RS67832B1 - Kompozicija i kontejner, komplet, postupak upotrebe - Google Patents

Description

[0001] Opis

[0003] Predmetni pronalazak se odnosi na jednodoznu kompoziciju, kontejner ili termički zaptivenu kesicu koji sadrže takvu jednodoznu kompoziciju, komplet koji sadrži navedenu jednodoznu kompoziciju i postupak upotrebe kompleta koji sadrži gore pomenutu jednodoznu kompoziciju.

[0004] Manitol (CAS br. 69‑65‑8; drugačije označen kao "D-manitol" ili "manit") je hiralni alditol sa šest hidroksilnih grupa na alifatičnom lancu koji se sastoji od šest zasićenih ugljenikovih atoma.

[0005] Na sobnoj temperaturi, manitol izgleda kao bela, nehigroskopna čvrsta supstanca bez mirisa. Zbog činjenice da se slabo apsorbuje u crevima, manitol se koristi kao zaslađivač u hrani za dijabetičare.

[0006] Manitol se godinama široko koristi u farmaceutskoj industriji i u oblasti gastroenterologije zbog svojih osmotskih diuretičkih karakteristika i činjenice da je drevni lek za konstipaciju. Slatki ukus manita čini njegovu upotrebu posebno cenjenom kod dece.

[0007] Dokazano je da je manoza, proizvod oksidacija manitola, posebno pogodna za upotrebu u pedijatriji, jer deluje kao prebiotik za bakterijske sojeve crevne flore.

[0008] Upotreba manitola ispitivana u prošlosti je njegova upotreba u pražnjenju kolona pre endoskopskih pregleda, koja se izvodi unosom visokih doza manitola prethodno rastvorenog u vodi. Posebno, do pražnjenja kolona dolazi 4 ili 5 sati posle unosa manitola prethodno rastvorenog u vodi. Upotreba manitola prethodno rastvorenog u vodi ima brojne prednosti u odnosu na druge poznate supstance koje imaju funkciju pražnjenja kolona (na primer, Makrogol<®>, na bazi polietilen glikola). U stvari, Makrogol<®>koji ima sporije dejstvo, zahteva najmanje jedno prvo unošenje dan pre i drugo unošenje na dan pregleda. Pored toga, ukus nekih takvih poznatih supstanci je znatno lošiji, veoma je gorak u odnosu na ukus manitola.

[0009] [0007] Uprkos tome, upotreba rastvora manitola pokazuje neka ograničenja i nedostatke. U stvari, kako je pomenuto u GA de Paulo et al. (Arq Gastroenterol.53(3), 2016, strane 196‑202), u prošlosti je bilo slučajeva eksplozije creva kod pacijenata koji su bili podvrgnuti gastričnom pražnjenju unošenjem manitola prethodno rastvorenog u vodi. Ove eksplozije su pripisane nepotpunom čišćenju kolona, sa trajnim zadržavanjem - u crevima - bakterija koje proizvode metan, ili vodonik-redukujućih producenata (vidi na primer tehnički problem dokumenta stanja tehnike EP3015102A1, paragrafi [0002]‑[0012]). Specifično, posle nekih slučajeva, zapaženo je da je deo manitola koji je u rastvoru koji je pacijent uzeo ostao nerastvoren, smanjio unetu dozu koja bi bila potrebna za pravilno čišćenje creva a, kao što je gore bilo reči, samo delimična rastvorenost manitola može doprineti izazivanju eksplozije.

[0010] Prema još jednom aspektu, u slučajevima kada je korisnik preparata starija osoba, to bi moglo ograničiti mućkanje potrebno za potpuno rastvaranje manitola u rastvoru zbog različitih faktora, na primer, zbog bolova u zglobovima, odvlačenja pažnje, nedostatka strpljenja ili slično.

[0011] Pored toga, nepotpun unos manitola u rastvoru, a time i nepotpuno čišćenje creva, mogli bi takođe ograničiti mogućnosti za postavljanje tačne dijagnoze, što možda ne bi bilo korisno kod statistički značajnijeg broja pacijenata.

[0012] Zbog toga je izuzetno važno da, za ovu specifičnu upotrebu, manitol u rastvoru bude potpuno rastvoren, kako bi se mogao primenjivati efikasno, potpuno i reproducibilno.

[0013] Prema tome, ovaj pronalazak spada u prethodni kontekst, sa ciljem obezbeđivanja jednodozne kompozicije, poželjno jednodoznog kontejnera, kompleta za upotrebu kompleta koji sadrži jednodoznu kompoziciju i postupka koji omogućava da se: (1) postigne kvantitativno rastvaranje manitola, ravnomerno reproducibilno u suštinski svim slučajevima primene pre izvođenja kolonoskopije; (2) smanji do eliminiše prisustvo precipitata manitola u rastvoru pre njegove primene kod pacijenta i, tako (3) omogući jednostavna, bezbedna i efikasna primena manitola kod bilo kojeg pacijenta pod normalnim uslovima upotrebe. Pored toga, proizvodnja, rukovanje i pakovanje predmetne praškaste kompozicije, u izuzetno finom granulometrijskom stanju, predstavlja veliki tehnološki izazov.

[0014] Takvi ciljevi se postižu pomoću jednodozne kompozicije prema patentnom zahtevu 1, pomoću navedene kompozicije za upotrebu u tretmanu kako je definisano u patentnom zahtevu 3, pomoću poželjno jednodoznog kontejnera ili kesice prema patentnim zahtevima 4, 5 ili 12, pomoću kompleta koji sadrži jednodoznu kompoziciju prema patentnom zahtevu 7, i pomoću postupka upotrebe kompleta prema patentnom zahtevu 10. Patentni zahtevi koji zavise od gore navedenih patentnih zahteva pokazuju poželjne primere izvođenja predmetnog pronalaska.

[0015] Predmetni pronalazak će sada biti opisan na osnovu priloženih crteža koji su dati isključivo kao neograničavajući primer, pri čemu:

[0017] - slika 1 prikazuje kontejner koji je predmet ovog pronalaska, prema prvom primeru izvođenja, pri čemu je zaptivni element odvojen od odeljka kontejnera;

[0018] - slika 2 prikazuje šematski izgled kompleta koji je predmet ovog pronalaska, prema mogućem primeru izvođenja, pri čemu je kontejner drugačijeg oblika u odnosu na sliku 1;

[0019] - slike 3, 4 prikazuju kontejner za rastvaranje prema prvom primeru izvođenja, u bar delimično sklopljenoj konfiguraciji, odnosno u proširenoj konfiguraciji;

[0020] - slike 5, 6 prikazuju kontejner za rastvaranje prema drugom primeru izvođenja, u bar delimično (na primer: potpuno) sklopljenoj konfiguraciji, odnosno u proširenoj konfiguraciji;

[0021] - slike 7, 8 prikazuju sklop kontejnera i kontejnera za rastvaranje prema drugom primeru izvođenja, u bočnom prikazu, odnosno na poprečnom preseku u ravni VIII-VIII šematizovanoj na slici 7;

[0022] - slika 9 prikazuje pogled odozgo na termički zaptivenu kesicu 1 koja je predmet ovog pronalaska, prema mogućem primeru izvođenja.

[0024] Napominje se da odnosi dimenzija prikazani na prethodnim slikama ne predstavljaju ograničenja predmetnog pronalaska.

[0025] Jednodozna kompozicija prema predmetnom pronalasku sadrži ili se sastoji od manitola u količini od 50 do 200 grama, pri čemu je takav manitol u obliku praha. Ovaj prah ima nasipnu gustinu od 0.50 do 0.62 g/ml i sadrži čestice praha. Procenat od 90% do 100% po težini čestica praha ima distribuciju veličine čestica od 1 µm do 500 µm, poželjno od 5 µm do 400 µm, poželjnije od 10 µm do 300 µm.

[0026] Napominje se da su vrednosti nasipne gustine pomenute u ovom opisu izmerene na sobnoj temperaturi i pritisku.

[0027] Što se tiče terminologije koja se koristi u ovom opisu, izraz "jednodozni" koristi se da označi količinu kompozicije za jednu dozu, koja će se koristiti za jednu upotrebu, kao što je detaljnije opisano u nastavku ovog teksta.

[0028] U tom smislu, treba istaći da je težina manitola u predmetnoj kompoziciji neobično velika (od 50 do 200 g, pod pretpostavkom da je manitol suštinski čist) za jednu dozu kompozicije u oblasti farmacije, što je pred pronalazače predmetnog pronalaska postavilo nove tehnološke izazove. Kao primer, upotreba velike količine manitola za rezultat je imala neuobičajenu upotrebu i prilagođavanje višedoznih kontejnera (tj. onih koji se mogu otvarati i zatvarati više puta) jednokratnoj upotrebi, za jednodozne proizvode.

[0029] [0019] Prema jednom primeru izvođenja, jednodozna kompozicija predmetnog pronalaska sastoji se od količine od 50 g do 60 g manitola. Prema drugom primeru izvođenja, jednodozna kompozicija predmetnog pronalaska sastoji se od količine od 80 g do 120 g, poželjno od 85 g do 115 g, poželjnije od 90 g do 110 g, još poželjnije od 95 g do 105 g manitola.

[0030] Prema još jednom primeru izvođenja, jednodozna kompozicija predmetnog pronalaska sastoji se od količine od 110 g do 190 g, poželjno od 120 g do 180 g, poželjnije od 130 g do 179 g, još poželjnije od 135 g do 185 g. Poželjno, jednodozna kompozicija predmetnog pronalaska sastoji se od količine od 140 g do 170 g, poželjno od 141 g do 160 g, poželjnije od 145 g do 155 g manitola.

[0031] U ovom opisu, izraz "sastoji se od" koristi se da označi kompoziciju u kojoj je manitol suštinski jedina komponenta, izuzimajući bilo kakve u njemu prisutne nečistoće.

[0032] Prema primeru izvođenja, jednodozna kompozicija ne sadrži pirogene supstance i/ili ne sadrži ekscipijente.

[0033] Tačnije, smatra se da je izbegavanje upotrebe ekscipijenata koji favorizuju zgušnjavanje i/ili protok manitola u kontejner, ali koji bi istovremeno mogli usporiti njegovo rastvaranje, neophodno i da predstavlja vid brige o pacijentu koji se posle unosa kompozicije manitola prethodno rastvorenog u vodi podvrgava skoro potpunom pražnjenju creva, kako se ne bi rizikovalo primenjivanje bilo kakve nepotrebne i strane komponente koja može na bilo koji način interferirati sa postupcima usmerenim na prethodni tretman i relaksaciju zidova kolona u cilju obavljanja ispravne kolonoskopije.

[0034] Prema drugom primeru izvođenja, procenat manitola iznosi od 97% do 100% po težini, poželjno od 98% do 100% ili od 99% do 100%, ili 100%, u odnosu na ukupnu težinu takve kompozicije. Na primer, moguće komponente pored manitola (kada su prisutne, u količini manjoj od 3% po težini u odnosu na ukupnu težinu kompozicije) mogu da uključe supstance srodne manitolu, kao što su drugi polialkoholi, na primer sorbitol.

[0035] Prema poželjnom primeru izvođenja, procenat manitola iznosi 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9% ili 100% po težini u odnosu na ukupnu težinu takve kompozicije. Poželjno, kvalitet manitola sadržanog u kompoziciji odgovara farmaceutskoj upotrebi.

[0036] Napominje se da se, za svaki raspon vrednosti pomenut u ovom opisu smatra da se ekstremne vrednosti raspona nalaze unutar tog raspona (osim ako kontekst jasno ne ukazuje drugačije), a isto važi i za bilo koju intermedijarnu vrednost između ekstremnih vrednosti, iako nije eksplicitno numerički navedena.

[0037] Što se tiče izraza "u obliku praha", ovaj izraz se koristi da označi manitol u fino usitnjenom, praškastom obliku, koji se sastoji od mnoštva čestica praha.

[0038] Što se tiče izraza "distribucija veličine čestica" (particle size distribution, PSD), ovaj izraz se koristi za označavanje statističke krive distribucije dimenzija čestica praha.

[0039] Prema jednom primeru izvođenja, distribucija veličine čestica praha može biti kao u Tabeli 1 u nastavku:

[0041] Tabela 1

[0044]

[0046] Prema primeru izvođenja, čestice praha mogu biti suštinski sferičnog oblika.

[0047] To znači da distribucija veličine čestica o kojoj je reč u ovom opisu može biti "prečnik veličine čestice" sa istim opisanim karakteristikama, poželjno od 1 µm do 500 µm, poželjno od 5 µm do 400 µm, poželjnije od 10 µm do 300 µm, još poželjnije od 15 µm do 250 µm, bez predubeđenja u odnosu na moguću varijabilnost (±) od 1% do 15% (kao što je objašnjeno u nastavku ovog teksta).

[0048] Što se tiče primera izvođenja koji obezbeđuju "suštinski sferične" čestice praha, napominje se da je parametar sferičnosti definisan odnosom između spoljašnje površine čestice praha i spoljašnje površine ekvivalentne sfere (tj. sfere koja ima istu zapreminu kao i čestica praha).

[0049] U tom kontekstu, čestica praha se smatra "suštinski sferičnom" ako ima parametar sferičnosti u rasponu od 1 do 1,3, poželjno od 1 do 1,2, poželjnije od 1 do 1,15, još poželjnije od 1 do 1,1 ili od 1 do 1,05.

[0050] Što se tiče gore navedene nasipne gustine, posebno nasipne gustine u rastresitom stanju, taj parametar se meri prema referentnom standardu Evropske farmakopeje (European Pharmacopoeia, Ph. Eur.), aktuelno izdanje 2.2.42, koji je na snazi na datum prioriteta ove patentne prijave.

[0051] U kontekstu predmetnog pronalaska, izraz "nasipna" podrazumeva da se vrednost gustine praha izračunava na način koji je formalno analogan za apsolutnu gustinu (kao za čvrsto telo ili za tečnost). Međutim, pošto prah ima prazne međučestične prostore, ukupna zapremina koju zauzima prah (tj. njegova spoljašnja zapremina), dakle uključujući i međučestične prostore između različitih čestica, treba da se uzme u obzir prilikom procene nasipne gustine.

[0052] Preciznije, prema gore pomenutom propisu, graduisana boca klase A od 100 ml se puni česticama praha do crte, posle čega se nasipna gustina izračunava kao odnos između težine praha sadržanog u boci i zapremine (100 ml) koju zauzima ta težina čestica praha.

[0053] Nasipna gustina praha manitola u rastresitom stanju unutar kontejnera je od 0,50 g/ml do 0,62 g/ml, poželjno od 0,56 g/ml do 0,60 g/ml, još poželjnije od 0,57 g/ml do 0,59 g/ml.

[0054] Prema drugom primeru izvođenja, nasipna gustina praha manitola je 0,58 g/ml.

[0055] Prema primeru izvođenja, o postupku koji se može upotrebiti za analizu distribucije veličine čestica biće reči kasnije u ovom tekstu: 100 g praha manitola prosejava se korišćenjem ASTM serije sita od 600 µm, 500 µm, 355 µm, 250 µm, 180 µm i 100 µm. Sva sita osim 100 µm-skog sita su od GIULIANI TECNOLOGIE S.r.l. (Via Centallo 62/18, 10156 Turin, Italy; https://www.giuliani.it/setacci-sieves). Sito od 100 µm je od Retsch GmbH (Retsch-Allee 1‑5, 42781 Haan, Germany; https://www.retsch.com/products/sieving/). Takva sita su povezana sa vibracionim uređajem za prosejavanje koji pravi RMU-Resistenze Meccaniche Unificate serija br. 42280, pri intenzitetu 10, u trajanju od 13 minuta. Posle prosejavanja, konstruiše se profil veličine čestica praha manitola. U vezi sa ovim, pogledati na primer profile veličene čestica iz Tabele 3 ili Tabele 4.

[0056] Što se tiče distribucije veličine čestica praha, napominje se da će distribucija veličine čestica biti u rasponu od 1 µm do 500 µm, osim ako ne postoji varijabilnost (±) od 1% do 15%, poželjno od 1% do 10%, još poželjnije od 1% do 5%, u odnosu na gornju granicu raspona od 500 µm (ili 400 µm, 300 µm, 250 µm, prema drugim primerima izvođenja).

[0057] Prema posebno poželjnom primeru izvođenja, čestice praha imaju distribuciju veličine čestica od 1 µm do 250 µm, bez predubeđenja u odnosu na moguću varijabilnost (±) od 1% do 15%, poželjno od 1% do 10%, poželjnije od 1% do 5%, u odnosu na gornju granicu raspona (250 µm). Samo one kompozicije u kojima 90 do 100% po težini čestica praha ima dimenziju veličine čestica od 1 µm do 500 µm su u skladu sa predmetnim pronalaskom.

[0058] Prema jednom povoljnom primeru izvođenja, gore pomenuta jednodozna kompozicija, prema bilo kojem od ilustrovanih primera izvođenja, je jednodozna kompozicija za upotrebu u lečenju konstipacije ili za upotrebu u vidu purgativa koji se daje pacijentu pre kolonoskopskog pregleda.

[0059] Gore navedeni ciljevi se takođe postižu preko kontejnera 1, poželjno jednodoznog kontejnera 1 koji sadrži jednodoznu kompoziciju - prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva - u odeljku kontejnera 4, hermetički zaptivenom uklonjivim zaptivnim elementom 6.

[0060] [0044] Gore pomenuti ciljevi se takođe postižu pomoću termički zaptivene kesice, poželjno jednodozne termički zaptivene kesice koja sadrži jednodoznu kompoziciju - prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva - u odeljku kontejnera 4, hermetički zaptivenom uklonjivim ili kidajućim zaptivnim elementom, pri čemu je pomenuta termički zaptivena kesica napravljena od polimernog materijala koji takođe može biti kompostabilan prema standardu UNI EN 13432 ili ASTM D6400.

[0061] Drugim rečima, takav kontejner 1 ili termički zaptivena kesica (na primer prikazana na slici 9) povoljno formiraju primarnu ambalažu za manitol u obliku praha, sa kojom su čestice praha u direktnom kontaktu.

[0062] Napominje se da se izraz "hermetički" koristi da označi mogućnost da se bar prevenira curenje praha iz odeljka kontejnera i/ili iz unutrašnjeg odeljka o kojem će biti reči u nastavku ovog teksta. Poželjno je da izraz "hermetički" u kontekstu kontejnera za rastvaranje 30 podrazumeva suštinski hermetičko zaptivanje unutrašnjeg odeljka 26 takvog kontejnera za rastvaranje 30, da bi se dobio jednodozni rastvor.

[0063] Što se tiče gore pomenutog standarda UNI EN 13432 ili ASTM D6400, taj standard se odnosi na verziju važeću na datum prioriteta predmetne patentne prijave.

[0064] Poželjno, kompostabilni polimerni materijal sadrži ili, alternativno, sastoji se od najmanje jednog filma od polilaktične kiseline (polylactic acid, PLA).

[0065] Na primer, pozivajući se na primer izvođenja sa slike 1, kontejner 1 sadrži prvi bočni zid 2 koji se proteže oko prve glavne uzdužne ose X tako da ograničava odeljak kontejnera 4.

[0066] Prema primeru izvođenja, prvi bočni zid 2 je povezan sa prvim donjim zidom 8 na prvom aksijalnom kraju 12 kontejnera 1 i, na suprotnom drugom aksijalnom kraju 14, ograničava najmanje jedan otvor 16 za pristup odeljku kontejnera 4.

[0067] Prema drugom primeru izvođenja, kontejner 1 ili prvi bočni zid 2 mogu biti suštinski cilindričnog oblika ili oblika skraćenog konusa.

[0068] Prema još jednom primeru izvođenja, kontejner 1 ili prvi bočni zid 2 i opciono prvi donji zid 8, mogu biti napravljeni od polimernog materijala, poželjno polietilena (poželjno polietilena visoke gustine; high-density polyethylene, HDPE) ili polipropilena.

[0069] Prema primeru izvođenja, zaptivni element 6 može biti povezan sa prvim bočnim zidom 2, posebno na drugom aksijalnom kraju 14 kontejnera 1, tako da se hermetički zaptiva odeljak kontejnera 4.

[0070] Prema drugom primeru izvođenja, zaptivni element 6 je napravljen od fleksibilnijeg materijala u odnosu na materijal od kojeg je napravljen kontejner ili prvi bočni zid 2, pri čemu je navedeni materijal poželjno polimeran, na primer polietilen niske gustine (low-density polyethylene, LDPE).

[0071] Prema još jednom primeru izvođenja, zaptivni element 6 i kontejner 1 (ili prvi bočni zid 2 ovog drugog) mogu biti spojeni sigurnosnom zaptivkom 32, poželjno prstenastog oblika i/ili u obliku prirubnice.

[0072] Prema tome, prema takvom primeru izvođenja, pre pristupanja jednodoznoj kompoziciji biće potrebno pokidati i/ili ukloniti sigurnosnu zaptivku 32 i ukloniti zaptivni element 6.

[0073] Prema primeru izvođenja, sigurnosna zaptivka 32 može biti dizajnirana tako da dejstvuje kao mešalica, posle kidanja ili uklanjanja. Preciznije, pokidana ili uklonjena zaptivka može biti izduženog oblika, tako da se može umetnuti u odeljak kontejnera 4 i/ili u unutrašnji odeljak 26 i ručno aktivirati kako bi se olakšalo rastvaranje praha manitola.

[0074] Poželjno, polimerni materijal kontejnera 1 (ili prvog bočnog zida 2 i opciono prvog donjeg zida 8) je neidentičan/različit u odnosu na polimerni materijal od kojeg je napravljen zaptivni element 6.

[0075] Poželjno, polimerni materijal zaptivnog elementa 6 može biti polietilen (poželjno polietilen niske gustine; LDPE).

[0076] Prema primeru izvođenja, termički zaptivena kesica, poželjno termički zaptivena zatvorena kesica, poželjno ima 4 termički zaptivena kraja (4 strane, krajevi oboda), na primer kvadratnog je ili pravougaonog oblika. Navedena termički zaptivena kesica (Sl.9; 1) može da sadrži ili, alternativno, da se sastoji od para zidova kesice napravljenih od navedenog polimernog materijala ili drugog specifičnog kompostabilnog polimera u obliku filmmaterijala, navedeni zidovi kesice su termički zaptiveni jedan za drugi duž oboda pomoću jedne ili više oblasti termičkog zaptivanja (Sl.9; 2). Primer izvođenja na slici 9 prikazuje zid kesice okrenut nagore (suprotni zid je skriven od pogleda), poligonalnog oblika, poželjno kvadratnog ili pravougaonog oblika. Termički zaptiveni spoljni deo 6 na Sl.9 takođe predstavlja zaptivni element koji se može ukloniti, na primer, pomoću sredstva za sečenje kao što su makaze.

[0077] Prema primeru izvođenja, odeljak kontejnera 4 sadrži prvu zapreminska frakciju 18 i drugu zapreminska frakciju 20. Prva zapreminska frakcija 18 zauzeta je jednodoznom kompozicijom, a druga zapreminska frakcija 20 ne sadrži gore pomenutu kompoziciju. Preciznije, druga zapreminska frakcija 20 može da sadrži gas, poželjno vazduh ili bar jedan inertni gas.

[0078] Drugim rečima, iznad slobodne površine 22 jednodozne kompozicije 1 u odeljku kontejnera 4 nalazi se prostor koji ne sadrži manitol, koji odgovara drugoj zapreminskoj frakciji 20.

[0079] Prema drugom primeru izvođenja, prva zapreminska frakcija je jednaka ili veća od oko polovine ukupne unutrašnje zapremine odeljka kontejnera 4.

[0080] Prema još jednom primeru izvođenja, prva zapreminska frakcija iznosi oko dve trećine ukupne unutrašnje zapremine odeljka kontejnera 4, druga zapreminska frakcija, prema tome, iznosi jednu trećinu ukupne unutrašnje zapremine odeljka kontejnera 4.

[0081] Gore pomenuti ciljevi se dalje postižu pomoću kompleta koji sadrži kontejner 1 ili termički zaptivenu kesicu prema bilo kojem od prethodnih primera izvođenja, kontejner za rastvaranje 30 koji je bar delimično propustljiv za svetlost i levak 24 za prenos jednodozne kompozicije iz kontejnera 1 ili iz termički zaptivene kesice u kontejner za rastvaranje 30.

[0082] Napominje se da se izraz "bar delimično propustljiv za svetlost" koristi da označi kontejner za rastvaranje 30 sa najmanje jednim delom 36 koji je bar delimično providan (na primer: potpuno providan kontejner ili kontejner sa najmanje jednim providnim delom 36), tako da se spolja može videti najmanje jedan deo unutrašnjeg odeljka 26 takvog kontejnera, posebno bez potrebe za njegovim otvaranjem. Ovaj izraz će takođe uključivati kontejner koji sadrži najmanje jedan par providnih delova 36, postavljenih na suprotnim stranama ili kontralateralno.

[0083] Bar delimična propustljivost za svetlost ima dvostruku upotrebu u kontekstu predmetnog pronalaska: sa jedne strane, sagledavanje unutrašnjeg odeljka 26 omogućava utvrđivanje potpunog rastvaranja manitola. Sa druge strane, u nekim primerima izvođenja, takva karakteristika omogućava unošenje odgovarajuće zapremine vode za rastvaranje, ili u svakom slučaju, utvrđivanje da je zapremina vode koja je već prisutna u kontejneru dovoljna za kvantitativno rastvaranje manitola.

[0084] Izraz "odgovarajuća zapremina vode" se, dakle, odnosi na zapreminu vode koja je prisutna ili se može uneti u unutrašnji odeljak, koja je odgovarajuća za potpuno rastvaranje manitola u obliku praha. Prema prvom primeru izvođenja, zapremina vode pogodna za potpuno rastvaranje jednodozne kompozicije sadržane u konetejneru 1 ili u termički zaptivenoj kesici nalazi se u kontejneru za rastvaranje 30.

[0085] Prema drugom primeru izvođenja, kontejner za rastvaranje 30 sadrži merač nivoa 28 za zapreminu vode koja se može uneti (tj. koja treba da se unese) u kontejner za rastvaranje 30 i koja je pogodna za potpuno rastvaranje jednodozne kompozicije sadržane u kontejneru 1 ili u termički zaptivenoj kesici.

[0086] Drugim rečima, u ova dva poslednja primera izvođenja, kontejner za rastvaranje 30 bi već mogao biti napunjen odgovarajućom zapreminom vode, ili bi takav kontejner 30 mogao u početku biti prazan, ali opremljen meračem nivoa 28 tako da korisnik može samostalno uneti odgovarajuću zapreminu vode, tačnije bez pravljenja grešaka.

[0087] Napominje se da izraz "voda" nema posebna ograničenja u predmetnom opisu. Prema primeru izvođenja, voda može sadržati ili se sastojati od dejonizovane vode, demineralizovane vode, mineralne vode (poželjno negazirane) ili vode iz vodovoda.

[0088] U stvari, zapaženo je da bilo koje soli prethodno rastvorene u vodi nemaju negativne efekte na rastvorljivost manitola, što je iznenađujuće, jer bi soli već rastvorene u vodi trebalo da kompetiraju sa manitolom zbog solvatacionog kapaciteta vode, i stoga se očekuje da produžavaju vreme potrebno za rastvaranje praha manitola.

[0089] Sa druge strane, za prah manitola prema predmetnom pronalasku nije zapaženo usporeno rastvaranje, mada kinetika rastvaranja koja opravdava odsustvo usporavanja tek treba da se razjasni.

[0090] Prema primeru izvođenja, voda potrebna za rastvaranje manitola ima suštinski neutralan pH (pH 7,0 ± 0,2), ili je blago bazna, pH je poželjno 8,0 ± 0,5.

[0091] Što se tiče merača nivoa 28, u jednom primeru izvođenja takav indikator bi mogao da sadrži ili da se sastoji od znaka, zareza, linije ili alfanumeričkog karaktera koji se nalazi na kontejneru za rastvaranje 30, posebno na prozoru ili delu 36 koji je bar delimično propustljiv za svetlost.

[0092] Preciznije, drugi bočni zid 34 kontejnera za rastvaranje mogao bi da ograniči takav prozor 36. Prema drugom primeru izvođenja, drugi bočni zid 34 kontejnera za rastvaranje mogao bi da ograniči najmanje dva prozora 36, na primer kontralateralna ili na suprotnim stranama, posebno kako bi se pomoću pozadinskog osvetljenja omogućila provera potpunog rastvaranja manitola.

[0093] Na primer, pozivajući se na primer izvođenja sa slike 8, kontejner za rastvaranje 30 sadrži drugi bočni zid 34 koji se pruža oko druge glavne uzdužne ose Y tako da ograničava unutrašnji odeljak 26.

[0094] Prema primeru izvođenja, drugi bočni zid 34 je povezan sa drugim donjim zidom 38 na prvom aksijalnom kraju 40 kontejnera 30 i, na suprotnom drugom aksijalnom kraju 42, ograničava najmanje jedan otvor 44 za pristup unutrašnjem odeljku 26.

[0095] Što se tiče karakteristika i materijala koji se mogu koristiti za kontejner za rastvaranje 30, poželjne ili dodatne karakteristike pomenute u vezi sa kontejnerom 1 primenjivaće se uz neophodne promene.

[0096] [0080] Prema primeru izvođenja, odnos između težine manitola sadržanog u kontejneru 1 ili termički zaptivenoj kesici i zapremine vode koja se nalazi ili koja se može uneti do merača nivoa 28 u kontejneru za rastvaranje 30 se zajednički bira tako da se dobije - na temperaturi od 25°C i na ambijentalnom pritisku - koncentracija manitola u vodenom rastvoru u rasponu od 0,05 g/ml do 0,213 g/ml, poželjno od 0,1 g/ml do 0,19 g/ml.

[0097] Prema primeru izvođenja, kontejner 1 ili termički zaptivena kesica oblikovno su spregnuti sa kontejnerom za rastvaranje 30 ili su bar delimično uklopljeni u njega.

[0098] Prema drugom primeru izvođenja, kontejner za rastvaranje 30 može da ograniči spojno sedište ili kućište 46 sa kontejnerom 1 ili termički zaptivenom kesicom.

[0099] Na primer, spojno sedište ili kućište 46 može da sadrži udubljenje 48 u kojem su bar delimično smešteni kontejner 1 ili termički zaptivena kesica, na primer delimično, uglavnom ili suštinski u potpunosti.

[0100] Pozivajući se, na primer, na varijantu slika 7 i 8, drugi bočni zid 34 je oblikovan tako da definiše udubljenje 48, pri čemu je na primer dizajniran sa konkavnošću ka spoljašnjosti kontejnera za rastvaranje 30 (tj. na suprotnoj strani u odnosu na unutrašnji odeljak 26).

[0101] Prema primeru izvođenja, kada je kontejner 1 povezan sa spojnim sedištem ili sa kućištem 46, glavne uzdužne ose X, Y su suštinski međusobno paralelne i, pogodno, ne poklapaju se.

[0102] Prema drugom primeru izvođenja, najmanje jedan drugi bočni zid 34 kontejnera za rastvaranje 30 je fleksibilan tako da se unutrašnji odeljak 26 takvog kontejnera 30 može proširiti iz bar delimično sklopljene konfiguracije u proširenu konfiguraciju.

[0103] Prema prvom primeru, drugi bočni zid 34 mogao bi da sadrži najmanje jedan deo 50 u obliku meha, kako bi se omogućila konverzija između gore pomenutih konfiguracija.

[0104] Preciznije, drugi bočni zid 34 mogao bi da sadrži osovinsku alternaciju (u odnosu na drugi glavni uzdužni pravac Y) spoljašnjih cevastih ili prstenastih delova 52 koji su raspoređeni jedan uz drugi i povezani sa unutrašnjim cevastim ili prstenastim delovima 54 koji formiraju jedan ili više delova 50 u obliku meha.

[0105] Na ovaj način, u bar delimično sklopljenoj konfiguraciji, unutrašnji cevasti ili prstenasti delovi 54 smešteni su (tačnije: radijalno) bar delimično u spoljašnjim cevastim ili prstenastim delovima 52, tako da je zapremina unutrašnjeg odeljka 26 manja.

[0106] Međutim, kada se unutrašnji odeljak 26 konvertuje u proširenu konfiguraciju (na primer, povlačenjem osovinskih krajeva 40, 42 kontejnera), unutrašnji cevasti ili prstenasti delovi 54 se pomeraju po osovini duž spoljašnjih cevastih ili prstenastih delova 52, tako da je zapremina unutrašnjeg odeljka 26 veća (bar u odnosu na bar delimično sklopljenu konfiguraciju).

[0107] [0091] Prema drugom primeru, drugi bočni zid 34 mogao bi biti napravljen od najmanje jednog para film-materijala 56, 58 koji su međusobno spojeni (na primer, zaptiveni), poželjno na odgovarajućim perifernim delovima 60, tako da se omogući konverzija između gore pomenutih konfiguracija.

[0108] Prema takvoj varijanti, unutrašnji odeljak 26 je pogodno zatvoren bar takvim parom film-materijala 56, 58.

[0109] Pogodno, dva ili više film-materijala 56, 58 spojena su međusobno, tako da u proširenoj konfiguraciji formiraju samonoseće dno 60 (na primer, u suštini ravno dno).

[0110] Što se tiče levka 24, on se sastoji od dela za ubacivanje praha 64 i dela za ispuštanje praha 66, pri čemu se protok kroz takav levak sužava na mestu gde deo za ubacivanje praha 64 prelazi u deo za ispuštanje praha 66.

[0111] Prema primeru izvođenja, deo 64 za punjenje prahom može biti u obliku skraćenog konusa ili skraćene piramide.

[0112] Prema drugom primeru izvođenja, deo za izbacivanje praha 66 može biti suštinski cevast, ili u obliku skraćenog konusa ili skraćene piramide.

[0113] U mogućem primeru izvođenja, komplet prema bilo kojem od prethodnih primera izvođenja smešten je u sekundarnom, poželjno zaštitnom, kućištu.

[0114] Konačno, gore pomenuti ciljevi postižu se putem postupka upotrebe kompleta - prema bilo kojem od gore ilustrovanih primera izvođenja - koji uključuje sledeće korake:

[0116] i) uklanjanje zaptivnog elementa iz kontejnera 1 ili iz termički zaptivene kesice (na primer, kidanje dela termički zaptivene kesice);

[0117] ii) prenošenje jednodozne kompozicije iz kontejnera 1 ili iz termički zaptivene kesice u kontejner za rastvaranje 30 korišćenjem levka 24;

[0118] iii) potpuno rastvaranje praha manitola u zapremini vode, čime se dobija jednodozni rastvor.

[0120] Prema primeru izvođenja, korak prenošenja ii) može uključivati sledeće potkorake:

[0121] ii.a) prvo sipanje najmanje jednog dela odgovarajuće zapremine vode u kontejner 1 ili u termički zaptivenu kesicu, kako bi se izvršilo prethodno rastvaranje praha manitola; ii.b) zatim prenošenje prethodnog rastvora manitola iz potkoraka ii.a) u kontejner za rastvaranje 30. Na primer, potkorak ii. a) može uključivati najmanje jednu operaciju (prethodnog)mućkanja i/ili mešanja. Izraz "(prethodno)mućkanje" se koristi da označi operaciju prethodnog mućkanja i/ili mućkanja.

[0122] U stvari, manitol je slabo protočan prah, tako da ovaj primer izvođenja omogućava da se izbegne dosadno začepljivanje levka, jer voda daje povećanu protočnost.

[0123] Prema primeru izvođenja, kontejner 1 ili termički zaptivena kesica mogu sadržati dodatni merač nivoa. Na ovaj način, tokom potkoraka ii. a), deo zapremine vode može se sipati u odeljak kontejnera 4 dok ne dostigne nivo koji odgovara takvom dodatnom meraču nivoa.

[0124] U kvantitativnom smislu, prema primeru izvođenja, jednodozni rastvor iz koraka iii) može sadržati oko 50 g manitola u najmanje 350 ml vode (poželjno oko 50 g manitola u 500 ml vode).

[0125] Prema još jednom primeru izvođenja, jednodozni rastvor iz koraka iii) može sadržati oko 100 g manitola u najmanje 600 ml vode (poželjno oko 100 g manitola u 700 ml vode).

[0126] Prema još jednom primeru izvođenja, jednodozni rastvor iz koraka iii) može sadržati oko 150 g manitola u najmanje 800 ml vode (poželjno oko 150 g manitola u 900 ml vode).

[0127] U svakom slučaju, principi kojih se treba pridržavati pri određivanju količine praha manitola i odgovarajuće zapremine vode su: a) željena efikasnost jednodoznog rastvora; i b) ne prelaziti koncentraciju zasićenja na temperaturi konzumiranja rastvora.

[0128] Poželjno, korak rastvaranja iii) može uključivati sledeće potkorake:

[0130] iii.a) hermetičko zaptivanje (na primer, zatvaranje) kontejnera za rastvaranje 30; iii.b) mućkanje kontejnera za rastvaranje 30 iz potkoraka iii.a) dok, uz korišćenje dela 36 pomenutog kontejnera koji je bar delimično propustljiv za svetlost, precipitati/sedimenti u jednodoznom rastvoru ne nestanu.

[0132] Što se tiče potkoraka iii. a), kontejner za rastvaranje može sadržati poklopac ili element za zatvaranje 68, koji se može reverzibilno povezati sa kontejnerom za rastvaranje 30, na primer sa njegovim vratom 70.

[0133] Na primer, poklopac ili element za zatvaranje 68 i kontejner za rastvaranje 30 (ili vrat kontejnera 70) mogu biti opremljeni komplementarnim navojnim sredstvom 72.

[0134] Što se tiče vremena izvođenja koraka iii. b), u primeru izvođenja, mućkanje bi moglo da se izvodi - za masu jednodozne kompozicije od 50 do 100 g - u vremenskom periodu od 15 sekundi do 2 minuta.

[0135] Neki primeri će biti dati u nastavku ovog teksta isključivo kao neograničavajući primeri.

[0136] PRIMERI.

[0138] Primer 1: karakterizacija manitola.

[0139] Specifikacije manitola koji se može koristiti prema predmetnom pronalasku prikazane su u Tabeli 2 u nastavku. Testovi su sprovedeni u skladu sa referentnim standardima Evropske farmakopeje koji su bili na snazi na datum prioriteta predmetne patentne prijave.

[0140] Testirani proizvod je manitol farmaceutskog kvaliteta pod nazivom Pearlitol<®>PF, šifra 050054, proizvođač Faravelli Group S.p.A.

[0142] Tabela 2

[0145]

[0147] Primer 2: Profil veličine čestica.

[0149] Profil veličine čestica tri različita uzorka koja se razlikuju po broju serije u Tabeli 3 u nastavku, verifikovan je pre i posle prosejavanja sprovedenog radi ujednačavanja linijskog punjenja kontejnera na industrijskom nivou.

[0151] Tabela 3

[0153]

[0154]

[0156] Iz prethodne tabele se može videti da prosejavanje ima efekat rastresanja u odnosu na krupnije frakcije veličine zrna (≥ 600 µm), čija fragmentacija dovodi do različitog procenta obogaćivanja sitnijih frakcija veličine zrna 100-250 µm.

[0157] Veličina zrna jednodozne kompozicije u daljoj proizvodnoj seriji sumirana je u Tabeli 4 u nastavku, dok poslednja kolona sa desne strane prikazuje procenat po težini svake od frakcija naznačenih u centralnoj koloni:

[0158] Tabela 4

[0161]

[0163] Primer 3: Studija rastvaranja u funkciji pH vrednosti vode.

[0165] Zatim je proučavana rastvorljivost praha manitola u sledeće tri vrste komercijalne negazirane vode:

[0167] - Sangemini: pH na izvoru 6,2;

[0168] - Antica Fonte Boario: pH na izvoru 7,0;

[0169] - Panna Toscana: pH na izvoru 8,0.

[0171] Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 5 u nastavku:

[0173] Tabela 5

[0175]

[0176] Iz gornje tabele može se zaključiti da je rastvaranje 150 g manitola u 900 ml vode otežano: potpuno rastvaranje traje više od 6 minuta u vodi sa slabo kiselim ili neutralnim pH, ali je ovo vreme suštinski prepolovljeno pod uslovima slabo baznog pH.

[0177] Ta okolnost je čudna i još uvek neobjašnjena u slučaju najkritičnije količine koju treba rastvoriti, 150 g: eksperimentalni dokazi pokazuju da blago bazni pH skraćuje vreme rastvaranja, iako za to ne postoje teorijske pretpostavke, jer se očekuje da se manitol (sam blago bazan u rastvoru) bolje rastvara pri blago kiselom pH.

[0178] Međutim, ubrzanje rastvaranja u funkciji pH vrednosti ne može se zapaziti kod uzoraka od 100 g ili 50 g manitola.

[0180] Primer 4: Procedura punjenja jednodoznih kontejnera.

[0182] Manitol u prahu je slabo protočan prah koji, baš kao i svaki fini prah, ima izvesnu tendenciju da se aglomeriše pod pritiskom. Za rastresanje većih grudvica praha koristi se bubnjasti centrifugalni sitasti mešač kroz koji se propušta sva masa čestica praha pre mešanja koje prethodi odmeravanju u kontejner.

[0183] Korišćena je mreža sa okcima od 3 mm, mnogo većim od veličine ili prečnika čestica manitola (poželjno, najmanje 90% ima prečnik od 1 µm do 250 µm).

[0184] Ovaj korak obično dodatno smanjuje gustinu praha koji brzo udara o ivice otvora mreže, izazivajući smanjenje gustine zbog povećanja neurednog rasporeda čestica što - na osnovu prethodnih dokaza - može povećati zapreminu materijala čak i za 30%.

[0185] Sada je iznenađujuće primećeno da upotreba takvog šejkera sa sitom omogućava ubrzanje procesa punjenja jednodoznih kontejnera do 50%, skraćujući vreme zastoja i nastanak otpada zbog neispravnog punjenja.

[0186] S obzirom na veličinu čestica manitola, propuštanje kroz mrežu mnogo krupniju nego što je prethodno naznačeno ne bi bilo efikasno za smanjenje njihove veličine, ali se pokazuje izuzetno korisnim u orijentisanju i pakovanju čestica praha, omogućavajući dobijanje - kratkim propuštanjem - mnogo veće prolazne gustine, od oko 0,73 g/ml, mereno u laboratoriji, što znatno olakšava brže spuštanje praha u kontejner za jednokratnu upotrebu.

[0187] Izgleda da ovo ponašanje potiče od orijentacije čestica koje se bolje međusobno pakuju. Pored toga, sa materijalom koji je već zgusnut u trenutku odmeravanja u kontejneru za jednokratnu upotrebu, ovo omogućava skraćenje vremena odmeravanja i upotrebu manjih boca, bez dodatnog taloženja u zapremini, koje bi se neizbežno dogodilo dok se napunjeni kontejner za jednokratnu upotrebu kreće ka označavanju.

[0188] Primer 5: Studija rastvaranja u funkciji distribucije veličine čestica i gustine upotrebljenog praha manitola.

[0190] Upoređene su brzine rastvaranja dva tipa praha manitola:

[0191] - Tip 1: manitol koji je predmet ovog pronalaska (Pearlitol<®>PF; prema Primeru 1) u obliku praha sa nasipnom gustinom od 0,40 do 0,65 g/ml i profilom veličine čestica iz Tabele 6 u nastavku:

[0193] Tabela 6

[0195]

[0197] Prema tome, kod manitola tipa 1 oko 96,6% po težini, čestica praha ima distribuciju veličine čestica od 1 µm do 500 µm;

[0198] - Tip 2: referentni manitol (Pearlitol<®>500 DC, koji prodaje Roquette) u obliku praha sa gustinom od oko 0,673 / 0,683 g/ml (vrednosti dobijene u dva različita merenja) i gde 100% po težini čestica praha ima distribuciju veličine čestica preko 500 µm, posebno od 520 µm do 850 µm. Ova veličina čestica praha je dobijena naknadnim operacijama prosejavanja.

[0199] Sa operativne tačke gledišta, testovi rastvaranja su sprovedeni uz praćenje referentnih analitičkih specifikacija gotovog proizvoda: "Rastvoriti propisanu količinu proizvoda u prahu u naznačenoj količini prečišćene vode. Ručno mešati štapićem dok se rastvaranje ne završi. Izmeriti vreme potrebno za završetak rastvaranja." Upotrebljena destilovana voda imala je temperaturu od oko 19,4°C i testovi su sprovedeni na atmosferskom pritisku (1 atm), a mešanje je po tipu bilo ručno, izvršeno od strane stručnog analitičara. Rezultati predmetne studije rastvaranja prikazani su u Tabeli 7 u nastavku.

[0201] Tabela 7

[0203]

[0204]

[0206] Tabela 7, gore, pokazuje da je - u oba izvedena testa - brzina rastvaranja manitola u obliku praha koji je predmet ovog pronalaska, ispod jednog minuta. Uzimajući u obzir iste uslove, manitolu u obliku praha tipa 2 (sa većom gustinom i raspodelom veličine čestica) potrebno je da bi se rastvorio više od 3 minuta i više od 7 minuta.

[0207] Primer 6: Podaci o stabilnosti manitola u obliku praha koji je predmet ovog pronalaska.

[0208] Testirana je stabilnost manitola u obliku praha koji je predmet ovog pronalaska, i on je dobijen u termički zaptivenoj kesici napravljenoj od kompostabilnog materijala. Pedeset grama navedenog praha je skladišteno 6 meseci na 40°C/75% RH (Test 1) i 6 meseci na 25°C/60% RH (Test 2). Testovi su izvedeni da bi se proverili parametri navedeni u Tabelama 8 i 9 u nastavku, u vremenima T0-T6 naznačenim kao: T0 = trenutak ubacivanja u klimatizovanu sredinu, T1 = jedan mesec posle vremena T0, T2 = dva meseca posle vremena T0, T3 = tri meseca posle vremena T0, T4 = četiri meseca posle vremena T0, T5 = pet meseci posle vremena T0, T6 = šest meseci posle vremena T0.

[0210] Tabela 8

[0212]

[0213]

[0215] Tabela 9

[0216]

[0217]

[0219] Tabela 8 i Tabela 9 gore, potvrđuju da su, pod uslovima ubrzanog ispitivanja stabilnosti i dugoročne stabilnosti u klimatizovanom prostoru II, izmereni parametri praha manitola sadržanog u termički zaptivenoj kesici koja je predmet ovog pronalaska ostali stabilni tokom trajanja testa.

[0220] Inovativno, predmetni pronalazak je omogućio postizanje unapred postavljenih ciljeva.

[0221] Preciznije, predmetni pronalazak omogućava potpuno rastvaranje praha manitola, lako i pod radnim uslovima krajnjeg korisnika.

[0222] Pogodno, karakteristike zaptivnog elementa i kontejnera posebno su dizajnirane tako da obezbede dobro skladištenje, kao i lako otvaranje kontejnera od strane korisnika.

[0223] Pogodno, gore objašnjene pH vrednosti omogućavaju povećanje brzine rastvaranja manitola i time čine da upotreba predmetne kompozicije bude lakša.

[0224] Pogodno, dizajn kontejnera za rastvaranje omogućava uštedu velike količine prostora i/ili težine, dovodeći time do značajne logističke i proizvodne prednosti.

[0225] Pogodno, postupak koji je predmet ovog pronalaska omogućava kompenzaciju loše protočnosti praha manitola, čiji prenos je potpomognut rastvaračem.

[0226] Pogodno, termički zaptivena kesica koja sadrži manitol koji je predmet ovog pronalaska ne pokazuje nikakve teškoće u odlaganju kao posebnog otpada, jer je manitol prirodni proizvod koji ne zahteva posebnu pažnju prilikom reciklaže, i termički zaptivena kesica se može odložiti u uobičajeni komunalni organski otpad.

[0227] Predmet ovog pronalaska je

[0229] kontejner (1), poželjno jednodozni kontejner ili jednodozna termički zaptivena kesica, koji sadrže jednodoznu kompoziciju manitola u obliku praha, pri čemu je jednodozna kompozicija manitola u obliku praha onakva kako je definisano u patentnom zahtevu 1; navedeni kontejner (1) se može dobiti ili se dobija pomoću postupka koji uključuje sledeće korake:

[0230] a) rastresanje koherentne mase praha manitola kako bi se od navedene koherentne mase dobila dezintegrisana masa;

[0231] b) punjenje više kontejnera rastresitom masom iz koraka a);

[0233] pri čemu korak a) uključuje rastresanje centrifugalnom silom, i pri čemu je nasipna gustina koherentne mase manja od nasipne gustine rastresite mase.

[0235] Poželjno, navedena nasipna gustina koherentne mase je manja od nasipne gustine rastresite mase za procenat od 1% do 40%, poželjno u rasponu od 1% do 30%, još poželjnije u rasponu od 5% do 15%, u odnosu na gustinu rastresite mase.

[0236] Poželjno, navedena centrifugalna sila se primenjuje pomoću bubnjastog centrifugalnog šejkera sa sitom.

[0237] Poželjno, korak a) uključuje sledeće potkorake:

[0239] a.i) prosejavanje koherentne mase praha manitola; i

[0240] a.ii) pakovanje proizvoda iz potkoraka a.i).

[0242] Poželjno, u potkoraku a.ii) prah manitola se proteruje kroz mrežu sa okcima od 2.0 do 5.0 milimetara, poželjno od 2.0 do 4.0 milimetra, još poželjnije od 2.5 do 3.5 milimetara, a još poželjnije od 3.0 milimetra.

[0243] Poželjno, navedena nasipna gustina praha manitola na kraju potkoraka a.ii) je od 0.66 do 0.90 g/ml, poželjno od 0.66 do 0.84 g/ml, poželjnije od 0.68 do 0.78 g/ml, i još poželjnije od 0.70 do 0.75 g/ml.

[0244] Na kraju koraka b), prah manitola u kontejneru ima nasipnu gustinu od 0.50 do 0.62 g/ml.

[0245] Na kraju koraka b), prah manitola sadrži količinu od 90% do 100% po težini čestica praha sa distribucijom veličine čestica od 1 µm do 500 µm, poželjno od 1 µm do 400 µm, poželjnije od 1 µm do 300 µm.

[0246] Poželjno, jednodozna kompozicija ne sadrži ekscipijente i/ili pirogene supstance.

[0247] [0149] Poželjno navedeni kontejner (1) ograničava odeljak kontejnera (4) pri čemu odeljak kontejnera (4) sadrži prvu zapreminska frakciju i drugu zapreminska frakciju, i pri čemu je - na kraju koraka b) - prva zapreminska frakcija zauzeta jednodoznom kompozicijom, i druga zapreminska frakcija navedenog odeljka ne sadrži navedenu kompoziciju i, poželjno, pri čemu prva zapreminska frakcija predstavlja oko dve trećine ukupne unutrašnje zapremine odeljka kontejnera (4), i druga zapreminska frakcija predstavlja oko jednu trećinu ukupne unutrašnje zapremine.

[0248] Navedena jednodozna kompozicija sadrži, ili se sastoji, od manitola u količini od 50 do 200 grama, pri čemu je navedeni manitol u obliku praha, pri čemu navedeni prah ima nasipnu gustinu od 0.50 do 0.62 g/ml i sadrži čestice praha, i pri čemu procenat od 90% do 100% težine čestica praha ima distribuciju veličine čestica od 1 µm do 500 µm.

[0249] Poželjno, manitol sadržan u navedenoj jednodoznoj kompoziciji prisutan je u procentu od 97% do 100% po težini, poželjno u procentu od 100% po težini, u odnosu na ukupnu težinu navedene kompozicije, pri čemu je navedena nasipna gustina navedenog praha manitola od 0.50 g/ml do 0.62 g/ml, i pri čemu jednodozna kompozicija ne sadrži ekscipijente i/ili pirogene supstance.

[0250] Poželjno, u tome sadržana jednodozna kompozicija koristi se u lečenju konstipacije ili je za upotrebu u vidu purgativa koji se daje pacijentu pre kolonoskopskog pregleda.

[0251] Poželjno, kontejner (1), poželjno jednodozni kontejner ili jednodozna termički zaptivena kesica, pri čemu se navedena jednodozna kompozicija prema gore definisanom, nalazi u odeljku kontejnera (4) hermetički zaptivenom uklonjivim zaptivnim elementom (6).

[0252] Poželjno, navedeni kontejner je termički zaptivena kesica, poželjno jednodozna termički zaptivena kesica, koja sadrži jednodoznu kompoziciju kako je gore definisano, u odeljku kontejnera (4) hermetički zaptivenom uklonjivim ili kidajućim zaptivnim elementom, pri čemu je navedena termički zaptivena kesica napravljena od polimernog materijala kompostabilnog prema standardu UNI EN 13432 ili ASTM D6400.

[0253] Poželjno, odeljak kontejnera (4) sadrži prvu zapreminska frakciju i drugu zapreminska frakciju, pri čemu je prva zapreminska frakcija zauzeta jednodoznom kompozicijom, poželjno do oko dve trećine ukupne unutrašnje zapremine navedenog odeljka (4), i pri čemu druga zapreminska frakcija ne sadrži navedenu kompoziciju, i čini poželjno oko jednu trećinu ukupne unutrašnje zapremine.

[0254] Poželjno, jednodozna kompozicija praha manitola koja se nalazi u pomenutom kontejneru (1), kao što je gore objavljeno, namenjena je za upotrebu u lečenju konstipacije ili za upotrebu u vidu purgativa koji se daje pacijentu pre izvođenja endoskopskog pregleda.

[0255] SPISAK REFERENTNIH BROJEVA

[0257]

[0259] 1 kontejner, poželjno jednodozni kontejner 40 prvi aksijalni kraj

[0260] prvi bočni zid 42 drugi aksijalni kraj

[0261] odeljak kontejnera 44 otvor za pristup

[0262] zaptivni element 46 spojno sedište ili kućište

[0263] prvi donji zid 48 udubljenje

[0264] komplet 50 deo u obliku meha

[0265] prvi aksijalni kraj 52 spoljašnji cevasti ili prstenasti delovi drugi aksijalni kraj 54 unutrašnji cevasti ili prstenasti delovi otvor za pristup 56 film-materijal

[0266] prva zapreminska frakcija 58 film-materijal

[0267] druga zapreminska frakcija 60 periferni delovi

[0268] prazna površina 62 samopodržavajuće dno

[0269] levak 64 deo za punjenje prahom unutrašnji odeljak 66 deo za izbacivanje praha

[0270] merač nivoa 68 poklopac ili element za zatvaranje kontejner za rastvaranje 70 vrat kontejnera

[0271] sigurnosna zaptivka 72 komplementarno navojno sredstvo drugi bočni zid X prva glavna uzdužna osa

[0272] prozor ili deo koji propušta svetlost Y druga glavna uzdužna osa drugi bočni zid

Claims (25)

1. PATENTNI ZAHTEVI

1. Jednodozna kompozicija koja sadrži ili se sastoji od manitola u količini od 50 do 200 grama, pri čemu je navedeni manitol u obliku praha, pri čemu navedeni prah ima nasipnu gustinu od 0.50 do 0.62 g/ml i sadrži čestice praha, pri čemu procenat od 90% do 100% po težini čestica praha ima dimenzije od 1 µm do 500 µm.

2. Jednodozna kompozicija prema prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu procenat manitola iznosi 97% do 100% po težini, poželjno procenat iznosi 100% po težini, u odnosu na ukupnu težinu navedene kompozicije, pri čemu je navedena nasipna gustina navedenog praha od 0.50 g/ml do 0.62 g/ml, i pri čemu jednodozna kompozicija ne sadrži ekscipijente i/ili pirogene supstance.

3. Jednodozna kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, za upotrebu u lečenju konstipacije, ili za upotrebu u vidu purgativa koji će se primeniti kod pacijenta pre kolonoskopskog pregleda.

4. Kontejner (1), poželjno jednodozni kontejner, koji sadrži jednodoznu kompoziciju prema patentnom zahtevu 1 ili 2 u odeljku kontejnera (4) hermetički zaptivenom uklonjivim zaptivnim elementom (6).

5. Termički zaptivena kesica, poželjno jednodozna termički zaptivena kesica, koja sadrži jednodoznu kompoziciju prema patentnom zahtevu 1 ili 2 u odeljku kontejnera (4) hermetički zaptivenom uklonjivim ili kidajućim zaptivnim elementom, pri čemu je navedena termički zaptivena kesica napravljena od polimernog materijala kompostabilnog prema UNI EN 13432 ili ASTM D6400 standardu.

6. Kontejner prema patentnom zahtevu 4 ili kesica prema patentnom zahtevu 5, pri čemu odeljak kontejnera (4) sadrži prvu zapreminsku frakciju i drugu zapreminsku frakciju, pri čemu je prva zapreminska frakcija zauzeta jednodoznom kompozicijom, poželjno do oko dve trećine ukupne unutrašnje zapremine navedenog odeljka (4), i pri čemu druga volumenska frakcija ne sadrži navedenu kompoziciju, i čini poželjno oko jednu trećinu ukupne unutrašnje zapremine.

7. Komplet koji sadrži:

- kontejner (1) prema patentnom zahtevu 4 ili 6 ili termički zaptivenu kesicu prema patentnom zahtevu 5 ili 6;

- kontejner za rastvaranje (30) koji je bar delimično propustljiv za svetlost:

a) u kojem se nalazi zapremina vode pogodna za potpuno rastvaranje jednodozne kompozicije sadržane u kontejneru (1) ili sadržane u termički zaptivenoj kesici;

ili

b) sadrži merač nivoa (28) za zapreminu vode koja može da se uvede u kontejner za rastvaranje (30) i pogodna je za potpuno rastvaranje jednodozne kompozicije sadržane u kontejneru (1) ili u termički zaptivenoj kesici; i

- levak (24) za prenos jednodozne kompozicije iz kontejnera (1) u kontejner za rastvaranje (30).

8. Komplet prema prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu je odnos između težine manitola sadržanog u kontejneru (1) ili u termički zaptivenoj kesici i zapremine vode sadržane ili koja se može uvesti do merača nivoa (28) u kontejneru za rastvaranje (30) zajednički odabrane tako da se dobije - na temperaturi od 25°C - koncentracija manitola u vodenom rastvoru od 0.05 g/ml do 0.213 g/ml, poželjno od 0.1 g/ml do 0.19 g/ml.

9. Komplet prema bilo kojem od patentnih zahteva 7‑8, pri čemu:

- kontejner (1) ili termički zaptivena kesica oblikovno su povezani ili bar delimično uklopljeni u kontejner za rastvaranje (30); ili

- bar jedan zid kontejnera za rastvaranje (30) je fleksibilan tako da se unutrašnji odeljak (26) navedenog kontejnera može proširiti iz bar delimično sklopljene konfiguracije u proširenu konfiguraciju.

10. Postupak za upotrebu kompleta prema bilo kojem od patentnih zahteva 7‑9, koji uključuje sledeće korake:

i) uklanjanje zaptivnog elementa (6) iz kontejnera (1) ili iz termički zaptivene kesice;

ii) prenošenje jednodozne kompozicije iz kontejnera (1) ili iz termički zaptivene kesice u kontejner za rastvaranje (30) korišćenjem levka (24);

iii) potpuno rastvaranje praha manitola u zapremini vode, čime se dobija jednodozni rastvor.

11. Postupak prema prethodnom patentnom zahtevu, pri čemu:

- korak ii) uključuje sledeće potkorake:

ii.a) prvo sipanje najmanje jednog dela odgovarajuće zapremine vode u kontejner (1) ili u termički zaptivenu kesicu, tako da se prethodno rastvori prah manitola;

ii.b) zatim prenošenje prethodnog rastvora manitola iz potkoraka ii.a) u kontejner za rastvaranje (30);

i/ili

- pri čemu korak iii) uključuje sledeće potkorake:

iii.a) hermetičko zaptivanje kontejnera za rastvaranje (30);

iii.b) mućkanje kontejnera za rastvaranje (30) iz potkoraka iii.a) dok, uz korišćenje dela (36) navedenog kontejnera bar delimično propustljivog za svetlost, precipitati/sedimenti u jednodoznom rastvoru ne nestanu.

12. Kontejner (1), poželjno jednodozni kontejner ili jednodozna termički zaptivena kesica, koji sadrže jednodoznu kompoziciju manitola u obliku praha kako je definisano u patentnom zahtevu 1; navedeni manitol u obliku praha može se dobiti ili je dobijen pomoću postupka koji uključuje sledeće korake:

a) rastresanje koherentne mase praha manitola, tako da se od navedene koherentne mase dobije dezintegrisana masa;

b) punjenje više kontejnera rastresitom masom iz koraka a);

pri čemu korak a) uključuje rastresanje centrifugalnom silom, i pri čemu je nasipna gustina koherentne mase manja od nasipne gustine rastresite mase.

13. Kontejner (1) prema patentnom zahtevu 12, pri čemu je navedena nasipna gustina koherentne mase manja od nasipne gustine rastresite mase za procenat od 1% do 40%, poželjno od 1% do 30%, još poželjnije od 5% do 15%, u odnosu na nasipnu gustinu rastresite mase.

14. Kontejner (1) prema patentnom zahtevu 12 ili 13, pri čemu se navedena centrifugalna sila primenjuje pomoću bubnjastog centrifugalnog šejkera sa sitom.

15. Kontejner (1) prema bilo kojem od patentnih zahteva 12‑14, pri čemu korak a) uključuje sledeće potkorake:

a.i) prosejavanje koherentne mase praha manitola; i

a.ii) pakovanje proizvoda iz potkoraka a.i).

16. Kontejner (1) prema bilo kojem od patentnih zahteva 12‑15, pri čemu se - u potkoraku a.ii) - prah manitola proteruje kroz kroz mrežu sa okcima od 2.0 do 5.0 milimetara, poželjno od 2.0 do 4.0 milimetra, još poželjnije od 2.5 do 3.5 milimetara, još poželjnije od 3.0 milimetra.

17. Kontejner (1) prema bilo kojem od patentnih zahteva 12‑16, pri čemu na kraju koraka b), prah manitola u kontejneru ima nasipnu gustinu od 0.50 do 0.62 g/ml.

18. Kontejner (1) prema bilo kojem od patentnih zahteva 12‑17, pri čemu na kraju koraka b), prah manitola sadrži količinu od 90% do 100% po težini čestica praha sa dimenzijom od 1 µm do 500 µm poželjno od 1 µm do 400 µm, poželjnije od 1 µm do 300 µm.

19. Kontejner (1) prema bilo kojem od patentnih zahteva 12‑18, pri čemu jednodozna kompozicija ne sadrži ekscipijente i/ili pirogene supstance.

20. Kontejner (1) prema bilo kojem od patentnih zahteva 12‑19, pri čemu kontejner (1) ograničava odeljak kontejnera (4), pri čemu odeljak kontejnera (4) sadrži prvu zapreminsku frakciju i drugu zapreminsku frakciju, i pri čemu je - na kraju koraka b) -prva zapreminska frakcija zauzeta jednodoznom kompozicijom, i druga zapreminska frakcija navedenog odeljka ne sadrži navedenu kompoziciju, i poželjno pri čemu prva zapreminska frakcija iznosi oko dve trećine ukupne unutrašnje zapremine odeljka kontejnera (4), druga zapreminska frakcija iznosi oko jednu trećinu ukupne unutrašnje zapremine.

21. Kontejner (1) prema bilo kojem od patentnih zahteva 12‑20, pri čemu navedena jednodozna kompozicija sadrži ili se sastoji od manitola u količini od 50 do 200 grama, pri čemu je navedeni manitol u obliku praha, pri čemu navedeni prah ima nasipnu

gustinu od 0.50 do 0.62 g/ml i sadrži čestice praha, i pri čemu procenat od 90% do 100% po težini čestica praha ima dimenziju čestica od 1 µm do 500 µm.

22. Kontejner (1) prema bilo kojem od patentnih zahteva 12‑21, pri čemu je manitol sadržan u navedenoj jednodoznoj kompoziciji prisutan u procentu od 97% do 100% po težini, poželjno u procentu od 100% po težini, u odnosu na ukupnu težinu navedene kompozicije, pri čemu je navedena nasipna gustina navedenog praha manitola od 0.50 g/ml do 0.62 g/ml, i pri čemu jednodozna kompozicija ne sadrži ekscipijente i/ili pirogene supstance.

23. Kontejner (1), poželjno jednodozni kontejner ili jednodozna termički zaptivena kesica, pri čemu je navedena jednodozna kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 12‑22, sadržana u odeljku kontejnera (4) hermetički zaptivenom uklonjivim zaptivnim elementom (6).

24. Kontejner (1) prema bilo kojem od patentnih zahteva 12‑23, pri čemu je navedeni kontejner termički zaptivena kesica, poželjno jednodozna termički zaptivena kesica, koja sadrži jednodoznu kompoziciju prema bilo kojem od patentnih zahteva 12‑23, u odeljku kontejnera (4) hermetički zatvorenom uklonjivim ili kidajućim zaptivnim elementom, pri čemu je navedena termički zaptivena kesica napravljena od polimernog materijala kompostabilnog prema UNI EN 13432 ili ASTM D6400 standardu.

25. Kontejner (1) prema bilo kojem od patentnih zahteva 12‑24, pri čemu odeljak kontejnera (4) sadrži prvu zapreminsku frakciju i drugu zapreminsku frakciju, pri čemu prva zapreminska frakcija zauzeta jednodoznom kompozicijom, poželjno do oko dve trećine ukupne unutrašnje zapremine navedenog odeljka (4), i pri čemu druga zapreminska frakcija ne sadrži navedenu kompoziciju, i predstavlja poželjno oko jednu trećinu ukupne unutrašnje zapremine.