RS67623B1 - Jedinjenja i kompozicije za modulisanje aktivnosti mutantne egfr kinaze - Google Patents

Jedinjenja i kompozicije za modulisanje aktivnosti mutantne egfr kinaze

Info

Publication number
RS67623B1
RS67623B1 RS20260012A RSP20260012A RS67623B1 RS 67623 B1 RS67623 B1 RS 67623B1 RS 20260012 A RS20260012 A RS 20260012A RS P20260012 A RSP20260012 A RS P20260012A RS 67623 B1 RS67623 B1 RS 67623B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
disease
compound
egfr
cancer
compounds
Prior art date
Application number
RS20260012A
Other languages
English (en)
Inventor
Byung-Chul Suh
Paresh Devidas Salgaonkar
Jaekyoo Lee
Jong Sung Koh
Ho-Juhn Song
In Yong Lee
Jaesang Lee
Dong Sik Jung
Jung-Ho Kim
Se-Won Kim
Original Assignee
Yuhan Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55654993&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS67623(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Yuhan Corp filed Critical Yuhan Corp
Publication of RS67623B1 publication Critical patent/RS67623B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quick-Acting Or Multi-Walled Pipe Joints (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] OBLAST PRONALASKA
[0005] Predmetni pronalazak odnosi se na nova hemijska jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive kompozicije, koji pokazuju aktivnost inhibicije protiv određenih mutiranih oblika EGFR.
[0007] OSNOV PRONALASKA
[0009] Protein kinaze katališu transfer terminalnog fosfata sa ATP ili GTP na hidroksilnu grupu tirozinske, serinske i/ili treoninske rezidue proteina. Protein kinaze su kategorisane u familije prema supstratima koje fosforilišu, na primer, proteinske tirozin kinaze (protein tyrosine kinases, PTK) i proteinske serin/treonin kinaze. Fosforilacija preko protein kinaze(-a) rezultuje funkcionalnim promenama ciljnog proteina (supstrata) menjajući enzimsku aktivnost, ćelijsku lokaciju ili udruživanje sa drugim proteinima. Protein kinaze igraju vitalnu ulogu u različitim ćelijskim procesima; ćelijskoj proliferaciji, preživljavanju ćelija, metabolizmu, korišćenju ugljenih hidrata, sintezi proteina, angiogenezi, rastu ćelija i imunskom odgovoru.
[0010] Pogrešna regulacija protein kinaza bila je uključena u brojna oboljenja i poremećaje kao što su poremećaji centralnog nervnog sistema (npr., Alzheimer-ova bolest), zapaljenski i autoimunski porenećaji (npr., astma, reumatoidni artritis, Crohn-ova bolest, i sindrom zapaljenja creva i psorijaza), koštana oboljenja (npr., osteoporoza), metabolički poremećaji (npr., dijabetes), proliferativni poremećaji krvnih sudova, očne bolesti, kardiovaskularne bolesti, kancer, restenoza, osećaj bola, odbacivanje transplanta i infektivne bolesti.
[0011] [0004] Među njima, prekomerna ekspresija i pogrešna regulacija EGFR često se nalaze u tumorima dojke, pluća, pankreasa, glave i vrata, kao i u tumorima mokraćne bešike. EGFR je transmembranska proteinska tirozin kinaza, član erbB receptorske familije. Posle vezivanja liganda, faktora rasta, na primer epidermalnog faktora rasta (epidermal growth factor, EGF), receptor može da se dimerizuje sa EGFR ili sa drugim članom familije, kao što je erbB2 (HER2), erbB3 (HER3) i erbB4 (HER4). Dimerizacija erbB receptora dovodi do fosforilacije ključnih tirozinskih rezidua u unutarćelijskom domenu i posledično do stimulacije brojnih unutarćelijskih puteva za prenos signala uključenih u proliferaciju i preživljavanje ćelija. Pogrešna regulacija signalizacije preko erbB familije pokreće proliferaciju, invaziju, metastazu, angiogenezu, i preživljavanje tumora i opisana je u mnogim kancerima kod ljudi, na primer u kanceru pluća i dojke.
[0012] Prema tome, erbB familija predstavlja razuman cilj za razvoj antikancerskog leka i trenutno su klinički na raspolaganju brojna jedinjenja koja ciljaju EGFR ili erbB2, uključujući gefitinib (IRESSA™) i erlotinib (TARCEVA™), inhibitor prve generacije. Saopšteno je da su najčešće EGFR-aktivirajuće mutacije, L858R i del E746-A750 osetljive na lečenje gefitinibom ili erlotinibom, ali da se na kraju stiče rezistencija na terapiju gefitinibom ili erlotinibom koja nastaje predominantno mutacijom vratarske rezidue T790M, što se detektuje kod približno polovine klinički rezistentnih pacijenata i rezultuje dvostrukim mutantima, L858R/T790M i del E746-A750/T790M.
[0013] Biološki i klinički značaj EGFR mutanata prepoznat je u oblasti i trenutno se razvija nekoliko lekova druge generacije, kao što su BIBW2992 (afatinib), HKI‑272 i PF0299804, koji su efikasni protiv T790M mutacije za rezistenciju, ali istovremeno pokazuju snažnu inhibiciju divljeg tipa (wildtype, WT) EGFR, što izaziva ozbiljne neželjene efekte. Prema tome, i dalje postoji snažna potreba za jedinjenjima koja potentno inhbiraju jednostruke i dvostruke EGFR mutante kao i koja su selektivna u odnosu na WT EGFR, kako bi se obezbedila efikasna i bezbedna klinička terapija za bolesti udružene ili posredovane EGFR mutantima.
[0014] US patent US2010029610 objavljuje inhibitore EGFR kinaze bazirane na supstituisanim pirimidinima.
[0015] Drugi primer pogrešno regulisanih protein kinaza koje su bile uključene u brojne bolesti i poremećaje je Janus kinaza (Janus kinase, JAK) 3. Nasuprot relativno sveprisutnoj ekspresiji članova Janus familije, JAK1, JAK2 i Tyk2, JAK3 se predominantno eksprimira u ćelijama hematopoezne linije kao što su NK ćelije, T ćelije i B ćelije, i u ćelijama epitela creva. Ciljanje JAK3 moglo bi predstavljati korisnu strategiju za generisanje nove klase imunosupresivnih lekova. Zbog primarne ekspresije u hematopoeznim ćelijama, visoko selektivni JAK3 inhibitor bi imao precizne efekte na imunskim ćelijama i minimalne plejotropne defekte. Selektivnost JAK3 inhibitora bi takođe imala prednost nad trenutno široko upotrebljavanim imunosupresivnim lekovima koji imaju veliki broj ciljeva i različite sporedne efekte. JAK3 inhibitor mogao bi biti koristan za lečenje autoimunskih oboljenja i JAK3-posredovane leukemije i limfoma.
[0016] [0009] Na primer, somatske mutacije JAK3 identifikovane su i kod malog broja pacijenata sa akutnom megakarioblastnom leukemijom (acute megakaryoblastic leukaemia, AMKL), i kod dece sa Down-ovim sindromom i kod odraslih koji nemaju Down-ov sindrom, i kod pacijenata sa akutnom limfoblastnom leukemijom. Pored toga, aktivacija JAK3 identifikovana je u nekoliko limfoproliferativnih poremećaja, uključujući limfom plaštanih ćelija, Burkitt-ov limfom, leukemiju/limfom T ćelija kod ljudi, virusom-1-indukovani limfom T ćelija kod odraslih/-leukemiju i anaplastični krupnoćelijski limfom. Pokazano je da konstitutivna aktivacija JAK3/STAT puta ima glavnu ulogu u rastu i preživljavanju ćelija leukemije i limfoma i u invazivnom fenotipu. Prema tome, konstitutivna aktivacija JAK3, koja može biti rezultat JAK3-aktivirajućih mutacija, česta je odlika nekoliko leukemija i limfoma, tako da bi selektivna inhibicija JAK3 mogla biti terapijski cilj.
[0017] Prema tome, postoji snažna potreba za jedinjenjima koja selektivno i potentno inhibiraju divlji tip i mutante JAK3, i koji su selektivni u odnosu na druge članove JAK familije, kako bi se obezbedila efikasna i bezbedna klinička terapija za bolesti posredovane ili udružene sa JAK3.
[0018] Postoji i potreba za postupcima primene takvih jedinjenja, farmaceutskih formulacija i medikamenata kod pacijenata ili subjekata kojima je to potrebno.
[0020] KRATAK OPIS PRONALASKA
[0022] Predmetni pronalazak se odnosi na nove hidrate i soli N‑(5‑(4‑(4‑((dimetilamino)metil)‑3-fenil‑1H-pirazol‑1-il)pirimidin‑2-ilamino)‑4-metoksi‑2-morfolinofenil)akrilamida i farmaceutski prihvatljive kompozicije istog, koji pokazuju aktivnost inhibicije prema određenim mutiranim formama EGFR.
[0023] [0013] Pronalazak obezbeđuje hidrate, farmaceutski prihvatljive soli i hidrate farmaceutski prihvatljivih soli N‑(5‑(4‑(4‑((dimetilamino)metil)‑3-fenil‑1H-pirazol‑1-il)pirimidin‑2-ilamino)‑4-metoksi‑2-morfolinofenil)akrilamida, koji su korisni u lečenju bolesti ili stanja odabranih iz grupe koja se sastoji od kancera, odbacivanja alografta, bolesti grafta protiv domaćina, dijabetičke retinopatije, neovaskularizacije horoidee zbog makularne degeneracije povezane sa starenjem, psorijaze, artritisa, osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, invazije sinovijalnog panusa u artritisu, multiple skleroze, mijastenije gravis, dijabetesa melitusa, dijabetičke angiopatije, retinopatije kod nedonoščadi, fibroze, ateroskleroze, restenoze, autoimunske bolesti, alergije, respiratornih oboljenja, astme, odbacivanja transplanta, zapaljenja, tromboze, proliferacije krvnih sudova retine, zapaljenske bolesti creva, Crohn-ove bolesti, ulcerativnog kolitisa, bolesti kostiju, odbacivanja transplanta ili transplanta koštane srži, lupusa, hroničnog pankreatitisa, kaheksije, septičkog šoka, fibroproliferativnih i diferencijacionih bolesti ili poremećaja kože, oboljenja centralnog nervnog sistema, neurodegenerativnih bolesti, Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa oštećenjem nerava i degeneracijom aksona posle povrede mozga ili kičmene moždine, očnih bolesti, virusnih infekcija, bolesti srca, plućnih ili pulmonalnih bolesti, bubrežnih ili renalnih bolesti i bronhitisa.
[0024] Predmetni pronalazak se odnosi i na kompozicije koje sadrže ova jedinjenja. Postupci spravljanja ovih jedinjenja opisani su u ovom tekstu. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se koristiti u postupcima inhibiranja enzimske aktivnosti, posebno kinazne aktivnosti jednog ili više EGFR mutanta i JAK3-kinazne aktivnosti, i mogu se upotrebiti u postupcima lečenja bolesti ili simptoma bolesti kod sisara, posebno kada inhibicija kinazne aktivnosti može da utiče na ishod bolesti.
[0026] KRATAK OPIS CRTEŽA
[0028] Slika 1 prikazuje vizuelizaciju vestern blotova koji pokazuju rezultate inhibicije fosforilacionog nivoa mutantnog EGFR u poređenju sa divljim tipom EGFR.
[0030] DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0032] Predmetni pronalazak obezbeđuje grupu hidrata, farmaceutski prihvatljivih soli, i hidrata farmaceutski prihvatljivih soli N‑(5‑(4‑(4‑((dimetilamino)metil)‑3-fenil‑1H-pirazol‑1-il)pirimidin‑2-ilamino)‑4-metoksi‑2-morfolinofenil)akrilamida, koji su korisni za inhibiranje jedne ili više protein kinaza i za lečenje bolesti i poremećaja posredovanih protein kinazom, na primer, ćelijskih proliferativnih bolesti i poremećaja kao što su kancer, autoimunske bolesti, infekcija, kardiovaskularne bolesti i neurodegenerativne bolesti i poremećaji. Postupci za sintetisanje i primenu hidrata, farmaceutski prihvatljivih soli, i hidrata farmaceutski prihvatljivih soli N‑(5‑(4‑(4‑((dimetilamino)metil)‑3-fenil‑1H-pirazol‑1-il)pirimidin‑2-ilamino)‑4-metoksi‑2-morfolinofenil)akrilamida opisani su u ovom tekstu. Predmetni pronalazak obezbeđuje i farmaceutske formulacije koje sadrže najmanje jedan od hidrata, farmaceutski prihvatljivih soli, i hidrata farmaceutski prihvatljivih soli N‑(5‑(4‑(4‑((dimetilamino)metil)‑3-fenil‑1H-pirazol‑1-il)pirimidin‑2-ilamino)‑4-metoksi‑2-morfolinofenil)akrilamida, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, razblaživačem ili ekscipijentom. Pronalazak obezbeđuje i korisne intermedijare generisane tokom sinteze jedinjenja koja su derivati aminopirimidina.
[0033] Predmetni pronalazak obezbeđuje kompozicije koje se mogu upotrebiti u postupcima za modulisanje aktivnosti mutanata receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) i/ili Janus kinaze 3 (JAK3). Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu delovati kao inhibitori EGFR mutanata ili JAK3.
[0034] U prvom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđeno jedinjenje koje je hidratna forma N‑(5‑(4‑(4‑((dimetilamino)metil)‑3-fenil‑1H-pirazol‑1-il)pirimidin‑2-ilamino)‑4-metoksi‑2-morfolinofenil)akrilamida.
[0035] U drugom primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđeno jedinjenje koje je hidratna forma farmaceutski prihvatljive soli N‑(5‑(4‑(4‑((dimetilamino)metil)‑3-fenil‑1H-pirazol‑1-il)pirimidin‑2-ilamino)‑4-metoksi‑2-morfolinofenil)akrilamida.
[0036] U trećem primeru izvođenja, u ovom tekstu je obezbeđeno jedinjenje koje je farmaceutski prihvatljiva so N‑(5‑(4‑(4‑((dimetilamino)metil)‑3-fenil‑1H-pirazol‑1-il)pirimidin‑2-ilamino)‑4-metoksi‑2-morfolinofenil)akrilamida i kiseline odabrane od bromovodonične, hlorovodonične, sumporne, azotne, fosforne, ćilibarne, maleinske, mravlje, sirćetne, propionske, fumarne, limunske, vinske, mlečne, benzoeve, salicilne, glutaminske, asparaginske, p-toluensulfonske, benzensulfonske, metansulfonske, etansulfonske, naftalensulfonske, ili heksanske kiseline.
[0037] U određenim primerima izvođenja, jedinjenja koja su hidratne forme farmaceutski prihvatljive soli N‑(5‑(4‑(4‑((dimetilamino)metil)‑3-fenil‑1H-pirazol‑1-il)pirimidin‑2-ilamino)‑4-metoksi‑2-morfolinofenil)akrilamida, farmaceutski prihvatljiva so je so kiseline izabrane od bromovodonične, hlorovodonične, sumporne, azotne, fosforne, ćilibarne, maleinske, mravlje, sirćetne, propionske, fumarne, limunske, vinske, mlečne, benzoeve, salicilne, glutaminske, asparaginske, p-toluensulfonske, benzensulfonske, metansulfonske, etansulfonske, naftalensulfonske, ili heksanske kiseline
[0038] U određenim drugim primerima izvođenja, jedinjenje je hidratna forma soli metansulfonske kiseline i N‑(5‑(4‑(4‑((dimetilamino) metil)‑3-fenil‑1H-pirazol‑1-il)pirimidin‑2-ilamino)‑4-metoksi‑2-morfolinofenil)akrilamida.
[0039] U određenim drugim primerima izvođenja, jedinjenje je so metansulfonske kiseline i N‑(5‑(4‑(4‑((dimetilamino) metil)‑3-fenil‑1H-pirazol‑1-il)pirimidin‑2-ilamino)‑4-metoksi‑2-morfolinofenil)akrilamida.
[0040] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se upotrebiti u postupku lečenja oboljenja posredovanih protein kinazom, kod subjekta kojem je to potrebno, koji uključuje primenu kod pomenutog subjekta terapijski efikasne količine jedinjenja pronalaska efikasnog u lečenju abnormalnog ćelijskog rasta i imunskog oboljenja.
[0041] [0025] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se upotrebiti u postupku inhibiranja bar jednog mutanta EGFR, selektivno u odnosu na divlji tip EGFR, u biološkom uzorku ili u pacijentu, koji uključuje dovođenje u kontakt biološkog uzorka ili primenu kod pacijenta jedinjenja prema pronalasku, ili njegove kompozicije (npr., farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje pronalaska i farmaceutski prohvatljiv nosač). U određenim primerima izvođenja, najmanje jedan mutant je Del E746-A750, L858R ili T790M. U određenim primerima izvođenja, najmanje jedan mutant je najmanje jedan dvostruki mutant odabran od Del E746-A750/T790M ili L858R/T790M.
[0042] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se upotrebiti u postupku inhibiranja Janus kinaze 3 (JAK3) selektivno u odnosu na druge kinaze, u biološkom uzorku ili u pacijentu, koji uključuje dovođenje u kontakt biološkog uzorka ili primenu kod pacijenta jedinjenja pronalaska, ili njegove kompozicije, koja je efikasna u lečenju abnormalnog ćelijskog rasta, uključujući leukemiju i limfom (B-ćelija i T-ćelija) i imunskih bolesti, uključujući artritis, reumatoidni artritis i autoimunske bolesti.
[0043] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se koristiti u izradi medikamenta za lečenje oboljenja posredovanih protein kinazom. Pored toga, jedinjenja pronalaska mogu se koristiti u izradi medikamenta za selektivno inhibiranje najmanje jednog mutanta EGFR, u osnosu na divlji tip EGFR.
[0044] Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje pronalaska može se upotrebiti u lečenju oboljenja posredovanog protein kinazom. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje pronalaska može se upotrebiti još i u inhibiranju najmanje jednog mutanta EGFR selektivno u odnosu na divlji tip EGFR.
[0045] Izraz "hetero" odnosi se na zamenu najmanje jednog atoma ugljenika kao člana prstenastog sistema najmanje jednim heteroatomom kao što su azot, sumpor i kiseonik.
[0046] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "aril" odnosi se na nesupstituisane ili supstituisane aromatične monociklične ili policiklične grupe i uključuje, na primer, fenil i naftil. Izraz "aril" uključuje i fenil prsten fuzionisan sa nearomatičnim karbocikličnim ili heterocikličnim prstenom. Izraz "aril" može se koristiti naizmenično sa "aril prsten", aromatična grupa" i "aromatični prsten". Heteroaril grupe imaju 4 do 14 atoma, od kojih je 1 do 9 nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od kiseonika, sumpora i azota. Heteroaril grupe imaju 1‑3 heteroatoma u 5‑8-članoj aromatičnoj grupi. Aril ili heteroaril može biti mono- ili biciklična aromatična grupa. Tipične aril i heteroaril grupe uključuju, na primer, fenil, hinolinil, indazoil, indolil, dihidrobenzodioksinil, 3-hlorofenil, 2,6-dibromofenil, piridil, pirimidinil, 3‑ metilpiridil, benzotienil, 2,4,6-tribromofenil, 4-etilbenzotienil, furanil, 3,4‑dietilfuranil, naftil, 4,7-dihloronaftil, pirol, pirazol, imidazol, tiazol, i slično. Aril ili heteroaril može biti nesupstituisan ili supstituisan jednim ili više pogodnih supstituenata.
[0047] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "hidroksil" ili "hidroksi" odnosi se na ‑OH.
[0048] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "amino" odnosi se na ‑NH<2>.
[0049] "Supstituent" kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se na molekulsku komponentu koja je kovalentno vezana za atom unutar molekula od interesa. Na primer, supstituent prstena može biti komponenta kao što je halogen, alkil grupa, haloalkil grupa ili druga grupa koja je kovalentno vezana za atom (poželjno atom ugljenika ili azota) koji je član prstena. Supstituenti aromatičnih grupa su uopšteno kovalentno vezani za atom ugljenika u prstenu.
[0050] Kao što je gore opisano, određene grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane jednim ili više pogodnih supstituenata različitih od vodonika na jednoj ili više raspoloživih pozicija, tipično 1, 2, 3, 4 ili 5 pozicija, jednom ili više pogodnih grupa (koje mogu biti iste ili različite). Određene grupe, kada su supstituisane, supstituisane su sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno odabrana supstituenta.
[0051] Jedinjenja predmetnog pronalaska i intermedijari mogu se obezbediti (i) postupkom pripremanja jedinjenja formule (c) reakcijom jedinjenja formule (a) sa jedinjenjem formule (b) u prisustvu prve baze u prvom organskom rastvaraču (vidi Šemu 1); (ii) postupkom pripremanja jedinjenja formule (e) reakcijom jedinjenja formule (c) sa heteroaril intermedijarima (d) u prisustvu druge baze, u drugom organskom rastvaraču (vidi Šemu 1); (iii) postupkom pripremanja jedinjenja formule (f) reduktivnom aminacijom jedinjenja formule (e) i aminskih derivata korišćenjem redukujućeg sredstva u trećem rastvaraču (vidi Šemu 1); (iv) postupkom pripremanja jedinjenja Formule (I) redukcijom jedinjenja formule (f) korišćenjem redukujućeg sredstva u četvrtom rastvaraču i praćeno formiranjem amida u prisustvu akriloil hlorida, treće baze u petom rastvaraču (vidi Šemu 1). Jedinjenje Formule (I) može se pripremiti prema Šemi 1.
[0054]
[0055] Jedinjenje formule (e) može se pripremiti reakcijom jedinjenja formule (h) sa anilinskim intermedijarima (g) u prisustvu četvrte baze u prvom rastvaraču, liganda, paladijumskog katalizatora u prvom organskom rastvaraču (vidi Šemu 2). Jedinjenje Formule (I) može se pripremiti prema Šemi 2.
[0058]
[0061] Jedinjenja predmetnog pronalaska i intermedijari mogu se obezbediti (i) postupkom pripremanja jedinjenja formule (j) od jedinjenja formule (i) sa anilinskim intermedijarima (g) procedurom opisanom u WO2013/109882 A1; (ii) postupkom pripremanja jedinjenja formule (j) od jedinjenja formule (j) oksidacijom sa mCPBA ili Oxone<®>kako je opisano u WO2013/109882 A1; (iii) postupkom pripremanja jedinjenja formule (e) od jedinjenja formule (k) reakcijom sa jedinjenjem formule (d) u prisustvu druge baze u drugom organskom rastvaraču (vidi Šemu 3). Jedinjenje Formule (I) može se pripremiti prema Šemi 3.
[0064]
[0065] U vezi sa Šemama 1‑3, iako odgovarajuće rastvarače za reakcije može odabrati prosečno obučen stručnjak u oblasti, prvi organski rastvarač se uopšteno bira od relativno polarnih, aprotičnih rastvarača kao što su aceton, tetrahidrofuran, N,N‑dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, dihlorometan, dihloroetan, ili acetonitril; drugi organski rastvarač se uopšteno bira od aprotičnih rastvarača kao što su toluen, dioksan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid ili N- metilmorfolin; treći organski rastvarač se uopšteno bira od relativno polarnih rastvarača kao što su tetrahidrofuran, metanol, etanol, dihlorometan, dihloroetan, N,N-dimetilacetamid ili N,N-dimetilformamid; četvrti rastvarač se uopšteno bira od relativno polarnih, protičnih rastvarača kao što su metanol, etanol, tert-butanol ili voda, i peti rastvarač se uopšteno bira od rastvarača kao što su dihlorometan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, ili voda.
[0066] U vezi sa Šemama 1‑3, iako baze i druge reaktante može odabrati prosečno obučen stručnjak u oblasti, prva i druga baza se uopšteno biraju od baza kao što su K<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>, NaOH, KOH, NaH, tert-BuOK, ter-BuONa, trietilamin, ili diizopropiletilamin; treća baza se uopšteno bira od baza kao što su trietilamin, diizopropiletilamin, NaH, NaHCO<3>, tert‑BuOK, tert-BuONa, Cs<2>CO<3>, ili K<2>CO<3>; četvrta baza se bira uopšteno od baza kao što su NaH, n-BuLi, Cs<2>CO<3>, trietilamin, ili diizopropiletilamin; paladijumski katalizator se uopšteno bira od Pd(OAc)<2>, Pd<2>(dba)<3>, Pd(PPh<3>)<4>, ili Pd(dppf)Cl<2>; ligand se uopšteno bira od BINAP, Xantphos, ili SPhos; oksidaciono sredstvo se bira od oksidacionih sredstava kao što su mhloroperbenzoeva kiselina (m-hloroperbenzoic acid, mCPBA) ili Oxone<®>; i redukujuće sredstvo se uopšteno bira od NaBH(OAc)<3>, NaBH<4>, ili NaBH(CN)<3>.
[0067] Reprezentativna jedinjenja Formule (I) navedena su u nastavku:
[0069] N‑(5‑(4‑(4‑((dimetilamino)metil)‑3-fenil‑1H-pirazol‑1-il)pirimidin‑2-ilamino)‑4-metoksi‑2-morfolinofenil) akrilamid,
[0070] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0072] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "kancer" odnosi se na abnormalni rast ćelija koje imaju tendenciju da se nekontrolisano šire i, u nekim slučajevima, metastaziraju. Vrste kancera uključuju, ali se ne ograničavaju na solidne tumore, kao što su tumori mokraćne bešike, creva, mozga, dojke, endometrijuma, srca, bubrega, pluća, limfnog tkiva (limfom), jajnika, pankreasa ili drugog endokrinog organa (tiroidna žlezda), prostate, kože (melanom) ili hematološke tumore (kao što su leukemije).
[0075] 1
[0076] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "EGFR mutacija" odnosi se na mutaciju T790M (rezistentnu ili onkogenu), L858R (aktivirajuću), del E746-A750 (aktivirajuću) ili njihovu kombinaciju.
[0077] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu selektivno inhibirati jednu aktivirajuću mutaciju i jednu tačkastu mutaciju. Najmanje jedna aktivirajuća mutacija može biti deleciona mutacija, del E746-A750. Najmanje jedna aktivirajuća mutacija može biti tačkasta mutacija L858R. Najmanje jedna mutacija za rezistenciju može biti tačkasta mutacija, T790M. Najmanje jedna mutacija EGFR može biti L858R i/ili T790M.
[0078] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "selektivna inhibicija mutanta", kako se koristi u odnosu na inhibiciju divljeg tipa (WT) EGFR, odnosi se na stanje da pronalazak inhibira najmanje jednu mutaciju EGFR (tj. najmanje jednu delecionu mutaciju, najmanje jednu aktivirajuću mutaciju, najmanje jednu mutaciju za rezistenciju ili kombinaciju najmanje jedne delecione mutacije i najmanje jedne tačkaste mutacije) u najmanje jednom ovde opisanom testu (npr. biohemijskom ili ćelijskom).
[0079] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "selektivno inhibira", kada se koristi u odnosu na inhibiciju drugih kinaza, odnosi se na to da pronalazak slabo inhibira najmanje jedan panel kinaza.
[0080] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "selektivnost prema EGFR divljeg tipa" odnosi se na to da selektivni inhibitor najmanje jedne mutacije EGFR, kako je definisano i opisano gore i u ovom tekstu, inhibira EGFR na gornjoj granici detekcije najmanje jednog testa kako je opisano u ovom tekstu (npr. ćelijskog kako je detaljno opisano u Tabeli 1 i Tabeli 2). Izraz "selektivnost prema EGFR divljeg tipa" može značiti da pronalazak inhibira WT EGFR sa IC<50>od najmanje 200‑1000 nM ili > 1000 nM.
[0081] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "inhibitor" odnosi se na jedinjenje koje inhibira jednu ili više kinaza opisanih ovde. Na primer, izraz "inhibitor EGFR mutanta " odnosi se na jedinjenje koje inhibira mutantni EGFR receptor ili smanjuje signalni efekat.
[0082] Kako se koristi u ovom tekstu, termin "farmaceutski prihvatljiv" odnosi se na materijal, kao što je nosač ili razblaživač, koji ne ukida biološku aktivnost ili svojstva jedinjenja opisanih ovde. Takvi materijali se primenjuju kod pojedinca bez izazivanja neželjenih bioloških efekata ili štetnih interakcija sa bilo kojom od komponenti kompozicije u kojoj su sadržani.
[0083] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na formulaciju jedinjenja koja ne izaziva značajnu iritaciju organizma kod kojeg se primenjuje i ne ukida biološku aktivnost i svojstva ovde opisanih jedinjenja.
[0084] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "farmaceutska kombinacija" označava proizvod koji je rezultat mešanja ili kombinovanja više od jednog aktivnog sastojka.
[0085] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "farmaceutska kompozicija" odnosi se na smešu ovde opisanog jedinjenja sa drugim hemijskim komponentama, kao što su nosači, stabilizeri, razblaživači, dispergujuća sredstva, suspendujuća sredstva, sredstva za zgušnjavanje, i/ili ekscipijenti.
[0086] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "prolek" odnosi se na sredstvo koje se in vivo pretvara u matični lek. Prolekovi su često korisni jer ih je u nekim situacijama lakše primeniti nego matični lek. Prolekovi su bioraspoloživi oralnom primenom, dok matični lek nije. Prolekovi poboljšavaju rastvorljivost u farmaceutskim kompozicijama u odnosu na matični lek. Neograničavajući primer proleka ovde opisanih jedinjenja je ovde opisano jedinjenje koje se primenjuje kao estar koji se zatim, kada se nađe unutar ćelije, metabolički hidrolizuje do aktivnog entiteta, karboksilne kiseline. Još jedan primer proleka je kratki peptid vezan za kiselu grupu, pri čemu se peptid metaboliše da bi se otkrila aktivna komponenta.
[0087] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "bolest posredovana protein kinazom" ili "poremećaj ili bolest ili stanje posredovano neodgovarajućom aktivnošću protein kinaze" odnosi se na bilo koje bolesno stanje posredovano ili modulisano protein kinazama opisanim ovde. Takva bolesna stanja uključuju, ali se ne ograničavaju na nesitnoćelijski kancer pluća (non-small cell lung cancer, NSCLC).
[0088] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "bolest posredovana EGFR mutantom" ili "poremećaj ili bolest ili stanje posredovano neodgovarajućom aktivnošću EGFR" odnosi se na bilo koje bolesno stanje posredovano ili modulisano mehanizmima EGFR mutantne kinaze. Takva bolesna stanja uključuju, ali se ne ograničavaju na NSCLC, metastatski kancer mozga i druge solidne kancere.
[0089] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "bolest posredovana JAK3" ili "poremećaj ili bolest ili stanje posredovano neodgovarajućom aktivnošću JAK3" odnosi se na bilo koje bolesno stanje posredovano ili modulisano mehanizmima JAK3 kinaze. Takva bolesna stanja uključuju, ali se ne ograničavaju na reumatoidni artritis, psorijazu i odbacivanje transplantiranog organa i neke solidne kancere.
[0090] [0056] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "lečiti", "lečenje" ili "tretman" odnosi se na postupke ublažavanja, smanjenja ili poboljšanja simptoma bolesti ili stanja, sprečavanja dodatnih simptoma, poboljšanja ili sprečavanja osnovnih metaboličkih uzroka simptoma, inhibiranja bolesti ili stanja, zaustavljanja razvoja bolesti ili stanja, ublažavanja bolesti ili stanja, izazivanja regresije bolesti ili stanja, ublažavanja stanja izazvanog bolešću ili stanjem ili zaustavljanja simptoma bolesti ili stanja profilaktički i/ili terapijski.
[0091] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "solvat" se odnosi na kompleks promenljive stehiometrije, formiran od rastvorene supstance (u ovom pronalasku, jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) i rastvarača. Takvi rastvarači u svrhu pronalaska ne smeju da ometaju biološku aktivnost rastvorene supstance. Neograničavajući primeri pogodnih rastvarača uključuju vodu, aceton, metanol, etanol i sirćetnu kiselinu. Poželjno je da korišćeni rastvarač bude farmaceutski prihvatljiv rastvarač. Neograničavajući primeri pogodnih farmaceutski prihvatljivih rastvarača uključuju vodu, etanol i sirćetnu kiselinu.
[0092] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "subjekt" ili "pacijent" obuhvata sisare i nesisare. Primeri sisara uključuju, ali se ne ograničavaju na ljude, šimpanze, čovekolike majmune, goveda, konje, ovce, koze, svinje; zečeve, pse, mačke, pacove, miševe, zamorce i slično. Primeri nesisara uključuju, ali se ne ograničavaju na ptice, ribe i slično.
[0093] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "primena" ili "primeniti", u vezi sa predmetnim jedinjenjem, odnosi se na obezbeđivanje jedinjenja pronalaska i/ili njegovog proleka subjektu kojem je potrebno lečenje.
[0094] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "nosač" odnosi se na hemijska jedinjenja ili sredstva koja olakšavaju inkorporaciju ovde opisanog jedinjenja u ćelije ili tkiva.
[0095] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "uporedna primena" ili "kombinovana primena" ili slično, kako se ovde koristi, obuhvata primenu odabranih terapijskih sredstava kod jednog pacijenta i namenjen je da uključi režime lečenja u kojima se sredstva ne primenjuju nužno istim putem primene ili u isto vreme.
[0096] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "prihvatljivo" u odnosu na formulaciju, kompoziciju ili sastojak, kako se ovde koristi, znači da nema trajnog štetnog efekta na opšte zdravlje subjekta koji se leči.
[0097] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "razblaživač" odnosi se na hemijska jedinjenja koja se koriste za razblaživanje ovde opisanog jedinjenja, pre isporuke. Razblaživači se takođe mogu koristiti za stabilizaciju ovde opisanih jedinjenja.
[0098] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "efikasna količina" ili "terapijski efikasna količina" odnosi se na dovoljnu količinu ovde opisanog jedinjenja, koja se primenjuje i koja će donekle ublažiti jedan ili više simptoma bolesti ili stanja koje se leči. Rezultat može biti smanjenje i/ili ublažavanje znakova, simptoma ili uzroka bolesti ili bilo koja druga željena promena biološkog sistema. Na primer, "efikasna količina" za terapijsku upotrebu je količina kompozicije koja sadrži jedinjenje kako je ovde objavljeno, koja je potrebna da bi se obezbedilo klinički značajno
[0101] 1
[0102] smanjenje simptoma bolesti. Odgovarajuća "efikasna" količina u svakom pojedinačnom slučaju može se odrediti korišćenjem tehnika, kao što je studija eskalacije doze. Samo kao primer, terapijski efikasna količina jedinjenja pronalaska može biti u opsegu od npr. oko 0.01 mg/kg/dan do oko 100 mg/kg/dan, ili od oko 0.1 mg/kg/dan do oko 10 mg/kg/dan.
[0104] Protein kinaza čoveka
[0106] Skrining jedinjenja predmetnog pronalaska vrši se u odnosu na panel kinaza (divlji tip i/ili njegova mutacija) i ona inhibiraju aktivnost najmanje jedne kinaze na panelu kinaza. Primeri kinaza uključuju, ali se ne ograničavaju na EGFR i JAK3 (JH1-katalitički domen) kinaze i njihove mutantne oblike. Kao takva, jedinjenja i kompozicije pronalaska korisni su za lečenje bolesti ili poremećaja kod kojih takve kinaze doprinose patologiji i/ili simptomatologiji bolesti ili poremećaja udruženih ili posredovanih takvom kinazom.
[0107] Mnoge bolesti udružene su sa abnormalnim ćelijskim odgovorima koji su pokrenuti događajima posredovanim protein kinazom. Te bolesti uključuju, ali se ne ograničavaju na autoimunske bolesti, zapaljenske bolesti, bolesti kostiju, metaboličke bolesti, neurološke i neurodegenerativne bolesti, kancer, kardiovaskularne bolesti, respiratorne bolesti, alergije i astmu, Alzheimer-ovu bolest, i bolesti povezane sa hormonima.
[0108] [0067] Fosforilacija reguliše razne ćelijske procese kao što su proliferacija, rast, diferencijacija, metabolizam, apoptoza, pokretljivost, transkripcija, translacija i drugi signalni procesi. Aberantna ili prekomerna PTK aktivnost primećena je kod mnogih bolesnih stanja kao što su benigni i maligni proliferativni poremećaji, bolesti koje nastaju usled neodgovarajuće aktivacije imunskog sistema i bolesti koje nastaju usled neodgovarajuće aktivacije nervnog sistema. Specifične bolesti ili stanja uključuju, ali se ne ograničavaju na odbacivanja alografta, bolest grafta protiv domaćina, dijabetičku retinopatiju, neovaskularizaciju horoidee zbog makularne degeneracije povezane sa starenjem, psorijazu, artritis, osteoartritis, reumatoidni artritis, invaziju sinovijalnog panusa u artritisu, multiplu sklerozu, mijasteniju gravis, dijabetes melitus, dijabetičku angiopatiju, retinopatiju kod nedonoščadi, hemangiom kod dece, nesitnoćelijski kancer pluća, kancer mokraćne bešike i kancer glave i vrata, kancer prostate, kancer dojke, kancer jajnika, kancer želuca i pankreasa, psorijazu, fibrozu, aterosklerozu, restenozu, autoimunske bolesti, alergije, respiratorna oboljenja, astmu, odbacivanja transplanta, zapaljenje, trombozu, proliferaciju krvnih sudova retine, zapaljensku bolest creva, Crohn-ovu bolest, ulcerativni kolitis, bolesti kostiju, odbacivanje transplanta ili transplanta koštane srži, lupus, hronični pankreatitis, kaheksiju, septički šok, fibroproliferativne i diferencijacione bolesti ili poremećaje kože, oboljenja centralnog nervnog sistema, neurodegenerativne bolesti, Alzheimer-ovu bolest, Parkinson-ovu bolesti, poremećaje ili stanja povezana sa oštećenjem nerava i degeneracijom aksona posle povrede mozga ili kičmene moždine, akutni ili hronični kancer, očne bolesti, virusne infekcije, bolesti srca, plućne ili pulmonalne bolesti ili bubrežne ili renalne bolesti i bronhitis.
[0110] Receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR)
[0112] Receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR; ErbB‑1; HER1 kod čoveka) je ćelijski površinski receptor za članove familije epidermalnog faktora rasta (EGF-familija), vanćelijskih proteinskih liganda. Receptor epidermalnog faktora rasta je član ErbB familije receptora, potfamilije od četiri srodne receptorske tirozin kinaze: EGFR (ErbB‑1), HER2/cneu (ErbB‑2), Her 3 (ErbB‑3) i Her 4 (ErbB‑4). Mutacije koje utiču na ekspresiju ili aktivnost EGFR mogu rezultovati kancerom.
[0113] EGFR postoji na površini ćelije i aktivira se vezivanjem specifičnih liganda, uključujući epidermalni faktor rasta i transformišući faktor rasta α (transforming growth factor α, TGFα). Posle aktivacije svojim ligandima koji su faktori rasta, EGFR prelazi iz neaktivne monomerne forme u aktivni homodimer. Pored toga što posle vezivanja liganda formira homodimer, EGFR može da se spari sa drugim članom ErbB familije receptora, kao što je ErbB2/Her2/neu, da bi se stvorio aktivirani heterodimer. ErbB2 nema poznatog direktno aktivirajućeg liganda, i može biti u konstitutivno aktiviranom stanju ili postati aktivan posle heterodimerizacije sa drugim članovima familije kao što je EGFR.
[0114] Dimerizacija EGFR stimuliše njegovu intrinzičnu unutarćelijsku protein-tirozin kinaznu aktivnost. Kao rezultat, dolazi do autofosforilacije nekoliko tirozinskih (Y) rezidua u C-terminalnom domenu EGFR. To uključuje Y992, Y1045, Y1068, Y1148 i Y1173 u citoplazmatskom domenu. Ova autofosforilacija izaziva nizvodnu aktivaciju i signalizaciju preko nekoliko drugih proteina koji su udruženi sa fosforilisanim tirozinima preko svojih sopstvenih fosfotirozin-vezujućih SH2 domena. Ovi nizvodni signalni proteini iniciraju nekoliko kaskada za prenos signala, uglavnom MAPK, Akt i JNK puteve, dovodeći do sinteze DNK i ćelijske proliferacije. Takvi proteini modulišu fenotipove kao što su migracija ćelija, adhezija i proliferacija. Aktivacija receptora je važna za urođeni imunski odgovor u koži ljudi. Kinazni domen EGFR može i da unakrsno fosforiliše tirozinske rezidue drugih receptora sa kojima je agregiran, a može i sam da se aktivira na taj način.
[0115] Mutacije koje dovode do prekomerne ekspresije (poznate kao pojačanje ekspresije) ili prekomerne aktivnosti EGFR udružene su sa brojnim vrstama kancera, uključujući kancer
[0118] 1
[0119] pluća, analne kancere i multiformni glioblastom. Ove somatske mutacije koje uključuju EGFR dovode do njegove stalne aktivacije, što dovodi do nekontrolisane deobe ćelija. Kod glioblastoma se često zapaža manje ili više specifična mutacija EGFR, nazvana EGFRvVIII. Mutacije, amplifikacije ili pogrešne regulacije EGFR ili članova porodice povezane su sa oko 30% svih epitelnih kancera.
[0120] Najčešća forma kancera pluća je nesitnoćelijski karcinom pluća (NSCLC), i kod podgrupe ovih pacijenata rast tumora pluća uzrokovan je aktivirajućim mutacijama u receptoru epidermalnog faktora rasta (EGFR). Najčešće aktivirajuće mutacije, koje čine 85-90% svih EGFR mutacija, su delecija u ramu čitanja, u egzonu 19 (DelE746-A750) i tačkasta mutacija L858R u egzonu 21. EGFR mutacije se javljaju kod 10-15% pacijenata sa NSCLC kavkaskog porekla i 30-35% pacijenata sa NSCLC istočnoazijskog porekla. Kliničke odlike koje su verovatno udružene sa EGFR mutacijama su nepušači i istočnoazijska etnička pripadnost.
[0121] Dobro je poznato da su najčešće aktivirajuće mutacije EGFR, L858R i del E746-A750, osetljive na lečenje gefitinibom ili erlotinibom, koji su povezani sa dozno-ograničavajućim toksičnostima, kao što su dijareja i osip/akne, kao odgovor na inhibiciju divljeg tipa EGFR u crevima, odnosno koži. Konačno stečena rezistencija na terapiju gefitinibom ili erlotinibom nastaje pretežno mutacijom vratarske rezidue T790M, koja se otkriva kod skoro polovine klinički rezistentnih pacijenata, što rezultira dvostrukim mutantima, L858R/T790M ili del E746-A750/T790M.
[0122] Metastaze na mozgu su najčešća intrakranijalna neoplazma, javljaju se kod 8-10% pacijenata sa kancerom i značajan su uzrok morbiditeta i mortaliteta povezanih sa kancerom širom sveta. Metastaze na mozgu razvijaju se kod približno 30% pacijenata sa nesitnoćelijskim karcinomom pluća (NSCLC). Među različitim histologijama NSCLC, relativna učestalost metastaza u mozgu kod pacijenata sa adenokarcinomom i krupnoćelijskim karcinomom bila je mnogo veća nego kod pacijenata sa karcinomom pločastih ćelija.
[0123] Jedinjenja opisana u ovom tekstu su inhibitori kinazne aktivnosti EGFR mutanta i pružaju terapijsku korist u lečenju poremećaja udruženih sa neodgovarajućom aktivnošću EGFR mutanta, posebno u lečenju i prevenciji bolesnih stanja posredovanih EGFR mutantom. Takva bolesna stanja uključuju NSCLC, kancer dojke, metastatski kancer mozga i druge solidne kancere.
[0124] Pored toga, jedinjenja i kompozicije predmetnog pronalaska mogu se upotrebiti u postupcima regulisanja i, posebno, inhibiranja kaskada prenosa signala u kojima EGFR mutant(-i) ima(-ju) ulogu. Postupak uopšteno uključuje dovođenje u kontakt EGFR mutant-zavisnog receptora ili ćelije koja eksprimira EGFR mutant-zavisni receptor sa količinom jedinjenja opisanog u ovom
[0127] 1
[0128] tekstu, ili proleka jedinjenja opisanog u ovom tekstu, ili prihvatljive soli, hidrata, solvata, N-oksida i/ili kompozicije istog, koji su efikasni u regulaciji ili inhibiranju kaskade prenosa signala. Postupci se koriste da regulišu i, posebno, inhibiraju nizvodne procese ili ćelijske odgovore izazvane aktivacijom određene EGFR mutant-zavisne kaskade prenosa signala. Postupci se praktikuju da regulišu bilo koju kaskadu prenosa signala za koju nije poznato ili je kasnije otkriveno da u njoj EGFR mutant ima ulogu. Postupci se praktikuju u kontekstima in vitro ili u kontekstima in vivo kao terapijski pristup u lečenju ili prevenciji bolesti koje se karakterišu, koje su izazvane ili udružene sa aktivacijom EGFR mutant-zavisne kaskade prenosa signala.
[0130] Janus kinaza 3 (JAK3)
[0132] Janus kinaza 3 (JAK3) je tirozin kinaza koja pripada familiji Janus kinaza. Drugi članovi Janus familije uključuju JAK1, JAK2 i TYK2. To su citosolne tirozin kinaze koje su specifično udružene sa citokinskim receptorima. Pošto citokinski receptorski proteini nemaju enzimsku aktivnost, oni zavise od JAK da bi pokrenuli signalizaciju posle vezivanja liganda (npr. citokina). Citokinski receptori se mogu podeliti u pet glavnih podgrupa na osnovu različitih domena i aktivacionih motiva. JAK3 je potreban za signalizaciju receptora tipa I koji koriste zajednički gama lanac (γc).
[0133] Nasuprot relativno sveprisutnoj ekspresiji JAK1, JAK2 i Tyk2, JAK3 se predominantno eksprimira u ćelijama hematopoezne linije kao što su NK ćelije, T ćelije i B ćelije i u ćelijama crevnog epitela. JAK3 funkcioniše u prenosu signala i interaguje sa članovima STAT (signal transduction and activators of transcription, prenos signala i aktivatori transkripcije) familije. JAK3 je uključen u prenos signala pomoću receptora koji koriste zajednički gama lanac (γc) familije citokinskih receptora tipa I (npr. IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R i IL-21R). Mutacije JAK3 dovode do teške kombinovane imunodeficijencije (severe combined immunodeficiency, SCID). Miševi koji ne eksprimiraju JAK3 imaju T-ćelije i B-ćelije koje ne odgovaraju na mnoge citokine.
[0134] Pošto je JAK3 potreban za razvoj imunskih ćelija, ciljanje JAK3 bi moglo predstavljati korisnu strategiju za generisanje nove klase imunosupresivnih lekova. Štaviše, za razliku od drugih JAK, JAK3 se prvenstveno eksprimira u hematopoeznim ćelijama, tako da bi visoko specifičan JAK3 inhibitor trebalo da ostvaruje precizne efekte na imunske ćelije i minimalne plejotropne defekte. Selektivnost JAK3 inhibitora bi takođe imala prednosti u odnosu na trenutno široko korišćene imunosupresivne lekove koji imaju obilje ciljeva i raznovrsne neželjene efekte. JAK3 inhibitor bi mogao biti koristan za lečenje autoimunskih bolesti,
[0137] 1
[0138] posebno onih kod kojih određeni citokinski receptor ima direktnu ulogu u patogenezi bolesti. Na primer, poznato je da je signalizacija preko receptora za IL-15 važna u razvoju reumatoidnog artritisa, a receptori za IL-4 i IL-9 igraju uloge u razvoju alergijskih odgovora.
[0139] Van-nodalni, nazalni tip limfoma ćelija prirodnih ubica (NK)/T ćelija (natural killer (NK)/T-cell lymphoma, NKCL) je agresivan malignitet sa lošom prognozom, kod kojeg je obično prenosnik signala i aktivator transkripcije 3 (STAT3) konstitutivno aktiviran i onkogen. Pokazano je da je aktivacija STAT3 uglavnom rezultat konstitutivne fosforilacije Janus kinaze 3 (JAK3) na tirozinu 980, što je primećeno u tri od četiri testirane ćelijske linije NKCL i u 20 od 23 uzorka NKCL tumora. U jednoj od ćelijskih linija i u 4 od 19 uzoraka primarnih NKCL tumora, konstitutivna aktivacija JAK3 bila je povezana sa stečenom mutacijom (A573V ili V722I) u JAK3 pseudokinaznom domenu. Pored toga, pokazano je da konstitutivna aktivacija JAK3/STAT3 puta ima glavnu ulogu u rastu i preživljavanju NKCL ćelija i u invazivnom fenotipu. Zaista, rast ćelija NKCL je usporen in vitro, ciljanjem JAK3 hemijskim inhibitorima ili malim interferirajućim RNK. U mišjem modelu NKCL ksenografta čoveka, rast tumora je značajno odložen inhibitorom JAK3. Prema tome, konstitutivna aktivacija JAK3 koja može biti rezultat aktivirajućih mutacija JAK3, česta je karakteristika NKCL, tako da bi mogla predstavljati terapijski cilj.
[0140] Jedinjenja opisana u ovom tekstu su inhibitori JAK3 kinazne aktivnosti i daju terapijsku korist u lečenju poremećaja udruženih sa neodgovarajućom aktivnošću JAK3, posebno u lečenju i prevenciji bolesnih stanja posredovanih JAK3. Takva bolesna stanja uključuju reumatoidni artritis, psorijazu i odbacivanje transplantiranog organa, limfom i neke solidne kancere.
[0142] Farmaceutske kompozicije, formulacija i primena
[0144] Za terapijske upotrebe jedinjenja pronalaska, ta jedinjenja se primenjuju u terapijski efikasnim količinama, sama ili kao deo farmaceutske kompozicije. Prema tome, u ovom tekstu su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno jedinjenje pronalaska i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača, adjuvansa ili ekscipijenata. Pored toga, takva jedinjenja i kompozicije se primenjuju pojedinačno ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapijskih sredstava. Postupci primene takvih jedinjenja i kompozicija uključuju, ali se ne ograničavaju na intravensku primenu, inhalaciju, oralnu primenu, rektalnu primenu, parenteralnu, intravitrealnu primenu, supkutanu primenu, intramuskularnu primenu, intranazalnu primenu, dermalnu primenu, površinsku primenu, oftalmičku primenu, bukalnu primenu, trahealnu primenu, bronhijalnu primenu, sublingvalnu primenu ili optičku primenu.
[0147] 1
[0148] Jedinjenja obezbeđena u ovom tekstu primenjuju se putem poznatih farmaceutskih formulacija, uključujući tablete, kapsule ili eliksire za oralnu primenu, supozitorije za rektalnu primenu, sterilne rastvore ili suspenzije za parenteralnu ili intramuskularnu primenu, losione, gelove, masti ili kreme za površinsku primenu i slično.
[0149] Terapijski efikasna količina će varirati u zavisnosti, između ostalog, od indikovane bolesti, težine bolesti, starosti i relativnog zdravstvenog stanja subjekta, potencije primenjenog jedinjenja, načina primene i željenog lečenja. Potrebna doza će takođe varirati u zavisnosti od načina primene, određenog stanja koje se leči i željenog efekta.
[0150] Farmaceutski prihvatljivi oblici soli uključuju farmaceutski prihvatljive kisele/anjonske ili bazne/katjonske soli. Farmaceutski prihvatljive kisele/anjonske soli uključuju acetatne, benzensulfonatne, benzoatne, bikarbonatne, bitartratne, bromidne, kalcijum edetatne, kamsilatne, karbonatne, hloridne, citratne, dihidrohloridne, edetatne, edisilatne, estolatne, esilatne, fumaratne, gliceptatne, glukonatne, glutamatne, glikolilarsanilatne, heksilrezorcinatne, hidrobromidne, hidrohloridne, hidroksinaftoatne, jodidne, izetionatne, laktatne, laktobionatne, malatne, maleatne, malonatne, mandelatne, mezilatne, metilsulfatne, mukatne, napsilatne, nitratne, pamoatne, pantotenatne, fosfatne/difosfatne, poligalakturonatne, salicilatne, stearatne, subacetatne, sukcinatne, sulfatne, hidrogensulfatne, tanatne, tartratne, teoklatne, tozilatne, i trietjodidne soli. Farmaceutski prihvatljive bazne/katjonske soli uključuju natrijumove, kalijumove, kalcijumove, magnezijumove, dietanolaminske, N-metil-D-glukaminske, L-lizinske, L-argininske, amonijumske, etanolaminske, piperazinske i trietanolaminske soli.
[0151] Farmaceutski prihvatljiva kisela so formira se reakcijom slobodne bazne forme jedinjenja sa pogodnom neorganskom ili organskom kiselinom uključujući, ali ne ograničavajući se na bromovodoničnu, hlorovodoničnu, sumpornu, azotnu, fosfornu, ćilibarnu, maleinsku, mravlju, sirćetnu, propionsku, fumarnu, limunsku, vinsku, mlečnu, benzoevu, salicilnu, glutaminsku, asparaginsku, p-toluensulfonsku, benzensulfonsku, metansulfonsku, etansulfonsku, naftalensulfonsku kao što je 2-naftalensulfonska, ili heksansku kiselinu. Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so jedinjenja Formule (I) može sadržati ili biti, na primer, hidrobromidna, hidrohloridna, sulfatna, nitratna, fosfatna, sukcinatna, maleatna, formaratna, acetatna, propionatna, fumaratna, citratna, tartratna, laktatna, benzoatna, salicilatna, glutamatna, aspartatna, p-toluensulfonatna, benzensulfonatna, metansulfonatna, etansulfonatna, naftalensulfonatna (npr., 2‑ naftalensulfonatna) ili heksanoatna so.
[0152] Slobodnokiselinske ili slobodnobazne forme jedinjenja pronalaska mogu se pripremiti iz odgovarajućeg oblika bazne adicione soli, odnosno kisele adicione soli. Na primer, jedinjenje
[0155] 1
[0156] pronalaska u formi kisele adicione soli može se konvertovati u odgovarajući oblik slobodne baze tretiranjem pogodnom bazom (npr. rastvor amonijum hidroksida, natrijum hidroksid i slično). Jedinjenje pronalaska u formi bazne adicione soli može se konvertovati u odgovarajuću slobodnu kiselinu tretiranjem pogodnom kiselinom (npr. hlorovodonična kiselina, itd.).
[0157] Prolek-derivati jedinjenja pronalaska mogu se pripremiti postupcima koji su poznati prosečno obučenom stručnjaku u oblasti (npr., za dodatne detalje vidi Saulnier et al, Bioorg. Med. Chem. Letters, 1994, 4, 1985).
[0158] Protektovani derivati jedinjenja pronalaska mogu se pripremiti na načine koji su poznati prosečno obučenom stručnjaku u oblasti. Detaljan opis tehnika koje se mogu primeniti za stvaranje protektujućih grupa i njihovo uklanjanje mogu se naći u T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3. izdanje, John Wiley and Sons, Inc., 1999. Jedinjenja pronalaska mogu se pripremiti u vidu pojedinačnih stereoizomera reakcijom racemske smeše jedinjenja sa optički aktivnim sredstvom za razdvajanje, da se formira par dijastereoizomernih jedinjenja, razdvajanjem dijastereomera i preuzimanjem optički čistih enantiomera. Rezolucija enantiomera može se izvršiti korišćenjem kovalentnih dijastereomernih derivata jedinjenja pronalaska, ili korišćenjem disocijabilnih kompleksa (npr., kristalne dijastereomerne soli). Dijastereomeri imaju posebne fizičke osobine (npr., tačke topljenja, tačke ključanja, rastvorljivost, reaktivnost, itd.) i mogu se lako razdvojiti korišćenjem ovih različitosti. Dijastereomeri se mogu razdvojiti hromatografijom ili tehnikama razdvajanja/rezolucije na bazi razlika u rastvorljivosti. Optički čist enantiomer se zatim preuzima zajedno sa sredstvom za razdvajanje, na bilo koji praktičan način koji neće dovesti do racemizacije. Detaljniji opis tehnika primenljivih za rezoluciju stereoizomera jedinjenja iz racemske smeše može se naći u Jean Jacques, Andre Collet and Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981.
[0159] Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači, razblaživači, adjuvansi ili ekscipijenti za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama pronalaska uključuju tablete (obložene tablete) napravljene od, na primer, kolidona ili šelaka, gumiarabike, talka, titanijum dioksida ili šećera, kapsula (želatin), rastvora (vodeni ili vodeno-etanolni rastvor), sirupa koji sadrže aktivne supstance, emulzija ili inhalacionih praškova (od različitih saharida kao što su laktoza ili glukoza, soli i smeše ovih ekscipijenata jednih sa drugima) i aerosola (rastvori za inhaliranje sa ili bez propelanta).
[0160] Ekscipijenti koji se mogu koristiti uključuju, na primer, vodu, farmaceutski prihvatljive organske rastvarače kao što su parafini (npr. frakcije petroleuma), biljna ulja (npr. ulje od kikirikija ili susama), mono- ili polifunkcionalne alkohole (npr. etanol ili glicerol), nosače kao
[0163] 2
[0164] što su prirodni mineralni praškovi (npr. kaolin, gline, talk, kreda), sintetičke mineralne praškove (npr. visoko dispergovana silicijumska kiselina i silikati), šećere (npr. trščani šećer, laktoza i glukoza), emulgatore (npr. lignin, istrošeni sulfitni rastvori, metilceluloza, skrob i polivinilpirolidon) i lubrikanse (npr. magnezijum stearat, talk, stearinska kiselina i natrijum lauril sulfat).
[0165] Jedinjenja Formule (I) mogu se napraviti prema različitim postupcima, od kojih su neki poznati u struci. Na primer, mogu se koristiti postupci objavljeni u PCT publikaciji WO2011/060295, uz odgovarajuće modifikacije, da bi se pripremila jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Primeri postupaka za pripremanje jedinjenja pronalaska opisani su u ovom tekstu, uključujući Primere.
[0167] PRIMERI
[0169] Predmetni pronalazak je dodatno prikazan primerima koji slede, koji ilustruju pripremu jedinjenja Formule (I) u skladu sa pronalaskom. Primeri su dati samo u ilustrativne svrhe i nisu namenjeni, niti bi trebalo da se tumače kao da na bilo koji način ograničavaju pronalazak. Stručnjaci u ovoj oblasti će razumeti da se varijacije i modifikacije mogu napraviti bez promene obima pronalaska.
[0170] Spektri nuklearne magnetne rezonance (nuclear magnetic resonance, NMR) i masene spektrometrije (mass spectrometry, (MS) dobijeni za jedinjenja opisana u primerima u nastavku i ona opisana u ovom tekstu, u skladu su sa onim za jedinjenja formula ovog teksta.
[0172] Postupak tečne hromatografije-masene spektrometrije (liquid chromatography‑mass spectrometry, LC-MS):
[0174]
[0176] 1. Uzorci se puštaju na Agilent Technologies 6120 MSD sistemu sa Zorbax Eclipse XDB-C18 (3.5 μm) reverzno-faznom kolonom (4.6 x 50 mm) na sobnoj temperaturi uz stopu protoka od 1.5 mL/minutu.
[0177] 2. Mobilna faza koristi rastvarač A (voda/0.1% mravlja kiselina) i rastvarač B (acetonitril/0.1% mravlja kiselina): 95%/5%
[0178] 3. Maseni spektri (m/z) se snimaju uz korišćenje elektrosprej-jonizacije (electrospray ionization, ESI).
[0179] 4. Podaci o jonizaciji su zaokruženi na najbliži ceo broj.
[0180] Proton NMR spektri:
[0182] Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi<1>H NMR spektri se puštaju na Varian seriji Mercury 300 MHz ili Bruker 500 MHz. Svi zapaženi protoni se saopštavaju kao delovi po milionu (parts-per-million, ppm) nizvodno od tetrametilsilana uz korišćenje uobičajenih skraćenica za označavanje glavnih pikova: npr., s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet), m (multiplet) i br (široko).
[0184] Intermedijar 1: 1‑(2‑(2-metoksi‑5-nitrofenilamino)pirimidin‑4-il)‑3-metil‑1H-pirazol‑4-karbaldehid
[0186] Postupak B
[0188]
[0190]
[0192] Intermedijar 1
[0194] 1‑(2-hloropirimidin‑4-il)‑3-metil‑1H-pirazol‑4-karbaldehid (130 mg, 0.59 mmol) se doda smeši 2-metoksi‑5-nitroanilina (88.6 mg, 0.53 mmol), Pd(OAc)<2>(6.5 mmol, 0.029 mmol), (±)‑2,2’-bis(difenilfosfino)‑1,1’-binaftalena ((±)‑2,2’-bis(diphenylphosphino)‑1,1’-binaphthalene, BINAP, 36.5 mg, 0.059 mmol), K<2>CO<3>(161.8 mg, 1.17 mmol) u 10 mL 1,4-dioksana (degasifikovanje u trajanju od 20 min pre upotrebe). 1‑(2-hloropirimidin‑4-il)‑3-metil‑1H-pirazol‑4-karbaldehid se priprema poznatom procedurom, kao što je opisano u WO 2013/109882 A1.
[0195] Dobijena smeša se meša na 100 °C 5 h i zatim koncentruje u vakuumu. Doda se hladna voda i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtracijom, ispere pomoću DCM (5 mL) i suši dajući željeni Intermedijar 1 u vidu žute čvrste supstance (0.13 g, 65%); MS (ESI) m/z 355.4 [M+H]<+>.
[0197] Intermedijar 9: 1‑(2‑(4-fluoro‑3-nitrofenilamino)pirimidin‑4-il)‑3-metil‑1H-pirazol‑4-karbaldehid
[0198] Uz korišćenje 4-fluoro‑3-nitroanilina i 1‑(2-hloropirimidin‑4-il)‑3-metil‑1H-pirazol‑4-karbaldehida, Intermedijar 9 se priprema kao što je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 343.1 [M+H]<+>.
[0200] Intermedijar 10: 3-metil‑1‑(2‑(4-morfolino‑3-nitrofenilamino)pirimidin‑4-il)‑1H-pirazol‑4-karbaldehid
[0202] U rastvor Intermedijara 9 (200 mg, 0.59 mmol), DIPEA (0.20 mL, 1.17 mmol) u DMAA (10 mL) doda se morfolin (0.076 mL, 0.88 mmol). Reakciona smeša se greje na 80 °C tokom 2 h. Rastvarač se ukloni u vakuumu i smeša se ekstrahuje korišćenjem DCM. Sirova smeša se prečisti hromatografijom na koloni (0 do 5% MeOH u DCM) dajući željeni Intermedijar u vidu crvene čvrste supstance (220.2 mg, 92%); MS (ESI) m/z 410.2 [M+H]<+>.
[0204] Intermedijar 63: 1‑(2‑(4-fluoro‑2-metoksi‑5-nitrofenilamino)pirimidin‑4-il)‑3-fenil‑1H-pirazol‑4-karbaldehid
[0206] Uz korišćenje 4-fluoro‑2-metoksi‑5-nitroanilina i 1‑(2-hloropirimidin‑4-il)‑3-fenil‑1H-pirazol‑4-karbaldehida, Intermedijar 63 se priprema kao što je opisano u Postupku B; MS (ESI) m/z 435.1 [M+H]<+>.
[0208] Intermedijar 64: 1‑(2‑(2-metoksi‑4-morfolino‑5-nitrofenilamino)pirimidin‑4-il)‑3-fenil‑1H-pirazol‑4-karbaldehid
[0210] Uz korišćenje Intermedijara 63, Intermedijar 64 se priprema kao što je opisano za pripremanje Intermedijara 10; MS (ESI) m/z 502.2 [M+H]<+>.
[0212] Primer 1 (Ovaj primer više ne čini deo predmetnog pronalaska)
[0214] Jedinjenje 1: N‑(3‑(4‑(4‑(azetidin‑1-ilmetil)‑3-metil‑1H-pirazol‑1-il)pirimidin‑2-ilamino)‑4-metoksifenil) akrilamid
[0216]
[0218]
[0222] 2
[0223] Korak 1:
[0225] U rastvor Intermedijara 1 (35.0 mg, 0.10 mmol), diizopropiletilamina (DIPEA, 50 μL, 0.30 mmol) u dimetilacetamidu (dimethylacetamide, DMAA, 2 mL) doda se 18.5 mg azetidin hidrohlorida (0.20 mmol) na rt. Posle 20 min mešanja, u smešu se doda 62.8 mg natrijum triacetoksiborohidrida (NaBH(OAc)<3>, 0.30 mmol) i dobijena smeša se meša na rt 16 h. Rastvarač evaporiše u vakuumu i smeša se prečisti hromatografijom na koloni (0 do 10% MeOH u DCM) dajući 4‑(4‑(azetidin‑1-ilmetil)‑3-metil‑1H-pirazol‑1-il)‑N‑(2-metoksi‑5-nitrofenil)pirimidin‑2-amin u vidu crvene čvrste supstance (32.0 mg, 82%); MS (ESI) m/z 396.2 [M+H]<+>.
[0227] Korak 2:
[0229] U rastvor gornjeg nitro jedinjenja (56.0 mg, 0.14 mmol) u 3 mL smeše etanola i vode (5:1) doda se 78.2 mg gvožđa (1.42 mmol) i amonijum hlorid (38.0 mg, 0.71 mmol). Smeša se greje na 80 °C tokom 2 h. Doda se 2 M rastvor amonijaka u MeOH (2 mL) i rezultujuća rezidua se filtrira kroz Celite. Filtrat se koncentruje. Rezultujuća rezidua se ekstrahuje korišćenjem DCM, ispere zasić. rastvorom NaHCO<3>, zasićenim rastvorom soli, suši preko anhidrovanog Na<2>SO<4>. Sirovo ulje se prečisti hromatografijom na koloni (0 do 20% MeOH u DCM sa 0.1% NH<3>) dajući N‑(4‑(4‑(azetidin‑1-ilmetil)‑3-metil‑1H-pirazol‑1-il)pirimidin‑2-il)‑6-metoksibenzen‑1,3-diamin u vidu čvrste supstance prljavobele boje (38.0 mg, 69%); MS (ESI) m/z 366.2 [M+H]<+>.
[0231] Korak 3:
[0233] U rastvor gornjeg anilina (36.0 mg, 0.10 mmol) i DIPEA (18.8 μL, 0.11 mmol) u DCM (2 mL) doda se rastvor akriloil hlorida (8.01 μL, 0.10 mmol) u DCM (0.2 mL) na ‑20 °C. Smeša se meša 1 h i reakcija prekida dodavanjem zasić. rastvora NaHCO<3>. Smeša se ekstrahuje pomoću DCM i suši preko anhidrovanog Na<2>SO<4>. Sirova smeša se prečisti hromatografijom na koloni (0 do 10% MeOH u DCM sa 0.1% NH<3>) dajući jedinjenje iz naslova u vidu čvrste supstance prljavobele boje. (26.9 mg, 65%); MS (ESI) m/z 420.2 [M+H]<+>.
[0235] Primer 73
[0237] Jedinjenje 73: N‑(5‑(4‑(4‑((dimetilamino)metil)‑3-fenil‑1H-pirazol‑1-il)pirimidin‑2-ilamino)‑4-metoksi‑2-morfolinofenil)akrilamid
[0238] Uz korišćenje Intermedijara 64 i dimetilamina, jedinjenje iz naslova se priprema kao što je opisano u Primeru 1; MS (ESI) m/z 555.3 [M+H]<+>.
[0239] <1>H NMR: δ (DMSO-d<6>), 2.21 ppm (6H, s), 2.85~2.86 ppm (4H, t), 3.46 ppm (2H, s), 3.81~3.83 ppm (4H, t), 3.91 ppm (3H, s), 5.82~6.43 ppm (2H, dd), 6.72~6.76 ppm (1H, dd), 6.96 ppm (1H, s), 7.34~7.35 (1H, d), 7.41~7.43 ppm (1H, t), 7.47~7.50 ppm (2H, t), 8.04~8.05 ppm (2H, d), 8.18 ppm (1H, s), 8.53~8.54 ppm (1H, d), 9.07 ppm (1H, s), 9.15 ppm (2H, s)
[0240] Komparativni primer 1
[0242] Jedinjenje 146: 4‑(3‑((dimetilamino)metil)‑4-metil‑1H-pirol‑1-il)‑N‑(3,5-dimetilfenil)pirimidin‑2-amin
[0244] Jedinjenje 146 pripremljeno je kao što je opisano u US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 356.4 [M+H]<+>.
[0246] Komparativni primer 2
[0248] Jedinjenje 147: 1‑((1‑(2‑(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin‑4-il)‑3-metil‑1H-pirazol‑4-il)metil)azetidin‑3-ol
[0250] Jedinjenje 147 pripremljeno je kao što je opisano u US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 365.3 [M+H]<+>.
[0252] Komparativni primer 3
[0254] Jedinjenje 148: (R)‑1‑((1‑(2‑(3,5-dimetil‑4‑(2‑(pirolidin‑1-il)etoksi)fenilamino) pirimidin‑4-il)‑3-metil‑1H-pirazol‑4-il)metil)pirolidin‑3-ol
[0256] Jedinjenje 148 pripremljeno je kao što je opisano u US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 492.5 [M+H]<+>.
[0258] Komparativni primer 4
[0260] Jedinjenje 149: 1‑((1‑(2‑(4‑(2-hidroksietoksi)‑3,5-dimetilfenilamino)pirimidin‑4-il)‑3-metil‑1H-pirazol‑4-il)metil)azetidin‑3-ol
[0262] Jedinjenje 149 pripremljeno je kao što je opisano u US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 425.4 [M+H]<+>.
[0265] 2
[0266] Komparativni primer 5
[0268] Jedinjenje 150: 1‑((4-metil‑1‑(2‑(2-metilbifenil‑4-ilamino)pirimidin‑4-il)‑1H-pirol‑3-il)metil)azetidin‑3-ol
[0270] Jedinjenje 150 pripremljeno je kao što je opisano u US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 426.3 [M+H]<+>.
[0272] Komparativni primer 6
[0274] Jedinjenje 151: 1‑((3-ciklopropil‑1‑(2‑(4‑(2-hidroksietoksi)‑3,5-dimetilfenilamino) pirimidin‑4-il)‑1H-pirazol‑4-il)metil)azetidin‑3-ol
[0276] Jedinjenje 151 pripremljeno je kao što je opisano u US 8626132 B2; MS (ESI) m/z 451.5 [M+H]<+>.
[0278] Komparativni primer 7
[0280] Jedinjenje 152: 4‑(4‑((dimetilamino)metil)‑3-fenil‑1H-pirazol‑1-il)‑N‑(2-metoksi‑4-morfolino‑5-nitrofenil)pirimidin‑2-amin
[0282] Uz korišćenje Intermedijara 64a, jedinjenje 152 pripremljeno je kao što je opisano u pripremanju iz primera 1; MS (ESI) m/z 531.2 [M+H]<+>.
[0284] Komparativni primer 8
[0286] Jedinjenje 153: N1‑(4‑(4‑((dimetilamino)metil)‑3-fenil‑1H-pirazol‑1-il)pirimidin‑2-il)‑6-metoksi‑4-morfolinobenzen‑1,3-diamin
[0288] Uz korišćenje jedinjenja 152, jedinjenje 153 pripremljeno je kao što je opisano u pripremanju iz primera 1; MS (ESI) m/z 501.4 [M+H]<+>.
[0290] Komparativni primer 9
[0292] Jedinjenje 154: N‑(5‑(4‑(4‑((dimetilamino)metil)‑3-fenil‑1H-pirazol‑1-il)pirimidin‑2-ilamino)‑4-metoksi‑2-morfolinofenil)but‑3-enamid
[0294] Uz korišćenje jedinjenja 153, jedinjenje 154 pripremljeno je kao što je opisano u pripremanju iz 1; MS (ESI) m/z 569.3 [M+H]<+>.
[0297] 2
[0298] Komparativni primer 10
[0300] Jedinjenje 155: (E)‑N‑(5‑(4‑(4‑((dimetilamino)metil)‑3-fenil‑1H-pirazol‑1-il)pirimidin‑2-ilamino)‑4-metoksi‑2-morfolinofenil)pent‑2-enamid
[0302] Uz korišćenje jedinjenja 153, jedinjenje 155 pripremljeno je kao što je opisano u pripremanju iz primera 1; MS (ESI) m/z 583.3 [M+H]<+>.
[0304] Komparativni primer 11
[0306] Jedinjenje 156: (Z)‑N‑(5‑(4‑(4‑((dimetilamino)metil)‑3-fenil‑1H-pirazol‑1-il)pirimidin‑2-ilamino)‑4-metoksi‑2-morfolinofenil)heks‑3-enamid
[0308] Uz korišćenje jedinjenja 153, jedinjenje 157 pripremljeno je kao što je opisano u pripremanju iz primera 1; MS (ESI) m/z 597.3 [M+H]<+>.
[0310] Komparativni primer 12
[0312] Jedinjenje 157: N‑(5‑(4‑(4‑((dimetilamino)metil)‑3-fenil‑1H-pirazol‑1-il)pirimidin‑2-ilamino)‑4-metoksi‑2-morfolinofenil)propionamid
[0314] Uz korišćenje jedinjenja 153, jedinjenje 157 pripremljeno je kao što je opisano u pripremanju iz primera 1; MS (ESI) m/z 557.7 [M+H]<+>.
[0316] Komparativni primer 13
[0318] Jedinjenje 158: N‑(5‑(4‑(4‑(azetidin‑1-ilmetil)‑3-fenil‑1H-pirazol‑1-il)pirimidin‑2-ilamino)‑4-metoksi‑2-morfolinofenil)propionamid
[0320] Uz korišćenje jedinjenja 153, jedinjenje 158 pripremljeno je kao što je opisano u pripremanju iz primera 1; MS (ESI) m/z 569.7 [M+H]<+>.
[0322] Komparativni primer 14
[0324] Jedinjenje 159: N‑(5‑(4‑(4‑(azetidin‑1-ilmetil)‑3-fenil‑1H-pirazol‑1-il)pirimidin‑2-ilamino)‑4-metoksi‑2-morfolinofenil)‑2-fluoroakrilamid
[0326] Uz korišćenje jedinjenja 153, Jedinjenje 159 pripremljeno je kao što je opisano u pripremanju iz primera 1; MS (ESI) m/z 585.6 [M+H]<+>.
[0329] 2
[0330] BIOLOŠKI TESTOVI
[0332] 1. Testovi inhibicije kinaze
[0334] Jedinjenja predmetnog pronalaska testirana su da bi se izmerio njihov kapacitet da inhibiraju panel kinaza, koji uključuje SYK, KDR, JAK3, i EGFR mutante.
[0336] Postupak: Inhibicija enzimske aktivnosti SYK, KDR, JAK3, i EGFR mutantne kinaze
[0337] Jedinjenja pronalaska se inicijalno razblaže do 10 mM u 100% DMSO za skladištenje i naprave se u puferskom rastvoru za kinaze da se dobije jedinjenje koncentracije u rasponu od 1 uM do 10 uM. Serijska razblaženja jedinjenja pronalaska razliju se u ploču sa 96 bunarčića (Greiner Biosciences™), po 6 μL svaki. Kao referentno jedinjenje koristi se reverzibilni inhibitor prve generacije erlotinb i ireverzibilni inhibitor afatinib. Prečišćeni ljudski SYK, KDR pune dužine i skraćeni ljudski JAK3, EGFR mutanti kao što su del E746-A750, L858R, L858R/T790M i del E746-A750/T790M (Carna Biosciences™), razblaže se u puferu za kinaze i dodaju rastvorima jedinjenja i preinkubiraju 30 minuta (EGFR mutanti 2 sata) na sobnoj temperaturi. Zatim, ATP (Teknova™), približne koncentracije ATP (1 mM za EGFR mutante) i rastvor supstrata (Ulight™‑TK peptid za SYK, Ulight™‑Jak1 za KDR i JAK3, i Ulight™‑PolyGT za EGFR mutante (PerkinElmer™)) se dodaju (12 μL svaki) u bunarčiće koji sadrže rastvor jedinjenja i enzim i inkubiraju 1 sat. Posle inkubacije, u reakcione smeše se doda rastvor za zaustavljanje reakcije napravljen od EDTA, vode i Lance detekcionog pufera (PerkinElmer™) (po 12 μL) da bi se zaustavila fosforilacija. Posle dodavanja rastvora za zaustavljanje reakcije i 5 minuta šejkiranja, u reakcionu smešu se doda detekcioni rastvor koji sadrži antitelo obeleženo europijumom, vodu i Lance detekcioni pufer (po 12 μL) i ponovo inkubira 50 minuta. Fosforilacija supstrata bila je funkcija emisije na 665 nm merena posle dodavanja detekcionog rastvora i 50 minuta inkubacije.
[0338] Potencija jedinjenja označena je kao < 20 nM u IC<50>, 21 do 200 nM u IC<50>, 201 do 1000 nM u IC<50>i >1000 nM u IC<50>. Vrednost IC<50>je određena pomoću GraphPad Prism 5.
[0340] Rezultat
[0342] Jedinjenja Formule (I) pokazala su korisna farmakološka svojstva. Kako se ovde koristi, polovina maksimalne inhibitorne koncentracije (half maximal inhibitory concentration, IC<50>) označava 50% inhibiciju date kinazne aktivnosti (npr., 0% inhibicije u kontroli koja je tretirana bez inhibitora) jedinjenjima Formule (I). Jedinjenja Formule (I) pokazuju različite nivoe
[0345] 2
[0346] inhibicije date protein kinaze na panelu. Određena jedinjenja pokazuju potentnu inhibiciju svih testiranih EGFR mutanata i dobru selektivnost u odnosu na kinaze, KDR i SYK kao što je prikazano u Tabelama 1 do 5.
[0347] Pokazano je da Jedinjenje 73 Formule (I), tačnije, N‑(5‑(4‑(4‑((dimetilamino)metil)‑3-fenil‑1H-pirazol‑1-il)pirimidin‑2-ilamino)‑4-metoksi‑2-morfolinofenil)akrilamid, potentno inhibira kinaznu aktivnost JAK3 i sva četiri EGFR mutanta pri koncentraciji ATP od 1 mM (< 20 nM u IC<50>) ali slabo inhibira onu SYK i KDR pri približnoj ATP Km koncentraciji (vidi Tabele 1 do 5).
[0348] Referentno jedinjenje erlotinib pokazuje umerenu inhibiciju prema EGFR Del E746-A750 mutantu i EGFR L858R mutantu (20‑200 nM u IC<50>) ali malo ili nimalo inhibicije prema drugim EGFR mutantima, SYK, KDR i JAK3(>1000 nM u IC<50>). Ireverzibilni inhibitor afatinib pokazuje potentnu inhibiciju prema svim EGFR mutantima i JAK3 (< 20 nM u IC<50>) ali malo ili nimalo inhibicije prema SYK i KDR (>1000 nM u IC<50>). Jedinjenje 73 je slično ireverzibilnom inhibitoru afatinibu u pogledu potencije prema svim testiranim EGFR mutantima. Međutim, za razliku od afatiniba koji inhibira i EGFR mutante i divlji tip, Jedinjenje 73 pokazuje malo ili nimalo inhibicije protiv EGFR divljeg tipa (vidi Tabelu 1, Tabelu 2 i Sliku 1), što sugeriše da je selektivan prema divljem tipu EGFR. Pored toga, potentna i selektivna inhibicija (<20 nM) JAK3 ukazuje da može biti terapijski koristan za lečenje JAK3-posredovanih bolesti kao što su reumatoidni artritis, imunske bolesti, leukemija, limfom i metastatski kancer.
[0350] Tabela 1. Kinazna potencija EGFR mutanta (T790M) po reperezentativnim jedinjenjima Formule (I).
[0353]
[0357] 2
[0358]
[0360] Table 2. Kinazna potencija EGFR mutanata po reperezentativnim jedinjenjima Formule (I).
[0362]
[0364] Tabela 3. Kinazna potencija JAK3 po reperezentativnim jedinjenjima Formule (I).
[0366]
[0368] Tabela 4. Kinazna potencija SYK po reperezentativnim jedinjenjima Formule (I).
[0370]
[0371]
[0373] Tabela 5. Kinazna potencija KDR po reperezentativnim jedinjenjima Formule (I).
[0376]
[0378] 2. Test vijabilnosti ćelija
[0380] Jedinjenja pronalaska testirana su u pogledu svojih efekata na ćelijske linije NSCLC da bi se ilustrovala efikasnost pronalaska na ćelijskom nivou. Pogrešna regulacija i, posebno, prekomerna aktivacija EGFR mutanata uključena je u povišenu proliferaciju NSCLC linija. Među ovim ćelijskim linijama, ćelijska vijabilnost NSCLC PC9 zavisi od aktivacije EGFR del E746-A750 mutanta, kao što ona H1975 ćelija zavisi od aktivacije EGFR L858R/T790M mutanta. I ćelijska vijabilnost H2073 zavisi od divljeg tipa EGFR.
[0381] Prema tome, vijabilnost PC9 po jedinjenjima Formule (I) predstavlja ćelijsku potenciju testnog jedinjenja prema EGFR del E746-A750 mutantu, a ona H1975 je to prema EGFR L858R/T790M mutantu. I ona H2073 predstavlja potenciju divljeg tipa EGFR u NSCLC liniji.
[0382] Postupak
[0384] Jedinjenja pronalaska i referentna jedinjenja testiraju se prema H2073, PC9 i H1975 dobijenim od American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA). Ova ćelijska linija je održavana sa medijumom Memorijalnog instituta Roswell Park (Roswell Park Memorial Institute, RPMI) (GIBCO™) koji sadrži 10% fetalni goveđi serum (fetal bovine serum, FBS; GIBCO™) i 0.05 mM 2-merkaptoetanola. Ćelije se zaseju pri 3x10<3>ćelija/100 μL/bunarčiću u ploči za kulturu sa 96 bunarčića, i zatim se doda serijski razblaženo jedinjenje. Reverzibilni inhibitor prve generacije erlotinb i ireverzibilni inhibitor afatinib koriste se kao referentni inhibitor. Posle 72-satnog inkubacionog perioda na 37 °C, ćelije se podvrgnu ATPLite (Promega) testu za određivanje citotoksičnih efekata jedinjenja.
[0387] 1
[0388] Potencija jedinjenja je označena kao < 20 nM u IC<50>, 21 do 200 nM u IC<50>, 201 do 1000 nM u IC<50>i >1000 nM u IC<50>. Vrednost IC<50>je određena pomoću GraphPad Prism 5.
[0390] Rezultat
[0392] Kako se ovde koristi, polovina maksimalne inhibitorne koncentracije (IC<50>) označava 50% inhibiciju vijabilnosti date ćelije jedinjenjima Formule (I).
[0393] Tabela 6 prikazuje ćelijsku vijabilnost ćelija koje eksprimiraju mutantni EGFR u poređenju sa ćelijama koje eksprimiraju divlji tip EGFR i daje odnos selektivnosti ćelija koje eksprimiraju divlji tip EGFR i ćelija koje eksprimiraju mutant, za svako testirano jedinjenje. Jedinjenja Formule (I) pokazala su potentan raspon inhibicije (<20 nM u IC<50>) u PC9 ćeliji, i pored toga u H1975 ćeliji gde erlotinib nije pokazao nikakvu potentnu inhibiciju. Na primer, Jedinjenje 73 Formule (I), tačnije, N-(5-(4-(4-((dimetilamino) metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoksi-2-morfolinofenil)akrilamid, pokazalo je potentnu inhibiciju i u PC9 i u H1975 ćelijama, ali ne i u H2073, dok je afatinib pokazao potentnu inhibiciju u H2073, PC9 i H1975. Za razliku od afatiniba, nešto od ovog pronalaska pokazalo je veliku selektivnost prema divljem tipu EGFR na ćelijskom nivou (na primer, jedinjenje 73 sa > 200 puta većom selektivnošću u ćelijskoj potenciji, prikazano u Tabeli 6).
[0395] Tabela 6. Antiproliferativna aktivnost prema H2073, PC9 i H1975 odabranih jedinjenja Formule (I).
[0397]
[0401] 2
[0402] 3. Vestern analiza
[0404] Jedinjenja pronalaska i referentna jedinjenja testirana su u pogledu efekata na ćelijske linije NSCLC kako bi se izmerila molekularna potencija u odnosu na fosforilacioni nivo divljeg tipa i mutantnog EGFR i ilustrovala selektivnost u odnosu na p-divlji tip EGFR. Nivo inhibicije fosforilacije mutantnog EGFR u NSCLC linijama PC9 i H1975 treba ilustrovati kako bi se razumelo da li je u korelaciji sa potencijom kinaznog enzima i ćelijskom potencijom jedinjenja. Na osnovu ovih rezultata, selektivnost jedinjenja prema EGFR mutantima u odnosu na EGFR divljeg tipa može se razmatrati na fiziološki relevantnom molekularnom nivou.
[0406] Postupak
[0408] NSCLC linije H1299, PC9, i H1975 tretiraju se naznačenomm koncentracijom jedinjenja tokom 4 sata. Reverzibilni inhibitor prve generacije erlotinib i ireverzibilni inhibitor afatinib upotrebljavaju se kao referentni inhibitor. Za eksperiment aktivacije divljeg EGFR, ćelijska linija H1299 se istovremeno tretira dodavanjem 3 nM EGF liganda. Ćelije se liziraju u RIPA puferu (25 mM Tris•HCl pH 7.6, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 1% natrijum deoksiholat, 0.1% SDS) koji sadrži koktel inhibitora proteaze i fosfataze (Thermo scientific). Ekvivalentne količine proteina se razdvoje pomoću NuPAGE 4-12% Bis-Tris Gel sistema (Invitrogen™), i zatim prebace na poliviniliden difluoridne membrane. Membrane se testiraju anti-fosfo-Y1067 EGFR antitelom (Cell Signaling Technology™), i zatim skinu pomoću Restore Western Blot Stripping pufera (Thermo Scientific™). Membrane se ponovo testiraju anti-EGFR ili anti-aktin antitelom (Cell Signaling Technology™) radi procene kontrole nanošenja. Membrane se vizuelizuju pojačanom hemiluminescencijom.
[0409] Za izračunavanje inhibicije fosforilacionog nivoa p-EGFR divljeg tipa, p-EGFR del E746-A750 i p-EGFR L858R/T790M, intenzitet svake trake tretirane naznačenim koncentracijama inhibitora meri se denzitometrom da bi se to prevelo u numeričku vrednost i numerička vrednost svakog intenziteta uporedila u odnosu na svaku aktinsku kontrolu pri naznačenoj koncentraciji. IC<50>vrednost se određuje pomoću GraphPad Prism 5.
[0410] Rezultat
[0412] Kako se ovde koristi, polovina maksimalne inhibitorne koncentracije (IC<50>) ukazuje na 50% inhibiciju na datom fosforilacionom nivou na Y1068 svakog EGFR proteina (npr. p-EGFR divljeg tipa, p-EGFR del E746-A750 i p-EGFR L858R/T790M) jedinjenjima Formule (I).
[0413] Tabela 7 prikazuje inhibiciju fosforilacionog nivoa mutantnog EGFR u odnosu na divlji tip EGFR i daje odnos selektivnosti divljeg tipa prema mutantu za svako testirano jedinjenje. Odabrana jedinjenja Formule (I), kao što je jedinjenje 73, pokazala su potentnu inhibiciju prema p-EGFR del E746-A750 i p-EGFR L858R/T790M, ali ne i prema p-EGFR divljeg tipa (prikazano na Slici 1 i Tabeli 7), dok je afatinib pokazao potentnu inhibiciju i prema p-EGFR divljeg tipa, i prema p-EGFR del E746-A750 i prema p-EGFR L858R/T790M.
[0415] Tabela 7. Potencija u fosforilacionom nivou EGFR divljeg tipa i mutanata reprezentativnim jedinjenjima Formule (I)
[0418]
[0422] 4

Claims (13)

1. PATENTNI ZAHTEVI
1. Jedinjenje koje je hidratna forma N‑(5‑(4‑(4‑((dimetilamino)metil)‑3-fenil‑1H-pirazol‑1-il)pirimidin‑2-ilamino)‑4-metoksi‑2-morfolinofenil)akrilamida.
2. Jedinjenje koje je hidratna forma farmaceutski prihvatljive soli N‑(5‑(4‑(4‑((dimetilamino)metil)‑3-fenil‑1H-pirazol‑1-il)pirimidin‑2-ilamino)‑4-metoksi‑2-morfolinofenil)akrilamida.
3. Jedinjenje koje je farmaceutski prihvatljiva so N‑(5‑(4‑(4‑((dimetilamino)metil)‑3-fenil‑1H-pirazol‑1-il)pirimidin‑2-ilamino)‑4-metoksi‑2-morfolinofenil)akrilamida i kiseline odabrane od bromovodonične, hlorovodonične, sumporne, azotne, fosforne, ćilibarne, maleinske, mravlje, sirćetne, propionske, fumarne, limunske, vinske, mlečne, benzoeve, salicilne, glutaminske, asparaginske, p-toluensulfonske, benzensulfonske, metansulfonske, etansulfonske, naftalensulfonske, ili heksanske kiseline.
4. Jedinjenje iz patentnog zahteva 2, pri čemu farmaceutski prihvatljiva so je so kiseline odabrane od bromovodonične, hlorovodonične, sumporne, azotne, fosforne, ćilibarne, maleinske, mravlje, sirćetne, propionske, fumarne, limunske, vinske, mlečne, benzoeve, salicilne, glutaminske, asparaginske, p-toluensulfonske, benzensulfonske, metansulfonske, etansulfonske, naftalensulfonske, ili heksanske kiseline.
5. Jedinjenje iz patentnog zahteva 2, koje je hidratna forma soli metansulfonske kiseline i N‑(5‑(4‑(4‑((dimetilamino)metil)‑3-fenil‑1H-pirazol‑1-il)pirimidin‑2-ilamino)‑4-metoksi‑2-morfolinofenil)akrilamida.
6. Jedinjenje iz patentnog zahteva 3 koje je so metansulfonske kiseline i N‑(5‑(4‑(4‑((dimetilamino)metil)‑3-fenil‑1H-pirazol‑1-il)pirimidin‑2-ilamino)‑4-metoksi‑2-morfolinofenil)akrilamida.
7. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6 kao aktivni sastojak.
8. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6 ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 7, za upotrebu u terapiji.
9. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6 ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 7, za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja odabranih od odbacivanja alografta, bolesti grafta protiv domaćina, dijabetičke retinopatije, neovaskularizacije horoidee zbog makularne degeneracije povezane sa starenjem, psorijaze, artritisa, osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, invazije sinovijalnog panusa u artritisu, multiple skleroze, mijastenije gravis, dijabetesa melitusa, dijabetičke angiopatije, retinopatije kod nedonoščadi, fibroze, ateroskleroze, restenoze, autoimunske bolesti, alergije, respiratornih oboljenja, astme, odbacivanja transplanta, zapaljenja, tromboze, proliferacije krvnih sudova retine, zapaljenske bolesti creva, Crohn-ove bolesti, ulcerativnog kolitisa, bolesti kostiju, odbacivanja transplanta ili transplanta koštane srži, lupusa, hroničnog pankreatitisa, kaheksije, septičkog šoka, fibroproliferativnih i diferencijacionih bolesti ili poremećaja kože, oboljenja centralnog nervnog sistema, neurodegenerativnih bolesti, Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa oštećenjem nerava i degeneracijom aksona posle povrede mozga ili kičmene moždine, očnih bolesti, virusnih infekcija, bolesti srca, plućnih ili pulmonalnih bolesti, bubrežnih ili renalnih bolesti i bronhitisa.
10. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6 ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 7, za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja odabranih od kancera, odbacivanja alografta, bolesti grafta protiv domaćina, dijabetičke retinopatije, neovaskularizacije horoidee zbog makularne degeneracije povezane sa starenjem, psorijaze, artritisa, osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, invazije sinovijalnog panusa u artritisu, multiple skleroze, mijastenije gravis, dijabetesa melitusa, dijabetičke angiopatije, retinopatije kod nedonoščadi, ateroskleroze, restenoze, astme, odbacivanja transplanta, zapaljenja, tromboze, zapaljenske bolesti creva, Crohn-ove bolesti, ulcerativnog kolitisa, lupusa, hroničnog pankreatitisa, Alzheimer-ove bolesti i Parkinson-ove bolesti.
11. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6 ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 7, za upotrebu u lečenju kancera.
12. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, pri čemu je kancer hemangiom kod dece, nesitnoćelijski kancer pluća, kancer mokraćne bešike, kancer glave i vrata, kancer prostate, kancer dojke, kancer ovarijuma, kancer želuca ili pankreasa.
13. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, pri čemu je kancer nesitnoćelijski kancer pluća.
RS20260012A 2014-10-13 2015-10-13 Jedinjenja i kompozicije za modulisanje aktivnosti mutantne egfr kinaze RS67623B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462063394P 2014-10-13 2014-10-13
EP24166947.2A EP4421069B1 (en) 2014-10-13 2015-10-13 Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67623B1 true RS67623B1 (sr) 2026-02-27

Family

ID=55654993

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210608A RS61865B1 (sr) 2014-10-13 2015-10-13 Jedinjenja i kompozicije za moduliranje aktivnosti egfr mutant kinaze
RS20250168A RS66529B1 (sr) 2014-10-13 2015-10-13 Jedinjenja i kompozicije za modulaciju aktivnosti egfr mutant kinaze
RS20260012A RS67623B1 (sr) 2014-10-13 2015-10-13 Jedinjenja i kompozicije za modulisanje aktivnosti mutantne egfr kinaze
RS20200101A RS59900B1 (sr) 2014-10-13 2015-10-13 Jedinjenja i kompozicije za moduliranje aktivnosti egfr mutant kinaze

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210608A RS61865B1 (sr) 2014-10-13 2015-10-13 Jedinjenja i kompozicije za moduliranje aktivnosti egfr mutant kinaze
RS20250168A RS66529B1 (sr) 2014-10-13 2015-10-13 Jedinjenja i kompozicije za modulaciju aktivnosti egfr mutant kinaze

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200101A RS59900B1 (sr) 2014-10-13 2015-10-13 Jedinjenja i kompozicije za moduliranje aktivnosti egfr mutant kinaze

Country Status (30)

Country Link
US (2) US9593098B2 (sr)
EP (5) EP3929190B1 (sr)
JP (3) JP6524221B2 (sr)
KR (5) KR102208775B1 (sr)
CN (2) CN111686110B (sr)
AU (1) AU2015331166B2 (sr)
BR (1) BR112017007769B1 (sr)
CA (1) CA2962914C (sr)
CY (3) CY1122737T1 (sr)
DK (4) DK3929190T3 (sr)
ES (4) ES2770058T3 (sr)
FI (3) FI4421069T3 (sr)
FR (1) FR25C1021I2 (sr)
HR (4) HRP20251702T1 (sr)
HU (4) HUE048006T2 (sr)
LT (5) LT3207035T (sr)
MX (3) MX2017003181A (sr)
NL (1) NL301329I2 (sr)
NO (1) NO2025025I1 (sr)
NZ (1) NZ730012A (sr)
PH (1) PH12017500488A1 (sr)
PL (4) PL4421069T3 (sr)
PT (4) PT3604294T (sr)
RS (4) RS61865B1 (sr)
RU (1) RU2727700C2 (sr)
SG (1) SG11201701960XA (sr)
SI (4) SI3207035T1 (sr)
SM (4) SMT202500500T1 (sr)
TW (2) TWI730331B (sr)
WO (1) WO2016060443A2 (sr)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3929190B1 (en) * 2014-10-13 2024-12-25 Yuhan Corporation Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities
WO2017044434A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
EP3399968B8 (en) 2016-01-07 2021-12-01 Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd. Selective inhibitors of clinically important mutants of the egfr tyrosine kinase
AU2017269335B2 (en) 2016-05-26 2021-07-01 Recurium Ip Holdings, Llc EGFR inhibitor compounds
KR102030886B1 (ko) * 2016-09-23 2019-10-10 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 신규한 이미다졸일 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AR111469A1 (es) * 2017-04-21 2019-07-17 Yuhan Corp Sal de un compuesto del derivado de aminopiridina, una forma cristalina de la misma, y un proceso para preparar la misma
US11352352B2 (en) * 2017-06-13 2022-06-07 Beijing Adamadle Biotechnology Limited Liability Company Aminopyrimidine compound, preparation method therefor and use thereof
FI3658552T3 (fi) * 2017-07-28 2023-11-16 Yuhan Corp Menetelmä n-(5-((4-(4-((dimetyyliamino)metyyli)-3-fenyyli-1h-pyratsol-1-yyli)pyrimidin-2-yyli)amino)-4-metoksi-2-morfolinofenyyli)akryyliamidin valmistamiseksi saattamalla vastaava amiini reagoimaan 3-halopropionyylikloridin kanssa
EP3658553B1 (en) * 2017-07-28 2022-06-15 Yuhan Corporation Intermediates useful for the synthesis of aminopyrimidine derivatives, process for preparing the same, and process for preparing aminopyrimidine derivatives using the same
ES2959967T3 (es) * 2017-07-28 2024-02-29 Yuhan Corp Procedimiento de preparación deN-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida
EP3653622B1 (en) * 2017-08-30 2022-12-28 Shenzhen TargetRx, Inc. Aminopyrimidine compound and composition comprising same and use thereof
CN108017633A (zh) * 2018-01-30 2018-05-11 天津大学 N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺衍生物及应用
CN108047207A (zh) * 2018-01-30 2018-05-18 天津大学 N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺氘代物及应用
CA3112043A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
KR20200043618A (ko) * 2018-10-18 2020-04-28 주식회사유한양행 아미노피리미딘 유도체 또는 이의 염을 포함하는 경구투여용 약학 조성물
WO2020125391A1 (zh) * 2018-12-21 2020-06-25 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白激酶活性的氨基嘧啶类化合物
SG11202108311RA (en) 2019-02-26 2021-09-29 Janssen Biotech Inc Combination therapies and patient stratification with bispecific anti-egfr/c-met antibodies
AU2020240382B2 (en) 2019-03-19 2022-08-25 Voronoi Inc. Heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
US12157730B2 (en) 2019-03-19 2024-12-03 Voronoi Inc. Heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
KR20210144844A (ko) 2019-03-29 2021-11-30 아스트라제네카 아베 비-소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 오시머티닙
CN111747950B (zh) * 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
US11850248B2 (en) 2019-05-14 2023-12-26 Yuhan Corporation Therapies with 3rd generation EGFR tyrosine kinase inhibitors
AU2020275272A1 (en) * 2019-05-14 2021-12-02 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with bispecific anti-EGFR/c-Met antibodies and third generation EGFR tyrosine kinase inhibitors
WO2020230091A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with bispecific anti-egfr/c-met antibodies and third generation egfr tyrosine kinase inhibitors
CN110128354A (zh) * 2019-06-20 2019-08-16 大连大学 一种5-氟-2-甲磺酰基-4-氨基嘧啶的制备方法
KR20210032093A (ko) 2019-09-16 2021-03-24 제이투에이치바이오텍 (주) Ｅｇｆｒ 돌연변이 키나제 성장 억제 효과를 나타내는 피리미딘 유도체 및 이의 의약 용도
US20210161897A1 (en) 2019-11-12 2021-06-03 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
JP2023510426A (ja) 2020-01-20 2023-03-13 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 癌を治療するための上皮細胞増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤
PH12022552076A1 (en) 2020-02-12 2023-11-29 Janssen Biotech Inc TREATMENT OF PATIENTS HAVING c-MET EXON 14 SKIPPING MUTATIONS
PH12022552454A1 (en) 2020-04-14 2024-02-05 Janssen Biotech Inc Pharmaceutical composition for oral administration comprising aminopyrimidine derivative or pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof
US20210369709A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Astrazeneca Ab EGFR TKIs FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER
KR20210152312A (ko) * 2020-06-08 2021-12-15 주식회사 종근당 카나비노이드 수용체 (cb1 수용체) 길항제로서의 4-(4,5-디하이드로-1h-피라졸-1-닐)피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
MX2023002980A (es) 2020-09-14 2023-06-06 Janssen Pharmaceutica Nv Terapias de combinación de inhibidores del fgfr.
TWI867047B (zh) * 2020-09-18 2024-12-21 南韓商沃若諾伊公司 雜芳基衍生物、其製備方法、及含彼作為活性成份之藥學組成物
TW202227425A (zh) * 2020-09-18 2022-07-16 南韓商沃若諾伊生物公司 雜芳基衍生物、彼之製法、及包含彼作為活性成份之藥學組成物
KR20220085735A (ko) * 2020-12-14 2022-06-22 보로노이바이오 주식회사 아이소옥사졸리딘 유도체 화합물 및 이의 용도
EP4335847A1 (en) * 2021-05-07 2024-03-13 Voronoi Inc. Heteroaryl derivative, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same as active ingredient
CN115667251A (zh) * 2021-05-17 2023-01-31 株式会社沃若诺伊生物 杂芳基衍生物化合物、及其用途
WO2022253261A1 (zh) 2021-06-01 2022-12-08 杭州领业医药科技有限公司 Lazertinib甲磺酸盐的水合物晶型及其制备方法和用途
KR102685187B1 (ko) 2021-10-15 2024-07-16 제이투에이치바이오텍 (주) Alk 및/또는 egfr 돌연변이 키나제 억제 효과를 나타내는 화합물 및 이의 의약 용도
TW202342057A (zh) 2022-02-07 2023-11-01 美商健生生物科技公司 用於減少用ｅｇｆｒ／ｍｅｔ雙特異性抗體治療之患者的輸注相關反應之方法
IL315848A (en) 2022-03-31 2024-11-01 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors in combination with an AKT inhibitor for cancer treatment
PE20250268A1 (es) 2022-04-28 2025-01-29 Astrazeneca Ab Compuestos heteroaromaticos biciclicos condensados y uso en el tratamiento del cancer
WO2023209088A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2023209090A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their application in the treatment of cancer
WO2023209086A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds for treating cancer
EP4543920A1 (en) 2022-06-27 2025-04-30 Astrazeneca AB Combinations involving epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
CN119654152A (zh) 2022-07-08 2025-03-18 阿斯利康(瑞典)有限公司 与hgf-受体抑制剂组合用于治疗癌症的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂
WO2025017409A1 (en) 2023-07-14 2025-01-23 Janssen Biotech, Inc. Dosing regimen for therapies comprising bispecific antiegfr/c-met antibodies
CN120035590A (zh) * 2022-11-03 2025-05-23 株式会社沃若诺伊 Egfr抑制剂的延胡索酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐和柠檬酸盐
CA3228195A1 (en) 2023-05-23 2025-06-30 Janssen Biotech, Inc. Methods for treatment of non-small cell lung cancer (nsclc)
CN116655600B (zh) * 2023-05-23 2025-08-22 江南大学 一种取代的2-芳氨基嘧啶类化合物、药物组合物及其用途
WO2025052273A1 (en) 2023-09-05 2025-03-13 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating non-small cell lung cancer
WO2026009146A1 (en) 2024-07-01 2026-01-08 Hetero Labs Limited Benzimidazole compounds as egfr inhibitors
CA3278557A1 (en) 2024-08-13 2026-03-01 Janssen Biotech, Inc. Methods for reducing dermatologic adverse events in patients treated with egfr/met bispecific antibodies
WO2026038160A1 (en) 2024-08-13 2026-02-19 Janssen Biotech, Inc. Methods for reducing infusion-related reactions in patients treated with egfr/met bispecific antibodies
WO2026042017A1 (en) 2024-08-19 2026-02-26 Janssen Biotech, Inc. Amivantamab in combination with lazertinib for the treatment of non-small cell lung cancer (nsclc)
WO2026047630A1 (en) 2024-08-31 2026-03-05 Hetero Labs Limited Heterocyclic compounds as egfr inhibitors
WO2026053183A1 (en) 2024-09-09 2026-03-12 Hetero Labs Limited Benzothiazole and benzoxazole compounds as egfr inhibitors

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6172005B1 (en) 1997-03-11 2001-01-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heteroaryl azole herbicides
EP1257546A1 (en) 2000-02-17 2002-11-20 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ526472A (en) 2000-12-21 2004-04-30 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
MXPA04004178A (es) 2001-11-01 2004-09-06 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroarilaminas como inhibidores de glucogeno cintasa cinasa 3beta.
BR0316680A (pt) * 2002-11-28 2005-10-18 Schering Ag Pirimidinas inibidoras de chk, pdk e akt, sua produção e uso como agentes farmacêuticos
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4428565B2 (ja) 2004-10-05 2010-03-10 東京エレクトロン株式会社 処理液塗布装置
MX2007004488A (es) 2004-10-13 2007-09-11 Wyeth Corp Analogos de anilino-pirimidina n-bencenosulfonilo sustituidos.
AU2005322855B2 (en) 2004-12-30 2012-09-20 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
US20070072894A1 (en) 2005-03-24 2007-03-29 Kempf J V Synthesis of pyrroloquinoline quinone (PQQ)
JP5007029B2 (ja) 2005-07-13 2012-08-22 Ｎｔｎ株式会社 グリース組成物および該グリース封入転がり軸受
AU2006283935A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused pyrazole as p38 MAP kinase inhibitors
JP2007117465A (ja) 2005-10-28 2007-05-17 Sharp Corp 集塵器およびそれを備えた電気掃除機
GB2450046B (en) 2006-03-29 2011-03-09 Kt Freetel Co Ltd Digital device and method for providing additional service by using the same
JP5255559B2 (ja) 2006-03-31 2013-08-07 アボット・ラボラトリーズ インダゾール化合物
BRPI0709949A2 (pt) 2006-04-12 2011-08-30 Wyeth Corp composto de fórmula iii; método de inibir atividade quinase em uma célula; método de inibir atividade quinase em um mamìfero; composição farmacêutica; método de tratar uma condição dependente de quinase; método de tratar uma doença associada com ativação de nf-kb; método de tratar proliferação de célula tumoral, crescimento de célula tumoral, ou tumorigênese; método de reduzir inflamação; método de tratar uma condição inflamatória ou autoimune; método de tratar uma condição cardiovascular, metabólica ou isquêmica; método de tratar uma doença infecciosa; método de tratar uma condição pré ou pós menopausa; e método de tratar osteoporose
EP2125781A2 (en) 2006-12-20 2009-12-02 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
TWI546290B (zh) * 2008-06-27 2016-08-21 賽基艾維洛米斯研究股份有限公司 雜芳基化合物及其用途
KR101705158B1 (ko) * 2009-05-05 2017-02-09 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｅｇｆｒ 억제제 및 질환 치료방법
MX2012005332A (es) * 2009-11-13 2012-10-15 Oscotec Inc Inhibidores de cinasa.
PL2678332T3 (pl) * 2011-02-25 2016-12-30 Pochodne diaminopirymidyny i sposoby ich wytwarzania
CN103702990B (zh) * 2011-07-27 2015-09-09 阿斯利康(瑞典)有限公司 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物作为egfr调谐子用于治疗癌症
US8871778B2 (en) 2012-01-20 2014-10-28 Genosco Substituted pyrimidine compounds and their use as SYK inhibitors
CN104583195B (zh) * 2012-09-12 2018-08-17 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的含氮杂芳环衍生物
US8957080B2 (en) * 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
ES2792979T3 (es) * 2013-08-22 2020-11-12 Jubilant Biosys Ltd Compuestos de pirimidina sustituidos, composiciones y aplicaciones médicas de los mismos
WO2015094803A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CN104860941B (zh) 2014-02-25 2017-03-22 上海海雁医药科技有限公司 2,4‑二取代苯‑1,5‑二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
WO2015188777A1 (en) * 2014-06-12 2015-12-17 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Certain protein kinase inhibitors
CN110526912B (zh) 2014-06-19 2023-02-14 武田药品工业株式会社 用于激酶抑制的杂芳基化合物
EP3929190B1 (en) * 2014-10-13 2024-12-25 Yuhan Corporation Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities
CN104788427B (zh) * 2015-02-05 2017-05-31 上海泓博智源医药股份有限公司 3‑(2‑嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
KR20170066650A (ko) 2017-06-14
FR25C1021I2 (fr) 2026-02-06
AU2015331166A1 (en) 2017-03-30
AU2015331166B2 (en) 2018-04-26
EP3207035A4 (en) 2018-03-14
HUE048006T2 (hu) 2020-05-28
CY2025016I1 (el) 2026-02-25
NZ730012A (en) 2019-06-28
HUE054848T2 (hu) 2021-09-28
KR20230010836A (ko) 2023-01-19
HUS2500023I1 (hu) 2025-06-28
LTPA2025522I1 (sr) 2025-06-25
PL4421069T3 (pl) 2026-03-23
PT3207035T (pt) 2020-02-19
CA2962914A1 (en) 2016-04-21
RU2017116598A3 (sr) 2018-11-21
SMT202500500T1 (it) 2026-03-09
LT4421069T (lt) 2026-02-10
RS59900B1 (sr) 2020-03-31
SI3604294T1 (sl) 2021-08-31
RS61865B1 (sr) 2021-06-30
FIC20250023I1 (fi) 2025-06-06
RU2017116598A (ru) 2018-11-21
FR25C1021I1 (fr) 2025-08-01
EP3929190A1 (en) 2021-12-29
EP3207035B1 (en) 2019-11-20
SI3929190T1 (sl) 2025-04-30
KR20210011068A (ko) 2021-01-29
US9593098B2 (en) 2017-03-14
EP3207035A2 (en) 2017-08-23
PL3929190T3 (pl) 2025-06-09
LT3207035T (lt) 2020-02-25
MX2021010761A (es) 2022-06-09
DK3207035T3 (da) 2020-01-27
ES3009926T3 (en) 2025-03-31
CY1124359T1 (el) 2022-07-22
US20160102076A1 (en) 2016-04-14
WO2016060443A3 (en) 2016-06-23
PT3929190T (pt) 2025-02-19
NO2025025I1 (no) 2025-06-05
USRE50528E1 (en) 2025-08-12
HRP20210949T1 (hr) 2021-09-03
EP3604294A1 (en) 2020-02-05
TWI664173B (zh) 2019-07-01
HRP20200201T1 (hr) 2020-05-15
DK4421069T3 (da) 2026-01-19
KR20200014944A (ko) 2020-02-11
CN106795144B (zh) 2020-06-16
SMT202500069T1 (it) 2025-03-12
EP4725554A2 (en) 2026-04-15
PT3604294T (pt) 2021-07-29
EP3604294B1 (en) 2021-05-05
SMT202000059T1 (it) 2020-03-13
SMT202100266T1 (it) 2021-07-12
JP6754864B2 (ja) 2020-09-16
KR102208775B1 (ko) 2021-01-28
ES2770058T3 (es) 2020-06-30
FI4421069T3 (fi) 2026-01-21
EP3929190B1 (en) 2024-12-25
RU2020123547A (ru) 2020-08-18
RS66529B1 (sr) 2025-03-31
TW201619150A (zh) 2016-06-01
CA2962914C (en) 2018-10-23
HRP20250213T1 (hr) 2025-04-25
JP2019163277A (ja) 2019-09-26
EP4421069B1 (en) 2025-12-10
KR20240074820A (ko) 2024-05-28
MX2020002168A (es) 2021-09-07
TWI730331B (zh) 2021-06-11
NL301329I2 (nl) 2025-09-09
MX385942B (es) 2025-03-18
JP6524221B2 (ja) 2019-06-05
SI4421069T1 (sl) 2026-03-31
DK3929190T3 (da) 2025-02-24
JP2020196740A (ja) 2020-12-10
KR102662358B1 (ko) 2024-04-30
PL3207035T3 (pl) 2020-06-01
DK3604294T3 (da) 2021-06-28
TW201938553A (zh) 2019-10-01
CN111686110B (zh) 2023-06-16
PL3604294T3 (pl) 2021-11-02
KR102487451B1 (ko) 2023-01-11
SG11201701960XA (en) 2017-04-27
PT4421069T (pt) 2026-01-12
BR112017007769A2 (pt) 2018-01-16
WO2016060443A2 (en) 2016-04-21
CN111686110A (zh) 2020-09-22
ES3058882T3 (en) 2026-03-13
CN106795144A (zh) 2017-05-31
LT3929190T (lt) 2025-02-25
FI3929190T3 (fi) 2025-02-28
RU2727700C2 (ru) 2020-07-23
LT3604294T (lt) 2021-07-26
KR102073854B1 (ko) 2020-02-05
PH12017500488A1 (en) 2017-07-31
BR112017007769B1 (pt) 2023-10-10
ES2879474T3 (es) 2021-11-22
CY1122737T1 (el) 2021-03-12
SI3207035T1 (sl) 2020-04-30
MX2017003181A (es) 2017-07-20
CY2025016I2 (el) 2026-02-25
JP2017530999A (ja) 2017-10-19
HRP20251702T1 (hr) 2026-03-13
EP4421069A1 (en) 2024-08-28
HUE070874T2 (hu) 2025-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE50528E1 (en) Compounds and compositions for modulating EGFR mutant kinase activities
RU2838180C1 (ru) Соединения и композиции для модуляции киназной активности мутантов egfr
RU2822389C2 (ru) Соединения и композиции для модуляции киназной активности мутантов egfr
HK40109469A (en) Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities
BR122023014950B1 (pt) Compostos derivados de aminopirimidina, composição farmacêutica que compreende os ditos compostos e uso terapêutico dos mesmos
HK40037313A (en) Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities
HK40037313B (en) Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities
HK1236928A1 (en) Compounds and compositions for modulating egfr mutant kinase activities
HK1236928B (zh) 用於调节egfr突变体激酶活性的化合物和组合物