ES3059191T3

ES3059191T3 - Crystalline form of n-butyldeoxygalactonojirimycin

Info

Publication number: ES3059191T3
Application number: ES18728624T
Authority: ES
Inventors: Vitor Oliveira; Ivan Pogorelic; Jean-Paul Roduit
Original assignee: Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2017-06-01
Filing date: 2018-05-31
Publication date: 2026-03-19
Anticipated expiration: 2038-05-31
Also published as: WO2018220131A1; LT3630725T; CN110799497A; NZ760100A; EP3630725A1; JP6937850B2; IL270961B2; JP2021185184A; UA125938C2; FI3630725T3; KR20200011992A; US11713297B2; PT3630725T; CL2019003478A1; MA48944B1; MA48944A; AU2018278247B2; IL270961A; EP3630725B1; DK3630725T3

Abstract

La invención se refiere a una forma cristalina de [(2R,3S,4R,5S)-1-butil-2-(hidroximetil)-piperidina-3,4,5-triol, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que contienen dicha forma cristalina y su uso como medicamento, especialmente como inhibidor de la biosíntesis de glicolípidos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Forma cristalina de N-butildeoxigalactonojirimicina

[0003] Campo de la invención

[0004] La invención se refiere a una forma cristalina de N-butildeoxigalactonojirimicina, [(2R,3S,4R,5S)-1-butil-2-(hidroximetil)piperidina-3,4,5-triol, en lo sucesivo también denominado "COMPUESTO"] :

[0007]

[0010] en el que dicha forma cristalina consiste en partículas que tienen una distribución de tamaño de partícula, en el que D50 es igual o mayor que 50 µm, como se define en las reivindicaciones; composiciones farmacéuticas que comprenden dicha forma cristalina, y su uso como inhibidor de la biosíntesis de glicolípidos en un procedimiento de reducción de sustrato para reducir la cantidad de glicolípidos en un paciente que tiene una enfermedad de almacenamiento de glicolípidos o un trastorno relacionado; especialmente en el tratamiento de la enfermedad de Fabry.

[0011] Se describe el uso de dicha forma cristalina en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C, enfermedad de Gaucher tipos 1, 2 y 3, gangliosidosis GM2 (enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Sandhoff, variante AB de gangliosidosis GM2), gangliosidosis GM1, enfermedad de Fabry, enfermedad de Schindler, Síndrome de Smith-Lemly-Opitz, enfermedad de Tánger, mucolipidosis IV, mucopolisacaridosis, sinucleopatías GbA1 y sus síndromes, enfermedad de Huntington, enfermedad renal poliquística, enfermedad de Darier y síndrome de Guillain-Barré.

[0012] Además de las enfermedades de almacenamiento de glicolípidos mencionadas anteriormente o trastornos relacionados, la utilidad potencial de los iminosugars en el tratamiento de los componentes inflamatorios de los tumores malignos humanos; enfermedades infecciosas tales como infección del tracto urinario; trastornos neuronales y procesos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Parkinson y sus síndromes, accidente cerebrovascular, lesiones de la médula espinal, enfermedad de la neurona motora (ELA), esclerosis múltiple y demencia con cuerpos de Lewy; enfermedades inflamatorias y otros trastornos asociados con el reclutamiento y activación de macrófagos, que incluyen artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, asma y sepsis; Enfermedad de Krabbe; y se ha propuesto la fibrosis quística (véase, por ejemplo, WO1999/062517, WO2002/055498, WO2006/037069, WO2006/125141, WO2007/014327, WO2007/123403, WO2009/001097). El documento US2014/0243369 divulga una forma cristalina del compuesto N-butil deoxinojirimicina (miglustat). El polimorfismo cristalino de compuestos orgánicos se analiza en Mino R. Caira et al., Topics in Current Chemistry 1998, doi: 10.1007/3-540-69178-2_5.

[0013] La N-butildeoxigalactonojirimicina se conoce como inhibidor de la glucosilceramida sintasa (GCS; ceramida glucosiltransferasa, UDP-glucosa: ceramida glucosiltransferasa, UDP-glucosa: N-acilsfingosina D-glucosiltransferasa, EC 2.4.1.80) (WO1994/026714) La N-butildeoxigalactonojirimicina se conoce además como inhibidor de la glucosilceramidasa no lisosómica (GbA2, glucosilceramidasa beta 2). El documento EP0536402, correspondiente a WO1992/000277, divulga un procedimiento no específico para la fabricación del compuesto N-n-butil-1-deoxigalactostatina (Ejemplo 23) en el que el nombre químico es equivalente al nombre utilizado en el presente documento: (2R,3S,4R,5S)-1-butil-2-(hidroximetil)piperidina-3,4,5-triol.

[0014] Los inhibidores de GCS pueden encontrar uso en el tratamiento de enfermedades de almacenamiento de glucolípidos, enfermedades asociadas con la acumulación de glucolípidos, cánceres en los que la síntesis de glucolípidos es anormal, enfermedades infecciosas causadas por microorganismos que usan glucolípidos de la superficie celular como receptores, enfermedades infecciosas en las que la síntesis de glucosilceramida es esencial o importante, enfermedades en las que se produce una síntesis excesiva de glicolípidos, trastornos neuronales y lesiones neuronales, seleccionar los valores de bloque mayores que un umbral preestablecido de los valores de bloque contados;

[0015] GCS es una enzima intracelular que cataliza el ensamblaje de uridina difosfato-glucosa y ceramida en el glucolípido, glucosilceramida. Se ha explorado el papel de GCS en la regulación de los niveles de ceramida, ya que esta molécula puede inducir la muerte celular apoptótica. También se ha investigado el papel de GCS en el mantenimiento de las 'balsas' de colesterol/glicolípidos, dominios de membrana de superficie celular de permeabilidad especializada y funcionalidad que parecen estar involucrados en una variedad de eventos de transducción de señales.

[0016] Se considera que GCS es un objetivo para tratar ciertas enfermedades humanas. La glucosilceramida y los glucolípidos estructuralmente relacionados se almacenan en los lisosomas de pacientes con enfermedades genéticamente heredadas, que resultan de una mutación en una de las enzimas degradantes de los glucolípidos esenciales, por ejemplo Enfermedad de Gaucher, gangliosidosis GM2 (enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Sandhoff, variante AB de gangliosidosis GM2), gangliosidosis GM1 y enfermedad de Fabry. El almacenamiento de glucolípidos también se produce en algunos tejidos con enfermedades de almacenamiento genético, como la enfermedad de Niemann-Pick tipo C, mucopolisacaridosis y mucolipidosis tipo IV (por ejemplo, tejido neuronal), o con enfermedades genéticas de estructura orgánica, como enfermedad renal poliquística (por ejemplo, tejido renal) Los inhibidores de GCS pueden aplicarse para reducir la tasa de síntesis de glicolípidos en las células enfermas, de modo que haya menos glicolípidos presentes para almacenar, un enfoque de tratamiento denominado terapia de reducción de sustrato. Los estudios han demostrado que los inhibidores de GCS pueden usarse para reducir la acumulación de glicolípidos que se observan en modelos celulares y animales de almacenamiento de glicolípidos. El inhibidor de GCS N-butildeoxinojirimicina (NB-DNJ) está indicado en la UE y los EE. UU. Para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher tipo 1, y en la UE también para el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C.

[0017] GbA2 se considera un objetivo para el tratamiento de ciertas enfermedades humanas. La eliminación del gen GbA2 en ratones con enfermedad de Gaucher (PK Mistry et al.; Proc Natl Acad Sci USA 2014; 111 (13): 4934-9) y los ratones Niemann-Pick tipo C rescatan notablemente su fenotipo clínico, lo que sugiere que los inhibidores de GbA2 pueden ser utilizado para tratar la enfermedad de Gaucher u otras enfermedades de almacenamiento de glucolípidos. La eliminación del gen GbA2 en ratones con enfermedad de Gaucher sometidos a colitis inducida por sulfato de dextrano sódico, o la inhibición farmacológica de GbA2 en células bronquiales epiteliales de fibrosis quística sometidas a infección por Pseudomonas aeruginosa redujeron la respuesta inflamatoria, lo que sugiere que los inhibidores de GbA2 pueden usarse para tratar enfermedades inflamatorias o la inflamación inherente a otras enfermedades.

[0018] El documento WO1994/026714 describe COMPUESTO, un proceso para la producción del mismo, y su uso como inhibidor de la biosíntesis de glicolípidos. El documento WO2004/054975 describe un proceso alternativo para la preparación de COMPUESTO, en el que se describe que COMPUESTO se obtiene como un polvo blanco a blanquecino.

[0019] En un estudio de fase lb en pacientes que padecen la enfermedad de Fabry, el tratamiento con COMPUESTO además de la terapia de reemplazo enzimático demostró una marcada disminución en los niveles plasmáticos de sustratos metabólicos que se cree que están relacionados con el desarrollo de la enfermedad.

[0020] Ahora se ha descubierto que, bajo ciertas condiciones, se puede encontrar una forma cristalina particular de COMPUESTO. Además, se han encontrado ciertos procesos de fabricación de dicha forma cristalina de COMPUESTO. Dicha forma cristalina de COMPUESTO es nueva y puede tener propiedades ventajosas en vista del uso potencial de COMPUESTO como ingrediente farmacéutico activo. Tales propiedades ventajosas de COMPUESTO pueden incluir cantidades más bajas de impurezas; perfil de impurezas farmacológicamente más favorable; mejor estabilidad química y/o física; buenas propiedades de flujo; buenas propiedades de friabilidad; menor tendencia a formar grumos o aglomerarse durante el almacenamiento, menos coloración, baja higroscopicidad; mejor reproducibilidad en la fabricación (por ejemplo, mejores parámetros de filtración, mejor reproducibilidad de la formación y/o mejor sedimentación); y/o morfología definida y/o tamaño de partícula, tal como una distribución de tamaño de partícula especialmente adaptada adecuada para la mezcla directa, por ejemplo, con la excipiente lactasa farmacéuticamente aceptable (tal como especialmente lactasa anhidra). Tal combinación directa de COMPUESTO y uno o más diluyentes, como especialmente lactasa, puede conducir a un menor riesgo y/o un mayor rendimiento al aumentar la escala, y puede exhibir una baja tendencia a la segregación y buenas propiedades galénicas (como mejores propiedades de flujo y/o menos tendencia a la adherencia y/o mejor densidad de derivación y/o densidad aparente) y puede ser adecuado para la preparación de formulaciones farmacéuticas sólidas (como especialmente para el llenado de cápsulas). Tal forma cristalina de COMPUESTO puede ser particularmente adecuada en un proceso de fabricación de ciertas composiciones farmacéuticas en caso de que se requiera una alta carga de fármaco. En particular, dependiendo de la indicación del objetivo, puede requerirse una dosis alta de COMPUESTO de aproximadamente 2 g por día. Además, se sabe que los iminosugars como COMPOUND tienen un sabor desagradable y duradero que requiere un enmascaramiento y/o encapsulación eficaz del ingrediente activo cuando se administra por vía oral. Los procesos de fabricación de dicha forma cristalina pueden ser particularmente simples, rentables, escalables y transferibles.

[0021] Descripción de las Figuras

[0022] La Figura 1 muestra el diagrama de difracción de rayos X en polvo del COMPUESTO en una forma cristalina 1 como se obtiene del Ejemplo 1. El diagrama de difracción de rayos X muestra picos que tienen una intensidad relativa, en comparación con el pico más intenso del diagrama, de los siguientes porcentajes (intensidades de pico relativas entre paréntesis) en los ángulos de refracción indicados 2theta (se informan picos seleccionados del intervalo 3-30º 2theta): 5,6º (100 %), 12,4º (11 %), 13,4º (9 %), 14,8º (11 %), 16,8º (16 %), 17,7° (11 %), 19,4º (7 %), 21,5º (25 %), 22,1º (9 %) y 24,2º (11 %).

[0023] Para evitar cualquier duda, los picos mencionados anteriormente describen los resultados experimentales de la difracción de rayos X en polvo que se muestra en la figura 1. Se entiende que, en contraste con la lista de picos anterior, solo se requiere una selección de picos característicos para y caracterizar inequívocamente el COMPUESTO en la forma cristalina respectiva de la presente invención. En los diagramas de difracción de rayos X de la figura 1, el ángulo de refracción 2theta (2ϴ) se representa en el eje horizontal y los recuentos en el eje vertical.

[0024] Descripción detallada de la invención

[0025] La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. El asunto objeto que no está comprendido en las reivindicaciones no forma parte de la invención actualmente reivindicada.

[0026] 1) Una primera realización de la invención se refiere a una forma cristalina de COMPUESTO; caracterizado por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 2ϴ : 5,6º, 17,7 ° y 21,5º, y en el que dicha forma cristalina consiste en partículas que tienen una distribución de tamaño de partícula, en la que D50 es igual o mayor que 50 µm.

[0027] Se entiende que la forma cristalina de acuerdo con la realización 1) comprende COMPUESTO en una forma cristalina de la base libre (es decir, no en forma de sal). Además, dicha forma cristalina puede comprender un disolvente no coordinado y/o coordinado. El disolvente coordinado se usa aquí como término para un solvato cristalino. Del mismo modo, el solvente no coordinado se usa aquí como término para solvente fisiosorbido o físicamente atrapado (definiciones de acuerdo con el Polimorfismo en la Industria Farmacéutica (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), Capítulo 8: U.J. Griesser: La importancia de los solvatos). La forma cristalina 1 en particular no comprende disolvente/agua coordinado o no coordinado.

[0028] 2) Otra realización se refiere a una forma cristalina de COMPUESTO según la realización 1); caracterizado por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 2ɵ : 5,6º 12,4º, 14,8º, 17,7 ° y 21,5º.

[0029] 3) Otra realización se refiere a una forma cristalina de COMPUESTO según la realización 1) ; caracterizado por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 2ɵ : 5,6º 12,4º, 13,4º, 14,8º, 16,8º, 17,7 °, 19,4º, 21,5º, 22,1º y 24,2 º.

[0030] 4) Otra realización se refiere a una forma cristalina de COMPUESTO de acuerdo con la realización 1), que muestra esencialmente el patrón de difracción de rayos X en polvo como se representa en la figura 1.

[0031] Para evitar cualquier duda, siempre que una de las realizaciones anteriores se refiera a "picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 2ϴ ", dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene utilizando radiación combinada de Cu Kα1 y Kα2, sin pelar Kα2; y debe entenderse que la precisión de los 20 valores que se proporcionan aquí está en el intervalo de /- 0,1-0,2º. Notablemente, cuando se especifica un ángulo de refracción 2theta (2ϴ) para un pico en las realizaciones de la invención y las reivindicaciones, el valor 2ɵ dado debe entenderse como un intervalo desde dicho valor menos 0,2º a dicho valor más 0,2º (2ϴ /- 0,2º); y preferiblemente de dicho valor menos 0,1º a dicho valor más 0,1º (2ϴ /- 0,1º).

[0032] 5) Otra realización se refiere a una forma cristalina de COMPUESTO de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 4); que muestra la fusión endotérmica con un pico a aproximadamente 130ºC según lo determinado por calorimetría diferencial de barrido (por ejemplo, utilizando el procedimiento como se describe aquí).

[0033] 6) La invención se refiere a una forma cristalina de COMPUESTO según una cualquiera de las realizaciones 1) a 5), donde dicha forma cristalina consiste en partículas que tienen una distribución de tamaño de partículas, donde D50 es igual o mayor que 60 µm; especialmente es igual o mayor que 70 µm. Una subrealización se refiere a una forma cristalina de COMPUESTO de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 5), donde dicha forma cristalina consiste esencialmente en partículas que tienen una distribución de tamaño de partícula, donde D50 es de aproximadamente 50 µm a aproximadamente 300 µm (notablemente de aproximadamente 60 µm a aproximadamente 280 µm; especialmente de aproximadamente 70 µm a aproximadamente 250 µm).

[0034] 7) Otra realización se refiere a una forma cristalina de COMPUESTO de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 5), donde dicha forma cristalina consiste esencialmente en partículas que tienen una distribución de tamaño de partícula, donde D50 es de aproximadamente 50 µm a aproximadamente 120 µm (notablemente de aproximadamente 60 µm a aproximadamente 120 µm; especialmente de aproximadamente 70 µm a aproximadamente 120 µm).

[0035] 8) Otra realización se refiere a una forma cristalina de COMPUESTO según una cualquiera de las realizaciones 1) a 5), donde dicha forma cristalina consiste esencialmente en partículas que tienen una distribución de tamaño de partícula, donde D50 es de aproximadamente 50 µm a aproximadamente 150 µm (notablemente de aproximadamente 70 µm a aproximadamente 150 µm, especialmente de aproximadamente 80 µm a aproximadamente 150 µm, en particular de aproximadamente 100 µm a 150 µm);

[0036] 9) Otra realización se refiere a una forma cristalina de COMPUESTO de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 8), donde dicha forma cristalina consiste esencialmente en partículas que tienen una distribución de tamaño de partícula, donde D10 es de aproximadamente 3 µm a aproximadamente 12 µm (especialmente de aproximadamente 4 µm a aproximadamente 10 µm).

[0037] 10) Otra realización se refiere a una forma cristalina de COMPUESTO de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 9), donde dicha forma cristalina consiste esencialmente en partículas que tienen una distribución de tamaño de partícula, donde D90 es de aproximadamente 100 µm a aproximadamente 400 µm (notablemente de aproximadamente 150 µm a aproximadamente 350 µm, especialmente de aproximadamente 200 µm a aproximadamente 350 µm).

[0038] 11) Otra realización se refiere a una forma cristalina de COMPUESTO de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 5), donde dicha forma cristalina consiste esencialmente en partículas que tienen una distribución de tamaño de partícula, donde

[0039] ● D50 es de aproximadamente 50 µm a aproximadamente 120 µm (especialmente de aproximadamente 60 µm a aproximadamente 120 µm; especialmente de aproximadamente 70 µm a aproximadamente 120 µm); y

[0040] ● D90 es de aproximadamente 100 µm a aproximadamente 400 µm (especialmente de aproximadamente 150 µm a aproximadamente 350 µm, especialmente de aproximadamente 200 µm a aproximadamente 350 µm);

[0041] ● y preferiblemente D10 es de aproximadamente 3 µm a aproximadamente 12 µm (especialmente de aproximadamente 4 µm a aproximadamente 10 µm).

[0042] 12) Otra realización se refiere a una forma cristalina de COMPUESTO de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 5), donde dicha forma cristalina consiste esencialmente en partículas que tienen una distribución de tamaño de partícula, donde

[0043] ● D50 es de aproximadamente 50 µm a aproximadamente 150 µm (especialmente de aproximadamente 70 µm a aproximadamente 150 µm, especialmente de aproximadamente 80 µm a aproximadamente 150 µm, en particular de aproximadamente 100 µm a aproximadamente 150 µm); y

[0044] ● D90 es de aproximadamente 100 µm a aproximadamente 400 µm (especialmente de aproximadamente 150 µm a aproximadamente 350 µm, especialmente de aproximadamente 200 µm a aproximadamente 350 µm);

[0045] ● y preferiblemente D10 es de aproximadamente 3 µm a aproximadamente 12 µm (especialmente de aproximadamente 4 µm a aproximadamente 10 µm).

[0046] Las distribuciones de tamaño de partícula se definen aquí como D10, D50 y D90. D10, D50 y D90 representan el diámetro de partícula correspondiente al porcentaje respectivo en volumen (es decir, 10 %, 50 %, 90 %) de una muestra dada que está por debajo del diámetro indicado. Por ejemplo, un D50 de aproximadamente 70 µm a aproximadamente 150 µm significa que el 50 % del volumen de una muestra dada tiene un diámetro que es igual o inferior a un diámetro que está en el intervalo entre aproximadamente 70 µm y aproximadamente 150 µm. Las distribuciones del tamaño de partícula se pueden determinar utilizando procedimientos estándar como la difracción láser.

[0047] 13) Otra realización se refiere a una forma cristalina de COMPUESTO de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 12), donde dicha forma cristalina tiene una cantidad total de impurezas inferior a aproximadamente 0,5 %, notablemente inferior a aproximadamente 0,4 %.

[0048] La cantidad total de impurezas expresada en este documento puede determinarse por HPLC y representa una relación de la cantidad de esencialmente todas las impurezas detectables divididas por la suma de la cantidad de esencialmente todas las impurezas detectables y la cantidad de COMPUESTO, expresado en porcentaje. Dichas cantidades de esencialmente todas las impurezas detectables y la cantidad de COMPUESTO pueden determinarse por un procedimiento de HPLC (especialmente por el procedimiento de HPLC descrito en este documento). Notablemente, dichas cantidades pueden determinarse usando el área bajo la curva de los picos de elución de esencialmente todas las impurezas detectables y COMPUESTO. El término "esencialmente todas las impurezas detectables" significa esencialmente todas las impurezas que pueden detectarse usando el procedimiento de HPLC descrito aquí.

[0049] La cantidad de impurezas puede determinarse, por ejemplo, mediante HPLC estándar realizada en Dionex, Acclaim Polar Adantage 2 C18250 x 3 mm 3 µm 120A usando una mezcla de eluyente A (Tampón/CH3CN = 100/2) y eluyente B (Tampón/CH3CN = 70/30), donde el Tampón es un tampón de acetato de amonio 8 mM con un pH de 8,5, con el siguiente gradiente (Tiempo [min] - A [ %] - B [ %]): 0-100-0; 2-93-7; 5.5-50-50; 9-50-50; 10-100-0; 18-100-0; a temperatura de columna de 25ºC. La velocidad de flujo puede ser de 0,5 ml/min y la detección puede realizarse a 215 nm con un ancho de banda de 4 nm. La muestra de COMPUESTO (2 mg/ml) se puede preparar en eluyente A antes de inyectar 20 µI del mismo en un sistema de HPLC.

[0050] La Tabla 1 a continuación resume los tiempos de retención típicos de algunas imputidades y COMPUESTO.

[0051] Tabla 1

[0054]

[0057] 14) Otra realización se refiere a una forma cristalina de COMPUESTO según una cualquiera de las realizaciones 1) a 13), donde dicha forma cristalina contiene menos del 0,5 %, notablemente menos del 0,4 %, especialmente menos del 0,3 % de (2R, 3S, 4R, 5R)-1-butil-2- (hidroximetil)-piperidina- 3,4,5-triol.

[0058] La cantidad de (2R, 3S, 4R, 5R)-1-butil-2-(hidroximetil)-piperidina-3,4,5-triol como se define en este documento puede determinarse por HPLC (por ejemplo, por el procedimiento de HPLC descrito aquí) y representa una relación de la cantidad de (2R, 3S, 4R, 5R)-1-butil-2-(hidroximetil)-piperidina-3,4,5-triol según lo determinado por el área bajo la curva del pico de elución de dicho compuesto dividido por la suma de la cantidad de impurezas esencialmente detectables y la cantidad de COMPUESTO, determinada por el área bajo la curva de sus picos de elución, expresada en porcentaje.

[0059] 15) Se divulga un proceso para la preparación de la forma cristalina del COMPUESTO de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 14), en el que dicho proceso comprende:

[0060] i. Preparación de una solución de COMPUESTO en metanol, donde se usa preferiblemente de aproximadamente 50 % p/p a 85 % p/p de metanol con respecto al peso del COMPUESTO (especialmente aproximadamente 65 % p/p a 80 % p/p, en particular aproximadamente 70 % p/p a 80 % p/p);

[0061] ii. Adición de agua y acetona a dicha solución, donde se usa preferiblemente de aproximadamente 10 % p/p a 35 % p/p de agua con respecto al peso del COMPUESTO (especialmente aproximadamente 15 % p/p a 30 % p/p, en particular aproximadamente 20 % p/p o a 25 % p/p); y en el que se usa preferiblemente de aproximadamente 250 % p/p a 500 % p/p de acetona con respecto al peso del COMPUESTO (especialmente aproximadamente 250 % p/p a 400 % p/p, en particular aproximadamente 300 % p/p a 400 % p/p);

[0062] iii. Calentar la mezcla a aproximadamente 45ºC a 60ºC (especialmente aproximadamente 50ºC a 57ºC, en particular aproximadamente 55ºC);

[0063] iv. Agregar acetona adicional a la mezcla obtenida en la etapa c), donde se usa preferiblemente de aproximadamente 400 % p/p a 700 % p/p de acetona con respecto al peso del COMPUESTO (especialmente aproximadamente 450 % p/p a 650 % p/p, en particular aproximadamente 500 % p/p a 600 % p/p); donde en la etapa d) preferiblemente se mantiene la temperatura de la etapa c); y donde preferiblemente la acetona se agrega a dicha temperatura durante al menos aproximadamente 1 hora (especialmente durante aproximadamente 2 horas);

[0064] v. Opcionalmente, enfriar la mezcla a una temperatura de aproximadamente 35 ºC a 45 ºC (especialmente aproximadamente 40 ºC) durante aproximadamente 1 hora, y agitar a esta temperatura hasta que aparezcan cristales; y/u opcionalmente agregar cristales semilla;

[0065] vi. Enfriar la mezcla a aproximadamente -10 ºC a 5 ºC (especialmente a aproximadamente -5 ºC a 0 ºC), donde dicha etapa de enfriamiento se efectúa preferiblemente durante aproximadamente 1 a 4 horas (especialmente durante aproximadamente 1 a 3 horas, en particular aproximadamente 2 horas);

[0066] vii. Agitación (por ejemplo, agitación) a la temperatura final de la etapa f) durante al menos aproximadamente 0,5 horas (especialmente durante aproximadamente 2 horas);

[0067] viii. Aislar el producto por separación sólido-líquido (como especialmente el filtrado);

[0068] ix. Lavar el sólido con acetona (especialmente aproximadamente tres veces a una temperatura de aproximadamente 0 ºC a 10 ºC, en particular a aproximadamente 5 ºC, donde preferiblemente aproximadamente 150 % p/p a 300 % p/p de acetona con respecto al peso del COMPUESTO es usado); y x. Secado (utilizando condiciones habituales tales como flujo de aire o preferiblemente secado en condiciones de vacío a una temperatura de aproximadamente 20 ºC a 50 ºC durante al menos 5 horas (especialmente a aproximadamente 40 ºC durante al menos aproximadamente 10 horas).

[0069] 16) Se divulga además un proceso para la preparación de la forma cristalina del COMPUESTO de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 14), donde dicho proceso comprende:

[0070] I) Paso 1 que comprende:

[0071] i. Preparación de una solución de COMPUESTO en isopropanol, donde se usa preferiblemente de aproximadamente 100 % p/p a 140 % p/p de isopropanol con respecto al peso del COMPUESTO (especialmente aproximadamente 110 % p/p a 130 % p/p, en particular aproximadamente 120 % p/p o); ii. Calentar la solución a aproximadamente 45 ºC a 60 ºC (especialmente aproximadamente 50 ºC a 56 ºC, en particular aproximadamente 55 ºC);

[0072] xi. Añadir acetona anhidra, donde se añaden aproximadamente 450 % p/p a 550 % p/p con respecto al peso del COMPUESTO (especialmente aproximadamente 470 % p/p a 530 % p/p; notablemente aproximadamente 500 % p/p), y donde dicho aceton es añadido durante aproximadamente 30 min; iii. Enfriar la solución obtenida a aproximadamente - 5 ºC a 5 ºC (especialmente a aproximadamente O ºC) a una velocidad constante (especialmente a una velocidad de aproximadamente 0,27 ºC/min);

[0073] iv. Agitación (por ejemplo, agitación) a aproximadamente 0 ºC durante 1 a 3 horas (especialmente durante 2 horas);

[0074] v. Aislar el producto mediante separación sólido-líquido (tal como filtrado especial);

[0075] vi. Lavar el sólido con acetona anhidra (especialmente a una temperatura de aproximadamente 0 ºC), donde se usa de aproximadamente 250 % p/p a 300 % p/p de acetona con respecto al peso del COMPUESTO (especialmente aproximadamente 270 % p/p); y

[0076] vii.Secado (usando condiciones habituales como flujo de aire o preferiblemente secado bajo condiciones de vacío (especialmente a aproximadamente 30 ºC durante al menos aproximadamente 18 horas)).

[0077] II) El paso II comprende:

[0078] i. Disolver el producto de la primera etapa de cristalización a aproximadamente 45 ºC en aproximadamente 200 % p/p a 250 % p/p (especialmente aproximadamente 225 % p/p) metanol con respecto al peso del COMPUESTO;

[0079] ii. Filtrar sobre carbón activado (especialmente sobre aproximadamente 9 % p/p de carbón activado con respecto al peso del COMPUESTO);

[0080] iii. Lavar el carbón activado con aproximadamente 90 % p/p de metanol con respecto al peso del COMPUESTO;

[0081] iv. Concentrar la solución al vacío (especialmente a una temperatura de aproximadamente 45 ºC) (especialmente hasta que no se observe más destilado);

[0082] v. Disolver el residuo de destilación del paso anterior en aproximadamente 60 % p/p a 65 % p/p metanol y aproximadamente 4 % p/p a 8 % p/p agua (especialmente en aproximadamente 63 % p/p metanol y aproximadamente 6 % p/p agua) con respecto al peso del COMPUESTO ;

[0083] vi. Calentar la solución a aproximadamente 55 ºC a 58 ºC (especialmente a aproximadamente 56ºC). vii. Agregar aproximadamente 200 % p/p a 220 % p/p (especialmente aproximadamente 210 % p/p) acetato de etilo durante aproximadamente 25 min a 45 min (especialmente aproximadamente 30 min) mientras se mantiene la temperatura entre aproximadamente 55 ºC a 58 ºC;

[0084] viii. Enfriar la suspensión resultante hasta aproximadamente -5 a 5 ºC (especialmente a aproximadamente 0 ºC) a una velocidad constante (especialmente a una velocidad constante de aproximadamente 0,9 ºC/min). ix. Agitación (por ejemplo, agitación) a aproximadamente 0 ºC durante 1,5 a 3 horas (especialmente durante 2 horas) ;

[0085] x. Aislar el producto por separación sólido-líquido (como especialmente el filtrado) ;

[0086] xi. Lavar el sólido dos veces con acetato de etilo (especialmente a una temperatura de aproximadamente 0 ºC) ; donde se usa especialmente aproximadamente 35 % p/p a 55 % p/p de acetato de etilo con respecto al peso del COMPUESTO; y

[0087] xii. Secar (utilizando condiciones habituales como flujo de aire o preferiblemente secado bajo condiciones de vacío (especialmente a aproximadamente 30 ºC durante al menos aproximadamente 20 horas)) .

[0088] El carbón activado como se usa en el proceso de la realización 16) puede ser un carbón activado por vapor tal como Norit™ SX 1.

[0089] 17) Otra realización se refiere a una forma cristalina de COMPUESTO de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 12), obtenible por el proceso de acuerdo con la realización 15); o a una forma cristalina de COMPUESTO de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 14), obtenible por el proceso de acuerdo con la realización 16).

[0090] 18) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una forma cristalina de COMPUESTO de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 14) y 17), y al menos un material vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0091] 19) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica que comprende:

[0092] ● de aproximadamente 55 % p/p a aproximadamente 75 % p/p de COMPUESTO cristalino de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 14) y 17), (especialmente de aproximadamente 55 % p/p a aproximadamente 65 % p/p de dicho COMPUESTO cristalino) ; y

[0093] ● de aproximadamente 25 % p/p a aproximadamente 45 % p/p de uno o más diluyentes seleccionados de un grupo que consiste en lactasa anhidra, celulosa microcristalinina silicificada, celulosa microcristalina, fosfato de hidrógeno de calcio e isomalt (especialmente lactasa anhidra) (especialmente de aproximadamente 35 % p/p hasta aproximadamente 45 % p/p de lactasa anhidra).

[0094] 20) Una realización adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: ● de aproximadamente 55 % p/p a aproximadamente 75 % p/p de COMPUESTO cristalino de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 14) y 17) (especialmente de aproximadamente 55 % p/p a aproximadamente 65 % p/p de dicho COMPUESTO cristalino) ;

[0095] ● de aproximadamente 24 % p/p a aproximadamente 44 % p/p de uno o más diluyentes seleccionados de un grupo que consiste en lactasa anhidra, celulosa microcristalinina silicificada, celulosa microcristalina, fosfato de hidrógeno de calcio e isomalt (especialmente lactasa anhidra) (especialmente de aproximadamente 34 % p/p a aproximadamente 44 % p/p de lactasa anhidra) ; y

[0096] ● de 0 % p/p a aproximadamente 6 % p/p de un componente seleccionado de un grupo que consiste en cuento, esterato de magnesio, esterail fumarato de sodio, dióxido de silicio, o una combinación de los mismos. De acuerdo con la invención, tal composición farmacéutica comprende el diluyente lactosa anhidra.

[0097] 21) Una realización adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: ● de aproximadamente 55 % p/p a aproximadamente 75 % p/p de COMPUESTO cristalino de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 14) y 17) (especialmente de aproximadamente 55 % p/p a aproximadamente 65 % p/p de dicho COMPUESTO cristalino);

[0098] ● de aproximadamente 24 % p/p a aproximadamente 44 % p/p de un diluyente que es lactasa (especialmente de aproximadamente 34 % p/p a aproximadamente 44 % p/p de lactasa anhidra, en particular de SuperTab® 21AN comercial de DFE Pharma);

[0099] ● de 0 % p/p a aproximadamente 6 % p/p de cuento; y

[0100] ● de 0 % p/p a aproximadamente 6 % p/p de dióxido de silicio.

[0101] 22) Una realización adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica que consiste esencialmente en:

[0102] ● de aproximadamente 55 % p/p a aproximadamente 75 % p/p de COMPUESTO cristalino de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 14) y 17) (especialmente de aproximadamente 55 % p/p a aproximadamente 65 % p/p de dicho COMPUESTO cristalino) ;

[0103] ● de aproximadamente 24 % p/p a aproximadamente 44 % p/p de un diluyente que es lactasa (especialmente de aproximadamente 34 % p/p a aproximadamente 44 % p/p de lactasa anhidra, en particular de SuperTab® 21AN comercial de DFE Pharma) ;

[0104] ● de 0 % p/p a aproximadamente 6 % p/p de cuento; y

[0105] ● de 0 % p/p a aproximadamente 6 % p/p de dióxido de silicio.

[0106] Se entiende que el % p/p total de la composición farmacéutica de la realización 22) es 100.

[0107] 23) Una realización adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 18) a 22), en la que la densidad de derivación de dicha composición farmacéutica es al menos 0,64 g/ml.

[0108] La densidad de derivación de composiciones farmacéuticas sólidas tales como polvos, mezclas, etc. se puede medir de acuerdo con el Procedimiento 2 del Capítulo <616> de USP y Ph.Eur. Capítulo 2.9.34.

[0109] El excipiente lactasa como se usa en el presente documento se refiere a lactasa de grado farmacéutico disponible comercialmente (4-O-β-D-galactopiranosil-D-glucosa; GAS Reg. No 63-42-3).

[0110] La lactasa anhidra como se usa en las composiciones de las realizaciones 18) a 22) anteriores es preferiblemente lactasa anhidra caracterizada porque de 0 % p/p a aproximadamente 20 % p/p de todas las partículas tienen un tamaño de partículas de menos de 45 µm; de aproximadamente 40 % p/p a aproximadamente 65 % p/p de todas las partículas tienen un tamaño de partícula de menos de 150 µm; y de aproximadamente 80 % p/p a aproximadamente 100 % p/p de todas las partículas tienen un tamaño de partícula de menos de 250 µm, donde el tamaño de partícula se determina de acuerdo con un procedimiento estándar ISO 4610. En particular, lactasa anhidra comercial SuperTab® 21AN de DFE Pharma puede ser utilizado. 24) Una realización adicional se refiere a la composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 18) a 23), comprendiendo dicha composición uno o más diluyentes (notablemente un diluyente que es lactasa; especialmente lactasa anhidra), donde el uno o más diluyentes (notablemente la lactasa (especialmente la lactasa anhidra) tiene/tiene un tamaño de partícula caracterizado porque desde 0 % p/p hasta aproximadamente 20 % p/p de todas las partículas tienen un tamaño de partículas de menos de 45 µm; de aproximadamente 40 % p/p a aproximadamente 65 % p/p de todas las partículas tienen un tamaño de partícula de menos de 150 µm; y de aproximadamente 80 % p/p a aproximadamente 100 % p/p de todas las partículas tienen un tamaño de partícula de menos de 250 µm (en particular, donde el tamaño de partícula se determina de acuerdo con un procedimiento estándar ISO 4610).

[0111] 25) Una realización adicional se refiere a una cápsula (especialmente una cápsula de gelatina dura) que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 18) a 24), donde dicha cápsula comprende COMPUESTO de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 14) y 17) en una cantidad de aproximadamente 250 mg de ingrediente activo por cápsula; donde especialmente dicha cápsula es una cápsula de tamaño O, en particular una cápsula de gelatina dura de tamaño O.

[0112] En la presente invención se puede usar cualquier tipo de cápsula que se usa habitualmente para contener composiciones farmacéuticas en forma de polvo o gránulos tales como cápsulas de gelatina dura, cápsulas de HPMC, etc.

[0113] Cuando la forma plural se usa para compuestos, sólidos, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, se pretende que signifique también un único compuesto, sólido o similar.

[0114] El término "que consiste esencialmente en" se entiende en el contexto de la presente invención que significa especialmente que la composición respectiva consiste en una cantidad de al menos 90, especialmente de al menos 95, especialmente de al menos 99, y preferiblemente en una cantidad de 100 por ciento en peso (es decir, en el significado de "que consiste en") de la composición respectiva en las cantidades indicadas explícitamente en la realización respectiva. Según la invención, el término "que consiste esencialmente en" debe entenderse en el significado de "que consiste en". El término "que comprende" debe entenderse preferiblemente en el significado del término "que consiste esencialmente en".

[0115] El término "esencialmente", por ejemplo cuando se usa en un término tal como "esencialmente puro" se entiende en el contexto de la presente invención que significa especialmente que la composición/compuesto respectivo, etc., consiste en una cantidad de al menos 90, especialmente de al menos 95, y notablemente de al menos 99 por ciento en peso de la respectiva composición pura/compuesto/forma cristalina, etc.

[0116] El término "enriquecido enantioméricamente" se entiende en el contexto de la presente invención que significa especialmente que al menos 90, preferiblemente al menos 95, y lo más preferiblemente al menos 99 por ciento en peso del COMPUESTO están presentes en forma de un enantiómero del COMPUESTO. Se entiende que COMPUESTO está presente en la configuración absoluta enriquecida enantioméricamente (2R,3S,4R,5S). Al definir la presencia de un pico en p. Ej. En un diagrama de difracción de rayos X en polvo, un enfoque común es hacerlo en términos de la relación S/N (S = señal, N = ruido). De acuerdo con esta definición, cuando se indica que un pico tiene que estar presente en un diagrama de difracción de rayos X en polvo, se entiende que el pico en el diagrama de difracción de rayos X en polvo se define teniendo una relación S/N (S = señal, N = ruido) mayor que x (x es un valor numérico mayor que 1), generalmente mayor que 2, especialmente mayor que 3.

[0117] En el contexto de afirmar que la forma cristalina muestra esencialmente un patrón de difracción de rayos X en polvo como se representa en la figura 1, respectivamente, el término " esencialmente " significa que al menos los picos principales del diagrama representado en dichas figuras, es decir, aquellos que tienen tiene que estar presente una intensidad relativa de más del 10 %, especialmente más del 20 %, en comparación con el pico más intenso del diagrama. Sin embargo, la persona experta en la técnica de difracción de rayos X en polvo reconocerá que las intensidades relativas en los diagramas de difracción de rayos X en polvo pueden estar sujetas a fuertes variaciones de intensidad debido a los efectos de orientación preferidos.

[0118] A menos que se use con respecto a las temperaturas, el término "sobre" colocado antes de un valor numérico "X" se refiere en la solicitud actual a un intervalo que se extiende desde X menos 10 % de X a X más 10 % de X, y preferiblemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5 % de X a X más 5 % de X. En el caso particular de las temperaturas, el término "sobre" colocado antes de una temperatura "Y" se refiere en la aplicación actual a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 1O ºC a Y más 10 ºC, preferiblemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 ºC a Y más 5 ºC, en particular a un intervalo que se extiende desde Y menos 3 ºC a Y más 3 ºC. Temperatura ambiente significa una temperatura de aproximadamente 25 ºC. Cuando en la aplicación actual se usa el término n equivalente (s) en el que n es un número, se entiende y está dentro del alcance de la aplicación actual a la que n se refiere alrededor del número n, preferiblemente n se refiere al número exacto n

[0119] Siempre que la palabra "entre" o "a" se use para describir un intervalo numérico, debe entenderse que los puntos finales del intervalo indicado se incluyen explícitamente en el intervalo. Por ejemplo: si se describe un intervalo de temperatura entre 40ºC y 80ºC (o 40ºC a 80ºC), esto significa que los puntos finales 40ºC y 80ºC están incluidos en el intervalo; o si una variable se define como un número entero entre 1 y 4 (o de 1 a 4), esto significa que la variable es el número entero 1, 2, 3 o 4.

[0120] La expresión "% p/p" (o % (w/w)) se refiere a un porcentaje en peso en comparación con el peso total de la composición considerada. Si no se indica explícitamente lo contrario, el peso total considerado es el peso total de la composición farmacéutica.

[0121] Se entiende que la cantidad total expresada en "% p/p" de una determinada composición es 100. La expresión (wUwt) relativa a una relación se refiere a una relación en peso de los componentes respectivos.

[0122] En caso de que un cierto valor se proporcione como % de valor, en ausencia de una especificación adicional, dicho valor se refiere a % p/p, o si en el contexto de pureza, area % medido por HPLC.

[0123] Asimismo, la expresión v/v se refiere a una relación en volumen de los dos componentes considerados. La expresión "vol" significa volúmenes (en L, por ejemplo, de disolvente) por peso (en kg, por ejemplo, de reactivo). Por ejemplo, 7 vol significa 7 litros (de solvente) por kg (de reactivo).

[0124] El término "separación sólido-líquido" se refiere a técnicas rutinarias de separación sólido-líquido bien conocidas por una persona experta (véase, por ejemplo, el Manual de Ingenieros Químicos de Perry, 7ª edición, Perry, R.H .; Green, D. W. McGraw-Hill 1997). En particular, el término incluye técnicas tales como filtración, centrifugación y sedimentación por gravedad; especialmente filtración.

[0125] Las formas cristalinas, especialmente las formas cristalinas esencialmente puras, de COMPUESTO de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 14) y 17) y las composiciones de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 18) a 24) pueden usarse como medicamentos, por ejemplo en forma de composiciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral. Además, la cápsula según la realización 25) se puede usar como medicamento, por ejemplo, en forma de composición farmacéutica para administración enteral. Por lo tanto, otra realización se refiere a una forma cristalina de COMPUESTO según una cualquiera de las realizaciones 1) a 14) y 17), las composiciones según una cualquiera de las realizaciones 18) a 24) o la cápsula según la realización 25) para su uso como medicamento. El sólido cristalino, especialmente el sólido cristalino esencialmente puro, de COMPUESTO de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 14) y 17) puede usarse como componente único o como mezclas con otras formas cristalinas y/o la forma amorfa de COMPUESTO.

[0126] Para evitar cualquier duda, se entiende bien que la composición farmacéutica como se define en cualquiera de las realizaciones 18) a 21) puede comprender adicionalmente excipientes y/o aditivos convencionales adicionales, que pueden usarse solos o en combinación (quantum satis, es decir donde las cantidades máximas de dichos ingredientes y/o aditivos convencionales adicionales pueden necesitar reducirse para completar el % p/p total de 100).

[0127] Se hace referencia a la extensa literatura sobre el tema para estos y otros excipientes y procedimientos farmacéuticamente aceptables mencionados en este documento, ver por ejemplo R.C. Rowe, P.J. Seskey, S.C. Owen, Handbook of Pharmaceutical Excipients, quinta edición, Pharmaceutical Press 2006; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins].

[0128] El % p/p total de la composición farmacéutica como se define en una cualquiera de las realizaciones 18) a 24) es 100.

[0129] El término "composición farmacéutica" es intercambiable con los términos "formulación" o "composición". Una composición se considera físicamente "estable" si durante un cierto período de tiempo se observan variaciones de menos del 30 %, preferiblemente menos del 20 % y lo más preferiblemente menos del 10 % con respecto a la humedad residual. Además, la apariencia puede considerarse como criterio para determinar la estabilidad física de una composición.

[0130] Una composición farmacéutica se considera químicamente "estable", si bajo ciertas condiciones y durante un cierto período de tiempo al menos 80 %, notablemente al menos 95 %, especialmente al menos 98 %, y preferiblemente al menos 99 % del contenido inicial de COMPUESTO se mantiene en dichas condiciones y durante dicho período de tiempo sin degradación.

[0131] Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de esta invención serán química y físicamente "estables" durante al menos 6, preferiblemente durante al menos 12 meses cuando se mantengan a una temperatura de 5 ºC a 50 ºC y una humedad relativa de aproximadamente 75 % o menos. Más preferiblemente, serán estables durante al menos 6 o preferiblemente durante 12 meses cuando se mantengan a una temperatura de 15 ºC a 45 ºC y una humedad relativa de aproximadamente el 75 % o inferior. Lo más preferido, serán estables durante al menos 6 o preferiblemente durante 12 meses cuando se mantengan a una temperatura de 25 ºC a 40 ºC y una humedad relativa de aproximadamente 75 % o menos, especialmente a 40 ºC y 75 % de humedad relativa, o en particular a 25 ºC y 60 % de humedad relativa.

[0132] La estabilidad química de las composiciones farmacéuticas puede ensayarse de manera convencional, por ejemplo por medición del COMPUESTO y sus productos de degradación. El contenido de COMPUESTO y sus productos de degradación pueden evaluarse mediante HPLC convencional.

[0133] La estabilidad física de las composiciones farmacéuticas puede ensayarse de manera convencional, por ejemplo, por medición del contenido de agua; y/o apariencia de la composición, por ejemplo, después del almacenamiento a una determinada temperatura y humedad relativa durante períodos de tiempo definidos.

[0134] 26) Una realización adicional divulga una forma cristalina de COMPUESTO de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 14) y 17) para su uso en la fabricación de una composición farmacéutica, especialmente para su uso en la fabricación de una composición farmacéutica de acuerdo con a cualquiera de las realizaciones 18) a 24) y especialmente para uso en la fabricación de una cápsula de acuerdo con la realización 25).

[0135] Para evitar cualquier duda, los aspectos de la realización 26) se refieren al COMPUESTO en forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 14) y 17), que es adecuado para la fabricación de una composición farmacéutica/que se usa como aislamiento final etapa de COMPUESTO (por ejemplo, para cumplir con los requisitos de pureza de la producción farmacéutica), mientras que la composición farmacéutica final de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 18) a 24) mayor no puede contener dicha forma cristalina (por ejemplo, porque la forma cristalina original de COMPUESTO es se transforma aún más durante el proceso de fabricación y/o se disuelve en el (los) material (es) de soporte farmacéuticamente aceptable (s); por lo tanto, en la composición farmacéutica final, el COMPUESTO puede estar presente en forma no cristalina, en otra forma cristalina, o en forma disuelta, o similares).

[0136] Dicho COMPUESTO cristalino según las realizaciones 1) a 14) y 17), o tales composiciones farmacéuticas según cualquiera de las realizaciones 18) a 24), o una cápsula según la realización 25) son especialmente útiles para la prevención/profilaxis o tratamiento de enfermedades por almacenamiento de glucolípidos o trastornos relacionados, como la enfermedad de Niemann Pick tipo C, la enfermedad de Gaucher tipos 1, 2 y 3, las gangliosidosis GM2 (incluida la enfermedad de Tay Sachs, la enfermedad de Sandhoff, la variante de la gangliosidosis GM2 AB), la gangliosidosis GM1, la enfermedad de Fabry, la enfermedad de Schindler, Síndrome de Smith-Lemly-Opitz, enfermedad de Tánger, mucolipidosis IV, mucopolisacaridosis, sinucleopatías GbA1 y sus síndromes, enfermedad de Huntington, enfermedad renal poliquística, enfermedad de Darier y síndrome de Guillain-Barré; así como los componentes inflamatorios de los tumores malignos humanos; enfermedades infecciosas tales como infección del tracto urinario; trastornos neuronales y procesos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Parkinson y sus síndromes, accidente cerebrovascular, lesiones de la médula espinal, enfermedad de la neurona motora (ELA), esclerosis múltiple y demencia con cuerpos de Lewy; enfermedades inflamatorias y otros trastornos asociados con el reclutamiento y activación de macrófagos, que incluyen artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, asma y sepsis; Enfermedad de Krabbe; y fibrosis quística.

[0137] 27) Una realización adicional de la invención se refiere a una forma cristalina de COMPUESTO según una cualquiera de las realizaciones 1) a 14) y 17), o a una composición farmacéutica según una cualquiera de las realizaciones 18) a 24), o a un cápsula según la realización 25) para usar como inhibidor de la biosíntesis de glucolípidos en un procedimiento de reducción de sustrato para reducir la cantidad de glucolípidos en un paciente que tiene una enfermedad de almacenamiento de glucolípidos o un trastorno relacionado.

[0138] 28) Una realización adicional se refiere a una forma cristalina de COMPUESTO según una cualquiera de las realizaciones 1) a 14) y 17), o a una composición farmacéutica según una cualquiera de las realizaciones 18) a 24), o a un cápsula según la realización 25) para uso en la prevención/profilaxis o tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C; Enfermedad de Gaucher tipos 1, 2 y 3; Gangliosidosis GM2 (incluyendo enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Sandhoff, variante AB de gangliosidosis GM2); Gangliosidosis GM1; Enfermedad de Fabry; Enfermedad de Schindler; Síndrome de Smith-Lemly-Opitz; Enfermedad de Tánger; mucolipidosis IV; mucopolisacaridosis; Sinucleopatías con GbA1 y sus síndromes; Enfermedad de Huntington; poliquistico enfermedad en los riñones; Enfermedad de Darier; Síndorme de Guillain-Barré; los componentes inflamatorios de tumores malignos humanos; enfermedades infecciosas tales como infección del tracto urinario; trastornos neuronales y procesos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Parkinson y sus síndromes, accidente cerebrovascular, lesiones de la médula espinal, enfermedad de la neurona motora (ELA), esclerosis múltiple y demencia con cuerpos de Lewy; enfermedades inflamatorias y otros trastornos asociados con el reclutamiento y activación de macrófagos, incluyendo artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, asma y sepsis; Enfermedad de Krabbe; o fibrosis quística.

[0139] De acuerdo con la invención, tal uso es para el tratamiento de la enfermedad de Fabry.

[0140] 29) Una realización adicional se refiere a una forma cristalina de COMPUESTO según una cualquiera de las realizaciones 1) a 14) y 17), o a una composición farmacéutica según una cualquiera de las realizaciones 18) a 24), o a un cápsula según la realización 25) para uso en la prevención/profilaxis o tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C; Enfermedad de Gaucher tipos 1, 2 y 3; Gangliosidosis GM2 (incluyendo enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Sandhoff, variante AB de gangliosidosis GM2); Gangliosidosis GM1; Enfermedad de Fabry; Enfermedad de Schindler; Síndrome de Smith-Lemly-Opitz; Enfermedad de Tánger; mucolipidosis IV; mucopolisacaridosis; Sinucleopatías con GbA1 y sus síndromes; Enfermedad de Huntington; poliquistico enfermedad en los riñones; Enfermedad de Darier; o el síndrome de Guillain-Barré.

[0141] De acuerdo con la invención, tal uso es para el tratamiento de la enfermedad de Fabry.

[0142] 30) Una realización adicional de la invención se refiere a una forma cristalina de COMPUESTO según una cualquiera de las realizaciones 1) a 14) y 17), o a una composición farmacéutica según una cualquiera de las realizaciones 18) a 24), o a un cápsula según la realización 25) para uso en el tratamiento de la enfermedad de Fabry.

[0143] Para evitar cualquier duda, si los compuestos se describen como útiles para la prevención o el tratamiento de ciertas enfermedades, dichos compuestos también son adecuados para su uso en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de dichas enfermedades. El término "prevenir" o "prevención" o "prevenir" usado con referencia a una enfermedad significa que dicha enfermedad no ocurre en el paciente o animal, o que, aunque el animal o paciente está afectado por la enfermedad, en parte o en su totalidad Los síntomas de la enfermedad son reducidos o ausentes.

[0144] El término "tratar" o "tratamiento" o "tratar" usado con referencia a una enfermedad significa que dicha enfermedad se cura en el paciente o animal, o que, aunque el animal o paciente permanece afectado por la enfermedad, parte o la totalidad de la enfermedad los síntomas de la enfermedad se reducen o eliminan. Se puede entender que los términos "previene", "prevención" o "prevenir" significan "profilaxis".

[0145] Se divulga un proceso para la preparación de COMPUESTO en forma cristalina y enriquecida enantioméricamente, y a procesos para la preparación y caracterización de las formas cristalinas de COMPUESTO de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 14) y 17). Dichos procesos se describen en las realizaciones 15) y 16), así como en los procedimientos de la parte experimental a continuación. Con base en las dependencias de las diferentes realizaciones 1) a 30) como se divulga anteriormente, las siguientes realizaciones son, por lo tanto, posibles y pretenden y se divulgan específicamente en forma individualizada:

[0146] 1, 2+1, 3+1, 5+1, 5+2+1, 5+3+1, 6+1, 6+2+1, 6+3+1, 6+5+1, 6+5+2+1, 6+5+3+1, 7+1, 7+2+1, 7+3+1, 7+5+1, 7+5+2+1, 7+5+3+1, 8+1, 8+2+1, 8+3+1, 8+5+1, 8+5+2+1, 8+5+3+1, 9+1, 9+2+1, 9+3+1, 9+5+1, 9+5+2+1, 9+5+3+1, 9+6+1, 9+6+2+1, 9+6+3+1, 9+6+5+1, 9+6+5+2+1, 9+6+5+3+1, 9+7+1, 9+7+2+1, 9+7+3+1, 9+7+5+1, 9+7+5+2+1, 9+7+5+3+1, 9+8+1, 9+8+2+1, 9+8+3+1, 9+8+5+1, 9+8+5+2+1, 9+8+5+3+1, 10+1, 10+2+1, 10+3+1, 10+5+1, 10+5+2+1, 10+5+3+1, 10+6+1, 10+6+2+1, 10+6+3+1, 10+6+5+1, 10+6+5+2+1, 10+6+5+3+1, 10+7+1, 10+7+2+1, 10+7+3+1, 10+7+5+1, 10+7+5+2+1, 10+7+5+3+1, 10+8+1, 10+8+2+1, 10+8+3+1, 10+8+5+1, 10+8+5+2+1, 10+8+5+3+1, 10+9+1, 10+9+2+1, 10+9+3+1, 10+9+5+1, 10+9+5+2+1, 10+9+5+3+1, 10+9+6+1, 10+9+6+2+1, 10+9+6+3+1, 10+9+6+5+1, 10+9+6+5+2+1, 10+9+6+5+3+1, 10+9+7+1, 10+9+7+2+1, 10+9+7+3+1, 10+9+7+5+1, 10+9+7+5+2+1, 10+9+7+5+3+1, 10+9+8+1, 10+9+8+2+1, 10+9+8+3+1, 10+9+8+5+1, 10+9+8+5+2+1, 10+9+8+5+3+1, 11+1, 11+2+1, 11+3+1, 11+5+1, 11+5+2+1, 11+5+3+1, 12+1, 12+2+1, 12+3+1, 12+5+1, 12+5+2+1, 12+5+3+1, 13+1, 13+2+1, 13+3+1, 13+5+1, 13+5+2+1, 13+5+3+1, 13+6+1, 13+6+2+1, 13+6+3+1, 13+6+5+1, 13+6+5+2+1, 3+6+5+3+1, 13+7+1, 13+7+2+1, 13+7+3+1, 13+7+5+1, 13+7+5+2+1, 13+7+5+3+1, 13+8+1, 13+8+2+1, 13+8+3+1, 13+8+5+1, 13+8+5+2+1, 13+8+5+3+1, 13+9+1, 13+9+2+1, 13+9+3+1, 13+9+5+1, 13+9+5+2+1, 13+9+5+3+1, 13+9+6+1, 13+9+6+2+1, 13+9+6+3+1, 13+9+6+5+1, 13+9+6+5+2+1, 13+9+6+5+3+1, 13+9+7+1, 13+9+7+2+1, 13+9+7+3+1, 13+9+7+5+1, 13+9+7+5+2+1, 13+9+7+5+3+1, 13+9+8+1, 13+9+8+2+1, 13+9+8+3+1, 13+9+8+5+1, 13+9+8+5+2+1, 13+9+8+5+3+1, 13+10+1, 13+10+2+1, 13+10+3+1, 13+10+5+1, 13+10+5+2+1, 13+10+5+3+1, 13+10+6+1, 13+10+6+2+1, 13+10+6+3+1, 13+10+6+5+1, 13+10+6+5+2+1, 13+10+6+5+3+1, 13+10+7+1, 13+10+7+2+1, 13+10+7+3+1, 13+10+7+5+1, 13+10+7+5+2+1, 13+10+7+5+3+1, 13+10+8+1, 13+10+8+2+1, 13+10+8+3+1, 13+10+8+5+1, 13+10+8+5+2+1, 13+10+8+5+3+1, 13+10+9+1, 13+10+9+2+1, 13+10+9+3+1, 13+10+9+5+1, 13+10+9+5+2+1, 13+10+9+5+3+1, 13+10+9+6+1, 13+10+9+6+2+1, 13+10+9+6+3+1, 13+10+9+6+5+1, 13+10+9+6+5+2+1, 13+10+9+6+5+3+1, 13+10+9+7+1, 13+10+9+7+2+1, 13+10+9+7+3+1, 13+10+9+7+5+1, 13+10+9+7+5+2+1, 13+10+9+7+5+3+1, 13+10+9+8+1, 13+10+9+8+2+1, 13+10+9+8+3+1, 13+10+9+8+5+1, 13+10+9+8+5+2+1, 13+10+9+8+5+3+1, 13+11+1, 13+11+2+1, 13+11+3+1, 13+11+5+1, 13+11+5+2+1, 13+11+5+3+1, 13+12+1, 13+12+2+1, 13+12+3+1, 13+12+5+1, 13+12+5+2+1, 13+12+5+3+1, 14+1, 14+2+1, 14+3+1, 14+5+1, 14+5+2+1, 14+5+3+1, 14+6+1, 14+6+2+1, 14+6+3+1, 14+6+5+1, 14+6+5+2+1, 14+6+5+3+1, 14+7+1, 14+7+2+1, 14+7+3+1, 14+7+5+1, 14+7+5+2+1, 14+7+5+3+1, 14+8+1, 14+8+2+1, 14+8+3+1, 14+8+5+1, 14+8+5+2+1, 14+8+5+3+1, 14+9+1, 14+9+2+1, 14+9+3+1, 14+9+5+1, 14+9+5+2+1, 14+9+5+3+1, 14+9+6+1, 14+9+6+2+1, 14+9+6+3+1, 14+9+6+5+1, 14+9+6+5+2+1, 14+9+6+5+3+1, 14+9+7+1, 14+9+7+2+1, 14+9+7+3+1, 14+9+7+5+1, 14+9+7+5+2+1, 14+9+7+5+3+1, 14+9+8+1, 14+9+8+2+1, 14+9+8+3+1, 14+9+8+5+1, 14+9+8+5+2+1, 14+9+8+5+3+1, 14+10+1, 14+10+2+1, 14+10+3+1, 14+10+5+1, 14+10+5+2+1, 14+10+5+3+1, 14+10+6+1, 14+10+6+2+1, 14+10+6+3+1, 14+10+6+5+1, 14+10+6+5+2+1, 14+10+6+5+3+1, 14+10+7+1, 14+10+7+2+1, 14+10+7+3+1, 14+10+7+5+1, 14+10+7+5+2+1, 14+10+7+5+3+1, 14+10+8+1, 14+10+8+2+1, 14+10+8+3+1, 14+10+8+5+1, 14+10+8+5+2+1, 14+10+8+5+3+1, 14+10+9+1, 14+10+9+2+1, 14+10+9+3+1, 14+10+9+5+1, 14+10+9+5+2+1, 14+10+9+5+3+1, 14+10+9+6+1, 14+10+9+6+2+1, 14+10+9+6+3+1, 14+10+9+6+5+1, 14+10+9+6+5+2+1, 14+10+9+6+5+3+1, 14+10+9+7+1, 14+10+9+7+2+1, 14+10+9+7+3+1, 14+10+9+7+5+1, 14+10+9+7+5+2+1, 14+10+9+7+5+3+1, 14+10+9+8+1, 14+10+9+8+2+1, 14+10+9+8+3+1, 14+10+9+8+5+1, 14+10+9+8+5+2+1, 14+10+9+8+5+3+1, 14+11+1, 14+11+2+1, 14+11+3+1, 14+11+5+1, 14+11+5+2+1, 14+11+5+3+1, 14+12+1, 14+12+2+1, 14+12+3+1, 14+12+5+1, 14+12+5+2+1, 14+12+5+3+1, 14+13+1, 14+13+2+1, 14+13+3+1, 14+13+5+1, 14+13+5+2+1, 14+13+5+3+1, 14+13+6+1, 14+13+6+2+1, 14+13+6+3+1, 14+13+6+5+1, 14+13+6+5+2+1, 14+13+6+5+3+1, 14+13+7+1, 14+13+7+2+1, 14+13+7+3+1, 14+13+7+5+1, 14+13+7+5+2+1, 14+13+7+5+3+1, 14+13+8+1, 14+13+8+2+1, 14+13+8+3+1, 14+13+8+5+1, 14+13+8+5+2+1, 14+13+8+5+3+1, 14+13+9+1, 14+13+9+2+1, 14+13+9+3+1, 14+13+9+5+1, 14+13+9+5+2+1, 14+13+9+5+3+1, 14+13+9+6+1, 14+13+9+6+2+1, 14+13+9+6+3+1, 14+13+9+6+5+1, 14+13+9+6+5+2+1, 14+13+9+6+5+3+1, 14+13+9+7+1, 14+13+9+7+2+1, 14+13+9+7+3+1, 14+13+9+7+5+1, 14+13+9+7+5+2+1, 14+13+9+7+5+3+1, 14+13+9+8+1, 14+13+9+8+2+1, 14+13+9+8+3+1, 14+13+9+8+5+1, 14+13+9+8+5+2+1, 14+13+9+8+5+3+1, 14+13+10+1, 14+13+10+2+1, 14+13+10+3+1, 14+13+10+5+1, 14+13+10+5+2+1, 14+13+10+5+3+1, 14+13+10+6+1, 14+13+10+6+2+1, 14+13+10+6+3+1, 14+13+10+6+5+1, 14+13+10+6+5+2+1, 14+13+10+6+5+3+1, 14+13+10+7+1, 14+13+10+7+2+1, 14+13+10+7+3+1, 14+13+10+ 7+5+1, 14+13+10+7+5+2+1, 14+13+10+7+5+3+1, 14+13+10+8+1, 14+13+10+8+2+1, 14+13+10+8+3+1, 14+13+10+8+5+1, 14+13+10+8+5+2+1, 14+13+10+8+5+3+1, 14+13+10+9+1, 14+13+10+9+2+1, 14+13+10+9+3+1, 14+13+10+9+5+1, 14+13+10+9+5+2+1, 14+13+10+9+5+3+1, 14+13+10+9+6+1, 14+13+10+9+6+2+1, 14+13+10+9+6+3+1, 14+13+10+9+6+5+1, 14+13+10+9+6+5+2+1, 14+13+10+9, 14+13+10+9+1, 14+13+10+9+2+1, 14+13+10+9+3+1, 14+13+10+9+5+1, 14+13+10+9+5+2+1, 14+13+10+9+5+3+1, 14+13+10+9+6+1, 14+13+10+9+6+2+1, 14+13+10+9+6+3+1, 14+13+10+9+6+5+1, 14+13+10+9+6+5+2+1, 14+13+10+9+6+5+3+1, 14+13+10+9+7+1, 14+13+10+9+7+2+1, 14+13+10+9+7+3+1, 14+13+10+9+7+5+1, 14+13+10+9+7+5+2+1, 14+13+10+9+7+5+3+1, 14+13+10+9+8+1, 14+13+10+9+8+2+1, 14+13+10+9+8+3+1, 14+13+10+9+8+5+1, 14+13+10+9+8+5+2+1, 14+13+10+9+8+5+3+1, 14+13+11+1, 14+13+11+2+1, 14+13+11+3+1, 14+13+11+5+1, 14+13+11+5+2+1, 14+13+11+5+3+1, 14+13+12+1, 14+13+12+2+1, 14+13+12+3+1, 14+13+12+5+1, 14+13+12+5+2+1, 14+13+12+5+3+1, 19+1, 19+2+1, 19+3+1, 19+5+1, 19+5+2+1, 19+5+3+1, 19+6+1, 19+6+2+1, 19+6+3+1, 19+6+5+1, 19+6+5+2+1, 19+6+5+3+1, 19+7+1, 19+7+2+1, 19+7+3+1, 19+7+5+1, 19+7+5+2+1, 19+7+5+3+1, 19+8+1, 19+8+2+1, 19+8+3+1, 19+8+5+1, 19+8+5+2+1, 19+8+5+3+1, 19+9+1, 19+9+2+1, 19+9+3+1, 19+9+5+1, 19+9+5+2+1, 19+9+5+3+1, 19+9+6+1, 19+9+6+2+1, 19+9+6+3+1, 19+9+6+5+1, 19+9+6+5+2+1, 19+9+6+5+3+1, 19+9+7+1, 19+9+7+2+1, 19+9+7+3+1, 19+9+7+5+1, 19+9+7+5+2+1, 19+9+7+5+3+1, 19+9+8+1, 19+9+8+2+1, 19+9+8+3+1, 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22+13+9+7+5+1, 22+13+9+7+5+2+1, 22+13+9+7+5+3+1, 22+13+9+8+1, 22+13+9+8+2+1, 22+13+9+8+3+1, 22+13+9+8+5+1, 22+13+9+8+5+2+1, 22+13+9+8+5+3+1, 22+13+10+1, 22+13+10+2+1, 22+13+10+3+1, 22+13+10+5+1, 22+13+10+5+2+1, 22+13+10+5+3+1, 22+13+10+6+1, 22+13+10+6+2+1, 22+13+10+6+3+1, 22+13+10+6+5+1, 22+13+10+6+5+2+1, 22+13+10+6+5+3+1, 22+13+10+7+1, 22+13+10+7+2+1, 22+13+10+7+3+1, 22+13+10+7+5+1, 22+13+10+7+5+2+1, 22+13+10+7+5+3+1, 22+13+10+8+1, 22+13+10+8+2+1, 22+13+10+8+3+1, 22+13+10+8+5+1, 22+13+10+8+5+2+1, 22+13+10+8+5+3+1, 22+13+10+9+1, 22+13+10+9+2+1, 22+13+10+9+3+1, 22+13+10+9+5+1, 22+13+10+9+5+2+1, 22+13+10+9+5+3+1, 22+13+10+9+6+1, 22+13+10+9+6+2+1, 22+13+10+9+6+3+1, 22+13+10+9+6+5+1, 22+13+10+9+6+5+2+1, 22+13+10+9+6+5+3+1, 22+13+10+9+7+1, 22+13+10+9+7+2+1, 22+13+10+9+7+3+1, 22+13+10+9+7+5+1, 22+13+10+9+7+5+2+1, 22+13+10+9+7+5+3+1, 22+13+10+9+8+1, 22+13+10+9+8+2+1, 22+13+10+9+8+3+1, 22+13+10+9+8+5+1, 22+13+10+9+8+5+2+1, 22+13+10+9+8+5+3+1, 22+13+11+1, 22+13+11+2+1, 22+13+11+3+1, 22+13+11+5+1, 22+13+11+5+2+1, 22+13+11+5+3+1, 22+13+12+1, 22+13+12+2+1, 22+13+12+3+1, 22+13+12+5+1, 22+13+12+5+2+1, 22+13+12+5+3+1, 22+14+1, 22+14+2+1, 22+14+3+1, 22+14+5+1, 22+14+5+2+1, 22+14+5+3+1, 22+14+6+1, 22+14+6+2+1, 22+14+6+3+1, 22+14+6+5+1, 22+14+6+5+2+1, 22+14+6+5+3+1, 22+14+7+1, 22+14+7+2+1, 22+14+7+3+1, 22+14+7+5+1, 22+14+7+5+2+1, 22+14+7+5+3+1, 22+14+8+1, 22+14+8+2+1, 22+14+8+3+1, 22+14+8+5+1, 22+14+8+5+2+1, 22+14+8+5+3+1, 22+14+9+1, 22+14+9+2+1, 22+14+9+3+1, 22+14+9+5+1, 22+14+9+5+2+1, 22+14+9+5+3+1, 22+14+9+6+1, 22+14+9+6+2+1, 22+14+9+6+3+1, 22+14+9+6+5+1, 22+14+9+6+5+2+1, 22+14+9+6+5+3+1, 22+14+9+7+1, 22+14+9+7+2+1, 22+14+9+7+3+1, 22+14+9+7+5+1, 22+14+9+7+5+2+1, 22+14+9+7+5+3+1, 22+14+9+8+1, 22+14+9+8+2+1, 22+14+9+8+3+1, 22+14+9+8+5+1, 22+14+9+8+5+2+1, 22+14+9+8+5+3+1, 22+14+10+1, 22+14+10+2+1, 22+14+10+3+1, 22+14+10+5+1, 22+14+10+5+2+1, 22+14+10+5+3+1, 22+14+10+6+1, 22+14+10+6+2+1, 22+14+10+6+3+1, 22+14+10+6+5+1, 22+14+10+6+5+2+1, 22+14+10+6+5+3+1, 22+14+10+7+1, 22+14+10+7+2+1, 22+14+10+7+3+1, 22+14+10+7+5+1, 22+14+10+7+5+2+1, 22+14+10+7+5+3+1, 22+14+10+8+1, 22+14+10+8+2+1, 22+14+10+8+3+1, 22+14+10+8+5+1, 22+14+10+8+5+2+1, 22+14+10+8+5+3+1, 22+14+10+9+1, 22+14+10+9+2+1, 22+14+10+9+3+1, 22+14+10+9+5+1, 22+14+10+9+5+2+1, 22+14+10+9+5+3+1, 22+14+10+9+6+1, 22+14+10+9+6+2+1, 22+14+10+9+6+3+1, 22+14+10+9+6+5+1, 22+14+10+9+6+5+2+1, 22+14+10+9+6+5+3+1, 22+14+10+9+7+1, 22+14+10+9+7+2+1, 22+14+10+9+7+3+1, 22+14+10+9+7+5+1, 22+14+10+9+7+5+2+1, 22+14+10+9+7+5+3+1, 22+14+10+9+8+1, 22+14+10+9+8+2+1, 22+14+10+9+8+3+1, 22+14+10+9+8+5+1, 22+14+10+9+8+5+2+1, 22+14+10+9+8+5+3+1, 22+14+11+1, 22+14+11+2+1, 22+14+11+3+1, 22+14+11+5+1, 22+14+11+5+2+1, 22+14+11+5+3+1, 22+14+12+1, 22+14+12+2+1, 22+14+12+3+1, 22+14+12+5+1, 22+14+12+5+2+1, 22+14+12+5+3+1, 22+14+13+1, 22+14+13+2+1, 22+14+13+3+1, 22+14+13+5+1, 22+14+13+5+2+1, 22+14+13+5+3+1, 22+14+13+6+1, 22+14+13+6+2+1, 22+14+13+6+3+1, 22+14+13+6+5+1, 22+14+13+6+5+2+1, 22+14+13+6+5+3+1, 22+14+13+7+1, 22+14+13+7+2+1, 22+14+13+7+3+1, 22+14+13+7+5+1, 22+14+13+7+5+2+1, 22+14+13+7+5+3+1, 22+14+13+8+1, 22+14+13+8+2+1, 22+14+13+8+3+1, 22+14+13+8+5+1, 22+14+13+8+5+2+1, 22+14+13+8+5+3+1, 22+14+13+9+1, 22+14+13+9+2+1, 22+14+13+9+3+1, 22+14+13+9+5+1, 22+14+13+9+5+2+1, 22+14+13+9+5+3+1, 22+14+13+9+6+1, 22+14+13+9+6+2+1, 22+14+13+9+6+3+1, 22+14+13+9+6+5+1, 22+14+13+9+6+5+2+1, 22+14+13+9+6+5+3+1, 22+14+13+9+7+1, 22+14+13+9+7+2+1, 22+14+13+9+7+3+1, 22+14+13+9+7+5+1, 22+14+13+9+7+5+2+1, 22+14+13+9+7+5+3+1, 22+14+13+9+8+1, 22+14+13+9+8+2+1, 22+14+13+9+8+3+1, 22+14+13+9+8+5+1, 22+14+13+9+8+5+2+1, 22+14+13+9+8+5+3+1, 22+14+13+10+1, 22+14+13+10+2+1, 22+14+13+10+3+1, 22+14+13+10+5+1, 22+14+13+10+5+2+1, 22+14+13+10+5+3+1, 22+14+13+10+6+1, 22+14+13+10+6+2+1, 22+14+13+10+6+3+1, 22+14+13+10+6+5+1, 22+14+13+10+6+5+2+1, 22+14+13+10+6+5+3+1, 22+14+13+10+ 7+1, 22+14+13+10+7+2+1, 22+14+13+10+7+3+1, 22+14+13+10+ 7+5+1, 22+14+13+10+7+5+2+1, 22+14+13+10+7+5+3+1, 22+14+13+10+8+1, 22+14+13+10+8+2+1, 22+14+13+10+8+3+1, 22+14+13+10+8+5+1, 22+14+13+10+8+5+2+1, 22+14+13+10+8+5+3+1, 22+14+13+10+9+1, 22+14+13+10+9+2+1, 22+14+13+10+9+3+1, 22+14+13+10+9+5+1, 22+14+13+10+9+5+2+1, 22+14+13+10+9+5+3+1, 22+14+13+10+9+6+1, 22+14+13+10+9+6+2+1, 22+14+13+10+9+6+3+1, 22+14+13+10+9+6+5+1, 22+14+13+10+9+6+5+2+1, 22+14+13+10+9+6+5+3+1, 22+14+13+10+9+7+1, 22+14+13+10+9+7+2+1, 22+14+13+10+9+7+3+1, 22+14+13+10+9+7+5+1, 22+14+13+10+9+7+5+2+1, 22+14+13+10+9+7+5+3+1, 22+14+13+10+9+8+1, 22+14+13+10+9+8+2+1, 22+14+13+10+9+8+3+1, 22+14+13+10+9+8+5+1, 22+14+13+10+9+8+5+2+1, 22+14+13+10+9+8+5+3+1, 22+14+13+11+1, 22+14+13+11+2+1, 22+14+13+11+3+1, 22+14+13+11+5+1, 22+14+13+11 5+2+1, 22+14+13+11+5+3+1, 22+14+13+12+1, 22+14+13+12+2+1, 22+14+13+12+3+1, 22+14+13+12+5+1, 22+14+13+12+5+2+1, 22+14+13+12+5+3+1.

[0148] En la lista anterior, los números se refieren a las realizaciones de acuerdo con su numeración proporcionada anteriormente, mientras que " " indica la dependencia de otra realización. Las diferentes realizaciones individualizadas están separadas por comas. En otras palabras, " 5 2 1 ", por ejemplo, se refiere a la realización 5) dependiendo de la realización 2), dependiendo de la realización 1), es decir, la realización " 5+2+1 " corresponde a la realización 5) caracterizada además por las características de las realizaciones 2) y 1).

[0149] Abreviaturas (como se usa aquí antes o después):

[0151] aq. acuoso

[0153] Atm Atmósfera

[0154] Bu butilo tal como en tBu = terl-butilo = butilo terciario

[0155] ELSD Detección de dispersión de luz por evaporación

[0156] Eq Equivalente(s)

[0157] ES Electron spray

[0158] FC Cromatografía flash sobre gel de sílice

[0159] Fig Figura

[0160] h Hora (s)

[0161] <1>H-RMN Resonancia magnética nuclear del protón

[0162] HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento

[0163] LC - MS Cromatografía líquida - Espectroscopía de masas

[0164] M Masa exacta (como se usa para LC-MS)

[0165] MeCN Acetonitrilo

[0166] MeOH Metanol

[0167] MHz Megahercios

[0168] µI microlitro

[0169] min Minuto(s)

[0170] MS Espectroscopía de masas

[0171] N normalidad

[0172] prep. Preparación

[0173] PSD Distribución de tamaño de partícula

[0174] HR Humedad relativa

[0175] RT temperatura ambiente

[0176] sat. Saturado

[0177] t<R>tiempo de retención

[0178] UV ultravioleta

[0179] Parte experimental

[0180] Todas las temperaturas se indican en ºC.

[0181] LC-MS

[0182] Por ejemplo, se pueden usar las siguientes condiciones: Aparato: serie Agilent 1100 con detección de espectroscopía de masas (MS: Finnigan cuadrupolo simple). Columna: Agilent Zorbax SB-Aq, (3,5 um, 4,6 x 50 mm). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua 0,04 % TFA [eluyente B]. Gradiente: 95 % B 5 % B durante 1,5 min. (flujo: 4,5 ml/min.). Detección: UV MS.

[0183] Análisis de difracción de rayos X en polvo (XRPD)

[0184] Los patrones de difracción de rayos X en polvo se recogieron en un difractómetro de rayos X Bruker D8 Advance equipado con un detector Lynxeye operado con radiación CuKa en modo de reflexión (acoplado dos Theta/Theta). Típicamente, el tubo de rayos X se ejecutó a 40kV/40mA. Se aplicó un tamaño de paso de 0,02º (28) y un tiempo de paso de 76,8 segundos en un intervalo de exploración de 3 - 50º en 28. La ranura de divergencia se ajustó a 0,3 fijo. Los polvos se presionaron ligeramente en un soporte de muestra de cristal único de silicio con una profundidad de 0,5 mm y las muestras se giraron en su propio plano durante la medición. Los datos de difracción se informan utilizando radiación combinada de Cu Kα1 y Kα2, sin separación de Kα2. La precisión de los 20 valores proporcionados en este documento está en el intervalo de /- 0,1-0,2º, ya que generalmente es el caso de los patrones de difracción de rayos X en polvo grabados convencionalmente.Análisis de sorción de vapor gravimétrico (GVS)

[0185] Las mediciones se realizaron en un instrumento de muestras múltiples SPS-100n (Projekt Messtechnik, Ulm, Alemania) operado en modo escalonado a 25 ºC. La muestra se dejó equilibrar a 40 % de HR antes de comenzar un programa de humedad predefinido (40-0-95-0-95-40 % HR, pasos de 5 % 11RH y con un tiempo de equilibrio máximo de 24 horas por paso se aplicaron aproximadamente 20 a 30 mg de cada muestra. La clasificación higroscópica se realiza de acuerdo con la Farmacopea Europea 8,0, por ejemplo, ligeramente higroscópico: el aumento de masa es menor que 2 % e igual o mayor que 0,2 % masa/masa; higroscópico: el aumento de masa es inferior al 15 % e igual o superior al 2 % de masa/masa. Se considera el cambio de masa entre el 40 % de humedad relativa y el 80 % de humedad relativa en la primera fase de adsorción.

[0186] Calorimetría diferencial de barrido (DSC)

[0187] Los datos de DSC se recopilaron en un sistema Mettler Toledo STARe (módulo DSC822e, celda de medición con sensor de cerámica y software STAR versión 9.20) equipado con un muestreador automático de 34 posiciones. El instrumento fue calibrado para energía y temperatura usando indio certificado. Típicamente, 1-5 mg de cada muestra, en un recipiente de aluminio perforado automáticamente, se calentó a 10ºC min<-1>, a menos que se indique lo contrario, de -20 ºC a 280 ºC. Se mantuvo una purga de nitrógeno a 20 mi min<-1>sobre la muestra. Se informan temperaturas máximas para los puntos de fusión.

[0188] Análisis termogravimétrico (TGA)

[0189] Los datos de TGA se recopilaron en un sistema Mettler Toledo STARe (módulo TGA851e y versión de software STAR 9.20) equipado con un muestreador automático de 34 posiciones. Típicamente, aproximadamente 5 mg de una muestra, en un recipiente de aluminio perforado automáticamente, se calentó a 10ºC min<-1>, a menos que se indique lo contrario, de 30 ºC a 250 ºC. Se mantuvo una purga de nitrógeno a 10 mi min<-1>sobre la muestra.

[0190] Distribución del tamaño de partícula (PSD)

[0191] Las mediciones de PSD se realizaron por difracción láser utilizando un procedimiento de dispersión húmeda. Los datos fueron recolectados en un Mastersizer 2000 (Malvern) equipado con una unidad de dispersión Hydro 2000S en el intervalo de tamaño de 0,020 µm a 2000.000 µm. Típicamente, se dispersan aproximadamente 100 mg de muestra en aproximadamente 20 ml de Tegiloxan 3 (aceite de silicio, GAS Nr. 9016-00-6) en un equipo de ultrasonidos durante aproximadamente 30 segundos y posteriormente se agrega a una unidad de dispersión precargada con Tegiloxan 3 hasta el oscurecimiento de aproximadamente Se alcanza del 10 % a aproximadamente el 30 %. Después de un tiempo de circulación de 5 min, se realiza una medición de muestra. Los valores de tamaño de partícula informados (D10, D50 y D90) representan un valor promedio de 3 mediciones.

[0192] Ejemplo de referencia 1:

[0193] El COMPUESTO se puede preparar como un polvo blanco a blanquecino usando el proceso descrito en el documento WO2004/054975.

[0194] El proceso descrito en WO2004/054975 puede comprender opcionalmente el aislamiento del compuesto de fórmula (111) como se describe en WO2004/054975 en forma de sal de ácido bencenosulfónico. Por ejemplo, (2R,3S,4R,5S)-3,4,5-tris(benciloxi)-2-((benciloxi)metil)-1-butilpiperidina-1-iobencenosulfonato de la siguiente fórmula

[0197]

[0200] se puede preparar de la siguiente manera:

[0201] (2R,3S,4R,5S)-3,4,5-Tris (benciloxi)-2- (benciloxi) metil)-1-butilpiperidina (20,0 g) se disolvió en TBME (100 ml) y MeOH (6 ml), luego se enfrió a 0 ºC. Se preparó una solución de ácido bencenosulfónico (4,37 g) en TBME (40 ml). La mitad de esta solución (20 ml) se añadió a 0 ºC durante 30 minutos. Después de mantener a 0ºC durante 30 minutos, la solución restante de ácido bencenosulfónico (20 ml) se añadió durante 30 minutos. La suspensión se agitó a 0ºC durante otros 30 minutos, se filtró y se enjuagó con TBME frío (40 ml). La torta del filtro se secó para proporcionar (2R,3S,4R,5S)-3,4,5-tris (benciloxi)-2 - ((benciloxi) metil)-1-butilpiperidina-1-iobencenosulfonato (13,15 g, 52 % de rendimiento) como cristales blanquecinos (1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7,63-7,61 (m, 2H), 7,43-7,28 (m, 23H), 4,87-4,58 (m, 6H), 4,54-4,44 (m, 3H), 4,02-3,97 (m, 1H), 3,95-3,87 (m, 1H), 3,81-3,73 (m, 3H), 3,15-3,00 (m, 2H), 1,70-1,53 (m, 2H), 1,26-1,12 (m, 2H), 0,85-0,81 (m, 3H); MS (ESI): miz = 580,4 [M H] ; mp 91,5 ºC según lo determinado por DSC; y diagrama de difracción de rayos X en polvo que tiene picos en los siguientes ángulos de refracción 2ϴ: 6,01º (100 %), 11,1º (11 %), 12,0º (11 %), 12,6º (5 %), 13,4º (6 %), 13,9º (9 %), 16,3º (8 %), 16,9º (12 %), 17,8º (9 %) y 20,7 ° (66 %).

[0203] Ejemplo 1: Preparación del COMPUESTO en forma cristalina 1

[0205] Las cantidades de disolvente para la cristalización se calculan en base al contenido del contenido medido (por ejemplo, por LC-MS) de COMPUESTO (peso en kg = M), en solución bruta del Ejemplo de referencia 1, como sigue:

[0207] ● cantidad de metanol (kg): S1 = M x 0,72

[0208] ● cantidad de agua (kg): S2 = M x 0,24

[0209] ● cantidad de acetona, primer pórtico (kg): S3 = M x 3,6

[0210] ● cantidad de acetona, segundo pórtico (kg): S4 = M x 5,4

[0211] ● cantidad de acetona, lavado (kg): S5 = M x 2

[0213] Al residuo aceitoso de COMPUESTO crudo como se describe en WO2004/054975 (p.9, I.22), agregue a temperatura ambiente la cantidad apropiada de metanol (= S1), la cantidad apropiada de agua (= S2), la cantidad apropiada de polvo seco. acetona (= S3), para obtener una suspensión. Calentar la suspensión a reflujo (55 ºC - 57 ºC) para disolver el producto crudo. Mientras mantiene la temperatura a 55 ºC, dosifique lentamente (durante 2 horas) la cantidad adecuada de acetona (= S4). Enfriar la suspensión a 40 ºC en 60 min., Agitar a 40 ºC durante 15 min. Si no se forman cristales, agregue cristales de semillas, luego comience a enfriar a 0 ºC en 2 h y siga agitando durante 2 h a 0 ºC. Recoja el producto por filtración y lave la torta del filtro con 3 veces la cantidad apropiada de acetona (= S5) a 5 ºC. Secar al vacío a 40 ºC durante 20 h.

[0215] Ejemplo 2: Preparación del COMPUESTO en forma cristalina 1

[0217] Las cantidades de disolvente para la cristalización se calculan en base al contenido del contenido medido (por ejemplo, por LC-MS) de COMPUESTO (peso en kg = M), en solución bruta del Ejemplo de referencia 1, como sigue:

[0219] ● cantidad de isopropanol (kg): S1 = M x 1,18

[0220] ● cantidad de acetona anhidra (kg): S2 = M x 4,95

[0221] ● cantidad de acetona anhidra (kg): S3 = M x 2,67

[0222] ● cantidad de metanol (kg): S4 = M x 2,24

[0223] ● cantidad de metanol (kg): S5 = M x 0,88

[0224] ● cantidad de agua (kg): S6 = M x 0,06

[0225] ● cantidad de acetato de etilo (kg) S7 = M x 2,13

[0226] ● cantidad de acetato de etilo (kg) S8 = M x 0,23

[0227] ● carbón activado (kg) = M x 0,13

[0229] Paso 1:El residuo oleoso del COMPUESTO crudo como se describe en el documento WO2004/054975 (p.9, I.22) se disuelve en isopropanol (= S1) y se calienta a 55 ºC. Mientras se mantiene la temperatura en el intervalo de 50 ºC - 56 ºC, se agrega acetona anhidra (= S2) durante 30 min. La solución resultante se enfría a 0ºC a una velocidad constante de 0,27 °C/min y la suspensión obtenida se agita durante 2 horas. El producto se recoge por filtración. La torta del filtro se lava con acetona anhidra (= S3) a 0ºC y luego se seca a presión reducida de menos de 40 mbar a 30 ºC durante 18 h.

[0231] Paso 2:El producto del paso 1 se disuelve en metanol (= S4) a 45 ºC y se filtra sobre carbón activado (Norit™ SX1). La solución resultante se concentra por destilación al vacío a una temperatura inferior o igual a 45 ºC hasta que no se observa destilación. El residuo de destilación se disuelve en metanol (= S5) y agua (= S6), y la solución resultante se calienta a 56 ºC. Mientras se mantiene la temperatura, se agrega acetato de etilo (= S7) durante 30 min. La suspensión resultante se enfría a 0ºC a una velocidad constante de 0,9ºC/min y se agita durante 2 horas a 0ºC. El material cristalino blanco del COMPUESTO se recoge por filtración, se lava dos veces con acetato de etilo (= S8) a 0 ºC y se seca a presión reducida de menos de 40 mbar a 30 ºC

[0233] Ejemplo de referencia 3: Preparación del COMPUESTO en forma cristalina 1

[0235] Las cantidades de disolvente para la cristalización se calculan en base al contenido del contenido medido (por ejemplo, por LC-MS) de COMPUESTO (peso en kg = M), en solución bruta del Ejemplo de referencia 1, como sigue:

[0237] ● cantidad de acetona anhidra (kg): S1 = M x 3,14

[0238] ● agua (kg): S2 = M x 0,05

[0239] ● cantidad de acetona anhidra (kg): S3 = M x 3,14

[0240] ● cantidad de acetona anhidra (kg): S4 = M x 3,14

[0241] ● metanol (kg): S5 = M x 0,54

[0242] ● agua (kg): S6 = M x 0,13

[0243] ● carbón activado (kg): S7 = M x 0,05

[0244] ● acetona anhidra (kg): S8 = M x 1,28

[0245] ● acetona anhidra (kg): S9 = M x 0,85

[0246] ● acetona anhidra (kg): S10 = M x 2,96

[0247] ● acetona anhidra (kg): S11 = M x 0,85

[0249] Paso 1:al residuo aceitoso del COMPUESTO crudo como se describe en WO2004/054975 (p.9, I.22), agregue a temperatura ambiente la cantidad apropiada de acetona anhidra (= S1) para obtener una suspensión. Calentar la suspensión a reflujo (57 ºC) para disolver el producto crudo y agregar agua con cuidado (= S2) hasta obtener una solución transparente. Añadir más acetona anhidra (= S3) y enfriar a 40 ºC en 60 min. y agitar más a 40 ºC durante 15 min. Si no se forman cristales, agregue cristales de semillas, luego comience a enfriar a 0 ºC dentro de 2 h con agitación durante 2 h adicionales. a 0 ºC. Recoja el producto por filtración y lave la torta del filtro con acetona anhidra (= S4).

[0251] Paso 2:disolver el producto del paso 1 en metanol (= S5) y agua (= S6), calentar a 60 ºC para obtener una solución. Opcionalmente, trate esta solución con carbón activado (= S7) durante 30 minutos y filtre. A la solución tibia agregue acetona anhidra (= S8) durante 30 minutos. Mantenga el reflujo durante 30 minutos. (ca.57 ºC). A esta mezcla agregue acetona (= S9), seguido de cristales semilla (solo en caso de que no se observe formación de cristales). Luego revuelva y dosifique 2 h de acetona anhidra (= S10). Enfriar la suspensión a -5 ºC en 4 h, luego agitar durante 2 ha -5 ºC. Recoja el producto por filtración y lave la torta del filtro dos veces con acetona anhidra (= S11) a -5 ºC. Secar al vacío hasta peso constante.

[0253] Tabla 2: Datos de caracterización para COMPUESTO en forma cristalina 1

[0255]

[0258] Datos de tamaño de partícula para COMPUESTO en forma cristalina 1

[0260] Las mediciones del tamaño de partícula del COMPUESTO en forma cristalina 1 como se obtiene en los Ejemplos 1, 2 y el Ejemplo de referencia 3 se realizan usando el procedimiento descrito en este documento. Cada punto de datos en la Tabla 3 representa un valor promedio obtenido de al menos cinco lotes de cristalización separados, cada uno medido por triplicado.

[0262] Tabla 3

[0265]

[0268] Ejemplo 4: Preparación de cápsulas que comprenden COMPUESTO en forma cristalina 1

[0269] El compuesto según la presente invención y la lactasa anhidra se mezclan, se tamizan en un impulsor mili (por ejemplo, tamiz liso de 1 mm) y se mezclan usando un mezclador de difusión (por ejemplo, 100 revoluciones). En un paso separado, el cuento se divide (por ejemplo, pantalla lisa de 1 mm) y se agrega a la mezcla. La mezcla resultante se mezcla nuevamente (por ejemplo, 100 revoluciones). La mezcla final se transfiere a un encapsulador, en particular una máquina de tipo dosificador y se llena en cápsulas de gelatina dura. La Tabla 4 resume las cantidades típicas del proceso de producción.

[0270] Tabla 4

[0272]

[0275] Las preparaciones farmacéuticas que comprenden COMPUESTO cristalino de acuerdo con la presente invención, tales como mezclas en polvo (en particular, cápsulas que comprenden tales mezclas en polvo) pueden prepararse de varias maneras. Sin embargo, ciertas propiedades físicas/químicas de COMPUESTOS de acuerdo con la presente invención y/o ciertas propiedades físicas/químicas de la mezcla final y/o ciertas propiedades físicas/químicas de la cápsula pueden conducir a propiedades ventajosas como las definidas anteriormente. Por ejemplo, la densidad (roscada y/o a granel) de las composiciones farmacéuticas según la presente invención puede ser especialmente ventajosa, en particular para preparar cápsulas.

[0276] Pureza del COMPUESTO en forma cristalina 1

[0277] La determinación de la pureza del COMPUESTO en forma cristalina 1 como se obtiene en los Ejemplos 1 y 2 se realiza usando el procedimiento de HPLC descrito aquí. Cada punto de datos en la Tabla 5 representa un valor promedio obtenido de al menos cinco lotes de cristalización separados.

[0278] Tabla 5

[0281]

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Una forma cristalina del compuesto (2R,3S,4R,5S)-1-butil-2-(hidroximetil)piperidina-3,4,5-triol:

caracterizada porla presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 2θ: 5,6°, 17,7° y 21,5°; en la que dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene utilizando radiación combinada de Cu Kα1 y Kα2, sin desprendimiento de Kα2; y la precisión de los valores 20 está en el intervalo de 20 ± 0,2°;

en la que dicha forma cristalina consiste en partículas con una distribución de tamaño de partícula en la que D50 es igual o mayor a 50 µm.

2. Una forma cristalina del compuesto (2R,3S,4R,5S)-1-butil-2-(hidroximetil)piperidina-3,4,5-triol, de acuerdo con la reivindicación 1,caracterizada porla presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 5,6°, 12,4°, 14,8°, 17,7° y 21,5°; en la que dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene utilizando radiación combinada de Cu Kα1 y Kα2, sin desprendimiento de Kα2; y la precisión de los valores 20 está en el intervalo de 20 ±0,2°.

3. Una forma cristalina del compuesto (2R,3S,4R,5S)-1-butil-2-(hidroximetil)piperidina-3,4,5-triol de acuerdo con la reivindicación 1,caracterizada porla presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 5,6°, 12,4°, 13,4°, 14,8°, 16,8°, 17,7°, 19,4°, 21,5°, 22,1° y 24,2°; en la que dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene utilizando radiación combinada de Cu Kα1 y Kα2, sin desprendimiento de Kα2; y la precisión de los valores 20 está en el intervalo de 20 ± 0,2°.

4. Una forma cristalina del compuesto (2R,3S,4R,5S)-1-butil-2-(hidroximetil)piperidina-3,4,5-triol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha forma cristalina presenta fusión endotérmica con un pico a aproximadamente Y = 130 °C, determinado por calorimetría diferencial de barrido, en la que el término "aproximadamente" antes de una temperatura "Y" se refiere a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 3 °C hasta Y más 3 °C.

5. Una forma cristalina del compuesto (2R,3S,4R,5S)-1-butil-2-(hidroximetil)piperidina-3,4,5-triol de acuerdo con la reivindicación 4, en la que dicha forma cristalina tiene una cantidad total de impurezas inferior a aproximadamente X = 0,5 %, en la que el término "aproximadamente" antes del valor numérico "X" se refiere a un intervalo que se extiende desde X menos el 10 % de X hasta X más el 10 % de X.

6. Una forma cristalina del compuesto (2R,3S,4R,5S)-1-butil-2-(hidroximetil)piperidina-3,4,5-triol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha forma cristalina consiste en partículas que tienen una distribución de tamaño de partícula en la que D50 es igual o mayor que 70 µm.

7. Una forma cristalina del compuesto (2R,3S,4R,5S)-1-butil-2-(hidroximetil)piperidina-3,4,5-triol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha forma cristalina consiste en partículas que tienen una distribución de tamaño de partícula en la que D50 está desde X = 50 µm a aproximadamente X = 300 µm, en la que el término "aproximadamente" colocados antes de un valor numérico "X" se refiere a un intervalo que se extiende desde X menos el 10 % de X hasta X más el 10 % de X.

8. Una forma cristalina del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha forma cristalina consiste en partículas que tienen una distribución de tamaño de partícula en la que D50 es desde aproximadamente X = 70 µm a aproximadamente X = 250 µm, en la que el término "aproximadamente" colocado antes de un valor numérico "X" se refiere a un intervalo que se extiende desde X menos el 10 % de X hasta X más el 10 % de X.

9. Una forma cristalina del compuesto (2R,3S,4R,5S)-1-butil-2-(hidroximetil)piperidina-3,4,5-triol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha forma cristalina consiste en partículas que tienen una distribución de tamaño de partícula en la que:

• D50 es desde X = 50 µm hasta aproximadamente X = 150 µm; y

• D90 es desde aproximadamente X = 100 µm hasta aproximadamente X = 400 µm,

en la que el término "aproximadamente" colocado antes de un valor numérico "X" se refiere a un intervalo que se extiende desde X menos el 10 % de X hasta X más el 10 % de X.

10. Una composición farmacéutica que comprende:

• desde aproximadamente X = 55 % p/p a aproximadamente X = 75 % en peso de la forma cristalina del compuesto (2R,3S,4R,5S)-1-butil-2-(hidroximetil)piperidina-3,4,5-triol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9;

• desde aproximadamente X = 24 % p/p a aproximadamente X = 44 % p/p de lactosa anhidra; y

• desde 0 % p/p a aproximadamente X = 6 % p/p de un componente seleccionado del grupo que consiste en talco, estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio, dióxido de silicio o una combinación de los mismos,

en la que el término "aproximadamente" colocado antes del valor numérico "X" se refiere a un intervalo que se extiende desde X menos 10 % de X hasta X más 10 % de X.

11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en la que la densidad de derivación de dicha composición farmacéutica es de al menos 0,64 g/ml

12. Una cápsula que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en la que dicha cápsula comprende una cantidad de aproximadamente X = 250 mg de ingrediente activo, en la que el término "aproximadamente" colocado antes de un valor numérico "X" se refiere a un intervalo que se extiende desde X menos el 10 % de X hasta X más el 10 % de X.

13. Una forma cristalina del compuesto (2R,3S,4R,5S)-1-butil-2-(hidroximetil)piperidina-3,4,5-triol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, o una cápsula de acuerdo con la reivindicación 12, para su uso como un medicamento.

14. Una forma cristalina del compuesto (2R,3S,4R,5S)-1-butil-2-(hidroximetil)piperidina-3,4,5-triol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, o una cápsula de acuerdo con la reivindicación 12, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Fabry.

15. Una forma cristalina del compuesto (2R,3S,4R,5S)-1-butil-2-(hidroximetil)piperidina-3,4,5-triol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, o una cápsula de acuerdo con la reivindicación 12, para su uso como inhibidor de la biosíntesis de glucolípidos en un procedimiento de reducción de sustratos para reducir la cantidad de glucolípidos en un paciente que tiene una enfermedad de almacenamiento de glucolípidos o un trastorno relacionado.

16. Uso de una forma cristalina del compuesto (2R,3S,4R,5S)-1-butil-2-(hidroximetil)piperidina-3,4,5-triol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Fabry, en la que dicho medicamento está en forma de una cápsula de acuerdo con la reivindicación 12.