RS66529B1 - Jedinjenja i kompozicije za modulaciju aktivnosti egfr mutant kinaze - Google Patents

Jedinjenja i kompozicije za modulaciju aktivnosti egfr mutant kinaze

Info

Publication number
RS66529B1
RS66529B1 RS20250168A RSP20250168A RS66529B1 RS 66529 B1 RS66529 B1 RS 66529B1 RS 20250168 A RS20250168 A RS 20250168A RS P20250168 A RSP20250168 A RS P20250168A RS 66529 B1 RS66529 B1 RS 66529B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
methoxy
compound
pyrazol
ylamino
Prior art date
Application number
RS20250168A
Other languages
English (en)
Inventor
Byung-Chul Suh
Paresh Devidas Salgaonkar
Jaekyoo Lee
Jong Sung Koh
Ho-Juhn Song
In Yong Lee
Jaesang Lee
Dong Sik Jung
Jung-Ho Kim
Se-Won Kim
Original Assignee
Yuhan Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55654993&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS66529(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Yuhan Corp filed Critical Yuhan Corp
Publication of RS66529B1 publication Critical patent/RS66529B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quick-Acting Or Multi-Walled Pipe Joints (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na postupke pripremanja novih hemijskih jedinjenja koja ispoljavaju inhibitivnu aktivnost protiv određenih mutiranih oblika EGFR.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Protein kinaze katalizuju transfer terminalnog fosfata iz ATP ili GTP u hidroksil grupu tirozin, serin i/ili treonin ostataka proteina. Protein kinaze su katergorizovane u familije supstratima koje fosforilišu, na primer, protein tirozin kinaze (PTK), i protein serin/treonin kinaze. Fosforilacija pitem protein kinaze(a) rezultuje u funkcionalnoj promeni ciljanog proteina (supstrata) menjanjem enzimske aktivnosti, celularne lokacije ili asocijacije sa drugim proteinima. Protein kinaze igraju vitalnu ulogu u različitim celularnim procesima; proliferacija ćelija, preživljavanje ćelija, metabolizam, iskorišćenje ugljenih hidrata, sinteza proteina, angiogeneza, rast ćelija i imuni odgovor.
[0003] Pogrešna regulacija protein kinaza umešana je u brojnim bolestima i poremećajima kao što su poremećaji centralnog nervnog sistema (npr., Alchajmerova bolest), zapaljenski i autoimuni poremećaji (npr., astma, reumatoidni artritis, Kronova bolest, i sindrom upaljenog creva, i psorijaza), bolesti kostiju (npr., osteoporoza), metabolički poremećaji (npr., dijabetes), poremećaji proliferacije krvnih sudova, očne bolesti, kardiovaskularne bolesti, kancer, restenoza, osećaj bola, odbacivanje transplantata i infektivne bolesti.
[0004] Među njima, prekomerna ekspresija i pogrešna regulacija EGFR uobičajeno se nalazi u tumorima u grudima, plućima, pankreasu, glavi i vratu kao i bešici. EGFR transmembranska protein tirozin kinaza član erbB receptorake familije. Nakon vezivanja liganda faktora rasta kao što je epidermalnini faktor rasta (EGF), receptor može dimerizovati sa EGFR ili sa još nekim članom familije kao što je erbB2 (HER2), erbB3 (HER3) i erbB4 (HER4). Dimerizacija erbB receptora vodi do fosforilacije ključnih tirozin ostataka u intracelularnom domenu i sekvencijalno do stimulacije brojnih intracelularnih signalnih transdukcionih putanja uključenih u ćelijsku proliferaciju i preživljavanje. Pogrešna regulacija signalizacije erbB familije promoviše proliferaciju, invaziju, metastaze, angiogenezu, i preživljavanje tumora i opisano je kod mnogih humanih kancera kao što je na plućima i grudima.
[0005] Prema tome, erbB familija predstavlja racionalnu metu za razvoj lekova protiv kancera, a brojna jedinjenja koja ciljaju EGFR ili erbB2 sada su klinički dostupna, uključujući gefitinib (IRESSA<™>) i erlotinib (TARCEVA<™>), inhibitore prve generacije. Prijavljeno je da su najčešće EGFR aktivirajuće mutacije, L858R i del E746-A750 osetljive na tretman gefitinibom ili erlotinibom, ali da na kraju postanu rezistentne na terapiju gefitinibom ili erlotinibom što proizilazi pre svega od mutacije ostatka čuvara kapije T790M, koji je zapažen kod približno polovine klinički otpornih pacijenata, što rezultuje u dvostrukim mutantima, L858R/T790M i del E746-A750/T790M.
[0006] Biološki i klinički značaj EGFR mutanata prepoznat je u oblasti i nekoliko prepoznatih lekova druge generacije kao što su BIBW2992 (Afatinib), HKI-272 i PF0299804 su u razvoju i efektivni protiv T790M rezistentne mutacije, ali pokazuju konkuretnu snažnu inhibiciju divljeg tipa (WT) EGFR, što izaziva teške sporedne efekte. Prema tome, još uvek postoji snažna potreba za jedinjenjima koja potentno inhibiraju EGFR pojedinačne i dvostruke mutante kao i koja su selektivna preko WT EGFR kako bi se obezbedila efektivna i bezbedna klinička terapija za bolesti povezane sa ili posredovane od strane EGFR mutanata.
[0007] US-A1-2010/029610 opisuje EGFR kinaza inhibitore na bazi supstituisanih pirimidina.
[0008] Još jedan primer pogrešne regulacije protein kinaza u koja je umešana u brojnim bolestima i poremećajima je Janus kinaza (JAK) 3. Za razliku od relativno sveprisutne eskpresije člana Janus familije, JAK1, JAK2 i Tyk2, JAK3 je pretežno eksprimirana u hematopoetskoj liniji kao što su NK ćelije, T ćelije i B ćelije i crevne epitelne ćelije. Ciljanje JAK3 moglo bi biti korisna strategija za generisanje nove klase imunosupresivnih lekova. Zbog primarne ekspresije u hematopoetskim ćelijama, toliko bi selektivni JAK3 inhibitor trebalo da ima precizne efekte na imunim ćelijama i minimalne pleiotropne defekte.
Selektivnost JAK3 inhibitora bi takođe imala prednosti u odnosu na trenutno široko korišćene imunosupresivne lekove, koji imaju obilne ciljeve i različite neželjene efekte. JAK3 inhibitori mogu biti korisni za lečenje autoimunih bolesti, i JAK3 posredovane leukemije i limfoma.
[0009] Na primer, somatske mutacije JAK3 takođe su identifikovane kod manjine pacijenata sa akutnom megakarioblastičnom leukemijom (AMKL) i kod dece sa Daounovim sindromom i kod odraslih koji nemaju Daounov sindrom, i kod pacijenata sa akutnom limfoblastičnom leukemijom. Dodatno, JAK3 aktivacija identifikovana je kod nekoliko limfoproliferativnih poremećaja, uključujući limfom ćelija plašta, Burkitov limfom, humana T-ćelijska leukemija/limfom, virus-1-indukovana T-ćelijska limfomalna leukemija kod odraslih i anaplastični limfom velikih ćelija. Pokazano je da konstitutivna aktivacija JAK3/STAT putanje ima glavnu ulogu u ćelijskom rastu i preživljavanju leukemije i limfoma u invazivnom fenotipu. Prema tome, konstitutivna aktivacija JAK3, koja može biti rezultat JAK3-aktivacionih muatacija, je česta karakteristika nekoliko leukemija i limfoma tako da bi selektivna inhibicija JAK3 mogla biti terapeutska meta.
[0010] Prema tome, postoji jaka potreba za jedinjenjima koja selektivno i potentno inhibiraju JAK3 divlji tip i mutante kao i koja su selektivna preko drugih članova JAK familije kako bi se obezbedila efektivna i bezbedna klinička terapija za bolesti povezane sa ili posredovane od strane JAK3.
PREGLED PRONALASKA
[0011] Predmetni pronalazak odnosi se na postupke pripremanja novih hemijskih jedinjenja f koja ispoljavaju inhibitivnu aktivnost protiv određenih mutiranih oblika EGFR.
[0012] Ovaj pronalazak obezbeđuje postupke pripremanja derivata pirimidina predstavljenih Formulom (I), koji su korisni za tretman ili prevenciju određenog broja različitih kancera povezanih sa jednom ili više EGFR mutacijama.
[0013] Takva jedinjenja imaju opštu Formulu (I) kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, diastereomere, enantiomere, racemate, hidrate ili solvate,
gde:
X je CH ili N;
R<1>je H, R<8>ili -OR<8>;
R<2>je vodonik, C1-6alkil, 6-10 člani monociklični ili biciklični aril, ili 5-10 člani heteroaril koji obuhvata 1-4 heteroatoma odabranih od N, O, i S, pri čemu je aril ili heteroaril opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više atoma ugljenika sa R<13>; i pri čemu je heteroaril koji ima jedan ili više atoma azota opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više atoma azota sa R<8>; R<3>je vodonik, 4-7 člani monociklični heterociklil koji obuhvata 1-2 heteroatoma odabranih od N, O i S, i opciono supstituisan sa okso, 5-6 člani heteroaril koji obuhvata 1-3 heteroatoma odabranih od N, O i S, NR<9>R<10>, NR<11>R<12>, ili fenil, pri čemu je heteroaril ili fenil opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više atoma ugljenika sa R<13>; i pri čemu je heterociklil ili heteroaril koji ima jedan ili više atoma azota opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više atoma azota sa R<8>;
R<4>je vodonik, C1-4alkil, C3-5cikloalkil, F, Cl, Br, CN, ili CF3;
R<5>je vodonik, CF3, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril koji obuhvata 1-3 heteroatoma odabranih od N, O i S, ili 6-10 člani monociklični ili biciklični aril, pri čemu je heteroaril ili aril opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više atoma ugljenika sa R<13>;
R<6>je vodonik ili C1-6alkil;
R<7>je vodonik, -CH2OH, -CH2OR<8>, C1-3alkil, (CH2)nNR<9>R<10>, (CH2)nNR<11>R<12>, C(O)NR<9>R<10>, ili C(O)NR<11>R<12>, pri čemu je svako n nezavisno 1 ili 2;
R<8>je odabran od grupe koju čine C1-6alkil ili C3-7cikloalkil;
R<9>je odabran od grupe koju čine C1-6alkil, C3-7cikloalkil ili 4-7 člani heterociklil koji obuhvata 1-2 heteroatoma odabranih od N, O i S, pri čemu je C1-6alkil ili C3-7cikloalkil opciono supstituisan halogenom ili -OR<8>, i pri čemu je 4-7 člani heterociklil koji ima jedan atom azota opciono i nezavisno supstituisan sa -R<8>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, ili C(O)NHR<8>;
R<10>je C1-6alkil, C3-7cikloalkil, ili (CH2)nNR<9>R<9>, pri čemu je svako n nezavisno 1 ili 2;
R<11>i R<12>, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju, nezavisno za svako pojavljivanje,
i) 3-8 članu zasićenu ili delimičnu zasićenu monocikličnu grupu koja nema heteroatom osim atoma azota za koji su R<11>i R<12>vezani, pri čemu je pomenuta 3-8 člana zasićena ili delimično zasićena monociklična grupa opciono i nezavisno supstituisana na jednom ili više ugljenika (npr., na jednom, dva ili tri atoma ugljenika) halogenom, hidroksilom, -OR<8>, -NR<9>R<10>, ili -NR<11>R<12>, ili
ii) 5-8 članu zasićenu ili delimično zasićenu monocikličnu grupu koja ima 1 ili 2 heteroatoma, pored atoma azota za koji su R<11>i R<12>vezani, pri čemu su pomenuti heteroatomi nezavisno odabrani od grupe koju čine azot, kiseonik, sumpor, sulfon ili sulfoksid, pri čemu je pomenuta 5-8 člana zasićena ili delimično zasićena monociklična grupa koja ima 1 ili 2 atoma azota opciono supstituisana na jednom ili više atoma ugljenika ili azota (npr., na jednom, dva ili tri atoma ugljenika ili azota) sa -R<8>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, - C(O)NHR<8>, -SO2R<8>, -SO2NH2, ili -SO2NR<8>2; i
R<13>je odabran od grupe koju čine halogen, CN, CF3, R<8>, -OR<8>ili C2-4alkenil.
[0014] Predmetni pronalazak odnosi se na postupke pripreme ovih jedinjenja. Ova jedinjenja mogu da inhibiraju enzimsku aktivnost, određenije jednu ili više aktivnosti EGFR mutanta i JAK3 kinaza. Primenom ovih jedinjenja, inhibicija aktivnosti kinaza može uticati na ishod bolesti.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0015] Fig 1 prikazuje vizualizaciju Western blot analiza koje pokazuju rezultate inhibicije nivoa fosforilacije mutant EGFR-a u odnosu na divlji tip EGFR-a.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0016] Predmetni pronalazak obezbeđuje postupke pripremanja grupe derivata aminopirimidina i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli koji su korisni za inhibiranje jedne ili više protein kinaza i za tretiranje bolesti i poremećaja koji su posredovani od strane protein kinaza, na primer, bolest i poremećaj proliferacije ćelija kao što je kancer, autoimune bolesti, infekcija, kardiovaskularne bolesti, i neurodegenerativna bolest i poremećaj.
[0017] U prvom načinu ostvarivanja, ovde je obezbeđen postupak pripremanja jedinjenja formule (I) (pojedinačni stereoizomer, ili mešavina izomera),
koji obuhvata redukovanje jedinjenja formule (f)
primenom redukcionog agensa u prvom rastvaraču, praćeno formiranjem amida u prisustvu akriloil hlorida, i prve baze u drugom rastvaraču, pri čemu:
X je CH ili N;
R<1>je H, R<8>ili -OR<8>;
R<2>je vodonik, C1-6alkil, 6-10 člani monociklični ili biciklični aril, ili 5-10 člani heteroaril koji obuhvata 1-4 heteroatoma odabranih od N, O, i S, pri čemu je aril ili heteroaril opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više atoma ugljenika sa R<13>; i pri čemu je heteroaril koji ima jedan ili više atoma azota opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više atoma azota sa R<8>; R<3>je vodonik, 4-7 člani monociklični heterociklil koji obuhvata 1-2 heteroatoma odabranih od N, O i S, i opciono supstituisan sa okso, 5-6 člani heteroaril koji obuhvata 1-3 heteroatoma odabranih od N, O i S, NR<9>R<10>, NR<11>R<12>, ili fenil, pri čemu je heteroaril ili fenil opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više atoma ugljenika sa R<13>; i pri čemu je heterociklil ili heteroaril koji ima jedan ili više atoma azota opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više atoma azota sa R<8>;
R<4>je vodonik, C1-4alkil, C3-5cikloalkil, F, Cl, Br, CN, ili CF3;
R<5>je vodonik, CF3, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril koji obuhvata 1-3 heteroatoma odabranih od N, O i S, ili 6-10 člani monociklični ili biciklični aril, pri čemu je heteroaril ili aril opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više atoma ugljenika sa R<13>;
R<6>je vodonik ili C1-6alkil;
R<7>je vodonik, -CH2OH, -CH2OR<8>, C1-3alkil, (CH2)nNR<9>R<10>, (CH2)nNR<u>R<12>, C(O)NR<9>R<10>, ili C(O)NR<11>R<12>, pri čemu je svako n nezavisno 1 ili 2;
R<8>je odabran od grupe koju čine C1-6alkil ili C3-7cikloalkil;
R<9>je odabran od grupe koju čine C1-6alkil, C3-7cikloalkil ili 4-7 člani heterociklil koji obuhvata 1-2 heteroatoma odabranih od N, O i S, pri čemu je C1-6alkil ili C3-7cikloalkil opciono supstituisan halogenom ili -OR<8>, i pri čemu je 4-7 člani heterociklil koji ima jedan atom azota opciono i nezavisno supstituisan sa -R<8>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, ili C(O)NHR<8>;
R<10>je C1-6alkil, C3-7cikloalkil, ili (CH2)nNR<9>R<9>, pri čemu je svako n nezavisno 1 ili 2;
R<11>i R<12>, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju, nezavisno za svako pojavljivanje,
i) 3-8 članu zasićenu ili delimičnu zasićenu monocikličnu grupu koja nema heteroatom osim atoma azota za koji su R<11>i R<12>vezani, pri čemu je pomenuta 3-8 člana zasićena ili delimično zasićena monociklična grupa opciono i nezavisno supstituisana na jednom ili više ugljenika (npr., na jednom, dva ili tri atoma ugljenika) halogenom, hidroksilom, -OR<8>, -NR<9>R<10>, ili -NR<11>R<12>, ili
ii) 5-8 članu zasićenu ili delimično zasićenu monocikličnu grupu koja ima 1 ili 2 heteroatoma , pored atoma azota za koji su R<11>i R<12>vezani, pri čemu su pomenuti heteroatomi nezavisno odabrani od grupe koju čine azot, kiseonik, sumpor, sulfon ili sulfoksid, pri čemu je pomenuta 5-8 člana zasićena ili delimično zasićena monociklična grupa koja ima 1 ili 2 atoma azota opciono supstituisana na jednom ili više atoma ugljenika ili azota (npr., na jednom, dva ili tri atoma ugljenika ili azota) sa -R<8>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, - C(O)NHR<8>, -SO2R<8>, -SO2NH2, ili -SO2NR<8>2; i
R<13>je odabran od grupe koju čine halogen, CN, CF3, R<8>, -OR<8>ili C2-4alkenil.
[0018] U određenim načinima ostvarivanja, u jedinjenjima formule (I), R<1>je -OCH3; R<4>je H, - CH3, F, ili Cl; R<5>je vodonik, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, piridinil, tiofenil, furanil, N-metil pirolidinil, N-metil pirazolil, ili fenil; R<8>je metil; a n je 1.
[0019] U određenim daljim načinima ostvarivanja, R<2>je H; R<6>je H; R<3>je morfolino, N-metil piperazinil, piperidinil, azetidinil, pirodinil, 4-acetilpiperidinil, N,N-dimetilamino, 1,4-oksazepan-4-il, ili 4-metil-1,4,-diazepan-1-il; i R<7>je -(CH2)NR<9>R<10>ili - (CH2)NR<11>R<12>.
[0020] U daljim načinima ostvarivanja, R<9>je metil, etil, propil, ciklopropilmetil, ili ciklobutilmetil; i R<10>je metil, etil, propil, ciklopropilmetil, oksetanil, oksetanmetil, N-metiazetinil, N,N-dimetiletil, ili metoksietil; i NR<11>R<12>je azetidinil, 3-hidroksi azetidinil, 3-metoksi azetidinil, pirolidinil, (S)-3-hidroksi pirolidinil, (R)-3-hidroksi pirolidinil, (3R,4S)-3,4-dihidroksipirolidinil, (3S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidinil, piperidinil, morfolinil, N-metilpiperazinil, azamorfolinil, N-metilazapiperazinil, N-acetil piperazinil, ili tiomorfolinil.
[0021] U određenim daljim načinima ostvarivanja, R<5>je vodonik, metil, izopropil, t-butil, ciklopropil, 2-tiofenil, 2-furanil, 3-furanil, 3-piridil, 4-piridil ili fenil.
[0022] U određenim načinima ostvarivanja, u jedinjenju formule (I), R<7>je -(CH2)NR<9>R<10>ili - (CH2)NR<11>R<12>.
[0023] U određenim daljim načinima ostvarivanja, R<9>je metil, etil, propil, ciklopropilmetil, ili ciklobutilmetil; i R<10>je metil, etil, propil, ciklopropilmetil, oksetanil, oksetanmetil, N-metiazetinil, N,N-dimetiletil, ili metoksietil; i NR<11>R<12>je azetidinil, 3-hidroksi azetidinil, 3-metoksi azetidinil, pirolidinil, (S)-3-hidroksi pirolidinil, (R)-3-hidroksi pirolidinil, (3R,4S)-3,4-dihidroksipirolidinil, (3S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidinil, piperidinil morfolinil, N-metilpiperazinil, azamorfolinil, N-metilazapiperazinil, N-acetil piperazinil, ili tiomorfolinil.
[0024] U jednom načinu ostvarivanja, u jedinjenju formule (I), R<1>je -OCH3; a n je 1.
[0025] U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje je jedinjenje opisano ovde ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0026] Pojam "alkil," upotrebljen sam ili kao deo veće grupe kao što je "arilalkil" ili "cikloalkil" odnosi se na ravan ili razgranat ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 15 atoma ugljenika ili od 1-8 atoma ugljenika (ukoliko nije navedeno drugačije) i uključuje, na primer, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, izo-butil, tert-butil, n-pentil, izo-pentil, n-heksil i slično. Alkil može biti nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više pogodnih supstituenata.
[0027] Pojam "cikloalkil" odnosi se na monociklični ili policikličnu ugljovodoničnu grupu prstena i uključuje, na primer, ciklopropil, cikloheptil, ciklooktil, ciklodecil, ciklobutil, adamantil, norpinanil, dekalinil, norbornil, cikloheksil, ciklopentil, i slično. Cikloalkil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana jednim ili više pogodnih supstituenata.
[0028] Pojam "hetero" odnosi se na zamenu najmanje jednog člana atoma ugljenika u sistemu prstenova sa najmanje jednim heteroatomom kao što je azot, sumpor, i kiseonik.
[0029] Pojam "heterocikloalkil" označava nearomatični monociklični ili policiklični prsten koji obuhvata atome ugljenika i vodonika i najmanje jedan heteroatom, poželjno, 1 do 4 heteroatoma odabranih od grupe koju čine azot, sumpor, kiseonik, sulfon, ili sulfoksid. Heterocikloalkil grupa može imati jednu ili više ugljenik-ugljenik dvostrukih veza ili ugljenik-heteroatom dvostrukih veza u grupi prstena dokle god ta grupa prstena ne postaje aromatična zbog njihovog prisustva.
[0030] Primeri heterocikloalkil grupe uključuju azetidinil, aziridinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, homopiperazinil, morfolino, tiomorfolino, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofuranil, tetrahidropiranil, piranil, i slično. Heterocikloalkil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana jednim ili više pogodnih supstituenata.
[0031] Kako se ovde koristi, pojam "halogen" uključuje fluoro, hloro, bromo, i jodo.
[0032] Kako se ovde koristi, pojam "alkoksi" odnosi se na gornje alkil grupe vezane putem kiseonika, čiji primeri uključuju metoksi, etoksi, izo-propoksi, tert-butoksi, i slično. Dodatno, alkoksi se takođe odnosi na polietre kao što je -O-(CH2)2- O-CH3, i slično. Alkoksi može biti nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više pogodnih supstituenata.
[0033] Kako se ovde koristi, pojam "aril" odnosi se na nesupstituisane ili supstituisane aromatične monociklične ili policiklične grupe i uključuje, na primer, fenil i naftil. Pojam "aril" takođe uključuje fenil prsten fuzionisan za nearomatični karbociklični ili heterociklični prsten. Pojam "aril" može se naizmenično koristiti sa "arilni prsten," aromatična grupa," i "aromatični prsten. " Heteroaril grupe imaju 4 do 14 atoma, od kojih su 1 do 9 nezavisno odabrani od grupa koje su sačinjene od kiseonika, sumpora i azota. Heteroaril grupe imaju 1-3 heteroatoma u 5-8 članoj aromatičnoj grupi. Aril ili heteroaril može biti mono- ili biciklična aromatična grupa. Tipične aril i heteroaril grupe uključuju, na primer, fenil, kvinolinil, indazoil, indolil, dihidrobenzodioksinil, 3-hlorofenil, 2,6-dibromofenil, piridil, pirimidinil, 3-metilpiridil, benzotienil, 2,4,6-tribromofenil, 4-etilbenzotienil, furanil, 3,4- dietilfuranil, naftil, 4,7-dihloronaftil, pirol, pirazol, imidazol, tiazol, i slično. Aril ili heteroaril može biti nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više pogodnih supstituenata.
[0034] Kako se ovde koristi, pojam "haloalkil" odnosi se na bilo koji alkil radikal ki ima jedan ili više atoma vodonika zamenjenih atomom halogena. Primeri haloalkila uključuju - CF3, -CHF2, - CH2F, i slično.
[0035] Kako se ovde koristi, pojam "hidroksil" ili "hidroksi" odnosi se na -OH.
[0036] Kako se ovde koristi, pojam "amino" odnosi se na -NH2.
[0037] Kako se ovde koristi, pojam "hidroksialkil" odnosi se na bilo koji hidroksil derivativ alkil radikala. Pojam "hidroksialkil" uključuje bilo koji alkil radikal koji ima jedan ili više atoma vodonika zamenjenih hidroksi grupom.
[0038] "Supstituent" kako se ovde koristi, odnosi se na molekulsku grupu koja je kovalentno vezana za atom unutar molekula od interesa. Na primer, supstituent prstena može biti grupa kao što je halogen, alkil grupa, haloalkil grupa ili druga grupa koja je kovalentno vezana za atom (poželjno atom ugljenika ili azota) koji je član prstena. Supstituenti aromatičnih grupa su generalno kovalentno vezani za prsten atoma ugljenika. Pojam "supstitucija" odnosi se na zamenu atoma vodonika u molekulskoj strukturi nekim supstituentom, tako da se ne premaši valenca na određenom atomu, i tako da se tom supstitucijom dobije hemijski stabilno jedinjenje (tj., jedinjenje koje se može izolovati, okarakterisati, i testirati na biološku aktivnost).
[0039] kako je ovde opisano, određene grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane jednim ili više pogodnih supstituenata koji nisu vodonik, na jednom ili više dostupnih položaja, tipično 1, 2, 3, 4 ili 5 položaja, jednim ili više pogodnih grupa (koje mogu biti iste ili različite). Određene grupe, kada su supstituisane, su supstituisane sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno odabrana supstituenta. Pogodni supstituenti uključuju halogen, alkil, haloalkil, aril, hidroksi, alkoksi, hidroksialkil, amino, i slično.
[0040] Kako je gore naznačeno, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak pripremanja jedinjenja formule (I) redukcijom jedinjenja formule (f) primenom redukcionog agensa u prvom rastvaraču, praćeno formiranjem amida u prisustvu akriloil hlorida, prvom bazom u drugom rastvaraču (pogledati Šemu 1).
[0041] U određenim aspektima, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje sledeće: (i) postupak pripremanja jedinjenja formule (f) reduktivnom aminacijom jedinjenja formule (e) i derivata amina, primenom redukcionog agensa u trećem rastvaraču rastvarač (videti Šemu 1) (ii) postupak pripremanja jedinjenja formule (e) reagovanjem jedinjenja formule (c) sa heteroaril intermedijerima (d) u prisustvu druge baze, u četvrtom organskom rastvaraču (videti Šemu 1); (iii) postupak pripremanja jedinjenja
formule (c) reagovanjem jedinjenja formule (a) sa jedinjenjem formule (b) u prisustvu treće baze u petom organskom rastvaraču (videti Šemu 1). Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak pripremanja jedinjenja formule (I) prema Šemi 1.
[0042] U određenim aspektima, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak pripremanja jedinjenja formule (e) reagovanjem jedinjenja formule (h) sa anilin intermedijerima (g) u prisustvu četvrte baze u petom rastvaraču, ligandom, paladijumskim katalizatorom u petom organskom rastvaraču (videti Šemu 2). Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak pripremanja jedinjenja formule (I) prema Šemi 2.
[0043] U određenim aspektima, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje (i) postupak pripremanja jedinjenja formule (j) od jedinjenja formule (i) sa anilin intermedijerima (g) pomoću procedure opisane u WO2013/109882 A1; (ii) postupak pripremanja jedinjenja formule (j) od jedinjenja formule (j) oksidacijom sa mCPBA ili Oxone<®>kako je opisano u WO2013/109882 A1; (iii) postupak pripremanja jedinjenje formule (e) od jedinjenja formule (k) reagovanjem sa jedinjenjem formule (d) u prisustvu druge baze u četvrtom organskom rastvaraču (videti Šemu 3). Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak pripremanja jedinjenja formule (I) prema Šemi 3.
[0044] Uz pozivanje na Šeme 1-3, dok pogodni reakcioni rastvarači mogu biti odabrani od strane stručnjaka iz ove oblasti, peti organski rastvarač generalno je odabran od grupe koju čine relativno polarni, aprotični rastvarači kao što je aceton, tetrahidrofuran, N,N- dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, dihlorometan, dihloroetan, ili acetonitril; četvrti organski rastvarač generalno je odabran od grupe koju čine aprotični rastvarači kao što je toluen, dioksan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid ili N- metilmorfolin; treći organski rastvarač generalno je odabran od grupe koju čine relativno polarni, rastvarači kao što je tetrahidrofuran, metanol, etanol, dihlorometan, dihloroetan, N,N-dimetilacetamid ili N,N-dimetilformamid; prvi rastvarač je generalno odabran od grupe koju čine relativno polarni, protični rastvarači kao što je metanol, etanol, tert-butanol ili voda, a drugi rastvarač je generalno odabran od grupe koju čine rastvarači kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N- dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, ili voda.
[0045] Uz pozivanje na Šeme 1-3, dok baze i drugi reaktanti mogu biti odabrani od strane stručnjaka iz ove oblasti, druga i treća baza generalno se biraju od baza kao što je K2CO3, Cs2CO3, NaOH, KOH, NaH, tert-BuOK, ter-BuONa, trietilamin, ili diizopropiletilamin; prva baza generalno je odabran od grupe koju čine baze kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, NaH, NaHCOs, tert- BuOK, tert-BuONa, Cs2CO3, ili K2CO3; četvrta baza je odabrana generalno od baza kao što je NaH, n-BuLi, Cs2CO3, trietilamin, ili diizopropiletilamin; paladijumski katalizator generalno je odabran od grupe koju čine Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, ili Pd(dppf)Cl2; ligand je generalno odabran od grupe koju čine BINAP, Xantphos, ili S-Phos; oksidaciono sredstvo je odabrano od grupe koju čine oksidaciona sredstva kao što je mhloroperbenzojeva kiselina (mCPBA) ili Oxone<®>; a redukcioni agens generalno je odabran od grupe koju čine NaBH(OAc)3, NaBH4, ili NaBH(CN)3.
[0046] Reprezentativna jedinjenja formule (I) navedena su u nastavku:
N-(3-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(3-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(3-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)akrilamid, N-(3-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)akrilamid,
N-(3-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-5-metilfenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-tert-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(3-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(4-metoksi-3-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)akrilamid,
N-(3-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-5-metilfenil)akrilamid,
N-(3-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(piperidin-1-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-dihidroksipirolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(((3 S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(4-metoksi-5-(5-metil-4-(4-((metil(1-metilazetidin-3-il)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-dihidroksipirolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(((3 S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
(R)-N-(5-(4-(4-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
(S)-N-(5-(4-(4-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(piperidin-1-il)fenil)akrilamid,
N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(4-metoksi-5-(5-metil-4-(4-(morfolinometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
(S)-N-(5-(4-(4-((3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)akrilamid,
N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-(dimetilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
(R)-N-(5-(4-(4-((3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(1,4-oksazepan-4-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-(4-(4-(((3S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(4-metoksi-5-(4-(4-((3-metoksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(((3 S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-4-metil-1H-pirol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(5-hloro-4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(5-hloro-4-(4-(((3 S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(5-hloro-4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(1H-pirazol-1-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(5-hloro-4-(4-(((3R,4S)-3,4-dihidroksipirolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(4-metilpiperazin-1 - il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-(((3 S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(3-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-(azetidin-1-ilmetil)-4-metil-1H-pirol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(5-fluoro-4-(4-(((3 S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-izopropoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)akrilamid,
N-(4-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-5-metoksibifenil-2-il)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-tert-butil-1H-pirazol-1-i1)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(4-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1 -il)pirimidin-2-ilamino)-2',5-dimetoksibifenil-2-il)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(2-(dimetilamino)-5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(5-hloro-4-(4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-p-tolil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-p-tolil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(2-(dimetilamino)-5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(2-(azetidin-1-il)-5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(4-metoksi-2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(4-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-tert-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(2-(azetidin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(2,5-dimetilfenil)-IH-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(4-metoksi-2-morfolino-5-(4-(3-fenil-4-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1 -il)pirimidin-2-ilamino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(hidroksimetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((etil(metil)amino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-tert-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-tert-butil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-tert-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-tert-butil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-tert-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-tert-butil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-tert-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-(etil(2-metoksietil)amino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(furan-3-il)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(3-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-(azetidin-1-ilmetil)-4-(furan-3-il)-1H-pirol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-((dimetilamino)metil)-4-(furan-3-il)-1H-pirol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid,
N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(3-ciklopropil-4-((etil(metil)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3 -ciklopropil- 1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(2-(azetidin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-((etil(metil)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
N-(2-(azetidin-1-il)-5-(4-(3-(azetidin-1-ilmetil)-4-metil-1H-pirol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(5-(4-(3-(azetidin-1-ilmetil)-4-metil-1H-pirol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-2-(dimetilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(2-(dimetilamino)-5-(4-(3-((dimetilamino)metil)-4-metil-1H-pirol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-(4-(3-((dimetilamino)metil)-4-(trifluorometil)-1H-pirol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid,
N-(5-(4-(4-((etil(metil)amino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid,
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0047] Kako se ovde koristi, pojam "kancer" odnosi se na abnormalan rast ćelija koje teže da proliferuju na nekontrolisan način i, u nekim sličajevima, da metastaziraju. Vrste kancera uključuju, ne ograničavajući se na, čvrste tumore, kao što su oni kod bešika, creva, mozak, dojka, endometrijum, srce, bubreg, pluća, limfno tkivo (limfom), jajnik, pankreas ili drugi endokrini organi (tirodina žlezda), prostata, koža (melanom) ili hematološki tumori (kao što su leukemije).
[0048] Kako se ovde koristi, pojam "EGFR mutacija" odnosi se na mutaciju T790M (rezistentna ili onkogena), L858R (aktivaciona), del E746-A750 (aktivaciona) ili njihova kombinacija.
[0049] U određenim aspektima, jedinjenja pripremljena prema ovom pronalasku selektivno inhibiraju na jednoj aktivacionoj mutaciji i na jednog tačkastoj mutaciji. U nekim aspektima, najmanje jedna aktivaciona mutacija je deleciona mutacija, del E746-A750. U nekim aspektima, najmanje jedna aktivaciona mutacija je tačkasta mutacija L858R. U nekim aspektima, najmanje jedna rezistentna mutacija je tačkasta mutacija, T790M. U nekim aspektima, najmanje jedna mutacija EGFR je L858R i/ili T790M.
[0050] Kako se ovde koristi, pojam "mutant selektivna inhibicija", kada se koristi u odnosu na inhibiciju divljeg tipa (WT) EGFR, odnosi se na stanje u kojem pronalazak inhibira najmanje jednu mutaciju EGFR (tj. najmanje jednu delecionu mutaciju, najmanje jednu aktivacionu mutaciju, najmanje jednu rezistentnu mutaciju, ili kombinaciju najmanje jedne delecione mutacije i najmanje jedne tačkaste mutacije) u najmanje jednom ovde opisanom ogledu (npr., biohemijski ili celularni). Kako se ovde koristi, pojam "selektivno inhibira", kada se koristi u odnosu na inhibiciju drugih kinaza, odnosi se na to kada pronalazak slabo inhibira najmanje jedaan od panela kinaza.
[0051] Kako se ovde koristi, pojam " selektivnost EGFR divljeg tipa " odnosi se na to da selektivni inhibitor najmanje jedne mutacije EGFR, kakva je definisana i ovde opisana, inhibira EGFR na gornjoj granici detekcije najmanje jednog ogleda kakav je ovde opisan (npr. celularni kakav je opisan detaljnije u Tabeli 1 i Tabeli 2). U nekim načinima ostvarivanja, pojam "Selektivnost EGFR divljeg tipa" označava to da ovaj pronalazak inhibira WT EGFR sa IC50od najmanje 200-1000nM ili > 1000nM.
[0052] Kako se ovde koristi, pojam "inhibitor" odnosi se na jedinjenje koje inhibira jednu ili više ovde opisanih kinaza. Na primer, pojam "EGFR mutant inhibitor" odnosi se na jedinjenje koje inhibira EGFR mutant receptor ili redukuje efekat signalizacije.
[0053] Kako se ovde koristi, pojam "farmaceutski prihvatljiv" odnosi se na materijal, kao što je nosač ili razblaživač, koji ne ukida biološku aktivnost ili osobine ovde opisanih jedinjenja. Takvi materijali se daju pojedincu bez izazivanja neželjenih bioloških efekata ili interakcije na štetan način sa bilo kojom od komponenata kompozicije u kojoj se sadržan.
[0054] Kako se ovde koristi, pojam "farmaceutski prihvatljiv so" odnosi se na formulaciju jedinjenja koje ne izaziva značajne iritacije organizmu kome je dat i ne ukida biološku aktivnost i svojstva jedinjenja opisanih ovde.
[0055] Kako se ovde koristi, pojam "farmaceutska kombinacija" označava proizvod koji rezultuje iz mešanja ili kombinovanja više od jednog aktivnog sastojka.
[0056] Kako se ovde koristi, pojam "farmaceutska kompozicija" odnosi se na mešavinu jedinjenja opisanih ovde sa drugim hemijskim komponentama, kao što su nosači, stabilizatori, razblaživači, sredstva za dispergovanje, sredstva za suspendovanje, sredstva za zgušnjavanje, i/ili ekscipijensi.
[0057] Kako se ovde koristi, pojam "prolek" odnosi se na agens koji je konvertovan u matični lek in vivo. Prolekovi su često korisni jer, u nekim situacijama, mogu biti lakši za davanje od matičnog leka. Prolekovi su bio-dostupni oralnim davanjem dok matični nisu. Prolekovi poboljšavaju rastvorljivost u farmaceutskim kompozicijama u odnosu na matični lek. Neograničavajući primer proleka jedinjenja opisanog ovde je jedinjenje opisano ovde koje se daje kao estar koji je zatim metabolički hidrolizovan u karboksilnu kiselinu, aktivni entitet, kada dospe unutar ćelije. Dalji primer proleka je kratak peptid vezan za kiselu grupu u kojoj je peptid metabolizovan kako bi otkrio aktivnu grupu.
[0058] Kako se ovde koristi, pojam "protein kinazom-posredovana bolest" ili "poremećaj ili bolest ili stanje posredovani od strane nepropisne protein kinaza aktivnosti" odnosi se na bilo koje stanje bolesti posredovano ili modulisano ovde opisanim protein kinazama. Takva stanja bolesti uključuju, ali se ne ograničavaju na kancer pluća ne-malih ćelija (NSCLC).
[0059] Kako se ovde koristi, pojam "EGFR mutant-posredovana bolest" ili "poremećaj ili bolest ili stanje posredovani od strane nepropisne EGFR aktivnosti" odnosi se na bilo koje stanje bolesti posredovano ili modulisano putem EGFR mutant kinaza mehanizama. Takva stanja bolesti uključuju, ali se ne ograničavaju na NSCLC, metastatski kancer na mozgu i drugi čvrsti kanceri.
[0060] Kako se ovde koristi, pojam "JAK3-posredovana bolest" ili "poremećaj ili bolest ili stanje posredovani od strane nepropisne JAK3 aktivnosti" odnosi se na bilo koje stanje bolesti posredovano ili modulisano putem JAK3 kinaza mehanizama. Takva stanja bolesti uključuju, ali se ne ograničavaju na reumatoidni artritis, psoriazu i odbacivanje presađenog organa i neki čvrsti kanceri.
[0061] Kako se ovde koristi, pojam "tretirati," "tretiranje" ili "tretman" odnosi se na postupke olakšavanja, ublažavanja ili poboljšanja simptoma bolesti ili stanja, preveniranje dodatnih simptoma, poboljšanje ili preveniranje osnovnih metaboličkih uzroka simptoma, inhibiranje bolesti ili stanja, zaustavljanje razvoja bolesti ili stanja, olakšavanje bolesti ili stanja, izazivanje regresije bolesti ili stanja, olakšavanje nekog stanja izazvanog od strane bolesti ili stanja, ili zaustavljanje simptoma bolesti ili stanja bilo profilaktički i/ili terapeutski.
[0062] Kako se ovde koristi, pojam "solvat" odnosi se na kompleks promenljive stehiometrije obrazovane od strane rastvorene materije (u ovom pronalasku, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) i rastvarača. Takvi rastvarači u cilju ovog pronalaska ne smeju se uticati na biološku aktivnost rastvorene materije. Neograničavajući primeri pogodnih rastvarača uključuju vodu, aceton, metanol, etanol i sirćetnu kiselinu. Poželjno, upotrebljeni rastvarač je farmaceutski prihvatljiv rastvarač. Neograničavajući primeri pogodnih farmaceutski prihvatljivih rastvarača uključuju vodu, etanol i sirćetnu kiselinu.
[0063] Kako se ovde koristi, pojam "subjekt" ili "pacijent" obuhvata sisare i nesisare. Primeri sisara uključuju, ali se ne ograničavaju na, ljude, šimpanze, majmune, goveda, konje, ovce, koze, svinje; zečeve, pse, mačke, pacove, miševi, zamorce i slično. Primeri nesisara uključuju, ali se ne ograničavaju na, ptice, ribu i slično.
[0064] Kako se ovde koristi, pojam "davanje" ili "administriranje" predmetnog jedinjenja odnosi se na obezbeđivanje jedinjenja ovog pronalaska i/ili njegovih prolekova subjektu kome je potreban tretman.
[0065] Kako se ovde koristi, pojam "nosač" odnosi se na hemijska jedinjenja ili agense koji olakšavaju inkorporaciju ovde opisanog jedinjenja u ćelije ili tkiva.
[0066] Kako se ovde koristi, pojam "zajedničko davanje" ili "kombinovano davanje" ili slično kako se ovde koristi, namenjeni su da obuhvate davanje odabranih terapeutskih agenasa jednom pacijentu, i namenjeni su da uključuju režime tretmana u kojima se agensi nužno ne daju istim putem davanja ili u isto vreme.
[0067] Kako se ovde koristi, pojam "prihvatljiva" u odnosu na formulaciju, kompoziciju ili sastojak, kako se ovde koristi, znači da nema trajnog štetnog uticaja na opšte zdravlje subjekta koji se tretira.
[0068] Kako se ovde koristi, pojam "razblaživač" odnosi se na hemijska jedinjenja koja se koriste da razblaže jedinjenje opisano ovde pre dostave. Razblaživači takođe mogu da se primene da stabilizuju ovde opisana jedinjenja.
[0069] Kako se ovde koristi, pojam "efektivna količina" ili "terapeutski efektivna količina" odnosi se na dovoljnu količinu ovde opisanog jedinjenja koja se daje koja olakša do neke mere jedan ili više simptoma bolesti ili stanja koji se tretiraju. Rezultat može biti smanjenje i/ili olakšanje znakova, simptoma, ili uzroka bolesti, ili bilo koja druga poželjna izmena biološkog sistema. Na primer, "efektivna količina" za terapeutske primene je količina količina kompozicije koja obuhvata jedinjenje kakvo je opisano ovde koje je potrebno da obezbedi klinički značajno smanjenje simptoma neke bolesti. Pogodna "efektivna" količina kod bilo kog pojedinačnog slučaja može se odrediti primenom tehnika, kao što je studija o povećanju doze. Samo kao primer, terapeutski efektivna količina jedinjenja ovog pronalaska može biti u opsegu od npr., oko 0.01 mg/kg/dan do oko 100 mg/kg/dan, ili od oko 0.1 mg/kg/dan do oko 10 mg/kg/dan.
Humana Protein Kinaza
[0070] Jedinjenja pripremljena postupcima predmetnog pronalaska pregledana su protiv panela kinaza (divlji tip i/ili njihova mutacija) i inhibiraju aktivnost najmanje jedne kinaze na panelu kinaze. Primeri kinaza uključuju, ali se ne ograničavaju na EGFR i JAK3 (JH1domen-katalitičke) kinaze, i njihovi mutant oblici. Kao takva, ova jedinjenja su korisna za tretiranje bolesti ili poremećaja kod kojih takve kinaze doprinose patologiji i/ili simptomologiji bolesti ili poremećaja povezanog sa ili posredovan od strane takve kinaze.
[0071] Mnoge bolesti su povezane sa abnormalnim celularnim odgovorima trigerovanim od strane događaja posredovanih protein kinazom. Ove bolesti uključuju, ali se ne ograničavaju na, autoimune boleste, zapaljenske bolesti, bolesti kostiju, metaboličke bolesti, neurološke i neurodegenerative bolesti, kancer, kardiovaskularne bolesti, resporatorne bolesti, alergije i astma, Alchajmerova bolest, i sa hormonima povezan bolesti.
[0072] Fosforilacija reguliše razne celularne procese kao što je proliferacija, rast, diferencijacija, metabolizam, apoptoza, pokretljivost, transkripcija, translacija i drugi procesi signalizacije. Nepravilna ili prekomerna PTK aktivnost primećena je kod mnogih stanja bolesti kao što su benigni i maligni proliferativni poremećaji, bolesti koje su rezultat nepropisne aktivacije imunog sistema i bolesti koje su rezultat nepropisne aktivacije nervnih sistema. Specifične bolesti ili stanja uključuju, ali se ne ograničavaju na, odbacivanje alografta, bolest graft vs. domaćin, dijabetičnu retinopatiju, horoidalnu neovaskularizaciju usled makularne degeneracije povezane sa starenjem, psoriazu, artritis, osteoartritis, reumatoidni artritis, invaziju sinovijalnog panusa kod artritisa, multipla sklerozu, mijasteniju gravis, dijabetes melitus, dijabetičnu angiopatiju, retinopatiju nedonoščadi, dečji hemangiomi, kanceri ne malih ćelija pluća, bešike i glave i vrata, kancer prostate, kancer dojke, kancer jajnika, kancer želuca i pankreasa, psoriazu, fibrozu, aterosklerozu, restenozu, autoimunu bolest, alergiju, resporatorne bolesti, astmu, odbacivanje transplantata, zapaljenje, trombozu, proliferaciju sudova mrežnjače, zapaljensku bolest creva, Kronovu bolest, ulcerativni kolitis, bolesti kostiju, odbacivanje transplantata ili presađene koštane srži, lupus, hronični pankreatitis, kaheksiju, septični šok, fibroproliferativne i diferencijativne kožne bolesti ili poremećaji, bolesti centralnog nervnog sistema, neurodegenerative bolesti, Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, poremećaje ili stanja povezana sa ošetećen nerava i degeneracijom aksona nakon povrede mozga ili kičmene moždine, akutni ili hronični kancer, očne bolesti, virusne infekcije, srčanu bolest, plućne ili bolesti pluća ili bubrežne ili bolesti bubrega i bronhitis.
Receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR)
[0073] Receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR; ErbB-1; HER1 kod ljudi) je ćelijsko-površinski receptor za članove familije epidermalnog faktora rasta (EGF-familija) ekstracelularnih proteinskih liganda. Receptor epidermalnog faktora rasta je član ErbB familije receptora, podfamilija četiri povezana receptora tirozin kinaze: EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu (ErbB-2), Her 3 (ErbB-3) i Her 4 (ErbB-4). Mutacije koje utiču na EGFR ekspresiju ili aktivnost mogu rezultovati kancerom.
[0074] EGFR postoji na ćelijskog površini i aktivira se vezivanjem njegovih specifičnig liganda, uključujući epidermalni faktor rasta i transformišući faktor rasta α (TGFα). Nakon aktivacije o strane svojih liganda faktora rasta, EGFR prolazi kroz tranziciju od neaktivnog monomernog oblika do aktivnog homodimera. Pored obrazovanja homodimera posle vezivanja iganda, EGFR se može upariti sa još jednim članom familije ErbB receptora, kao što je ErbB2/Her2/neu, kako bi se obrazovao aktivirani heterodimer. ErbB2 ne poseduje poznati direktni aktivacioni ligand, i može biti u neaktivnom stanju konstitutivno ili može da postane aktivan nakon hetero-dimerizcije sa drugim članovima familije kao što je EGFR.
[0075] Dimerizacija EGFR stimuliše njegovu unutrašnju intracelularnu protein-tirozin kinaza aktivnost. Kao rezultat, dolazi do autofosforilacije nekoliko tirozin (Y) ostataka u C-terminalnom domenu EGFR. Oni uključuju Y992, Y1045, Y1068, Y1148 i Y1173 na citoplazmatskom domenu. Ova autofosforilacija izaziva nishodnu aktivaciju i signalizaciju od strane nekoliko drugih proteina koji se povezuju sa fosforilisanim tirozinima putem sopstvenih fosfotirozin-vezujućih SH2 domena. Ovi proteini nishodne signalizacije iniciraju nekoliko signalnih transdukcionih kaskada, pre svega MAPK, Akt i JNK putanjama, što dovodi do DNK sinteze i ćelijske proliferacije. Takvi proteini modulišu fenotipove kao što je ćelijska migracija, adhezija, i proliferacija. Aktivacija receptora je značajna za urođeni imuni odgovor kod ljudske kože. Kinaza domen EGFR takođe može takođe unakrsno-fosforilovati tirozin ostatke drugih receptora sa kojim se spajaju, i sam može biti aktiviran na taj način.
[0076] Mutacije koje vode ka EGFR prekomernoj ekspresiji (poznato i kao ushodna regulacija) ili prekomerna aktivnost povezane su sa brojim kancerima, uključujući kancer pluća, analni kanceri i multiformi glioblastoma. Ove somatske mutacije koje uključuju EGFR vode ka njegovoj konstantnoj aktivaciji, što proizvodi nekontrolisano deljenje ćelija. Kod glioblastoma više ili manje specifična mutacija EGFR, koje se zove EGFRvIII, često je zapažena. Mutacije, amplifikacije ili pogrešne regulacije EGFR ili članova familije, uključeni su u oko 30% epitelijalnih kancera.
[0077] Najčešći oblik kancera pluća je krcinom pluća ne-malih ćelija (NSCLC), a u podskupu ovih pacijenata, rast tumora pluća izazvan aktivacionim mutacijama u receptoru epidermalnog faktora rasta (EGFR). Najčešće aktivacione mutacije, računajući za 85-90% svih EGFR mutacija, su delecije u okviru u eksonu 19 (DelE746-A750) i L858R tačkasta mutacija u eksonu 21. EGFR mutacije javljaju se kod 10-15% NSCLC pacijenata bele rase i 30-35% NSCLC pacijenata azijatske rase. Kliničke karakteristike koje su verovatno povezane sa EGFR mutacijama su nepušači istočnoazijske etničke pripadnosti.
[0078] Dobro je poznato da su najčešće EGFR aktivacione mutacije, L858R i del E746-A750 osetljive na tretman gefitiniba ili erlotiniba, koji su povezani sa toksičnostima koje ograničavaju doze, kao što je dijareja i alergija/osip kao odgovor na inhibiciju divljeg tipa EGFR u crevima i koži, respektivno. Konačno stečena rezistencija na terapiju gefitinibom ili erlotinibom javlja se pre svega putem mutacije ostatka čuvara gejta T790M, koji je detektovan kod gotovo polovine klinički rezistentnih pacijenata, što rezultuje u dvostrukim mutantima, L858R/T790M ili del E746-A750/T790M.
[0079] Metastaze na mozgu su najčešća intrakranijalna neoplazma, koja se javlja kod 8-10% kancer pacijenata, i koje su značajan uzrok kancer-povezanog morbiditeta i mortaliteta širom sveta.
Metastaze na mozgu razvijaju se kod približno 30% pacijenata sa kancerom ne-malih ćelija pluća (NSCLC). Među raznim histologijama NSCLC, relativna učestalost metastaza na mozgu kod pacijenata sa adenokarcinomom i karcinomom velikih ćelija je značajno viši u odnosu na pacijente sa karcinomo skvamoznih ćelija.
[0080] Jedinjenja opisana ovde su inhibitori EGFR mutant kinaza aktivnosti i imaju terapeutski benefit u tretmanu poremećaja povezanih sa nepropisnom EGFR mutant aktivnošću, određenije u tretmanu i prevenciji stanja bolesti posredovane od strane EGFR mutanta. Takva stanja bolesti uključuju NSCLC, kancer dojke, metastatski kancer na mozgu i druge čvrste kancere.
Dalje, jedinjenja pripremljena postupcima predmetnog pronalaska obezbeđuju postupke regulisanja, a određenije inhibiranja, signalnih transdukcionih kaskada u kojima EGFR mutant(i) igra(ju) ulogu.
Postupak generalno uključuje dovođenje u kontakt EGFR mutant-zavisnog receptora ili ćelije koja eksprimira EGFR mutant -zavisni receptor sa nekom količinom jedinjenja opisanog ovde, ili proleka jedinjenja opisanog ovde, ili njegovom prihvatljivom solju, hidratom, solvatom, N-oksidom i/ili kompozicijom, koja je efektivna da reguliše ili inhibira signalnu transdukcionu kaskadu. Postupci se primenjuju da regulišu, a određenije inhibiraju, nishodne procese ili celularne odgovore pobuđene aktivacijom određene EGFR mutant-zavisne signal transdukcione kaskade. Postupci se upražnjavaju sa regulišu bilo koju signalnu transdukcionu kaskadu u kojoj nije poznat EGFR mutant ili je kasnije otkriveno da ima neku ulogu. Postupci se upražnavaju u in vitro kontekstima ili u in vivo kontekstima kao terapeutski pristup prema tretmanu ili prevenciji bolesti okarakterisane, izazvane ili povezane sa aktivacijom EGFR mutant-zavisne signal transdukcione kaskade.
Janus kinaza 3 (JAK3)
[0081] Janus kinaza 3 (JAK3) je tirozin kinaza koja pripada Janus familiji kinaza. Drugi članovi Janus familije uključuju JAK1, JAK2 i TYK2. Oni su citozolne tirozin kinaze koje su specifično povezane sa citokin receptorima. Budući da proteinima citokin receptora nedostaje enzimatska aktivnost, oni su zavisni od JAK kako bi inicijalizovali signalizaciju nakon vezivanja njihovih liganda (npr. citokina). Citokin receptori može se podeliti na pet glavnih podgrupa na osnovu njihovih različitih domena i aktivacionih motiva. JAK3 je potrebna za signalizaciju tipa I receptora koji koriste uobičajeni gama lanac (γc).
[0082] Za razliku od relativno sveprisutne eskpresije JAK1, JAK2 i Tyk2, JAK3 je pretežno eksprimirana u hematopoetskoj liniji kao što su NK ćelije, T ćelije i B ćelije i crevne epitelne ćelije. JAK3 funkcije u signal transdukciji i interakcijama sa članovima STAT (signal transdukcija i aktivatori transkripcije) familije. JAK3 je uključena u signal transdukciju receptorima koji uključuju uobičajeni gama lanac (γc) tipa I citokin receptorske familije (npr. IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R, i IL-21R). Mutacije JAK3 rezultuju u teškoj kombinovanoj imunodeficijenciji (SCID). Miševi koji ne eksprimiraju JAK3 imaju T-ćelije i B-ćelije koje ne uspevaju da odgovore na mnoge citokine.
[0083] Budući da su JAK3 potrebni za imunološki ćelijski razvoj, ciljanje JAK3 moglo bi biti korisna strategija za generisanje nove klase imunosupresivnih lekova. Štaviše, za razliku od drugih JAK, JAK3 je primarno eksprimirana u hematopoetskim ćelijama, tako da bi veoma specifičan JAK3 inhibitor trebalo da ima precizne efekte na imune ćelije i minimalne pleiotropne defekte. Ova selektivnost JAK3 inhibitora takođe trebalo da ima prednosti u odnosu na trenutno široko primenjivane imunosupresivne lekove, koji imaju obilne ciljeve i različite neželjene efekte. JAK3 inhibitor može biti korisan za lečenje autoimunih bolesti, naročito onih kod kojih određeni citokin receptor ima direktnu ulogu na patogenezu bolesti. Na primer, signalizacija kroz IL-15 receptor je poznata da je značajna u razvoju reumatoidnog artritisa, a receptor za IL-4 i IL-9 igra uloge u razvoju alergijskih odgovora.
[0084] Ekstranodalni, prirodni ubica nazalnog tipa (NK)/T-ćelijski limfom (NKCL) je agresivan malignitet sa slabom prognozom kod kojeg je, obično, signalni transducer i aktivator transkripcije 3 (STAT3) konstitutivno aktiviran i onkogen. Pokazano je da STAT3 aktivacija uglavnom rezultuje iz konstitutivne Janus kinaza 3(JAK3) fosforilacije na tirozinu 980, kako je zapaženo na tri od četiri testirane NKCL ćelijske linije i na 20 od 23 NKCL tumor uzoraka. U jednoj od ćelijskih linija i u 4 od 19 NKCL primarnih tumor uzoraka, konstitutivna JAK3 aktivacija bila je povezana sa stečenom mutacijom (A573V ili V722I) u JAK3 pseudokinaza domenu. Dodatno, pokazano je da konstitutivna aktivacija JAK3/STAT3 putanje ima glavnu ulogu u NKCL ćelijskom rastu i preživljavanju i kod invazivnog fenotipa. Zaista, NKCL ćelijski rast se usporava in vitro ciljanjem JAK3 sa hemijskim inhibitorima ili malim-mešajućim RNK. Kod mišjeg modela humanog NKCL ksenografta, rast tumora je značajno odložen JAK3 inhibitorom. Prema tome, konstitutivna aktivacija JAK3, koja može da rezultuje iz JAK3-aktivacionih mutacija, je česta osobina NKCL koja bi mogla da bude terapeutska meta.
[0085] Ovde opisana jedinjenja su inhibitori JAK3 kinaza aktivnosti i imaju terapeutsku benefit u tretmanu poremećaja povezanih sa nepropisnom JAK3 aktivnošću, određenije u tretmanu i prevenciji stanja bolesti posredovane od strane JAK3. Takva stanja bolesti uključuju reumatoidni artritis, psorijazu i odbacivanje presađenog organa, limfom i neke čvrste kancere.
Farmaceutske kompozicije, formulacija i davanje
[0086] Za terapeutske upotrebe ovde obezbeđenih jedinjenja, uključujući jedinjenja formule (I), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, N-oksida, prolekova, ili izomera, takva jedinjenja se daje u terapeutski efektivnim količinama bilo sama ili kao deo farmaceutske kompozicije. Takve farmaceutske kompozicije, mogu da obuhvataju najmanje jedno ovde obezbeđeno jedinjenje, uključujući najmanje jedno jedinjenje formule (I), njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvate, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača, adjuvansa ili ekscipijenasa. Dodatno, takva jedinjenja i kompozicije daju se same ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa. Postupci davanja takvih jedinjenja i kompozicija uključuju, ali se ne ograničavaju na, intravenozno davanje, inhalaciju, ilijalno davanje, rektalno davanje, parenteralno, intravitrealno davanje, subkutano davanje, intramuskularno davanje, intranazalno davanje, dermalno davanje, topikalno davanje, oftalmološko davanje, bukalno davanje, trahealno davanje, bronhijalno davanje, sublingvalno davanje ili optičko davanje. Ovde obezbeđena jedinjenja daju se putem poznatih farmaceutskih formulacija, uključujući tabele, kapsule ili eliksire za oralno davanje, supozitorije za rektalno davanje, sterilne rastvore ili suspenzije za parenteralno ili intramuskularno davanje, losione, gelove, masti ili kreme za topikalno davanje, i slično.
[0087] Terapeutski efektivna količina zavisiće od, između ostalog, indikovane bolesti, težine te bolesti, starosti i opšteg zdravstvenog stanja subjekta, potencije datog jedinjenja, načina davanje i poželjnog tretmana. Potrebna doza će takođe zavisiti od načina davanja, određenog stanja koje se tretira i poželjnog efekta.
[0088] Farmaceutski prihvatljivi oblici soli uključuju farmaceutski prihvatljive kisele/anjonske ili bazne/katjonske soli. Farmaceutski prihvatljive kisele/anjonske soli uključuju acetatne, benzensulfonatne, benzoatne, bikarbonatne, bitartratne, bromidne, kalcijum edetatne, kamsilatne, karbonatne, hloridne, citratne, dihidrohloridne, edetatne, edisilatne, estolatne, ezilatne, fumaratne, gliceptatne, glukonatne, glutamatne, glikollilarsanilatne, heksilrezorcinatne, hidrobromidne, hidrohloridne, hidroksinaftoatne, jodidne, izetionatne, laktatne, laktobionatne, malatne, maleatne, malonatne, mandelatne, mesilatne, metil sulfatne, mukatne, napsilatne, nitratne, pamoatne, pantotenatne, fosfatne/difosfatne, poligalakturonatne, salicilatne, stearatne, subacetatne, sucinatne, sulfatne, hidrogensulfatne, tanatne, tartratne, teoklatne, tozilatne, i trietjodidne soli. Farmaceutski prihvatljive bazne/katjonske soli uključuju, natrijumove, kalijumove, kalcijumove, magnezijumove, dietanolaminske, N-metil-D-glukaminske, L-lizinske, L-argininske, amonijumove, etanolaminske, piperazinske i trietanolaminske soli.
[0089] Farmaceutski prihvatljiva kisela so formira se reagovanjem baze slobodno oblika jedinjenja formule (I) sa pogodnom neorganskom ili organskom kiselinom uključujući, ali ne ograničavajući se na, bromovodoničnu, hlorovodoničnu, sumpornu, azotnu, fosfornu, sukcinsku, maleinsku, mravlju, sirćetnu, propionsku, fumarnu, limunsku, vinsku, mlečnu, benzojevu, salicilnu, glutaminsku, asparaginsku, ptoluensulfonsku, benzensulfonsku, metansulfonsku, etansulfonsku, naftalensulfonsku kao što je 2-naftalensulfonska, ili heksansku kiselinu. Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so jedinjenja formule (I) može da obuhvata ili da bude, na primer, bromohidratna, hidrohloridna, sulfatna, nitratna, fosfatna, sukcinatna, maleatna, formaratna, acetatna, propionatna, fumaratna, citratna, tartratna, laktatna, benzoatna, salicilatna, glutamatna, aspartatna, p-toluensulfonatna, benzensulfonatna, metansulfonatna, etansulfonatna, naftalensulfonatna (npr., 2- naftalensulfonatna) ili heksanoatna so.
[0090] Slobodni kiseli ili slobodni bazni oblici jedinjenja ovog pronalaska mogu biti pripremljeni od odgovarajućeg oblika bazne adicione soli ili kisele adicione soli, respektivno. Na primer jedinjenje ovog pronalaska u obliku kisele adicione soli može biti konvertovana u odgovarajući oblik slobodne baze tretiranjem pogodnom bazom (npr., rastvor amonijum hidroksida, natrijum hidroksida, i slično).
Jedinjenje ovog pronalaska u obliku bazne adicione soli može biti konvertovano u odgovarajuću slobodnu kiselinu tretiranjem pogodnom kiselinom (npr., hlorovodonična kiselina, itd.).
[0091] Derivati proleka jedinjenja ovog pronalaska mogu biti pripremljeni postupcima poznatim stručnjacima iz ove oblasti (npr., za dalje detalje pogledati Saulnier et al, Bioorg. Med. Chem. Letters, 1994, 4, 1985; čije je celokupno učenje ovde uključeno kao referenca).
[0092] Zaštićeni derivati jedinjenja ovog pronalaska mogu biti pripremljeni sredstvima poznatim stručnjacima iz ove oblasti. Detaljan opis tehnika koje se mogu primeniti na formiranje zaštitnih grupa I njihovo odstranjivanje može se naći u T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry," 3. izdanje, John Wiley i Sons, Inc., 1999, čije su celokupna učenja ovde uključena kao referenca. Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti pripremljena kao njihovi pojedinačni stereoizomeri reagovanjem racemske mešavine jedinjenja sa optički aktivnim agensom cepanja da bi se obrazovala dijastereoizomerna jedinjenja, odvajajući diastereomere i izolovanjem optički čiste enantiomere. Cepanje enantiomera može se izvesti primenom kovalentnih diastereomernih derivata jedinjenja ovog pronalaska, ili primenom rastavljajućih kompleksa (npr., kristalne diastereomerne soli). Diastereomeri imaju distinktivna fizička svojstva (npr., tačke topljenja, tačke ključanja, rastvorljivost, reaktivnost, itd.) i lako se mogu izdvojiti korišćenjem ovih različitosti. Diastereomeri se mogu odvojiti hromatografijom, ili tehnikama razdvajanja/cepanje baziranih na razlikama u rastvorljivosti. Tako se izoluje optički čist enantiomer, zajedno sa agensom cepanja, bilo kojim pratkičnim sredstvom koje neće rezultovati racemizacijom. Detaljniji opis tehnika koje se mogu primeniti na cepanje stereoizomernih jedinjenja od svojih racemskih mešavina može se naći kod Jean Jacques, Andre Collet i Samuel H. Wilen, " Enantiomers, Racemates and Resolutions," John Wiley i Sons, Inc., 1981, čije su celokupna učenja ovde uključena kao referenca.
[0093] Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači, razblaživači, adjuvansi, ili ekscipijensi uključuju tabelate (obložene tablete) izrađene od na primer kolidona ili šelaka, gume Arabike, talka, titanijum dioksida ili šećera, kapsule (želatinaste), rastvore (vodeni ili vodeno etanolski rastvor), sirupe koji sadrže aktivne supstance, emulzije ili praškove za inhalaciju (od različitih saharida kao što je laktoza ili glukoza, soli i međusobnih mešavine ovih ekscipijenasa) i aerosol rastvore (inhalacioni rastvori sa ili bez propelanta).
[0094] Ekscipijensi koji se mogu primeniti uključuju, na primer, vodu, farmaceutski prihvatljive organske rastvarače kao što su parafini (npr., frakcije nafte), biljna ulja (npr. kikiriki ili susamovo ulje), mono- ili polifunkcionalne alkohole (npr., etanol ili glicerol), nosače kao što su prirodni mineralni praškovi (npr., kaoline, gline, talk, krečnjak), sintetičke mineralne praškove (npr., visoko dispergovana silicijumska kiselina i silikari), šećeri (npr., šećer od šećerne trske, laktoza i glukoza), emulzifikatori (npr., lignin, istrošene sulfitne tečnosti, metilceluloza, skrob i polivinilpirolidone) i lubrikante (npr., magnezijum stearat, talk, steariska kiselina i natrijum lauril sulfat).
PRIMERI
[0095] Predmetni pronalazak je dalje objašnjem primerima koji ilustruju pripremanje jedinjenja formule (I) prema ovom pronalasku. Ti primeri su dati samo u ilustrativne svrhe i nisu namenjeni, niti bi trebalo da se smatraju ograničavajućim za ovaj pronalazak ni na koji način. Stručnjacima iz ove oblasti je jasno da se razne varijante i modifikacije mogu primeniti bez menjanja obima ovog pronalaska.
[0096] Nuklearna magnetna rezonanca (NMR) i masena spektrometrija (MS) spektara dobijenih za dobijena jedinjenja opisani su u donjim primerima i oni koji su ovde opisani bili su u skladu sa jedinjenjima ovde navedenih formula.
[0097] Postupak tečne hromatografije - masene spektrometrije (LC-MS):
1. Uzorci su provučeni u sistemu Agilent Technologies 6120 MSD sa Zorbax Eclipse XDB-C18 (3.5 µm) kolonom obrnute faze (4.6 x 50 mm) koja je vođena na sobnoj temperaturi sa brzinom protoka od 1.5 mL/minut.
2. Mobilna faza koristi rastvarač A (voda/0.1 % mravlja kiselina) i rastvarač B (acetonitril/0.1 % mravlja kiselina): 95 %/5 % do 0 %/100 % (A/B) tokom 5 minuta.
3. maseni spektrometri (m/z) zabeleženi su primenom elektrosprej jonizacije (ESI).
4. Podaci jonizacije zaokruženi su do najbližeg celog broja.
Proton NMR Spektri:
[0098] Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi<1>H NMR spektri provlačeni su na Varian series Mercury 300 MHz ili Bruker 500MHz. Svi zapaženi protoni prijavljeni su kao delovi-po-milionu (ppm) izvučeni iz tetrametilsilana primenom uobičajenih skraćenica za označavanje glavnih pikova: npr., s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet), m (multiplet) i br (široko).
Intermedijer 1: 1-(2-(2-Metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid Postupak A
[0099]
Faza 1:
[0100] U rastvor N-(2-metoksi-5-nitrofenil)formamid (0.30 g, 1.53 mmol) u 4 mL THF i DMF mešavine (1:1) dodato je 122.4 mg NaH (60%, 3.06 mmol) na 0 °C. N-Formamid pripremljen je od 2-metoksi-5-nitroanilina sa mravljom kiselinom poznatom procedurom opisanom u PCT međ. prij.2006102642. Dobijena suspenzija zagrejana je na rt i mešana tokom 30 min i ponovo ohlađena na 0 °C. U dobijenu mešavinu dodat je rastvor 4-hloro-2-(metilsulfonil)pirimidina (0.35 g, 1.84 mmol) u 2 mL THF i DMF mešavine (1:1).2-(Metilsulfonil)pirimidin sintetizovan je primenom mCPBA ili Oxone<®>respektivno poznatim procedurama opisanim u PCT međ. prij.2007117465 i PCT međ. prij.2007023105. Mešavina je mešana tokom 30 min na 0 °C. Hladna voda i 3mL 1N vodene NaOH dodato je radi obrazovanja čvrste materije. Mešavina je mešana tokom 30 min na rt. Dobijene čvrste materije sakupljene su filtracijom, isprane vodom, a zatim vakuumom osušene da bi dale 4-hloro-N-(2-metoksi-5-nitrofenil)pirimidin-2-amin kao žuta čvrsta materija (0.40 g, 88%); MS (ESI) m/z 281 [M+H]<+>.
Faza 2:
[0101] U rastvor 3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehida (59.0 mg, 0.53 mmol) u 2 mL DMF dodato je 28.6 mg NaH (60%, 0.72 mmol) na 0 °C. Dobijena suspenzija je mešana na rt tokom 30 min, a zatim ohlađena na 0 °C. U dobijenu mešavinu dodat je rastvor gornjeg intermedijera (0.10 g, 0.36 mmol) u DMF (1 mL). Mešavina je zagrevana na 60 °C tokom 30 min i prekinuta sa MeOH. Rastvarač je uklonjen u vakuumu. Hladna voda je dodata, a čvrst talog je filtriran da bi se dobio poželjan Intermedijer 1 kao žuta čvrsta materija (0.11 g, 87%); MS (ESI) m/z 355.2 [M+H]<+>.
Postupak B
[0102]
[0103] 1-(2-Hloropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid (130 mg, 0.59 mmol) dodat je mešavini 2-metoksi-5-nitroanilina (88.6 mg, 0.53 mmol), Pd(OAc)2(6.5 mmol, 0.029 mmol), (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftalena (BINAP, 36.5 mg, 0.059 mmol), K2CO3(161.8 mg, 1.17 mmol) u 10 mL 1,4-dioksana (degaziran 20 min pre upotrebe).1-(2-Hloropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid pripremljen je poznatom procedurom kako je opisano u WO 2013/109882 A1.
[0104] Dobijena mešavina je mešana na 100 °C tokom 5 h i zatim koncentrovana u vakuumu. Hladna voda je dodata i istaložena čvrsta materija sakupljena je filtracijom, oprana sa DCM (5 mL) i osušena da bi se dobio poželjan Intermedijer 1 kao žuta čvrsta materija (0.13 g, 65%); MS (ESI) m/z 355.4 [M+H]<+>.
Intermedijer 2: 3-metil-1-(2-(3-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0105] Upotrebom N-(3-nitrofenil)formamida, Intermedijer 2 pripremljen je kako je opisano u Postupku A; MS (ESI) m/z 325.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 3: 3-metil-1-(2-(3-metil-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid [0106] Upotrebom N-(3-metil-5-nitrofenil)formamida, Intermedijer 3 pripremljen je kako je opisano u Postupku A; MS (ESI) m/z 339.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 4: 3-izopropil-1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0107] Upotrebom N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida i 3-izopropil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 4 pripremljen je kako je opisano u Postupku A; MS (ESI) m/z 482. [M+H]<+>.
Intermedijer 5: 1-(2-(2-metoksi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0108] Upotrebom 2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloro-5-metilpirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 5 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 369.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 6: N-(2-metoksi-5-nitrofenil)-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-amin
[0109] Upotrebom 3-metil-1H-pirazola, Intermedijer 6 pripremljen je kako je opisano u Postupku A; MS (ESI) m/z 327.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 7: 3-metil-1-(5-metil-2-(3-metil-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0110] Upotrebom 3-metil-5-nitroanilina i 1-(2-hloro-5-metilpirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 7 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 353.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 8: 1-(2-(2-metoksi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid [0111] Upotrebom 2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloro-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 8 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 355.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 9: 1-(2-(4-fluoro-3-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid [0112] Upotrebom 4-fluoro-3-nitroanilina i 1-(2-hloropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 9 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 343.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 10: 3-metil-1-(2-(4-morfolino-3-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid [0113] U rastvor Intermedijera 9 (200 mg, 0.59 mmol), DIPEA (0.20 mL, 1.17 mmol) u DMAA (10 mL) dodat je morfolin (0.076 mL, 0.88 mmol). Reakciona mešavina zagrevana je na 80 °C tokom 2h.
Rastvarač je uklonjen u vakuumu i mešavina ekstraktovana sa DCM. Sirova mešavina prečišćena je hromatografijom na koloni (0 do 5% MeOH u DCM) da bi se dobio poželjan intermedijer kao crvena čvrsta materija (220.2 mg, 92%); MS (ESI) m/z 410.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 11: 1-(2-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)-3-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0114] Upotrebom 1-(piperazin-1-il)etanona, Intermedijer 11 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 451.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 12: 1-(2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0115] Upotrebom 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 12 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 373.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 13: 1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0116] Upotrebom Intermedijera 12, Intermedijer 13 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 440.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 14: 1-(2-(4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0117] Upotrebom Intermedijera 12, Intermedijer 14 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 455.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 15: 1-(2-(2-metoksi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0118] Upotrebom Intermedijera 12, Intermedijer 15 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 453.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 16: 1-(2-(2-metoksi-5-nitro-4-(piperidin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0119] Upotrebom Intermedijera 12, Intermedijer 16 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 438.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 17: 1-(2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0120] Upotrebom 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloro-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 17 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 373.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 18: 1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0121] Upotrebom Intermedijera 17, Intermedijer 18 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 440.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 19: 1-(2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0122] Upotrebom 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloro-5-metilpirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 19 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 387.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 20: 1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0123] Upotrebom Intermedijera 19, Intermedijer 20 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 454.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 21: 1-(2-(2-metoksi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0124] Upotrebom Intermedijera 19, Intermedijer 21 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 467.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 22: 1-(2-(2-metoksi-5-nitro-4-(piperidin-1-il)fenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0125] Upotrebom Intermedijera 19, Intermedijer 22 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 452.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 23: 1-(2-(4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0126] Upotrebom Intermedijera 19, Intermedijer 23 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 469.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 24: 1-(2-(2-metoksi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0127] Upotrebom Intermedijera 17, Intermedijer 24 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 453.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 25: 1-(2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0128] Upotrebom 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloropirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 25 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 359.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 26: 1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0129] Upotrebom Intermedijera 25, Intermedijer 26 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 426.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 27: 1-(2-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0130] Upotrebom Intermedijera 17, Intermedijer 27 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 481.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 28: 1-(2-(4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0131] Upotrebom Intermedijera 25, Intermedijer 28 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 384.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 29: 1-(2-(2-metoksi-5-nitro-4-(1,4-oksazepan-4-il)fenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0132] Upotrebom Intermedijera 17, Intermedijer 29 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 454.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 30: 1-(2-(2-metoksi-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0133] Upotrebom Intermedijera 17, Intermedijer 30 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 467.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 31: 1-(2-(4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0134] Upotrebom Intermedijera 17, Intermedijer 31 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 455.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 32: 1-(2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirol-3-karbaldehid
[0135] Upotrebom 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloro-5-metilpirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirol-3-karbaldehida, Intermedijer 32 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 386.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 33: 1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirol-3-karbaldehid
[0136] Upotrebom Intermedijera 32, intermedijer 33 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 455.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 34: 1-(5-hloro-2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0137] Upotrebom 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2,5-dihloropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 34 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 407.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 35: 1-(5-hloro-2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0138] Upotrebom Intermedijera 34, Intermedijer 35 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 474.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 36: 1-(2-(2-metoksi-5-nitro-4-(1H-pirazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0139]
[0140] U rastvor Intermedijers 12 (350 mg, 0.94 mmol), pirazola (96.0 mg, 1.41 mmol) u DMAA (10 mL) dodat je cezijum karbonat (612.5 mg, 1.88 mmol). Reakciona mešavina je zagrevana na 80 °C tokom 16h. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i mešavina ekstraktovana sa DCM. Sirova mešavina prečišćena je hromatografijom na koloni (0 do 5% MeOH u DCM) da bi se dobio Intermedijer 36 kao crvena čvrsta materija (315.9 mg, 80%); MS (ESI) m/z 421.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 37: 1-(5-hloro-2-(2-metoksi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0141] Upotrebom Intermedijera 34, Intermedijer 37 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 487.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 38: 3-ciklopropil-1-(2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0142] Upotrebom 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloropirimidin-4-il)-3-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 38 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 399.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 39: 3-ciklopropil-1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0143] Upotrebom Intermedijera 38, Intermedijer 39 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 466.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 40: N-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-nitrofenil)formamid
[0144]
Faza 1:
[0145] U rastvor 5-bromo-1,3-dinitrobenzena (0.25 g, 1.01 mmol) u 10 mL dimetoksietana dodata je 1-metil-1H-pirazol-4-borna kiselina (0.14 g, 1.11 mmol), [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II) (41 mg, 0.05 mmol) i 1M Na2CO3(2.5 mL). Reakciona mešavina je zagrevana na 80 °C tokom 16h. Reakciona mešavina je, razblažena etil acetatom, oprana sa zas. NaHCO3rastvorom, fiziološkim, osušena preko Na2SO4, koncentrovana u vakuumu i zatim prečišćena hromatografijom na koloni (0-50% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo 0.16 g naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta materija; MS (ESI) m/z 249.1 [M+H]<+>.
Faza 2:
[0146] Mešavini dinitro jedinjenja gore (0.16 g, 0.65 mmol) u etanolu (3 mL) dodat je amonijum sulfid (0.5 mL). Reakcija je zagrevana na 90 °C tokom 2h. Reakciona mešavina ohlađena je na sobnu temperaturu praćeno dodavanjem vode. Istaložena čvrsta materija je filtrirana, oprana etanolom i vodom, zatim osušena da bi se dobilo 0.13 g amino jedinjenja; MS (ESI) m/z 219.1 [M+H]<+>.
Faza 3:
[0147] U rastvor amino jedinjenja (60 mg, 0.27 mmoles) u acetonitrilu (10 mL) dodata je mravlja kiselina (0.2 mL). Reakciona mešavina je zagrevana na 80 °C preko noći. Reakciona mešavina je koncentrovana u vakuumu i ostatak je razblažen vodom. Istaložena čvrsta materija (40 mg) je filtrirana i upotrebljena direktno za sledeću fazu; MS (ESI) m/z 247.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 41: 3-metil-1-(2-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0148] Upotrebom Intermedijera 40, Intermedijer 41 pripremljen je kako je opisano u Postupku A; MS (ESI) m/z 405.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 42: N-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-nitrofenil)formamid
[0149]
Faza 1:
[0150] Gvanidin nitrat (1.22 g, 10.00 mmol) dodat je u porcijama u ohlađenu mešavinu 4-bromo-2-metoksianilina (2.02 g, 10.00 mmol) u 85% sumpornoj kiselini (15.68 mL, 250.00 mmol). Dobijena plava mešavina je mešana tokom 45 min na 0 °C i polako sipana preko dobro umešane mešavine 1N NaOH (40 mL) i leda (120 g). Vodeni sloj je ekstraktovan etil acetatom, a organski sloj je koncentrovan u vakuumu. Prečišćen hromatografijom na koloni (0-40% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo 1.20 g 4-bromo-2-metoksi-5-nitrobenzenamina; MS (ESI) m/z 247.0 [M+H]<+>.
Faza 2:
[0151] U rastvor 4-bromo-2-metoksi-5-nitroanilina (0.25 g, 1.01 mmol) u 10 mL 1,4-dioksana dodata je 1-metil-1H-pirazol-4-borna kiselina (0.14 g, 1.11 mmol), [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II) (41 mg, 0.05 mmol) i 1M Na2CO3(2.5 mL). Reakciona mešavina je zagrevana na 80 °C tokom 16h. Reakciona mešavina je razblažena etil acetatom, oprana sa zas. NaHCO3rastvorom, fiziološkim, osušena preko Na2SO4, koncentrovana u vakuumu i zatim prečišćena hromatografijom na koloni (0-50% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo naslovno jedinjenje; MS (ESI) m/z 259.1 [M+H]<+>.
Faza 3:
[0152] U rastvor 4-pirazoloamino jedinjenja (0.16 g, 0.65 mmol) u acetonitrilu (16 mL) dodata je mravlja kiselina (0.7 mL). Reakciona mešavina zagrevana je na 80 °C tokom 16h. Reakciona mešavina je koncentrovana u vakuumu i dobijeni ostatak je razblažen vodom. Istaložena čvrsta materija (0.14 g) je filtrirana i upotrebljena direktno za sledeću fazu; MS (ESI) m/z 277.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 43: 1-(2-(2-metoksi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0153] Upotrebom Intermedijera 42, Intermedijer 43 pripremljen je kako je opisano u Postupku A; MS (ESI) m/z 435.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 44: N-(2-metoksi-4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-nitrofenil)formamid [0154] Upotrebom 1-(tert-butoksikarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il borne kiseline, Intermedijer 44 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 42; MS (ESI) m/z 292.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 45: 1-(2-(2-metoksi-4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0155] Upotrebom Intermedijera 44, Intermedijer 45 pripremljen je kako je opisano u Postupku A; MS (ESI) m/z 450.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 46: 2-metoksi-4-morfolino-5-nitroanilin
[0157] Upotrebom 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina, Intermedijer 46 je pripremljen kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 254.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 47: 1-(5-fluoro-2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirol-3-karbaldehid
[0158] Upotrebom 1-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirol-3-karbaldehida i Intermedijera 46, Intermedijer 47 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 457.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 48: 1-(5-fluoro-2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0159] Upotrebom 1-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehida i Intermedijera 46, Intermedijer 48 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 458.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 49: 1-(2-(4-fluoro-2-izopropoksi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0160] Upotrebom 4-fluoro-2-izopropoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloro-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 49 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 401.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 50: 1-(2-(2-izopropoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0161] Upotrebom Intermedijera 49, Intermedijer 50 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 468.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 51: 1-(2-(2-metoksi-4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0162] Upotrebom Intermedijer 44, Intermedijer 51 pripremljen je kako je opisano u Postupku A; MS (ESI) m/z 450.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 52: 5-metoksi-2-nitrobifenil-4-amin
[0163] Upotrebom benzen borne kiseline i 4-bromo-2-metoksi-5-nitroanilina, Intermedijer
52 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 42; MS (ESI) m/z 245.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 53: 1-(2-(5-metoksi-2-nitrobifenil-4-ilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0164] Upotrebom Intermedijera 52, Intermedijer 53 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 431.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 54: (1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pvrimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metanol
[0165] Upotrebom Intermedijera 46 i (1-(2-hloropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metanola, Intermedijer 54 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 442.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 55: 3-tert-butil-1-(2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0166] Upotrebom 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 3-tert-butil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 55 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 429.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 56: 2',5-dimetoksi-2-nitrobifenil-4-amin
[0167] Upotrebom 2-metoksifenil borne kiseline i 4-bromo-2-metoksi-5-nitroanilina, Intermedijer 56 pripremljen je kako je opisano u Intermedijeru 42; MS (ESI) m/z 275.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 57: 1-(2-(2',5-dimetoksi-2-nitrobifenil-4-ilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0168] Upotrebom Intermedijera 56, Intermedijer 57 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 461.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 58: 4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-metoksi-5-nitroanilin
[0169] Upotrebom 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 4,4-difluoropiperidina , Intermedijer
58 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 288.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 59: 1-(2-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0170] Upotrebom Intermedijera 58, Intermedijer 59 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 474.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 60: 1-(2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0171] Upotrebom 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloropirimidin-4-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 60 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 387.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 61: 1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0172] Upotrebom Intermedijera 60, Intermedijer 61 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 454.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 62: 1-(2-(4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0173] Upotrebom Intermedijera 12, Intermedijer 62 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 398.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 63: 1-(2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0174] Upotrebom 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloropirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 63 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 435.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 64: 1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0175] Upotrebom Intermedijera 63, Intermedijer 64 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 502.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 65: 1-(5-hloro-2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0176] Upotrebom 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2,5-dihloropirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 65 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 393.0 [M+H]<+>.
Intermedijer 66: 1-(5-hloro-2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0177] Upotrebom Intermedijera 65, Intermedijer 66 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 460.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 67: 1-(2-(4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0178] Upotrebom Intermedijera 12 i 1-(2-fluoroetil)piperazin hidrohlorid, Intermedijer 67 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 485.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 68: 1-(2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-p-tolil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0179] Upotrebom 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloropirimidin-4-il)-3-p-tolil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 68 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 449.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 69: 1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-p-tolil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0180] Upotrebom Intermedijera 68, Intermedijer 69 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 516.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 70:b 1-(2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0181] Upotrebom 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloropirimidin-4-il)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 70 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 453.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 71: 3-(4-fluorofenil)-1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0182] Upotrebom Intermedijera 70, Intermedijer 71 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 520.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 72: 3-tert-butil-1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0183] Upotrebom Intermedijera 55, Intermedijer 72 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 496.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 73: 1-(2-(4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0184] Upotrebom Intermedijera 63, Intermedijer 73 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 460.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 74: 1-(2-(4-(azetidin-1-il)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0185] Upotrebom Intermedijera 63, Intermedijer 74 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 472.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 75: 2-hloro-4-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin
[0186] Upotrebom 2,4-dihloropirimidina i 43-fenil-1H-pirazola, Intermedijer 75 pripremljen je kako je opisano u WO 2013/109882; MS (ESI) m/z 257.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 76: 2-metoksi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitroanilin
[0187] Upotrebom 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina, Intermedijer 76 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 267.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 77: N-(2-metoksi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitrofenil)-4-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-amin
[0188] Upotrebom Intermedijera 75 i Intermedijera 76, Intermedijer 77 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 487.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 78: 3-tert-butil-1-(2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0189] Upotrebom 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 3-tert-butil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 78 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 415.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 79: 3-tert-butil-1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0190] Upotrebom Intermedijera 78, Intermedijer 79 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 482.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 80: 1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0191] Upotrebom N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida i 3-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 80 pripremljen je kako je opisano u Postupku A; MS (ESI) m/z 508.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 81: 3-(2,5-dimetilfenil)-1-(2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0192] Upotrebom 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloropirimidin-4-il)-3-(2,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 81 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 447.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 82: 3-(2,5-dimetilfenil)-1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0193] Upotrebom Intermedijera 81, Intermedijer 82 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 530.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 83: (1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-il)metanol
[0194] U rastvor Intermedijera 64 (0.2 g, 0.40 mmol) u THF (5 mL) dodato je 4.0 mL DIBAL (1M rastvor u toluenu) na 0 °C. Reakciona mešavina je zagrevana na 50 °C tokom 16 h. Ledena voda je dodata reakciji. Rastvarač je uklonjen u vakuumu, a dobijena mešavina ekstraktovana sa DCM, osušena preko NaSO4. Poželjan intermedijer prečišćen je hromatografijom na koloni (0-20% MeOH u DCM) da bi se dobilo 0.16 g kao žuta čvrsta materija; MS (ESI) m/z 474.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 84: 3-izopropil-1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0195] Upotrebom N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida i 3-izopropil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 84 pripremljen je kako je opisano u Postupku A; MS (ESI) m/z 468.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 85: 1-(2-(2-metoksi-4-((2-metoksietil)(metil)amino)-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0196] Upotrebom Intermedijera 63, Intermedijer 85 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 504.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 86: 1-(2-(2-metoksi-4-(metil(oksetan-3-il)amino)-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0197] Upotrebom Intermedijera 63, Intermedijer 86 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 502.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 87: 1-(2-(2-metoksi-5-nitro-4-(pirolidin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0198] Upotrebom Intermedijera 63, Intermedijer 87 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 486.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 88: 3-tert-butil-1-(2-(2-metoksi-4-((2-metoksietil)(metil)amino)-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0199] Upotrebom Intermedijera 78, Intermedijer 88 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 484.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 89: 3-tert-butil-1-(2-(2-metoksi-4-(metil(oksetan-3-il)amino)-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0200] Upotrebom Intermedijera 78, Intermedijer 89 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 482.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 90: 3-tert-butil-1-(2-(2-metoksi-5-nitro-4-(pirolidin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0201] Upotrebom Intermedijera 78, Intermedijer 90 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 466.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 91: 3-ciklopropil-1-(2-(2-metoksi-4-((2-metoksietil)(metil)amino)-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0202] Upotrebom Intermedijera 38, Intermedijer 91 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 468.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 92: 3-ciklopropil-1-(2-(2-metoksi-4-(metil(oksetan-3-il)amino)-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0203] Upotrebom Intermedijera 38, Intermedijer 92 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 466.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 93: 3-ciklopropil-1-(2-(2-metoksi-5-nitro-4-(pirolidin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0204] Upotrebom Intermedijera 38, Intermedijer 93 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 450.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 94: 3-izopropil-1-(2-(2-metoksi-4-((2-metoksietil)(metil)amino)-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0205] Upotrebom N-(2-metoksi-4-((2-metoksietil)(metil)amino)-5-nitrofenil)formamida i 3-izopropil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 94 pripremljen je kako je opisano u Postupku A; MS
(ESI) m/z 470.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 95: 3-izopropil-1-(2-(2-metoksi-4-(metil(oksetan-3-il)amino)-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0206] Upotrebom N-(2-metoksi-4-(metil(oksetan-3-il)amino)-5-nitrofenil)formamida i 3-izopropil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 95 pripremljen je kako je opisano u Postupku A; MS (ESI) m/z 468.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 96: 3-izopropil-1-(2-(2-metoksi-5-nitro-4-(pirolidin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0207] Upotrebom N-(2-metoksi-5-nitro-4-(pirolidin-1-il)fenil)formamida i 3-izopropil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 96 pripremljen je kako je opisano u Postupku A; MS (ESI) m/z 452.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 97: 1-(2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0208] Upotrebom 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloro-5-metilpirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 97 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 449.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 98: 1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0209] Upotrebom Intermedijera 97, Intermedijer 98 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 516.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 99: 3-ciklopropil-1-(2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehvd
[0210] Upotrebom 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina i 1-(2-hloro-5-metilpirimidin-4-il)-3-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 99 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 413.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 100: 3-ciklopropil-1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0211] Upotrebom Intermedijera 99, Intermedijer 100 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 480.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 101: 3-tert-butil-1-(2-(4-(etil(2-metoksietil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0212] Upotrebom Intermedijera 78, Intermedijer 101 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 498.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 102: 3-(furan-3-il)-1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0213] Upotrebom N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida i 3-(furan-3-il)-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 102 pripremljen je kako je opisano u Postupku A; MS (ESI) m/z 492.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 103: 1-(2-((2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0214] Upotrebom N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida i 4-(piridin-3-il)-1H-pirazol-3-karbaldehida, Intermedijer 103 pripremljen je kako je opisano u Postupku A; MS (ESI) m/z 503.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 104: 1-(2-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0215] Upotrebom Intermedijera 38, Intermedijer 104 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 507.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 105: 1-(5-fluoro-2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-4-(furan-3-il)-1H-pirol-3-karbaldehid
[0216] Upotrebom N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida i 4-(furan-3-il)-1H-pirol-3-karbaldehida, Intermedijer 105 pripremljen je kako je opisano u Postupku A; MS (ESI) m/z 509.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 106: 3-ciklopropil-1-(2-(2-metoksi-4-(metil(oksetan-3-il)amino)-5-nitrofenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0217] Upotrebom Intermedijera 99, Intermedijer 106 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 480.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 107: 1-(2-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0218] Upotrebom Intermedijera 63, Intermedijer 107 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 543.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 108: 1-(2-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0219] Upotrebom N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)formamida i 3-(piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehida, Intermedijer 108 pripremljen je kako je opisano u Postupku A; MS (ESI) m/z 503.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 109: 1-(2-(4-(azetidin-1-il)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-3-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbaldehid
[0220] Upotrebom Intermedijera 38, Intermedijer 109 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 436.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 110: 1-(2-(4-(azetidin-1-il)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirol-3-karbaldehid
[0221] Upotrebom 1-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirol-3-karbaldehida i 4-(azetidin-1-il)-2-metoksi-5-nitrobenzenamina, Intermedijer 110 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 427.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 111: 1-(2-(4-(dimetilamino)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirol-3-karbaldehid
[0222] Upotrebom 1-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirol-3-karbaldehida i 5-metoksi-N<1>,N<1>-dimetil-2-nitrobenzen-1,4-diamina, Intermedijer 111 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 415.2 [M+H]<+>.
Intermedijer 112: 1-(5-fluoro-2-(4-fluoro-2-metoksi-5-nitrofenilamino)pirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1H-pirol-3-karbaldehid
[0223] Upotrebom 1-(2-hloro-5-fluoropirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1H-pirol-3-karbaldehida i 4-fluoro-2-metoksi-5-nitroanilina, Intermedijer 112 pripremljen je kako je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 444.1 [M+H]<+>.
Intermedijer 113: 1-(2-(4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoksi-5-nitrofenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)-1H-pirol-3-karbaldehid
[0224] Upotrebom Intermedijera 112, Intermedijer 113 pripremljen je kako je opisano u pripremanju Intermedijera 10; MS (ESI) m/z 523.2 [M+H]<+>.
Primer 1
Jedinjenje 1: N-(3-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
Faza 1:
[0226] U rastvor Intermedijera 1 (35.0 mg, 0.10 mmol), diizopropiletilamina (DIPEA, 50 µL, 0.30 mmol) u dimetilacetamidu (DMAA, 2 mL) dodato je 18.5 mg azetidin hidrohlorida (0.20 mmol) na rt. Nakon mešanja tokom 20 min, 62.8 mg natrijum triacetoksiborohidrida (NaBH(OAc)3, 0.30 mmol) dodato je u mešavinu i dobijena mešavina je mešana na rt tokom 16 h. Rastvarač je uparen u vakuumu i mešavina prečišćena je hromatografijom na koloni (0 do 10% MeOH u DCM) da bi se dobio 4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metoksi-5-nitrofenil)pirimidin-2-amin kao crvena čvrsta materija (32.0 mg, 82%); MS (ESI) m/z 396.2 [M+H]<+>.
Faza 2:
[0227] U rastvor gornjeg nitro jedinjenja (56.0 mg, 0.14 mmol) u 3 mL mešavine etanola i vode (5:1) dodato je 78.2 mg železa (1.42 mmol) i amonijum hlorida (38.0 mg, 0.71 mmol). Mešavina je zagrevana na 80 °C tokom 2h.2M rastvor amonijaka u MeOH (2mL) je dodat, a dobijena mešavina je filtrirana preko Celita. Filtrat je koncentrovan. Dobijeni ostatak je ekstraktovan sa DCM, opran sa zas.NaHCO3rastvorom, fiziološkim, osušen preko anhidrovanog Na2SO4. Sirovo ulje prečišćeno je hromatografijom na koloni (0 do 20% MeOH u DCM sa 0.1% NH3) da bi se dobio N-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoksibenzen-1,3-diamin kao sivobela čvrsta materija (38.0 mg, 69%); MS (ESI) m/z 366.2 [M+H]<+>.
Faza 3:
[0228] U rastvor gornjeg anilina (36.0 mg, 0.10 mmol) i DIPEA (18.8 µL, 0.11 mmol) u DCM (2 mL) dodat je rastvor akriloil hlorida (8.01 µL, 0.10 mmol) u DCM (0.2 mL) na -20 °C. Mešavina je mešana tokom 1 h i ugašena dodavanjem zas. NaHCO3rastvorom. Mešavina je ekstraktovana sa DCM i osušena preko anhidrovanog Na2SO4. Sirova mešavina prečišćena je hromatografijom na koloni (0 do 10% MeOH u DCM sa 0.1% NH3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao sivobela čvrsta materija. (26.9 mg, 65%); MS (ESI) m/z 420.2 [M+H]<+>.
Primer 2
Jedinjenje 2: N-(3-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0229] Upotrebom Intermedijera 1 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 436.2 [M+H]<+>.
Primer 3
Jedinjenje 3: N-(3-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)akrilamid [0230] Upotrebom Intermedijera 2 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 390.2 [M+H]<+>.
Primer 4
Jedinjenje 4: N-(3-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)akrilamid
[0231] Upotrebom Intermedijera 2 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 406.2 [M+H]<+>.
Primer 5
Jedinjenje 5: N-(3-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-5-metilfenil)akrilamid
[0232] Upotrebom Intermedijera 3 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 420.2 [M+H]<+>.
Primer 6
Jedinjenje 6: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0233] Upotrebom Intermedijera 71 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 573.3 [M+H]<+>.
Primer 7
Jedinjenje 7: N-(5-(4-(3-tert-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0234] Upotrebom Intermedijera 72 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 549.3 [M+H]<+>.
Primer 8
Jedinjenje 8: N-(3-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-itamino)-4-metoksifenit)akritamid
[0235] Upotrebom Intermedijera 5 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 450.2 [M+H]<+>.
Primer 9
Jedinjenje 9: N-(4-metoksi-3-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)akrilamid [0236] Upotrebom Intermedijera 6, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 351.2 [M+H]<+>.
Primer 10
Jedinjenje 10: N-(3-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-5-metilfenil)akrilamid
[0237] Upotrebom Intermedijera 7 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 434.2 [M+H]<+>.
Primer 11
Jedinjenje 11: N-(3-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metitpirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0238] Upotrebom Intermedijera 8 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 436.2 [M+H]<+>.
Primer 12
Jedinjenje 12: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-morfolinofenil)akrilamid
[0239] Upotrebom Intermedijera 10 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 475.3 [M+H]<+>.
Primer 13
Jedinjenje 13: N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)akrilamid
[0240] Upotrebom Intermedijera 11 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 516.3 [M+H]<+>.
Primer 14
Jedinjenje 14: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0241] Upotrebom Intermedijera 13 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 505.3 [M+H]<+>.
Primer 15
Jedinjenje 15: N-(5-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0242] Upotrebom Intermedijera 13 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je
kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 521.3 [M+H]<+>.
Primer 16
Jedinjenje 16: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0243] Upotrebom Intermedijera 14 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 520.3 [M+H]<+>.
Primer 17
Jedinjenje 17: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)akrilamid
[0244] Upotrebom Intermedijera 15 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 518.3 [M+H]<+>.
Primer 18
Jedinjenje 18: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(piperidin-1-il)fenil)akrilamid
[0245] Upotrebom Intermedijera 16 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 503.3 [M+H]<+>.
Primer 19
Jedinjenje 19: N-(5-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0246] Upotrebom Intermedijera 18 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je
kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 521.3 [M+H]<+>.
Primer 20
Jedinjenje 20: N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-dihidroksipirolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0247] Upotrebom Intermedijera 18 i (3R,4S)-pirolidin-3,4-diol hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 551.3 [M+H]<+>.
Primer 21
Jedinjenje 21: N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0248] Upotrebom Intermedijera 18 i (3S,4R)-4-metoksipirolidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 565.3 [M+H]<+>.
Primer 22
Jedinjenje 22: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0249] Upotrebom Intermedijera 18 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 493.3 [M+H]<+>.
Primer 23
Jedinjenje 23: N-(4-metoksi-5-(5-metil-4-(4-((metil(1-metilazetidin-3-il)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-morfolinofenil)akrilamid
[0250] Upotrebom Intermedijera 18 i N,1-dimetilazetidin-3-amin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 548.3 [M+H]<+>.
Primer 24
Jedinjenje 24: N-(5-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0251] Upotrebom Intermedijera 20 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 535.3 [M+H]<+>.
Primer 25
Jedinjenje 25: N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-dihidroksipirolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0252] Upotrebom Intermedijera 20 i (3R,4S)-pirolidin-3,4-diol hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 565.3 [M+H]<+>.
Primer 26
Jedinjenje 26: N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0253] Upotrebom Intermedijera 20 i (3S,4R)-4-metoksipirolidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 579.3 [M+H]<+>.
Primer 27
Jedinjenje 27: (R)-N-(5-(4-(4-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0254] Upotrebom Intermedijera 20 i (R)-pirolidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 549.3 [M+H]<+>.
Primer 28
Jedinjenje 28: (S)-N-(5-(4-(4-((3-hidroksipirolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0255] Upotrebom Intermedijera 20 i (S)-pirolidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 549.3 [M+H]<+>.
Primer 29
Jedinjenje 29: N-(5-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)akrilamid
[0256] Upotrebom Intermedijera 21 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 548.3 [M+H]<+>.
Primer 30
Jedinjenje 30: N-(5-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(piperidin-1-il)fenil)akrilamid
[0257] Upotrebom Intermedijera 22 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 533.3 [M+H]<+>.
Primer 31
Jedinjenje 31: N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0258] Upotrebom Intermedijera 23 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 550.3 [M+H]<+>.
Primer 32
Jedinjenje 32: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0259] Upotrebom Intermedijera 18 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 505.3 [M+H]<+>.
Primer 33
Jedinjenje 33: N-(4-metoksi-5-(5-metil-4-(4-(morfolinometil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)akrilamid
[0260] Upotrebom Intermedijera 24 i morfolina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 548.3 [M+H]<+>.
Primer 34
Jedinjenje 34: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0261] Upotrebom Intermedijera 26 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 491.2 [M+H]<+>.
Primer 35
Jedinjenje 35: (S)-N-(5-(4-(4-((3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0262] Upotrebom Intermedijera 26 i (S)-N,N-dimetilpirolidin-3-amina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 548.3 [M+H]<+>.
Primer 36
Jedinjenje 36: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)akrilamid
[0263] Upotrebom Intermedijera 24 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 518.3 [M+H]<+>.
Primer 37
Jedinjenje 37: N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0264] Upotrebom Intermedijera 27 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 546.3 [M+H]<+>.
Primer 38
Jedinjenje 38: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-(dimetilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0265] Upotrebom Intermedijera 28 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 449.2 [M+H]<+>.
Primer 39
Jedinjenje 39: (R)-N-(5-(4-(4-((3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0266] Upotrebom Intermedijera 26 i (R)-N,N-dimetilpirolidin-3-amina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 548.3 [M+H]<+>.
Primer 40
Jedinjenje 40: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(1,4-oksazepan-4-il)fenil)akrilamid
[0267] Upotrebom Intermedijera 29 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 519.3 [M+H]<+>.
Primer 41
Jedinjenje 41: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)akrilamid
[0268] Upotrebom Intermedijera 30 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 532.3 [M+H]<+>.
Primer 42
Jedinjenje 42: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0269] Upotrebom Intermedijera 31 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 520.3 [M+H]<+>.
Primer 43
Jedinjenje 43: N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-(4-(4-(((3S,4R)-3-hidroksv-4-metoksipirolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid [0270] Upotrebom Intermedijera 31 i (3S,4R)-4-metoksipirolidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 580.3 [M+H]<+>.
Primer 44
Jedinjenje 44: N-(4-metoksi-5-(4-(4-((3-metoksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-morfolinofenil)akrilamid
[0271] Upotrebom Intermedijera 13 i 3-metoksiazetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 535.3 [M+H]<+>.
Primer 45
Jedinjenje 45: N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidin-1-il)metil)-3-metit-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0272] Upotrebom Intermedijera 13 i (3S,4R)-4-metoksipirolidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 565.3 [M+H]<+>.
Primer 46
Jedinjenje 46: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0273] Upotrebom Intermedijera 13 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 493.3 [M+H]<+>.
[0274]<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 2.13 ppm (6H, s), 2.26 ppm (3H, s), 2.83-2.86 ppm (4H, t), 3.80-3.81 ppm (4H, t), 3.90 ppm (3H, s), 5.80 ppm (1H, d), 6.34-6.39 ppm (1H, d), 6.67-6.76 ppm (1H, q), 6.94 (1H, s), 7.17 ppm (1H, d), 8.09 ppm (1H, s), 8.45 ppm (1H, d), 8.91 ppm (1H, s), 9.01 ppm (1H, s), 9.12 ppm (1H, s)
Primer 47
Jedinjenje 47: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)akrilamid
[0275] Upotrebom Intermedijera 15 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 506.3 [M+H]<+>.
Primer 48
Jedinjenje 48: N-(5-(4-(3-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-4-metil-1H-pirol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0276] Upotrebom Intermedijera 33 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 534.3 [M+H]<+>.
Primer 49
Jedinjenje 49: N-(5-(5-hloro-4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0277] Upotrebom Intermedijera 35 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 555.2 [M+H]<+>.
Primer 50
Jedinjenje 50: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-hloropirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0278] Upotrebom Intermedijera 35 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 539.2 [M+H]<+>.
Primer 51
Jedinjenje 51: N-(5-(5-hloro-4-(4-(((3S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0279] Upotrebom Intermedijera 35 i (3S,4R)-4-metoksipirolidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 599.2 [M+H]<+>.
Primer 52
Jedinjenje 52: N-(5-(5-hloro-4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0280] Upotrebom Intermedijera 35 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 527.2 [M+H]<+>.
Primer 53
Jedinjenje 53: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(1H-pirazol-1-il)fenil)akrilamid
[0281] Upotrebom Intermedijera 36 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 539.2 [M+H]<+>.
Primer 54
Jedinjenje 54: N-(5-(5-hloro-4-(4-(((3R,4S)-3,4-dihidroksipirolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)akrilamid
[0282] Upotrebom Intermedijera 37 i (3R,4S)-pirolidin-3,4-diol hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 598.3 [M+H]<+>.
Primer 55
Jedinjenje 55: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0283] Upotrebom Intermedijera 39 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 531.3 [M+H]<+>.
[0284]<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 0.90∼0.95 ppm (4H, m), 1.92-2.03 ppm (3H, m), 2.84-2.85 ppm (4H, m), 3.14 ppm (4H, t), 3.53 ppm (2H, s), 3.80-3.82 ppm (4H, m), 3.89 ppm (3H, s), 5.82 ppm (1H, d), 6.39-6.44 (1H, d), 6.69∼6.78 ppm (1H, q), 6.93 ppm (1H, s), 7.09 ppm (1H, d), 8.09 ppm (1H, s), 8.43 ppm (1H, d), 8.85 ppm (1H, s), 8.98 ppm (1H, s), 9.14 ppm (1H, s)
Primer 56
Jedinjenje 56: N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-(((3S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidin-1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0285] Upotrebom Intermedijera 39 i (3S,4R)-4-metoksipirolidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 591.3 [M+H]<+>.
Primer 57
Jedinjenje 57: N-(3-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)akrilamid
[0286] Upotrebom Intermedijera 41 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 486.2 [M+H]<+>.
Primer 58
Jedinjenje 58: N-(5-(4-(4-((3-hidroksiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)akrilamid
[0287] Upotrebom Intermedijera 43 i azetidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 516.2 [M+H]<+>.
Primer 59
Jedinjenje 59: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)akrilamid
[0288] Upotrebom Intermedijera 45 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 515.3 [M+H]<+>.
Primer 60
Jedinjenje 60: N-(5-(4-(3-(azetidin-1-ilmetil)-4-metil-1H-pirol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0289] Upotrebom Intermedijera 47 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 522.3 [M+H]<+>.
Primer 61
Jedinjenje 61: N-(5-(5-fluoro-4-(4-(((3S,4R)-3-hidroksi-4-metoksipirolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0290] Upotrebom Intermedijera 48 i (3S,4R)-4-metoksipirolidin-3-ol hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 583.3 [M+H]<+>.
Primer 62
Jedinjenje 62: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0291] Upotrebom Intermedijera 48 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 523.3 [M+H]<+>.
Primer 63
Jedinjenje 63: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-izopropoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0292] Upotrebom Intermedijera 50 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 533.3 [M+H]<+>.
Primer 64
Jedinjenje 64: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)akrilamid
[0293] Upotrebom Intermedijera 51 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 515.3 [M+H]<+>.
Primer 65
Jedinjenje 65: N-(4-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-5-metoksibifenil-2-il)akrilamid
[0294] Upotrebom Intermedijera 53 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 496.2 [M+H]<+>.
Primer 66
Jedinjenje 66: N-(5-(4-(4-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-1-vl)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0295] Upotrebom Intermedijera 54, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 466.2 [M+H]<+>.
Primer 67
Jedinjenje 67: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-tert-butil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0296] Upotrebom Intermedijera 72 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 561.3 [M+H]<+>.
Primer 68
Jedinjenje 68: N-(4-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2,5-dimetoksibifenil-2-il)akrilamid
[0297] Upotrebom Intermedijera 57 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 526.3 [M+H]<+>.
Primer 69
Jedinjenje 69: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metoksifenil)akrilamid
[0298] Upotrebom Intermedijera 59 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 539.3 [M+H]<+>.
Primer 70
Jedinjenje 70: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0299] Upotrebom Intermedijera 61 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 519.3 [M+H]<+>.
Primer 71
Jedinjenje 71: N-(2-(dimetilamino)-5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0300] Upotrebom Intermedijera 62 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 451.3 [M+H]<+>.
Primer 72
Jedinjenje 72: N-(5-(4-(4-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0301] Upotrebom Intermedijera 13 i 3-fluoroazetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 523.3 [M+H]<+>.
Primer 73
Jedinjenje 73: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0302] Upotrebom Intermedijera 64 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 555.3 [M+H]<+>.
[0303]<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 2.21 ppm (6H, s), 2.85-2.86 ppm (4H, t), 3.46 ppm (2H, s), 3.81-3.83 ppm (4H, t), 3.91 ppm (3H, s), 5.82-6.43 ppm (2H, dd), 6.72-6.76 ppm (1H, dd), 6.96 ppm (1H, s), 7.34-7.35 (1H, d), 7.41-7.43 ppm (1H, t), 7.47-7.50 ppm (2H, t), 8.04-8.05 ppm (2H, d), 8.18 ppm (1H, s), 8.53-8.54 ppm (1H, d), 9.07 ppm (1H, s), 9.15 ppm (2H, s)
Primer 74
Jedinjenje 74: N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0304] Upotrebom Intermedijera 39 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 519.3 [M+H]<+>.
[0305]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92-0.95 (m, 4H), 2.00-2.06 (m, 1H), 2.19 (br s, 4H), 3.18 (br s, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.82 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 3.91 (s, 3H), 5.80 (dd, J = 1.5 Hz, 10 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 2.0 Hz, 17 Hz, 1H), 6.45-6.68 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.05 (br d, J = 7.0 Hz, 1H)
Primer 75
Jedinjenje 75: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0306] Upotrebom Intermedijer 20 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 507.3 [M+H]<+>.
[0307]<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 2.12 ppm (6H, s), 2.26 ppm (3H, s), 2.82-2.84 ppm (4H, t), 3.79∼3.81 ppm (4H, t), 3.90 ppm (3H, s), 5.79 ppm (1H, d), 6.31-6.36 ppm (1H, d), 6.66∼6.75 ppm (1H, q), 6.93 (1H, s), 7.96 ppm (1H, d), 8.37 ppm (1H, s), 8.83 ppm (1H, d), 8.89 ppm (1H, s), 9.11 ppm (1H, s)
Primer 76
Jedinjenje 76: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpvrimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0308] Upotrebom Intermedijera 20 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 519.3 [M+H]<+>.
Primer 77
[0309] Jedinjenje 77: N-(5-(5-hloro-4-(4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0310] Upotrebom Intermedijera 66 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 513.2 [M+H]<+>.
Primer 78
Jedinjenje 78: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0311] Upotrebom Intermedijera 64 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 567.3 [M+H]<+>.
[0312]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.01-1.96 (m, 2H), 2.89-2.87 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 3.21-3.18 (m, 4H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 5.85 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 17 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.08 (b rs, 1H).
Primer 79
Jedinjenje 79: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)-4-metoksifenil)akrilamid
[0313] Upotrebom Intermedijera 67 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 538.3 [M+H]<+>.
Primer 80
Jedinjenje 80: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-p-tolil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0314] Upotrebom Intermedijera 69 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 569.3 [M+H]<+>.
Primer 81
Jedinjenje 81: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0315] Upotrebom Intermedijera 71 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 585.3 [M+H]<+>.
Primer 82
Jedinjenje 82: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-p-tolil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0316] Upotrebom Intermedijera 69 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 581.3 [M+H]<+>.
[0317]<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 1.08∼1.23 ppm (4H, m), 1.96 ppm (2H, t), 2.37 ppm (4H, s), 2.85∼2.86 ppm (5H, m), 3.18 ppm (4H, t), 3.57 ppm (3H, s), 3.81∼3.83 ppm (5H, m), 3.91 ppm (3H, s), 5.86 ppm (1H, d), 6.45-6.50 ppm (1H, d), 6.72∼6.81 ppm (1H, q), 6.96 (1H, s), 7.28∼7.32 ppm (3H, m), 7.90 ppm (2H, d), 8.19 ppm (1H, s), 8.52 ppm (1H, d), 9.07 ppm (2H, d), 9.17 ppm (1H, s)
Primer 83
Jedinjenje 83: N-(2-(dimetilamino)-5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0318] Upotrebom Intermedijera 73 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 513.3 [M+H]<+>.
[0319]<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 2.21 ppm (6H, s), 2.66 ppm (6H, s), 3.46 ppm (2H, s), 3.91 ppm (3H, s), 5.77∼5.81 ppm (1H, dd), 6.37∼6.43 ppm (1H, d), 6.75∼6.84 ppm (1H, q), 6.91 (1H, s), 7.33 ppm (1H, d), 7.40∼7.51 ppm (3H, m), 8.04 ppm (2H, d), 8.16 ppm (1H, s), 8.52 ppm (1H, d), 8.98 ppm (1H, br), 9.11 ppm (1H, s), 9.28 ppm (1H, s)
Primer 84
Jedinjenje 84: N-(2-(azetidin-1-il)-5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0320] Upotrebom Intermedijera 74 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 525.3 [M+H]<+>.
Primer 85
Jedinjenje 85: N-(4-metoksi-2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(4-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)akrilamid
[0321] Upotrebom Intermedijera 77, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 511.3 [M+H]<+>.
Primer 86
Jedinjenje 86: N-(5-(4-(3-tert-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0322] Upotrebom Intermedijera 79 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 535.3 [M+H]<+>.
[0323]<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 1.39 ppm (9H, s), 2.15 ppm (6H, s), 2.83-2.85 ppm (4H, t), 3.40 ppm (2H, s), 3.81 ppm (4H, t), 3.90 ppm (3H, s), 5.86 ppm (1H, d), 6.35-6.41 ppm (1H, d), 6.68-6.77 ppm (1H, q), 6.94 (1H, s), 7.18 ppm (1H, d), 8.09 ppm (1H, s), 8.46 ppm (1H, d), 8.88 ppm (1H, s), 9.01 ppm (1H, s), 9.12 ppm (1H, s)
Primer 87
Jedinjenje 87: N-(2-(azetidin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0324] Upotrebom Intermedijera 74 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 537.3 [M+H]<+>.
[0325]<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 1.05∼1.30 ppm (4H, m), 1.97 ppm (2H, t), 2.20∼2.27 ppm (3H, m), 3.15 ppm (4H, t), 3.57 ppm (2H, s), 3.83-3.86 ppm (10H, m), 5.77 ppm (1H, d), 6.24 ppm (1H, s), 6.33∼6.38 (1H, d), 6.51∼6.60 ppm (1H, q), 7.22 ppm (1H, d), 7.42∼7.52 ppm (3H, m), 7.93∼8.00 ppm (3H, m), 8.18 ppm (1H, s), 8.46 ppm (1H, d), 8.73 ppm (1H, s), 9.32 ppm (1H, s)
Primer 88
Jedinjenje 88: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0326] Upotrebom Intermedijera 80 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 561.2 [M+H]<+>.
[0327]<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 2.22 ppm (6H, s), 2.84 ppm (4H, t), 3.51 ppm (2H, s), 3.81 ppm (4H, t), 3.91 ppm (3H, s), 5.82-5.86 ppm (1H, dd), 6.39∼6.45 ppm (1H, d), 6.70∼6.79 ppm (1H, q), 6.96 (1H, s), 7.19 ppm (1H, t), 7.27 ppm (1H, d), 7.62 ppm (1H, d), 7.78 ppm (1H, d), 8.18 ppm (1H, s), 8.53 ppm (1H, d), 9.06 ppm (1H, s), 9.15 ppm (2H, s)
Primer 89
Jedinjenje 89: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(2,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0328] Upotrebom Intermedijera 82 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 583.3 [M+H]<+>.
Primer 90
Jedinjenje 90: N-(4-metoksi-2-morfolino-5-(4-(3-fenil-4-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)akrilamid
[0329] Upotrebom Intermedijera 64 i pirolidina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 581.3 [M+H]<+>.
[0330]<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 1.65∼1.75 ppm (4H, m), 2.85 ppm (4H, s), 3.66 ppm (2H, s), 3.81 ppm (4H, t), 3.91 ppm (3H, s), 5.79∼5.83 ppm (1H, d), 6.35∼6.40 ppm (1H, d), 6.69∼6.78 ppm (1H, q), 6.96 (1H, s), 7.34 ppm (1H, d), 7.42∼7.52 ppm (3H, m), 8.04 ppm (2H, d), 8.19 ppm (1H, s), 8.53 ppm (1H, d), 9.04 ppm (1H, s), 9.12 ppm (2H, d)
Primer 91
Jedinjenje 91: N-(5-(4-(4-(hidroksimetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0331] Upotrebom Intermedijera 83, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 528.2 [M+H]<+>.
Primer 92
Jedinjenje 92: N-(5-(4-(4-((etil(metil)amino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0332] Upotrebom Intermedijera 64 i N-etilmetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 569.3 [M+H]<+>.
[0333]<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 1.04 ppm (3H, t), 2.17 ppm (6H, s), 2.84∼2.86 ppm (4H, t), 3.53 ppm (2H, s), 3.81∼3.82 ppm (4H, t), 3.91 ppm (3H, s), 5.81 ppm (1H, d), 6.36-6.42 ppm (1H, d), 6.69-6.78 ppm (1H, q), 6.96 (1H, s), 7.34 ppm (1H, d), 7.36-7.51 ppm (3H, m), 8.07 ppm (2H, d), 8.19 ppm (1H, s), 8.54 ppm (1H, d), 9.06 ppm (1H, s), 9.14 ppm (2H, d)
Primer 93
Jedinjenje 93: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0334] Upotrebom Intermedijera 84 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 521.3 [M+H]<+>.
Primer 94
Jedinjenje 94: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid
[0335] Upotrebom Intermedijera 85 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 557.3 [M+H]<+>.
Primer 95
Jedinjenje 95: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid
[0336] Upotrebom Intermedijera 85 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 569.3 [M+H]<+>.
Primer 96
Jedinjenje 96: N(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid
[0337] Upotrebom Intermedijera 86 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 555.3 [M+H]<+>.
[0338]<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 2.22 ppm (6H, s), 3.47 ppm (2H, s), 3.87 ppm (3H, s), 4.42-4.49 ppm (3H, m), 4.61-4.65 ppm (2H, t), 5.83 ppm (1H, d), 6.40-6.46 ppm (1H, dd), 6.73 ppm (1H, s), 6.78-6.87 ppm (1H, q), 7.35 ppm (1H, d), 7.40-7.52 ppm (3H, m), 8.05 ppm (2H, d), 8.18 ppm (1H, s), 8.54 ppm (1H, d), 9.12 ppm (2H, d), 9.30 ppm (1H, s)
Primer 97
Jedinjenje 97: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid
[0339] Upotrebom Intermedijera 86 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 567.3 [M+H]<+>.
Primer 98
Jedinjenje 98: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid
[0340] Upotrebom Intermedijera 87 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 539.3 [M+H]<+>.
Primer 99
Jedinjenje 99: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid
[0341] Upotrebom Intermedijera 87 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 551.3 [M+H]<+>.
Primer 100
Jedinjenje 100: N-(5-(4-(3-tert-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid
[0342] Upotrebom Intermedijera 88 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 537.3 [M+H]<+>.
Primer 101
Jedinjenje 101: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-tert-butil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid
[0343] Upotrebom Intermedijera 88 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 549.3 [M+H]<+>.
Primer 102
Jedinjenje 102: N-(5-(4-(3-tert-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid
[0344] Upotrebom Intermedijera 89 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 535.3 [M+H]<+>.
Primer 103
Jedinjenje 103: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-tert-butil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid
[0345] Upotrebom Intermedijera 89 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 547.3 [M+H]<+>.
Primer 104
Jedinjenje 104: N-(5-(4-(3-tert-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid
[0346] Upotrebom Intermedijera 90 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 519.3 [M+H]<+>.
Primer 105
Jedinjenje 105: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-tert-butil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid
[0347] Upotrebom Intermedijera 90 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 531.3 [M+H]<+>.
Primer 106
Jedinjenje 106: N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid
[0348] Upotrebom Intermedijera 91 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 521.3 [M+H]<+>.
Primer 107
Jedinjenje 107: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid
[0349] Upotrebom Intermedijera 91 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 533.3 [M+H]<+>.
Primer 108
Jedinjenje 108: N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid
[0350] Upotrebom Intermedijera 92 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 519.3 [M+H]<+>.
Primer 109
Jedinjenje 109: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid
[0351] Upotrebom Intermedijera 92 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 531.3 [M+H]<+>.
Primer 110
Jedinjenje 110: N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid
[0352] Upotrebom Intermedijera 93 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 503.3 [M+H]<+>.
Primer 111
Jedinjenje 111: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid
[0353] Upotrebom Intermedijera 93 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 515.3 [M+H]<+>.
Primer 112
Jedinjenje 112: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid
[0354] Upotrebom Intermedijera 94 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 523.3 [M+H]<+>.
Primer 113
Jedinjenje 113: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-((2-metoksietil)(metil)amino)fenil)akrilamid
[0355] Upotrebom Intermedijera 94 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 535.3 [M+H]<+>.
Primer 114
Jedinjenje 114: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid
[0356] Upotrebom Intermedijera 95 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 521.3 [M+H]<+>.
Primer 115
Jedinjenje 115: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid
[0357] Upotrebom Intermedijera 95 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 533.3 [M+H]<+>.
Primer 116
Jedinjenje 116: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid
[0358] Upotrebom Intermedijera 96 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 505.3 [M+H]<+>.
Primer 117
Jedinjenje 117: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(pirolidin-1-il)fenil)akrilamid
[0359] Upotrebom Intermedijera 96 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 517.3 [M+H]<+>.
Primer 118
Jedinjenje 118: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0360] Upotrebom Intermedijera 80 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 573.2 [M+H]<+>.
Primer 119
Jedinjenje 119: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0361] Upotrebom Intermedijera 84 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 533.3 [M+H]<+>.
Primer 120
Jedinjenje 120: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0362] Upotrebom Intermedijera 98 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 569.3 [M+H]<+>.
Primer 121
Jedinjenje 121: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0363] Upotrebom Intermedijera 98 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 581.3 [M+H]<+>.
Primer 122
Jedinjenje 122: N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0364] Upotrebom Intermedijera 100 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 533.3 [M+H]<+>.
[0365]<1>H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89-0.96 (m, 4H), 2.05-2.09 (m, 1H), 2.30 (br s, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.85-2.87 (m, 4H), 3.18 (br s, 4H), 3.82 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.90 (s, 3H), 5.79 (dd, J = 1.5, 10.0 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 1.5, 17 Hz, 1H), 6.64-6.69 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.03 (s, 1H).
Primer 123
Jedinjenje 123: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0366] Upotrebom Intermedijera 100 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 545.3 [M+H]<+>.
Primer 124
Jedinjenje 124: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0367] Upotrebom Intermedijer 4 i dimetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 535.3 [M+H]<+>.
Primer 125
Jedinjenje 125: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0368] Upotrebom Intermedijera 4 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 547.3 [M+H]<+>.
Primer 126
Jedinjenje 126: N-(5-(4-(3-tert-butil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2-(etil(2-metoksietil)amino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0369] Upotrebom Intermedijera 101 i dimetilamin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 551.3 [M+H]<+>.
Primer 127
Jedinjenje 127: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(furan-3-il)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0370] Upotrebom Intermedijera 102 i dimetilamin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 545.3 [M+H]<+>.
Primer 128
Jedinjenje 128: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0371] Upotrebom Intermedijera 103 i dimetilamin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 556.3 [M+H]<+>.
Primer 129
Jedinjenje 129: N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(3-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0372] Upotrebom Intermedijera 104 i dimetilamin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 560.3 [M+H]<+>.
Primer 130
Jedinjenje 130: N-(5-(4-(3-(azetidin-1-ilmetil)-4-(furan-3-il)-1H-pirol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0373] Upotrebom Intermedijera 105 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 574.3 [M+H]<+>.
Primer 131
Jedinjenje 131: N-(5-(4-(3-((dimetilamino)metil)-4-(furan-3-il)-1H-pirol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0374] Upotrebom Intermedijera 105 i dimetilamin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 562.3 [M+H]<+>.
Primer 132
Jedinjenje 132: N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-(metil(oksetan-3-il)amino)fenil)akrilamid
[0375] Upotrebom Intermedijera 106 i dimetilamin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 533.3 [M+H]<+>.
[0376]<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 0.88-0.93 ppm (5H, m), 2.05-2.06 ppm (2H, m), 2.15 ppm (6H, s), 2.44 ppm (6H, s), 3.43 ppm (2H, s), 3.84 ppm (3H, t), 4.37-4.46(3H, m), 4.59-4.63(2H, m), 5.80 ppm (1H, d), 6.33-6.39 ppm (1H, dd), 6.68 ppm (1H, s), 6.69-6.83 ppm (1H, q), 7.94 ppm (1H, s), 8.34 ppm (1H, s), 8.79 ppm (1H, s), 8.94 ppm (1H, s), 9.25 ppm (1H, s)
Primer 134
Jedinjenje 134: N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0377] Upotrebom Intermedijera 107 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 608.3 [M+H]<+>.
Primer 135
Jedinjenje 135: N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0378] Upotrebom Intermedijera 107 i dimetilamin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 596.3 [M+H]<+>.
[0379]<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 2.06 ppm (3H, s), 2.22 ppm (6H, s), 2.81-2.85 ppm (5H, m), 3.47 ppm (2H, s), 3.67 ppm (4H, t), 3.90 ppm (3H, s), 5.82-5.85 ppm (1H, dd), 6.40-6.45 ppm (1H, d), 6.72-6.84 ppm (1H, q), 6.97 (1H, s), 7.35 ppm (1H, d), 7.42-7.52 ppm (4H, m), 8.05 ppm (1H, d), 8.18 ppm (1H, s), 8.54 ppm (1H, d), 9.13-9.18 ppm (3H, m)
Primer 136
Jedinjenje 136: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0380] Upotrebom Intermedijera 108 i dimetilamin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 556.3 [M+H]<+>.
Primer 137
Jedinjenje 137: N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(3-ciklopropil-4-((etil(metil)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0381] Upotrebom Intermedijera 104 i N-metiletanamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 574.3 [M+H]<+>.
[0382]<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 0.91-0.95 ppm (5H, m), 1.04 ppm (3H, t), 2.05 ppm (6H, s), 2.17 ppm (3H, s), 2.80-2.84 ppm (5H, m), 3.55-3.57 ppm (2H, m), 3.66 ppm (4H, t), 3.88 ppm (3H, s), 5.80 ppm (1H, d), 6.33-6.39 ppm (1H, dd), 6.69-6.78 ppm (1H, q), 6.94 (1H, s), 7.11 ppm (1H, d), 8.09 ppm (1H, s), 8.44 ppm (1H, d), 8.91 ppm (1H, s), 9.05 ppm (1H, s), 9.14 ppm (1H, s)
Primer 138
Jedinjenje 138: N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0383] Upotrebom Intermedijera 106 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 572.3 [M+H]<+>.
[0384]<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 0.81-0.95 ppm (5H, m), 1.93 ppm (3H, t), 2.06 ppm (3H, s), 2.80-2.84 ppm (5H, m), 3.11 ppm (4H, t), 3.51 ppm (3H, s), 3.61-3.72 ppm (6H, m), 3.82-3.92 ppm (5H, m), 5.84 ppm (1H, d), 6.41-6.46 ppm (1H, d), 6.72-6.81 ppm (1H, q), 6.94 (1H, s), 7.10 ppm (1H, d), 8.09 ppm (1H, s), 8.43 ppm (1H, d), 8.86 ppm (1H, s), 9.05 ppm (1H, s), 9.16 ppm (1H, s)
Primer 139
Jedinjenje 139: N-(2-(azetidin-1-il)-5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0385] Upotrebom Intermedijera 109 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 501.3 [M+H]<+>.
[0386]<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 0.88-0.93 ppm (5H, m), 1.92-1.99 ppm (3H, m), 2.21 ppm (3H, t), 3.11 ppm (4H, t), 3.48 ppm (2H, s), 3.80-3.88 ppm (9H, m), 5.73 ppm (1H, d), 6.22 ppm (1H, s), 6.29-6.34 ppm (1H, d), 6.49-6.52 ppm (1H, q), 6.99 (1H, d), 7.90 ppm (1H, s), 8.06 ppm (1H, s), 8.36 ppm (1H, d), 8.48 ppm (1H, s), 9.29 ppm (1H, s)
Primer 140
Jedinjenje 140: N-(5-(4-(3-ciklopropil-4-((etil(metil)amino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0387] Upotrebom Intermedijera 39 i N-etilmetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 533.3 [M+H]<+>.
[0388]<1>H NMR: δ (DMSO-d6), 0.91-0.94 ppm (4H, m), 1.03 ppm (3H, t), 2.07-2.14 ppm (4H, m), 2.83-2.85 ppm (4H, t), 3.50 ppm (2H, s), 3.79-3.81 ppm (4H, t), 3.89 ppm (3H, s), 5.76-5.82 ppm (1H, dd), 6.32-6.38 ppm (1H, dd), 6.67-6.76 ppm (1H, q), 6.93 (1H, s), 7.11 ppm (1H, d), 8.08 ppm (1H, s), 8.43 ppm (1H, d), 8.88 ppm (1H, s), 8.99 ppm (1H, s), 9.12 ppm (1H, s)
Primer 141
Jedinjenje 141: N-(2-(azetidin-1-il)-5-(4-(3-(azetidin-1-ilmetil)-4-metil-1H-pirol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0389] Upotrebom Intermedijera 110 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 492.2 [M+H]<+>.
Primer 142
Jedinjenje 142: N-(5-(4-(3-(azetidin-1-ilmetil)-4-metil-1H-pirol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-2-(dimetilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0390] Upotrebom Intermedijera 111 i azetidin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 480.4 [M+H]<+>.
Primer 143
Jedinjenje 143: N-(2-(dimetilamino)-5-(4-(3-((dimetilamino)metil)-4-metil-1H-pirol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0391] Upotrebom Intermedijera 111 i dimetilamin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 468.2 [M+H]<+>.
Primer 144
Jedinjenje 144: N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-(4-(3-((dimetilamino)metil)-4-(trifluorometil)-1H-pirol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-ilamino)-4-metoksifenil)akrilamid
[0392] Upotrebom Intermedijera 113 i dimetilamin hidrohlorida, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 578.3 [M+H]<+>.
Primer 145
Jedinjenje 145: N-(5-(4-(4-((etil(metil)amino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid
[0393] Upotrebom Intermedijera 13 i N-etilmetilamina, naslovno jedinjenje pripremljeno je kako je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 507.4 [M+H]<+>.
Uporedni Primer 1
Jedinjenje 146: 4-(3-((dimetilamino)metil)-4-metil-1H-pirol-1-il)-N-(3,5-dimetilfenil)pirimidin-2-amin [0394] Jedinjenje 146 pripremljeno je kako je opisano u US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 356.4 [M+H]<+>.
Uporedni Primer 2
Jedinjenje 147: 1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil)azetidin-3-ol
[0395] Jedinjenje 147 pripremljeno je kako je opisano u US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 365.3 [M+H]<+>.
Uporedni Primer 3
Jedinjenje 148: (R)-1-((1-(2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)fenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil)pirolidin-3-ol
[0396] Jedinjenje 148 pripremljeno je kako je opisano u US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 492.5 [M+H]<+>.
Uporedni Primer 4
Jedinjenje 149: 1-((1-(2-(4-(2-hidroksietoksi)-3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil)azetidin-3-ol
[0397] Jedinjenje 149 pripremljeno je kako je opisano u US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 425.4 [M+H]<+>.
Uporedni Primer 5
Jedinjenje 150: 1-((4-metil-1-(2-(2-metilbifenil-4-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirol-3-il)metil)azetidin-3-ol
[0398] Jedinjenje 150 pripremljeno je kako je opisano u US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 426.3 [M+H]<+>.
Uporedni Primer 6
Jedinjenje 151: 1-((3-ciklopropil-1-(2-(4-(2-hidroksietoksi)-3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)metil)azetidin-3-ol
[0399] Jedinjenje 151 pripremljeno je kako je opisano u US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 451.5 [M+H]<+>.
Uporedni Primer 7
Jedinjenje 152: 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metoksi-4-morfolino-5-nitrofenil)pirimidin-2-amin
[0400] Upotrebom Intermedijera 64, jedinjenje 152 pripremljeno je kako je opisano u pripremanju Primera 1; MS (ESI) m/z 531.2 [M+H]<+>.
Uporedni Primer 8
Jedinjenje 153: N1-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)-6-metoksi-4-morfolinobenzen-1,3-diamin
[0401] Upotrebom jedinjenja 152, jedinjenje 153 pripremljeno je kako je opisano u pripremanju Primera 1; MS (ESI) m/z 501.4 [M+H]<+>.
Uporedni Primer 9
Jedinjenje 154: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)but-3-enamid
[0402] Upotrebom jedinjenja 153, jedinjenje 154 pripremljeno je kako je opisano u pripremanju Primera 1; MS (ESI) m/z 569.3 [M+H]<+>.
Uporedni Primer 10
Jedinjenje 155: (E)-N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)pent-2-enamid
[0403] Upotrebom jedinjenja 153, jedinjenje 155 pripremljeno je kako je opisano u pripremanju Primera 1; MS (ESI) m/z 583.3 [M+H]<+>.
Uporedni Primer 11
Jedinjenje 156: (Z)-N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)heks-3-enamid
[0404] Upotrebom jedinjenja 153, jedinjenje 157 pripremljeno je kako je opisano u pripremanju Primera 1; MS (ESI) m/z 597.3 [M+H]<+>.
Uporedni Primer 12
Jedinjenje 157: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)propionamid
[0405] Upotrebom jedinjenja 153, jedinjenje 157 pripremljeno je kako je opisano u pripremanju Primera 1; MS (ESI) m/z 557.7 [M+H]<+>.
Uporedni Primer 13
Jedinjenje 158: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)propionamid
[0406] Upotrebom jedinjenja 153, jedinjenje 158 pripremljeno je kako je opisano u pripremanju Primera 1; MS (ESI) m/z 569.7 [M+H]<+>.
Uporedni Primer 14
Jedinjenje 159: N-(5-(4-(4-(azetidin-1-ilmetil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)-2-fluoroakrilamid
[0407] Upotrebom jedinjenja 153, jedinjenje 159 pripremljeno je kako je opisano u pripremanju Primera 1; MS (ESI) m/z 585.6 [M+H]<+>.
BIOLOŠKI OGLEDI
1. Ogledi Inhibicije Kinaza
[0408] Jedinjenja pripremljena prema predmetnom pronalazasku ispitana su kako bi se izmerio njihov kapacitet da inhibiraju panel kinaze koji uključuje SYK, KDR, JAK3, i EGFR mutante.
Postupak: Inhibicija enzimatske aktivnosti SYK, KDR, JAK3, i EGFR mutant kinaza
[0409] Jedinjenja ovog pronalaska inicijalno su razblažena do 10mM u 100 % DMSO za skladištenje i pripremljene u kinaza puferskom rastvoru da bi se pripremila koncentracija jedinjenja u opsegu od 1uM i 10uM. Serijska razblaženja jedinjenja ovog pronalaska raspoređena su u ploču sa 96 bazenčića (Greiner Biosciences<™>) po 6 µL svako. Reverzibilni inhibitor Erlotinb i ireverzibilan inhibitor Afatinib prve generacije upotrebljeni su kao referentno jedinjenje. Prečišćen humani, pune dužine SYK, KDR, i skraćeni humani JAK3, EGFR mutanti kao što je del E746-A750, L858R, L858R/T790M i del E746-A750/T790M (Carna Biosciences<™>), razblaženi su u kinaza puferu i dodati rastvorima jedinjenja i pred-inkubirani tokom 30 minuta (EGFR mutanti toko 2 sata) na sobnoj temperaturi. Zatim, ATP (Teknova<™>) približne ATP koncentracije (1mM za EGFR mutante) i rastvor supstrata (Ulight<™>-TK peptid za SYK, Ulight<™>-Jak1 za KDR i JAK3, i Ulight<™>-PoliGT za EGFR mutante (PerkinElmer<™>)) dodati su (12 µL svaki) u bazenčiće koji sadrže rastvor jedinjenja i enzim i inkubirani tokom 1 sata. Nakon inkubacije, zaustavni rastvor pripremljen sa EDTA, vodom, i Lance detekcionim puferom (PerkinElmer<™>) dodati su (12 µL svaki) reakcionoj mešavini kako bu se zaustavila fosforilacija. Nakon dodavanja zaustavnog rastvora i 5 minuta protresanja, detekcioni rastvor koji sadrži Europiumom-obeleženo antielo, vodu, i Lance detekcioni pufer dodati su (12 µL svaki) reakcionoj mešavini i inkubirani ponovo tokom 50 minuta. Supstrat fosforilacija bila je funkcija 665 nm emisije izmerene nakon dodavanja detekcionog rastvora i 50 minuta inkubacije.
[0410] Potencija jedinjenja dodeljena je kao < 20 nM u IC50, 21 do 200 nM u IC50, 201 do 1000nM u IC50i >1000nM u IC50. IC50vrednost određena je pomoću GraphPad Prism 5.
Rezultat
[0411] Jedinjenja formule (I) ispoljila su korisna farmakološka svojstva. Kako se ovde koristi, polovina maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50) ukazuje na 50% inhibicije na datu kinaza aktivnost (npr., 0 % inhibicije kod kontrole koja nije tretirana ni jednim inhibitorom) od strane jedinjenja formule (I).
Jedinjenja formule (I) ispoljila su različite nivoe inhibicije date protein kinaze na panelu. Određena jedinjenja ispoljila su potentnu inhibiciju svih test EGFR mutanata i dobru selektivnost u odnosu na druge kinaze, KDR i SYK kako je prikazano u Tabelama 1 do 5.
[0412] Na primer, Jedinjenje 73 formule (I), određenije, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid, pokazalo je da potentno inhibira kinaza aktivnost JAK3 i sva četiri EGFR mutanta pri 1mM ATP koncentraciji (< 20nM in IC50), ali da slabo inhibira one od SYK i KDR pri približnoj ATP Km koncentraciji (videti Tabele 1 do 5).
[0413] Referentno jedinjenje Erlotinib pokazuje umerenu inhibiciju protiv EGFR Del E746-A750 mutanta i EGFR L858R mutanta (20-200nM u IC50), ali nikakvu ili malu inhibiciju protiv drugih EGFR mutanata, SYK, KDR i JAK3(>1000nM u IC50). Ireverzibilni inhibitori Afatinib pokazuju potentnu inhibiciju protiv svih EGFR mutanata i JAK3 (< 20nM in IC50), ali nikakvu ili malu inhibiciju protiv SYK i KDR (>1000nM u IC50). Prema tome, neka jedinjenja formule (I) pokauzuju snažnu potenciju i kinaza selektivnost sličnu jedinjenju 73, ona su jednako slična ireverzibilnom inhibitoru Afatinib u smislu potencije protiv svih test EGFR mutanata. Međutim, za razliku od Afatinib koji inhibira i EGFR mutante i divlji tip, neke formule (I) uključujući jedinjenje 73, ne pokazuju nikakvu ili pokazuju malu inhibiciju protiv EGFR divljeg tipa (videti Tabelu 1, Tabelu 2 i Fig.1), što ukazuje da su selektivna na EGFR divlji tip. Dodatno, potentna i selektivna inhibicija (<20nM) JAK3 od strane nekih jedinjenja formule (I) ukazuje na to da ona mogu biti terapeutski značajna za tretiranje JAK3 posredovanih bolesti kao što je reumatoidni artritis, imune bolesti, leukemija, limfom i metastatski kancer.
Tabela 1. Kinaza potencija EGFR mutanta (T790M) od strane reprezentativnih jedinjenja formule (I).
Tabela 2. Kinaza potencija EGFR mutanata od strane reprezentativnih jedinjenja formule (I).
Tabela 3. Kinaza potencija JAK3 od strane reprezentativnih jedinjenja formule (I).
Tabela 4. Kinaza potencija SYK od strane reprezentativnih jedinjenja formule (I).
Tabela 5. Kinaza potencija KDR od strane reprezentativnih jedinjenja formule (I).
2. Ogled vijabilnosti ćelija
[0414] Jedinjenja pripremljena prema ovom pronalasku ispitana su na svoje efekte na NSCLC ćelijske linije kako bi se pokazala efikasnost ovog pronalaska na celularnom nivou. Pogrešna regulacija i, određenije, prekomerna aktivacija EGFR mutanata uključena je u povišenu proliferaciju NSCLC linija. Među tim ćelijskim linijama, ćelijska vijabilnost NSCLC PC9 zavisi od aktivacije EGFR del E746-A750 mutanta kao što H1975 ćelija zavisi od aktivacije EGFR L858R/T790M mutanta. A ćelijska vijabilnost H2073 zavisi od EGFR divljeg tipa.
[0415] Prema tome, vijabilnost PC9 od strane jedinjenja formule (I) predstavlja celularnu potenciju test jedinjenje protiv EGFR del E746-A750 mutanta i one od H1975 protiv EGFRL858R/T790M mutanta. A ona od H2073 predstavlja EGFR divlji tip potenciju u NSCLC liniji.
Postupak
[0416] Jedinjenja pripremljena prema ovom pronalasku i reference testirane su protiv H2073, PC9 i H1975 dobijeni od American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA). Ova ćelijska linija održavana je u Roswell Park Memorial Institute (RPMI) podlozi (GIBCO<™>) koja sadrži 10 % fetalnog goveđeg seruma (FBS; GIBCO<™>) i 0.05 mM 2-merkaptoetanol. Ćelije su zasejane pri 3×10<3>ćelije/100 µL/bazenčić u ploči za uzgajanje sa 96 bazebčića, a zatim je dodato serijski razblaženo jedinjenje. Reverzibilni inhibitor Erlotinb i ireverzibilan inhibitor Afatinib prve generacije uotrebljeni su za referentni inhibitor. Nakon 72-sata inkubacionog perioda na 37 °C, ćelije su podvrgnute ATPLite (Promega) ogledu da bise odredili citotoksični efekti jedinjenja.
[0417] Potencija jedinjenja dodeljena je kao < 20 nM u IC50, 21 do 200 nM u IC50, 201 do 1000nM u IC50i >1000nM u IC50. IC50vrednost određena je pomoću GraphPad Prism 5.
Rezultat
[0418] Kako se ovde koristi, polovina maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50) ukazuje na 50% inhibicije na datu ćelijsku vijabilnost od strane jedinjenja formule (I).
[0419] Tabela 6 prikazuje ćelijsku vijabilnost mutant EGFR eksprimirajućih ćelija u poređenju sa divljim tipom EGFR eksprimirajuće ćelije i obezbeđuje odnos selektivnosti divljeg tipa EGFR eksprimirajuće ćelije prema mutant eksprimirajućoj ćeliji za svako test jedinjenje. Jedinjenja formule (I) ispoljila su potentni opseg inhibicije (<20nM in IC50) u PC9 ćeliji i dalje u H1975 ćeliji gde Erlotinib nije pokazao bilo kakvu potentnu inhibiciju. Na primer, Jedinjenje 73 formule (I), određenije, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid, pokazuje potentnu inhibiciju i u PC9 i u H1975 ćeliji, ali ne u H2073, dok Afatinib pokazuje potentnu inhibiciju u H2073, PC9 i H1975. Za razliku od Afatiniba, neka iz ovog pronalaska pokazala su ogromnu Selektivnost EGFR divljeg tipa na celularnom nivou (na primer, jedinjenje 73 sa > 200 puta selektivnosti u celularnoj potentnosti prikazano u Tabeli 6).
Tabela 6. Anti-proliferaciona aktivnost protiv H2073, PC9 i H1975 od strane odabranih jedinjenja formule (I).
3. Western analiza
[0420] Jedinjenja pripremljena prema ovom pronalasku i reference ispitane su na svoje efekte na NSCLC ćelijske linije radi merenja molekulske potencije protiv fosforilacionog nivoa divljeg tipa i mutanta EGFR i prikazuje selektivnost u odnosu na p-divlji tip EGFR. Nivo inhibicije fosforilacije mutant EGFR u NSCLC linijama PC9 i H1975 trebalo bi prikazati kako bi se razumelo da li je u korelaciji sa kinaza enzimskom potencijom i ćelijskom potencijom jedinjenja. Na bazi ovih rezultata, selektivnost jedinjenja protiv EGFR mutanti u odnosu na EGFR divlji tip može povezati na fiziološki molekulskom nivou.
Postupak
[0421] NSCLC linije H1299, PC9, i H1975 tretirane su indikovanom koncentracijom jedinjenja tokom 4 sata. Reverzibilni inhibitor Erlotinib i ireverzibilan inhibitor Afatinib prve generacije upotrebljeni su kao referentni inhibitor. Za divlji EGFR aktivacioni eksperiment, H1299 ćelijska linija simultano je tretirana dodavanjem 3 nM EGF liganda. Ćelije su lizirane u RIPA puferu (25mM Tris•HCl pH 7.6, 150mM NaCl, 1% NP-40, 1% natrijum deoksiholat, 0.1% SDS) koji sadrži proteaza i fosfataza inhibitorski koktel (Thermo scientific). Ekvivalentne količine proteina odvojene su putem NuPAGE 4-12% Bis-Tris Gel sistema (Invitrogen<™>), a zatim prebačene u poliviniliden difluoridne membrane. Membrane su sondirane sa antifosfo-Y1067 EGFR antitelom (Cell Signalizacija Technology<™>), a zatim svučene sa Restore Western Blot Stripping Puferom (Thermo Scientific<™>). Membrane su ponovo sondirane sa anti-EGFR ili anti-aktin antitelom (Cell Signalizacija Technology<™>) radi procene kontrole opterećivanja. Membrane su vizualizovane pomoću pojačane hemiluminescencije.
[0422] Da bi se izračunala inhibicija fosforilacionog nivoa p-EGFR divljeg tipa, p-EGFR del E746-A750 i p-EGFR L858R/T790M, intenzitet svake trake tretirane indikovanom koncentracijom inhibitora izmerena je denzitometrom kako bi se prevela u numeričku vrednost, a ta numerička vrednost svakog intenziteta upoređena je u odnosu na svaku aktinsku kontrolu pri indikovanoj koncentraciji. IC50vrednost određena je pomoću GraphPad Prism 5.
Rezultat
[0423] Kako se ovde koristi, polovina maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50) ukazuje na 50% inhibicije na dati fosforilacioni nivo pri Y1068 svakog EGFR proteina (npr., p-EGFR divlji tip, p-EGFR del E746-A750 i p-EGFR L858R/T790M) od strane jedinjenja formule (I).
[0424] Tabela 7 prikazuje inhibiciju fosforilacionog nivoa mutant EGFR u poređenju sa divljim tipom EGFR i obezbeđuje odnos selektivnosti divljeg tipa prema mutantu za svako test jedinjenje. Odabrana jedinjenja formule (I) kao što je jedinjenje 26 i 73 ispoljila su potentnu inhibiciju protiv p-EGFR del E746-A750 i p-EGFR L858R/T790M, ali ne i prema p-EGFR divljem tipu (prikazano na Fig.1 i Tabeli 7), dok je Afatinib pokazao potentnu inhibiciju i protiv p-EGFR divljeg tipa, i p-EGFR del E746-A750 i p-EGFR L858R/T790M. Dok je Afatinib otkrio 28.7 struku selektivnost u p-EGFR del19/p-EGFR divljem tipu i 9.6 struku selektivnost u p-EGFR L858R, T790M/ p-EGFR divlji tip, jedinjenje 26 pokazalo je 572.4 struku i 1440.3 struku selektivnost, respektivno. Prema tome, neka jedinjenja ovog pronalaska pokazala su bolju selektivnost EGFR divljeg tipa u nivou molekulske potencije u odnosu na Afatinib.

Claims (15)

  1. Tabela 7. Potencija u fosforilacionom nivou EGFR divljeg tipa i mutanata od strane reprezentativnih jedinjenja formule (I)
    Patentni zahtevi 1. Postupak pripremanja jedinjenja prema formuli (I)
    koji obuhvata redukovanje jedinjenja formule (f)
    primenom redukcionog agensa u prvom rastvaraču, praćeno formiranjem amida u prisustvu akriloil hlorida, i prve baze u drugom rastvaraču, gde: X je CH ili N; R<1>je H, R<8>ili -OR<8>; R<2>je vodonik, C1-6alkil, 6-10 člani monociklični ili biciklični aril, ili 5-10 člani heteroaril koji obuhvata 1-4 heteroatoma odabranih od N, O, i S, pri čemu je aril ili heteroaril opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više atoma ugljenika sa R<13>; i pri čemu je heteroaril koji ima jedan ili više atoma azota opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više atoma azota sa R<8>; R<3>je vodonik, 4-7 člani monociklični heterociklil koji obuhvata 1-2 heteroatoma odabranih od N, O i S, i opciono supstituisan sa okso, 5-6 člani heteroaril koji obuhvata 1-3 heteroatoma odabranih od N, O i S, NR<9>R<10>, NR<11>R<12>, ili fenil, pri čemu je heteroaril ili fenil opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više atoma ugljenika sa R<13>; i pri čemu je heterociklil ili heteroaril koji ima jedan ili više atoma azota opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više atoma azota sa R<8>; R<4>je vodonik, C1-4alkil, C3-5cikloalkil, F, Cl, Br, CN, ili CF3; R<5>je vodonik, CF3, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril koji obuhvata 1-3 heteroatoma odabranih od N, O i S, ili 6-10 člani monociklični ili biciklični aril, pri čemu je heteroaril ili aril opciono i nezavisno supstituisan na jednom ili više atoma ugljenika sa R<13>; R<6>je vodonik ili C1-6alkil; R<7>je vodonik, -CH2OH, -CH2OR<8>, C1-3alkil, (CH2)nNR<9>R<10>, (CH2)nNR<11>R<12>, C(O)NR<9>R<10>, ili C(O)NR<11>R<12>, pri čemu je svako n nezavisno 1 ili 2; R<8>je odabran od grupe koju čine C1-6alkil ili C3-7cikloalkil; R<9>je odabran od grupe koju čine C1-6alkil, C3-7cikloalkil ili 4-7 člani heterociklil koji obuhvata 1-2 heteroatoma odabranih od N, O i S, pri čemu je C1-6alkil ili C3-7cikloalkil opciono supstituisan halogenom ili -OR<8>, i pri čemu je 4-7 člani heterociklil koji ima jedan atom azota opciono i nezavisno supstituisan sa -R<8>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, ili C(O)NHR<8>; R<10>je C1-6alkil, C3-7cikloalkil, ili (CH2)nNR<9>R<9>, pri čemu je svako n nezavisno 1 ili 2; R<11>i R<12>, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju, nezavisno za svako pojavljivanje, i) 3-8 članu zasićenu ili delimičnu zasićenu monocikličnu grupu koja nema heteroatom osim atoma azota za koji R<11>i R<12>su vezani, pri čemu je pomenuta 3-8 člana zasićena ili delimično zasićena monociklična grupa opciono i nezavisno supstituisana na jednom ili više ugljenika (npr., na jednom, dva ili tri atoma ugljenika) halogenom, hidroksilom, -OR<8>, -NR<9>R<10>, ili -NR<11>R<12>, ili ii) 5-8 članu zasićenu ili delimično zasićenu monocikličnu grupu koja ima 1 ili 2 heteroatoma, pored atoma azota za koji su R<11>i R<12>vezani, pri čemu su pomenuti heteroatomi nezavisno odabrani od grupe koju čine azot, kiseonik, sumpor, sulfon ili sulfoksid, pri čemu je pomenuta 5-8 člana zasićena ili delimično zasićena monociklična grupa koja ima 1 ili 2 atoma azota opciono supstituisana na jednom ili više atoma ugljenika ili azota (npr., na jednom, dva ili tri atoma ugljenika ili azota) sa -R<8>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NHR<8>, -SO2R<8>, - SO2NH2, ili -SO2NR<8>2; i R<13>je odabran od grupe koju čine halogen, CN, CF3, R<8>, -OR<8>ili C2-4alkenil.
  2. 2. Postupak prema zahtevu 1, u kojem se jedinjenje formule (f) dobija reduktivnom aminacijom jedinjenja formule (e)
    i derivata amina primenom redukcionog agensa u trećem organskom rastvaraču; pri čemu su X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>kako su definisani u zahtevu 1.
  3. 3. Postupak prema zahtevu 2, u kojem se jedinjenje formule (e) dobija reagovanjem jedinjenja formule (c)
    sa heteroaril intermedijerom formule (d)
    u prisustvu druge baze, u četvrtom organskom rastvaraču; pri čemu su X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>kako su definisani u zahtevu 1.
  4. 4. Postupak prema zahtevu 3, u kojem se jedinjenje formule (c) dobija reagovanjem jedinjenja formule (a)
    sa jedinjenjem formule (b)
    u prisustvu treće baze u petom organskom rastvaraču; pri čemu su R<1>, R<2>, R<3>, i R<4>kako su definisani u zahtevu 1.
  5. 5. Postupak prema zahtevu 2, u kojem se jedinjenje formule (e) dobija reagovanjem jedinjenja formule
    sa anilinskim intermedijerom formule (g)
    u prisustvu četvrte baze u petom organskom rastvaraču, liganda, paladijumskog katalizatora u petom organskom rastvaraču; pri čemu su X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>kako su definisani u zahtevu 1.
  6. 6. Postupak prema zahtevu 1, u kojem se jedinjenje formule (I) priprema prema Šemi I:
    pri čemu su X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>kako su definisani u zahtevu 1.
  7. 7. Postupak prema zahtevu 2, u kojem se jedinjenje formule (e) dobija reagovanjem jedinjenja formule (k)
    u kojem R = SO2Me, a R<1>, R<2>, R<3>, i R<4>su kako su definisani u zahtevu 1, sa jedinjenjem formule (d) u prisustvu druge baze u četvrtom organskom rastvaraču.
  8. 8. Postupak prema zahtevu 4 ili zahtevu 5, u kojem je peti organski rastvarač generalno odabran od grupe koju čine aceton, tetrahidrofuran, N,N- dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, dihlorometan, dihloroetan, ili acetonitril.
  9. 9. Postupak prema zahtevu 3 ili zahtevu 7, u kojem je četvrti organski rastvarač odabran od grupe koju čine toluen, dioksan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid ili N- metilmorfolin.
  10. 10. Postupak prema zahtevu 2, u kojem je treći organski rastvarač odabran od grupe koju čine tetrahidrofuran, metanol, etanol, dihlorometan, dihloroetan, N,N-dimetilacetamid ili N,N-dimetilformamid.
  11. 11. Postupak prema zahtevu 1, u kojem je prvi rastvarač odabran od grupe koju čine metanol, etanol, tert-butanol ili voda.
  12. 12. Postupak prema zahtevu 1, u kojem je drugi rastvarač odabran od grupe koju čine dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, ili voda.
  13. 13. Postupak prema zahtevu 3, 4, ili 7, u kojem su druga i treća baza odabrane od grupe koju čine K2CO3, Cs2CO3, NaOH, KOH, NaH, tert-BuOK, ter-BuONa, trietilamin, ili diizopropiletilamin.
  14. 14. Postupak prema zahtevu 1, u kojem je prva baza odabrana od grupe koju čine trietilamin, diizopropiletilamin, NaH, NaHCO3, tert- BuOK, tert-BuONa, Cs2CO3, ili K2CO3.
  15. 15. Postupak prema zahtevu 5, u kojem je četvrta baza odabrana od grupe koju čine NaH, n-BuLi, Cs2CO3, trietilamin, ili diizopropiletilamin.
RS20250168A 2014-10-13 2015-10-13 Jedinjenja i kompozicije za modulaciju aktivnosti egfr mutant kinaze RS66529B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462063394P 2014-10-13 2014-10-13
EP21171619.6A EP3929190B1 (en) 2014-10-13 2015-10-13 Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66529B1 true RS66529B1 (sr) 2025-03-31

Family

ID=55654993

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20260012A RS67623B1 (sr) 2014-10-13 2015-10-13 Jedinjenja i kompozicije za modulisanje aktivnosti mutantne egfr kinaze
RS20200101A RS59900B1 (sr) 2014-10-13 2015-10-13 Jedinjenja i kompozicije za moduliranje aktivnosti egfr mutant kinaze
RS20250168A RS66529B1 (sr) 2014-10-13 2015-10-13 Jedinjenja i kompozicije za modulaciju aktivnosti egfr mutant kinaze
RS20210608A RS61865B1 (sr) 2014-10-13 2015-10-13 Jedinjenja i kompozicije za moduliranje aktivnosti egfr mutant kinaze

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20260012A RS67623B1 (sr) 2014-10-13 2015-10-13 Jedinjenja i kompozicije za modulisanje aktivnosti mutantne egfr kinaze
RS20200101A RS59900B1 (sr) 2014-10-13 2015-10-13 Jedinjenja i kompozicije za moduliranje aktivnosti egfr mutant kinaze

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210608A RS61865B1 (sr) 2014-10-13 2015-10-13 Jedinjenja i kompozicije za moduliranje aktivnosti egfr mutant kinaze

Country Status (30)

Country Link
US (2) US9593098B2 (sr)
EP (5) EP3929190B1 (sr)
JP (3) JP6524221B2 (sr)
KR (5) KR20240074820A (sr)
CN (2) CN111686110B (sr)
AU (1) AU2015331166B2 (sr)
BR (1) BR112017007769B1 (sr)
CA (1) CA2962914C (sr)
CY (3) CY1122737T1 (sr)
DK (4) DK4421069T3 (sr)
ES (4) ES2770058T3 (sr)
FI (3) FI3929190T3 (sr)
FR (1) FR25C1021I2 (sr)
HR (4) HRP20250213T1 (sr)
HU (4) HUE054848T2 (sr)
LT (5) LT4421069T (sr)
MX (3) MX385942B (sr)
NL (1) NL301329I2 (sr)
NO (1) NO2025025I1 (sr)
NZ (1) NZ730012A (sr)
PH (1) PH12017500488A1 (sr)
PL (4) PL4421069T3 (sr)
PT (4) PT3604294T (sr)
RS (4) RS67623B1 (sr)
RU (1) RU2727700C2 (sr)
SG (1) SG11201701960XA (sr)
SI (4) SI3929190T1 (sr)
SM (4) SMT202100266T1 (sr)
TW (2) TWI730331B (sr)
WO (1) WO2016060443A2 (sr)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE054848T2 (hu) * 2014-10-13 2021-09-28 Yuhan Corp Vegyületek és készítmények EGFR mutáns kináz aktivitás módosítására
JP2018527362A (ja) 2015-09-11 2018-09-20 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
TWI726968B (zh) 2016-01-07 2021-05-11 開曼群島商Ｃｓ醫藥技術公司 Egfr酪胺酸激酶之臨床重要突變體之選擇性抑制劑
MX383920B (es) * 2016-05-26 2025-03-14 Recurium Ip Holdings Llc Compuestos inhibidores de egfr.
KR102030886B1 (ko) * 2016-09-23 2019-10-10 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 신규한 이미다졸일 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AR111469A1 (es) * 2017-04-21 2019-07-17 Yuhan Corp Sal de un compuesto del derivado de aminopiridina, una forma cristalina de la misma, y un proceso para preparar la misma
JP7028900B2 (ja) * 2017-06-13 2022-03-02 ベイジン アダマドル バイオテクノロジー リミテッド ライアビリティ カンパニー アミノピリミジン化合物、その調製方法、およびその使用
WO2019022486A1 (en) * 2017-07-28 2019-01-31 Yuhan Corporation NOVEL INTERMEDIATES USEFUL FOR SYNTHESIZING AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND PROCESS FOR PREPARING AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES THEREWITH
MY201038A (en) * 2017-07-28 2024-01-31 Yuhan Corp Intermediates useful for the synthesis of a selective inhibitor against protein kinase and processes for preparing the same
SG11201913517UA (en) * 2017-07-28 2020-02-27 Yuhan Corp Improved process for preparing aminopyrimidine derivatives
JP6985764B2 (ja) * 2017-08-30 2021-12-22 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司Shenzhen TargetRx, Inc. アミノピリミジン系化合物、この化合物を含む組成物およびそれらの使用
CN108017633A (zh) * 2018-01-30 2018-05-11 天津大学 N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺衍生物及应用
CN108047207A (zh) * 2018-01-30 2018-05-18 天津大学 N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺氘代物及应用
EA202190749A1 (ru) 2018-09-10 2021-07-09 Мирати Терапьютикс, Инк. Способы комбинированной терапии
KR20200043618A (ko) * 2018-10-18 2020-04-28 주식회사유한양행 아미노피리미딘 유도체 또는 이의 염을 포함하는 경구투여용 약학 조성물
WO2020125391A1 (zh) * 2018-12-21 2020-06-25 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白激酶活性的氨基嘧啶类化合物
BR112021016149A2 (pt) 2019-02-26 2021-10-13 Janssen Biotech, Inc. Terapias de combinação e estratificação de pacientes com anticorpos biespecíficos anti-egfr/c-met
US12157730B2 (en) 2019-03-19 2024-12-03 Voronoi Inc. Heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
PT3943491T (pt) * 2019-03-19 2025-07-28 Voronoi Inc Derivado de heteroarilo, método para a produção do mesmo e composição farmacêutica que compreende o mesmo como componente eficaz
CA3133766A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Astrazeneca Ab Osimertinib for use in the treatment of non-small cell lung cancer
CN111747950B (zh) 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
US11850248B2 (en) 2019-05-14 2023-12-26 Yuhan Corporation Therapies with 3rd generation EGFR tyrosine kinase inhibitors
US11879013B2 (en) 2019-05-14 2024-01-23 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with bispecific anti-EGFR/c-Met antibodies and third generation EGFR tyrosine kinase inhibitors
MX2021013955A (es) * 2019-05-14 2022-03-11 Janssen Biotech Inc Terapias de combinación con anticuerpos anti-egfr/c-met biespecíficos e inhibidores de tirosina quinasa de egfr de 3.a generación.
CN110128354A (zh) * 2019-06-20 2019-08-16 大连大学 一种5-氟-2-甲磺酰基-4-氨基嘧啶的制备方法
KR20210032093A (ko) 2019-09-16 2021-03-24 제이투에이치바이오텍 (주) Ｅｇｆｒ 돌연변이 키나제 성장 억제 효과를 나타내는 피리미딘 유도체 및 이의 의약 용도
WO2021094379A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2021148396A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
JP7783182B2 (ja) 2020-02-12 2025-12-09 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド ｃ－ＭＥＴエクソン１４スキッピング変異を有する患者の治療
US12138351B2 (en) 2020-04-14 2024-11-12 Janssen Biotech, Inc. Pharmaceutical composition for oral administration comprising aminopyrimidine derivative or pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof
US20210369709A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Astrazeneca Ab EGFR TKIs FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER
KR20210152312A (ko) * 2020-06-08 2021-12-15 주식회사 종근당 카나비노이드 수용체 (cb1 수용체) 길항제로서의 4-(4,5-디하이드로-1h-피라졸-1-닐)피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP4210702A1 (en) 2020-09-14 2023-07-19 JANSSEN Pharmaceutica NV Fgfr inhibitor combination therapies
TW202227425A (zh) * 2020-09-18 2022-07-16 南韓商沃若諾伊生物公司 雜芳基衍生物、彼之製法、及包含彼作為活性成份之藥學組成物
TWI867047B (zh) * 2020-09-18 2024-12-21 南韓商沃若諾伊公司 雜芳基衍生物、其製備方法、及含彼作為活性成份之藥學組成物
WO2022131741A1 (ko) * 2020-12-14 2022-06-23 보로노이바이오 주식회사 아이소옥사졸리딘 유도체 화합물 및 이의 용도
EP4335847A1 (en) * 2021-05-07 2024-03-13 Voronoi Inc. Heteroaryl derivative, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same as active ingredient
CN115667251A (zh) 2021-05-17 2023-01-31 株式会社沃若诺伊生物 杂芳基衍生物化合物、及其用途
WO2022253261A1 (zh) 2021-06-01 2022-12-08 杭州领业医药科技有限公司 Lazertinib甲磺酸盐的水合物晶型及其制备方法和用途
KR102685187B1 (ko) 2021-10-15 2024-07-16 제이투에이치바이오텍 (주) Alk 및/또는 egfr 돌연변이 키나제 억제 효과를 나타내는 화합물 및 이의 의약 용도
TW202342057A (zh) 2022-02-07 2023-11-01 美商健生生物科技公司 用於減少用ｅｇｆｒ／ｍｅｔ雙特異性抗體治療之患者的輸注相關反應之方法
JP2025510910A (ja) 2022-03-31 2025-04-15 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 癌の処置のための、ａｋｔ阻害剤との組み合わせにおける上皮成長因子受容体（ｅｇｆｒ）チロシンキナーゼ阻害剤
WO2023209084A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Condensed bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2023209090A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their application in the treatment of cancer
WO2023209088A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2023209086A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds for treating cancer
CA3259492A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Astrazeneca Ab COMBINATIONS INVOLVING EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
KR20250044679A (ko) 2022-07-08 2025-04-01 아스트라제네카 아베 암 치료를 위한 hgf-수용체 억제제와 병용의 상피 성장 인자 수용체 티로신 키나아제 억제제
WO2025017409A1 (en) 2023-07-14 2025-01-23 Janssen Biotech, Inc. Dosing regimen for therapies comprising bispecific antiegfr/c-met antibodies
CN120035590A (zh) * 2022-11-03 2025-05-23 株式会社沃若诺伊 Egfr抑制剂的延胡索酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐和柠檬酸盐
CA3228195A1 (en) 2023-05-23 2025-06-30 Janssen Biotech, Inc. Methods for treatment of non-small cell lung cancer (nsclc)
CN116655600B (zh) * 2023-05-23 2025-08-22 江南大学 一种取代的2-芳氨基嘧啶类化合物、药物组合物及其用途
AU2024337472A1 (en) 2023-09-05 2026-04-16 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating non-small cell lung cancer
WO2026009146A1 (en) 2024-07-01 2026-01-08 Hetero Labs Limited Benzimidazole compounds as egfr inhibitors
WO2026038160A1 (en) 2024-08-13 2026-02-19 Janssen Biotech, Inc. Methods for reducing infusion-related reactions in patients treated with egfr/met bispecific antibodies
CA3278557A1 (en) 2024-08-13 2026-03-01 Janssen Biotech, Inc. Methods for reducing dermatologic adverse events in patients treated with egfr/met bispecific antibodies
WO2026042017A1 (en) 2024-08-19 2026-02-26 Janssen Biotech, Inc. Amivantamab in combination with lazertinib for the treatment of non-small cell lung cancer (nsclc)
WO2026047630A1 (en) 2024-08-31 2026-03-05 Hetero Labs Limited Heterocyclic compounds as egfr inhibitors
WO2026053183A1 (en) 2024-09-09 2026-03-12 Hetero Labs Limited Benzothiazole and benzoxazole compounds as egfr inhibitors

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2280515A1 (en) 1997-03-11 1998-09-17 E.I. Du Pont De Nemours And Company Heteroaryl azole herbicides
AU3704101A (en) 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6989385B2 (en) 2000-12-21 2006-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
HUP0402106A3 (en) 2001-11-01 2009-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2006508997A (ja) * 2002-11-28 2006-03-16 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｃｈｋ−、Ｐｄｋ−およびＡｋｔ−阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4428565B2 (ja) 2004-10-05 2010-03-10 東京エレクトロン株式会社 処理液塗布装置
JP2008515986A (ja) 2004-10-13 2008-05-15 ワイス Ｎ−ベンゼンスルホニル置換アニリノ−ピリミジン類似物
ATE519759T1 (de) 2004-12-30 2011-08-15 Exelixis Inc Pyrimidinderivate als kinasemodulatoren und anwendungsverfahren
US20070072894A1 (en) 2005-03-24 2007-03-29 Kempf J V Synthesis of pyrroloquinoline quinone (PQQ)
JP5007029B2 (ja) 2005-07-13 2012-08-22 Ｎｔｎ株式会社 グリース組成物および該グリース封入転がり軸受
KR101011958B1 (ko) 2005-08-25 2011-01-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 ｐ38 ＭＡＰ 키나아제 저해제로서의 융합형 피라졸
JP2007117465A (ja) 2005-10-28 2007-05-17 Sharp Corp 集塵器およびそれを備えた電気掃除機
GB2450046B (en) 2006-03-29 2011-03-09 Kt Freetel Co Ltd Digital device and method for providing additional service by using the same
CA2644910C (en) 2006-03-31 2014-01-28 Abbott Laboratories Indazole compounds
WO2007120593A1 (en) 2006-04-12 2007-10-25 Wyeth Anilino-pyrimidine phenyl and benzothiophene analogs
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
NZ603525A (en) * 2008-06-27 2015-02-27 Celgene Avilomics Res Inc Pyrimidine based compound and uses thereof
US9908884B2 (en) 2009-05-05 2018-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. EGFR inhibitors and methods of treating disorders
EA024729B1 (ru) * 2009-11-13 2016-10-31 Джиноско Киназные ингибиторы
BR112013020641B1 (pt) 2011-02-25 2021-11-03 Yuhan Corporation Composto, composição farmacêutica, processos para a preparação de composto e respectivo uso ou de seu sal farmaceuticamente aceitável
EP4119551A1 (en) 2011-07-27 2023-01-18 Astrazeneca AB 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine compounds
US8871778B2 (en) 2012-01-20 2014-10-28 Genosco Substituted pyrimidine compounds and their use as SYK inhibitors
CN104583195B (zh) * 2012-09-12 2018-08-17 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的含氮杂芳环衍生物
US8957080B2 (en) * 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
ES2792979T3 (es) * 2013-08-22 2020-11-12 Jubilant Biosys Ltd Compuestos de pirimidina sustituidos, composiciones y aplicaciones médicas de los mismos
WO2015094803A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CN104860941B (zh) 2014-02-25 2017-03-22 上海海雁医药科技有限公司 2,4‑二取代苯‑1,5‑二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
WO2015188777A1 (en) * 2014-06-12 2015-12-17 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Certain protein kinase inhibitors
EP3778584A1 (en) 2014-06-19 2021-02-17 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Production process of 2-chloro-4-heteroaryl-pyrimidine derivatives
HUE054848T2 (hu) * 2014-10-13 2021-09-28 Yuhan Corp Vegyületek és készítmények EGFR mutáns kináz aktivitás módosítására
CN104788427B (zh) * 2015-02-05 2017-05-31 上海泓博智源医药股份有限公司 3‑(2‑嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
RS59900B1 (sr) 2020-03-31
PT4421069T (pt) 2026-01-12
KR20200014944A (ko) 2020-02-11
SG11201701960XA (en) 2017-04-27
FI3929190T3 (fi) 2025-02-28
AU2015331166B2 (en) 2018-04-26
RU2017116598A (ru) 2018-11-21
HRP20250213T1 (hr) 2025-04-25
NZ730012A (en) 2019-06-28
KR20210011068A (ko) 2021-01-29
CN106795144B (zh) 2020-06-16
LT4421069T (lt) 2026-02-10
KR102073854B1 (ko) 2020-02-05
KR20240074820A (ko) 2024-05-28
PL3929190T3 (pl) 2025-06-09
CY2025016I1 (el) 2026-02-25
EP4421069A1 (en) 2024-08-28
FR25C1021I2 (fr) 2026-02-06
HUE048006T2 (hu) 2020-05-28
JP2020196740A (ja) 2020-12-10
CY1122737T1 (el) 2021-03-12
HUE070874T2 (hu) 2025-07-28
RS61865B1 (sr) 2021-06-30
EP3207035B1 (en) 2019-11-20
MX2021010761A (es) 2022-06-09
ES2770058T3 (es) 2020-06-30
PL3207035T3 (pl) 2020-06-01
PT3929190T (pt) 2025-02-19
NL301329I2 (nl) 2025-09-09
DK3604294T3 (da) 2021-06-28
KR102208775B1 (ko) 2021-01-28
PT3604294T (pt) 2021-07-29
JP6524221B2 (ja) 2019-06-05
ES2879474T3 (es) 2021-11-22
EP3604294A1 (en) 2020-02-05
PH12017500488A1 (en) 2017-07-31
AU2015331166A1 (en) 2017-03-30
USRE50528E1 (en) 2025-08-12
CN106795144A (zh) 2017-05-31
MX2017003181A (es) 2017-07-20
HUE054848T2 (hu) 2021-09-28
HRP20210949T1 (hr) 2021-09-03
KR20170066650A (ko) 2017-06-14
HRP20251702T1 (hr) 2026-03-13
CY1124359T1 (el) 2022-07-22
FR25C1021I1 (fr) 2025-08-01
EP4725554A2 (en) 2026-04-15
US9593098B2 (en) 2017-03-14
WO2016060443A2 (en) 2016-04-21
TW201938553A (zh) 2019-10-01
HRP20200201T1 (hr) 2020-05-15
PL3604294T3 (pl) 2021-11-02
ES3009926T3 (en) 2025-03-31
DK3929190T3 (da) 2025-02-24
FI4421069T3 (fi) 2026-01-21
LTPA2025522I1 (sr) 2025-06-25
FIC20250023I1 (fi) 2025-06-06
CA2962914C (en) 2018-10-23
PL4421069T3 (pl) 2026-03-23
TWI664173B (zh) 2019-07-01
BR112017007769A2 (pt) 2018-01-16
WO2016060443A3 (en) 2016-06-23
KR102662358B1 (ko) 2024-04-30
KR102487451B1 (ko) 2023-01-11
DK4421069T3 (da) 2026-01-19
SI4421069T1 (sl) 2026-03-31
NO2025025I1 (no) 2025-06-05
SI3604294T1 (sl) 2021-08-31
RU2020123547A (ru) 2020-08-18
DK3207035T3 (da) 2020-01-27
RU2017116598A3 (sr) 2018-11-21
EP3207035A2 (en) 2017-08-23
JP6754864B2 (ja) 2020-09-16
KR20230010836A (ko) 2023-01-19
HUS2500023I1 (hu) 2025-06-28
SMT202100266T1 (it) 2021-07-12
ES3058882T3 (en) 2026-03-13
US20160102076A1 (en) 2016-04-14
CN111686110A (zh) 2020-09-22
CA2962914A1 (en) 2016-04-21
RS67623B1 (sr) 2026-02-27
SI3929190T1 (sl) 2025-04-30
EP3604294B1 (en) 2021-05-05
TW201619150A (zh) 2016-06-01
PT3207035T (pt) 2020-02-19
RU2727700C2 (ru) 2020-07-23
JP2019163277A (ja) 2019-09-26
LT3604294T (lt) 2021-07-26
EP3929190B1 (en) 2024-12-25
SMT202500069T1 (it) 2025-03-12
EP3929190A1 (en) 2021-12-29
CY2025016I2 (el) 2026-02-25
JP2017530999A (ja) 2017-10-19
SMT202500500T1 (it) 2026-03-09
MX385942B (es) 2025-03-18
CN111686110B (zh) 2023-06-16
SMT202000059T1 (it) 2020-03-13
EP3207035A4 (en) 2018-03-14
MX2020002168A (es) 2021-09-07
LT3929190T (lt) 2025-02-25
SI3207035T1 (sl) 2020-04-30
EP4421069B1 (en) 2025-12-10
BR112017007769B1 (pt) 2023-10-10
TWI730331B (zh) 2021-06-11
LT3207035T (lt) 2020-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE50528E1 (en) Compounds and compositions for modulating EGFR mutant kinase activities
RU2838180C1 (ru) Соединения и композиции для модуляции киназной активности мутантов egfr
RU2822389C2 (ru) Соединения и композиции для модуляции киназной активности мутантов egfr
HK40109469A (en) Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities
HK40037313B (en) Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities
BR122023014950B1 (pt) Compostos derivados de aminopirimidina, composição farmacêutica que compreende os ditos compostos e uso terapêutico dos mesmos
HK40037313A (en) Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities
HK1236928A1 (en) Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities
HK1236928B (zh) 用於调节egfr突变体激酶活性的化合物和组合物