ES3059530T3

ES3059530T3 - Jak1 pathway inhibitors for the treatment of prurigo nodularis

Info

Publication number: ES3059530T3
Application number: ES22725046T
Authority: ES
Inventors: Paul Smith; Kurt Andrew Brown
Original assignee: Incyte Corp
Current assignee: Incyte Corp
Priority date: 2021-05-03
Filing date: 2022-05-03
Publication date: 2026-03-20
Anticipated expiration: 2042-05-03
Also published as: AU2022270072A1; US20220378746A1; MA64472B1; WO2022235613A1; PL4333840T3; HRP20251436T1; US12268667B2; SMT202500486T1; FI4333840T3; CA3219092A1; MD4333840T2; MX2023013052A; PT4333840T; EP4696710A3; SI4333840T1; EP4696710A2; DK4333840T3; IL308216A; UA129643C2; JP2024516302A

Abstract

Esta información se refiere a los inhibidores de la vía JAK1 y su uso en el tratamiento del prurigo nodular. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Inhibidores de la vía Jak1 para el tratamiento del prurigo nodular

[0003] CAMPO TÉCNICO

[0004] La presente divulgación se refiere al inhibidor de la vía JAK1 4-[3-(cianometilo)-3-(3',5'-dimetilo-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-ilo)azetidin-1-ilo]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilo]benzamida (Compuesto 1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del prurigo nodular.

[0005] FONDO

[0006] El prurigo nodular (PN) es un trastorno crónico de la piel caracterizado por nódulos firmes, en forma de cúpula e intensamente pruriginosos, cuyo tamaño oscila entre unos pocos milímetros y varios centímetros. Los nódulos suelen estar distribuidos simétricamente en las superficies extensoras de brazos y piernas y en el tronco. El PN tiene una prevalencia estimada de 72 por cada 100.000 personas en EE.UU., basada en personas con seguro médico. Los informes varían en cuanto a si es más frecuente en mujeres que en hombres o si se da por igual en hombres y mujeres. Las personas con un grado de pigmentación más oscuro o mayor en la piel tienen muchas más probabilidades de padecer PN que los pacientes con una pigmentación más clara o menor en la piel. En concreto, un estudio reveló que los pacientes afroamericanos tenían 3,4 veces más probabilidades de padecer PN que los caucásicos.

[0007] La calidad de vida puede verse sustancialmente afectada por el PN. En particular, los problemas de calidad de vida incluyen trastornos del sueño, impacto en el rendimiento laboral, y evitación de actividades sociales. Además, la carga de comorbilidades sistémicas en el prurigo nodular suele superar la de otros trastornos inflamatorios de la piel (por ejemplo, la dermatitis atópica o la psoriasis). El prurigo nodular se asocia a un aumento de las tasas de salud mental (concretamente ansiedad y depresión), trastornos endocrinos, cardiovasculares y renales, así como HIV y neoplasias malignas. Aproximadamente la mitad de los pacientes con PN refieren antecedentes de dermatitis atópica.

[0008] El tratamiento farmacológico con antihistamínicos sedantes de primera generación (por ejemplo, hidroxizina, difenhidramina) administrados a la hora de acostarse puede ser útil para controlar el prurito nocturno. Tanto los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina como los antidepresivos tricíclicos también se emplean para el prurito crónico, especialmente cuando existe un componente de depresión.

[0009] Los corticosteroides tópicos superpotentes se consideran terapia de primera línea. Los pacientes con enfermedad generalizada pueden recibir fototerapia. Los pacientes con PN recalcitrante pueden recibir tratamientos sistémicos que incluyen inmunosupresores sistémicos, talidomida, lenalidomida, y anticonvulsivos. Estos tratamientos se asocian a una toxicidad potencial significativa y no se ha establecido su eficacia en pacientes con PN recalcitrante. Por consiguiente, es necesario desarrollar nuevas terapias para el tratamiento del prurigo nodular. Esta aplicación responde a esta necesidad y a otras.

[0010] O. E. Molloy et al. ("Successful treatment of recalcitrant nodular prurigo with tofacitinib", Clin Exp Dermatol.2020 Oct;45(7):918-920) informa de un caso de prurigo nodular grave en el que se logró una respuesta rápida y sostenida al tofacitinib.

[0011] WO 2020/219640 A1 se refiere a inhibidores de JAK de pirimidina, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y métodos de uso de tales compuestos para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunes de la piel.

[0012] WO 2021/076124 A1 se refiere a métodos para el tratamiento del lupus eritematoso cutáneo y/o liquen plano (LP) utilizando compuestos que modulan la actividad de JAK1.

[0013] DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0014]

[0015] LaFIG. 1muestra una representación de las biopsias cutáneas en sacabocados utilizadas para la inhibición farmacológica de la fisiopatología del PN mediada por JAK1.

[0016] LaFIG.2muestra una representación gráfica de la inhibición farmacológica de la fisiopatología del PN mediada por JAK1 utilizando el inhibidor de JAK1 Compuesto 1.

[0017] LaFIG. 3representa un esquema de un estudio de fase 2 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con dosis variables sobre la eficacia y seguridad del Compuesto 1.

[0018] RESUMEN

[0019] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.

[0020] [0011]Se proporciona en el presente documento un inhibidor de la vía JAK1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para el tratamiento del prurigo nodular en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la vía JAK1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el inhibidor de la vía JAK1 es 4-[3-(cianometilo)-3-(3',5'-dimetilo-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-ilo)azetidin-1-ilo]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilo]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0021] Se proporciona en el presente documento un inhibidor de la vía JAK1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento del prurigo nodular en un sujeto que lo necesite, en el que el inhibidor de la vía JAK1 es 4-[3-(cianometilo)-3-(3',5'-dimetilo-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-ilo)azetidin-1-ilo]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilo]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0022] DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0023] Las referencias a métodos de tratamiento en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.

[0024] La presente invención proporciona,entre otras cosas,un inhibidor de la vía JAK1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento del prurigo nodular en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la vía JAK1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el inhibidor de la vía JAK1 es 4-[3-(cianometilo)-3-(3',5'-dimetilo-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-ilo)azetidin-1-ilo]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0025] El inhibidor de la vía JAK1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es selectivo para JAK1 sobre JAK2, JAK3, y Tyk2.

[0026] Según la presente invención, el inhibidor de la vía JAK1 es 4-[3-(cianometilo)-3-(3',5'-dimetilo-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-ilo)azetidin-1-ilo]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida (Compuesto 1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0027] En algunas realizaciones, el inhibidor de la vía JAK1 es 4-[3-(cianometilo)-3-(3',5'-dimetilo-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-ilo)azetidin-1-ilo]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilo]benzamida sal de ácido fosfórico.

[0028] Un inhibidor diferente de la vía JAK1, proporcionado con fines de referencia, es {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometilo)isonicotinoil]piperidin-4-ilo}-3[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilo)-1H-pirazol-1-ilo]azetidin-3-ilo}acetonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometilo)isonicotinoil]piperidin-4-ilo}-3[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilo)-1H-pirazol-1-ilo]azetidin-3-ilo}acetonitrilo sal de ácido adípico.

[0029] En algunas realizaciones, el inhibidor de la vía JAK1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una dosis diaria de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 95 mg en base libre.

[0030] En algunas realizaciones, el inhibidor de la vía JAK1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una dosis diaria de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 75 mg, o aproximadamente 90 mg en base libre.

[0031] En algunas realizaciones, el inhibidor de la vía JAK1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una dosis diaria de aproximadamente 45 mg o aproximadamente 75 mg en base libre.

[0032] En algunas realizaciones, el inhibidor de la vía JAK1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con otro agente terapéutico.

[0033] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un antagonista del receptor de neurocinina 1. En algunas realizaciones, el antagonista del receptor de neurocinina 1 es aprepitant.

[0034] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un anticuerpo anti-IL-4 / IL-13. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-IL-4 / IL-13 es dupilumab, lebrikizumab o tralokinumab.

[0035] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un anticuerpo anti-IL-5. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-IL-5 es benralizumab, mepolizumab o reslizumab.

[0036] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un anticuerpo anti-IL-31. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-IL-31 es nemolizumab.

[0037] En algunas realizaciones, la administración comprende administrar el inhibidor de la vía JAK1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0038] En algunas realizaciones, la eficacia del método de tratamiento aquí descrito puede establecerse basándose en una Evaluación Global del Investigador (IGA). En algunas realizaciones, la IGA-TS (Evaluación Global del Éxito del Tratamiento por el Investigador) se define como una puntuación IGA de 0 o 1 con ≥ 2 grados de mejora con respecto al valor basal. La eficacia puede establecerse si se evalúa una proporción de sujetos que alcanzan una IGA-TS (IGA de 0 o 1 con una disminución de 2 puntos) en un momento determinado (por ejemplo, la semana 16).

[0040] En algunas realizaciones, la eficacia del método de tratamiento aquí descrito puede establecerse basándose en la Escala de Calificación Numérica del Picor (Itch NRS). En algunas realizaciones, la eficacia puede demostrarse alcanzando una proporción preestablecida de sujetos que logran una mejora de al menos 2 o 4 puntos en la NRS del prurito (por ejemplo, en la semana 16). En algunas realizaciones, la eficacia puede demostrarse observando el tiempo hasta ≥ 2 puntos o ≥ 4 puntos de mejora con respecto al valor basal en la NRS de picor. En algunas realizaciones, un inhibidor de JAK1 (p. ej., el Compuesto 1), y/o los métodos de uso descritos en el presente documento dan lugar a una mejora de la respuesta de un sujeto a Itch NRS con respecto al valor basal. En algunas realizaciones, un inhibidor de JAK1, p. ej., el Compuesto 1, y/o los métodos de uso descritos en el presente documento dan lugar a una mejora de aproximadamente un 5%, aproximadamente un 10%, aproximadamente un 20%, aproximadamente un 30%, aproximadamente un 40%, aproximadamente un 50%, aproximadamente un 60%, aproximadamente un 70%, aproximadamente un 80%, aproximadamente un 90%, o aproximadamente un 95% en la respuesta de un sujeto a la NRS de picor con respecto al valor basal.

[0042] En algunas realizaciones, la eficacia del método de tratamiento aquí descrito puede establecerse basándose en la NRS de Prurito Máximo. La Escala de Calificación Numérica del Prurito Máximo (NRS) se desarrolló para evaluar un parámetro o dimensión del prurito en ensayos clínicos de fármacos en desarrollo para pacientes con AD de moderada a grave. La NRS de prurito máximo es una prueba de resultados comunicados por el paciente, diseñada para medir el prurito máximo, o el "peor" picor, durante las 24 horas anteriores. La prueba se basa, por ejemplo, en la siguiente pregunta: En una escala de 0 a 10, siendo 0 "sin picor" y 10 "con el peor picor imaginable", ¿cómo calificaría su picor en el peor momento de las últimas 24 horas? En algunas realizaciones, la eficacia puede demostrarse alcanzando una proporción preestablecida de sujetos que logran una mejora de al menos 2 o 4 puntos en la NRS de Prurito Máximo (por ejemplo, en la Semana 16). En algunas realizaciones, la eficacia puede demostrarse observando el tiempo hasta ≥ 2 puntos o ≥ 4 puntos de mejora desde el inicio en la NRS de Prurito Máximo. En algunas realizaciones, un inhibidor de JAK1 (p. ej., el Compuesto 1), y/o los métodos de uso aquí descritos dan lugar a una mejora en la respuesta de un sujeto a la NRS de Prurito Máximo con respecto al valor basal. En algunas realizaciones, un inhibidor de JAK1, p. ej., el Compuesto 1, y/o los métodos de uso descritos en el presente documento producen una mejora de aproximadamente un 5%, aproximadamente un 10%, aproximadamente un 20%, aproximadamente un 30%, aproximadamente un 40%, aproximadamente un 50%, aproximadamente un 60%, aproximadamente un 70%, aproximadamente un 80%, aproximadamente un 90%, o aproximadamente un 95% en la respuesta de un sujeto a la NRS de Prurito Máximo con respecto al valor basal.

[0044] En algunas realizaciones, la eficacia del método de tratamiento aquí descrito puede establecerse basándose en la Evaluación de Nódulos. En algunas realizaciones, un inhibidor de JAK1 (por ejemplo, el Compuesto 1), y/o los métodos de uso aquí descritos dan lugar a una mejora de la respuesta de un sujeto al PAS con respecto al valor basal. En algunas realizaciones, un inhibidor de JAK1 (p. ej., el Compuesto 1), y/o los métodos de uso descritos en el presente documento dan como resultado una mejora de aproximadamente un 5%, aproximadamente un 10%, aproximadamente un 20%, aproximadamente un 30%, aproximadamente un 40%, aproximadamente un 50%, aproximadamente un 60%, aproximadamente un 70%, aproximadamente un 80%, aproximadamente un 90%, o aproximadamente un 95% en la respuesta de un sujeto al PAS con respecto al valor basal. En algunas realizaciones, la eficacia del método de tratamiento aquí descrito puede establecerse basándose en la fotografía de las zonas afectadas. En las visitas se obtendrán fotografías de las zonas del cuerpo afectadas por el PN. En todos los centros se utilizará la fotografía bidimensional para fotografiar las zonas del cuerpo que contengan nódulos PN.

[0046] En algunas realizaciones, la eficacia del método de tratamiento aquí descrito puede establecerse basándose en los resultados informados por el paciente (PRO). En algunas realizaciones, la eficacia del método de tratamiento aquí descrito puede establecerse basándose en un Índice de Calidad de Vida Dermatológica (DLQI). En algunas realizaciones, un inhibidor de JAK1 (por ejemplo, el Compuesto 1), y/o los métodos de uso aquí descritos dan lugar a una mejora en la respuesta de un sujeto al DLQI con respecto al valor basal. En algunas realizaciones, un inhibidor de JAK1, p. ej., el Compuesto 1, y/o los métodos de uso descritos en el presente documento producen una mejora de aproximadamente un 5%, aproximadamente un 10%, aproximadamente un 20%, aproximadamente un 30%, aproximadamente un 40%, aproximadamente un 50%, aproximadamente un 60%, aproximadamente un 70%, aproximadamente un 80%, aproximadamente un 90%, o aproximadamente un 95% en la respuesta de un sujeto al DLQI con respecto al valor basal.

[0048] En algunas realizaciones, la eficacia del método de tratamiento aquí descrito puede establecerse basándose en la Impresión Global de Cambio del Paciente (PGIC). En algunas realizaciones, un inhibidor de JAK1 (p. ej., el Compuesto 1), y/o los métodos de uso aquí descritos dan lugar a una mejora de la respuesta de un sujeto a PGIC con respecto al valor basal. En algunas realizaciones, un inhibidor de JAK1, p. ej., el Compuesto 1, y/o los métodos de uso descritos en el presente documento producen una mejora de aproximadamente un 5%, un 10%, un 20%, un 30%, un 40%, un 50%, un 60%, un 70%, un 80%, un 90% o un 95% en la respuesta de un sujeto a PGIC con respecto al valor basal.

[0049] En algunas realizaciones, la eficacia puede evaluarse basándose en la mejora de la Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión (HADS) de un sujeto. En algunas realizaciones, un inhibidor de JAK1 (p. ej., el Compuesto 1), y/o los métodos de uso aquí descritos dan lugar a una mejora de la respuesta de un sujeto a HADS con respecto al valor basal. En algunas realizaciones, un inhibidor de JAK1, p. ej., el Compuesto 1, y/o los métodos de uso descritos en el presente documento producen una mejora de aproximadamente un 5%, aproximadamente un 10%, aproximadamente un 20%, aproximadamente un 30%, aproximadamente un 40%, aproximadamente un 50%, aproximadamente un 60%, aproximadamente un 70%, aproximadamente un 80%, aproximadamente un 90%, o aproximadamente un 95% en la respuesta de un sujeto a HADS con respecto al valor basal.

[0051] En algunas realizaciones, la eficacia puede evaluarse basándose en la mejora de la Evaluación Funcional de la Terapia de Enfermedades Crónicas - Escala de Fatiga (FACIT-Fatigue Scale) de un sujeto. En algunas realizaciones, un inhibidor de JAK1 (p. ej., el Compuesto 1), y/o los métodos de uso aquí descritos dan lugar a una mejora en la respuesta de un sujeto a la Escala de Fatiga FACIT con respecto al valor basal. En algunas realizaciones, un inhibidor de JAK1, p. ej., el Compuesto 1, y/o los métodos de uso descritos en el presente documento dan como resultado una mejora de aproximadamente un 5%, aproximadamente un 10%, aproximadamente un 20%, aproximadamente un 30%, aproximadamente un 40%, aproximadamente un 50%, aproximadamente un 60%, aproximadamente un 70%, aproximadamente un 80%, aproximadamente un 90%, o aproximadamente un 95% en la respuesta de un sujeto a la Escala de Fatiga FACIT con respecto al valor basal.

[0053] En algunas realizaciones, la eficacia puede evaluarse basándose en la mejora de la Escala de Sueño PROMIS de un sujeto. En algunas realizaciones, un inhibidor de JAK1 (por ejemplo, el Compuesto 1), y/o los métodos de uso aquí descritos dan lugar a una mejora en la respuesta de un sujeto a la Escala de Sueño PROMIS con respecto al valor basal. En algunas realizaciones, un inhibidor de JAK1, p. ej., el Compuesto 1, y/o los métodos de uso descritos en el presente documento producen una mejora de aproximadamente un 5%, aproximadamente un 10%, aproximadamente un 20%, aproximadamente un 30%, aproximadamente un 40%, aproximadamente un 50%, aproximadamente un 60%, aproximadamente un 70%, aproximadamente un 80%, aproximadamente un 90%, o aproximadamente un 95% en la respuesta de un sujeto a la Escala de Sueño PROMIS con respecto al valor basal.

[0055] En algunas realizaciones, la eficacia puede evaluarse basándose en la mejora del cuestionario EQ-5D-5L de un sujeto. En algunas realizaciones, un inhibidor de JAK1, por ejemplo, el Compuesto 1, y/o los métodos de uso descritos en el presente documento producen una mejora en la respuesta de un sujeto al cuestionario EQ-5D-5L con respecto al valor basal. En algunas realizaciones, un inhibidor de JAK1, p. ej., el Compuesto 1, y/o los métodos de uso descritos en el presente documento producen una mejora de aproximadamente un 5%, aproximadamente un 10%, aproximadamente un 20%, aproximadamente un 30%, aproximadamente un 40%, aproximadamente un 50%, aproximadamente un 60%, aproximadamente un 70%, aproximadamente un 80%, aproximadamente un 90%, o aproximadamente un 95% en la respuesta de un sujeto al EQ-5D-5L con respecto al valor basal.

[0057] Los métodos aquí descritos utilizan inhibidores de la vía JAK1, en particular inhibidores selectivos de JAK1. Un inhibidor selectivo de JAK1 es un compuesto que inhibe la actividad de JAK1 preferentemente sobre otras quinasas Janus. JAK1 desempeña un papel central en una serie de vías de señalización de citoquinas y factores de crecimiento que, cuando están desreguladas, pueden dar lugar o contribuir a estados patológicos. En las enfermedades autoinmunes y cánceres, los niveles sistémicos elevados de citocinas inflamatorias que activan JAK1 también pueden contribuir a la enfermedad y/o a los síntomas asociados. Por lo tanto, los pacientes con enfermedades autoinmunes asociadas como el prurigo nodular pueden beneficiarse de la inhibición de JAK1. Los inhibidores selectivos de JAK1 pueden ser eficaces y, al mismo tiempo, evitar los efectos innecesarios y potencialmente indeseables de la inhibición de otras JAK-quinasas. Las células T activadas han mostrado una mayor expresión de la citocina IL-22 en pacientes con PN en comparación con los controles sanos (Belzberg, et al., J Invest Dermatol, 141(9):2208-2218.e14 (2021)).

[0059] En algunas realizaciones, el inhibidor de la vía JAK1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la invención es selectivo para JAK1 sobre JAK2, JAK3, y TYK2 (es decir, un inhibidor selectivo de JAK1). Por ejemplo, los compuestos aquí descritos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, inhiben preferentemente JAK1 sobre uno o más de JAK2, JAK3, y TYK2. En algunas realizaciones, los compuestos inhiben JAK1 preferentemente sobre JAK2 (por ejemplo, tienen una relación JAK2/JAK1 IC<50>>1). En algunas realizaciones, los compuestos o sales son aproximadamente 10 veces más selectivos para JAK1 que para JAK2. En algunas realizaciones, los compuestos o sales son aproximadamente 3 veces, aproximadamente 5 veces, aproximadamente 10 veces, aproximadamente 15 veces o aproximadamente 20 veces más selectivos para JAK1 que para JAK2 según se calcula midiendo la IC<50>a 1 mM de ATP (p.ej. véase el Ejemplo A).

[0061] Un inhibidor de la vía JAK1 puede ser un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El inhibidor de la vía JAK1 de la presente invención es el Compuesto 1 de la Tabla 1. Los compuestos de la Tabla 1 son inhibidores selectivos de JAK1 (selectivos sobre JAK2, JAK3 y TYK2). Los valores IC<50>obtenidos por el método del Ejemplo A a 1 mM de ATP se muestran en la Tabla 1.

[0063] [0041]Los compuestos de la Tabla 1 pueden prepararse mediante los procedimientos sintéticos descritos, por ejemplo, en Publ. Patente de EE. UU. N.º 2011/0224190, depositada el 9 de marzo de 2011, Publ. Patente de EE. UU. N.º 2014/0343030, depositada el 16 de mayo de 2014, Publ. Patente de EE. UU. N.º 2014/0121198, depositada el 31 de octubre de 2013, Publ. Patente de EE. UU. N.º 2010/0298334, depositada el 21 de mayo de 2010, Publ. Patente de EE. UU. N.º 2011/0059951, depositada el 31 de agosto de 2010, Publ. Patente de EE. UU. N.º 2012/0149681, depositada el 18 de noviembre de 2011, Publ. Patente de EE. UU. N.º 2012/0149682, depositada el 18 de noviembre de 2011, Publ. Patente de EE. UU. 2013/0018034, depositada el 19 de junio de 2012, Publ. Patente de EE. UU. N.º 2013/0045963, depositada el 17 de agosto de 2012, y Publ. Patente de EE. UU. N.º 2014/0005166, depositada el 17 de mayo de 2013.

[0065] Tabla 1

[0068]

[0069]

[0070]

[0071]

[0072]

[0073]

[0074]

[0075]

[0076]

[0079] + significa <10 nM (consulte el Ejemplo A para tener información sobre las condiciones del ensayo)

[0080] ++ significa ≤100 nM (consulte el Ejemplo A para tener información sobre las condiciones del ensayo)

[0081] +++ significa ≤300 nM (consulte el Ejemplo A para tener información sobre las condiciones del ensayo)

[0082] <a>Datos para el enentiómero 1

[0083] <b>Datos para el enentiómero 2

[0085] Según la presente invención, el inhibidor de la vía JAK1 es 4-[3-(cianometilo)-3-(3',5'-dimetilo-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-ilo)azetidin-1-ilo]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida (Compuesto 1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el inhibidor de la vía JAK1 es 4-[3-(cianometilo)-3-(3',5'-dimetilo-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-ilo)azetidin-1-ilo]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilo]benzamida sal de ácido fosfórico. El compuesto 1, y sus sales, pueden fabricarse mediante los procedimientos descritos en, por ejemplo, US 9,382,231 (véase, por ejemplo, el Ejemplo 7), depositado el 16 de mayo de 2014.

[0087] Los inhibidores de la vía JAK1 son compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, descritos en Publ. Patente de EE. UU. N.º 2011/0224190, depositada el 9 de marzo de 2011, Publ. Patente de EE. UU. N.º 2014/0343030, depositada el 16 de mayo de 2014, Publ. Patente de EE. UU. N.º 2014/0121198, depositada el 31 de octubre de 2013, Publ. Patente de EE. UU. N.º 2010/0298334, depositada el 21 de mayo de 2010, Publ. Patente de EE. UU. N.º 2011/0059951, depositada el 31 de agosto de 2010, Publ. Patente de EE. UU. N.º 2012/0149681, depositada el 18 de noviembre de 2011, Publ. Patente de EE. UU. N.º 2012/0149682, depositada el 18 de noviembre de 2011, Publ. Patente de EE. UU. 2013/0018034, depositada el 19 de junio de 2012, Publ. Patente de EE. UU. N.º 2013/0045963, depositada el 17 de agosto de 2012, y Publ. Patente de EE. UU. N.º 2014/0005166, depositada el 17 de mayo de 2013.

[0089] Otros inhibidores de la vía JAK1 descritos como referencia incluyen un compuesto de Fórmula I

[0092]

[0093] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

[0094] X es N o CH;

[0095] L es C(=O) o C(=O)NH;

[0096] A es fenilo, piridinilo, o pirimidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R<1>seleccionados independientemente; y

[0097] cada R<1>es, independientemente, fluoro, o trifluorometilo.

[0098] El compuesto de Fórmula I puede ser {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometilo)isonicotinoil]piperidin-4-ilo}-3[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilo)-1H-pirazol-1-ilo]azetidin-3-ilo}acetonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0099] El compuesto de Fórmula I puede ser 4-{3-(Cianometilo)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilo)-1H-pirazol-1-ilo]azetidin-1-ilo} -N-[4-fluoro-2-(trifluorometilo)fenilo]piperidina-1-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0100] El compuesto de Fórmula I puede ser [3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilo)-1H-pirazol-1-ilo]-1-(1-{[2-(trifluorometilo)pirimidin-4-ilo]carbonilo}piperidin-4-ilo)azetidin-3-ilo]acetonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0101] Un inhibidor de la vía JAK1 es un compuesto de Fórmula II

[0104]

[0106] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

[0107] R<2>es alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>, o cicloalquilo C<3-6>-alquilo C<1-3>, donde dicho C<1-6>alquilo, C<3-6>cicloalquilo, y cicloalquilo C<3-6>-alquilo C<1-3>, están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, -CF<3>, y metilo;

[0108] R<3>es H o metilo;

[0109] R<4>es H, F, o Cl;

[0110] R<5>es H o F;

[0111] R<6>es H o F;

[0112] R<7>es H o F;

[0113] R<8>es H o metilo;

[0114] R<9>es H o metilo;

[0115] R<10>es H o metilo; y

[0116] R<11>es H o metilo.

[0117] Otros inhibidores de la vía JAK1 descritos como referencia incluyen un compuesto de Fórmula III

[0120]

[0122] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

[0123] Cy<4>es un anillo tetrahidro-2H-pirano, que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre CN, OH, F, Cl, alquilo C<1-3>, haloalquilo C<1-3>, ciano-C<1-3>alquilo, alquilo HO-C<1-3>, amino, alquilamino C<1-3>, y di(alquilo C<1-3>)amino, donde dicho alquilo C<1-3>, y di(alquilo C<1-3>)amino está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, alquilaminosulfonilo C<1-3>, y alquilsulfonilo C<1-3>; y

[0124] R<12>es -CH<2>-OH, -CH(CH<3>)-OH, o -CH<2>-NHSO<2>CH<3>.

[0125] El compuesto de Fórmula III puede ser ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-hidroxietilo]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-ilo}tetrahidro-2H-piran-2-ilo)acetonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0126] En algunas realizaciones, el inhibidor de la vía JAK1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una cantidad diaria de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg en base libre. Por consiguiente, en algunas realizaciones, el inhibidor selectivo de la vía JAK1 se administra en una cantidad diaria de unos 10 mg, unos 15 mg, unos 20 mg, unos 25 mg, unos 30 mg, unos 35 mg, unos 40 mg, unos 45 mg, unos 50 mg, unos 55 mg, unos 60 mg, unos 65 mg, unos 70 mg, unos 75 mg, unos 80 mg, unos 85 mg, unos 90 mg, unos 95 mg, o unos 100 mg en base libre. En algunas realizaciones, el inhibidor de la vía JAK1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una cantidad diaria de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg en base libre. En algunas realizaciones, el inhibidor de la vía JAK1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una cantidad diaria de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg en base libre. En algunas realizaciones, el inhibidor de la vía JAK1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una cantidad diaria de aproximadamente 90 mg en base libre. En algunas realizaciones, el inhibidor de la vía JAK1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una cantidad diaria de aproximadamente 75 mg en base libre. En algunas realizaciones, el inhibidor de la vía JAK1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una cantidad diaria de aproximadamente 45 mg en base libre.

[0127] El término "aproximadamente" significa "aproximadamente" (por ejemplo, más o menos aproximadamente el 10% del valor indicado).

[0128] En algunas realizaciones, el inhibidor de la vía JAK1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra como una o más formas de dosificación de liberación sostenida, cada una de las cuales comprende el inhibidor de la vía JAK1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0129] En algunas realizaciones, el inhibidor de la vía JAK1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral.

[0130] Las realizaciones descritas en el presente documento están destinadas a combinarse en cualquier combinación adecuada como si las realizaciones fueran dependientes de múltiples (por ejemplo, las realizaciones relacionadas con el inhibidor selectivo de la vía JAK1 y las dosis del mismo, las realizaciones relacionadas con cualquier forma de sal de los compuestos descritos en el presente documento, las realizaciones relacionadas con los tipos individuales de enfermedades o trastornos relacionados con citocinas, y las realizaciones relacionadas con la composición y/o administración pueden combinarse en cualquier combinación).

[0131] En aras de la brevedad, no se enumeran por separado todas las combinaciones posibles.

[0132] Los compuestos aquí descritos pueden ser asimétricos (por ejemplo, tener uno o más estereocentros). Todos los estereoisómeros, como enantiómeros y diastereómeros, están previstos a menos que se indique lo contrario. Los compuestos que contienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Los métodos para preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente inactivos son conocidos en la técnica, como la resolución de mezclas racémicas o la síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos aquí descritos, y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Se describen los isómeros geométricoscisytransde los compuestos de la presente invención, que pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.

[0133] En algunas realizaciones, el compuesto tiene la configuración(R). En algunas realizaciones, el compuesto tiene la configuración (S).

[0134] La resolución de mezclas racémicas de compuestos puede llevarse a cabo por cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método de ejemplo incluye la recristalización fraccionada utilizando un ácido de resolución quiral que es un ácido orgánico ópticamente activo que forma sal. Los agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccionada son, por ejemplo, los ácidos ópticamente activos, como las formas D y L del ácido tartárico, el ácido diacetiltartárico, el ácido dibenzoiltartárico, el ácido mandélico, el ácido málico, el ácido láctico o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos, como el ácido β-canforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de cristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de αmetilbencilamina (por ejemplo, formas S y R, o formas diastereoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano, y similares.

[0135] La resolución de mezclas racémicas también puede llevarse a cabo por elución en una columna empaquetada con un agente de resolución ópticamente activo (p. ej., dinitrobenzoilfenilglicina). Un experto en la materia puede determinar la composición adecuada del disolvente de elución.

[0136] Los compuestos aquí descritos también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas son el resultado del intercambio de un enlace sencillo por un enlace doble adyacente, junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Algunos ejemplos de tautómeros prototrópicos son los pares cetona - enol, amida -ácido imídico, lactama - lactim, enamina - imina, y formas anulares en las que un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo, 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4H- 1,2,4-triazol, 1H y 2H-isoindol, y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estéricamente en una forma mediante la sustitución adecuada.

[0138] Los compuestos descritos en el presente documento también pueden incluir compuestos de la divulgación marcados isotópicamente. Un compuesto "isotópicamente" o "radiomarcado" es un compuesto de la divulgación en el que uno o más átomos se sustituyen o reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra típicamente en la naturaleza (es decir,de forma natural). Los radionucleidos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente divulgación incluyen, entre otros,<2>H (también escrito como D para deuterio),<3>H (también escrito como T para tritio),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<18>F,<35>S,<36>Cl,<82>Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,<123>I,<124>I,<125>I y<131>I. Por ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno en un compuesto de la presente divulgación pueden sustituirse por átomos de deuterio (por ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquilo C<1-6>de las fórmulas (I), (II), o (III) o un compuesto de la Tabla 1 pueden sustituirse opcionalmente por átomos de deuterio, como -CD<3>en lugar de -CH<3>). El término "compuesto", tal como se utiliza aquí, incluye todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, e isótopos de las estructuras representadas, a menos que el nombre indique un estereoisómero específico. Los compuestos aquí identificados por su nombre o estructura como una forma tautomérica particular se entiende que incluyen otras formas tautoméricas a menos que se especifique lo contrario.

[0140] Todos los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden encontrarse junto con otras sustancias como agua y disolventes (por ejemplo, hidratos y solvatos) o pueden aislarse.

[0142] En algunas realizaciones, los compuestos aquí descritos, o sus sales, están sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto está al menos parcial o sustancialmente separado del entorno en el que se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos aquí descritos. La separación sustancial puede incluir composiciones que contengan al menos aproximadamente del 50%, al menos aproximadamente del 60%, al menos aproximadamente del 70%, al menos aproximadamente del 80%, al menos aproximadamente del 90%, al menos aproximadamente del 95%, al menos aproximadamente del 97%, o al menos aproximadamente del 99% en peso de los compuestos aquí descritos, o sal de los mismos. Los métodos para aislar compuestos y sus sales son habituales en la técnica.

[0144] La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas farmacéuticas que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.

[0146] Las expresiones "temperatura ambiente" y "rt", tal como se utilizan en el presente documento, se entienden en la materia, y se refieren generalmente a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura de la habitación en la que se lleva a cabo la reacción, por ejemplo, una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C.

[0148] El inhibidor de la vía JAK1 para uso según la presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables del inhibidor de la vía JAK1. Tal como se utiliza aquí, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto original se modifica convirtiendo una fracción ácida o básica existente en su forma salina. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales minerales o de ácidos orgánicos de residuos básicos como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto original formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene una fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de ambos; en general, se prefieren los medios no acuosos como el éter, el acetato de etilo, los alcoholes (p. ej., metanol, etanol, isopropanol o butanol) o el acetonitrilo (ACN). Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).

[0150] Tal como se utiliza aquí, el término "sujeto", "individuo", o "paciente", utilizado indistintamente, se refiere a cualquier animal, incluidos mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos, o primates, y más preferiblemente humanos. En algunas realizaciones, el "sujeto", "individuo", o "paciente" necesita dicho tratamiento.

[0151] En algunas realizaciones, los inhibidores se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz. Como se usa aquí, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal que se busca en un tejido, sistema, animal, individuo o humano por un investigador, veterinario, médico u otro clínico.

[0152] Tal como se utiliza aquí, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o más de (1) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener el desarrollo posterior de la patología y/o sintomatología); (2) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología), como disminuir la gravedad de la enfermedad.

[0153] En algunas realizaciones, los inhibidores de JAK1 pueden prevenir el prurigo nodular en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad. El término "prevenir" se refiere a bloquear la aparición de la enfermedad en un paciente que puede estar predispuesto a padecerla, pero que aún no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad.

[0154] Terapias Combinadas

[0155] Los métodos aquí descritos pueden comprender además la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse al paciente simultánea o secuencialmente. El uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse utilizando diferentes métodos (por ejemplo, por vía tópica).

[0156] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona entre los inhibidores de JAK. Otros inhibidores de JAK pueden ser ATI-50002 (selectivo de JAK1/3). Otros inhibidores de JAK pueden ser PF-06651600 (selectivo de JAK3). Otros inhibidores de JAK pueden ser PF06700841 (selectivo de JAK1/TYK2). Otros inhibidores de JAK pueden ser baricitinib (selectivo de JAK1/JAK2). Otros inhibidores de JAK pueden ser inhibidores selectivos de TYK2.

[0157] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona entre los antioxidantes. Los antioxidantes pueden seleccionarse entre pseudocatalasa, vitamina E, vitamina C, ubiquinona, ácido lipoico, Polypodium leucotomos, combinación de catalasa/superóxido dismutasa, y Ginkgo biloba. En algunas realizaciones, los antioxidantes pueden administrarse además en combinación con fototerapia. La administración de antioxidantes durante o antes de la fototerapia pretende contrarrestar el estrés oxidativo inducido por la propia radiación UV, aumentando la eficacia de la fototerapia.

[0158] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional incluye antihistamínicos.

[0159] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un antimetabolito. Los antimetabolitos pueden incluir el 5-fluorouracilo.

[0160] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona entre corticosteroides tópicos, inmunomoduladores, inhibidores, de la calcineurina, y fototerapia. En algunas realizaciones, las terapias adicionales son esteroides sistémicos o inmunosupresores.

[0161] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional incluye esteroides (por ejemplo, esteroides administrados por vía oral) incluyendo esteroides sistémicos. El tratamiento con esteroides puede incluir la terapia oral con minipulsos de esteroides (por ejemplo, utilizando betametasona y/o dexametasona).

[0162] En algunas realizaciones, los corticosteroides tópicos se seleccionan entre dipropionato de betametasona aumentado, propionato de clobetasol, diacetato de diflorasona, amcinónido de propionato de halobetasol, valerato de betametasona, desoximetasona, diacetato de diflorasona, acetónido de fluocinolona, halcinónido, y acetónido de triamcinolona.

[0163] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional incluye inmunomoduladores. Los inmunomoduladores pueden incluir la terapia anti-IL15 (por ejemplo, el anticuerpo monoclonal AMG 714). Los inmunomoduladores pueden incluir la terapia anti-IL36 (por ejemplo, imsidolimab, y spesolimab). Los inmunomoduladores pueden incluir la terapia anti-TNFalfa (por ejemplo, etanercept e infliximab).

[0164] En algunas realizaciones, los inmunomoduladores se seleccionan entre apremilast, crisaborol, afamelanotida, minociclina, zinc, tofacitinib, anticuerpos monoclonales AMG 714, imsidolimab, espesolimabciclosporina, etanercept, infliximab, ciclofosfamida, ciclosporina, metotrexato, y oxo-dihidro-acridinilacetato de sodio (ODHAA).

[0165] En algunas realizaciones, los inhibidores de la calcineurina se seleccionan entre tacrolimus (FK-506) y pimecrolimus.

[0166] En algunas realizaciones, la fototerapia incluye la exposición a rayos ultravioleta (por ejemplo, lámparas excimer o láseres).

[0167] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de la quinasa Janus. En algunas realizaciones, el inhibidor de la quinasa Janus se administra por vía tópica.

[0168] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un antagonista del receptor de Neurokinina 1 (por ejemplo, Aprepitant).

[0169] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional incluye anticuerpos anti-IL-4 / IL-13. En algunas realizaciones, los anticuerpos anti-IL-4 / IL-13 se seleccionan entre dupilumab, lebrikizumab y tralokinumab.

[0170] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional incluye anticuerpos anti-IL-5. En algunas realizaciones, los anticuerpos anti-IL-5 se seleccionan entre benralizumab, mepolizumab, y reslizumab.

[0171] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional incluye anticuerpos anti-IL-31. En algunas realizaciones, los anticuerpos anti-IL-31 incluyen nemolizumab.

[0172] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un antagonista de IL-6 o un antagonista del receptor. En algunas realizaciones, el antagonista del receptor de IL-6 es tocilizumab.

[0173] Formulaciones y Formas Farmacéuticas

[0174] Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los inhibidores de la vía JAK1 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en el arte farmacéutico, y pueden administrarse por una variedad de vías, dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico y de la zona a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo transdérmica, epidérmica, oftálmica y a las membranas mucosas, incluyendo la administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (p. ej., por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral incluye la administración intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal intramuscular o inyección o infusión; o intracraneal, p. ej., intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una dosis única en bolo, o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aerosoles, espumas, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables portadores farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares.

[0175] Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, el inhibidor de la vía JAK1 para uso según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables (excipientes). En algunas formas de realización, la composición es adecuada para la administración tópica. En la elaboración de las composiciones, el principio activo se mezcla típicamente con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de un portador de este tipo en forma de, por ejemplo, una cápsula, sobre, papel, u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el principio activo. Así, las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, cachés, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como sólido o en medio líquido), ungüentos que contengan, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.

[0176] Al preparar una formulación, el compuesto activo puede molerse para obtener el tamaño de partícula adecuado antes de combinarlo con los demás ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, puede molerse hasta un tamaño de partícula inferior a 200 mesh. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de las partículas puede ajustarse mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, p. ej., aproximadamente de 40 mesh.

[0177] Los inhibidores de la vía JAK1 pueden molerse utilizando procedimientos de molienda conocidos, como la molienda húmeda, para obtener un tamaño de partícula adecuado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (nanoparticuladas) de los inhibidores selectivos de JAK1 pueden prepararse mediante procesos conocidos en la técnica, p. ej., véase la Ap. Internacional. N.º WO 2002/000196.

[0178] Las composiciones pueden formularse en forma de dosis unitaria, conteniendo cada dosis una cantidad determinada del principio activo como forma libre o como forma salina. El término "formas farmacéuticas unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.

[0179] [[0095]Se pueden utilizar dosis similares de los compuestos descritos en el presente documento en los métodos y usos de la invención.

[0180] El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosificación y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrado será determinada generalmente por un médico, según las circunstancias relevantes, incluyendo la condición que se tratará, la ruta elegida de la administración, el compuesto real administrado, la edad, el peso, y la respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y similares.

[0181] Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición sólida de preformulación que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando nos referimos a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el principio activo suele estar disperso uniformemente por toda la composición, de modo que ésta puede subdividirse fácilmente en formas farmacéuticas unitarias igualmente eficaces, como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide entonces en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del principio activo de la presente invención.

[0182] Los comprimidos o píldoras de la presente invención pueden recubrirse o componerse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que ofrezca la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interno y otro externo, este último en forma de sobre sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Para dichas capas o recubrimientos entéricos pueden utilizarse diversos materiales, entre los que se incluyen diversos ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

[0183] Las formas líquidas en las que pueden incorporarse los compuestos y composiciones de la presente invención para su administración por vía oral o inyectable incluyen soluciones acuosas, jarabes convenientemente aromatizados, suspensiones acuosas o oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.

[0184] Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados, como se describesupra.En algunas formas de realización, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden respirarse directamente desde el dispositivo nebulizador o éste puede acoplarse a una mascarilla facial, una tienda de campaña o un respirador de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse por vía oral o nasal a partir de dispositivos que administren la formulación de forma adecuada.

[0185] Las formulaciones tópicas pueden contener uno o más portadores convencionales. En algunas realizaciones, las pomadas pueden contener agua y uno o más portadores hidrófobos seleccionados entre, por ejemplo, parafina líquida, polioxietileno alquil éter, propilenglicol, vaselina blanca y similares. Las composiciones portadoras de cremas pueden basarse en agua en combinación con glicerol y uno o más componentes, p. ej., glicerinemonostearato, PEG-glicerinemonostearato y alcohol cetilestearílico. Los geles pueden formularse utilizando alcohol isopropílico y agua, convenientemente en combinación con otros componentes como, por ejemplo, glicerol, hidroxietilcelulosa, y similares.

[0186] La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se administre, el propósito de la administración, como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración, y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependerán de la enfermedad que se esté tratando, así como del criterio del médico que atienda al paciente, en función de factores como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y el estado general del paciente, y otros similares.

[0187] Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en la forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales, o pueden filtrarse estérilmente. Las soluciones acuosas pueden envasarse para su uso tal cual, o liofilizarse, combinándose la preparación liofilizada con un soporte acuoso estéril antes de su administración. El pH de las preparaciones compuestas estará típicamente entre 3 y 11, más preferentemente entre 5 y 9 y más preferentemente entre 7 y 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, portadores o estabilizadores anteriores dará lugar a la formación de sales farmacéuticas.

[0188] [0104]La dosis terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar según, por ejemplo, el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente, y el juicio del médico que lo prescribe. La proporción o concentración de un compuesto descrito en el presente documento en una composición farmacéutica puede variar en función de diversos factores, como la dosis, las características químicas (por ejemplo, la hidrofobicidad) y la vía de administración. Es probable que la dosificación dependa de variables como el tipo y el grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente concreto, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de curvas dosis-respuesta derivadas de sistemas de ensayoin vitroo de modelos animales.

[0189] Las composiciones de la invención pueden incluir además uno o más agentes farmacéuticos adicionales como un quimioterapéutico, esteroide, compuesto antiinflamatorio, o inmunosupresor, ejemplos de los cuales se enumeran en el presente documento.

[0190] Kits

[0191] El inhibidor de la vía JAK1 para uso según la presente invención puede proporcionarse como kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento y/o prevención del prurigo nodular, que incluyen uno o más envases que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento. Dichos kits pueden incluir además, si se desea, uno o más de los diversos componentes convencionales de los kits farmacéuticos, como, por ejemplo, recipientes con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como será fácilmente evidente para los expertos en la materia. También pueden incluirse en el kit instrucciones, ya sea en forma de insertos o de etiquetas, que indiquen las cantidades de los componentes que deben administrarse, las pautas de administración y/o las pautas para mezclar los componentes.EJEMPLOS

[0192] La invención se describirá con más detalle mediante ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen a título ilustrativo y no pretenden limitar en modo alguno la invención. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para obtener esencialmente los mismos resultados. Los compuestos de los Ejemplos han resultado ser inhibidores de JAK según al menos un ensayo descrito en el presente documento. El compuesto 1 corresponde al compuesto utilizado en la presente invención.

[0193] Ejemplo A: Ensayo de quinasa JAK in vitro

[0194] Los inhibidores de la vía JAK1 que pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con las citocinas se prueban para determinar la actividad inhibidora de las dianas JAK según el siguiente ensayoin vitrodescrito en Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Los dominios catalíticos del JAK1 humano (a.a.837-1142), JAK2 (a.a.828-1132) y JAK3 (a.a.781-1124) con una etiqueta His N-terminal se expresan mediante baculovirus en células de insecto y se purifican. La actividad catalítica de JAK1, JAK2, o JAK3 se evalúa midiendo la fosforilación de un péptido biotinilado. El péptido fosforilado se detectó mediante fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF). Las IC<50>de los compuestos se miden para cada quinasa en las reacciones de 40 microL que contienen la enzima, ATP y 500 nM de péptido en tampón Tris 50 mM (pH 7,8) con 100 mM de NaCl, 5 mM de DTT y 0,1 mg/mL (0,01%) de BSA. Para las mediciones de IC<50>de 1 mM, la concentración de ATP en las reacciones es de 1 mM. Las reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se detienen con 20 µL de EDTA 45 mM, 300 nM SA-APC, 6 nM Eu-Py20 en tampón de ensayo (Perkin Elmer, Boston, MA). La unión con el anticuerpo marcado con europio tiene lugar durante 40 minutos y la señal HTRF se midió en un lector de placas Fusion (Perkin Elmer, Boston, MA). Los compuestos de la Tabla 1 se probaron en este ensayo y mostraron tener los valores IC<50>que también se encuentran en la Tabla 1.

[0195] Ejemplo B:

[0196] Inhibición farmacológica de la fisiopatología del PN mediada por JAK1

[0197] Se obtuvieron biopsias cutáneas de espesor total (4 mm) de prurigo nodular activo, no tratado. Se obtuvieron dos (2) biopsias en sacabocados de 4 mm para cada lesión (véase FIG.1). Las biopsias se dividieron longitudinalmente en dos trozos para obtener un total de cuatro (4) secciones de 2 mm de grosor completo, que luego se colocaron en cultivo. La FIG.1 muestra una representación de las biopsias cutáneas en sacabocados utilizadas para la inhibición farmacológica de la fisiopatología del PN mediada por JAK1. A continuación, las biopsias se cultivaron en presencia de un vehículo de control (DMSO) o de un compuesto inhibidor de JAK1 de molécula pequeña (en este caso concreto, el compuesto 1) durante 8 días. Cada 2 días se recogía el sobrenadante para el análisis de citocinas/proteínas. Los sobrenadantes recogidos se analizaron para cuantificar las quimiocinas, citocinas, y factores de crecimiento secretados por los explantes de piel en cultivo. Se detectaron y cuantificaron un total de 51 proteínas en los sobrenadantes de cultivo mediante el inmunoensayo Procarta Multiplex (Thermo Fisher, Waltham, MA). Los sobrenadantes y los estándares se incubaron a 4°C durante la noche. Las placas de ensayo se leyeron en un instrumento Luminex 200 (Luminex Corporation, Austin, TX). La concentración se extrapoló a partir de la curva patrón de antígeno de cada analito. El porcentaje de inhibición se determinó para cada analito como la diferencia en la concentración de proteína en cultivos con DMSO (C<D>) frente a aquellos con el inhibidor de JAK1, el Compuesto 1 (C<J>), o (C<D>- C<J>)/C<D>, Ver Figura 2.

[0198] [0110]Se demostró que el Compuesto 1 inhibe quimiocinas, citocinas y factores de crecimiento clave implicados en vías de enfermedad clave (véase la Tabla 2 y la FIG. 2). Estas quimiocinas, citocinas, y factores de crecimiento clave están implicados en la inflamación, el prurito (picor), o el desarrollo de lesiones que pueden asociarse a PN. Por ejemplo, se ha demostrado que la piel lesional del PN tiene mayores niveles de CXCL8, CXCL10, e interferón-gamma en comparación con la piel de control no lesional (Tsoi et al., J Allergy Clin Immunol 149, 1329-39 (2022)).

[0199] Además, se ha demostrado que otras citoquinas, como IL-31 y IL-17, también desempeñan un papel en el PN. Por ejemplo, se ha demostrado que las células T CD4+ infiltran significativamente la piel PN lesional en comparación con la piel de control no lesional (Wong, et al., J Investigative Dermatology, 140(3), 702-706.e2 (2020)). Las células T CD4+ pueden expresar interleucina 31(IL-31), que ha demostrado ser un mediador del prurito, un síntoma importante del PN (Ständer, et al., N Engl J Med, 382:706-716 (2020)). También se ha demostrado que la IL-31 expresada desempeña un papel en el desarrollo del PN, y que la inhibición de la IL-31 mediante nemolizumab mejora el prurito y las lesiones cutáneas en pacientes con PN (Ständer,supra).Cuando se cultivó piel PN con nemolizumab (un inhibidor de IL-31), se observó una reducción de los niveles de IL-17 en la piel lesional, lo que sugiere que la inhibición de la señalización de IL31R puede afectar a la expresión de IL-17 (Tsoi,supra).Además, las células que expresan IL-17 aumentan en la dermis de la piel con lesiones PN en comparación con la piel de control (Wong,supra).Además, la IL-2 es fundamental para el desarrollo, el mantenimiento y la función de las células T CD4+ infiltrantes (Furtado, J Exp Med, 196(6):851-7 (2002)) y es un potente mediador del picor (Xie, et al., J Dermatol, 46(3), 177-185 2019)). Además, se ha demostrado que la epidermis de la piel PN es positiva para STAT6, un marcador de citoquinas Th2, como IL-5 e IL-31 (Mullins, et al., NLM, StatPearls Publishing, https://www.ncbi.nlm.nih.gov /books/NBK459204), Sep. 14, 2021)). Por último, los queratinocitos están implicados en la patogénesis del PN, en particular en torno al prurito (Zhong et al, Acta Dermato-Venereologicavolumen 99, 579-5861 mayo (2019)). En la piel, los queratinocitos producen IL-34.

[0200] Por lo tanto, se ha demostrado que el Compuesto 1 inhibe múltiples quimiocinas, citoquinas, y factores de crecimiento clave implicados en el PN y/o en la inflamación subyacente y el prurito asociados a PN.

[0201] Tabla 2 en la que se muestra el porcentaje de inhibición debido al Compuesto 1

[0204]

[0206] * Sin inhibición medible.;[0207] Ejemplo C: Estudio de fase 2 del compuesto 1;[0208] Diseño del estudio;[0209] [0113]Se describe un estudio de fase 2 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con dosis variables sobre la eficacia y la seguridad del tratamiento de pacientes con prurigo nodularis con el compuesto 1 inhibidor de JAK. La FIG.3 representa el estudio realizado con el Compuesto 1 para tratar a participantes con prurigo nodular. El estudio puede incluir un periodo de extensión doble ciego de 24 semanas en participantes con prurigo nodular. Los participantes pueden incluir a aquellos con prurigo nodular (por ejemplo, diagnosticado clínicamente durante al menos 3 meses) que tengan un total de ≥ 20 nódulos, nódulos en ≥ 2 regiones corporales diferentes, un IGA ≥ 3, y prurito severo. El estudio puede incluir a hombres y mujeres de al menos 18 años de edad.;[0210] Los participantes participarán hasta 48 semanas, incluyendo hasta 4 semanas para el cribado, hasta 40 semanas para el tratamiento (16 semanas en el periodo controlado con placebo y 24 semanas en la extensión), y 4 semanas para el seguimiento de seguridad. Aproximadamente 105 participantes serán asignados aleatoriamente 1:1:1 a 1 de 3 grupos de tratamiento (Dosis A (45 mg (por ejemplo, 3 tabletas de 15 mg del compuesto 1 y 2 tabletas de placebo)), Dosis B (75 mg (por ejemplo, 5 tabletas de 15 mg del compuesto 1)), o placebo (por ejemplo, 5 tabletas de placebo)). El compuesto 1 o el placebo correspondiente se administrarán por vía oral QD. En función de la respuesta de eficacia en la semana 16, los participantes recibirán 1 de las 2 dosis del fármaco activo del estudio durante 24 semanas adicionales. Por ejemplo, una persona responde al tratamiento si consigue una disminución de ≥ 4 puntos en la NRS del picor (basada en la puntuación media semanal del picor) y en la IGA-TS (puntuación de 0 o 1 con una mejora de ≥ 2 grados con respecto al valor basal) y no responde si no cumple la definición de respondedor.;[0211] En algunas realizaciones, los criterios para que los participantes sean incluidos en el estudio incluyen cualquiera de los siguientes: hombres y mujeres ≥ 18 años de edad o mayores; diagnóstico clínico de prurigo nodular durante al menos 3 meses; ≥ 20 nódulos; nódulos en ≥ 2 regiones corporales diferentes; IGA ≥ 3; y prurito grave. El prurito grave puede definirse mediante: una puntuación media de picor NRS ≥ 5 durante la semana anterior al cribado; y una media de picor NRS ≥ 5 durante la semana anterior al Día 1 (nota: los participantes deben tener al menos 4 de 7 días de datos de picor antes del inicio para calcular una media y ser aleatorizados). Las participantes deben estar dispuestas a tomar medidas anticonceptivas adecuadas y médicamente aceptables para evitar el embarazo o la procreación durante el tiempo que dure su participación en el estudio. Además, las participantes femeninas deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en el cribado y una prueba de embarazo en orina negativa antes de la aleatorización el día 1.;[0212] En la Tabla 3 y la Tabla 4, respectivamente, se presentan realizaciones de los cronogramas de actividades para los períodos controlado con placebo y de extensión.;[0213] Tabla 3;[0214] ;[0215] ;[0216] (continuación);[0217] ;[0218] ;[0219] ;[0220] ;[0221] ;[0222] (continuación);[0223] ;[0225] Tabla 4;[0226] ;[0227] ;[0228] continuación;[0229] ;[0230] ;[0231] ;[0232] ;[0233] ;[0234] (continuación);[0237] ;[0240] En algunas realizaciones, los criterios para que los participantes queden excluidos del estudio incluyen cualquiera de los siguientes: prurito crónico debido a una afección distinta del prurigo nodular (por ejemplo, como sarna, picadura de insecto, liquen simple crónico, psoriasis, acné, foliculitis, hurgamiento habitual, papulosis linfomatoide, dermatitis actínica crónica, dermatitis herpetiforme, esporotricosis, enfermedad bullosa, síndrome de excoriación); prurito neuropático y psicógeno (p. ej., notalgia parestésica, prurito braquiorradial, neuropatía de fibras pequeñas, síndrome de hurgarse la piel, o parasitosis delirante); y afecciones concurrentes y antecedentes de otras enfermedades. Las afecciones concurrentes y los antecedentes de otras enfermedades pueden incluir: trombocitopenia, coagulopatía, disfunción plaquetaria o antecedentes de eventos trombóticos; inmunocomprometidos (por ejemplo, linfoma, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, síndrome de Wiskott-Aldrich) o antecedentes de enfermedad maligna en los 5 años anteriores a la visita inicial; infección crónica o aguda que requiera tratamiento con antibióticos sistémicos, antivirales, antiparasitarios, antiprotozoarios o antifúngicos en las 2 semanas anteriores a la visita inicial; infección cutánea aguda activa bacteriana, fúngica o vírica (p. ej., herpes simple, herpes zóster, varicela, dermatitis atópica clínicamente infectada, impétigo) en el plazo de 1 semana antes de la visita inicial; cualquier otro trastorno cutáneo concomitante (por ejemplo, eritrodermia generalizada como el síndrome de Netherton), pigmentación o cicatrices extensas que, en opinión del investigador, puedan interferir con la evaluación de las lesiones PN o las evaluaciones de eficacia o comprometer la seguridad del participante; infección actual por herpes zóster, antecedentes de herpes simple diseminado o antecedentes de herpes zóster; antecedentes de neoplasias malignas, incluidos melanoma, linfoma y leucemia en los 5 años anteriores al Día 1, salvo carcinoma cutáneo de células escamosas no metastásico, carcinoma basocelular o carcinoma in situ localizado del cuello uterino tratados con éxito; y albinismo.;[0242] En algunas realizaciones, los criterios para excluir a los participantes de cualquiera de los siguientes tratamientos dentro de un periodo de lavado indicado antes de la visita inicial: uso actual de anticoagulantes o medicamentos que se sabe que causan trombocitopenia; 4 semanas - corticosteroides sistémicos o análogos de la hormona adrenocorticotrópica, ciclosporina, metotrexato, azatioprina, u otros agentes inmunosupresores o inmunomoduladores sistémicos (p. ej., micofenolato o tacrolimus) (nota: se permite el uso de inhaladores de corticosteroides y aerosoles intranasales y el uso de corticosteroides orales para afecciones no dermatológicas (p. ej., exacerbación del asma, bronquitis) se permite durante no más de 7 días, si el investigador y el promotor lo consideran aceptable); 2 semanas -antibióticos sistémicos e inmunizaciones; antihistamínicos sedantes a menos que se esté en un régimen estable a largo plazo (se permiten antihistamínicos no sedantes) (nota: no se recomiendan vacunas vivas durante el curso del estudio); 1 semana - uso de cualquier tratamiento tópico para el PN (que no sean emolientes suaves), como corticosteroides, inhibidores de la calcineurina, inhibidores de PDE4, alquitrán de hulla (champú), antibióticos tópicos, jabón/lavado corporal de limpieza antibacteriana (a menos que esté en régimen estable a largo plazo); < 12 semanas o 5 semividas (si se conocen), lo que sea más largo, para cualquier inhibidor tópico o sistémico de JAK o TYK2; < 12 semanas o 5 semividas (si se conocen), lo que sea más largo, para cualquier tratamiento experimental o de investigación; < 12 semanas o 5 semividas (si se conocen), lo que sea más largo, para fármacos biológicos inmunosupresores o inmunomoduladores sistémicos; < 6 semanas para vacunas vivas, o si tiene previsto recibir vacunas vivas durante el transcurso del estudio o en las 6 semanas siguientes a la última dosis del fármaco del estudio; < 3 semanas para cualquier inhibidor de PDE-4 oral o tópico (p. ej., apremilast, crisaborole); < 2 semanas o 5 semividas (si se conocen), lo que sea más largo, para inhibidores sistémicos fuertes y moderados de CYP3A4 e inductores sistémicos fuertes de CYP3A4; y < 1 semana para antiagregantes plaquetarios, nota: Se permiten dosis bajas de ácido acetilsalicílico (≤ 100 mg QD) con fines de profilaxis cardiovascular a discreción del investigador.;[0243] En algunas realizaciones, los criterios para que los participantes sean excluidos del estudio incluyen una función tiroidea no controlada en el momento del cribado, según determine el investigador (nota: si el participante tiene antecedentes de enfermedad tiroidea y está en tratamiento, el participante debe estar en un régimen tiroideo estable durante al menos 3 meses antes del Día 1). En algunas realizaciones, los criterios para excluir a los participantes del estudio incluyen los valores de laboratorio en el cribado definidos en la Tabla 5.;[0245] Tabla 5;[0248] ;[0251] En algunas realizaciones, los criterios para que los participantes sean excluidos del estudio incluyen evidencia de infección por HBV o HCV o riesgo de reactivación. Los participantes no pueden ser positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B, el anticuerpo central antihepatitis B, o el anticuerpo HCV; los participantes tampoco pueden ser positivos para el ADN del HBV o el ARN del HCV en caso de que sea necesario realizar estas evaluaciones reflexivas (pueden participar en el estudio los participantes sin antecedentes de infección por el HBV que hayan sido vacunados contra el HBV y que tengan un anticuerpo positivo (anticuerpo de superficie de la hepatitis B) contra el HBsAg como única prueba de exposición previa; y los participantes con antecedentes de infección por el HCV que tengan anticuerpos positivos y hayan sido tratados con éxito hace más de 12 semanas, y no tengan ARN detectable del HCV, podrán participar en el estudio). En algunas realizaciones, los criterios para excluir a los participantes del estudio incluyen la infección por HIV conocida.;[0253] En algunas realizaciones, los criterios para que los participantes sean excluidos del estudio incluyen evidencia de infección activa o latente o tratada inadecuadamente conMycobacterium tuberculosis(es decir, TB), tal como se define a continuación: un resultado positivo en la prueba QFT-GIT o en la prueba cutánea de la tuberculina Mantoux/PPD realizada en las 12 semanas anteriores al día 1 o en las 12 semanas anteriores es excluyente; antecedentes de infección tuberculosa latente o activa no tratada o tratada inadecuadamente; si un participante ha recibido previamente un tratamiento adecuado para la infección de tuberculosis latente o activa, no es necesario realizar ni una QFT-GIT ni una prueba cutánea de tuberculina de Mantoux/PPD, pero sí una radiografía(s) de tórax u otra imagen diagnóstica adecuada, realizada en los 3 meses anteriores al día 1; y un participante que esté recibiendo tratamiento para la infección de tuberculosis activa debe ser excluido.;[0255] [0122]En algunas realizaciones, los criterios para que los participantes sean excluidos del estudio incluyen hipersensibilidad conocida o reacción grave al Compuesto 1 o excipientes del Compuesto 1. En algunas realizaciones, los criterios para excluir a las participantes del estudio incluyen a las participantes embarazadas o en periodo de lactancia, o a las que estén pensando en quedarse embarazadas. En algunas realizaciones, los criterios para que los participantes sean excluidos del estudio incluyen antecedentes de alcoholismo o drogadicción en el plazo de 1 año antes de la selección o consumo actual de alcohol o drogas que, en opinión del investigador, interferirá con la capacidad del participante para cumplir con el programa de administración y las evaluaciones del estudio. En algunas realizaciones, los criterios para excluir a los participantes del estudio incluyen la incapacidad o improbabilidad del participante de cumplir con el programa de dosis y las evaluaciones del estudio, en opinión del investigador.;[0257] En algunas realizaciones, la eficacia del método de tratamiento aquí descrito puede establecerse basándose en una Evaluación Global del Investigador (IGA). La IGA es La IGA es un índice de gravedad global de 0 a 4, como se indica en la Tabla 6. En algunas realizaciones, la IGA-TS (Evaluación Global del Éxito del Tratamiento por el Investigador) se define como una puntuación IGA de 0 o 1 con ≥ 2 grados de mejora con respecto al valor basal. La eficacia puede establecerse si se evalúa una proporción de participantes que logran una IGA-TS (IGA de 0 o 1 con una disminución de 2 puntos) en un momento determinado (por ejemplo, la semana 16).;[0259] Tabla 6;[0262] ;[0265] En algunas realizaciones, la eficacia del método de tratamiento aquí descrito puede establecerse basándose en la Escala de Calificación Numérica del Picor (Itch NRS). Los participantes pueden recibir un dispositivo portátil (eDiary) para las evaluaciones diarias. Se puede indicar al participante que rellene el diario durante los momentos específicos necesarios para cada evaluación, desde el día del cribado hasta un punto final establecido (por ejemplo, la semana 40) o la interrupción del tratamiento. En algunas realizaciones, la eficacia puede demostrarse alcanzando una proporción preestablecida de participantes que logran una mejora de al menos 2 o 4 puntos en la NRS del prurito (por ejemplo, en la semana 16). En algunas realizaciones, la eficacia puede demostrarse observando el tiempo hasta ≥ 2 puntos o ≥ 4 puntos de mejora con respecto al valor basal en la NRS de picor. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 y/o los métodos de uso descritos en el presente documento dan lugar a una mejora de la respuesta de un participante a la NRS con respecto al valor basal.;[0267] En algunas realizaciones, la eficacia del método de tratamiento aquí descrito puede establecerse basándose en la Evaluación de Nódulos. En algunos casos, el número de nódulos se contará en cada visita a la clínica y la actividad de la enfermedad se evaluará mediante el PAS. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 y/o los métodos de uso descritos en el presente documento producen una mejora en la respuesta de un participante al PAS con respecto al valor basal. El PAS (Prurigo Activity Score) evaluará la actividad de la enfermedad en términos de porcentaje de lesiones pruriginosas con excoriaciones/costras en la parte superior (que reflejan rascado activo) y el porcentaje de lesiones pruriginosas curadas se mide mediante el subítem "Actividad" del PAS para cuantificar el cambio de las lesiones cutáneas de Prurigo nodularis.;[0269] En algunas realizaciones, la eficacia del método de tratamiento aquí descrito puede establecerse basándose en la fotografía de las zonas afectadas. En las visitas se obtendrán fotografías de las zonas del cuerpo afectadas por el PN. En todos los centros se utilizará la fotografía bidimensional para fotografiar las zonas del cuerpo que contengan nódulos PN.;[0271] [0127]En algunas realizaciones, la eficacia del método de tratamiento aquí descrito puede establecerse basándose en los resultados informados por el paciente (PRO). En algunas realizaciones, la eficacia del método de tratamiento aquí descrito puede establecerse basándose en un Índice de Calidad de Vida Dermatológica (DLQI). En algunas realizaciones, el Compuesto 1 y/o los métodos de uso descritos en el presente documento dan lugar a una mejora de la respuesta de un participante al DLQI con respecto al valor basal. El DLQI es un cuestionario validado (por ejemplo, de 10 preguntas) para medir en qué medida el problema cutáneo ha afectado al participante durante los 7 días anteriores, tal y como se indica en los SoA. El participante responderá al cuestionario con (1) muchísimo, (2) bastante, (3) poco, o (4) nada. El cuestionario puede analizarse bajo 6 epígrafes: síntomas y sentimientos; actividades cotidianas; ocio; trabajo y escuela; relaciones personales; y tratamiento.;[0273] En algunas realizaciones, la eficacia del método de tratamiento aquí descrito puede establecerse basándose en la Impresión Global de Cambio del Paciente (PGIC). En algunas realizaciones, el Compuesto 1 y/o los métodos de uso descritos en el presente documento dan lugar a una mejora de la respuesta de un participante a la PGIC con respecto al valor basal. La PGIC es una medida de autoinforme de los participantes que refleja su creencia sobre la eficacia del tratamiento. La PGIC es una escala de 7 puntos que muestra la valoración de la mejora general del participante y se recogerá durante las visitas a los centros. Por ejemplo, el participante responderá lo siguiente: "Desde el inicio del tratamiento que ha recibido en este estudio, su PN en las zonas tratadas con el fármaco del estudio es: (1) muchísimo mejorado, (2) muy mejorado, (3) mínimamente mejorado, (4) sin cambios, (5) mínimamente peor, (6) mucho peor y (7) bastante peor".;[0275] En algunas realizaciones, la eficacia puede evaluarse basándose en la mejora de la Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión (HADS) del participante. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 y/o los métodos de uso descritos en el presente documento producen una mejora en la respuesta de un participante al HADS con respecto al valor basal. La HADS es un cuestionario de 14 preguntas que evalúa los niveles de ansiedad y depresión que experimenta actualmente una persona. Hay 7 preguntas cada una para medir la ansiedad y para medir la depresión, con 4 respuestas posibles para cada pregunta (las respuestas se puntúan como 0, 1, 2, o 3). Se calculan puntuaciones separadas para la ansiedad y la depresión.;[0277] En algunas realizaciones, la eficacia puede evaluarse en base a la mejora en la Evaluación Funcional de la Terapia de Enfermedades Crónicas - Escala de Fatiga (FACIT-Fatigue Scale) de un participante. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 y/o los métodos de uso descritos en el presente documento producen una mejora en la respuesta de un participante a la Escala de Fatiga FACIT con respecto al valor basal. La escala FACIT-Fatiga es un instrumento validado, con un cuestionario de 13 ítems diseñado originalmente para evaluar la fatiga en pacientes con enfermedades crónicas como un periodo de recuerdo de 7 días. Cada ítem utiliza una escala de 5 puntos que va de "4 = nada" a "0 = mucho". La puntuación total de FACIT-Fatiga oscila entre 0 (fatiga máxima) y 52 (sin fatiga). El participante debe rellenar el cuestionario antes de que el personal del centro realice cualquier evaluación clínica y antes de que se haya producido cualquier interacción con el personal del centro para evitar sesgar la respuesta del participante.;[0279] En algunas realizaciones, la eficacia puede evaluarse basándose en la mejora de la Escala de Sueño PROMIS de un participante. En algunas realizaciones, el Compuesto 1, y/o los métodos de uso aquí descritos dan como resultado una mejora en la respuesta de un participante a la Escala de Sueño PROMIS con respecto al valor basal. Con la escala de sueño PROMIS se evaluará el sueño utilizando 2 de PROMIS: Formas cortas, deterioro relacionado con el sueño, y trastornos del sueño. El cuestionario PROMIS Formas cortas - deterioro relacionado con el sueño evalúa las percepciones autodeclaradas de alerta, somnolencia y cansancio durante las horas habituales de vigilia y las alteraciones funcionales percibidas durante la vigilia asociadas a problemas de sueño o alteraciones del estado de alerta. El cuestionario consta de 8 preguntas, que se evalúan mediante una escala de 5 puntos. Las puntuaciones oscilan entre 8 y 40, y las más altas indican una mayor gravedad de las alteraciones relacionadas con el sueño. El cuestionario PROMIS Formas cortas -Trastornos del sueño. evalúa las percepciones autoinformadas sobre la calidad del sueño, la profundidad del sueño y la restauración asociada al sueño. Las alteraciones del sueño no se centran en los síntomas de trastornos específicos del sueño y no proporcionan estimaciones subjetivas de las cantidades de sueño (por ejemplo, cantidad total de sueño, tiempo para conciliar el sueño, cantidad de vigilia durante el sueño). El formulario breve de trastornos del sueño es genérico y no específico de una enfermedad. El cuestionario constaba de 8 preguntas y se evalúa mediante una escala de 5 puntos. Las puntuaciones oscilan entre 8 y 40, y las más altas indican una mayor gravedad de las alteraciones del sueño.;[0281] En algunas realizaciones, la eficacia puede evaluarse basándose en la mejora del cuestionario EQ-5D-5L de un participante. En algunas realizaciones, el Compuesto 1, y/o los métodos de uso aquí descritos dan lugar a una mejora en la respuesta de un participante al cuestionario EQ-5D-5L con respecto al valor basal. El cuestionario EQ-5D-5L es un instrumento estandarizado y validado para su uso como medida de los resultados de salud. El cuestionario EQ-5D-5L proporcionará datos para su uso en modelos y análisis económicos, incluido el desarrollo de utilidades sanitarias o años de vida ajustados por calidad (QALYs). El cuestionario EQ-5D-5L consta de las 2 secciones siguientes: el sistema descriptivo EQ-5D y la EQ VAS. El sistema descriptivo comprende cinco dimensiones: movilidad, autocuidado, actividades habituales, dolor/malestar, y ansiedad/depresión.;[0283] [0133]Cada dimensión tiene 5 niveles: El Nivel 1 es "sin problemas", el Nivel 2 es "problemas leves", el Nivel 3 es "problemas moderados", el Nivel 4 es "problemas graves", y el Nivel 5 es "problemas extremos". Esta parte del cuestionario EQ-5D-5L proporciona un perfil descriptivo que puede utilizarse para generar un perfil del estado de salud. Por ejemplo, un participante en el "estado de salud 12345" no tendría problemas de movilidad, problemas leves de autocuidado (lavarse o vestirse), problemas moderados para realizar las actividades habituales, dolor o malestar graves y ansiedad o depresión extremas. A cada estado de salud se le puede asignar potencialmente una puntuación de índice resumen basada en las ponderaciones de preferencia de la sociedad para el estado de salud. Estas ponderaciones, a veces denominadas utilidades, se utilizan a menudo para calcular QALYs que se emplean en los análisis económicos de la salud. Las puntuaciones del índice del estado de salud suelen oscilar entre menos de 0 (donde 0 es el valor de un estado de salud equivalente a la muerte; los valores negativos representan valores peores que la muerte) y 1 (el valor de salud plena), y las puntuaciones más altas indican una mayor utilidad para la salud. Las preferencias de estado de salud suelen representar valores nacionales o regionales y, por tanto, pueden diferir entre países o regiones. La EQ VAS registra la salud autoevaluada del participante en una escala analógica visual vertical (de 0 a 100), en la que los puntos finales se etiquetan como "la mejor salud que pueda imaginar" (puntuación 100) y "la peor salud que pueda imaginar" (puntuación 0).;[0285] Se analizarán varias poblaciones. En algunas realizaciones, se analizará la intención de tratar (ITT). La población ITT incluye a todos los participantes aleatorizados. Los grupos de tratamiento para esta población se definirán según la asignación del tratamiento en la aleatorización. En algunas realizaciones, se analizará una población de seguridad. La población de seguridad incluye a todos los participantes que recibieron al menos 1 dosis del fármaco del estudio, Los grupos de tratamiento para esta población se determinarán de acuerdo con el tratamiento real que el participante recibió el Día 1. En algunas realizaciones, se analizará una población evaluable PK/PD. La población evaluable PK/PD incluye a los participantes que recibieron al menos 1 dosis del fármaco del estudio (Compuesto 1 y/o placebo) y proporcionaron al menos 1 muestra/evaluación PK/PD posdosis. El farmacocinético del estudio revisará los listados de datos de los registros de administración y muestras de los participantes para identificar a los participantes que deben excluirse del análisis.;[0286] Análisis estadísticos;[0288] En algunas realizaciones, un análisis primario se basará en la población ITT. La hipótesis alternativa primaria (superioridad de los grupos del compuesto 1 en comparación con el grupo placebo en cuanto a la proporción de participantes que logran una mejora de 4 puntos en la NRS del prurito en la semana 16 (respondedores)) se probará mediante regresión logística exacta. Este modelo incluirá los grupos de tratamiento y los factores de estratificación. Los valores p no ajustados entre cada uno de los grupos del compuesto 1 frente al grupo placebo se compararán con el nivel de significación preespecificado. También se facilitará la razón de probabilidades y el correspondiente intervalo de confianza del 95%. Todos los participantes que no respondan en el periodo controlado con placebo, así como todos los participantes a los que les falten valores posteriores a la línea de base, se definirán como no respondedores para el análisis de imputación de no respondedores.;[0290] En algunas realizaciones, se llevará a cabo un análisis de eficacia secundario en la población ITT. Todas las variables secundarias de eficacia se resumirán mediante estadísticas descriptivas. Para el criterio de valoración binario, proporción de participantes que logran una IGA-TS (IGA de 0 o 1 con una disminución de 2 puntos) en la semana 16, las estadísticas de resumen incluirán el tamaño de la muestra, la frecuencia, y los porcentajes. Para el criterio de valoración de tiempo hasta el acontecimiento, tiempo hasta una mejora ≥ 2 puntos respecto al valor basal en la NRS del prurito, se presentarán curvas de Kaplan-Meier por grupos de tratamiento. El número de participantes, el número de eventos y el número de censuras se resumirán por grupos de tratamiento. La estimación del KM de la mediana de tiempo se presentará con su IC del 95%.;[0292] En algunas realizaciones, se llevará a cabo un análisis de seguridad en la población de seguridad. Un TEAE es cualquier AE notificado por primera vez o empeoramiento de un AE preexistente después de la primera dosis del fármaco en estudio hasta 28 días después de la última dosis del fármaco en estudio. El análisis de los AE se limitará a los TEAEs pero los listados de datos incluirán todos los AE independientemente de su cronología con respecto a la administración del fármaco del estudio. Los acontecimientos adversos se tabularán según el término preferido de MedDRA y la clase de órgano del sistema. La gravedad de los AE se basará en el CTCAE v5.0 del Instituto Nacional del Cáncer utilizando los grados 1 a 5.;[0294] El subconjunto de AEs que el investigador considere que tienen relación con el fármaco del estudio se considerarán AEs relacionados con el tratamiento. Si el investigador no especifica la relación del AE con el fármaco del estudio, se considerará que el AE está relacionado con el tratamiento. Se tabulará la incidencia de AE y de AEs relacionados con el tratamiento.;[0296] Los datos de laboratorio clínico se analizarán utilizando estadísticas de resumen; no se prevén comparaciones formales de grupos de tratamiento. Se evaluará la gravedad de los valores de las pruebas de laboratorio que estén fuera del rango normal basándose en los rangos normales del laboratorio clínico de referencia. Se tabulará la incidencia de valores de laboratorio anormales y las tablas de cambios en relación con el valor basal. Se determinarán las estadísticas descriptivas y el cambio medio con respecto al valor basal para los signos vitales (presión arterial, pulso, frecuencia respiratoria y temperatura corporal) en cada momento de la evaluación. Se determinarán las estadísticas descriptivas y el cambio medio con respecto al valor basal para cada uno de los parámetros del ECG en cada momento de la evaluación.;[0298] En algunas realizaciones, todas las variables exploratorias de eficacia se resumirán utilizando estadísticas descriptivas. Para las mediciones categóricas, las estadísticas de resumen incluirán el tamaño de la muestra, la frecuencia, y los porcentajes. Para las mediciones continuas, las estadísticas de resumen incluirán el tamaño de la muestra, la media, la mediana, la desviación estándar, el mínimo, y el máximo. Se proporcionarán estadísticas resumidas de las medidas continuas para el valor basal, las mediciones reales en cada visita y el cambio y el porcentaje de cambio con respecto al valor basal en cada visita, si procede. Para el criterio de valoración del tiempo transcurrido hasta el acontecimiento, se resumirá el número de participantes, el número de acontecimientos y el número de censuras por grupos de tratamiento. La estimación del KM de la mediana de tiempo se presentará con su IC del 95%.;[0299] En algunas realizaciones, los análisis farmacocinéticos se llevarán a cabo en la población evaluable PK. Los datos de concentración plasmática del Compuesto 1 se analizarán mediante un enfoque de modelado PK poblacional. Dichos datos pueden combinarse con datos de otros estudios del programa de desarrollo clínico para desarrollar o perfeccionar modelos PK poblacionales, en los que se evaluarán poblaciones de participantes sanos, participantes con hidradenitis supurativa y/o participantes con vitíligo, y se incluirán en el modelo si son significativos, como covariables. Este modelo puede utilizarse para evaluar los efectos de las covariables intrínsecas y extrínsecas sobre la PK del compuesto 1 y para determinar las medidas de las exposiciones plasmáticas individuales (como las concentraciones máximas, mínimas y/o promediadas en el tiempo en estado estacionario). El plan de análisis de datos y los resultados del análisis PK poblacional se comunicarán por separado.;[0301] En algunas realizaciones, se explorará el análisis farmacocinético/farmacodinámico en la población evaluable PK/PD. Se analizará la respuesta clínica, como el recuento de plaquetas, etc. El plan de análisis de datos y los resultados de los análisis PK/PD poblacionales se comunicarán por separado.*

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Un inhibidor de la vía JAK1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar el prurigo nodularis en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la vía JAK1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el inhibidor de la vía JAK1 es 4-[3-(cianometilo)-3-(3',5'-dimetilo-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-ilo)azetidin-1-ilo]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilo]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El inhibidor de la vía JAK1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso según la reivindicación 1, en el que el inhibidor de la vía JAK1 es 4-[3-(cianometilo)-3-(3',5'-dimetilo-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-ilo)azetidin-1-ilo]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilo]benzamida.

3. El inhibidor de la vía JAK1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 1, en el que el inhibidor de la vía JAK1 es una sal farmacéuticamente aceptable de 4-[3-(cianometilo)-3-(3',5'-dimetilo-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-ilo)azetidin-1-ilo]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilo]benzamida.

4. El inhibidor de la vía JAK1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 1, en el que el inhibidor de la vía JAK1 es 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetilo-1H,1'H-4,4'-bipirazol-l-ilo)azetidin-l-ilo]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilo]benzamida sal de ácido fosfórico.

5. El inhibidor de la vía JAK1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el inhibidor de la vía JAK1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una dosis diaria de 5 mg (± 10%) a 95 mg (± 10%) en base libre.

6. El inhibidor de la vía JAK1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el inhibidor de la vía JAK1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una dosis diaria de aproximadamente 45 mg (± 10%) o 75 mg (± 10%) en base libre.

7. El inhibidor de la vía JAK1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el inhibidor de la vía JAK1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con otro agente terapéutico.

8. El inhibidor de la vía JAK1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 7, en el que el agente terapéutico adicional es un antagonista del receptor de neurocinina 1, un anticuerpo anti-IL-4 / IL-13, un anticuerpo anti-IL-5, o un anticuerpo anti-IL-31.

9. El inhibidor de la vía JAK1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 8, donde:

(a) el antagonista del receptor de neurocinina 1 es aprepitant; o

(b) el anticuerpo anti-IL-4 / IL-13 es dupilumab, lebrikizumab o tralokinumab; o

(c) el anticuerpo anti-IL-5 es benralizumab, mepolizumab, o reslizumab; o

(d) el anticuerpo anti-IL-31 es nemolizumab.

10. El inhibidor de la vía JAK1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que la administración comprende administrar el inhibidor de la vía JAK1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.