) y 2 meses (Q2M)

[0180] Los resultados de los ensayos en los ejemplos 4 y 5 han mostrado que las formulaciones divulgadas en la presente con perfiles de liberación de 1 mes y 2 meses en varias dosis proporcionan un establecimiento rápido de concentraciones en plasma de risperidona clínicamente pertinentes que alcanzan su pico durante las primeras 24 horas, evitando cualquier necesidad de complementación oral después del inicio del tratamiento, y entonces disminuyen lentamente durante uno a dos meses, respectivamente. Las dosis se seleccionaron con base en la comparabilidad de las concentraciones en plasma con las obtenidas con risperidona oral durante un intervalo de dosificación de 24 horas, con el objetivo de garantizar una exposición adecuada de principio a fin del período de dosificación.

[0181] La seguridad, incluida la tolerancia local en el sitio de inyección, se estudió en los dos ensayos clínicos de los ejemplos 4 y 5. Los resultados de los dos ensayos, para un total de 147 individuos, mostraron un perfil de seguridad consistente con el perfil de seguridad conocido de risperidona, junto con una buena tolerabilidad local en el sitio de inyección. Se han reportado dos eventos adversos graves de la cohorte 8 del estudio del ejemplo 5, ambos eventos se evaluaron tanto por el investigador como por el patrocinador como no relacionados con la formulación de risperidona. No hubo otros eventos adversos graves en pacientes que recibieron la formulación de risperidona en este estudio.

[0182] El análisis de seguridad para el estudio del ejemplo 5 se muestra en la tabla 5.

[0183] Tabla 5

[0185]

[0186]

[0188] Ejemplo 6:Ensayo clínico de fase 3 con formulación de risperidona

[0189] Objetivo del estudio: El propósito del estudio es evaluar la eficacia, seguridad, y tolerabilidad de diferentes regímenes de dosis de la formulación de risperidona descrita en la presente administrada por vía subcutánea en comparación a placebo durante el tratamiento de mantenimiento en pacientes adultos y adolescentes con esquizofrenia.

[0190] Diseño de estudio: Estudio de prevención de recaídas aleatorizado, doble ciego, que compara dos formulaciones de risperidona de la divulgación a una dosis terapéutica con placebo SC (una vez al mes, Q1M) en una relación de 1:1:1.

[0191] Población de estudio: Pacientes masculinos y femeninos, de 13 a 65 años de edad, que tienen un diagnóstico confirmado de esquizofrenia, son clínicamente estables y son elegibles para el tratamiento con risperidona. Fármaco del estudio: 250-400 mg/mL de risperidona en formulaciones como se divulga en la presente. El fármaco del estudio se presenta en un vial de vidrio que incluye una cantidad de formulación de risperidona o una jeringa precargada (PFS) que incluye una cantidad de la formulación de risperidona. El fármaco del estudio se prueba para determinar la comparabilidad de la exposición a risperidona después de la administración subcutánea una vez cada 28-30 días (Q1M) o una vez cada 56-60 días (Q2M) y tabletas orales de risperidona.

[0192] Medidas de resultados primarios y secundarios:

[0193] Medida de resultados primarios:

[0194] 1. Tiempo hasta la recaída inminente [ Período de tiempo: 15 meses ]

[0195] Se calcula como la fecha más temprana en que el paciente cumple ≥1 de los criterios de recaída inminente Medidas de resultados secundarios:

[0196] 1. Tiempo hasta la recaída inminente [ Período de tiempo: 15 meses ]

[0197] Como se define en el objetivo primario en la población total (adultos y adolescentes).

[0198] 2. Tiempo hasta la recaída inminente en pacientes adolescentes con esquizofrenia

[0199] 3. Tasa de recaída pendiente [ Período de tiempo: Semana 24 ]

[0200] Esta tasa se estimará utilizando el método de Kaplan-Meier.

[0201] 4. Tasa observada de recaída inminente [ Período de tiempo: 15 meses ]

[0202] Se calcula como el número de pacientes que recayeron por criterio de valoración dividido por el número de pacientes en cada grupo de tratamiento.

[0203] 5. Porcentaje de pacientes que mantienen la estabilidad [ Período de tiempo: 15 meses ]

[0204] La estabilidad se define como el cumplimiento de todos los siguientes criterios durante al menos 4 semanas consecutivas: estado ambulatorio; puntuación total de PANSS ≤80; presencia mínima de síntomas psicóticos específicos en la PANSS, como se mide por un puntuación de ≤4 en cada uno de los siguientes elementos: desorganización conceptual, desconfianza, comportamiento alucinatorio, y contenido de pensamiento inusual; puntuación de Impresión Clínica Global de Gravedad (CGI-S) ≤4 (moderadamente enfermo); y puntuación de Impresión Clínica Global de Gravedad de Suicidio (CGI-SS) ≤2 (levemente suicida) en la Parte 1 y ≤5 (mínimamente empeorado) en la Parte 2. El porcentaje se calculará como el número de pacientes que mantuvieron la estabilidad en el criterio de valoración dividido por el número de pacientes en el grupo de tratamiento determinado.

[0205] 6. Porcentaje de pacientes que logran la remisión [ Período de tiempo: 15 meses ]

[0206] Se examinarán los síntomas positivos, los síntomas negativos y la remisión general de los síntomas y se definen por Andreasen et al (2005), incluidos los criterios de gravedad y duración. Todos los criterios de remisión se pueden derivar de los artículos de PANSS.

[0207] 7. Porcentaje de participantes con eventos adversos [ Período de tiempo: 15 meses ]

[0208] Todas las composiciones y métodos divulgados y reivindicados en la presente se pueden realizar y ejecutar sin experimentación indebida en vista de la presente divulgación.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacéutica para usarse en un método para tratar una enfermedad o trastorno psiquiátrico en un sujeto, la formulación farmacéutica que comprende:

a) risperidona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a una concentración de aproximadamente 250-400 mg/mL, equivalente a risperidona;

b) un copolímero en tribloque biodegradable que tiene la fórmula:

poli(ácido láctico)v-poli(etilenglicol)w,-poli(ácido láctico)x

en donde v y x son el número de unidades de repetición que varían de 24 a 682 y w es el número de unidades de repetición que varían de 4 a 273 y v=x o v≠x;

c) un copolímero en dibloque biodegradable que tiene la fórmula:

metoxi poli(etilenglicol)y-poli(ácido láctico)z,

en donde y y z son el número de unidades de repetición, en donde y es el número de unidades de repetición que varían de 3 a 45 y z es el número de unidades que varían de 7 a 327; y

en donde la relación del copolímero en tribloque biodegradable de (b) y el copolímero en dibloque biodegradable de (c) es de 1:3 a 1:8 o de 1:1 a 1:19 o de 3:2 a 1:19, en esta formulación, que es insoluble en un entorno acuoso; el uso que comprende administrar por vía subcutánea 1 mL o menos de la formulación farmacéutica al sujeto con una frecuencia de no más de una vez cada 21 días.

2. La formulación farmacéutica para usarse de la reivindicación 1, en donde la risperidona es base de risperidona.

3. La formulación farmacéutica para usarse de la reivindicación 1 o 2, en donde la concentración de la risperidona o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es de 300 mg/mL a 400 mg/mL, equivalente a risperidona.

4. La formulación farmacéutica para usarse de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el copolímero en tribloque está presente en una cantidad de 3% a 20% (% p/p) del peso total de la formulación, opcionalmente en donde el copolímero en tribloque está presente en una cantidad de 5% a 15% (% p/p) del peso total de la formulación.

5. La formulación farmacéutica para usarse de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el copolímero en dibloque está presente en una cantidad de 8% a 25% (% p/p) del peso total de la formulación, opcionalmente en donde el copolímero en dibloque está presente en una cantidad de 10% a 20% (% p/p) del peso total de la formulación.

6. La formulación farmacéutica para usarse de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde los copolímeros en tribloque y dibloque están presentes en una cantidad total de 20% a 50% (% p/p) del peso total de la formulación, opcionalmente en donde los copolímeros en tribloque y dibloque están presentes en una cantidad total de 20% a 30% (% p/p) del peso total de la formulación.

7. La formulación farmacéutica para usarse de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la formulación comprende además un disolvente orgánico soluble en agua que es DMSO, opcionalmente en donde la formulación comprende además triacetina, tripropionina o una mezcla de las mismas; y/o en donde el disolvente orgánico está presente en una cantidad de 35% a 55% (% p/p) del peso total de la formulación.

8. La formulación farmacéutica para usarse de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la administración es efectiva en el tratamiento de la enfermedad o trastorno psiquiátrico del sujeto durante 21 días a 90 días.

9. La formulación farmacéutica para usarse de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la administración es efectiva en el tratamiento de la enfermedad o trastorno psiquiátrico del sujeto durante 28 días a 90 días o en donde la administración es efectiva en el tratamiento de la enfermedad o trastorno psiquiátrico del sujeto durante 28 días a 56 días.

10. La formulación farmacéutica para usarse de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde menos de 15% en peso de la risperidona en la formulación se libera de manera acumulativa a las 24 horas posteriores a la administración, opcionalmente en donde de 7% en peso a 15% en peso de la risperidona en la formulación se libera de manera acumulativa a las 24 horas posteriores a la administración o en donde de 50% en peso a 80% en peso de la risperidona en la formulación se libera de manera acumulativa a los 30 días posteriores a la administración, y/o en donde de 70% en peso a 98% en peso de la risperidona en la formulación se libera de manera acumulativa a los 60 días de administración, opcionalmente en donde la liberación acumulada se determina por el método de liberaciónin vitro(IVR) divulgado en la presente.

11. La formulación farmacéutica para usarse de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la enfermedad o trastorno psiquiátrico es esquizofrenia o trastorno bipolar.

12. La formulación farmacéutica para usarse de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el método se implementa en la ausencia de una dosis de carga o risperidona oral suplementaria; y/o en donde el método se

implementa durante un período de al menos 6 meses, opcionalmente durante un período de al menos 15 meses.

13. La formulación farmacéutica para usarse de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la formulación se presenta en una jeringa precargada individual, opcionalmente en donde el volumen en la jeringa precargada está entre 0,1 mL y 0,8 mL.

14. La formulación farmacéutica para usarse de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el uso comprende administración subcutánea en el abdomen o administración subcutánea en la parte superior del brazo; y/o en donde la formulación es escindible después de la administración en el sujeto.

15. Una formulación farmacéutica que comprende 1 mL o menos de :

a) risperidona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a una concentración de aproximadamente 250-400 mg/mL, equivalente a risperidona;

b) un copolímero en tribloque biodegradable que tiene la fórmula:

poli(ácido láctico)v-poli(etilenglicol)w,-poli(ácido láctico)x

en donde v y x son el número de unidades de repetición que varían de 24 a 682 y w es el número de unidades de repetición que varían de 4 a 273 y v=x o v≠x;

c) un copolímero en dibloque biodegradable que tiene la fórmula:

metoxi poli(etilenglicol)y-poli(ácido láctico)z,

en donde y y z son el número de unidades de repetición, en donde y es el número de unidades de repetición que varían de 3 a 45 y z es el número de unidades que varían de 7 a 327; y en donde la relación del copolímero en tribloque biodegradable de (b) y el copolímero en dibloque biodegradable de (c) es de 1:3 a 1:8 o de 1:1 a 1:19 o de 3:2 a 1:19, en esta formulación, que es insoluble en un entorno acuoso, para usarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno psiquiátrico.