ES3064514T3 - Composition and container, kit, method of use - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición monodosis que consiste en manitol en una cantidad de 50 a 200 gramos, en la que dicho manitol se presenta en forma de polvo, con una densidad aparente comprendida entre 0,40 g/ml y 0,65 g/ml y compuesto por partículas de polvo, cuyo porcentaje en peso de las partículas de polvo oscila entre el 90 % y el 100 % tiene una distribución de tamaño de partícula comprendida entre 1 μm y 500 μm. La presente invención también se refiere a un envase, preferiblemente monodosis, un kit que comprende dicha composición monodosis y un método de uso de dicho kit. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Composición y recipiente, kit, procedimiento de utilización

[0003] La presente invención refiere a una composición de una única dosis, a un recipiente o a un sobre termosellado que comprende tal composición de una única dosis, a un kit que comprende dicha composición de una única dosis y a un procedimiento de utilización de un kit que comprende la composición de una única dosis mencionada anteriormente.

[0004] El manitol (n.º CAS 69-65-8; denominado de otro modo “D-manitol” o “manita”) es un alditol quiral, con seis grupos hidroxilo en una cadena alifática que consiste en seis átomos de carbono saturados.

[0005] A temperatura ambiente, el manitol aparece como un sólido blanco, inodoro y no higroscópico. El manitol se utiliza como edulcorante en alimentos para personas diabéticas debido al hecho de que se absorbe escasamente por el intestino.

[0006] A lo largo de los años, el manitol se ha utilizado ampliamente en la industria farmacéutica y en el campo gastroenterológico debido a sus características diuréticas osmóticas y en virtud del hecho de que es un remedio antiguo para el estreñimiento. El sabor dulce de la manita hace su utilización particularmente apreciada por los niños.

[0007] La manosa, un producto de oxidación del manitol, también ha demostrado ser particularmente adecuada para su utilización en pediatría, ya que actúa como prebiótico para cepas bacterianas de la flora intestinal.

[0008] Una utilización del manitol que se ha investigado en el pasado es su utilización en el vaciado del colon antes de exámenes endoscópicos, llevado a cabo ingiriendo altas dosis de manitol predisuelto en agua. En particular, la acción de vaciado del colon se produce en 4 o 5 horas después de ingerir el manitol predisuelto en agua. La utilización de manitol predisuelto en agua presenta varias ventajas sobre otras sustancias conocidas que presentan la función de vaciado del colon (por ejemplo, Macrogol<®>, basado en polietilenglicol). De hecho, el Macrogol<®>, que presenta una inducción más lenta, requiere por lo menos una primera ingesta el día anterior, y una segunda ingesta el día del examen. Además, el sabor de algunas de tales sustancias conocidas es marcadamente peor, siendo muy amargo, con respecto al sabor del manitol.

[0009] No obstante, la utilización de soluciones de manitol revela algunas limitaciones e inconvenientes. De hecho, como se menciona en GA de Pauloet al. (Arq Gastroenterol.53(3), 2016, páginas 196-202), en el pasado, ha habido casos de explosión intestinal en pacientes que se han sometido a vaciado gástrico por ingestión de manitol predisuelto en agua. Estas explosiones se han atribuido a una limpieza incompleta del colon, con permanencia, en el intestino, de bacterias productoras de metano, o productoras reductoras de hidrógeno (véase, por ejemplo, el problema técnico del documento de la técnica anterior EP3015102A1, párrafos [0002]-[0012]). Específicamente, después de algunos casos, se observó que una porción del manitol que permaneció sin disolver en la solución tomada por el paciente había reducido la dosis ingerida que se habría requerido para una limpieza intestinal apropiada y, como se comentó anteriormente, solo una disolución parcial del manitol en solución puede ser una causa contribuyente de la explosión.

[0010] Según un aspecto adicional, en casos donde el usuario de la preparación es una persona mayor, esto podría limitar la agitación requerida para la disolución completa del manitol en solución debido a diversos factores, a modo de ejemplo, debido a dolor en las articulaciones, distracción, falta de paciencia o similares.

[0011] Además, una ingesta incompleta de manitol en solución y, por tanto, una limpieza incompleta del intestino, también podría limitar las posibilidades de un diagnóstico correcto, que puede no ser útil en un número estadísticamente mayor de pacientes.

[0012] Por tanto, es extremadamente importante que, para esta utilización específica, el manitol se disuelva completamente en solución, de modo que pueda administrarse de manera eficaz, completa y reproducible. Por tanto, la presente invención se encuentra dentro del contexto anterior, con el objetivo de proporcionar una composición de una única dosis, un recipiente preferentemente de una única dosis, un kit para la utilización de un kit que comprende una composición de una única dosis y un procedimiento capaz de: (1) obtener una disolución cuantitativa de manitol, uniformemente reproducible en sustancialmente todos los casos de administración antes de la realización de la colonoscopia; (2) reducir hasta eliminar la presencia del precipitado de manitol en la solución antes de la administración de la misma a un paciente y, por tanto, (3) permitir una administración simple, segura y eficaz de manitol a cualquier paciente en condiciones normales de utilización de este último. Además, la fabricación, manipulación y envasado de la presente composición de polvo, en un estado granulométrico extremadamente fino, representa un desafío tecnológico importante.

[0013] Tales objetivos se logran por medio de una composición de una única dosis según la reivindicación 1, por medio de dicha composición para su utilización en un tratamiento tal como se define en la reivindicación 3, por medio de un recipiente preferentemente de una única dosis o de un sobre según las reivindicaciones 4, 5 o 12, por medio de un kit que comprende una composición de una única dosis única según la reivindicación 7 y por medio de un procedimiento de utilización de un kit según la reivindicación 10. Las reivindicaciones subordinadas de las reivindicaciones mencionadas anteriormente muestran formas de realización preferidas de la presente invención. La presente invención se describirá ahora basándose en los dibujos adjuntos, proporcionados únicamente a modo de ejemplo no limitativo, en los que:

[0014] - la figura 1 muestra un recipiente objeto de la presente invención, según una primera forma de realización, estando el elemento de sellado espaciado del compartimento de recipiente;

[0015] - la figura 2 muestra una vista esquemática de un kit objeto de la presente invención, según una posible forma de realización, estando el recipiente conformado de manera diferente con respecto a la figura 1;

[0016] - las figuras 3, 4 muestran un recipiente de disolución según una primera forma de realización, respectivamente en una configuración por lo menos parcialmente colapsada y en una configuración expandida;

[0017] - las figuras 5, 6 muestran un recipiente de disolución según una segunda forma de realización, respectivamente en una configuración por lo menos parcialmente (por ejemplo: completamente) colapsada y en una configuración expandida;

[0018] - las figuras 7, 8 muestran un conjunto de recipiente y recipiente de disolución según otra forma de realización, respectivamente en una vista lateral y en una sección transversal en el plano VIII-VIII esquematizado en la figura 7;

[0019] - la figura 9 muestra una vista en planta de un sobre termosellado 1 objeto de la presente invención, según una posible forma de realización.

[0020] Deberá observarse que las relaciones dimensionales mostradas en las figuras anteriores no representan limitaciones para la presente invención.

[0021] Una composición de una única dosis según la presente invención comprende o consiste en manitol en una cantidad comprendida entre 50 y 200 gramos, estando tal manitol en forma de polvo. El polvo presenta una densidad aparente comprendida entre 0.50 y 0.62 g/ml y comprende partículas de polvo. Un porcentaje comprendido entre el 90 % y el 100 % en peso de las partículas de polvo presenta una distribución de tamaño de partícula comprendida entre 1 µm y 500 µm, preferentemente entre 5 µm y 400 µm, más preferentemente entre 10 µm y 300 µm.

[0022] Deberá observarse que los valores de densidad aparente mencionados en esta descripción han de entenderse como medidos a temperatura y presión ambientales.

[0023] Con respecto a la terminología utilizada en esta descripción, el término “única dosis” se utiliza para indicar una cantidad de una única dosis de la composición, que va a utilizarse en una única utilización tal como se describe en mayor detalle a continuación en la presente memoria.

[0024] A este respecto, deberá indicarse que el peso de manitol en la presente composición es una cantidad inusualmente alta (comprendida entre 50 y 200 g, suponiendo manitol sustancialmente puro) para una única dosis de la composición en el campo farmacéutico, lo que ha planteado que los inventores de la presente invención se enfrenten a nuevos desafíos tecnológicos. A modo de ejemplo, la utilización de una gran cantidad de manitol ha dado como resultado la utilización y adaptación inusuales de recipientes de múltiples dosis (es decir, que pueden abrirse y cerrarse varias veces) a una única utilización, para productos de una única dosis.

[0025] Según una forma de realización, la composición de una única dosis de la presente invención consiste en una cantidad comprendida entre 50 g y 60 g de manitol.

[0026] Según otra forma de realización, la composición de una única dosis de la presente invención consiste en una cantidad comprendida entre 80 g y 120 g, preferentemente entre 85 g y 115 g, más preferentemente entre 90 g y 110 g, incluso más preferentemente comprendida entre 95 g y 105 g de manitol.

[0027] Según una forma de realización adicional, la composición de una única dosis de la presente invención consiste en una cantidad comprendida entre 110 g y 190 g, preferentemente comprendida entre 120 g y 180 g, más preferentemente comprendida entre 130 g y 179 g, incluso más preferentemente comprendida entre 135 g y 185 g. Preferentemente, la composición de una única dosis de la presente invención consiste en una cantidad comprendida entre 140 g y 170 g, preferentemente comprendida entre 141 g y 160 g, más preferentemente comprendida entre 145 g y 155 g de manitol.

[0028] En esta descripción, la expresión “que consiste en” se utiliza para indicar una composición en la que el manitol es el componente esencialmente exclusivo, excepto por cualquier impureza presente en la misma.

[0029] Según una forma de realización, la composición de una única dosis está desprovista de sustancias pirógenas y/o desprovista de excipientes.

[0030] Más específicamente, evitar la utilización de excipientes que favorecen la densificación y/o el flujo de manitol al interior del recipiente, pero que podrían haber ralentizado simultáneamente la disolución del mismo, se consideró una necesidad y una atención hacia el paciente que, tras la ingestión de la composición de manitol previamente disuelto en agua, se somete a un vaciado casi completo del intestino con el fin de no correr el riesgo de administrar ningún componente innecesario y extraño que pueda interferir de algún modo con las prácticas dirigidas al pretratamiento y la relajación de las paredes del colon con el fin de realizar una colonoscopia correcta.

[0031] Según otra forma de realización, el manitol presenta un porcentaje en peso comprendido entre el 97 % y el 100 %, preferentemente comprendido entre el 98 % y el 100 % o comprendido entre el 99 % y 100 %, o del 100 %, con respecto al peso total de tal composición. A modo de ejemplo, los posibles componentes distintos del manitol (cuando están presentes, en una cantidad menor del 3 % en peso con respecto al peso total de la composición) podrían comprender sustancias relacionadas con el manitol, tales como otros polialcoholes, por ejemplo sorbitol. Según una forma de realización preferida, el manitol presenta un porcentaje en peso del 99,5 %, del 99,6 %, del 99,7 %, del 99,8 %, del 99,9 % o del 100 % con respecto al peso total de tal composición. Preferentemente, el manitol contenido en la composición es de una calidad farmacéutica.

[0032] Deberá observarse que, en cada intervalo de valores mencionado en esta descripción, los extremos del intervalo deben considerarse dentro del intervalo (a menos que el contexto indique claramente lo contrario), aplicándose el mismo caso a cualquier valor intermedio entre los extremos, aunque no se establezca explícitamente de manera numérica.

[0033] En lo que respecta a los términos “en forma de polvo”, esta expresión se utiliza para indicar manitol en forma pulverulenta, finamente dividida, que comprende una pluralidad de partículas de polvo.

[0034] Con respecto a la expresión “distribución de tamaño de partícula” (PSD), este término se utiliza para indicar la curva de distribución dimensional estadística de las partículas de polvo.

[0035] Según una forma de realización, la distribución de tamaño de partícula del polvo podría ser como en la Tabla 1 a continuación:

[0036] Tabla 1

[0039]

[0041] Según una forma de realización, las partículas de polvo podrían presentar una forma sustancialmente esférica. Esto significa que la distribución de tamaño de partícula comentada en esta descripción podría ser un “diámetro de tamaño de partícula” con las mismas características descritas, preferentemente comprendido entre 1 µm y 500 µm, preferentemente comprendido entre 5 µm y 400 µm, más preferentemente comprendido entre 10 µm y 300 µm, incluso más preferentemente comprendido entre 15 µm y 250 µm, sin perjuicio de la posible variabilidad (±) comprendida entre el 1 % y el 15 % (tal como se comenta a continuación).

[0042] En lo que respecta a las formas de realización que proporcionan partículas de polvo “sustancialmente esféricas”, deberá observarse que el parámetro de esfericidad se define por la relación entre la superficie externa de una partícula de polvo y la superficie externa de una esfera equivalente (es decir, una esfera del mismo volumen que la partícula de polvo).

[0043] En tal contexto, se considera que una partícula de polvo es “sustancialmente esférica” si presenta un parámetro de esfericidad comprendido entre 1 y 1,3, preferentemente comprendido entre 1 y 1,2, más preferentemente comprendido entre 1 y 1,15, incluso más preferentemente comprendido entre 1 y 1,1 o comprendido entre 1 y 1,05.

[0044] En lo que respecta a la densidad aparente descrita anteriormente, en particular la densidad aparente vertida, tal parámetro se mide según el estándar de referencia de la Farmacopea Europea (Ph. Eur.), edición actual 2.2.42, en vigor en la fecha de prioridad de esta solicitud de patente.

[0045] En el contexto de la presente invención, la expresión “aparente” implica que el valor de densidad del polvo se calcula de una manera formalmente análoga a una densidad absoluta (tal como para un cuerpo macizo o para un líquido). Sin embargo, dado que un polvo presenta espacios vacíos entre las partículas, el volumen total ocupado por el polvo (es decir, su volumen externo), incluyendo por tanto los espacios entre partículas entre las diversas partículas, deberá tenerse en cuenta al evaluar la densidad aparente.

[0046] Más precisamente, según la regulación mencionada anteriormente, se llena un matraz graduado de clase A de 100 ml y se lleva al volumen con las partículas de polvo, después de lo cual se calcula la densidad aparente como la relación entre el peso del polvo contenido en el matraz y el volumen (100 ml) ocupado por ese peso de las partículas de polvo.

[0047] La densidad aparente del polvo de manitol dentro del recipiente está comprendida entre 0,50 g/ml y 0,62 g/ml, preferentemente entre 0,56 g/ml y 0,60 g/ml, incluso más preferentemente comprendida entre 0,57 g/ml y 0,59 g/ml.

[0048] Según otra forma de realización, la densidad aparente del polvo de manitol es de 0,58 g/ml.

[0049] Según una forma de realización, un procedimiento que puede utilizarse para analizar la distribución de tamaño de partícula se comenta a continuación en la presente memoria: se criban 100 g de polvo de manitol utilizando tamices de la serie ASTM de 600 µm, 500 µm, 355 µm, 250 µm, 180 µm y 100 µm. Todos los tamices, excepto el tamiz de 100 µm, proceden de GIULIANI TECNOLOGIE S.r.l. (Via Centallo 62/18, 10156 Turín, Italia; https://www.giuliani.it/setacci-sieves). El tamiz de 100 µm procede de Retsch GmbH (Retsch-Allee 1-5, 42781 Haan, Alemania; https://www.retsch.com/products/sieveing/). Tales tamices se conectaron a una criba vibratoria fabricada por RMU-Resistenze Meccaniche Unificate n.º de serie 42280, a una intensidad de 10, durante 13 minutos. Después del cribado, se construye un perfil de tamaño de partícula del polvo de manitol. Con respecto a esto, véanse, por ejemplo, los perfiles de tamaño de partícula de la tabla 3 o de la tabla 4.

[0050] En lo que respecta a la distribución de tamaño de partícula del polvo, deberá observarse que la distribución de tamaño de partícula estará comprendida entre 1 µm y 500m, a menos que haya una variabilidad (±) comprendida entre el 1 % y el 15 %, preferentemente comprendida entre el 1 % y el 10 %, más preferentemente comprendida entre el 1 % y el 5 %, con respecto al límite superior del intervalo de 500 µm (o 400 µm, 300 µm, 250 µm según otras formas de realización).

[0051] Según una forma de realización particularmente preferida, las partículas de polvo presentan una distribución de tamaño de partícula comprendida entre 1 µm y 250 µm, sin perjuicio de una posible variabilidad (±) comprendida entre el 1 % y el 15 %, preferentemente comprendida entre el 1 % y el 10 %, más preferentemente comprendida entre el 1 % y el 5 %, con respecto al límite superior del intervalo (250 µm). Sólo aquellas composiciones en las que entre el 90 y el 100 % en peso de las partículas de polvo presentan una dimensión de tamaño de partícula comprendida entre 1 µm y 500 µm son según la invención reivindicada.

[0052] Según una forma de realización ventajosa, la composición de una única dosis mencionada anteriormente, según una cualquiera de las formas de realización ilustradas, es una composición de una única dosis para su utilización en el tratamiento del estreñimiento, o para su utilización como purgante que va a administrarse a un paciente antes de un examen de colonoscopia.

[0053] Los objetivos mencionados anteriormente también se logran a través de un recipiente 1, preferentemente un recipiente de una única dosis 1, que contiene una composición de una única dosis, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en un compartimento de recipiente 4 sellado herméticamente por un elemento de sellado retirable 6.

[0054] Los objetivos mencionados anteriormente también se logran a través de un sobre termosellado, preferentemente un sobre termosellado de una única dosis, que contiene una composición de una única dosis, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en un compartimento de recipiente 4 sellado herméticamente por un elemento de sellado retirable o rasgable, estando hecho dicho sobre termosellado de un material polimérico que también puede ser compostable según la norma UNI EN 13432 o ASTM D6400.

[0055] En otras palabras, tal recipiente 1 o el sobre termosellado (por ejemplo, mostrado en la figura 9) forma ventajosamente la envoltura primaria para manitol en forma de polvo, con la que las partículas de polvo están directamente en contacto.

[0056] Deberá observarse que la expresión “herméticamente” se utiliza para indicar la capacidad de por lo menos evitar que el polvo se escape del compartimento de recipiente y/o del compartimento interno comentado a continuación en la presente memoria. Preferentemente, la expresión “herméticamente”, en el contexto del recipiente de disolución 30, conlleva un sellado sustancialmente hermético del compartimento interno 26 de tal recipiente de disolución 30, con el fin de obtener la solución de una única dosis.

[0057] En lo que respecta a la norma UNI EN 13432 o ASTM D6400 mencionadas anteriormente, tal norma se entiende en la versión válida en la fecha de prioridad de la presente solicitud de patente.

[0058] Preferentemente, el material polimérico compostable comprende o, alternativamente, consiste en por lo menos una película de poli(ácido láctico) (PLA).

[0059] Con referencia, por ejemplo, a la forma de realización de la figura 1, el recipiente 1 comprende una primera pared lateral 2 que se extiende alrededor de un primer eje de extensión principal X de manera que se delimite el compartimento de recipiente 4.

[0060] Según una forma de realización, la primera pared lateral 2 está conectada a una primera pared inferior 8 en un primer extremo axial 12 del recipiente 1 y, en un segundo extremo axial opuesto 14, delimita por lo menos una abertura 16 para el acceso al compartimento de recipiente 4.

[0061] Según otra forma de realización, el recipiente 1 o la primera pared lateral 2 podría presentar sustancialmente forma cilíndrica o forma de cono truncado.

[0062] Según una forma de realización adicional, el recipiente 1, o la primera pared lateral 2 y la primera pared inferior 8 opcional, podrían estar hechos de un material polimérico, preferentemente polietileno (preferentemente polietileno de alta densidad; HDPE) o polipropileno.

[0063] Según una forma de realización, el elemento de sellado 6 puede conectarse a la primera pared lateral 2, en particular en el segundo extremo axial 14 del recipiente 1, de manera que se selle herméticamente el compartimento de recipiente 4.

[0064] Según otra forma de realización, el elemento de sellado 6 está hecho de un material más flexible con respecto al material del que está hecho el recipiente o la primera pared lateral 2, siendo dicho material preferentemente polimérico, tal como polietileno de baja densidad (LDPE).

[0065] Según una forma de realización adicional, el elemento de sellado 6 y el recipiente 1 (o la primera pared lateral 2 de este último) podrían unirse mediante una junta de sellado a prueba de manipulación 32, preferentemente de forma anular y/o en forma de una pestaña.

[0066] Por tanto, según tal forma de realización, antes de acceder a la composición de una única dosis, será necesario rasgar y/o retirar la junta de sellado a prueba de manipulación 32 y retirar el elemento de sellado 6.

[0067] Según una forma de realización, la junta de sellado a prueba de manipulación 32 podría estar diseñado de manera que se actúe como un agitador, después del desgarro o la retirada del mismo. Más precisamente, la junta de sellado desgarrado o retirado podría presentar forma alargada, de manera que se inserte en el compartimento de recipiente 4 y/o en el compartimento interno 26 y accionarse manualmente con el fin de facilitar la disolución del polvo de manitol.

[0068] Preferentemente, el material polimérico del recipiente 1 (o de la primera pared lateral 2 y de la primera pared inferior 8 opcional) es no idéntico/diferente con respecto al material polimérico del que está hecho el elemento de sellado 6.

[0069] Preferentemente, el material polimérico del elemento de sellado 6 podría ser polietileno (preferentemente polietileno de baja densidad; LDPE).

[0070] Según una forma de realización, el sobre termosellado, preferentemente un sobre cerrado termosellado, que presenta preferentemente 4 extremos (4 lados, extremos perimetrales) termosellados, por ejemplo, con una forma cuadrada o rectangular. Dicho sobre termosellado (figura 9; 1) podría comprender o, alternativamente, consistir en un par de paredes de sobre hechas de dicho material polimérico o de otro polímero compostable específico en forma de película de material, estando dichas paredes de sobre termoselladas entre sí a lo largo del perímetro por medio de una o más áreas de termosellado (figura 9; 2). La forma de realización de la figura 9 muestra la pared del sobre orientada hacia arriba (estando la pared opuesta oculta de la vista), de forma poligonal, preferentemente de forma cuadrada o rectangular. La parte externa termosellada 6 en la figura 9 también representa un elemento de sellado que puede retirarse, por ejemplo, utilizando medios de corte tales como unas tijeras.

[0071] Según una forma de realización, el compartimento de recipiente 4 comprende una primera fracción de volumen 18 y una segunda fracción de volumen 20. La primera fracción de volumen 18 está ocupada por la composición de una única dosis, y la segunda fracción de volumen 20 está desprovista de la composición mencionada anteriormente. Más precisamente, la segunda fracción de volumen 20 podría contener un gas, preferentemente aire o por lo menos un gas inerte.

[0072] En otras palabras, por encima de una superficie libre 22 de la composición de una única dosis 1 en el compartimento de recipiente 4, hay un espacio desprovisto de manitol correspondiente a la segunda fracción de volumen 20.

[0073] Según otra forma de realización, la primera fracción de volumen es igual a o mayor que aproximadamente la mitad de un volumen interno total del compartimento de recipiente 4.

[0074] Según una forma de realización adicional, la primera fracción de volumen es aproximadamente dos tercios del volumen interno total del compartimento de recipiente 4, siendo la segunda fracción de volumen en consecuencia un tercio del volumen interno total de tal compartimento 4.

[0075] Los objetivos mencionados anteriormente se logran además por medio de un kit que comprende el recipiente 1 o el sobre termosellado según una cualquiera de las formas de realización anteriores, un recipiente de disolución 30 por lo menos parcialmente permeable a la luz y un embudo 24 para transferir la composición de una única dosis desde el recipiente 1 o desde el sobre termosellado hasta el recipiente de disolución 30.

[0076] Deberá observarse que la expresión “por lo menos parcialmente permeable a la luz” se utiliza para indicar un recipiente de disolución 30 con por lo menos una porción 36 por lo menos parcialmente transparente (por ejemplo: un recipiente completamente transparente, o un recipiente con por lo menos una porción transparente 36), de manera que se permita observar, desde el exterior, por lo menos una parte de un compartimento interno 26 de tal recipiente, en particular sin la necesidad de abrir este último. Esta expresión incluirá también un recipiente que comprende por lo menos un par de porciones transparentes 36, por ejemplo diametralmente opuestas o contralaterales.

[0077] La permeabilidad a la luz por lo menos parcial presenta una doble utilidad en el contexto de la presente invención: por un lado, observar el compartimento interno 26 permite establecer la disolución completa del manitol. Por otro lado, en algunas formas de realización, tal característica permite la introducción de un volumen de agua apropiado para la disolución, o en cualquier caso, establecer que el volumen de agua ya presente en el recipiente es suficiente para una disolución cuantitativa del manitol.

[0078] Por tanto, la expresión “volumen de agua apropiado” se refiere al volumen de agua presente o que puede introducirse en el compartimento interno, apropiado para disolver completamente el manitol en forma de polvo. Según una primera forma de realización, un volumen de agua adecuado para disolver completamente la composición de una única dosis contenida en el recipiente 1 o en el sobre termosellado está contenido en el recipiente de disolución 30.

[0079] Según una segunda forma de realización, el recipiente de disolución 30 comprende un indicador de nivel 28 para un volumen de agua que puede introducirse (es decir, que va a introducirse) en el recipiente de disolución 30 y adecuado para disolver completamente la composición de una única dosis contenida en el recipiente 1 o en el sobre termosellado.

[0080] En otras palabras, en estas dos últimas formas de realización, el recipiente de disolución 30 podría ya estar lleno con el volumen de agua apropiado, o tal recipiente 30 podría vaciarse inicialmente pero estar provisto de un indicador de nivel 28 de modo que un usuario pueda, por su propia cuenta, introducir el volumen de agua apropiado, específicamente sin cometer errores.

[0081] Deberá observarse que el término “agua” no presenta limitaciones particulares en la presente descripción. Según una forma de realización, el agua podría comprender o consistir en agua desionizada, agua desmineralizada, agua mineral (preferentemente no carbonatada) o agua corriente.

[0082] De hecho, se observó que cualquier sal disuelta previamente en agua no presenta efectos negativos sobre la solvatación del manitol, lo que es sorprendente ya que las sales ya disueltas en agua deberán competir con el manitol debido a la capacidad de solvatación del agua y, por tanto, se espera que aumenten el tiempo requerido para la disolución del polvo de manitol.

[0083] Por otro lado, con el polvo de manitol según la presente invención, no se observó que la disolución se ralentizara, aunque la cinética de disolución que justifica la ausencia de ralentización aún está por aclararse.

[0084] Según una forma de realización, el agua requerida para la disolución de manitol está a un pH sustancialmente neutro (pH 7,0 ± 0,2), o es débilmente básica, preferentemente a pH 8,0 ± 0,5.

[0085] Con respecto al indicador de nivel 28, en una forma de realización, tal indicador podría comprender o consistir en un signo, una muesca, una línea o un carácter alfanumérico dispuesto en el recipiente de disolución 30, en particular en una ventana o porción 36 por lo menos parcialmente permeable a la luz.

[0086] Más precisamente, una segunda pared lateral 34 del recipiente de disolución podría delimitar tal ventana 36. Según otra forma de realización, la segunda pared lateral 34 del recipiente de disolución podría delimitar por lo menos dos ventanas 36, por ejemplo contralaterales o diametralmente opuestas, específicamente de manera que se permita una verificación retroiluminada de la disolución completa del manitol.

[0087] Con referencia, por ejemplo, a la forma de realización de la figura 8, el recipiente de disolución 30 comprende la segunda pared lateral 34 que se extiende alrededor de un segundo eje de extensión principal Y de manera que se delimite el compartimento interno 26.

[0088] Según una forma de realización, la segunda pared lateral 34 está conectada a una segunda pared inferior 38 en un primer extremo axial 40 del recipiente 30 y, en un segundo extremo axial opuesto 42, delimita por lo menos una abertura 44 para el acceso al compartimento interno 26.

[0089] En lo que respecta a las características y materiales que pueden utilizarse para el recipiente de disolución 30, se aplicaránmutatis mutandislas características preferidas o accesorias mencionadas en relación con el recipiente 1.

[0090] Según una forma de realización, la relación entre el peso del manitol contenido en el recipiente 1 o del sobre termosellado y el volumen de agua contenido o que puede introducirse hasta el indicador de nivel 28 en el recipiente de disolución 30 se seleccionan mutuamente de manera que se obtenga, a una temperatura de 25 °C y a presión ambiental, una concentración de manitol en solución acuosa comprendida entre 0,05 g/ml y 0,213 g/ml, preferentemente comprendida entre 0,1 g/ml y 0,19 g/ml.

[0091] Según una forma de realización, el recipiente 1 o el sobre termosellado está acoplado en forma al recipiente de disolución 30, o está por lo menos parcialmente anidado en éste.

[0092] Según otra forma de realización, el recipiente de disolución 30 podría delimitar un asiento de acoplamiento con el, o un asiento de alojamiento 46 del recipiente 1 o con el sobre termosellado.

[0093] A modo de ejemplo, el asiento de acoplamiento o el asiento de alojamiento 46 podría comprender un rebaje 48 que aloja por lo menos parcialmente el recipiente 1 o el sobre termosellado, por ejemplo, parcial, principal o sustancialmente de manera completa.

[0094] Con referencia, por ejemplo, a la variante de las figuras 7 y 8, la segunda pared lateral 34 está conformada de manera que identifique el rebaje 48, estando diseñada, por ejemplo, con una concavidad hacia el exterior del recipiente de disolución 30 (es decir, en el lado opuesto con respecto al compartimento interno 26).

[0095] Según una forma de realización, cuando el recipiente 1 está asociado con el asiento de acoplamiento o con el asiento de alojamiento 46, los ejes de extensión principales X, Y son sustancialmente paralelos entre sí y ventajosamente no coincidentes.

[0096] Según otra forma de realización, por lo menos una segunda pared lateral 34 del recipiente de disolución 30 es flexible de modo que un compartimento interno 26 de tal recipiente 30 pueda expandirse desde una configuración por lo menos parcialmente colapsada hasta una configuración expandida.

[0097] Según un primer ejemplo, la segunda pared lateral 34 podría comprender por lo menos una porción similar a un fuelle 50, de manera que se permita la conversión entre las configuraciones mencionadas anteriormente.

[0098] Más precisamente, la segunda pared lateral 34 podría comprender una alternancia axial (con respecto a la segunda dirección de extensión principal Y) de porciones tubulares o anulares externas 52 dispuestas una al lado de la otra y conectadas a porciones tubulares o anulares internas 54 que forman una o más porciones similares a un fuelle 50.

[0099] De esta manera, en la configuración por lo menos parcialmente colapsada, las porciones tubulares o anulares internas 54 se alojan (específicamente: de manera radial) por lo menos parcialmente en las porciones tubulares o anulares externas 52, de modo que el volumen del compartimento interno 26 sea más pequeño.

[0100] Sin embargo, cuando el compartimento interno 26 se convierte a la configuración expandida (por ejemplo, tirando de los extremos axiales 40, 42 del recipiente), las porciones tubulares o anulares internas 54 se mueven axialmente a lo largo de las porciones tubulares o anulares externas 52, de modo que el volumen del compartimento interno 26 sea mayor (por lo menos con respecto a la configuración por lo menos parcialmente colapsada).

[0101] Según un segundo ejemplo, la segunda pared lateral 34 podría estar hecha de por lo menos un par de películas de material 56, 58 unidas entre sí (por ejemplo, selladas), preferentemente en las respectivas porciones periféricas 60, de manera que se permita la conversión entre las configuraciones mencionadas anteriormente.

[0102] Según tal variante, el compartimento interno 26 está ventajosamente encerrado por lo menos por tal par de películas de material 56, 58.

[0103] Ventajosamente, las dos o más películas de material 56, 58 se unen entre sí, de manera que se forme un fondo autoportante 60 (por ejemplo, un fondo sustancialmente plano) en la configuración expandida.

[0104] En lo que respecta al embudo 24, comprende una porción de carga de polvo 64 y una porción de descarga de polvo 66, estando la sección de flujo pasante a través de tal embudo ahusada en la porción de carga de polvo 64 hacia la porción de descarga de polvo 66.

[0105] Según una forma de realización, la porción de carga de polvo 64 podría presentar forma de cono truncado o piramidal truncada.

[0106] Según otra forma de realización, la porción de descarga de polvo 66 podría ser sustancialmente tubular, o presentar forma de cono truncado o piramidal truncada.

[0107] En una posible forma de realización, el kit según una cualquiera de las formas de realización anteriores está dispuesto en un alojamiento secundario, preferentemente protector.

[0108] Por último, los objetivos mencionados anteriormente se logran por medio de un procedimiento de utilización del kit, según una cualquiera de las formas de realización ilustradas anteriormente, que comprende las siguientes etapas: i) retirar el elemento de sellado del recipiente 1 o del sobre termosellado (por ejemplo, rasgando una porción del sobre termosellado);

[0109] ii) transferir la composición de una única dosis desde el recipiente 1 o desde el sobre termosellado hasta el recipiente de disolución 30 utilizando el embudo 24;

[0110] iii) disolver completamente el polvo de manitol en el volumen de agua obteniendo así una solución de una única dosis.

[0111] Según una forma de realización, la etapa de transferencia ii) podría comprender las siguientes subetapas: ii.a) verter en primer lugar por lo menos una parte del volumen de agua apropiado en el recipiente 1 o en el sobre termosellado, de manera que se predisuelva el polvo de manitol;

[0112] ii.b) transferir posteriormente la predisolución de manitol de la subetapa ii.a) al recipiente de disolución 30. Por ejemplo, la subetapa ii. a) podría comprender por lo menos una operación de (pre)agitación y/o mezclado. El término “(pre)agitación” se utiliza para indicar una operación de preagitación y/o agitación.

[0113] De hecho, el manitol es un polvo escasamente fluido, por tanto, esta forma de realización permite evitar una obstrucción molesta del embudo debido al aumento de la fluidez conferida por el agua.

[0114] Según una forma de realización, el recipiente 1 o el sobre termosellado podría comprender un indicador de nivel adicional. De esta manera, durante la subetapa ii. a), una parte del volumen de agua podría verterse en el compartimento de recipiente 4 hasta que se corresponda con tal indicador de nivel adicional.

[0115] En términos cuantitativos, según una forma de realización, la solución de una única dosis de la etapa iii) podría contener aproximadamente 50 g de manitol en por lo menos 350 ml de agua (de manera preferible, aproximadamente 50 g de manitol en 500 ml de agua).

[0116] Según otra forma de realización, la solución de una única dosis de la etapa iii) podría contener aproximadamente 100 g de manitol en por lo menos 600 ml de agua (de manera preferible, aproximadamente 100 g de manitol en 700 ml de agua).

[0117] Según una forma de realización adicional, la solución de una única dosis de la etapa iii) podría contener aproximadamente 150 g de manitol en por lo menos 800 ml de agua (de manera preferible, aproximadamente 150 g de manitol en 900 ml de agua).

[0118] En cualquier caso, los principios que deberán observarse en la determinación de la cantidad de polvo de manitol y el volumen de agua apropiado son: a) la eficacia deseada para la solución de una única dosis; y b) no exceder la concentración de saturación a la temperatura de consumo de la solución.

[0119] Preferentemente, la etapa de disolución iii) podría comprender las siguientes subetapas:

[0120] iii.a) sellar herméticamente (por ejemplo, cerrar) el recipiente de disolución 30;

[0121] iii.b) agitar el recipiente de disolución 30 de la subetapa iii.a) hasta que, utilizando una porción 36 de dicho recipiente por lo menos parcialmente permeable a la luz, desaparezcan los precipitados / sedimentos en la solución de una única dosis.

[0122] Con respecto a la subetapa iii. a), el recipiente de disolución podría comprender una tapa o miembro de cierre 68, que puede conectarse reversiblemente al recipiente de disolución 30, por ejemplo a un cuello de recipiente 70 de este último.

[0123] A modo de ejemplo, la tapa o elemento de cierre 68 y el recipiente de disolución 30 (o cuello de recipiente 70) podrían estar provistos de unos medios de roscado complementarios 72.

[0124] En lo que respecta a los tiempos de ejecución de la etapa iii. b), en una forma de realización, la agitación podría llevarse a cabo, para una masa de composición de una única dosis comprendida entre 50 y 100 g, durante un tiempo comprendido entre 15 segundos y 2 minutos.

[0125] A continuación en la presente memoria se proporcionarán algunos ejemplos únicamente a modo de ejemplo no limitativo.

[0126] Ejemplos

[0127] Ejemplo 1: caracterización de manitol

[0128] Las especificaciones de un manitol que puede utilizarse según la presente invención se muestran en la Tabla 2 a continuación. Las pruebas se realizaron según los estándares de referencia de la Farmacopea Europea vigentes en la fecha de prioridad de la presente solicitud.

[0129] El producto sometido a prueba es un manitol de calidad farmacéutica denominado Pearlitol<®>PF, cod. 050054, fabricado por Faravelli Group S.p.A.

[0130] Tabla 2

[0133]

[0135] Ejemplo 2: perfil de tamaño de partícula.

[0136] El perfil de tamaño de partícula de tres muestras diferentes, que se distinguen por el número de lote en la Tabla 3 a continuación, se verificó antes y después del tamizado llevado a cabo para uniformar el llenado en línea de los recipientes a nivel industrial.

[0137] Tabla 3

[0140]

[0141]

[0143] A partir de la tabla anterior puede observarse que el tamizado presenta un efecto de ruptura con respecto a las fracciones de tamaño de grano más grueso (≥ 600 µm), cuya fragmentación enriquece en diversos porcentajes las fracciones de tamaño de grano más fino de 100-250 µm.

[0144] El tamaño de grano de la composición de una única dosis en un lote productivo adicional se resume en la Tabla 4 a continuación, mientras que la última columna a la derecha muestra el porcentaje en peso de cada una de las fracciones identificadas en la columna central:

[0145] Tabla 4

[0148]

[0150] Ejemplo 3: estudio de disolución en función del valor de pH del agua.

[0151] La solubilidad del polvo de manitol se estudió entonces en los siguientes tres tipos de aguas comerciales no carbonatadas:

[0152] - Sangemini: pH en la fuente 6,2;

[0153] - Antica Fonte Boario: pH en la fuente 7,0;

[0154] - Panna Toscana: pH en la fuente 8,0.

[0155] Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 5 a continuación:

[0156] Tabla 5

[0159]

[0161] A partir de la tabla anterior se deduce una dificultad de disolución de 150 g de manitol en 900 ml de agua: la disolución completa tarda más de 6 minutos para el agua con pH débilmente ácido o neutro, pero este tiempo es sustancialmente la mitad en condiciones de pH débilmente básico.

[0162] Tal circunstancia es extraña y todavía no se explica en el caso de la cantidad más crítica que va a disolverse, 150 g: la evidencia experimental muestra que un pH ligeramente básico acelera los tiempos de disolución, incluso si no presenta suposición teórica ya que se espera que el manitol (por sí mismo ligeramente básico en solución), se disuelva mejor a pH ligeramente ácido.

[0163] Sin embargo, no puede observarse una aceleración de la disolución en función de los valores de pH para muestras con 100 g o 50 g de manitol.

[0164] Ejemplo 4: procedimiento para llenar recipientes de una única dosis.

[0165] El polvo de manitol es un polvo escasamente fluido, que presenta una cierta tendencia, al igual que todos los polvos finos, a aglomerarse bajo presión. Para romper cualquier grumo de polvo grande, se utiliza un agitador de tamiz centrífugo de tambor, a través del cual se hace pasar toda la masa de las partículas de polvo antes del mezclado previo de la dosificación en el recipiente.

[0166] Se utilizó una malla con una luz libre de 3 mm, mucho mayor que el tamaño o diámetro de tamaño de partícula del manitol (preferentemente por lo menos el 90 % con un diámetro comprendido entre 1 µm y 250 µm).

[0167] Habitualmente, esta etapa reduce adicionalmente la densidad de los polvos que impactan rápidamente contra los bordes de las aberturas de la malla, provocando una disminución en la densidad debido a un aumento en la disposición desordenada de las partículas que, basándose en la evidencia previa, puede aumentar el volumen del material incluso en un 30 %.

[0168] Sorprendentemente, se ha observado ahora que la utilización de tal agitador de tamices permite acelerar el proceso para el llenado en línea de los recipientes de una única dosis hasta un 50 %, reduciendo el tiempo de inactividad y la aparición de residuos debido a un llenado defectuoso.

[0169] Dado el tamaño de las partículas de manitol, el paso a través de una malla mucho mayor que la indicada anteriormente no sería eficaz en la reducción del tamaño de las mismas, pero muestra ser extremadamente útil en la orientación y el envasado de las partículas de polvo, permitiendo obtener, en un paso a través corto, una densidad transitoria mucho mayor, de aproximadamente 0,73 g/ml, medida en el laboratorio, lo que facilita considerablemente un descenso más rápido del polvo al recipiente desechable.

[0170] Este comportamiento parece provenir de la orientación de las partículas que se envasan mejor juntas. Además, con un material ya densificado en el momento de la dosificación en el recipiente desechable, esto permite reducir los tiempos de dosificación y utilizar botellas más pequeñas, sin asentamiento adicional en el volumen que se produciría inevitablemente a medida que el recipiente desechable lleno avanza hacia el etiquetado.

[0171] Ejemplo 5: estudio de disolución en función de la distribución de tamaño de partícula y la densidad del polvo de manitol utilizado.

[0172] Se comparó la velocidad de disolución de dos tipos de manitol en polvo:

[0173] - Tipo 1: un manitol objeto de la presente invención (Pearlitol<®>PF; según el ejemplo 1) en forma de polvo con una densidad aparente comprendida entre 0,40 y 0,65 g/ml y el perfil de tamaño de partícula es el de la Tabla 6 a continuación:

[0174] Tabla 6

[0177]

[0179] Por tanto, en manitol de tipo 1, aproximadamente el 96.6 % en peso de las partículas de polvo presenta una distribución de tamaño de partícula comprendida entre 1 µm y 500 µm;

[0180] - Tipo 2: un manitol de referencia (Pearlitol<®>500 DC, comercializado por Roquette) en forma de polvo con una densidad aparente de aproximadamente 0,673 / 0,683 g/ml (valores obtenidos en dos mediciones diferentes) y en donde el 100 % en peso de las partículas de polvo presenta una distribución de tamaño de partícula mayor de 500 µm, en particular comprendida entre 520 µm y 850 µm. Este tamaño de las partículas de polvo se obtuvo a través de operaciones de tamizado posteriores.

[0181] Desde el punto de vista operativo, las pruebas de disolución se realizaron siguiendo las especificaciones analíticas de referencia del producto terminado: “Disolver la cantidad prescrita de polvo de producto en la cantidad indicada de agua purificada. Agitar manualmente con un palillo hasta que se complete la disolución. Medir el tiempo necesario para completar la solubilización”.El agua destilada utilizada presentaba una temperatura de aproximadamente 19,4 °C y las pruebas se realizaron a presión atmosférica (1 atm), y agitación es del tipo manual llevado a cabo por un analista experto. Los resultados del presente estudio de disolución se notifican en la Tabla 7 a continuación.

[0182] Tabla 7

[0185]

[0186]

[0188] La Tabla 7 anterior muestra que, en ambas pruebas realizadas, el manitol en forma de polvo objeto de la presente invención presenta una velocidad de disolución por debajo de un minuto. Considerando las mismas condiciones, el manitol en polvo de Tipo 2 (con mayor densidad y distribución de tamaño de partícula) tarda más de 3 minutos y más de 7 minutos en disolverse.

[0189] Ejemplo 6: datos de estabilidad de manitol en forma de polvo objeto de la presente invención.

[0190] Se sometió a prueba la estabilidad del manitol en forma de polvo objeto de la presente invención y se recibió en un sobre termosellado hecho de material compostable. Se almacenaron 50 gramos de dicho polvo durante 6 meses a 40 °C/75 % de HR (prueba 1) y durante 6 meses a 25 °C/60 % de HR (prueba 2). Se realizaron pruebas para verificar los parámetros indicados en las tablas 8 y 9 a continuación en los tiempos T0-T6 identificados como: T0 = momento de inserción del entorno con aire acondicionado, T1 = después de un mes desde el tiempo T0, T2 = después de dos meses desde el tiempo T0, T3 = después de tres meses desde el tiempo T0, T4 = después de cuatro meses desde el tiempo T0, T5 = después de cinco meses desde el tiempo T0, T6 = después de seis meses desde el tiempo T0.

[0191] Tabla 8

[0193]

[0194] Tabla 9

[0196]

[0199] La Tabla 8 y la Tabla 9 anteriores confirman que, en condiciones de estabilidad acelerada y estabilidad a largo plazo en el área climática II, los parámetros medidos del polvo de manitol contenido en el sobre termosellado objeto de la presente invención permanecieron estables a lo largo de toda la duración de la prueba.

[0201] De manera innovadora, la presente invención permitió lograr los objetivos preestablecidos.

[0203] Más precisamente, la presente invención permite obtener una disolución completa del polvo de manitol fácilmente y en las condiciones de trabajo de un usuario final.

[0204] Ventajosamente, las características del elemento de sellado y del recipiente se diseñaron especialmente de manera que se garantice un buen almacenamiento así como una fácil apertura del recipiente por un usuario. Ventajosamente, los valores de pH explicados anteriormente permiten acelerar la velocidad de disolución del manitol y, por tanto, hacer que la utilización de la presente composición sea más fácil.

[0205] Ventajosamente, el diseño del recipiente de disolución permite ahorrar una gran cantidad de espacio, y/o peso, conduciendo por tanto a una ventaja logística y productiva significativa.

[0206] Ventajosamente, el procedimiento objeto de la presente invención permite compensar la escasa fluidez del polvo de manitol, cuya transferencia es asistida por el disolvente.

[0207] Ventajosamente, el sobre termosellado que contiene el manitol objeto de la presente invención no revela ninguna dificultar de eliminación como residuo especial, puesto que el manitol es un producto natural que no requiere una atención de recuperación particular, y el sobre termosellado puede desecharse en residuos orgánicos municipales normales.

[0208] El objeto de la presente invención es

[0209] un recipiente (1), preferentemente un recipiente de una única dosis o un sobre termosellado de una única dosis, que contiene una composición de una única dosis de manitol en forma de polvo, siendo la composición de una única dosis de manitol en forma de polvo tal como se define en la reivindicación 1;

[0210] siendo dicho recipiente (1) obtenible u obtenido por medio de un procedimiento que comprende las siguientes etapas:

[0211] a) romper una masa coherente de manitol en polvo, de manera que se obtenga una masa disgregada a partir de dicha masa coherente;

[0212] b) llenar una pluralidad de recipientes con la masa rota de la etapa a);

[0213] comprendiendo la etapa a) una rotura con una fuerza centrífuga, y siendo una densidad aparente de la masa coherente menor que la densidad aparente de la masa rota.

[0214] Preferentemente, dicha densidad aparente de la masa coherente es menor que una densidad aparente de la masa rota en un porcentaje comprendido entre el 1 % y el 40 %, preferentemente que varía del 1 % al 30 %, incluso más preferentemente comprendido entre el 5 % y el 15 %, con respecto a la densidad aparente de la masa rota. Preferentemente, dicha fuerza centrífuga se ejerce por medio de un agitador de tamiz centrífugo de tambor. Preferentemente, la etapa a) comprende las siguientes subetapas:

[0215] a.i) tamizar la masa coherente de polvo de manitol; y

[0216] a.ii) envasar el producto de la subetapa a.i).

[0217] Preferentemente, en la subetapa a.ii), el polvo de manitol se fuerza a través de una malla con una luz libre comprendida entre 2.0 y 5.0 milímetros, preferentemente comprendida entre 2,0 y 4.0 milímetros, más preferentemente comprendida entre 2.5 y 3.5 milímetros, incluso más preferentemente de 3.0 milímetros.

[0218] Preferentemente, dicha densidad aparente del polvo de manitol al final de la subetapa a.ii) está comprendida entre 0.66 y 0.90 g/ml, preferentemente comprendida entre 0.66 y 0.84 g/ml, más preferentemente comprendida entre 0.68 y 0.78 g/ml, incluso más preferentemente comprendida entre 0.70 y 0.75 g/ml.

[0219] Al final de la etapa b), el polvo de manitol en el recipiente presenta una densidad aparente comprendida entre 0.50 y 0.62 g/ml.

[0220] Al final de la etapa b), el polvo de manitol comprende una cantidad comprendida entre el 90 % y el 100 % en peso de partículas de polvo con una distribución de tamaño de partícula comprendida entre 1 µm y 500 µm, preferentemente comprendida entre 1 µm y 400 µm, más preferentemente comprendida entre 1 µm y 300 µm. Preferentemente, la composición de una única dosis está desprovista de excipientes y/o sustancias pirógenas. Preferentemente, dicho recipiente (1) delimita un compartimento de recipiente (4), comprendiendo el compartimento de recipiente (4) una primera fracción de volumen y una segunda fracción de volumen, y estando ocupada, al final de la etapa b), la primera fracción de volumen por la composición de una única dosis, y estando la segunda fracción de volumen de dicho compartimento desprovista de dicha composición, y preferentemente siendo la primera fracción de volumen aproximadamente dos tercios de un volumen interno total del compartimento de recipiente (4), siendo la segunda fracción de volumen aproximadamente un tercio del volumen interno total.

[0221] Dicha composición de una única dosis comprende, o consiste en, manitol en una cantidad comprendida entre 50 y 200 gramos, estando dicho manitol en forma de polvo, presentando dicho polvo una densidad aparente comprendida entre 0.50 y 0.62 g/ml y comprendiendo partículas de polvo, y presentando un porcentaje comprendido entre el 90 % y el 100 % en peso de las partículas de polvo una distribución de tamaño de partícula comprendida entre 1 µm y 500 µm.

[0223] Preferentemente, el manitol contenido en dicha composición de una única dosis está presente en un porcentaje en peso comprendido entre el 97 % y el 100 %, preferentemente un porcentaje en peso del 100 %, con respecto al peso total de dicha composición, estando dicha densidad aparente de dicho polvo de manitol comprendida entre 0,50 g/ml y 0,62 g/ml, y estando la composición de una única dosis desprovista de excipientes y/o sustancias pirógenas.

[0225] Preferentemente, la composición de una única dosis contenida en la misma es para su utilización en el tratamiento del estreñimiento, o para su utilización como purgante que va a administrarse a un paciente antes de un examen de colonoscopia.

[0227] Preferentemente, el recipiente (1), preferentemente un recipiente de una única dosis o un sobre termosellado de una única dosis, en donde dicha composición de una única dosis según se definió anteriormente, está contenida en un compartimento de recipiente (4) herméticamente sellado por un elemento de sellado retirable (6).

[0229] Preferentemente, dicho recipiente es un sobre termosellado, preferentemente un sobre termosellado de una única dosis, que contiene una composición de una única dosis tal como se definió anteriormente, en un compartimento de recipiente (4) herméticamente sellado por un elemento de sellado retirable o rasgable, estando dicho sobre termosellado hecho de un material polimérico compostable según la norma UNI EN 13432 o ASTM D6400.

[0230] Preferentemente, el compartimento de recipiente (4) comprende una primera fracción de volumen y una segunda fracción de volumen, estando la primera fracción de volumen ocupada por la composición de una única dosis, preferentemente en aproximadamente dos tercios de un volumen interno total de dicho compartimento (4), y estando la segunda fracción de volumen desprovista de dicha composición, preferentemente en aproximadamente un tercio del volumen interno total.

[0232] Preferentemente, la composición de una única dosis de manitol en polvo contenida en dicho recipiente (1), tal como se divulga anteriormente, es para su utilización en el tratamiento del estreñimiento, o para su utilización como purgante que va a administrarse a un paciente antes de realizar un examen endoscópico.

[0234] Lista de números de referencia

[0236] 1 recipiente, preferentemente recipiente de 40 primer extremo axial

[0237] una única dosis 42 segundo extremo axial

[0238] 2 primera pared lateral 44 abertura de acceso

[0239] 4 compartimento de contención 46 asiento de acoplamiento o asiento de alojamiento

[0240] 6 elemento de sellado 48 rebaje

[0241] 8 primera pared inferior 50 porción similar a un fuelle

[0242] 10 kit 52 porciones tubulares o anulares externas 12 primer extremo axial 54 porciones tubulares o anulares internas 14 segundo extremo axial 56 película de material

[0243] 16 abertura de acceso 58 película de material

[0244] 18 primera fracción de volumen 60 porciones periféricas

[0245] 20 segunda fracción de volumen 62 fondo autoportante

[0246] 22 superficie libre 64 porción de carga de polvo

[0247] 24 embudo 66 porción de descarga de polvo

[0248] 26 compartimento interno 68 tapa o elemento de cierre

[0249] 28 indicador de nivel 70 cuello de recipiente

[0250] 30 recipiente de disolución 72 medios de roscado complementarios

[0251] 32 junta de sellado a prueba de manipulación X primer eje de extensión principal

[0252] segunda pared lateral Y segundo eje de extensión principal ventana o porción permeable a la luz

[0253] segunda pared inferior

Claims (25)

1. REIVINDICACIONES

1. Composición de una única dosis que comprende o que consiste en manitol en una cantidad comprendida entre 50 y 200 gramos, estando dicho manitol en forma de un polvo, presentando dicho polvo una densidad aparente comprendida entre 0.50 y 0.62 g/ml y comprendiendo partículas de polvo, presentando un porcentaje comprendido entre el 90 % y el 100 % en peso de las partículas de polvo una dimensión de tamaño de partícula comprendida entre 1 µm y 500 µm.

2. Composición de una única dosis según la reivindicación anterior, en la que el manitol presenta un porcentaje en peso comprendido entre el 97 % y el 100 %, preferentemente un porcentaje en peso del 100 %, con respecto al peso global de dicha composición, estando dicha densidad aparente de dicho polvo comprendida entre 0.50 g/ml y 0.62 g/ml, y estando la composición de una única dosis desprovista de excipientes y/o sustancias pirógenas.

3. Composición de una única dosis según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su utilización en el tratamiento del estreñimiento, o para su utilización como purgante que va a administrarse a un paciente antes de un examen de colonoscopia.

4. Recipiente (1), preferentemente un recipiente de una única dosis, que contiene una composición de una única dosis según la reivindicación 1 o 2 en un compartimento de recipiente (4) herméticamente sellado por un elemento de sellado retirable (6).

5. Sobre termosellado, preferentemente un sobre termosellado de una única dosis, que contiene una composición de una única dosis según la reivindicación 1 o 2 en un compartimento de recipiente (4) herméticamente sellado por un elemento de sellado retirable o rasgable, estando dicho sobre termosellado hecho de un material polimérico compostable según la norma UNI EN 13432 o ASTM D6400.

6. Recipiente según la reivindicación 4 o sobre según la reivindicación 5, en el que el compartimento de recipiente (4) comprende una primera fracción de volumen y una segunda fracción de volumen, estando la primera fracción de volumen ocupada por la composición de una única dosis, preferentemente en aproximadamente dos tercios de un volumen interno total de dicho compartimento (4), y estando la segunda fracción de volumen desprovista de dicha composición, preferentemente en aproximadamente un tercio del volumen interno total.

7. Kit que comprende:

- un recipiente (1) según la reivindicación 4 o 6 o el sobre termosellado según la reivindicación 5 o 6;

- un recipiente de disolución (30) por lo menos parcialmente permeable a la luz:

a) en el que está contenido un volumen de agua adecuado para disolver completamente la composición de una única dosis contenida en el recipiente (1) o en el sobre termosellado;

o

b) que comprende un indicador de nivel (28) para un volumen de agua que puede introducirse en el recipiente de disolución (30) y adecuado para disolver completamente la composición de una única dosis contenida en el recipiente (1) o en el sobre termosellado; y

- un embudo (24) para transferir la composición de una única dosis desde el recipiente (1) hasta el recipiente de disolución (30).

8. Kit según la reivindicación anterior, en el que la relación entre el peso del manitol contenido en el recipiente (1) o en el sobre termosellado y el volumen de agua contenido o que puede introducirse hasta el indicador de nivel (28) en el recipiente de disolución (30) se seleccionan mutuamente de manera que se obtenga, a una temperatura de 25 °C, una concentración de manitol en disolución acuosa comprendida entre 0.05 g/ml y 0.213 g/ml, preferentemente comprendida entre 0.1 g/ml y 0.19 g/ml.

9. Kit según una cualquiera de las reivindicaciones 7-8, en donde:

- el recipiente (1) o el sobre termosellado está acoplado en forma al recipiente de disolución (30) o está por lo menos parcialmente anidado en éste; o

- por lo menos una pared del recipiente de disolución (30) es flexible de modo que un compartimento interno (26) de dicho recipiente pueda expandirse desde una configuración por lo menos parcialmente colapsada hasta una configuración expandida.

10. Procedimiento para utilizar el kit según una cualquiera de las reivindicaciones 7-9, que comprende las siguientes etapas:

i) retirar el elemento de sellado (6) del recipiente (1) o del sobre termosellado;

ii) transferir la composición de una única dosis desde el recipiente (1) o desde el sobre termosellado hasta el recipiente de disolución (30) utilizando el embudo (24);

iii) disolver completamente el polvo de manitol en el volumen de agua obteniendo así una solución de una única dosis.

11. Procedimiento según la reivindicación anterior, en el que:

- la etapa ii) comprende las siguientes subetapas:

ii.a) verter en primer lugar por lo menos una parte del volumen de agua apropiado en el recipiente (1) o en el sobre termosellado, de manera que se predisuelva el polvo de manitol;

ii.b) transferir posteriormente la predisolución de manitol de la subetapa ii.a) al recipiente de disolución (30); y/o

- en el que la etapa iii) comprende las siguientes subetapas:

iii.a) sellar herméticamente el recipiente de disolución (30);

iii.b) agitar el recipiente de disolución (30) de la subetapa iii.a) hasta que, utilizando una porción (36) de dicho recipiente por lo menos parcialmente permeable a la luz, desaparezcan los precipitados / sedimentos en la solución de una única dosis.

12. Recipiente (1), preferentemente un recipiente de una única dosis o un sobre termosellado de una única dosis, que contiene una composición de una única dosis de manitol en forma de polvo tal como se define en reivindicación 1; pudiendo obtenerse dicho manitol en forma de polvo u obteniéndose por medio de un procedimiento que comprende las siguientes etapas:

a) romper una masa coherente de manitol en polvo, de manera que se obtenga una masa disgregada a partir de dicha masa coherente;

b) llenar una pluralidad de recipientes con la masa rota de la etapa a);

comprendiendo la etapa a) una ruptura con una fuerza centrífuga, y siendo una densidad aparente de la masa coherente menor que la densidad aparente de la masa rota.

13. Recipiente (1) según la reivindicación 12, en el que dicha densidad aparente de la masa coherente es menor que una densidad aparente de la masa rota en un porcentaje comprendido entre el 1 % y el 40 %, preferentemente comprendido entre el 1 % y el 30 %, incluso más preferentemente comprendido entre el 5 % y el 15 %, con respecto a la densidad aparente de la masa rota.

14. Recipiente (1) según la reivindicación 12 o 13, en el que dicha fuerza centrífuga se ejerce por medio de un agitador de tamiz centrífugo de tambor.

15. Recipiente (1) según una cualquiera de las reivindicaciones 12-14, en el que la etapa a) comprende las siguientes subetapas:

a.i) tamizar la masa coherente de polvo de manitol; y

a.ii) envasar el producto de la subetapa a.i).

16. Recipiente (1) según una cualquiera de las reivindicaciones 12-15, en el que, en la subetapa a.ii), el manitol en polvo se fuerza a través de una malla con una luz libre comprendida entre 2.0 y 5.0 milímetros, preferentemente comprendida entre 2.0 y 4.0 milímetros, más preferentemente comprendida entre 2.5 y 3.5 milímetros, incluso más preferentemente de 3,0 milímetros.

17. Recipiente (1) según una cualquiera de las reivindicaciones 12-16, en el que, al final de la etapa b), el polvo de manitol en el recipiente presenta una densidad aparente comprendida entre 0.50 y 0.62 g/ml.

18. Recipiente (1) según una cualquiera de las reivindicaciones 12-17, en el que, al final de la etapa b), el polvo de manitol comprende una cantidad comprendida entre el 90 % y el 100 % en peso de partículas de polvo con una dimensión de tamaño de partícula comprendida entre 1 µm y 500 µm, preferentemente comprendida entre 1 µm y 400 µm, más preferentemente comprendida entre 1 µm y 300 µm.

19. Recipiente (1) según una cualquiera de las reivindicaciones 12-18, en el que la composición de una única dosis está desprovista de excipientes y/o sustancias pirógenas.

20. Recipiente (1) según una cualquiera de las reivindicaciones 12-19, en el que el recipiente (1) delimita un compartimento de recipiente (4), comprendiendo el compartimento de recipiente (4) una primera fracción de volumen y una segunda fracción de volumen, y estando ocupada, al final de la etapa b), la primera fracción de volumen por la composición de una única dosis, y estando la segunda fracción de volumen de dicho compartimento desprovista de dicha composición, y preferentemente siendo la primera fracción de volumen aproximadamente dos tercios de un volumen interno total del compartimento de recipiente (4), siendo la segunda fracción de volumen aproximadamente un tercio del volumen interno total.

21. Recipiente (1) según una cualquiera de las reivindicaciones 12-20, en el que dicha composición de una única dosis comprende, o consiste en, manitol en una cantidad comprendida entre 50 y 200 gramos, estando dicho manitol en forma de polvo, presentando dicho polvo una densidad aparente comprendida entre 0,50 y 0,62 g/ml y comprendiendo partículas de polvo, y presentando un porcentaje comprendido entre el 90 % y el 100 % en peso de las partículas de polvo una dimensión de tamaño de partícula comprendida entre 1 µm y 500 µm.

22. Recipiente (1) según una cualquiera de las reivindicaciones 12-21, en el que el manitol contenido en dicha composición de una única dosis está presente en un porcentaje en peso comprendido entre el 97 % y el 100 %, preferentemente un porcentaje en peso del 100 %, con respecto al peso total de dicha composición, estando dicha densidad aparente de dicho polvo de manitol comprendida entre 0,50 g/ml y 0,62 g/ml, y estando la composición de una única dosis desprovista de excipientes y/o sustancias pirógenas.

23. Recipiente (1), preferentemente un recipiente de una única dosis o un sobre termosellado de una única dosis, en el que dicha composición de una única dosis según una cualquiera de las reivindicaciones 12-22 está contenida en un compartimento de recipiente (4) herméticamente sellado por un elemento de sellado retirable (6).

24. Recipiente (1) según una cualquiera de las reivindicaciones 12-23, en el que dicho recipiente es un sobre termosellado, preferentemente un sobre termosellado de una única dosis, que contiene una composición de una única dosis según una cualquiera de las reivindicaciones 12-23, en un compartimento de recipiente (4) herméticamente sellado por un elemento de sellado retirable o rasgable, estando dicho sobre termosellado hecho de un material polimérico compostable según la norma UNI EN 13432 o ASTM D6400.

25. Recipiente (1) según una cualquiera de las reivindicaciones 12-24, en el que el compartimento de recipiente (4) comprende una primera fracción de volumen y una segunda fracción de volumen, estando la primera fracción de volumen ocupada por la composición de una única dosis, preferentemente en aproximadamente dos tercios de un volumen interno total de dicho compartimento (4), y estando la segunda fracción de volumen desprovista de dicha composición, preferentemente en aproximadamente un tercio del volumen interno total.