RS67455B1 - Inhibitori jak1 puta za lečenje prurigo nodularisa - Google Patents

Description

[0001] Opis

[0003] OBLAST PRONALASKA

[0005] Ovo otkriće se odnosi na inhibitor JAK1 puta, 4-[3-(cijanometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamid (Jedinenje 1), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju prurigo nodularisa.

[0007] STANJE TEHNIKE

[0009] Prurigo nodularis (PN) je hronično oboljenje kože koje karakterišu čvrsti, kupolasti, intenzivno pruritni čvorovi veličine od nekoliko milimetara do nekoliko centimetara. Čvorovi su često simetrično raspoređeni na ekstenzornim površinama ruku i nogu i na trupu. PN ima procenjenu prevalenciju od 72 na 100.000 osoba u SAD, što je utvrđeno na osnovu ljudi sa zdravstvenim osiguranjem. Izveštaji se razlikuju u pogledu toga da li se češće javlja kod žena u odnosu na muškarce ili se podjednako javlja kod muškaraca i žena. Ljudi sa tamnijom kožom ili sa većim stepenom pigmentacije kože imaju znatno veću verovatnoću da imaju PN nego pacijenti sa svetlijom kožom ili sa manjom pigmentacijom kože. Konkretno, jedna studija je otkrila da su afroamerički pacijenti 3,4 puta skloniji da imaju PN nego pacijenti pripadnici bele rase.

[0011] PN može značajno negativno uticati na kvalitet života. Konkretno, problemi sa kvalitetom života uključuju poremećaj spavanja, uticaj na radne performanse i izbegavanje društvenih aktivnosti. Pored toga, teret sistemskih komorbiditeta kod prurigo nodularisa često premašuje teret drugih inflamatornih poremećaja kože (npr. atopijski dermatitis ili psorijaza). Prurigo nodularis je povezan sa povećanom stopom mentalnog zdravlja (posebno anksioznosti i depresije), endokrinih, kardiovaskularnih i bubrežnih poremećaja, kao i HIV-a i maligniteta. Približno polovina svih pacijenata sa PN prijavljuje istoriju atopijskog dermatitisa.

[0013] [0004] Farmakološka terapija sedativnim antihistaminicima prve generacije (npr. hidroksizin, difenhidramin) koji se primenjuju/administriraju pred spavanje može biti korisna u kontroli noćnog pruritusa. I selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i triciklični antidepresivi se takođe koriste za hronični pruritus, posebno kada je prisutna komponenta depresije.

[0015] Super-potentni/jaki lokalni kortikosteroidi se smatraju terapijom prve linije. Pacijentima sa široko rasprostranjenom bolešću može se dati fototerapija. Pacijentima sa rezistentnom PN mogu se dati sistemski tretmani, uključujući sistemske imunosupresore, talidomid, lenalidomid i antikonvulzive. Ovi tretmani su povezani sa potencijalno značajnom toksičnošću, a njihova efikasnost kod pacijenata sa rezistentnom PN nije utvrđena. Shodno tome, postoji potreba za razvojem novih terapija za lečenje prurigo nodularisa. Ova prijava se bavi ovom i drugim potrebama.

[0017] O. E. Molloy et al. ("Successful treatment of recalcitrant nodular prurigo with tofacitinib", Clin Exp Dermatol. 2020 Oct;45(7):918-920) izveštavaju o slučaju teškog nodularnog pruriga za koji je postignut brz i održiv odgovor na tofacitinib.

[0019] WO 2020/219640 A1 se odnosi na pirimidinske JAK inhibitore, farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i metode upotrebe takvih jedinjenja za lečenje inflamatornih i autoimunih kožnih bolesti.

[0021] WO 2021/076124 A1 se odnosi na metode za lečenje kožnog lupusa eritematozusa i/ili Lihen planusa (LP) korišćenjem jedinjenja koja moduliraju aktivnost JAK1.

[0023] OPIS SLIKA

[0025]

[0027] Slika 1 prikazuje biopsije kože koje su korišćene za farmakološku inhibiciju patofiziologije PN posredovanu JAK1.

[0029] Slika 2 prikazuje grafički prikaz farmakološke inhibicije patofiziologije PN posredovane JAK1 korišćenjem Jedinjenja 1 JAK1 inhibitora.

[0031] Slika 3 prikazuje pregled faze 2 randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije raspona doza o efikasnosti i bezbednosti Jedinjenja 1.

[0033] KRATAK OPIS

[0035] Pronalazak je definisan u priloženim zahtevima.

[0037] [0011] Ovde je obezbeđen inhibitor JAK1 puta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u metodi za lečenje prurigo nodularisa kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje/administriranje subjektu terapeutski efikasne količine inhibitora JAK1 puta, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu inhibitor JAK1 puta je 4-[3-(cijanometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0039] Ovde je obezbeđen inhibitor JAK1 puta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za lečenje prurigo nodularisa kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu inhibitor JAK1 puta je 4-[3-(cijanometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0041] DETALJAN OPIS

[0043] Reference na metode lečenja u ovom opisu treba tumačiti kao reference na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u metodi lečenja terapijom ljudskog (ili životinjskog) tela.

[0045] Ovaj pronalazak, između ostalog, obezbeđuje inhibitor JAK1 puta, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u metodi lečenja prurigo nodularisa kod subjekta kome je to potrebno, što obuhvata administriranje subjektu terapeutski efikasne količine inhibitora JAK1 puta, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu inhibitor JAK1 puta je 4-[3-(cijanometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0047] Inhibitor JAK1 puta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je selektivan za JAK1 u odnosu na JAK2, JAK3 i Tyk2.

[0049] Prema ovom pronalasku, inhibitor JAK1 puta je 4-[3-(cijanometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamid (Jedinjenje 1), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0051] U pojedinim realizacijama, inhibitor JAK1 puta je 4-[3-(cijanometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamid so foforne kiseline.

[0053] Drugačiji inhibitor JAK1 puta, dat u svrhu reference, je {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što je 1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril so adipinske kiseline.

[0054] U pojedinim realizacijama, inhibitor JAK1 puta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, administrira se u dnevnoj dozi od oko 5 mg do oko 95 mg računato na slobodnu bazu.

[0056] U pojedinim realizacijama, inhibitor JAK1 puta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, administrira se u dnevnoj dozi od oko 15 mg, oko 45 mg, oko 75 mg ili oko 90 mg računato na slobodnu bazu.

[0058] U pojedinim realizacijama, inhibitor JAK1 puta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se u dnevnoj dozi od oko 45 mg ili oko 75 mg računato na slobodnu bazu.

[0060] U pojedinim realizacijama, inhibitor JAK1 puta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, administriraju se u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim sredstvom.

[0062] U pojedinim realizacijama, dalje terapeutsko sredstvo je antagonist neurokinin 1 receptora. U pojedinim realizacijama, antagonist neurokinin 1 receptora je aprepitant.

[0064] U pojedinim realizacijama, dalje terapeutsko sredstvo je anti-IL-4/IL-13 antitelo. U pojedinim realizacijama, anti-IL-4/IL-13 antitelo je dupilumab, lebrikizumab ili tralokinumab.

[0066] U pojedinim realizacijama, dalje terapeutsko sredstvo je anti-IL-5 antitelo. U pojedinim realizacijama, anti-IL-5 antitelo je benralizumab, mepolizumab ili reslizumab.

[0068] U pojedinim realizacijama, dalje terapeutsko sredstvo je anti-IL-31 antitelo. U pojedinim realizacijama, anti-IL-31 antitelo je nemolizumab.

[0070] U pojedinim realizacijama, administriranje obuhvata primenu inhibitora JAK1 puta, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom.

[0072] U pojedinim realizacijama, efikasnost ovde opisane metode lečenja može se utvrditi na osnovu Globalne procene istraživača (Investigator's Global Assessment, IGA). U pojedinim realizacijama, IGA-TS (Uspeh lečenja prema Globalnoj proceni istraživača) je definisan kao IGA rezultat od 0 ili 1 sa poboljšanjem od ≥ 2 stepena u odnosu na početnu vrednost. Efikasnost se može utvrditi procenom udela ispitanika koji su postigli IGA-TS (IGA od 0 ili 1 sa smanjenjem od 2 poena) u određenom vremenskom trenutku (npr.16. nedelja).

[0074] [0029] U pojedinim realizacijama, efikasnost metode lečenja opisane ovde može se utvrditi na osnovu skale za numeričku procenu svraba (Itch Numerical Rating Scale, Itch NRS). U pojedinim realizacijama, efikasnost se može pokazati postizanjem unapred određenog udela ispitanika koji postižu poboljšanje od najmanje 2 ili 4 poena na Itch NRS (npr. u 16. nedelji). U pojedinim realizacijama, efikasnost se može pokazati posmatranjem vremena do poboljšanja od ≥ 2 poena ili ≥ 4 poena u odnosu na početnu vrednost na Itch NRS. U pojedinim realizacijama, inhibitor JAK1 (npr. Jedinjenje 1) i/ili metode upotrebe opisane ovde rezultiraju poboljšanjem odgovora ispitanika na Itch NRS u odnosu na početnu vrednost. U pojedinim realizacijama, inhibitor JAK1, npr. Jedinjenje 1, i/ili metode upotrebe opisane ovde rezultiraju poboljšanjem odgovora subjekta na skalu numeričke procene svraba (Tich NRS) od oko 5%, oko 10%, oko 20%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80%, oko 90% ili oko 95% u odnosu na početnu vrednost.

[0076] U pojedinim realizacijama, efikasnost metode lečenja opisane ovde može se utvrditi na osnovu maksimalne vrednosti skale numeričke procene svraba (Peak PruritusNRS) za pruritus. Numerička skala za procenu svraba (NRS) za pruritus je razvijena za procenu jednog parametra ili dimenzije svraba u kliničkim ispitivanjima lekova u razvoju za pacijente sa umerenim do teškim AD. NRS skala za merenje maksimuma pruritusa je test ishoda koji prijavljuje pacijent, a osmišljen je za merenje maksimuma pruritusa, ili „najgoreg“ svraba, tokom prethodnih 24 sata. Test se zasniva, na primer, na sledećem pitanju: „Na skali od 0 do 10, gde 0 označava „bez svraba“, a 10 „najgori svrab koji se može zamisliti“, kako biste ocenili svoj svrab u najgorem trenutku tokom prethodna 24 sata?“ U pojedinim realizacijama, efikasnost se može pokazati postizanjem unapred određenog broja ispitanika koji postignu poboljšanje od najmanje 2 ili 4 poena na NRS skali za merenje maksimuma pruritusa (npr. u 16. nedelji). U pojedinim realizacijama, efikasnost se može pokazati posmatranjem vremena do poboljšanja od ≥ 2 poena ili ≥ 4 poena u odnosu na početnu vrednost na NRS skali za merenje maksimuma pruritusa. U pojedinim realizacijama, JAK1 inhibitor (npr. Jedinjenje 1) i/ili metodi upotrebe opisani ovde rezultiraju poboljšanjem odgovora subjekta na Peak Pruritus NRS u odnosu na početnu vrednost. U pojedinim realizacijama, JAK1 inhibitor, npr. Jedinjenje 1 i/ili metodi upotrebe opisani ovde rezultiraju poboljšanjem odgovora subjekta na Peak Pruritus NRS u odnosu na početnu vrednost za oko 5%, oko 10%, oko 20%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80%, oko 90% ili oko 95%.

[0078] [0031] U pojedinim realizacijama, efikasnost metode lečenja opisane ovde može se utvrditi na osnovu procene čvorića/nodula (Nodule Assessment). U pojedinim realizacijama, inhibitor JAK1 (npr. Jedinjenje 1) i/ili metode upotrebe opisane ovde rezultiraju poboljšanjem odgovora subjekta na PAS u odnosu na početnu vrednost. U pojedinim realizacijama, inhibitor JAK1 (npr. Jedinjenje 1) i/ili metode upotrebe opisane ovde rezultiraju poboljšanjem odgovora subjekta na PAS u odnosu na početnu vrednost za oko 5%, oko 10%, oko 20%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80%, oko 90% ili oko 95%. U pojedinim realizacijama, efikasnost metode lečenja opisane ovde može se utvrditi na osnovu fotografisanja pogođenih područja. Fotografije delova tela pogođenih PN biće dobijene tokom poseta. Sva mesta će koristiti dvodimenzionalnu fotografiju za fotografisanje delova tela koji sadrže PN čvoriće.

[0080] U pojedinim realizacijama, efikasnost metode lečenja opisane ovde može se utvrditi na osnovu ishoda koje su prijavili pacijenti (PRO). U pojedinim realizacijama, efikasnost metode lečenja opisane ovde može se utvrditi na osnovu dermatološkog indeksa kvaliteta života (Dermatology Life Quality Index (DLQI). U pojedinim realizacijama, inhibitor JAK1 (npr. Jedinjenje 1) i/ili metode upotrebe opisane ovde rezultiraju poboljšanjem odgovora subjekta na DLQI u odnosu na početnu vrednost. U pojedinim realizacijama, inhibitor JAK1, npr. Jedinjenje 1, i/ili metodi upotrebe opisani ovde rezultiraju poboljšanjem odgovora subjekta na DLQI od oko 5%, oko 10%, oko 20%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80%, oko 90% ili oko 95% u odnosu na početnu vrednost.

[0082] U pojedinim realizacijama, efikasnost metode lečenja opisane ovde može se utvrditi na osnovu globalnog utiska pacijenta o promeni (Patient Global Impression of Change, PGIC). U pojedinim realizacijama, inhibitor JAK1 (npr. Jedinjenje 1), i/ili metodi upotrebe opisani ovde rezultiraju poboljšanjem odgovora subjekta na PGIC od početne vrednosti. U pojedinim realizacijama, inhibitor JAK1, npr. Jedinjenje 1, i/ili metodi upotrebe opisani ovde rezultiraju poboljšanjem odgovora subjekta na PGIC od oko 5%, oko 10%, oko 20%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80%, oko 90% ili oko 95% u odnosu na početnu vrednost.

[0084] U pojedinim realizacijama, efikasnost se može proceniti na osnovu poboljšanja na skali bolničke anksioznosti i depresije (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) subjekta. U pojedinim realizacijama, inhibitor JAK1 (npr. Jedinjenje 1), i/ili metodi upotrebe opisani ovde rezultiraju poboljšanjem odgovora subjekta na HADS od početne vrednosti. U pojedinim realizacijama, inhibitor JAK1, npr. Jedinjenje 1, i/ili metode upotrebe opisane ovde rezultiraju poboljšanjem odgovora subjekta na HADS od oko 5%, oko 10%, oko 20%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80%, oko 90% ili oko 95% u odnosu na početnu vrednost.

[0086] [0035] U pojedinim realizacijama, efikasnost se može proceniti na osnovu poboljšanja u skali funkcionalne procene terapije hroničnih bolesti - skali umora subjekta (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue Scale (FACIT-Fatigue Scale), (FACIT-skala umora)). U pojedinim realizacijama, inhibitor JAK1 (npr. Jedinjenje 1), i/ili metode upotrebe opisane ovde rezultiraju poboljšanjem odgovora subjekta na FACIT-skalu umora od početne vrednosti. U pojedinim realizacijama, inhibitor JAK1, npr. Jedinjenje 1, i/ili postupci upotrebe opisani ovde rezultiraju poboljšanjem odgovora subjekta na FACIT-skalu umora od oko 5%, oko 10%, oko 20%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80%, oko 90% ili oko 95% u odnosu na početnu vrednost.

[0088] U pojedinim realizacijama, efikasnost se može proceniti na osnovu poboljšanja na PROMIS skali spavanja ispitanika (PROMIS Sleep Scale). U pojedinim realizacijama, JAK1 inhibitor (npr. Jedinjenje 1) i/ili metodi upotrebe opisani ovde rezultiraju poboljšanjem odgovora ispitanika na PROMIS skali spavanja u odnosu na početnu vrednost. U pojedinim realizacijama, JAK1 inhibitor, npr. Jedinjenje 1, i/ili metodi upotrebe opisani ovde rezultiraju poboljšanjem odgovora ispitanika na PROMIS skali spavanja za oko 5%, oko 10%, oko 20%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80%, oko 90% ili oko 95% u odnosu na početnu vrednost.

[0090] U pojedinim realizacijama, efikasnost se može proceniti na osnovu poboljšanja u upitniku EQ-5D-5L za ispitanika. U pojedinim realizacijama, inhibitor JAK1, npr. Jedinjenje 1, i/ili metodi upotrebe opisani ovde rezultiraju poboljšanjem odgovora ispitanika na upitnik EQ-5D-5L u odnosu na početnu vrednost. U pojedinim realizacijama, inhibitor JAK1, npr. Jedinjenje 1, i/ili metodi upotrebe opisani ovde rezultiraju poboljšanjem odgovora ispitanika na EQ-5D-5L u odnosu na početnu vrednost za oko 5%, oko 10%, oko 20%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80%, oko 90% ili oko 95%.

[0092] Metode opisane ovde koriste inhibitore JAK1 puta, posebno selektivne inhibitore JAK1. Selektivni inhibitor JAK1 je jedinjenje koje inhibira JAK1 aktivnost preferencijalno u odnosu na druge Janus kinaze. JAK1 igra centralnu ulogu u brojnim signalnim putevima citokina i faktora rasta koji, kada su disregulisani, mogu dovesti do ili doprineti bolesnim stanjima. Kod autoimunih bolesti i karcinoma, povišeni sistemski nivoi inflamatornih citokina koji aktiviraju JAK1 takođe mogu doprineti bolesti i/ili povezanim simptomima. Stoga, pacijenti sa autoimunim bolestima poput prurigo nodularisa mogu imati koristi od inhibicije JAK1. Selektivni inhibitori JAK1 mogu biti efikasni, a istovremeno izbegavaju nepotrebne i potencijalno neželjene efekte inhibicije drugih JAK kinaza. Aktivirane T ćelije su pokazale povećanu ekspresiju IL-22 citokina kod pacijenata sa perifernom neuralgijom u poređenju sa zdravim kontrolama (Belzberg, et al., J Invest Dermatol, 141(9):2208-2218.e14 (2021)).

[0094] [0039] U pojedinim realizacijama, inhibitor JAK1 puta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema pronalasku je selektivan za JAK1 u odnosu na JAK2, JAK3 i TYK2 (tj. selektivni inhibitor JAK1). Na primer, jedinjenja opisana ovde, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, preferencijalno inhibiraju JAK1 u odnosu na jedan ili više od JAK2, JAK3 i TYK2. U pojedinim realizacijama, jedinjenja inhibiraju JAK1 preferencijalno u odnosu na JAK2 (npr. imaju odnos JAK2/JAK1 IC<50>>1). U pojedinim realizacijama, jedinjenja ili soli su oko 10 puta selektivnija za JAK1 u odnosu na JAK2. U pojedinim realizacijama, jedinjenja ili soli su oko 3 puta, oko 5 puta, oko 10 puta, oko 15 puta ili oko 20 puta selektivnija za JAK1 u odnosu na JAK2, izračunato merenjem IC<50>sa 1 mM ATP (npr. videti Primer A).

[0096] Inhibitor JAK1 puta može biti jedinjenje iz Tabele 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Inhibitor JAK1 puta ovog pronalaska je Jedinjenje 1 iz Tabele 1. Jedinjenja u Tabeli 1 su selektivni JAK1 inhibitori (selektivni u odnosu na JAK2, JAK3 i TYK2). IC<50>vrednosti dobijene metodom iz Primera A pri 1 mM ATP prikazane su u Tabeli 1.

[0098] Jedinjenja iz Tabele 1 mogu se pripremiti sintetičkim postupcima opisanim, na primer, uUS Patent Publ. No. 2011/0224190, podnetoj 9. marta 2011, US Patent Publ. No.

[0099] 2014/0343030, podnetoj 16. maja 2014, US Patent Publ. No. 2014/0121198, podnetoj 31. oktobra 2013, US Patent Publ. No. 2010/0298334, podnetoj 21. maja 2010, US Patent Publ. No. 2011/0059951, podnetoj 31. avgusta 2010, US Patent Publ. No. 2012/0149681, podnetoj 18. novembra 2011, US Patent Publ. No. 2012/0149682, podnetoj 18. novembra 2011, US Patent Publ. 2013/0018034, podnetoj 19. juna 2012, US Patent Publ. No. 2013/0045963, podnetoj 17. avgusta 2012, and US Patent Publ. No.2014/0005166, podnetoj 17. maja 2013.

[0101] Tabela 1

[0103]

[0104] Jed.br. Prep. Naziv Struktura JAK1 JAK2/

[0105]

[0106]

[0107]

[0109] + ima značenje <10 nM (videti Primer A za uslove ispitivanja) + ima značenje ≤ 100 nM (videti Primer A za uslove ispitivanja) ++ ima značenje ≤ 300 nM (videti Primer A za uslove ispitivanja)<a>Podaci za enantiomer 1

[0110] <b>Podaci za enantiomer 2

[0111] Prema ovom pronalasku, inhibitor JAK1 puta je 4-[3-(cijanometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamid (Jedinjenje 1), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U pojedinim realizacijama, inhibitor JAK1 puta je so fosforne kiseline 4-[3-(cijanometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida. Jedinjenje 1 i njegove soli mogu se napraviti postupcima opisanim u, npr. US 9,382,231 (videti, npr. Primer 7), podnetoj 16. maja 2014.

[0113] Inhibitori JAK1 puta su jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, opisana u US Patent US Patent Publ. No. 2011/0224190, podnetoj 9. marta, 2011, US Patent Publ. No.

[0114] 2014/0343030, podnetoj 16. maja 2014, US Patent Publ. No. 2014/0121198, podnetoj 31. oktobra 2013, US Patent Publ. No. 2010/0298334, podnetoj 21. maja 2010, US Patent Publ. No. 2011/0059951, podnetoj 31. avgusta 2010, US Patent Publ. No. 2012/0149681, podnetoj 18. novembra 2011, US Patent Publ. No. 2012/0149682, podnetoj 18. novembra 2011, US Patent Publ. 2013/0018034, podnetoj 19. juna 2012, US Patent Publ. No. 2013/0045963, podnetoj 17. avgusta 2012, i US Patent Publ. No.2014/0005166, podnetoj 17. maja, 2013.

[0116] Dodatni inhibitori JAK1 puta opisani radi reference uključuju jedinjenje Formule I

[0118]

[0121] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:

[0123] X je N ili CH;

[0125] L je C(=O) ili C(=O)NH;

[0127] A je fenil, piridinil, ili pirimidinil od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrane R<1>grupe; i

[0129] Svaki R<1>je, nezavisno, fluoro, ili trifluorometil.

[0130] Jedinjenje Formule I može da bude {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0132] Jedinjenje Formule I može da bude 4-{3-(Cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il} -N-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]piperidine-1-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0134] Jedinjenje Formule I može da bude [3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-1-(1-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)azetidin-3-il]acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0136] Inhibitor JAK1 puta je jedinjenje Formule II

[0138]

[0140] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,gde:

[0142] R<2>je C<1-6>alkil, C<1-6>haloalkil, C<3-6>cikloalkil, ili C<3-6>cikloalkil-C<1-3>alkil, gde svaki od datog C<1-6>alkil, C<3-6>cikloalkil, i C<3-6>cikloalkil-C<1-3>alkil, je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno odabrana od fluoro, -CF<3>, i metila;

[0144] R<3>je H ili metil;

[0146] R<4>je H, F, ili Cl;

[0148] R<5>je H ili F;

[0150] R<6>je H ili F;

[0152] R<7>je H ili F;

[0154] R<8>je H ili metil;

[0156] R<9>je H ili metil;

[0158] R<10>je H ili metil; i

[0160] R<11>je H ili metil.

[0161] Naredni inhibitori JAK1 puta koji su ovde opisani kao referenca uključuju jedinjenja Formule III

[0163]

[0165] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:

[0167] Cy<4>je tetrahidro-2H-piran prsten, koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe nezavisno odabrane od CN, OH, F, Cl, C<1-3>alkil, C<1-3>haloalkil, cijano-C<1-3>alkil, HO-C<1-3>alkil, amino, C<1-3>alkilamino, i di(C<1-3>alkil)amino, gde dati C<1-3>alkil i di(C<1-3>alkil)amino je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavinso odabrana od F, Cl, C<1-3>alkilaminosulfonil, and C<1-3>alkilsulfonil; i

[0169] R<12>je -CH<2>-OH, -CH(CH<3>)-OH, ili -CH<2>-NHSO<2>CH<3>.

[0171] Jedinjenje formule III može biti ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-hidroksietil]-1H-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahydro-2H-piran-2-il)acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0173] U pojedinim realizacijama, inhibitor JAK1 puta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se primenjuje u dnevnoj količini od oko 10 mg do oko 100 mg računato na slobodnu bazu. Shodno tome, u pojedinim realizacijama, selektivni inhibitor JAK1 puta se primenjuje u dnevnoj količini od oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 25 mg, oko 30 mg, oko 35 mg, oko 40 mg, oko 45 mg, oko 50 mg, oko 55 mg, oko 60 mg, oko 65 mg, oko 70 mg, oko 75 mg, oko 80 mg, oko 85 mg, oko 90 mg, oko 95 mg, ili oko 100 mg računato na slobodnu bazu. U pojedinim realizacijama, inhibitor JAK1 puta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se primenjuje u dnevnoj količini od oko 1 mg do oko 100 mg na bazi slobodne baze. U pojedinim realizacijama, inhibitor JAK1 puta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, administrira se u dnevnoj količini od oko 10 mg do oko 80 mg računato na slobodnu bazu. U pojedinim realizacijama, inhibitor JAK1 puta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, administrira se u dnevnoj količini od oko 90 mg računato na slobodnu bazu. U pojedinim realizacijama, inhibitor JAK1 puta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, administrira se u dnevnoj količini od oko 75 mg računato na slobodnu bazu. U pojedinim realizacijama, inhibitor JAK1 puta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, administrira se u dnevnoj količini od oko 45 mg računato na slobodnu bazu.

[0174] Termin "oko" znači "približno" (npr. plus ili minus približno 10% od naznačene vrednosti).

[0176] U pojedinim realizacijama, inhibitor JAK1 puta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva tako, se primenjuje kao jedan ili više oblika doze sa produženim oslobađanjem od kojih svaki sadrži inhibitor JAK1 puta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0178] U pojedinim realizacijama, inhibitor JAK1 puta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se primenjuje oralno.

[0180] Ovde opisane realizacije su namenjene za kombinovanje u bilo kojoj pogodnoj kombinaciji kao da su realizacije višestruko zavisne (npr. realizacije koje se odnose na selektivni inhibitor JAK1 puta i njegove doze, realizacije koje se odnose na bilo koje oblike soli ovde opisanih jedinjenja, realizacije koje se odnose na pojedinačne tipove bolesti ili poremećaja povezanih sa citokinima, i realizacije koje se odnose na kompoziciju i/ili primenu/administraciju mogu se kombinovati u bilo kojoj kombinaciji).

[0182] Sve moguće kombinacije nisu ovde odvojeno navedene samo radi jednostavnosti.

[0184] Jedinjenja opisana ovde mogu biti asimetrična (npr. imati jedan ili više stereocentara). Svi stereoizomeri, kao što su enantiomeri i dijastereomeri, su namenjeni osim ako nije drugačije naznačeno. Jedinjenja koja sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika mogu se izolovati u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Metode za pripremu optički aktivnih oblika iz optički neaktivnih polaznih materijala su poznate u struci, kao što je razdvajanje racemskih smeša ili stereoselektivna sinteza. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze i slično takođe mogu biti prisutni u jedinjenjima opisanim ovde, i svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u ovom pronalasku. Cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja ovog pronalaska su opisani i mogu se izolovati kao smeša izomera ili kao odvojeni izomerni oblici.

[0186] U pojedinim realizacijama, jedinjenje ima (R)-konfiguraciju. U pojedinim realizacijama, jedinjenje ima (S)-konfiguraciju.

[0188] [0059] Razdvajanje racemskih smeša jedinjenja može se izvršiti bilo kojom od brojnih metoda poznatih u struci. Primer metoda uključuje frakcionu rekristalizaciju korišćenjem hiralne kiseline za razdvajanje koja je optički aktivna organska kiselina koja formira so. Pogodna sredstva za razdvajanje za metode frakcione rekristalizacije su, na primer, optički aktivne kiseline, kao što su D i L oblici vinske kiseline, diacetilvinska kiselina, dibenzoilvinska kiselina, bademova kiselina, jabučna kiselina, mlečna kiselina ili razne optički aktivne kamforsulfonske kiseline kao što je β -kamforsulfonska kiselina. Druga sredstva za razdvajanje pogodna za metode frakcione kristalizacije uključuju stereoizomerno čiste oblike α -metilbenzilamina (npr. S i R oblici, ili dijastereomerno čisti oblici), 2-fenilglicinol, norefedrin, efedrin, N-metilefdrin, cikloheksiletilamin, 1,2-diaminocikloheksan i slično.

[0190] Razdvajanje racemskih smeša može se takođe izvršiti eluiranjem na koloni napunjenoj optički aktivnim sredstvom za razdvajanje (npr. dinitrobenzoilfenilglicin). Pogodan sastav rastvarača za eluiranje može odrediti stručnjak u ovoj oblasti.

[0192] Jedinjenja opisana ovde takođe uključuju tautomerne oblike. Tautomerni oblici nastaju zamenom jednostruke veze sa susednom dvostrukom vezom zajedno sa pratećom migracijom protona. Tautomerni oblici uključuju prototropne tautomere koji su izomerna stanja protonacije koja imaju istu empirijsku formulu i ukupno naelektrisanje. Prajmerni prototropni tautomeri uključuju parove keton - enol, parove amid - imidinska kiselina, parove laktam - laktim, parove enamin - imin i prstenaste oblike gde proton može da zauzme dve ili više pozicija heterocikličnog sistema, na primer, 1H- i 3H-imidazol, 1H-, 2H- i 4H- 1,2,4-triazol, 1H- i 2H-izoindol i 1H- i 2H-pirazol. Tautomerni oblici mogu biti u ravnoteži ili sterno zaključani u jedan oblik odgovarajućom supstitucijom.

[0194] Jedinjenja opisana ovde mogu takođe uključivati izotopski obeležena jedinjenja ovog otkrića. „Izotopski“ ili „radio-obeleženo“ jedinjenje je jedinjenje ovog otkrića gde je jedan ili više atoma zamenjeno ili supstituisano atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se tipično nalazi u prirodi (tj. prirodno se pojavljuju). Pogodni radionuklidi koji se mogu ugraditi u jedinjenja ovog otkrića uključuju, ali nisu ograničeni na,<2>H (takođe se piše kao D za deuterijum),<3>H (takođe se piše kao T za tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<18>F ,<35>S,<36>Cl,<82>Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,<123>I,<124>I,<125>I i<131>I. Na primer, jedan ili više atoma vodonika u jedinjenju ovog otkrića mogu biti zamenjeni atomima deuterijuma (npr. jedan ili više atoma vodonika C<1-6>alkil grupe formula (I), (II) ili (III) ili jedinjenja iz Tabele 1 mogu opciono biti zamenjeni atomima deuterijuma, kao što je -CD<3>koji se supstituiše sa -CH<3>). Termin „jedinjenje“, kako se ovde koristi, obuhvata sve stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere i izotope prikazanih struktura, osim ako naziv ne ukazuje na određeni stereoizomer. Jedinjenja ovde identifikovana imenom ili strukturom kao jedan određeni tautomerni oblik obuhvataju i druge tautomerne oblike, osim ako nije drugačije naznačeno.

[0195] Sva jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se naći zajedno sa drugim supstancama kao što su voda i rastvarači (npr. hidrati i solvati) ili se mogu izolovati.

[0197] U pojedinim realizacijama, jedinjenja opisana ovde, ili njihove soli, su značajno izolovana. Pod „značajno izolovanim“ se podrazumeva da je jedinjenje bar delimično ili značajno odvojeno od sredine u kojoj je formirano ili detektovano. Delimično odvajanje može uključivati, na primer, kompoziciju obogaćenu jedinjenjima opisanim ovde. Značajno odvajanje može uključivati kompozicije koje sadrže najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97%, ili najmanje oko 99% težinski jedinjenja opisanih ovde, ili njihove soli. Metode za izolovanje jedinjenja i njihovih soli su rutinske u struci.

[0199] Fraza „farmaceutski prihvatljiv“ se ovde koristi da bi se odnosila na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili dozne oblike koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi i rizika.

[0201] Izrazi „temperatura okoline“ i „sobna temperatura“ ili „rt/st“, kako se ovde koriste, razumeju se u struci i generalno se odnose na temperaturu, npr. temperaturu reakcije, koja je približno jednaka temperaturi prostorije u kojoj se reakcija izvodi, na primer, temperatura od oko 20 °C do oko 30 °C.

[0203] [0067] Inhibitor JAK1 puta za upotrebu prema ovom pronalasku takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli inhibitora JAK1 puta. Kako se ovde koristi, „farmaceutski prihvatljive soli“ se odnose na derivate otkrivenih jedinjenja gde je matično jedinjenje modifikovano pretvaranjem postojeće kiselog ili baznog ostatka u njegov oblik soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralne ili organske kiselinske soli baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli ovog pronalaska uključuju konvencionalne netoksične soli matičnog jedinjenja formirane, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli ovog pronalaska mogu se sintetizovati iz matičnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli ostatak konvencionalnim hemijskim metodama. Generalno, takve soli se mogu pripremiti reakcijom slobodnih kiselinih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču ili u smeši ova dva; generalno, poželjni su nevodeni medijumi poput etra, etil acetata, alkohola (npr. metanola, etanola, izopropanola ili butanola) ili acetonitrila (ACN). Liste odgovarajućih soli nalaze se u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).

[0205] Kako se ovde koristi, termin „subjekt“, „pojedinac“ ili „pacijent“, koji se koristi naizmenično, odnosi se na bilo koju životinju, uključujući sisare, poželjno miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje ili primate, a najpoželjnije ljude. U pojedinim realizacijama, „subjekt“, „pojedinac“ ili „pacijent“ je onaj kome je potreban navedeni tretman.

[0207] U pojedinim realizacijama, inhibitori se administriraju u terapeutski efikasnoj količini. Kako se ovde koristi, fraza „terapeutski efikasna količina“ odnosi se na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koja izaziva biološki ili medicinski odgovor koji se traži u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku od strane istraživača, veterinara, lekara ili drugog kliničara.

[0209] Kako se ovde koristi, termin „lečenje“ ili „tretman“ odnosi se na jedno ili više od (1) inhibiranja bolesti; na primer, inhibiranje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj. zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije); (2) ublažavanja bolesti; na primer, ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod osobe koja doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj. preokretanje patologije i/ili simptomatologije), kao što je smanjenje težine bolesti.

[0211] U pojedinim realizacijama, JAK1 inhibitori mogu sprečiti prurigo nodularis kod osobe koja može biti predisponirana za bolest. Termin „sprečavanje“ odnosi se na blokiranje pojave bolesti kod pacijenta koji može biti predisponiran za bolest, ali još uvek ne doživljava ili ne pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti.

[0213] Kombinovane terapije

[0215] Metode opisane ovde mogu dalje obuhvatiti primenu jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava. Jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava može se administrirati pacijentu istovremeno ili uzastopno. Jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava može se administrirati korišćenjem različitih metoda (npr. lokalno).

[0217] [0073] U pojedinim realizacijama, dodatni terapeutski agens je izabran od JAK inhibitora. Dodatni JAK inhibitori mogu uključivati ATI-50002 (selektivan za JAK1/3). Dodatni JAK inhibitori mogu uključivati PF-06651600 (selektivan za JAK3). Dodatni JAK inhibitori mogu uključivati PF06700841 (selektivan za JAK1/TYK2). Dodatni JAK inhibitori mogu uključivati baricitinib (selektivan za JAK1/JAK2). Dodatni JAK inhibitori mogu uključivati selektivne inhibitore za TYK2.

[0219] U pojedinim realizacijama, dodatni terapeutski agens je izabran od antioksidanata. Antioksidanti mogu biti izabrani iz pseudokatalaze, vitamina E, vitamina C, ubihinona, lipoinske kiseline, Polypodium leucotomos, kombinacije katalaze/superoksid dismutaze i Ginkgo biloba. U pojedinim realizacijama, antioksidansi se mogu dalje primenjivati u kombinaciji sa fototerapijom. Primena antioksidanata tokom ili pre fototerapije ima za cilj da se suprotstavi oksidativnom stresu izazvanom samim UV zračenjem, povećavajući efikasnost fototerapije.

[0221] U pojedinim realizacijama, dodatni terapijski agens uključuje antihistaminike.

[0223] U pojedinim realizacijama, dodatni terapijski agens je antimetabolit. Antimetaboliti mogu uključivati 5-fluorouracil.

[0225] U pojedinim realizacijama, dodatni terapijski agens je izabran iz topikalnih kortikosteroida, imunomodulatora, inhibitora kalcineurina i fototerapije. U pojedinim realizacijama, dodatne terapije su sistemski steroidi ili imunosupresori.

[0227] U pojedinim realizacijama, dodatni terapeutski agens uključuje steroide (npr. oralno primenjene steroide), uključujući sistemske steroide. Lečenje steroidima može uključivati oralnu minipulsnu terapiju steroidima (npr. upotreba betametazona i/ili deksametazona).

[0229] U pojedinim realizacijama, lokalni kortikosteroidi su odabrani iz pojačanog betametazon dipropionata, klobetazol propionata, diflorazon diacetata, halobetazol propionat amcinonida, betametazon valerata, dezoksimetazona, diflorazon diacetata, fluocinolon acetonida, halcinonida i triamcinolon acetonida.

[0231] U pojedinim realizacijama, dodatni terapeutski agens uključuje imunomodulatore. Imunomodulatori mogu uključivati anti-IL15 terapiju (npr. monoklonsko antitelo AMG 714). Imunomodulatori mogu uključivati anti-IL36 terapiju (npr. imsidolimab i spesolimab). Imunomodulatori mogu uključivati anti-TNFalfa terapiju (npr. etanercept i infliksimab).

[0233] U pojedinim realizacijama, imunomodulatori su odabrani iz apremilasta, krizaborola, afamelanotida, minociklina, cinka, tofacitiniba, monoklonskih antitela AMG 714, imsidolimaba, spesolimabciklosporina, etanercepta, infliksimaba, ciklofosfamida, ciklosporina, metotreksata i natrijum okso-dihidro-akridinilacetata (ODHAA).

[0234] U pojedinim realizacijama, inhibitori kalcineurina su odabrani od takrolimusa (FK-506) i pimekrolimusa.

[0236] U pojedinim realizacijama, fototerapija uključuje izlaganje ultraljubičastom zračenju (npr. ekscimer lampe ili laseri).

[0238] U pojedinim realizacijama, dodatni terapeutski agens je inhibitor Janus kinaze. U pojedinim realizacijama, inhibitor Janus kinaze se administrira lokalno.

[0240] U pojedinim realizacijama, dodatni terapeutski agens je antagonisti receptora neurokinina 1 (npr. Aprepitant).

[0242] U pojedinim realizacijama, dodatno terapeutsko sredstvo uključuje anti-IL-4/IL-13 antitela. U pojedinim realizacijama, anti-IL-4/IL-13 antitela su odabrani od dupilumaba, lebrikizumaba i tralokinumaba.

[0244] U pojedinim realizacijama, dodatno terapeutsko sredstvo uključuje anti-IL-5 antitela. U pojedinim realizacijama, anti-IL-5 antitela su odabrana od benralizumaba, mepolizumaba i reslizumaba.

[0246] U pojedinim realizacijama, dodatni terapeutski agens uključuje anti-IL-31 antitela. U pojedinim realizacijama, anti-IL-31 antitela uključuju nemolizumab.

[0248] U pojedinim realizacijama, dodatni terapeutski agens je antagonist IL-6 ili antagonist receptora. U pojedinim realizacijama, antagonist IL-6 receptora je tocilizumab.

[0250] Farmaceutske formulacije i dozni oblici

[0252] [0090] Kada se koriste kao farmaceutski proizvodi, inhibitori JAK1 puta ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se administrirati u obliku farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije se mogu pripremiti na način dobro poznat u farmaceutskoj struci i mogu se primenjivati različitim načinima, u zavisnosti od toga da li se želi lokalni ili sistemski tretman i od područja koje se tretira. Administracija može biti lokalna (uključujući transdermalnu, epidermalnu, oftalmološku i na membrane sluzokože, uključujući intranazalnu, vaginalnu i rektalnu primenu), plućna (npr. inhalacijom ili insuflacijom prahova ili aerosola, uključujući nebulizator; intratrahealno ili intranazalno), oralna ili parenteralna. Parenteralna primena uključuje intravenoznu, intraarterijsku, subkutanu, intraperitonealnu, intramuskularnu ili injekciju ili infuziju; ili intrakranijalna, npr. intratekalna ili intraventrikularna, primena. Parenteralna administracija može biti u obliku jedne bolus doze, ili može biti, na primer, kontinuiranom perfuzionom pumpom. Farmaceutske kompozicije i formulacije za lokalnu primenu mogu uključivati transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, pene, tečnosti i praškove. Konvencionalni farmaceutski nosači, vodene, praškaste ili uljane baze, zgušnjivači i slično mogu biti neophodni ili poželjni.

[0254] Ovaj pronalazak takođe obuhvata farmaceutske sastave koji sadrže, kao aktivni sastojak, inhibitor JAK1 puta za upotrebu prema pronalasku, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (ekscipijenata). U pojedinim realizacijama, sastav je pogodan za lokalnu administraciju. Prilikom pripreme kompozicija, aktivni sastojak se obično meša sa ekscipijentom, razblažuje ekscipijentom ili je zatvoren unutar takvog nosača u obliku, na primer, kapsule, kesice, papira ili druge posude. Kada ekscipijent služi kao razblaživač, može biti čvrst, polučvrst ili tečni materijal koji deluje kao sredstvo, nosač ili medijum za aktivni sastojak. Dakle, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, prahova, pastila, kesica, kapsula, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrst ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže, na primer, do 10% težine aktivnog jedinjenja, mekih i tvrdih želatinskih kapsula, supozitorija, sterilnih rastvora za injekcije i sterilno upakovanih prahova.

[0256] Prilikom pripreme formulacije, aktivno jedinjenje se može samleti da bi se dobila odgovarajuća veličina čestica pre kombinovanja sa ostalim sastojcima. Ako je aktivno jedinjenje suštinski nerastvorno, može se samleti do veličine čestica manje od 200 meša. Ako je aktivno jedinjenje u suštini rastvorno u vodi, veličina čestica se može podesiti mlevenjem kako bi se obezbedila suštinski ravnomerna raspodela u formulaciji, npr. oko 40 meša.

[0258] Inhibitori JAK1 puta mogu se mleveti korišćenjem poznatih postupaka mlevenja, kao što je mokro mlevenje, kako bi se dobila veličina čestica odgovarajuća za formiranje tableta i za druge tipove formulacija. Fino usitnjeni (nanočestični) preparati selektivnih JAK1 inhibitora mogu se pripremiti postupcima poznatim u struci, npr. videti Međunarodnu prijavu br. WO 2002/000196.

[0260] Kompozicije mogu biti formulisane u obliku jedinične doze, pri čemu svaka doza sadrži određenu količinu aktivnog sastojka u slobodnom obliku ili obliku soli. Termin „jedinični dozni oblici“ odnosi se na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinične doze za ljude i druge sisare, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu da proizvede željeni terapeutski efekat, u kombinaciji sa odgovarajućim farmaceutskim ekscipijentom.

[0261] Slične doze mogu se koristiti za jedinjenja opisana ovde u metodama i upotrebama pronalaska.

[0263] Aktivno jedinjenje može biti efikasno u širokom opsegu doza i generalno se administrira u farmaceutski efikasnoj količini. Međutim, biće shvaćeno da će količinu jedinjenja koje se stvarno primenjuje obično odrediti lekar, u skladu sa relevantnim okolnostima, uključujući stanje koje se leči, izabrani način primene, stvarno primenjeno jedinjenje, starost, težinu i odgovor pojedinačnog pacijenta, težinu simptoma pacijenta i slično.

[0265] Za pripremu čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak se meša sa farmaceutskim ekscipijentom da bi se formirala čvrsta preformulaciona kompozicija koja sadrži homogenu smešu jedinjenja ovog pronalaska. Kada se ove preformulacione kompozicije nazivaju homogenim, aktivni sastojak se obično ravnomerno disperguje po kompoziciji tako da se kompozicija može lako podeliti na podjednako efikasne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta preformulacija se zatim deli na jedinične dozne oblike gore opisanog tipa koji sadrže, na primer, od oko 0,1 do oko 1000 mg aktivnog sastojka ovog pronalaska.

[0267] Tablete ili pilule ovog pronalaska mogu biti obložene ili na drugi način sastavljene da bi se dobio dozni oblik koji pruža prednost produženog dejstva. Na primer, tableta ili pilula mogu da sadrže unutrašnju dozu i spoljašnju komponentu doze, pri čemu je druga u obliku omotača u odnosu na prvu. Dve komponente mogu biti odvojene enteričnim slojem koji služi da se odupre raspadanju u želucu i omogući unutrašnjoj komponenti da netaknuto prođe u dvanaestopalačno crevo ili da se odloži u oslobađanju. Za takve enterične slojeve ili premaze može se koristiti niz materijala, uključujući brojne polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i celuloza acetat.

[0269] Tečni oblici u koje se jedinjenja i kompozicije ovog pronalaska mogu inkorporirati za oralnu ili injekcijsku administraciju uključuju vodene rastvore, odgovarajuće aromatizovane sirupe, vodene ili uljne suspenzije i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što su ulje pamučnog semena, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje kikirikija, kao i eliksiri i slični farmaceutski nosači.

[0271] [0100] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju uključuju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima ili njihovim smešama i praškovima. Tečne ili čvrste kompozicije mogu sadržati odgovarajuće farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što je gore opisano. U pojedinim realizacijama, kompozicije se administriraju oralno ili nazalno respiratornim putem za lokalni ili sistemski efekat. Kompozicije se mogu raspršiti upotrebom inertnih gasova. Raspršeni rastvori se mogu udisati direktno iz uređaja za raspršivanje ili se uređaj za raspršivanje može pričvrstiti na masku za lice, šator ili aparat za disanje sa intermitentnim pozitivnim pritiskom. Rastvori, suspenzije ili praškaste kompozicije mogu se administrirati oralno ili nazalno iz uređaja koji isporučuju formulaciju na odgovarajući način.

[0273] Lokalne formulacije mogu da sadrže jedan ili više konvencionalnih nosača. U pojedinim realizacijama, masti mogu da sadrže vodu i jedan ili više hidrofobnih nosača izabranih od, na primer, tečnog parafina, polioksietilen alkil etra, propilen glikola, belog vazelina i slično. Nosači krema mogu biti bazirani na vodi u kombinaciji sa glicerolom i jednom ili više drugih komponenti, npr. Glicerin-monostearatom, PEG-glicerin-monostearatom i cetilstearil alkoholom. Gelovi se mogu formulisati korišćenjem izopropil alkohola i vode, pogodno u kombinaciji sa drugim komponentama kao što su, na primer, glicerol, hidroksietil celuloza i slično.

[0275] Količina jedinjenja ili sastava koja se administrira na pacijenta variraće u zavisnosti od toga šta se administrira, svrhe primene, kao što je profilaksa ili terapija, stanja pacijenta, načina administracije i slično. U terapijskim primenama, kompozicije se mogu administrirati pacijentu koji već pati od bolesti u količini dovoljnoj da izleči ili barem delimično zaustavi simptome bolesti i njene komplikacije. Efikasne doze će zavisiti od bolesti koja se leči, kao i od procene lekara koji leči pacijenta, u zavisnosti od faktora kao što su težina bolesti, starost, težina i opšte stanje pacijenta i slično.

[0277] Kompozicije koje se daju pacijentu mogu biti u obliku farmaceutskih kompozicija opisanih gore. Ove kompozicije se mogu sterilisati konvencionalnim tehnikama sterilizacije ili se mogu sterilno filtrirati. Vodeni rastvori mogu biti pakovani za upotrebu kakvi jesu, ili liofilizovani, pri čemu se liofilizovani preparat kombinuje sa sterilnim vodenim nosačem pre administracije. pH vrednost preparata jedinjenja će tipično biti između 3 i 11, poželjnije od 5 do 9, a najpoželjnije od 7 do 8. Razume se da će upotreba određenih od gore navedenih ekscipijenata, nosača ili stabilizatora rezultirati stvaranjem farmaceutskih soli.

[0279] [0104] Terapeutska doza jedinjenja ovog pronalaska može varirati u zavisnosti od, na primer, posebne upotrebe za koju se tretman sprovodi, načina primene jedinjenja, zdravlja i stanja pacijenta i procene lekara koji ga propisuje. Proporcija ili koncentracija jedinjenja opisanog ovde u farmaceutskoj kompoziciji može varirati u zavisnosti od brojnih faktora, uključujući dozu, hemijske karakteristike (npr. hidrofobnost) i način administracije. Doza će verovatno zavisiti od varijabli kao što su vrsta i stepen progresije bolesti ili poremećaja, opšte zdravstveno stanje određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost izabranog jedinjenja, formulacija ekscipijenta i njegov način administracije. Efikasne doze mogu se ekstrapolirati iz krivih dozaodgovor izvedenih iz in vitro ili životinjskih modela test sistema.

[0281] Kompozicije ovog pronalaska mogu dalje da sadrže jedno ili više dodatnih farmaceutskih sredstava kao što su hemoterapeutsko, steroidno, antiinflamatorno jedinjenje ili imunosupresiv, čiji su primeri navedeni ovde.

[0283] Kompleti

[0285] Inhibitor JAK1 puta za upotrebu prema ovom pronalasku može biti obezbeđen kao farmaceutski kompleti koji su korisni, na primer, u lečenju i/ili prevenciji prurigo nodularisa, koji uključuju jedan ili više kontejnera koji sadrže farmaceutski sastav koji sadrži terapeutski efikasnu količinu ovde opisanog jedinjenja. Takvi kompleti mogu dalje da sadrže, po želji, jednu ili više različitih konvencionalnih komponenti farmaceutskog kompleta, kao što su, na primer, kontejneri sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatni kontejneri itd., što će biti lako očigledno stručnjacima u ovoj oblasti. Uputstva, bilo kao inserti ili kao etikete, koja ukazuju na količine komponenti koje treba administrirati, smernice za administriraciju i/ili smernice za mešanje komponenti, takođe mogu da budu uključeni u komplet.

[0287] PRIMERI

[0289] Pronalazak će biti detaljnije opisan putem specifičnih primera. Sledeći primeri su ponuđeni u ilustrativne svrhe i nisu namenjeni da na bilo koji način ograniče izum. Stručnjaci u ovoj oblasti će lako prepoznati različite nekritične parametre koji se mogu promeniti ili modifikovati da bi se dobili u suštini isti rezultati. Utvrđeno je da su jedinjenja iz Primera inhibitori JAK prema najmanje jednom testu opisanom ovde. Jedinjenje 1 odgovara jedinjenju koje se koristi u ovom pronalasku.

[0291] Primer A: In vitro test JAK kinaze

[0293] [0108] Inhibitori JAK1 puta koji se mogu koristiti za lečenje bolesti ili poremećaja povezanih sa citokinima testiraju se na inhibitornu aktivnost JAK meta prema sledećem in vitro testu opisanom u Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. The catalytic domains of human JAK1 (a.a.837-1142), JAK2 (a.a.828-1132), JAK2 (a.a.828-1132) i JAK3 (a.a.781-1124) sa N-terminalnom His oznakom su ekspresovani korišćenjem bakulovirusa u ćelijama insekata i prečišćeni. Katalitička aktivnost JAK1, JAK2 ili JAK3 je testirana merenjem fosforilacije biotinilisanog peptida. Fosforilovani peptid je detektovan homogenom vremenski razrešenom fluorescencijom (HTRF). IC<50>vrednosti jedinjenja su merene za svaku kinazu u 40 mikroL reakcijama koje sadrže enzim, ATP i 500 nM peptid u 50 mM Tris (pH 7,8) puferu sa 100 mM NaCl, 5 mM DTT i 0,1 mg/ml (0,01%) BSA. Za merenja IC<50>od 1 mM, koncentracija ATP-a u reakcijama je 1 mM. Reakcije se sprovode na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, a zatim se zaustavljaju sa 20 µL 45 mM EDTA, 300 nM SA-APC, 6 nM Eu-Py20 u puferu za ispitivanje (Perkin Elmer, Boston, MA). Vezivanje za antitelo obeleženo evropijumom odvija se 40 minuta, a HTRF signal je meren na Fusion plate reader-u (Perkin Elmer, Boston, MA). Jedinjenja u Tabeli 1 su testirana u ovom testu i pokazano je da imaju IC<50>vrednosti koje se takođe nalaze u Tabeli 1.

[0295] Primer B:

[0297] JAK1 posredovana farmakološka inhibicija PN patofiziologije

[0299] Dobijene su biopsije kože pune debljine (4 mm) aktivne bolesti, nelečene, prurigo nodularis. Dve (2) biopsije od 4 mm su dobijene za svaku leziju (videti Sl. 1). Biopsije su uzdužno podeljene na dva dela za ukupno četiri (4) preseka pune debljine 2 mm, koji su zatim stavljeni u kulturu. Slika 1 prikazuje biopsije kože korišćene za farmakološku inhibiciju patofiziologije plućne neuralgije posredovanu JAK1. Biopsije su zatim kultivisane u prisustvu kontrolnog nosača (DMSO) ili malomolekularnog jedinjenja JAK1 inhibitora (u ovom konkretnom slučaju Jedinjenje 1) tokom 8 dana. Svaka 2 dana supernatant je sakupljan za analizu citokina/proteina. Sakupljeni supernatanti su analizirani da bi se kvantifikovali hemokini, citokini i faktori rasta koje sekretuju kožni eksplantati u kulturi. Ukupno 51 protein je detektovan i kvantifikovan u supernatantima kulture pomoću Procarta Multiplex Immunoassay (Thermo Fisher, Waltham, MA). Supernatanti i standardi su inkubirani na 4°C preko noći. Ploče za ispitivanje su očitavane na Luminex 200 instrumentu (Luminex Corporation, Austin, TX). Koncentracija je ekstrapolirana iz standardne krive antigena svakog analita. Procenat inhibicije je određen za svaki analit kao razlika u koncentraciji proteina u kulturama sa DMSO (CD) u odnosu na one sa JAK1 inhibitorom, Jedinjenjem 1 (CJ), ili (C<D>-C<J>)/C<D>, videti Sliku 2.

[0301] [0110] Pokazano je da Jedinjenje 1 inhibira ključne hemokine, citokine i faktore rasta uključene u ključne puteve bolesti (videti Tabelu 2 i Sliku 2). Ovi ključni hemokini, citokini i faktori rasta uključeni su u upalu, svrab ili razvoj lezija koje mogu biti povezane sa PN. Na primer, pokazano je da koža sa PN lezijama ima povećane nivoe CXCL8, CXCL10 i interferona-gama u poređenju sa kontrolnom kožom bez lezija (Tsoi et al., J Allergy Clin Immunol 149, 1329-39 (2022)).

[0303] Dalje, pokazano je da i drugi citokini, kao što su IL-31 i IL-17, igraju ulogu u PN. Na primer, pokazano je da CD4+ T-ćelije značajno infiltriraju kožu sa lezijama PN u poređenju sa kontrolnom kožom bez lezija (Wong, et al., J Investigative Dermatology, 140(3), 702-706.e2 (2020)). CD4+ T-ćelije mogu da eksprimiraju interleukin 31 (IL-31), za koji se pokazalo da je medijator pruritusa - važnog simptoma PN (Ständer, et al., N Engl J Med, 382:706-716 (2020)). Takođe je pokazano da eksprimirani IL-31 igra ulogu u razvoju PN, pri čemu inhibicija IL-31 nemolizumabom rezultira poboljšanjem pruritusa i kožnih lezija kod pacijenata sa PN (Ständer, supra). Kada je koža PN kultivisana nemolizumabom (inhibitor IL-31), primećeno je smanjenje nivoa IL-17 u lezijskoj koži, što ukazuje da inhibicija IL31R signalizacije može da utiče na ekspresiju IL-17 (Tsoi, supra). Dalje, ćelije koje eksprimuju IL-17 su povećane u dermisu kože PN lezija u poređenju sa kontrolnom kožom (Wong, supra). Dalje, IL-2 je ključan za razvoj, održavanje i funkciju infiltrirajućih CD4+ T-ćelija (Furtado, J Exp Med, 196(6):851-7 (2002)) i jak je medijator svraba (Xie, et al., J Dermatol, 46(3), 177-1852019)). Dalje, pokazalo se da je epidermis kože obolele od PN pozitivan na STAT6, marker za Th2 citokine, kao što su IL-5 i IL-31 (Mullins, et al., NLM, StatPearls Publishing, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459204), 14. septembar 2021.)). Konačno, keratinociti su uključeni u patogenezu PN, posebno oko pruritusa (Zhong et al, Acta Dermato-Venereologicavolume 99, 579-5861 maj (2019)). U koži, keratinociti proizvode IL-34.

[0305] Shodno ovom, pokazano je da Jedinjenje 1 inhibira više ključnih hemokina, citokina i faktora rasta uključenih u PN i/ili osnovnu upalu i pruritus povezan sa PN.

[0307] Tabela 2 prikazuje procenat inhibicije usled Jedinjenja 1

[0310]

[0311]

[0314] Primer C: Faza 2 studije Jedinjenja 1

[0316] Dizajn studije

[0318] Opisana je randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija raspona doza faze 2 o efikasnosti i bezbednosti lečenja Jedinjenjem 1 inhibitorom JAK kod pacijenata sa prurigo nodularisom. Slika 3 prikazuje studiju sprovedenu korišćenjem Jedinjenja 1 za lečenje učesnika sa prurigo nodularisom. Studija može da uključi dvostruko slepi produženi period od 24 nedelje kod učesnika sa prurigo nodularisom. Učesnici mogu biti oni sa prurigo nodularisom (npr. klinički dijagnostikovani najmanje 3 meseca) koji imaju ukupno ≥ 20 čvorića, čvoriće na ≥ 2 različite regije tela, IGA ≥ 3 i jak pruritus. Studija može da uključi muškarce i žene starosti od najmanje 18 godina.

[0320] Učesnici će učestvovati do 48 nedelja, uključujući do 4 nedelje za skrining, do 40 nedelja za lečenje (16 nedelja u placebo kontrolisanom periodu i 24 nedelje u produženju) i 4 nedelje za praćenje bezbednosti. Približno 105 učesnika biće randomizovano 1:1:1 u 1 od 3 grupe za lečenje (Doza A (45 mg (npr. 3 tablete Jedinjenja 1 od 15 mg i 2 tablete placeba)), Doza B (75 mg (npr. 5 tableta Jedinjenja 1 od 15 mg)), ili placebo (npr. 5 tableta placeba)). Jedinjenje 1 ili odgovarajući placebo će se uzimati oralno jednom dnevno. Na osnovu efikasnosti odgovora u 16. nedelji, učesnici će primati 1 od 2 doze aktivnog leka koji se ispitiva tokom dodatnih 24 nedelje. Na primer, neko je osoba koja reaguje na lečenje ako reaguje na lečenje postizanjem smanjenja od ≥ 4 poena na skali Itch NRS (na osnovu prosečnog nedeljnog rezultata svraba) i IGA-TS (rezultat od 0 ili 1 sa poboljšanjem od ≥ 2 stepena u odnosu na početnu vrednost), a ne reaguje ako ne ispunjava definiciju osobe koja reaguje.

[0321] U pojedinim realizacijama, kriterijumi za učesnike koji treba da budu uključeni u studiju uključuju bilo koji od sledećih: muškarci i žene ≥ 18 godina starosti ili više; klinička dijagnoza prurigo nodularisa najmanje 3 meseca; ≥ 20 čvorića; čvorići na ≥ 2 različita regiona tela; IGA ≥ 3; i jak pruritus. Jak pruritus može se definisati: prosečnim rezultatom Itch NRS ≥ 5 za nedelju koja prethodi skriningu; i prosečnim rezultatom Itch NRS ≥ 5 za nedelju pre 1. dana (napomena: učesnici moraju imati podatke o svrabu za najmanje 4 od 7 dana pre početne vrednosti da bi se izračunao prosek i bili randomizovani). Učesnici moraju biti spremni da preduzmu odgovarajuće, medicinski prihvatljive kontraceptivne mere kako bi izbegli trudnoću ili očinstvo tokom trajanja učešća u studiji. Takođe, učesnice moraju imati negativan test na trudnoću u serumu prilikom skrininga i negativan test na trudnoću u urinu prvog dana pre randomizacije.

[0323] Prikazi rasporeda aktivnosti za placebo kontrolisani i produženi period prikazani su u Tabeli 3 i Tabeli 4, respektivno.

[0325] Tabela 3

[0326] Dan posete Skrini Placebo kontrolisano lečenje Praćenje Beleške (raspon) bezbedno

[0327]

sti

[0329] Dani - Dan 1 Nedel Ned Nede Ned Ned Ned 28 dana Procene iz 28 do - (Osno ja 2 elja lja 6 elja elja elja (+7d) 16. nedelje 1 vna (dalji 4 (± (dalji 8 (± 12 16/ nakon moraju biti

[0331]

[0332] Dan posete Skrini Placebo kontrolisano lečenje Praćenje Beleške (raspon) bezbedno

[0333]

sti

[0335] Dani - Dan 1 Nedel Ned Nede Ned Ned Ned 28 dana Procene iz 28 do - (Osno ja 2 elja lja 6 elja elja elja (+7d) 16. nedelje 1 vna (dalji 4 (± (dalji 8 (± 12 16/ nakon moraju biti

[0337]

[0338] Dan posete Skrini Placebo kontrolisano lečenje Praćenje Beleške (raspon) bezbedno

[0339]

sti

[0341] Dani - Dan 1 Nedel Ned Nede Ned Ned Ned 28 dana Procene iz 28 do - (Osno ja 2 elja lja 6 elja elja elja (+7d) 16. nedelje 1 vna (dalji 4 (± (dalji 8 (± 12 16/ nakon moraju biti

[0343]

[0344]

[0345]

[0347] Procene bezbednosti

[0348]

[0349] Dan posete Skrini Placebo kontrolisano lečenje Praćenje Beleške (raspon) ng bezbedno

[0350] sti

[0352] Dani - Dan 1 Nedel Ned Nede Ned Ned Ned 28 dana Procene iz 28 do - (Osno ja 2 elja lja 6 elja elja elja (+7d) 16. nedelje 1 vna (dalji 4 (± (dalji 8 (± 12 16/ nakon moraju biti

[0354]

[0356] Laboratorijske analize Napomena: Vađenje krvi za kliničke laboratorijske testove mora se obaviti

[0357] pre nego što se lek koji se ispituje uzme u klinici, prema potrebi.

[0360]

[0361] Dan posete Skrini Placebo kontrolisano lečenje Praćenje Beleške (raspon) ng bezbedno

[0362] sti

[0364] Dani - Dan 1 Nedel Ned Nede Ned Ned Ned 28 dana Procene iz 28 do - (Osno ja 2 elja lja 6 elja elja elja (+7d) 16. nedelje 1 vna (dalji 4 (± (dalji 8 (± 12 16/ nakon moraju biti

[0366]

[0369] Laboratorijske analize Napomena: Vađenje krvi za kliničke laboratorijske testove mora se obaviti pre nego što se lek koji se ispituje uzme u klinici, prema potrebi.

[0371]

[0372] Tabela 4

[0374] Dan posete Produžetak lečenja Praćenje Beleške (raspon) bezbedno

[0375]

sti

[0377] Nedelj Nedelj Nedel Ned Nede Ned Ned Ned 28 dana a 18 a 20 ja 22 elja lja 28 elja elja elja (+7d)

[0378] (daljin (± 3 d) (dalji 24 (± 3 32 36 40/ nakon

[0379] ski) (± nski) (± 3 d) (± 3 (± 3 ET poslednje

[0381]

[0382]

[0384] Procene kvaliteta života Napomena: Trebalo bi da se sprovedu pre bilo kojih drugih procena

[0385]

[0386]

[0388] Laboratorijske analize Napomena: Vađenje krvi za kliničke laboratorijske testove mora se obaviti pre nego što se lek koji se ispituje uzme u klinici, prema potrebi..

[0389]

[0390] U pojedinim realizacijama, kriterijumi za isključenje učesnika iz studije uključuju bilo koji od sledećih: hronični pruritus usled stanja koje nije prurigo nodularis (npr. kao što su šuga, ujed insekata, lihen simpleks hronikus, psorijaza, akne, folikulitis, navika čačkanja, limfomatoidna papuloza, hronični aktinični dermatitis, dermatitis herpetiformis, sporotrihoza, bulozna bolest, sindrom ekskorijacije); neuropatski i psihogeni pruritus (npr. notalgija parestetika, brahioradijalni pruritus, neuropatija malih vlakana, sindrom čačkanja kože ili deluzijska parazitoza); i istovremena stanja i istorija drugih bolesti. Istovremena stanja i istorija drugih bolesti mogu uključivati: trombocitopeniju, koagulopatiju, disfunkciju trombocita ili istoriju trombotičnih događaja; imunokompromitovani (npr. limfom, sindrom stečene imunodeficijencije, Viskot-Oldričov sindrom) ili istoriju maligne bolesti u roku od 5 godina pre početka studije; hronična ili akutna infekcija koja zahteva lečenje sistemskim antibioticima, antivirusnim lekovima, antiparaziticima, antiprotozoalima ili antifungalnim lekovima u roku od 2 nedelje pre inicijalne posete; aktivna akutna bakterijska, gljivična ili virusna infekcija kože (npr. herpes simpleks, herpes zoster, varičele, klinički inficirani atopijski dermatitis, impetigo) u roku od 1 nedelje pre inicijalne posete; bilo koji drugi prateći poremećaj kože (npr. generalizovana eritroderma kao što je Netertonov sindrom), pigmentacija ili veliki ožiljci koji, po mišljenju istraživača, mogu ometati procenu PN lezija ili procenu efikasnosti ili ugroziti bezbednost učesnika; trenutna infekcija herpes zosterom, istorija diseminovanog herpes simpleksa ili istorija herpes zostera; istorija maligniteta, uključujući melanom, limfom i leukemiju u roku od 5 godina pre 1. dana, osim uspešno lečenog nemetastatskog kožnog skvamoznog ćelijskog karcinoma, bazalnog ćelijskog karcinoma ili lokalizovanog karcinoma in situ grlića materice; i albinizam.

[0392] [0118] U pojedinim realizacijama, kriterijumi za isključenje učesnika iz bilo kog od sledećih tretmana u naznačenom periodu ispiranja pre osnovne posete: trenutna upotreba antikoagulansa ili lekova za koje se zna da izazivaju trombocitopeniju; 4 nedelje - sistemski kortikosteroidi ili analozi adrenokortikotropnog hormona, ciklosporin, metotreksat, azatioprin ili drugi sistemski imunosupresivni ili imunomodulatorni agensi (npr. mikofenolat ili takrolimus) (napomena: upotreba kortikosteroidnih inhalatora i intranazalnih sprejeva je dozvoljena, a upotreba oralnih kortikosteroida za nedermatološka stanja (npr. pogoršanje astme, bronhitis) je dozvoljena ne duže od 7 dana, ako istraživač i sponzor smatraju da je prihvatljivo); 2 nedelje - sistemski antibiotici i imunizacija; sedativni antihistaminici osim ako nisu na dugoročnom stabilnom režimu (nesedativni antihistaminici su dozvoljeni) (napomena: žive vakcine se ne preporučuju tokom trajanja studije); 1 nedelja - upotreba bilo kojih lokalnih tretmana za perifernu neuralgiju (osim blagih emolijenata), kao što su kortikosteroidi, inhibitori kalcineurina, inhibitori PDE4, katran uglja (šampon), lokalni antibiotici, antibakterijski gel za tuširanje/sapun (osim ako nisu na dugoročnom stabilnom režimu); < 12 nedelja ili 5 poluživota (ako je poznato), šta god je duže, za bilo koji lokalni ili sistemski JAK ili TYK2 inhibitor; <12 nedelja ili 5 poluživota (ako je poznato), šta god je duže, za bilo koje istraživačke ili eksperimentalne tretmane; < 12 nedelja ili 5 poluživota (ako je poznato), šta god je duže, za sistemske imunosupresivne ili imunomodulirajuće biološke lekove; < 6 nedelja za živu vakcinu, ili planiranje primanja žive vakcine tokom trajanja studije ili u roku od 6 nedelja nakon poslednje doze leka koji se ispituje; < 3 nedelje za bilo koji oralni ili lokalni inhibitor PDE-4 (npr. apremilast, krizaborol); < 2 nedelje ili 5 poluživota (ako je poznato), šta god je duže, za jake i umerene sistemske inhibitore CYP3A4 i jake sistemske induktore CYP3A4; i < 1 nedelja za antitrombocitni lek, napomena: Acetilsalicilna kiselina u niskoj dozi (≤ 100 mg jednom dnevno) je dozvoljena u svrhu kardiovaskularne profilakse po nahođenju istraživača.

[0394] U pojedinim realizacijama, kriterijumi za isključenje učesnika iz studije obuhvataju nekontrolisanu funkciju štitne žlezde prilikom skrininga, kako je utvrdio istraživač (napomena: ako učesnik ima istoriju bolesti štitne žlezde i na lečenju je, učesnik mora biti na stabilnom režimu štitne žlezde najmanje 3 meseca pre 1. dana). U pojedinim realizacijama, kriterijumi za isključenje učesnika iz studije uključuju laboratorijske vrednosti prilikom skrininga definisane u Tabeli 5.

[0396] Tabela 5

[0399]

[0400]

[0403] [0120] U pojedinim realizacijama, kriterijumi za isključenje učesnika iz studije uključuju dokaz o HBV ili HCV infekciji ili riziku od reaktivacije. Učesnici ne mogu biti pozitivni na površinski antigen hepatitisa B, antitelo protiv hepatitisa B jezgra ili HCV antitelo; učesnici takođe ne mogu biti pozitivni na HBV DNK ili HCV RNK u slučaju da je potrebno izvršiti ove refleksne procene (učesnici bez prethodne istorije HBV infekcije koji su vakcinisani protiv HBV i koji imaju pozitivno antitelo (površinsko antitelo protiv hepatitisa B) protiv HBsAg kao jedini dokaz prethodne izloženosti mogu učestvovati u studiji; a učesnici sa istorijom HCV infekcije koji su pozitivni na antitela i uspešno su lečeni pre više od 12 nedelja i nemaju detektabilnu HCV RNK, dozvoljeni su u studiji). U pojedinim realizacijama, kriterijumi za isključenje učesnika iz studije uključuju poznatu HIV infekciju.

[0405] U pojedinim realizacijama, kriterijumi za isključenje učesnika iz studije uključuju dokaz o aktivnoj ili latentnoj ili neadekvatno lečenoj infekciji sa Mycobacterium tuberculosis (tj. Tuberkulozom/TB) kako je definisano sledećim: pozitivan QFT-GIT ili pozitivan Mantoux/PPD tuberkulinski test kože urađen u ili u roku od 12 nedelja pre 1. dana je isključujući; istorija nelečene ili neadekvatno lečene latentne ili aktivne tuberkulozne infekcije; ako je učesnik prethodno primio adekvatan kurs terapije za latentnu tuberkuloznu infekciju ili aktivnu tuberkuloznu infekciju, nije potreban ni QFT-GIT ni Mantoux/PPD tuberkulinski test kože, ali je potreban rendgenski snimak(i) grudnog koša ili druga odgovarajuća dijagnostička slika, urađena u roku od 3 meseca od 1. dana; i učesnik koji se trenutno leči od aktivne tuberkulozne infekcije mora biti isključen.

[0407] U pojedinim realizacijama, kriterijumi za isključenje učesnika iz studije uključuju poznatu preosetljivost ili tešku reakciju na Jedinjenje 1 ili pomoćne sastojke Jedinjenja 1. U pojedinim realizacijama, kriterijumi za isključenje učesnika iz studije uključuju trudnice ili učesnike koji doje ili one koji razmišljaju o trudnoći. U pojedinim realizacijama, kriterijumi za isključenje učesnika iz studije uključuju istoriju alkoholizma ili zavisnosti od droga u roku od 1 godine pre skrininga ili trenutnu upotrebu alkohola ili droga koja će, po mišljenju istraživača, ometati sposobnost učesnika da se pridržava rasporeda primene i procena studije. U pojedinim realizacijama, kriterijumi za isključenje učesnika iz studije uključuju nemogućnost ili malo verovatnoću da će učesnik poštovati raspored doziranja i procene studije, po mišljenju istraživača.

[0409] U pojedinim realizacijama, efikasnost metode lečenja opisane ovde može se utvrditi na osnovu globalne procene istraživača (IGA). IGA je ukupna ocena težine na skali od 0 do 4, kao što je navedeno u Tabeli 6. U pojedinim realizacijama, IGA-TS (Istraživačeva globalna procena uspeha lečenja) je definisan kao IGA rezultat od 0 ili 1 sa poboljšanjem od ≥ 2 stepena u odnosu na početnu vrednost. Efikasnost se može utvrditi procenom udela učesnika koji su postigli IGA-TS (IGA od 0 ili 1 sa smanjenjem od 2 poena) u određenom vremenskom trenutku (npr.

[0410] 16. nedelja).

[0412] Tabela 6

[0413]

[0416] U pojedinim realizacijama, efikasnost metode lečenja opisane ovde može se utvrditi na osnovu skale numeričke procene svraba (Itch NRS/NRS svraba). Učesnicima se može izdati ručni uređaj (eDiary) za dnevne procene. Učesniku se može naložiti da popunjava dnevnik tokom određenih vremenskih tačaka potrebnih za svaku procenu, počevši od dana skrininga do određene krajnje tačke (npr. 40. nedelja) ili prekida lečenja. U pojedinim realizacijama, efikasnost se može pokazati postizanjem unapred određenog broja učesnika koji postižu poboljšanje od najmanje 2 ili 4 poena na skali Itch NRS (npr. u 16. nedelji). U pojedinim realizacijama, efikasnost se može pokazati posmatranjem vremena do poboljšanja od ≥ 2 poena ili ≥ 4 poena u odnosu na početnu vrednost na skali Itch NRS. U pojedinim realizacijama, Jedinjenje 1 i/ili metode upotrebe opisane ovde rezultiraju poboljšanjem odgovora učesnika na NRS u odnosu na početnu vrednost.

[0418] [0125] U pojedinim realizacijama, efikasnost metode lečenja opisane ovde može se utvrditi na osnovu procene nodula/čvorića. U pojedinim realizacijama, broj nodula će se brojati pri svakoj kliničkoj poseti, a aktivnost bolesti će se procenjivati putem PAS. U pojedinim realizacijama, Jedinjenje 1 i/ili metode upotrebe opisane ovde rezultiraju poboljšanjem odgovora učesnika na PAS u odnosu na početnu vrednost. PAS (Skor aktivnosti prurigoa/ Prurigo Activity Score) će proceniti aktivnost bolesti u smislu procenta pruriginoznih lezija sa ekskorijacijama/krastama na vrhu (što odražava aktivno grebanje), a procenat zaceljenih pruriginoznih lezija se meri podstavkom „Aktivnost“ PAS kako bi se kvantifikovala promena kožnih lezija prurigo nodularisa.

[0420] U pojedinim realizacijama, efikasnost metode lečenja opisane ovde može se utvrditi na osnovu fotografisanja pogođenih područja. Fotografije područja tela pogođenih sa PN biće dobijene prilikom poseta. Sva mesta će koristiti dvodimenzionalnu fotografiju za fotografisanje delova tela koji sadrže PN čvoriće.

[0422] U pojedinim realizacijama, efikasnost metode lečenja opisane ovde može se utvrditi na osnovu ishoda koje su prijavili pacijenti (PRO). U pojedinim realizacijama, efikasnost metode lečenja opisane ovde može se utvrditi na osnovu Indeksa kvaliteta života u dermatologiji (DLQI). U pojedinim realizacijama, Jedinjenje 1 i/ili metode upotrebe opisane ovde rezultiraju poboljšanjem odgovora učesnika na DLQI u odnosu na početnu vrednost. DLQI je validirani upitnik (npr. sa 10 pitanja) za merenje koliko je problem sa kožom uticao na učesnika tokom prethodnih 7 dana, kako je navedeno u Uslovima za korišćenje. Učesnik će odgovoriti na upitnik sa (1) veoma mnogo, (2) mnogo, (3) malo ili (4) nimalo. Upitnik se može analizirati pod 6 naslova: simptomi i osećanja; svakodnevne aktivnosti; slobodno vreme; posao i škola; lični odnosi; i lečenje.

[0424] U pojedinim realizacijama, efikasnost metode lečenja opisane ovde može se utvrditi na osnovu Globalnog utiska pacijenta o promeni (PGIC). U pojedinim realizacijama, Jedinjenje 1 i/ili metode upotrebe opisane ovde rezultiraju poboljšanjem odgovora učesnika na PGIC u odnosu na početno stanje. PGIC je mera samoprocene učesnika koja odražava njihovo uverenje o efikasnosti lečenja. PGIC je skala od 7 poena koja prikazuje ocenu učesnika o ukupnom poboljšanju i biće zabeležena tokom poseta lokaciji. Na primer, učesnik će odgovoriti na sledeće: „Od početka lečenja koje ste primili u ovoj studiji, vaš PN u oblastima tretiranim lekom koji se ispituje je: (1) veoma poboljšan, (2) značajno poboljšan, (3) minimalno poboljšan, (4) bez promene, (5) minimalno lošiji, (6) mnogo lošiji i (7) veoma, mnogo lošiji.“

[0426] [0129] U pojedinim realizacijama, efikasnost se može proceniti na osnovu poboljšanja učesnikove skale anksioznosti i depresije u bolnici (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS). U pojedinim realizacijama, Jedinjenje 1 i/ili metode upotrebe opisane ovde rezultiraju poboljšanjem odgovora učesnika na HADS u odnosu na početni nivo. HADS je upitnik od 14 stavki koji procenjuje nivoe anksioznosti i depresije koje osoba trenutno doživljava. Postoji po 7 pitanja za merenje anksioznosti i za merenje depresije, sa 4 moguća odgovora na svako pitanje (odgovori se boduju kao 0, 1, 2 ili 3). Odvojeni rezultati se izračunavaju za anksioznost i depresiju.

[0428] U pojedinim realizacijama, efikasnost se može proceniti na osnovu poboljšanja učesnikove skale funkcionalne procene terapije hroničnih bolesti - skale umora (FACIT-skala umora, Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue Scale). U pojedinim realizacijama, Jedinjenje 1 i/ili metode upotrebe opisane ovde rezultiraju poboljšanjem odgovora učesnika na FACIT-skali zamora u odnosu na početnu vrednost. FACIT-skala zamora je validirani instrument, sa upitnikom od 13 stavki prvobitno dizajniranim za procenu umora kod pacijenata sa hroničnim bolestima kao 7-dnevni period provere. Svaka stavka koristi skalu od 5 poena u rasponu od „4 = nikako“ do „0 = veoma mnogo“. Ukupan rezultat FACIT-zamora kreće se od 0 (maksimalni umor) do 52 (bez umora). Učesnik treba da popuni upitnik pre nego što osoblje lokacije izvrši bilo kakve kliničke procene i pre nego što dođe do bilo kakve interakcije sa osobljem lokacije kako bi se izbeglo uticanje na odgovor učesnika.

[0430] U pojedinim realizacijama, efikasnost se može proceniti na osnovu poboljšanja na PROMIS skali spavanja učesnika. U pojedinim realizacijama, Jedinjenje 1 i/ili metode upotrebe opisane ovde rezultiraju poboljšanjem odgovora učesnika na PROMIS skali spavanja u odnosu na početnu vrednost. Pomoću PROMIS skale za procenu sna, san će biti procenjen korišćenjem 2 PROMIS skale: kratkih oblika, oštećenja povezanih sa spavanjem i poremećaja spavanja. Kratki PROMIS upitnik o oštećenjima povezanim sa spavanjem procenjuje samoprijavljene percepcije budnosti, pospanosti i umora tokom uobičajenih sati buđenja i percipirana funkcionalna oštećenja tokom budnosti povezana sa problemima sa spavanjem ili oslabljenom budnosti. Upitnik ima 8 pitanja, koja se procenjuju pomoću skale od 5 poena. Rezultati se kreću od 8 do 40, pri čemu viši rezultati ukazuju na veću težinu oštećenja povezanog sa spavanjem. Kratki PROMIS upitnik o poremećajima spavanja procenjuje samoprijavljene percepcije kvaliteta sna, dubine sna i obnavljanja povezanog sa spavanjem. Poremećaj spavanja se ne fokusira na simptome specifičnih poremećaja spavanja i ne pruža subjektivne procene količine sna (npr. ukupna količina sna, vreme potrebno za uspavljivanje, količina budnosti tokom spavanja). Kratki obrazac za poremećaje spavanja je generički, a ne specifičan za bolest. Upitnik je imao 8 pitanja i procenjen je pomoću skale od 5 poena. Rezultati se kreću od 8 do 40, pri čemu viši rezultati ukazuju na veći stepen poremećaja spavanja.

[0432] [0132] U pojedinim realizacijama, efikasnost se može proceniti na osnovu poboljšanja u upitniku EQ-5D-5L učesnika. U pojedinim realizacijama, Jedinjenje 1 i/ili metode upotrebe opisane ovde rezultiraju poboljšanjem odgovora učesnika na upitnik EQ-5D-5L u odnosu na početno stanje. Upitnik EQ-5D-5L je standardizovani, validirani instrument za upotrebu kao mera zdravstvenog ishoda. Upitnik EQ-5D-5L će pružiti podatke za upotrebu u ekonomskim modelima i analizama, uključujući razvoj zdravstvenih korisnih svojstava ili godina života prilagođenih kvalitetu (QALY). Upitnik EQ-5D-5L sastoji se od sledeća 2 dela: deskriptivnog sistema EQ-5D i EQ VAS. Deskriptivni sistem obuhvata pet dimenzija: mobilnost, briga o sebi, uobičajene aktivnosti, bol/nelagodnost i anksioznost/depresija.

[0434] Svaka dimenzija ima 5 nivoa: Nivo 1 je „bez problema“, Nivo 2 je „manji problemi“, Nivo 3 je „umereni problemi“, Nivo 4 je „teški problemi“ i Nivo 5 je „ekstremni problemi“. Ovaj deo upitnika EQ-5D-5L pruža deskriptivni profil koji se može koristiti za generisanje profila zdravstvenog stanja. Na primer, učesnik u „zdravstvenom stanju 12345“ ne bi imao problema sa pokretljivošću, blage probleme sa brigom o sebi (pranje ili oblačenje), umerene probleme sa obavljanjem uobičajenih aktivnosti, jak bol ili nelagodnost i ekstremnu anksioznost ili depresiju. Svakom zdravstvenom stanju potencijalno se može dodeliti rezimirani indeksni rezultat na osnovu društvenih preferencijalnih težina za zdravstveno stanje. Ove težine, ponekad nazivane korisnostima, često se koriste za izračunavanje QALY za upotrebu u zdravstveno-ekonomskim analizama. Indeksni rezultati zdravstvenog stanja generalno se kreću od manje od 0 (gde je 0 vrednost zdravstvenog stanja ekvivalentna smrti; negativne vrednosti predstavljaju vrednosti gore od smrti) do 1 (vrednost potpunog zdravlja), pri čemu viši rezultati ukazuju na veću zdravstvenu korisnost. Preferencije u pogledu zdravstvenog stanja često predstavljaju nacionalne ili regionalne vrednosti i stoga se mogu razlikovati između zemalja/regiona. EQ VAS beleži samoprocenu zdravlja učesnika na vertikalnoj vizuelnoj analognoj skali (0 do 100), gde su krajnje tačke označene kao „najbolje zdravlje koje možete zamisliti“ (100 rezultata) i „najgore zdravlje koje možete zamisliti“ (0 rezultata).

[0436] Biće analizirano nekoliko populacija. U pojedinim realizacijama, analiziraće se namerna grupa za lečenje (ITT). ITT populacija obuhvata sve randomizovane učesnike. Grupe za lečenje za ovu populaciju biće definisane prema raspodeli lečenja pri randomizaciji. U pojedinim realizacijama, analiziraće se bezbednosna populacija. Bezbednosna populacija obuhvata sve učesnike koji su primili najmanje jednu dozu leka koji se proučava. Grupe za lečenje za ovu populaciju biće određene prema stvarnom lečenju koje je učesnik primio 1. dana. U pojedinim realizacijama, analiziraće se populacija koja se može proceniti farmakokinetikom/farmakodinamičnom (PK/PD) evaluacijom.

[0437] Farmakokinetička/farmakodinamička populacija koja se može proceniti obuhvata učesnike koji su primili najmanje jednu dozu leka koji se proučava (Jedinjenje 1 i/ili placebo) i dali najmanje jedan uzorak/procenu PK/PD analize nakon primene doze. Farmakokinetičar studije će pregledati liste podataka o primeni leka od strane učesnika i evidenciju uzoraka kako bi identifikovao učesnike koji treba da budu isključeni iz analize.

[0439] Statističke analize

[0441] U pojedinim realizacijama, primarna analiza će biti zasnovana na ITT populaciji. Primarna alternativna hipoteza (superiornost grupa Jedinjenja 1 u poređenju sa placebo grupom za proporciju učesnika koji postižu poboljšanje od 4 poena u Itch NRS u 16. nedelji (respondenti)) biće testirana korišćenjem tačne logističke regresije. Ovaj model će uključivati grupe lečenja i faktore stratifikacije. Neprilagođene p-vrednosti između svake od grupa Jedinjenja 1 u odnosu na placebo grupu biće upoređene sa unapred određenim nivoom značajnosti. Odnos šansi i odgovarajući interval poverenja od 95% takođe će biti dati. Svi nerespondenti u placebo kontrolisanom periodu, kao i svi učesnici kojima nedostaju vrednosti nakon početnog nivoa, biće definisani kao nerespondenti za analizu imputacije nerespondenta.

[0443] U pojedinim realizacijama, sekundarne analize efikasnosti biće sprovedene na ITT populaciji. Sve sekundarne varijable efikasnosti biće sumirane korišćenjem deskriptivne statistike. Za binarnu krajnju tačku, udeo učesnika koji su postigli IGA-TS (IGA od 0 ili 1 sa smanjenjem od 2 poena) u 16. nedelji, rezimirana statistika će uključivati veličinu uzorka, učestalost i procente. Za krajnju tačku vremena do događaja, vreme do poboljšanja od ≥ 2 poena u odnosu na početnu vrednost u Itch NRS, Kaplan-Majerove krive će biti predstavljene po grupama lečenja. Broj učesnika, broj događaja i broj cenzurisanja biće sumirani po grupama lečenja. KM procena srednjeg vremena biće predstavljena sa 95% CI.

[0445] U pojedinim realizacijama, analize bezbednosti će biti sprovedene na populaciji bezbednosti. TEAE je svaki AE prijavljen prvi put ili pogoršanje već postojećeg događaja nakon prve doze leka koji se ispituje do 28 dana nakon poslednje doze leka koji se ispituje. Analiza AE biće ograničena na TEAE, ali će liste podataka uključivati sve AE bez obzira na njihovo vreme primene leka koji se ispituje. Neželjeni događaji će biti tabelarno prikazani prema preferiranom MedDRA terminu i klasi sistema organa. Težina neželjenih događaja biće zasnovana na CTCAE v5.0 Nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute CTCAE v5.0), koristeći gradaciju od 1 do 5.

[0446] Podgrupa neželjenih događaja / AE za koje istraživač smatra da imaju vezu sa lekom koji se ispituje smatraće se AE povezanim sa lečenjem. Ako istraživač ne navede vezu neželjenog događaja sa lekom koji se ispituje, onda će se neželjeni događaj smatrati povezanim sa lečenjem. Učestalost AE i AE povezanih sa lečenjem biće tabelarno prikazana.

[0448] Kliničko-laboratorijski podaci biće analizirani korišćenjem rezimirane statistike; nisu planirana formalna poređenja grupa za lečenje. Vrednosti laboratorijskih testova van normalnog opsega biće procenjene po težini na osnovu normalnih opsega za kliničku referentnu laboratoriju. Učestalost abnormalnih laboratorijskih vrednosti i tabele pomeranja u odnosu na početnu vrednost biće tabelarno prikazane. Deskriptivna statistika i srednja promena od početne vrednosti biće određene za vitalne znake (krvni pritisak, puls, frekvencija disanja i telesna temperatura) u svakom trenutku procene. Deskriptivna statistika i srednja promena od početne vrednosti biće određeni za svaki EKG (ECG) parametar u svakom trenutku procene.

[0450] U pojedinim realizacijama, sve eksploratorne varijable efikasnosti biće sumirane korišćenjem deskriptivne statistike. Za kategorijalna merenja, sumirana statistika će uključivati veličinu uzorka, učestalost i procente. Za kontinuirana merenja, sumirana statistika će uključivati veličinu uzorka, srednju vrednost, medijanu, standardnu devijaciju, minimum i maksimum. Sumirana statistika za kontinuirana merenja biće obezbeđena za početnu vrednost, stvarna merenja pri svakoj poseti i promenu i procentualnu promenu od početne vrednosti pri svakoj poseti, ako je primenljivo. Za vreme do krajnje tačke događaja, broj učesnika, broj događaja i broj cenzurisanja biće sumirani po grupama lečenja. KM procena srednjeg vremena biće predstavljena sa 95% CI.

[0452] U pojedinim realizacijama, farmakokinetske analize će biti sprovedene u populaciji koja se može proceniti farmakokinetikom. Podaci o koncentraciji Jedinjenja 1 u plazmi biće analizirani pristupom populacionog farmakokinetskog modeliranja. Takvi podaci mogu se kombinovati sa podacima iz drugih studija u programu kliničkog razvoja kako bi se razvili ili usavršili populacioni PK modeli, u kojima će populacije zdravih učesnika, učesnika sa hidradenitisom supurativa i/ili učesnika sa vitiligom biti procenjene i uključene u model ako je značajno, kao kovarijabla. Ovaj model može se koristiti za procenu efekata intrinzičnih i spoljašnjih kovarijabla na PK jedinjenja 1 i za određivanje mera pojedinim izloženostima plazmi (kao što su vršne, najniže i/ili vremenski prosečne koncentracije u stabilnom stanju). Plan analize podataka i rezultati populacione PK analize biće prijavljeni odvojeno.

[0453] U pojedinim realizacijama, farmakokinetička/farmakodinamička analiza će biti istraživana u populaciji koja se može proceniti PK/PD. Klinički odgovor kao što je broj trombocita itd. Biće analiziran. Plan analize podataka i rezultati populacione PK/PD analize biće prijavljeni odvojeno.

Claims (10)

1. Pantentni zahatevi

1. Inhibitor JAK1 puta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u metodu lečenja prurigo nodularisa kod subjekta, pri čemu navedeni metod obuhvata administriranje subjektu terapeutski efikasne količine inhibitora JAK1 puta, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu inhibitor JAK1 puta je 4-[3-(cijanometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

2. Inhibitor JAK1 puta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 1, gde inhibitor JAK1 puta je 4-[3-(cijanometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamid.

3. Inhibitor JAK1 puta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 1, gde inhibitor JAK1 puta je farmaceutski prihvatljiva so 4-[3-(cijanometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamida.

4. Inhibitor JAK1 puta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 1, gde inhibitor JAK1 puta je 4-[3-(cijanometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamid so fosforne kiseline.

5. Inhibitor JAK1 puta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-4, pri čemu inhibitor JAK1 puta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administrira u dnevnoj dozi od 5 mg (± 10%) do 95 mg (± 10%) na bazi slobodne baze.

6. Inhibitor JAK1 puta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-4, gde inhibitor JAK1 puta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administrira u dnevnoj dozi od oko 45 mg (± 10%) ili 75 mg (± 10%) na bazi slobodne baze.

7. Inhibitor JAK1 puta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-6, gde inhibitor JAK1 puta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se administrira u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim sredstvom.

8. Inhibitor JAK1 puta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 7, gde dodatno terapeutsko sredstvo je antagonist receptora neurokinina 1, antitelo anti-IL-4/IL-13, antitelo anti-IL-5 ili antitelo anti-IL-31.

9. Inhibitor JAK1 puta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 8, gde:

(a) antagonist receptora za neurokinin 1 je aprepitant; ili

(b) anti-IL-4 / IL-13 antitelo je dupilumab, lebrikizumab ili tralokinumab; ili

(c) anti-IL-5 antitelo je benralizumab, mepolizumab ili reslizumab; ili

(d) anti-IL-31 antitelo je nemolizumab.

10. Inhibitor JAK1 puta, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-9, gde administracija obuhvata primenu inhibitora JAK1 puta, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom.