ES3058882T3 - Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities - Google Patents

Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities

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ES3058882T3 ES24166947T ES24166947T ES3058882T3 ES 3058882 T3 ES3058882 T3 ES 3058882T3 ES 24166947 T ES24166947 T ES 24166947T ES 24166947 T ES24166947 T ES 24166947T ES 3058882 T3 ES3058882 T3 ES 3058882T3
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Jaekyoo Lee
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Jaesang Lee
Dong Sik Jung
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Abstract

La presente invención proporciona un compuesto que es una forma hidratada de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida, una forma hidratada de una sal farmacéuticamente aceptable de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida y un ácido. Los compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos proliferativos celulares, como el cáncer y las enfermedades inmunitarias. La presente invención también proporciona métodos para sintetizar y administrar los compuestos. También proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Compuestos y composiciones para modular las actividades cinasa de mutantes del EGFR
[0003] Campo de la invención
[0004] La presente invención se refiere a nuevos compuestos químicos y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos que muestran actividad de inhibición contra ciertas formas mutadas de EGFR.Antecedentes de la invención
[0005] Las proteínas cinasas catalizan la transferencia del fosfato terminal desde el ATP o el GTP al grupo hidroxilo de residuos de proteínas de tirosina, serina y/o treonina. Las proteínas cinasas se clasifican en familias por los sustratos que fosforilan, por ejemplo, las proteínas tirosina cinasas (PTK) y las proteínas serina/treonina cinasas. La fosforilación a través de la proteína cinasa produce un cambio funcional de la proteína diana (sustrato) al cambiar la actividad enzimática, ubicación celular o asociación con otras proteínas. Las proteínas cinasas juegan un papel vital en la variedad de procesos celulares; proliferación celular, supervivencia celular, metabolismo, utilización de hidratos de carbono, síntesis de proteínas, angiogénesis, crecimiento celular y respuesta inmunitaria.
[0006] La mala regulación de las proteínas cinasas se ha implicado en numerosas enfermedades y trastornos tales como trastornos del sistema nervioso central (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer), trastornos inflamatorios y autoinmunitarios (por ejemplo, asma, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn y síndrome del intestino inflamatorio, y psoriasis), enfermedades óseas (p. ej., osteoporosis), trastornos metabólicos (p. ej., diabetes), trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos, enfermedades oculares, enfermedades cardiovasculares, cáncer, reestenosis, sensación de dolor, rechazo de trasplantes y enfermedades infecciosas.
[0007] Entre ellos, la sobreexpresión y la regulación errónea del EGFR se encuentra comúnmente en mama, pulmón, páncreas, cabeza y cuello, así como en tumores de vejiga. El EGFR es un miembro de proteína tirosina cinasa transmembrana de la familia de receptores erbB. Tras la unión de un ligando de factor de crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el receptor puede dimerizarse con EGFR o con otro miembro de la familia como erbB2 (HER2), erbB3 (HER3) y erbB4 (HER4). La dimerización de los receptores erbB conduce a la fosforilación de residuos clave de tirosina en el dominio intracelular y secuencialmente a la estimulación de numerosas vías de transducción de señales intracelulares involucradas en la proliferación y supervivencia celular. La mala regulación de la señalización de la familia erbB promueve la proliferación, la invasión, la metástasis, la angiogénesis y la supervivencia del tumor y se ha descrito en muchos cánceres humanos como el de pulmón y mama.
[0008] Por lo tanto, la familia erbB es una diana racional para el desarrollo de fármacos contra el cáncer y un número de compuestos dirigidos a EGFR o erbB2 ahora están clínicamente disponibles, incluyendo gefitinib (IRESSA™) y erlotinib (TARCEVA™), el inhibidor de primera generación. Se ha descrito que las mutaciones activadoras de EGFR más comunes, L858R y del E746-A750, eran sensibles al tratamiento con gefitinib o erlotinib, pero finalmente adquirieron resistencia a la terapia con gefitinib o erlotinib, principalmente debido a la mutación del residuogatekeeperT790M, que se detecta aproximadamente en la mitad de los pacientes clínicamente resistentes, lo que resulta en mutantes dobles, L858R/T790M y del E746-A750/T790M.
[0009] La importancia biológica y clínica de los mutantes de EGFR se ha reconocido en el campo y varios fármacos de segunda generación, tales como BIBW2992 (Afatinib), HKI-272 y PF0299804 están en desarrollo y son eficaces contra la mutación de resistencia T790M pero muestran una fuerte inhibición concurrente del EGFR de tipo silvestre (WT), que causa efectos adversos graves. Por lo tanto, todavía existe una gran necesidad de compuestos que inhiban potentemente mutantes únicos y dobles de EGFR, así como que sean selectivos del EGFR WT para proporcionar una terapia clínica efectiva y segura para las enfermedades asociadas o mediadas por mutantes de EGFR.
[0010] La patente de EE. UU. US2010029610 divulga inhibidores de la cinasa del EGFR basados en pirimidinas sustituidas.
[0011] Otro ejemplo de regulación errónea de las proteínas cinasas que se ha implicado en numerosas enfermedades y trastornos es la Janus cinasa (JAK) 3. A diferencia de la expresión relativamente omnipresente de los miembros de la familia Janus, JAK1, JAK2 y Tyk2, la JAK3 se expresa predominantemente en el linaje hematopoyético tal como células NK , linfocitos T, linfocitos B y células epiteliales intestinales. Dirigirse a JAK3 podría ser una estrategia útil para generar una nueva clase de fármacos inmunosupresores. Debido a la expresión primaria en las células hematopoyéticas, un inhibidor de JAK3 altamente selectivo debería tener efectos precisos sobre las células inmunitarias y defectos pleiotrópicos mínimos. La selectividad de un inhibidor de JAK3 también tendría ventajas sobre los actuales fármacos inmunosupresores ampliamente utilizados, que tienen abundantes dianas y diversos efectos secundarios. Un inhibidor de JAK3 podría ser útil para tratar enfermedades autoinmunitarias, y la leucemia y el linfoma mediados por JAK3.
[0012] Por ejemplo, también se identificaron mutaciones somáticas de JAK3 en una minoría de los pacientes con leucemia aguda megacarioblástica (LMCA), tanto en niños con síndrome de Down como adultos sin síndrome de Down, y en un paciente con leucemia linfoblástica aguda. Además, la activación de JAK3 se identificó en varios trastornos linfoproliferativos, incluidos el linfoma de células del manto, el linfoma de Burkitt, la leucemia/linfoma de linfocitos T humano, el linfoma/leucemia de linfocitos T en adultos inducidos por el virus-1 y el linfoma anaplásico de células grandes. Se demostró que la activación constitutiva de la vía JAK3/STAT tiene un papel importante en el crecimiento y la supervivencia de las células de leucemia y linfoma y en el fenotipo invasivo. Por lo tanto, la activación constitutiva de JAK3, que puede ser el resultado de mutaciones activadoras de JAK3, es una característica frecuente de varias leucemias y linfomas, de modo que la inhibición selectiva de JAK3 podría ser una diana terapéutica.
[0013] Por lo tanto, existe una gran necesidad de compuestos que inhiban de forma selectiva y potente JAK3 de tipo silvestre y mutante, además de ser selectivos de otros miembros de la familia JAK para proporcionar una terapia clínica eficaz y segura para las enfermedades asociadas o mediadas por JAK3.
[0014] También existe una necesidad de métodos para administrar dichos compuestos, formulaciones farmacéuticas y medicamentos a pacientes o sujetos que los necesiten.
[0015] Sumario de la invención
[0016] La presente invención se refiere a nuevos hidratos y sales de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos que presentan actividad de inhibición contra ciertas formas mutadas del EGFR.
[0017] La invención proporciona hidratos, sales farmacéuticamente aceptables e hidratos de sales farmacéuticamente aceptables de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida que son útiles para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en cáncer, rechazo de aloinjerto, enfermedad de injerto contra huésped, retinopatía diabética, neovascularización coroidea debido a degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, invasión del pannus sinovial en artritis, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes mellitus, angiopatía diabética, retinopatía del prematuro, fibrosis, aterosclerosis, reestenosis, enfermedad autoinmune, alergia, enfermedades respiratorias, asma, rechazo de trasplantes, inflamación, trombosis, proliferación de vasos retinianos, enfermedad inflamatoria intestinal, Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedades óseas, rechazo de trasplante o de médula ósea, lupus, pancreatitis crónica, caquexia, choque séptico, enfermedades o trastornos fibroproliferativos y diferenciativos de la piel, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos o afecciones relacionadas con daño nervioso y degeneración axonal posterior a una lesión cerebral o de la médula espinal, enfermedades oculares, infecciones virales, enfermedades cardíacas, enfermedades pulmonares o pulmonares, enfermedades renales o renales y bronquitis.
[0018] La presente invención también se refiere a composiciones que comprenden estos compuestos. Los métodos para elaborar estos compuestos se describen en este documento. Los compuestos de la presente invención se pueden usar en métodos para inhibir la actividad enzimática, particularmente uno o más mutantes del EGFR y la actividad de la cinasa JAK3, y se pueden usar en un método para tratar enfermedades o síntomas de enfermedades en un mamífero, particularmente cuando la inhibición de la actividad cinasa puede afectar al resultado de la enfermedad.
[0019] Breve descripción de los dibujos
[0020] La figura 1 muestra la visualización de transferencias Western que muestran los resultados de la inhibición del nivel de fosforilación del EGFR mutante en comparación con el EGFR de tipo silvestre.
[0021] Descripción detallada de la invención
[0022] La presente invención proporciona un grupo hidratos farmacéuticamente aceptables e hidratos de sales farmacéuticamente aceptables de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida que son útiles para inhibir una o más proteína cinasas y para el tratamiento de enfermedades y trastornos que están mediados por la proteína cinasa, por ejemplo, enfermedades y trastornos celulares proliferativos tales como cáncer, enfermedades autoinmunitarias, infecciones, enfermedades cardiovasculares y enfermedades y trastornos neurodegenerativos.
[0023] Se describen en este documento métodos para sintetizar y administrar los hidratos, sales farmacéuticamente aceptables e hidratos de sales farmacéuticamente aceptables de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida. La presente invención también proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los hidratos, sales farmacéuticamente aceptables e hidratos de sales farmacéuticamente aceptables de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona intermedios útiles generados durante la síntesis de compuestos derivados de aminopirimidina.
[0024] La presente invención proporciona composiciones que pueden utilizarse en métodos para modular la actividad de los mutantes del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y/o de la quinasa Janus 3 (JAK3). Los compuestos de la presente invención pueden actuar como inhibidores de los mutantes del EGFR o de JAK3.
[0025] En una primera forma de realización, se proporciona en el presente documento un método para preparar un compuesto de realización proporcionado en este documento es un compuesto que es una forma hidratada de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida.
[0026] En una tercera realización, se proporciona un compuesto que es una sal farmacéuticamente aceptable de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida y un ácido seleccionado entre ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, fórmico, acético, propiónico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, benzoico, salicílico, glutámico, aspártico, ptoluenosulfónico, bencenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, naftalenosulfónico o hexanoico.
[0027] En ciertas realizaciones de los compuestos que son formas hidratadas de una sal farmacéuticamente aceptable de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de un ácido seleccionado entre ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, fórmico, acético, propiónico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, benzoico, salicílico, glutámico, aspártico, p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, naftalenosulfónico o hexanoico.
[0028] En otra realización, el compuesto es una forma hidratada de una sal de ácido metanosulfónico de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida.
[0029] En otra realización, el compuesto es una sal de ácido metanosulfónico de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida.
[0030] Los compuestos de la presente invención pueden usarse en un método para tratar enfermedades mediadas por la proteína quinasa en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, que es eficaz para tratar el crecimiento celular anormal y las enfermedades inmunitarias.
[0031] Los compuestos de la presente invención pueden usarse en un método para inhibir selectivamente al menos un mutante del EGFR en comparación con el EGFR de tipo silvestre, en una muestra biológica o en un paciente. Este método comprende poner en contacto la muestra biológica con, o administrar al paciente, un compuesto de la invención o una composición del mismo (por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable). En ciertas realizaciones, el mutante es Del E746-A750, L858R o T790M. En ciertas realizaciones, el mutante es al menos un mutante doble seleccionado entre Del E746-A750/T790M o L858R/T790M.
[0032] Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en un método para inhibir selectivamente la Janus quinasa 3 (JAK3) en comparación con otras quinasas, en una muestra biológica o en un paciente. Este método comprende poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de la invención, o una composición del mismo, o administrarlo al paciente, que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal, como la leucemia y el linfoma (de células B y T), y enfermedades inmunitarias como la artritis, la artritis reumatoide y las enfermedades autoinmunitarias.
[0033] Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la proteína quinasa. Además, los compuestos de la invención pueden utilizarse en la fabricación de un medicamento para inhibir selectivamente al menos un mutante del EGFR en comparación con el EGFR de tipo silvestre.
[0034] Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades mediadas por la proteína quinasa. Además, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención puede usarse para inhibir al menos un mutante de EGFR de manera selectiva en comparación con el EGFR de tipo salvaje.
[0035] El término "hetero" se refiere a la sustitución de miembro de al menos un átomo de carbono en un sistema de anillo con al menos un heteroátomo tal como nitrógeno, azufre y oxígeno.
[0036] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "arilo" se refiere a grupos monocíclicos o policíclicos aromáticos sustituidos o no sustituidos e incluye, por ejemplo, fenilo y naftilo. El término "arilo" también incluye un anillo de fenilo condensado con un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático. El término "arilo" se puede usar indistintamente con "anillo de arilo", "grupo aromático" y "anillo aromático". Los grupos heteroarilo tienen de 4 a 14 átomos, de los cuales 1 a 9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heteroarilo tienen 1-3 heteroátomos en un grupo aromático de 5-8 miembros. Un arilo o heteroarilo puede ser un grupo aromático mono o bicíclico Los grupos arilo y heteroarilo típicos incluyen, por ejemplo, fenilo, quinolinilo, indazoilo, indolilo, dihidrobenzodioxinilo, 3-clorofenilo, 2,6-dibromofenilo, piridilo, pirimidinilo, 3-metilpiridilo, benzotienilo, 2,4,6-tribromofenilo, 4-etilbenzotienilo, furanilo, 3,4-dietilfuranilo, naftilo, 4,7-dicloronaftilo, pirrol, pirazol, imidazol, tiazol y similares. Un arilo o heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados.
[0037] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "hidroxilo" o "hidroxi" se refiere a -OH.
[0038] Como se utiliza en el presente documento, el término "amino" se refiere a -NH<2>.
[0039] Un "sustituyente", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto molecular que está unido covalentemente a un átomo dentro de una molécula de interés. Por ejemplo, un sustituyente de anillo puede ser un resto tal como un halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo u otro grupo que está unido covalentemente a un átomo (preferiblemente un átomo de carbono o nitrógeno) que es un miembro del anillo. Los sustituyentes de grupos aromáticos generalmente están unidos covalentemente a un átomo de carbono del anillo.
[0040] Como se describió anteriormente, ciertos grupos pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes adecuados distintos de hidrógeno en una o más posiciones disponibles, típicamente 1, 2, 3, 4 o 5 posiciones, con uno o más grupos adecuados (que pueden ser iguales o diferentes). Ciertos grupos, cuando están sustituidos, están sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente.
[0041] Los compuestos de la presente invención e intermedios se pueden proporcionar mediante (i) un método de preparación de un compuesto de Fórmula (c) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (a) con un compuesto de fórmula (b) en presencia de la primera base en el segundo disolvente (véase el Esquema 1); (ii) un método para preparar un compuesto de fórmula (e) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (c) con intermedios de heteroarilo (d) en presencia de la segunda base, en el segundo disolvente orgánico (véase el Esquema 1);
[0042] (iii) un método para preparar un compuesto de fórmula (f) mediante aminación reductora del compuesto de fórmula (e) y derivados de amina usando un agente reductor en el tercer disolvente (véase el Esquema 1); (iv) un método para preparar un compuesto de fórmula (I) mediante la reducción del compuesto de fórmula (f) mediante el uso de un en el cuatro disolvente (y seguido mediante la formación de amida en presencia de cloruro de acriloílo, la tercera base en el quinto disolvente (véase el Esquema 1). Un compuesto de Fórmula (I) se puede preparar de acuerdo con el Esquema 1.
[0043]
[0046] Un compuesto de fórmula (e) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (h) con intermedios de anilina (g) en presencia de la cuarta base en el primer disolvente, un ligando, un catalizador de paladio en el primer disolvente orgánico (véase el Esquema 2). Un compuesto de Fórmula (I) se puede preparar de acuerdo con el Esquema 2.
[0049]
[0052] Compuestos de la presente invención e intermedios se pueden proporcionar mediante (i) un método para preparar un compuesto de fórmula (j) a partir del compuesto de fórmula (i) con intermedios de anilina (g) con el procedimiento descrito en el documento WO2013/109882 A1; (ii) un método para preparar un compuesto de fórmula (j) a partir del compuesto de fórmula (j) por oxidación con mCPBA u Oxone® como se describe en el documento WO2013/109882 A1; (iii) un método para preparar el compuesto de fórmula (e) a partir de un compuesto de fórmula (k) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (d) en presencia de la segunda base en el segundo disolvente orgánico (véase el Esquema 3). Un compuesto de Fórmula (I) se puede preparar de acuerdo con el Esquema 3.
[0053]
[0056] Con referencia a los Esquemas 1-3, mientras que los disolventes de reacción apropiados se pueden seleccionar por un experto habitual en la materia, el primer disolvente orgánico se selecciona generalmente de disolventes apróticos relativamente polares tales como acetona, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, diclorometano, dicloroetano o acetonitrilo; el segundo disolvente orgánico se selecciona generalmente de disolventes apróticos tales como tolueno, dioxano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilmorfolina; el tercer disolvente orgánico se selecciona generalmente de disolventes relativamente polares tales como tetrahidrofurano, metanol, etanol, diclorometano, dicloroetano, N,N-dimetilacetamida o N,N-dimetilformamida; el cuarto disolvente generalmente se selecciona de disolventes próticos relativamente polares como metanol, etanol, terc-butanol o agua, y el quinto disolvente generalmente se selecciona de disolventes como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o agua.
[0057] Con referencia a los Esquemas 1-3, mientras que las bases y otros reactantes pueden ser seleccionados por un experto habitual en la materia, la primera y la segunda bases se seleccionan generalmente a partir de bases tales como K<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>, NaOH, KOH, NaH, terc-BuOK, terc-BuONa, trietilamina o diisopropiletilamina; la tercera base se selecciona generalmente a partir de bases tales como trietilamina, diisopropiletilamina, NaH, NaHCO<3>, terc-BuOK, terc-BuONa, Cs<2>CO<3>, o K<2>CO<3>; la cuarta base se selecciona generalmente a partir de bases tales como NaH, N-BuLi, Cs<2>CO<3>, trietilamina o diisopropiletilamina; un catalizador de paladio generalmente se selecciona de Pd(OAc)<2>, Pd<2>(dba)<3>, Pd(PPh<3>)<4>o Pd(dppf)Cl<2>; un ligando generalmente se selecciona de BINAP, Xantphos o S-Phos; el agente oxidante se selecciona de agentes oxidantes tales como ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA) u Oxone®; y el agente reductor generalmente se selecciona de NaBH(OAc)<3>, NaBH<4>o NaBH(CN)<3>.
[0058] Los compuestos representativos de Fórmula (I) se enumeran a continuación:
[0059] N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3 fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida,
[0060] o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0061] Como se usa en el presente documento, el término "cáncer" se refiere a un crecimiento anormal de células que tienden a proliferar en una manera incontrolada y, en algunos casos, a la metástasis. Los tipos de cáncer incluyen, entre otros, tumores sólidos, como los de vejiga, intestino, cerebro, mama, endometrio, corazón, riñón, pulmón, tejido linfático (linfoma), ovario, páncreas u otro órgano endocrino (tiroides), próstata, piel (melanoma) o tumores hematológicos (como las leucemias).
[0062] Como se usa en el presente documento, la expresión "mutación de EGFR" se refiere a la mutación de T790M (resistente u oncogénica), L858R (de activación), del E746-A750 (de activación) o una combinación de las mismas.
[0063] Los compuestos de acuerdo conde la presente invención pueden inhibir selectivamente en una mutación activadora y en un punto de mutación. Al menos una mutación activadora puede ser una mutación de deleción, del E746-A750. Al menos una mutación activadora puede ser una mutación puntual L858R. La al menos una mutación resistente puede ser una mutación puntual, T790M. La al menos una mutación de EGFR puede ser L858R y/o T790M.
[0064] Como se utiliza en el presente documento, la expresión "inhibición selectiva de mutante", como se usa en comparación con la inhibición de EGFR de tipo silvestre (WT), se refiere al estado en donde la invención inhibe al menos una mutación de EGFR (es decir, al menos una mutación por deleción, al menos una mutación activadora, al menos una mutación resistente, o una combinación de al menos una mutación de deleción y al menos una mutación puntual) en al menos un ensayo descrito en el presente documento (por ejemplo, bioquímico o celular).
[0065] Como se utiliza en el presente documento, la expresión "inhibe selectivamente", tal como se utiliza en comparación con la inhibición de otras cinasas, se refiere a que esa invención presenta una inhibición insuficiente en al menos un panel de cinasas.
[0066] Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "selectividad por el EGFR de tipo silvestre" se refiere a que un inhibidor selectivo de al menos una mutación de EGFR, como se ha definido y descrito anteriormente y en el presente documento, inhibe el EGFR en el límite superior de detección de al menos un ensayo como se describe en el presente documento (por ejemplo, celular como se describe en detalle en la Tabla 1 y Tabla 2). En algunas realizaciones, el término "selectividad por el EGFR de tipo silvestre" puede significar que la invención inhibe el EGFR T con una CI<50>de al menos 200-1000 nM o > 1000 nM.
[0067] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "inhibidor" se refiere a un compuesto que inhibe una o más de las cinasas descritas en el presente documento. Por ejemplo, la expresión "inhibidor del EGFR mutante" se refiere a un compuesto que inhibe el receptor mutante EGFR o reduce el efecto de señalización. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere un material, tal como un vehículo o diluyente, que no anula la actividad biológica o las propiedades de los compuestos descritos en el presente documento. Dichos materiales se administran a un individuo sin causar efectos biológicos indeseables o interactuar de manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en donde está contenido.
[0068] Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una formulación de un compuesto que no causa irritación significativa a un organismo al que se administra y no elimina la actividad biológica y propiedades de los compuestos descritos en el presente documento.
[0069] Como se utiliza en el presente documento, la expresión "combinación farmacéutica" significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un principio activo.
[0070] Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto descrito en el presente documento con otros componentes químicos, tales como vehículos, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, y/o excipientes. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "profármaco" se refiere a un agente que se convierte en el fármaco originalin vivo.Los profármacos a menudo son útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco original. Los profármacos están biodisponibles por administración oral, mientras que los originales no lo están. Los profármacos mejoran la solubilidad en composiciones farmacéuticas respecto al fármaco original. Un ejemplo no limitante de un profármaco de los compuestos descritos en el presente documento es un compuesto descrito en el presente documento administrado como un éster que luego se hidroliza metabólicamente a un ácido carboxílico, la entidad activa, una vez dentro de la célula. Otro ejemplo de un profármaco es un péptido corto unido a un grupo ácido donde el péptido se metaboliza para revelar el resto activo.
[0071] Como se utiliza en el presente documento, la expresión "enfermedad mediada por proteína cinasa" o un "trastorno o enfermedad o afección mediada por una actividad de la proteína cinasa inapropiada" se refiere a cualquier cuadro clínico mediado por o modulado por proteínas cinasas descritas en el presente documento. Dichos cuadros clínicos incluyen, pero no se limitan a, cáncer de pulmón no microcítico (CPNM).
[0072] Como se utiliza en el presente documento, la expresión "enfermedad mediada por EGFR mutante" o un "trastorno o enfermedad o afección mediada por la actividad de EGFR inapropiada" se refiere a cualquier cuadro clínico mediado por o modulado por mecanismos cinasa de mutantes del EGFR. Tales cuadros clínicos incluyen, entre otros, CPNM, cáncer cerebral metastásico y otros cánceres sólidos.
[0073] Como se utiliza en el presente documento, la expresión "enfermedad mediada por JAK3" o un "trastorno o enfermedad o afección mediado por la actividad JAK3 inapropiada" se refiere a cualquier cuadro clínico mediado por o modulado por mecanismos de la cinasa JAK3. Tales cuadros clínicos incluyen, entre otros, artritis reumatoide, psoriasis y rechazo de trasplantes de órganos y algunos cánceres sólidos.
[0074] Como se utiliza en el presente documento, el término "tratar", "tratado" o "tratamiento" se refiere a métodos para aliviar, disminuir o mejorar los síntomas de una enfermedad o afección, prevenir los síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o afección, detener el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, provocar la regresión de la enfermedad o afección, mitigar un estado causado por la enfermedad o afección, o detener los síntomas de la enfermedad o afección, ya sea profilácticamente y/o terapéuticamente.
[0075] Como se utiliza en el presente documento, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y un disolvente. Tales disolventes para el propósito de la invención pueden no interferir con la actividad biológica del soluto. Ejemplos no limitantes de disolventes adecuados incluyen agua, acetona, metanol, etanol y ácido acético. Preferiblemente, el disolvente usado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Ejemplos no limitantes de disolventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agua, etanol y ácido acético.
[0076] Como se utiliza en el presente documento, el término "sujeto" o "paciente" abarca mamíferos y no mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, entre otros, humanos, chimpancés, monos simios, vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos; conejos, perros, gatos, ratas, ratones, cobayas y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, entre otros, pájaros, peces y similares.
[0077] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "administración" o "administrar" el compuesto en cuestión se refiere a proporcionar un compuesto de la invención y/o profármacos de los mismos a un sujeto en necesidad de tratamiento.
[0078] Como se utiliza en el presente documento, el término "vehículo" se refiere a compuestos químicos o agentes que facilitan la incorporación de un compuesto descrito en el presente documento en células o tejidos.
[0079] Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "co-administración" o "administración combinada" o similares como se utilizan en el presente documento se entiende que abarcan la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y están destinados a incluir regímenes de tratamiento en los que los agentes no se administran necesariamente por la misma vía de administración o al mismo tiempo. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o principio, como se utiliza en el presente documento, significa no tener ningún efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto a tratar.
[0080] Como se utiliza en el presente documento, el término "diluyente" se refiere a compuestos químicos que se utilizan para diluir un compuesto descrito en el presente documento antes de la administración. Los diluyentes también se pueden usar para estabilizar los compuestos descritos en el presente documento.
[0081] Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a una cantidad suficiente de un compuesto descrito en el presente documento que se administra que aliviará en cierto grado uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. El resultado puede ser la reducción y/o alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se describe en el presente documento requerido para proporcionar una disminución clínicamente significativa de los síntomas de la enfermedad. Se puede determinar una cantidad "eficaz" apropiada en cualquier caso individual usando técnicas, tales como un estudio de aumento de dosis. Solo a modo de ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención puede estar en el intervalo de, por ejemplo, aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día.
[0082] Proteína cinasa humana
[0083] Los compuestos de la presente invención se criban contra el panel de cinasas (tipo silvestre y/o mutación de las mismas) e inhiben la actividad de al menos una cinasa del panel de cinasas. Los ejemplos de cinasas incluyen, pero no se limitan a, cinasas de EGFR y JAK3 (dominio catalítico JH1) y sus formas mutantes. Como tales, los compuestos y las composiciones son útiles para tratar enfermedades o trastornos en los que tales cinasas contribuyen a la patología y/o sintomatología de una enfermedad o trastorno asociado o mediado por dicha cinasa.
[0084] Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anormales desencadenadas por eventos mediados por proteínas cinasas. Estas enfermedades incluyen, entre otras, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con las hormonas.
[0085] La fosforilación regula una variedad de procesos celulares tales como proliferación, crecimiento, diferenciación, metabolismo, apoptosis, motilidad, transcripción, traducción y otros procesos de señalización. Se ha observado una actividad de PTK aberrante o excesiva en muchos cuadros clínicos tales como trastornos proliferativos benignos y malignos, enfermedades que resultan de la activación inapropiada del sistema inmunitario y enfermedades que resultan de la activación inapropiada del sistema nervioso. Las enfermedades o afecciones específicas incluyen, entre otras, rechazo de aloinjertos, enfermedad de injerto contra huésped, retinopatía diabética, neovascularización coroidea debido a degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, invasión de pannus sinovial en artritis, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes mellitus, angiopatía diabética, retinopatía de prematuridad, hemangiomas infantiles, cáncer de pulmón no microcítico, vejiga y cabeza y cuello, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer gástrico y pancreático, psoriasis, fibrosis, aterosclerosis, reestenosis, enfermedad autoinmunitaria, alergia, enfermedades respiratorias, asma, rechazo de trasplantes, inflamación, trombosis, proliferación de vasos retinianos, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedades óseas, rechazo de trasplante o de trasplante de médula ósea, lupus, pancreatitis crónica, caquexia, choque séptico, enfermedades o trastornos de la piel fibroproliferativas y diferenciales, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos o afecciones relacionadas con el daño nervioso y la degeneración del axón posterior a una lesión cerebral o de la médula espinal, cáncer agudo o crónico, enfermedades oculares, infecciones virales, enfermedad cardíaca, enfermedades de pulmón o pulmonares o enfermedades de riñón o renales y bronquitis.
[0086] Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)
[0087] El receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR; ErbB-1; HER1 en humano) es el receptor de superficie celular para los miembros de la familia del factor de crecimiento epidérmico (familia EGF) de ligandos de proteínas extracelulares. El receptor del factor de crecimiento epidérmico es un miembro de la familia de receptores ErbB, una subfamilia de cuatro receptores relacionados con tirosina cinasas: EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu (ErbB-2), Her 3 (ErbB-3) y Her 4 (ErbB-4). Las mutaciones que afectan la expresión o actividad de EGFR podrían provocar cáncer.
[0088] El EGFR existe en la superficie celular y se activa mediante la unión de sus ligandos específicos, incluido el factor de crecimiento epidérmico y el factor de crecimiento transformante α (TGFα). Tras la activación por sus ligandos, el EGFR experimenta una transición de una forma monomérica inactiva a un homodímero activo. Además de formar homodímeros después de la unión del ligando, el EGFR puede emparejarse con otro miembro de la familia de receptores ErbB, como ErbB2/HER2/neu, para crear un heterodímero activado. ErbB2 no tiene ligando de activación directa conocido, y puede estar en un estado activado constitutivamente o volverse activo tras la heterodimerización con otros miembros de la familia, como EGFR.
[0089] La dimerización de EGFR estimula su actividad proteína tirosina cinasa intracelular intrínseca. Como resultado, tiene lugar la autofosforilación de varios residuos de tirosina (Y) en el dominio C-terminal de EGFR. Estos incluyen Y992, Y1045, Y1068, Y1148 e Y1173 en el dominio citoplasmático. Esta autofosforilación provoca la activación y señalización en etapas posteriores por varias otras proteínas que se asocian con las tirosinas fosforiladas a través de sus propios dominios SH2 de unión a fosfotirosina. Estas proteínas de señalización en etapas posteriores inician varias cascadas de transducción de señales, principalmente las rutas MAPK, Akt y JNK, lo que conduce a la síntesis de ADN y la proliferación celular. Dichas proteínas modulan fenotipos como la migración celular, la adhesión y la proliferación. La activación del receptor es importante para la respuesta inmunitaria innata en la piel humana. El dominio de cinasa del EGFR también puede fosforilar de forma cruzada los residuos de tirosina de otros receptores con los que está agregado, y puede activarse de esa manera. Las mutaciones que conducen a la sobreexpresión de EGFR (conocido como regulación positiva) o la hiperactividad se han asociado con diversos cánceres, incluyendo cáncer de pulmón, cáncer anal y múltiples formas de glioblastoma. Estas mutaciones somáticas que involucran al EGFR conducen a su activación constante, que produce una división celular descontrolada. En el glioblastoma a menudo se observa una mutación más o menos específica del EGFR, llamada EGFRvIII. Las mutaciones, amplificaciones o regulaciones erróneas del EGFR o miembros de la familia están implicadas en aproximadamente el 30 % de todos los cánceres epiteliales.
[0091] La forma más común de cáncer de pulmón es el carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) y en un subconjunto de estos pacientes, el crecimiento del tumor pulmonar es causado por la activación de mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Las mutaciones activadoras más comunes, que representan el 85-90 % de todas las mutaciones del EGFR, son la deleción en el marco en el exón 19 (DelE746-A750) y la mutación puntual L858R en el exón 21. Las mutaciones del EGFR ocurren en el 10-15 % de pacientes con CPNM de ascendencia caucásica y en el 30-35 % de pacientes con CPNM de ascendencia asiática oriental. Las características clínicas que probablemente estén asociadas con mutaciones del EGFR son no fumadores y de etnia del este asiático.
[0093] Es bien sabido que las mutaciones activadoras del EGFR más comunes, L858R y del E746-A750 fueron sensibles al tratamiento de gefitinib o erlotinib, que están asociadas con toxicidades limitantes de la dosis como la diarrea y erupción/acné en respuesta a la inhibición del EGFR de tipo silvestre en el intestino y la piel, respectivamente. En última instancia, la resistencia adquirida a la terapia con gefitinib o erlotinib ocurre predominantemente por la mutación del residuogatekeeperT790M, que se detecta en casi la mitad de los pacientes clínicamente resistentes, lo que resulta en mutantes dobles, L858R/T790M o del E746-A750/T790M.
[0094] Las metástasis cerebrales son la neoplasia intracraneal más común, que ocurre en el 8-10 % de los pacientes con cáncer, y son una causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo relacionadas con el cáncer. Las metástasis cerebrales se desarrollan en aproximadamente el 30 % de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). Entre las diversas histologías del CPNM, la frecuencia relativa de metástasis cerebrales en pacientes con adenocarcinoma y carcinoma de células grandes fue mucho mayor que en pacientes con carcinoma de células escamosas.
[0096] Los compuestos descritos en el presente documento son inhibidores de la actividad cinasa del mutante de EGFR y tienen beneficio terapéutico en el tratamiento de trastornos asociados con la actividad inadecuada del EGFR mutante, en particular en el tratamiento y prevención de cuadros clínicos mediados por el EGFR mutante. Tales cuadros clínicos incluyen CPNM, cáncer de mama, cáncer cerebral metastásico y otros cánceres sólidos. Además, los compuestos y las composiciones de la presente invención se pueden usar en métodos para regular, y en particular inhibir, las cascadas de transducción de señales en las que los mutantes del EGFR desempeñan un papel. El método generalmente implica poner en contacto un receptor dependiente de mutantes del EGFR o una célula que expresa un receptor dependiente de mutantes del EGFR con una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, o profármaco un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, hidrato, solvato, N-óxido aceptable y/o composición de los mismos, eficaz para regular o inhibir la cascada de transducción de señales. Los métodos se usan para regular, y en particular inhibir, los procesos posteriores o las respuestas celulares provocadas por la activación de la cascada de transducción de señales dependiente de mutantes del EGFR particular. Los métodos se ponen en práctica para regular cualquier cascada de transducción de señales en donde no se conoce el mutante del EGFR o donde posteriormente se descubre que desempeña un papel. Los métodos se ponen en práctica en contextosin vitroo en contextosin vivocomo un enfoque terapéutico para el tratamiento o prevención de enfermedades caracterizadas por, causadas por o asociadas con la activación de la cascada de transducción de señales dependiente de mutantes del EGFR.
[0098] Janus cinasa 3 (JAK3)
[0100] La Janus cinasa 3 (JAK3) es una tirosina cinasa que pertenece a la familia de cinasas Janus. Otros miembros de la familia Janus incluye JAK1, JAK2 y TYK2. Son tirosina cinasas citosólicas que se asocian específicamente con los receptores de citocinas. Al carecer las proteínas receptoras de citocinas de actividad enzimática, dependen de las JAK para iniciar la señalización al unirse a sus ligandos (por ejemplo, citocinas). Los receptores de citocinas se pueden dividir en cinco subgrupos principales en función de sus diferentes dominios y motivos de activación. JAK3 se requiere para la señalización de los receptores de tipo I que usan la cadena gamma común (γc).
[0102] A diferencia de la expresión relativamente omnipresente de la JAK1, JAK2 y Tyk2, la JAK3 se expresa predominantemente en el linaje hematopoyético, tales como los linfocitos NK, linfocitos T y linfocitos B y las células epiteliales intestinales. JAK3 interviene en la transducción de señales e interactúa con miembros de la familia STAT (transducción de señales y activadores de transcripción). JAK3 está involucrada en la transducción de señales por receptores que emplean la cadena gamma común (γc) de la familia de receptores de citocinas tipo I (por ejemplo, IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R e IL-21R). Las mutaciones de JAK3 tienen como resultado la inmunodeficiencia combinada severa (SCID). Los ratones que no expresan JAK3 tienen linfocitos T y linfocitos B que no responden a muchas citocinas.
[0103] Dado que se requiere JAK3 para el desarrollo de células inmunitarias, la orientación a JAK3 podría ser una estrategia útil para generar una nueva clase de fármacos inmunosupresores. Además, a diferencia de otras JAK, JAK3 se expresa principalmente en células hematopoyéticas, por lo que un inhibidor de JAK3 altamente específico debería tener efectos precisos sobre las células inmunitarias y defectos pleiotrópicos mínimos. La selectividad de un inhibidor de JAK3 también tendría ventajas sobre los actuales fármacos inmunosupresores ampliamente utilizados, que tienen abundantes dianas y diversos efectos secundarios. Un inhibidor de JAK3 podría ser útil para tratar enfermedades autoinmunitarias, especialmente aquellas en las que un receptor de citocina particular tiene un papel directo en la patogénesis de la enfermedad. Por ejemplo, se sabe que la señalización a través del receptor de IL-15 es importante en el desarrollo de la artritis reumatoide, y los receptores para IL-4 e IL-9 juegan un papel en el desarrollo de respuestas alérgicas.
[0105] El linfoma de linfocitos citolíticos naturales (NK)/linfocitos T de tipo nasal extranodal (NKCL) es una neoplasia agresiva con un mal pronóstico en donde, por lo general, el transductor de señal y el activador de la transcripción 3 (STAT3) se activa constitutivamente y es oncogénico. Se demostró que la activación de STAT3 resulta principalmente de la fosforilación constitutiva de la Janus cinasa 3 (JAK3) en la tirosina 980, como se observa en tres de las cuatro líneas celulares de NKCL analizadas y en 20 de las 23 muestras de tumor NKCL. En una de las líneas celulares y en 4 de 19 muestras de tumor primario NKCL, la activación constitutiva de JAK3 se relacionó con una mutación adquirida (A573V o V722I) en el dominio pseudocinasa de la JAK3. Además, se demostró que la activación constitutiva de la vía JAK3/STAT3 tiene un papel importante en el crecimiento y la supervivencia de las células NKCL y en el fenotipo invasivo. De hecho, el crecimiento de células NKCL se ralentizó in vitro al apuntar a JAK3 con inhibidores químicos o ARN pequeños de interferencia. En un modelo de ratón con xenoinjerto de NKCL humano, el inhibidor de JAK3 retrasó significativamente el crecimiento tumoral. Por lo tanto, la activación constitutiva de JAK3, que puede resultar de mutaciones activadoras de JAK3, es una característica frecuente del NKCL para que pueda ser una diana terapéutica.
[0106] Los compuestos descritos en el presente documento son inhibidores de la actividad cinasa de JAK3 y tienen beneficio terapéutico en el tratamiento de trastornos asociados con la actividad de JAK3 inapropiada, en particular en el tratamiento y prevención de cuadros clínicos mediados por JAK3. Tales cuadros clínicos incluyen artritis reumatoide, psoriasis y rechazo de trasplantes de órganos, linfoma y algunos cánceres sólidos.
[0107] Composiciones farmacéuticas, formulación y administración
[0109] Para los usos terapéuticos de los compuestos proporcionados de la invención, dichos compuestos se administran en cantidades terapéuticamente eficaces ya sea solos o como parte de una composición farmacéutica. Por consiguiente, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas, que pueden comprenden al menos un compuesto de la invención, y uno o más vehículos, diluyentes, adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Además, dichos compuestos y composiciones se administran solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Los métodos de administración de dichos compuestos y composiciones incluyen, entre otros, administración intravenosa, inhalación, administración oral, administración rectal, parenteral, administración intravítrea, administración subcutánea, administración intramuscular, administración intranasal, administración dérmica, administración tópica, administración oftálmica., administración bucal, administración traqueal, administración bronquial, administración sublingual o administración óptica. Los compuestos proporcionados en el presente documento se administran mediante formulaciones farmacéuticas conocidas, que incluyen comprimidos, cápsulas o elixires para administración oral, supositorios para administración rectal, soluciones o suspensiones estériles para administración parenteral o intramuscular, lociones, geles, pomadas o cremas para administración tópica, y similares.
[0111] La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo de, entre otros, la enfermedad indicada, la gravedad de la enfermedad, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto administrado, el modo de administración y el tratamiento deseado. La dosis requerida también variará dependiendo del modo de administración, la afección particular a tratar y el efecto deseado.
[0113] Las formas de sal farmacéuticamente aceptables incluyen sales ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables. Las sales ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, glicetato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, hidrógenosulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trietyoduro. Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, dietanolamina, N-metil-D-glucamina, L-lisina, L-arginina, amonio, etanolamina, piperazina y trietanolamina.
[0115] Una sal de ácido farmacéuticamente aceptable se forma haciendo reaccionar la forma de base libre de un compuesto con un ácido inorgánico u orgánico adecuado, incluyendo, pero no limitado a, bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, fórmico, acético, propiónico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, benzoico, salicílico, glutámico, aspártico, p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, naftalenosulfónico como el ácido 2-naftalenosulfónico o hexanoico. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) puede comprender o ser, por ejemplo, un bromhidrato, clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, formiato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, naftalenosulfonato (p. ej., 2-naftalenosulfonato) o sal hexanoato.
[0116] Las formas de ácido libre o base libre de los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de la correspondiente sal de adición de base o de sal de adición de ácido, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de ácido se puede convertir en la forma de base libre correspondiente mediante tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio y similares). Un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de base puede convertirse en el ácido libre correspondiente mediante tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.).
[0117] Los derivados de profármacos de los compuestos de la invención pueden prepararse por métodos conocidos por los expertos en la materia (por ejemplo, para más detalles, véase Saulnier y col., Bioorg. Med. Chem. Letters, 1994, 4, 1985).
[0118] Los derivados protegidos de los compuestos de la invención se pueden preparar por medios conocidos por el experto habitual en la materia. Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su eliminación en TW Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", tercera edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999. Los compuestos de la invención pueden prepararse como sus estereoisómeros individuales por haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. La resolución de los enantiómeros puede llevarse a cabo usando derivados diastereoméricos covalentes de los compuestos de la invención, o usando complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoméricas cristalinas). Los diastereómeros tienen propiedades físicas distintas (p. ej., puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidad, reactividad, etc.) y pueden separarse fácilmente aprovechando estas diferencias. Los diastereómeros pueden separarse por cromatografía o por técnicas de separación/resolución basadas en diferencias en la solubilidad. El enantiómero ópticamente puro se recupera, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no resulte en racemización. Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de compuestos de su mezcla racémica en Jean Jacques, Andre Collet y Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981.
[0119] Los vehículos, diluyentes, adyuvantes, o excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen comprimidos (comprimidos recubiertos) hechos de, por ejemplo Kollidon o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar, cápsulas (gelatina), soluciones (solución etanólica acuosa o acuosa), jarabes que contienen los principios activos, emulsiones o polvos inhalables (de varios sacáridos como lactosa o glucosa, sales y mezclas de estos excipientes entre sí) y aerosoles (soluciones inhalables con propulsor o sin propulsor).
[0120] Los excipientes que se pueden usar incluyen, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como parafinas (por ejemplo, fracciones de petróleo), aceites vegetales (por ejemplo, aceite de cacahuete o de sésamo), alcoholes mono- o polifuncionales (por ejemplo, etanol o glicerol), vehículos como polvos minerales naturales (p. ej., caolín, arcillas, talco, tiza), polvos minerales sintéticos (p. ej., ácido silícico y silicatos altamente dispersos), azúcares (p. ej., azúcar de caña, lactosa y glucosa), emulsionantes (p. ej., lignina, licores de sulfito residuales, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (p. ej., estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato de sodio).
[0121] Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse mediante diversos métodos, algunos de los cuales son conocidos en la técnica. Por ejemplo, los métodos descritos en la Publicación PCT WO2011/060295 pueden emplearse, con las modificaciones pertinentes, para preparar compuestos de acuerdo con la presente invención. En el presente documento se describen métodos ejemplares para la preparación de los compuestos de la invención, incluidos los Ejemplos.
[0122] Ejemplos
[0123] La presente invención se ejemplifica adicionalmente mediante los siguientes ejemplos que ilustran la preparación de compuestos de Fórmula (I) de acuerdo con la invención. Los ejemplos son solo para fines ilustrativos y no están destinados, ni deben interpretarse como limitantes de la invención de ninguna manera. Los expertos en la materia apreciarán que se pueden hacer variaciones y modificaciones sin cambiar el alcance de la invención.
[0124] La resonancia magnética nuclear (RMN) y los espectros de espectrometría de masas (EM) obtenidos para los compuestos descritos en los ejemplos siguientes y los descritos en el presente documento fueron concordantes con los de los compuestos de las fórmulas del presente documento.
[0125] Método de cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS):
[0126] 1. Las muestras se procesan en el sistema Agilent Technologies 6120 MSD con una columna de fase inversa Zorbax Eclipse XDB-C18 (3,5 µm) (4,6 x 50 mm) a temperatura ambiente con caudal de 1,5 ml/minuto.
[0127] 2. La fase móvil utiliza disolvente A (agua/ácido fórmico al 0,1 %) y disolvente B (acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1 %): 95 %/5 % a 0 %/100 % (A/B) durante 5 minutos.
[0128] 3. Los espectros de masas (m/z) se registraron usando ionización por electropulverización (ESI).
[0129] 4. Los datos de ionización se redondearon al número entero más cercano.
[0130] Espectros de RMN de protón:
[0131] A menos que se indique lo contrario, todos los espectros de RMN de<1>H se procesan en una serie Varian Mercury 300 MHz o un Bruker 500 MHz. Todos los protones observados se expresan como partes por millón (ppm) campo abajo del tetrametilsilano utilizando abreviaturas convencionales para la designación de picos principales: por ejemplo, s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete) y a (ancho).
[0132] Intermedio 1: 1-(2-(2-metoxi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído
[0133] Método B
[0136]
[0138] Intermedio 1
[0140] Se añadió 1-(2-cloropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (130 mg, 0,59 mmol) a una mezcla de 2-metoxi-5-nitroanilina (88,6 mg, 0,53 mmol), Pd(OAc)<2>(6,5 mmol, 0,029 mmol), (+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (BINAP, 36,5 mg, 0,059 mmol), K<2>CO<3>(161,8 mg, 1,17 mmol) en 10 ml de 1,4-dioxano (desgasificado durante 20 minutos antes de su uso). El 1-(2-cloropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído se preparó mediante el procedimiento conocido como se describe en el documento WO 2013/109882 A1.
[0141] La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 5 h y después se concentró a vacío. Se añadió agua fría y el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con DCM (5 ml) y se secó para dar el Intermedio 1 deseado como un sólido amarillo (0,13 g, 65 %); MS (ESI)m/z355,4 [M+H]<+>.
[0142] Intermedio 9: 1-(2-(4-fluoro-3-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído
[0143] Usando 4-fluoro-3-nitroanilina y 1-(2-cloropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído, se preparó el Intermedio 9 como se describe en el Método B; MS (ESI)m/z343,1 [M+H]<+>.
[0144] Intermedio 10: 3-metil-1-(2-(4-morfolino-3-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído
[0145] A una solución de Intermedio 9 (200 mg, 0,59 mmol), DIPEA (0,20 ml, 1,17 mmol) en DMAA (10 ml) se añadió morfolina (0,076 ml, 0,88 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 2 h. El disolvente se eliminó a vacío y la mezcla se extrajo con DCM. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía en columna (0 a 5 % de MeOH en DCM) para dar el intermedio deseado como un sólido rojo (220,2 mg, 92 %); MS (ESI)m/z410,2 [M+H]<+>.
[0146] Intermedio 63: 1-(2-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído Usando 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina y 1-(2-cloropirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído, se preparó el Intermedio 63 como se describe en el Método B; MS (ESI)m/z435,1 [M+H]<+>.
[0147] Intermedio 64: 1-(2-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído Usando el Intermedio 63, se preparó el Intermedio 64 como se describe en la preparación del Intermedio 10; MS (ESI) m/z 502,2 [M+H]<+>.
[0148] Ejemplo 1 (Este ejemplo ya no forma parte de la presente invención)
[0149] Compuesto 1: N-(3-(4-(4-(acetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida
[0152]
[0154] Etapa 1:
[0155] A una solución del Intermedio 1 (35,0 mg, 0,10 mmol), diisopropiletilamina (DIPEA, 50 µl, 0,30 mmol) en dimetilacetamida (DMAA, 2 ml) se le añadieron 18,5 mg de clorhidrato de acetidina (0,20 mmol) a ta. Después de agitarse durante 20 minutos, se añadieron 62,8 mg de triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)<3>, 0,30 mmol) a la mezcla y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se evaporó al vacío y la mezcla se purificó por cromatografía en columna (MeOH del 0 al 10 % en DCM) para dar 4-(4-(acetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metoxi-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina como un sólido rojo (32,0 mg, 82 %); MS (ESI)m/z396,2 [M+H]<+>.
[0156] Etapa 2:
[0157] A una solución del compuesto nitro anterior (56,0 mg, 0,14 mmol) en 3 ml de mezcla de etanol y agua (5:1) se añadieron 78,2 mg de hierro (1,42 mmol) y cloruro de amonio (38,0 mg, 0,71 mmol). La mezcla se calentó a 80 ºC durante 2 h. Se añadió una solución 2 M de amoníaco en MeOH (2 ml) y la mezcla resultante se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró. El residuo resultante se extrajo con DCM, se lavó con solución sat. De NaHCO<3>, salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro. El aceite bruto se purificó por cromatografía en columna (0 a 20 % de MeOH en DCM con 0,1 % de NH<3>) para dar N-(4-(4-(acetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoxibenceno-1,3-diamina como un sólido blanquecino (38,0 mg, 69 %); MS (ESI)m/z366,2 [M+H]<+>.
[0158] Etapa 3:
[0159] A la solución de anilina anterior (36,0 mg, 0,10 mmol) y DIPEA (18,8 µl, 0,11 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió una solución de cloruro de acriloílo (8,01 µl, 0,10 mmol) en DCM (0,2 ml) a -20 °C. La mezcla se agitó durante 1 hora y se inactivó mediante la adición de una solución saturada de NaHCO<3>. La mezcla se extrajo con DCM y se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía en columna (0 a 10 % de MeOH en DCM con 0,1 % NH<3>) para dar el título de compuesto como un sólido de color blanquecino. (26,9 mg, 65 %); MS (ESI)m/z420,2 [M+H]<+>.
[0160] Ejemplo 73
[0161] Compuesto 73: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxifenil)acrilamida
[0162] Usando el Intermedio 64 y dimetilamina, el compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1; MS (ESI)m/z555,3 [M+H]<+>.
[0164] RMN de<1>H: δ (DMSO-d<6>), 2,21 ppm (6H, s), 2,85-2,86 ppm (4H, t), 3,46 ppm (2H, s), 3,80-3,81 ppm (4H, t), 3,91 ppm (3H, s), 5,82-6,43 ppm (2H, dd), 6,72-6,76 ppm (1H, dd), 6,96 ppm (1H, s), 7,34-7,35 (1H, d), 7,41-7,43 ppm (1H, t), 7,47-7,50 ppm (2H, t), 8,04-8,05 ppm (2H, d), 8,18 ppm (1H, s), 8,53-8,54 ppm (1H, d), 9,07 ppm (1H, s), 9,15 ppm (2H, s)
[0165] Ejemplo Comparativo 1
[0166] Compuesto 146: 4-(3-((dimetilamino)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-N-(3,5-dimetil-fenil)pirimidin-2-amina El compuesto 146 se preparó como se describe en el documento US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 356,4 [M+H]<+>. Ejemplo comparativo 2
[0167] Compuesto 147:1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil)acetidin-3-ol El compuesto 147 se preparó como se describe en el documento US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 365,3 [M+H]<+>. Ejemplo comparativo 3
[0168] Compuesto 148: (R)-1-((1-(2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil)pirrolidin-3-ol
[0169] El compuesto 148 se preparó como se describe en el documento US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 492,5 [M+H]<+>. Ejemplo comparativo 4
[0170] Compuesto 149: 1-((1-(2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil)acetidin-3-ol
[0171] El compuesto 149 se preparó como se describe en el documento US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 425,4 [M+H]<+>. Ejemplo comparativo 5
[0172] Compuesto 150: 1-((4-metil-1-(2-(2-metilbifenil-4-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-il)metil)acetidin-3-ol El compuesto 150 se preparó como se describe en el documento US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 426,3 [M+H]<+>. Ejemplo comparativo 6
[0173] Compuesto 151: 1-((3-ciclopropil-1-(2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)metil)acetidin-3-ol
[0174] El compuesto 151 se preparó como se describe en el documento US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 451,5 [M+H]<+>. Ejemplo comparativo 7
[0175] Compuesto 152: 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amina
[0176] Usando el Intermedio 64, el compuesto 152 se preparó como se describe en la preparación del Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 531,2 [M+H]<+>.
[0177] Ejemplo comparativo 8
[0178] Compuesto 153: N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoxi-4-morfolinobenceno-1,3-diamina
[0179] Usando el compuesto 152, el compuesto 153 se preparó como se describe en la preparación del Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 501,4 [M+H]<+>.
[0180] Ejemplo comparativo 9
[0181] Compuesto 154: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)but-3-enamida
[0182] Usando el compuesto 153, el compuesto 154 se preparó como se describe en la preparación del Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 569,3 [M+H]<+>.
[0183] Ejemplo comparativo 10
[0184] Compuesto 155: (E)-N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)pent-2-enamida
[0185] Usando el compuesto 153, el compuesto 155 se preparó como se describe en la preparación del Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 583,3 [M+H]<+>.
[0186] Ejemplo comparativo 11
[0187] Compuesto 156: (Z)-N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)hex-3-enamida
[0188] Usando el compuesto 153, el compuesto 157 se preparó como se describe en la preparación del Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 597,3 [M+H]<+>.
[0189] Ejemplo comparativo 12
[0190] Compuesto 157: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil) propionamida
[0191] Usando el compuesto 153, el compuesto 157 se preparó como se describe en la preparación del Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 557,7 [M+H]<+>.
[0192] Ejemplo comparativo 13
[0193] Compuesto 158: N-(5-(4-(4-(acetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil) propionamida
[0194] Usando el compuesto 153, el compuesto 158 se preparó como se describe en la preparación del Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 569,7 [M+H]<+>.
[0195] Ejemplo comparativo 14
[0196] Compuesto 159: N-(5-(4-(4-(acetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)-2-fluoroacrilamida
[0197] Usando el compuesto 153, el compuesto 159 se preparó como se describe en la preparación del Ejemplo 1; MS (ESI) m/z 585,6 [M+H]<+>.
[0198] ENSAYOS BIOLÓGICOS
[0199] 1. Ensayos de inhibición de cinasas
[0200] Los compuestos de la presente invención se analizaron para medir su capacidad para inhibir un panel de cinasas que incluye SYK, KDR, JAK3 y mutantes del EGFR.
[0201] Método: Inhibición de la actividad enzimática de la cinasa SYK, KDR, JAK3 y mutantes del EGFR
[0202] Los compuestos de la invención se diluyeron inicialmente a 10 mM en DMSO al 100 % para el almacenamiento y se convirtieron en una solución tampón de cinasa para crear una concentración de compuesto que varía de 1 µM a 10 µM. Se dispensaron diluciones en serie de los compuestos de la invención en la placa de 96 pocillos (Greiner Biosciences™) a 6 µl cada una. El inhibidor reversible de primera generación erlotinb y el inhibidor irreversible afatinib se usaron como compuesto de referencia. SYK, KDR de longitud completa humanas purificadas y JAK3 humana truncada, mutantes del EGFR como del E746-A750, L858R, L858R/T790M y del E746-A750/T790M (Carna Biosciences™), se diluyeron en tampón de cinasa y se añadieron a las soluciones de compuesto y se preincubaron durante 30 minutos (mutantes el EGFR durante 2 horas) a temperatura ambiente. A continuación, se añadió ATP (Teknova™) de concentración aproximada de ATP (1 mM para mutantes del EGFR) y solución de sustrato (péptido Ulight™ -TK para SYK, Ulight™ -Jak1 para KDR y JAK3, y Ulight™ -PolyGT para mutantes del EGFR (PerkinElmer™)) (12 µl cada uno) a los pocillos que contenían la solución del compuesto y la enzima y se incubaron durante 1 hora. Después de la incubación, se añadió la solución de parada preparada con EDTA, agua y tampón de detección Lance (PerkinElmer™) (12 µl cada uno) a la mezcla de reacción para detener la fosforilación. Después de la adición de la solución de parada y 5 minutos de agitación, la solución de detección que contenía el anticuerpo marcado con europio, agua y tampón de detección Lance (12 µl cada uno) se añadió a la mezcla de reacción y se incubó nuevamente durante 50 minutos. La fosforilación del sustrato fue una función de la emisión de 665 nm medida después de la adición de la solución de detección y 50 minutos de incubación.
[0203] La potencia del compuesto se asignó como < 20 nm en CI<50>, 21 a 200 nm en CI<50>, 201 a 1000 nm en CI<50>y > 1000 nm en CI<50>. El CI<50>valor se determinó mediante GraphPad Prism 5.
[0204] Resultados
[0205] Los compuestos de Fórmula (I) presentaron propiedades farmacológicas útiles. Como se utiliza en el presente documento, la concentración inhibitoria media máxima (CI<50>) indica un 50 % de inhibición de la actividad cinasa dada (por ejemplo, 0 % de inhibición en el control tratado sin inhibidor) por los compuestos de Fórmula (I). Los compuestos de Fórmula (I) presentaron varios niveles de inhibición de la proteína cinasa dada en el panel. Ciertos compuestos presentaron una inhibición potente de todos los mutantes del EGFR de prueba y una buena selectividad sobre otras cinasas, KDR y SYK como se muestra en las Tablas 1 a 5.
[0206] Por ejemplo, el Compuesto 73 de Fórmula (I), a saber, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida demostró inhibir potentemente la actividad cinasa de JAK3 y de los cuatro mutantes EGFR a la concentración de ATP 1 mM (<20 nm en CI<50>) pero demostró un bajo nivel de inhibición de la actividad de SYK y KDR a una concentración aproximada de ATP Km (ver Tablas 1 a 5).
[0207] El compuesto de referencia erlotinib muestra una inhibición moderada contra el EGFR mutante Del E746-A750 y el EGFR mutante L858R (20-200 nm en CI<50>) pero ninguna o poca inhibición contra otros mutantes del EGFR, SYK, KDR y JAK3 (>1000 nm en CI<50>). Los inhibidores irreversibles afatinib mostraron una inhibición potente contra todos los mutantes de EGFR y JAK3 (<20 nm en CI<50>) pero ninguna o poca inhibición contra SYK y KDR (>1000 nm en CI<50>). El compuesto 73 es similar a las del inhibidor irreversible afatinib en términos de potencia contra todos los mutantes del EGFR de prueba. Sin embargo, a diferencia de afatinib que inhibe tanto a los mutantes del EGFR como el tipo silvestre, el compuesto 73 muestra poca o ninguna inhibición contra el EGFR de tipo silvestre (ver Tabla 1, Tabla 2 y Figura 1), lo que sugiere que son selectivos del EGFR de tipo silvestre. Además, la inhibición potente y selectiva (<20 nM) de indica que podrían ser terapéuticamente valiosos para tratar enfermedades mediadas por JAK3 como la artritis reumatoide, enfermedades inmunitarias, leucemia, linfoma y cáncer metastásico.
[0208] Tabla 1. Potencia cinasa del mutante del EGFR (T790M) por los compuestos representativos de Fórmula (I).
[0210]
[0212] Tabla 2. Potencia cinasa de los mutantes del EGFR por los compuestos representativos de Fórmula (I).
[0214]
[0215]
[0217] Tabla 3. La potencia cinasa de JAK3 por los compuestos representativos de Fórmula (I).
[0219]
[0221] Tabla 4. La potencia cinasa de SYK por los compuestos representativos de Fórmula (I).
[0223]
[0225] Tabla 5. La potencia cinasa de KDR por los compuestos representativos de Fórmula (I).
[0227]
[0229] 2. Ensayo de viabilidad celular
[0230] Los compuestos de la invención se prueban para determinar sus efectos en las líneas celulares de CPNM para ilustrar la eficacia de la invención a nivel celular. La regulación deficiente y, en particular, la sobreactivación de mutantes del EGFR se han implicado en una mayor proliferación de líneas de CPNM. Entre esas líneas celulares, la viabilidad celular de CPNM PC9 depende de la activación del mutante del EGFR del E746-A750 como es el caso de las células H1975 en la activación del mutante del EGFR L858R/T790M. Y la viabilidad celular de H2073 depende del EGFR de tipo silvestre.
[0231] Por lo tanto, la viabilidad de PC9 debida al compuesto de Fórmula (I) representa la potencia celular del compuesto de prueba contra el mutante del EGFR del E746-A750 y la de H1975 representa contra el mutante del EGFR L858R/T790M. Y la de H2073 representa la potencia del EGFR de tipo silvestre en la línea de CPNM. Método
[0232] Los compuestos preparados de acuerdo con la invención y las referencias se probaron contra H2073, PC9 y H1975 obtenidos de la American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA). Esta línea celular se mantuvo con un medio del Roswell Park Memorial Institute (RPMI) (GIBCO™) que contenía suero bovino fetal al 10 % (FBS; GIBCO™) y 2-mercaptoetanol 0,05 mM. Las células se sembraron a razón de 3x10<3>células/100 µl/pocillo en una placa de cultivo de 96 pocillos, y después se añadió compuesto diluido en serie. El inhibidor reversible de primera generación erlotinb y el inhibidor irreversible afatinib se usaron como inhibidor de referencia. Después de un período de incubación de 72 horas a 37 °C, las células se sometieron a un ensayo ATPLite (Promega) para determinar los efectos citotóxicos del compuesto.
[0233] La potencia del compuesto se asignó como < 20 nm en CI<50>, 21 a 200 nm en CI<50>, 201 a 1000 nm en CI<50>y >1000 nm en CI<50>. El valor de CI<50>se determinó mediante GraphPad Prism 5.
[0234] Resultado
[0235] Como se usa en el presente documento, la concentración inhibitoria máxima media (CI<50>) indica una inhibición del 50 % sobre la viabilidad de la célula dada por los compuestos de Fórmula (I).
[0236] La Tabla 6 muestra la viabilidad celular de células que expresan EGFR mutantes en comparación con las células que expresan EGFR de tipo silvestre y proporciona la relación de selectividad entre las células que expresan EGFR de tipo silvestre y las células que expresan mutantes para cada compuesto de prueba. Los compuestos de Fórmula (I) presentaron un potente intervalo de inhibición (<20 nm en CI<50>) en las células PC9 y, además, en las células H1975 donde erlotinib no mostró ninguna inhibición potente. Por ejemplo, el compuesto 73 de Fórmula (I), a saber, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida mostró una inhibición potente en las células PC9 y H1975 pero no en H2073, mientras que afatinib mostró una inhibición potente en H2073, PC9 y H1975. A diferencia de afatinib, parte de esta invención mostró una gran selectividad por el EGFR de tipo silvestre a nivel celular (por ejemplo, el compuesto 73 > 200 veces selectivo en potencia celular que se muestra en la Tabla 6).
[0237] Tabla 6. La actividad antiproliferación contra H2073, PC9 y H1975 por los compuestos seleccionados de Fórmula (I).
[0239]
[0241] 3. Transferencia Western
[0242] Los compuestos de la invención y las referencias se prueban para determinar sus efectos en las líneas celulares de CPNM para medir la potencia molecular contra el nivel de fosforilación del EGFR de tipo silvestre y mutante e ilustran la selectividad respecto al p-EGFR de tipo silvestre. El nivel de inhibición de la fosforilación del EGFR mutante en las líneas PC9 y H1975 de CPNM debe ilustrarse para comprender si está correlacionado con la potencia de la enzima cinasa y la potencia celular del compuesto. Con base a estos resultados, la selectividad del compuesto contra mutantes del EGFR respecto al EGFR de tipo silvestre puede abordarse a un nivel molecular fisiológicamente relevante.
[0243] Método
[0244] Las líneas de CPNM H1299, PC9 y H1975 se trataron con la concentración de compuestos indicada durante 4 horas. El inhibidor reversible de primera generación erlotinib y el inhibidor irreversible afatinib se usaron como inhibidor de referencia. Para el experimento de activación del EGFR silvestre, la línea celular H1299 se trató simultáneamente con la adición de ligando EGF3NM. Las células se lisaron en tampón RIPA (Tris•HCl 25 mM pH 7,6, NaCl 150 mM, NP-40 al 1 %, desoxicolato de sodio al 1 %, SDS al 0,1 %) que contiene cóctel de proteasa e inhibidor de fosfatasa (Thermo scientific). Cantidades equivalentes de proteína se separaron mediante el sistema NuPAGE 4-12 % Bis-Tris Gel (Invitrogen™), y luego se transfirieron a membranas de difluoruro de polivinilideno. Las membranas se sondearon con un anticuerpo anti-EGFR phospho-Y1067 (Cell Signaling Technology™) y luego se separaron con Restore Western Blot Stripping Buffer (Thermo Scientific™). Las membranas se sondearon nuevamente con un anticuerpo anti-EGFR o anti-actina (Cell Signaling Technology™) para evaluar el control de carga. Las membranas se visualizaron por quimioluminiscencia mejorada.
[0245] Para calcular la inhibición del nivel de fosforilación de p-EGFR de tipo silvestre, p-EGFR del E746-A750 y p-EGFR L858R/T790M, la intensidad de cada banda tratada con la concentración indicada de inhibidor se midió mediante un densitómetro para traducirse a un valor numérico y el valor numérico de cada intensidad se comparó con el de cada control de actina a la concentración indicada. El valor de CI<50>se determinó mediante GraphPad Prism 5.
[0246] Resultado
[0247] Como se utiliza en el presente documento, la concentración inhibitoria máxima media (CI<50>) indica una inhibición del 50 % en el nivel de fosforilación en Y1068 de cada proteína EGFR (p. ej., p-EGFR de tipo silvestre, p-EGFR del E746-A750 y p-EGFR L858R/T790M) por los compuestos de Fórmula (I).
[0248] La Tabla 7 muestra la inhibición del nivel de fosforilación del mutante del EGFR en comparación con el EGFR de tipo silvestre y proporciona la relación de selectividad entre tipo silvestre y mutante para cada compuesto de prueba. Los compuestos seleccionados de Fórmula (I) como los compuestos 26 y 73 presentaron una potente inhibición contra p-EGFR del E746-A750 y p-EGFR L858R/T790M pero no contra el p-EGFR de tipo silvestre (mostrado en la Figura 1 y la Tabla 7), mientras que afatinib mostró una inhibición potente por p-EGFR de tipo silvestre, p-EGFR del E746-A750 y p-EGFR L858R/T790M.
[0249] Tabla 7. La potencia en el nivel de fosforilación del EGFR de tipo silvestre y mutantes por compuestos representativos de Fórmula (I)
[0251]

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que es una forma hidratada de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida.
2. Un compuesto que es una forma hidratada de una sal farmacéuticamente aceptable de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida.
3. Un compuesto que es una sal farmacéuticamente aceptable de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida y un ácido seleccionado de ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, fórmico, acético, propiónico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, benzoico, salicílico, glutámico, aspártico, p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, naftalenosulfónico o hexanoico.
4. El compuesto de la reivindicación 2, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de un ácido seleccionado de ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, fórmico, acético, propiónico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, benzoico, salicílico, glutámico, aspártico, p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, naftalenosulfónico o hexanoico.
5. El compuesto de la reivindicación 2, que es una forma hidrato de una sal de ácido metanosulfónico de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida.
6. El compuesto de la reivindicación 3, que es una sal de ácido metanosulfónico de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como principio activo.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, para su uso en terapia.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada entre rechazo de aloinjerto, enfermedad de injerto contra huésped, retinopatía diabética, neovascularización coroidea debida a degeneración macular asociada a la edad, psoriasis, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, invasión de panos sinoviales en artritis, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes mellitus, angiopatía diabética, retinopatía del prematuro, fibrosis, aterosclerosis, reestenosis, enfermedad autoinmunitaria, alergia, enfermedades respiratorias, asma, rechazo de trasplante, inflamación, trombosis, proliferación de vasos retinianos, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedades óseas, rechazo de trasplante o trasplante de médula ósea, lupus, pancreatitis crónica, caquexia, choque séptico, enfermedades o trastornos de la piel fibroproliferativos y diferenciativos, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos o afecciones relacionados con el daño nervioso y la degeneración axonal posterior a una lesión cerebral o de la médula espinal, enfermedades oculares, infecciones víricas, cardiopatías, enfermedades pulmonares o pulmonares, enfermedades renales o renales y bronquitis.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada entre cáncer, rechazo de aloinjerto, enfermedad de injerto contra huésped, retinopatía diabética, neovascularización coroidea debida a degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, invasión de pannus sinovial en artritis, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes mellitus, angiopatía diabética, retinopatía del prematuro, aterosclerosis, reestenosis, asma, rechazo de trasplante, inflamación, trombosis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus, pancreatitis crónica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, para su uso en el tratamiento del cáncer.
12. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el cáncer es hemangiomas infantiles, pulmón de células no pequeñas, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer gástrico o pancreático.
13. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas.
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