ES3070577T3

ES3070577T3 - Immunoproteasome inhibitors

Info

Publication number: ES3070577T3
Application number: ES18822543T
Authority: ES
Inventors: Yan Lou; Timothy Duncan Owens; Kenneth Albert Brameld; David Michael Goldstein
Original assignee: Principia Biopharma Inc
Current assignee: Principia Biopharma Inc
Priority date: 2017-11-16
Filing date: 2018-11-14
Publication date: 2026-06-16
Anticipated expiration: 2038-11-14
Also published as: US20240199655A1; EP3710458A1; IL274523B2; CL2020001244A1; MX2020005046A; TW201930264A; WO2019099582A1; AU2018367515A1; CN111491938A; CA3080949A1; CO2020007150A2; AU2018367515B2; JP7277457B2; SG11202003867SA; CA3080949C; TWI837104B; IL274523A; NZ764393A; KR102625984B1; PH12020550580A1

Abstract

Aquí se describen compuestos, como un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que son inhibidores del inmunoproteasoma (como LMP2 y LMP7). Los compuestos aquí descritos pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades tratables mediante la inhibición de los inmunoproteasomas. También se incluyen composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y procesos para su preparación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0003] Inhibidores de inmunoproteasoma

[0005] Antecedentes de la divulgación

[0007] En eucariotas, la degradación de proteínas está mediada a través de la ruta de ubiquitina en la que las proteínas objetivo de destrucción están ligadas al polipéptido de 76 aminoácidos ubiquitina. Las proteínas ubiquitinadas después sirven como sustratos para el proteasoma 26S, una proteasa multicatalítica, que escinde proteínas en péptidos cortos a través de la acción de sus tres principales actividades proteolíticas. La degradación mediada por proteasoma desempeña un papel clave en muchos procesos, tales como la presentación de antígenos en el contexto del complejo principal de histocompatibilidad (MHC, por sus siglas en inglés) clase 1, apoptosis y viabilidad celular, procesamiento de antígenos, activación de NF-KB, y transducción de señales proinflamatorias.

[0009] El proteasoma 20S es un complejo de proteasa multicatalítica con forma de cilindro de 700 kDa que comprende 28 subunidades, clasificadas como tipo alfa y beta, que se disponen en 4 anillos heptaméricos apilados. En la levadura y otras eucariotas, 7 diferentes subunidades forman los anillos externos y 7 diferentes subunidades comprenden los anillos internos. Las subunidades alfa sirven como sitios de unión para los complejos reguladores 19S y 11S, así como una barrera física para la cámara proteolítica interna formada por los dos anillos subunitarios. Por lo tanto,in vivo, se cree que el proteasoma existe como una partícula de 26S. Los experimentosin vivohan demostrado que la inhibición de la forma 20S del proteasoma puede fácilmente correlacionarse a la inhibición del proteasoma 26S.

[0010] Además del proteasoma constitutivo, que se expresa de manera ubicua, existe un complejo alternativo, el inmunoproteasoma, que puede encontrarse en células inmunitarias y/o en células expuestas a citocinas inflamatorias, tales como IFN- γ y TNF- α. El inmunoproteasoma difiere del proteasoma constitutivo en su composición de subunidades. Este contiene subunidades con actividad de proteasa tipo quimotripsina ( β5i/LMP7), tipo caspasa ( β1i/LMP2) y tipo tripsina ( β2i) que reemplazan a sus contrapartes en el proteasoma constitutivo ( β5c, β1c, y β2c respectivamente). Cuando las tres subunidades inducibles por IFN- γ están presentes, el proteasoma se denomina “inmunoproteasoma”. Por lo tanto, las células eucarióticas pueden poseer dos formas de proteasomas en relaciones variables. El inmunoproteasoma desempeña un papel esencial en la generación del repertorio de péptido antigénico y en el moldeado de la respuesta de linfocitos T CD8+ restringida por MHC de clase 1 (ver Basleret al. Immunoproteasomes down-regulate presentation of a subdominant T cell epitope from lymphocytic choriomeningitis virus. J Immunol 173:3925-3934 (2004); Moebius, J., M.et al. 2010. Immunoproteasomes are essential for survival and expansion of T cells in virus-infected mice, Eur J Immunol 40:3439-3449).

[0012] La función del inmunoproteasoma no se limita solo a presentación de MHC de clase 1, sino que también está involucrada en un número de trastornos patológicos incluidas las neoplasias hematológicas, enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias. Los inhibidores de proteasoma comercialmente disponibles Bortezomib y Carfilzomib, que han sido validados en el mieloma múltiple y otras enfermedades, parecen dirigirse a los constitutivos y a los inmunoproteasomas indiscriminadamente. Esta falta de especificidad puede, en parte, explicar algunos de los efectos secundarios de estos agentes. Puede, no obstante, ser posible mantener las eficacias terapéuticas (tales como las eficacias antilinfoma y antimieloma) de estos inmunoproteasomas sin cambios y, al mismo tiempo, aumentar el índice terapéutico, al dirigirse selectivamente al inmunoproteasoma. Por lo tanto, los inhibidores que inhiben selectivamente el inmunoproteasoma son de interés.

[0014] LMP7/ β5i es una subunidad esencial del inmunoproteasoma. Regula la producción de citocina inflamatoria y las funciones de las células inmunitarias más allá de su papel en la generación de epítopos restringidos MHC de clase l. Un inhibidor de LMP7 de molécula pequeña, PR-957, ha demostrado que bloquea de manera potente la diferenciación de Th1/17 humano y de ratón (ver Muchamuel, T.,et al. 2009. A selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP7 blocks cytokine production and attenuates progression of experimental arthritis. Nat Med 15:781-787; Kalim, K. W.,et al. 2012. Immunoproteasome Subunit LMP7 Deficiency and lnhibition Suppresses Th1 and Th17 but Enhances Regulatory T Cell Differentiation. J. Immunol. 189: 4182-4293) y las funciones efectoras de linfocitos B y la producción de citocinas proinflamatorias (IL-6, TNF- α, IL-23) (ver Basler, M.,et al.2010. Prevention of experimental colitis by a selective inhibitor of the immunoproteasome. J Immunol 185:634-641). Además, la inhibición de LMP7 con PR-957 ha demostrado que produce beneficios terapéuticos en varios modelos preclínicos de enfermedad autoinmunitaria. P. ej., se demostró que PR-957 inhibe significativamente la actividad de la enfermedad en la artritis inducida por colágeno murino, lo que incluye una reducción significativa de la inflamación y la erosión ósea (ver Muchamuel, T.,et al. 2009. A selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP7 blocks cytokine production and attenuates progression of experimental arthritis. Nat Med 15:781-787). PR-957 también redujo los números de células plasmáticas y los niveles de lgG anti-dsADN en el modelo de lupus MRL/lpr, e impidió la progresión de la enfermedad. (ver lchikawa, H. T.,et al. 2012. Beneficial effect of novel proteasome inhibitors in murine lupus via dual inhibition of type 1 interferon and autoantibody-secreting cells. Arthritis Rheum 64:493-503). Además, PR-957 redujo la inflamación y destrucción del tejido en un modelo murino de colitis inducida por DSS (ver Basler, M.,et al. 2010. Prevention of experimental colitis by a selective inhibitor of the immunoproteasome. J Immunol 185:634-641). Además, se ha demostrado que PR-957 es eficaz en un modelo de tiroiditis de Hashimoto impulsado por autoanticuerpos (ver Nagayama, Y.,et al.2012. Prophylactic and therapeutic efficacies of a selective inhibitor of the immunoproteasome for Hashimoto’s thyroiditis, but not for Graves’ hyperthyroidism, in mice. Clin Exp Immunol.168:268-273). Además, los ratones con genes inactivados con LMP7 se protegen de la enfermedad en modelos de IBD (ver Basler, M.,et al.2010. Prevention of experimental colitis by a selective inhibitor of the immunoproteasome. J Immunol.185:634-641; Kalim, K. W.,et al.2012. Immunoproteasome Subunit LMP7 Deficiency and lnhibition Suppresses Th1 and Th17 but Enhances Regulatory T Cell Differentiation. J Immunol.189:4182-4293; Schmidt, N.,et al.2010. Targeting the proteasome: partial inhibition of the proteasome by bortezomib or deletion of the immunosubunit LMP7 attenuates experimental colitis. Gut 59:896-906). Adicionalmente, se ha demostrado que la inhibición de LMP7 con el inhibidor selectivo PR-924 inhibe el crecimiento de múltiples líneas celulares de mieloma y células tumorales de pacientes primarios, incluidos los resistentes a terapias convencionales y novedosas anteriores (ver Singh, A V.,et al. 2011. PR-924, a Selective lnhibitor of the Immunoproteasome Subunit LMP-7, Blocks Multiple Myeloma Cell Growth both in Vitro and in Vivo. Br J Haematol.

[0015] 2011 Enero; 152(2): 155-163).

[0016] Una subunidad inmunoproteasoma adicional de LMP2/ β1i ha demostrado regular respuestas inmunes innatas y antivirales además de su contribución al procesamiento de antígenos (ver Hensley, S. E.,et al. 2010. Unexpected role for the immunoproteasome subunit LMP2 in antiviral humoral and innate immune responses. J. Immunol 184:4115- 4122). Un inhibidor de molécula pequeña, ISPl-001, que se dirige de forma preferencial a LMP2/ β1i, inhibió la proliferaciónin vitrode células mononucleares de sangre periférica (PBMC, por sus siglas en inglés) aisladas de pacientes con mieloma (ver Kuhn, D.J.,et al. 2009. Targeted inhibition of the immunoproteasome is a potent strategy against models of multiple myeloma that overcomes resistance to conventional drugs and nonspecific immunoproteasome inhibitors. Blood 113:4667- 4676). Un inhibidor de molécula pequeña adicional, UK-101, que se dirige selectivamente a LMP2/ β1i, indujo la apoptosis de una línea celular PC-3 de próstatain vitroy suprimió significativamente el crecimiento tumoralin vivo(Wehenkel, M.,et al. 2012. A selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP2 induced apoptosis in PC-3 cells and suppresses tumor growth in nude mice. Br J Cancer 107:53-62).

[0017] La patente núm. WO 2016/050358 A1 describe inhibidores de LMP7, que son derivados de ácido borónico, que pueden usarse para el tratamiento de trastornos autoinmunitarios o neoplasias hematológicas.

[0018] La patente núm. WO 2015/195950 A1 describe inhibidores de LMP7, y métodos para tratar diversas enfermedades usando estos inhibidores.

[0019] La patente núm. WO 2005/021558 A2 describe inhibidores del proteasoma que pueden usarse en métodos para inducir apoptosis y tratar diversas enfermedades.

[0020] Compendio de la divulgación

[0021] La presente invención engloba un compuesto de la Fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este, composiciones farmacéuticas de estos, y usos de estos como se define en las reivindicaciones adjuntas.

[0022] Algunas modalidades descritas en la presente se refieren a un compuesto de la Fórmula (I):

[0025]

[0027] y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde:

[0028] W puede ser –O-P-Q-C(R<8a>)=C(R<8b>)(R<8c>) o -N(R’)-P-Q-C(R<8a>)=C(R<8b>)(R<8c>),

[0029] R’ puede ser H o alquilo opcionalmente sustituido;

[0030] P puede ser –alquil-, –alquil-O-alquil-, –alquil-N(R)-, –alquil-aril-N(R)-, –alquil-N(R)-aril-N(R)-, –alquil-O-aril-N(R)-, – alquil-aril-alquil-N(R)-, –alquil-heteroaril-N(R)-, –alquil-cicloalquil-N(R)-, –alquil-O-cicloalquil-N(R)-, –alquil-N(R)-

[0032] cicloalquil-N(R)-, –alquil-O-alquil-N(R)-, –alquil-N(R)-alquil-N(R)-,

en donde cada caso de alquilo, arilo, heteroarilo, y cicloalquilo está opcionalmente sustituido;

[0033] Z y Z<1>pueden ser independientemente un enlace covalente, –alquil-, –alquil-O-, –alquil-N(R)-, o –alquil-O-alquil-, en donde cada caso de alquilo está opcionalmente sustituido;

[0034] el anillo A con el átomo de nitrógeno del anillo mostrado puede ser un heterociclilo de 4 a 10 miembros mono o multicíclico saturado opcionalmente sustituido;

[0035] el anillo J con el átomo de nitrógeno del anillo y el anillo Y<1>mostrado puede ser un heterociclilo de 4 a 10 miembros saturado opcionalmente sustituido;

[0036] Y<1>puede ser C o N;

[0037] Z<2>puede ser un enlace covalente o N(R);

[0038] cada R puede ser independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;

[0039] Q puede ser –C(=O)- o –S(=O)<2>-;

[0040] cada R<8a>puede ser independientemente hidrógeno, halógeno, o ciano;

[0041] cada R<8b>puede ser independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; o

[0042] cada R<8a>y R<8b>independientemente se pueden tomar juntos para formar un enlace; y

[0043] cada R<8c>puede ser independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido;

[0044] R<b1>puede ser alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido; y

[0045] R<b2>y R<b3>pueden ser independientemente hidrógeno u opcionalmente sustituido C<1-6>alquilo; o

[0046] R<b2>y R<b3>junto con el átomo de boro al que se muestran unidos pueden formar un éster borónico cíclico opcionalmente sustituido que tiene 2 a 20 carbonos, y que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos cíclicos adicionales seleccionados de N, O y S;

[0047] siempre que cuando W es –O-P-Q-C(R<8a>)=C(R<8b>)(R<8c>),

[0049] entonces P no es –alquil-N(R)-, –alquil-cicloalquil (C<3>-C<6>)-N(R)-, alquil-O-alquil-N(R)-, o

en donde cada caso de alquilo, y cicloalquilo está opcionalmente sustituido, el anillo A con el átomo de nitrógeno del anillo tal como se muestra es un heterociclilo de cinco a siete miembros monocíclico saturado opcionalmente sustituido con únicamente el nitrógeno mostrado como el heteroátomo del anillo, y en donde Z está conectado al anillo A en un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno del anillo;

[0050] siempre que cuando W es –O-P-Q-C(R<8a>)=C(R<8b>)(R<8c>),

[0052] y P es

en donde Y<1>en el anillo J es nitrógeno, entonces Z<2>es un enlace covalente; y siempre que el compuesto no es un compuesto seleccionado de:

[0053] ácido ((R)-1-(((((1R,2S,5S)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0054] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0055] ácido ((R)-1-(((((1R,2R,5S)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0056] ácido ((R)-1-(((((1S,2S,5R)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0057] ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;

[0058] ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;

[0059] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico;

[0060] ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;

[0061] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0062] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0063] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;

[0064] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;

[0065] ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,SR)-3-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;

[0066] ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(but-2-inoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;

[0067] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acriloil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;

[0068] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borónico;

[0069] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

[0070] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

[0071] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)borónico;

[0072] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)borónico;

[0073] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;

[0074] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acriloil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico; y

[0075] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico.

[0076] Algunas modalidades descritas en la presente también proporcionan una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) (o cualquiera de las modalidades de este descritas en la presente), y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0077] Algunas modalidades descritas en la presente también proporcionan un compuesto de la Fórmula (I) para su uso en un método para tratar una enfermedad (tal como una enfermedad autoinmunitaria, una enfermedad inflamatoria, y/o un trastorno hematológico), tratable por inhibición de LMP2 y/o LMP7 en un paciente, método que comprende administrar al paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I) (o cualquiera de las modalidades de este descritas en la presente), y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

[0078] Descripción detallada de la divulgación

[0079] Definiciones:

[0080] A menos que se indique de cualquier otra manera, los siguientes términos usados en la especificación y en las reivindicaciones se definen a los efectos de la presente solicitud y tienen el siguiente significado. Todos los términos técnicos y científicos sin definir que se usan en esta solicitud tienen el significado comúnmente entendido por un experto en la técnica a la que pertenece esta divulgación.

[0081] Como se usa en la presente divulgación, “una” entidad se refiere a una o más de esa entidad; p. ej., un compuesto se refiere a uno o más compuestos o al menos un compuesto a menos que se indique de cualquier otra manera. Como tal, los términos “un” (o “una”), “uno o más” y “al menos uno” pueden usarse indistintamente en la presente. El término “aproximadamente” se usa en la presente para significar aproximadamente, en la región de, prácticamente o alrededor de. Cuando el término “aproximadamente” se usa junto con un rango numérico, modifica ese rango mediante la extensión de los límites por encima y por debajo de los valores numéricos establecidos. En general, el término “aproximadamente” se usa en la presente para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor establecido con una variación de 5 %.

[0082] “Paciente” incluye tanto humanos como animales. “Paciente” y “sujeto” se usan indistintamente en la presente. “Mamífero” significa humanos y otros animales mamíferos.

[0083] “P” en la Fórmula (I) se lee de izquierda a derecha, en donde el lado derecho de “P” se une a “Q”.

[0084] “Z” y “Z<1>” en la Fórmula (I) se leen de izquierda a derecha, en donde el lado derecho de “Z” se une al “anillo A” y en donde el lado derecho de “Z<1>” se une al “anillo J”.

[0085] “Alquilo” significa un grupo hidrocarburo alifático, que puede ser lineal o ramificado, y que comprende 1 a 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo con mayor preferencia contienen 1 a 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquílica lineal. “Alquilo inferior” se refiere a un grupo que tiene 1 a 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. “Alquilo opcionalmente sustituido” se refiere a un grupo alquilo que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., uno, dos, o tres) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente de halo, arilo opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., uno, dos, tres, o cuatro) sustituyentes del átomo del anillo, heterociclilo opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., uno, dos, tres, o cuatro) sustituyentes del átomo del anillo, heterociclenilo opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., uno, dos, tres, o cuatro) sustituyentes del átomo del anillo, heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., uno, dos, tres, o cuatro) sustituyentes del átomo del anillo, cicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., uno, dos, tres, o cuatro) sustituyentes del átomo del anillo, cicloalquenilo opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., uno, dos, tres, o cuatro) sustituyentes del átomo del anillo, ciano, hidroxi, alcoxi, ariloxi, –O-alquil-O-alquilo, heteroariloxi, cicloalquiloxi, acilo, carboxi, –SH, alquiltio, amino, oxima (p. ej., =N-OH), –NH(alquil), – NH(alquil-O-alquil), –NH(arilo opcionalmente sustituido), –N(alquil)(arilo opcionalmente sustituido), NH(heteroarilo opcionalmente sustituido), –NH(heterociclilo opcionalmente sustituido), –N(alquil)(heteroarilo opcionalmente sustituido), -N(alquil)(heterociclilo opcionalmente sustituido), –NH(cicloalquilo opcionalmente sustituido), -N(alquil)(cicloalquilo opcionalmente sustituido), –N(cicloalquilo opcionalmente sustituido)(heterociclilo opcionalmente sustituido), -N(alquil)<2>, –NH-C(=O)-alquilo, –N(alquil)-C(=O)-alquilo, –NH-C(=O)-arilo, –N(alquil)-C(=O)-arilo, –NH-C(=O)-cicloalquilo, –N(alquil)-C(=O)-cicloalquilo,-O-C(O)-alquilo, –O-C(O)-arilo, –O-C(O)-cicloalquilo, –SF<5>, y –C(O)O-alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo,n-propilo, isopropilo,n-butilo,isobutilo, yt-butilo.

[0086] “Alquenilo” significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado, y que comprende 2 a 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen 2 a 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia 2 a 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenílica lineal. “Alquenilo inferior” se refiere a 2 a 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. “Alquenilo opcionalmente sustituido” se refiere a un grupo alquenilo que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., uno, dos o tres) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente de halo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, ciano, alcoxi y –S(alquil). Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.

[0087] “Alquinilo” significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado, y que comprende 2 a 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen 2 a 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia 2 a 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a cadena alquinílica lineal. “Alquinilo inferior” significa 2 a 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. “Alquinilo opcionalmente sustituido” significa un grupo alquinilo que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., uno o dos) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente de arilo y cicloalquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo.

[0088] “Arilo” significa un sistema anular monocíclico o multicíclico (p. ej., bicíclico, tricíclico) aromático que comprende 6 a 14 átomos de carbono, preferentemente 6 a 10 átomos de carbono. “Arilo opcionalmente sustituido” significa un grupo arilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, o cuatro) “sustituyentes del sistema anular” que pueden ser iguales o diferentes, y son tal como se definió en la presente. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.

[0089] “Heteroarilo” un sistema anular monocíclico o multicíclico (p. ej., bicíclico, tricíclico) aromático que comprende 5 a 14 átomos del anillo, preferentemente 5 a 10 átomos del anillo, en el que uno o más de los átomos del anillo es un elemento distinto al carbono, p. ej., nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen 5 a 6 átomos del anillo. “Heteroarilo opcionalmente sustituido” significa un grupo heteroarilo que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) “sustituyentes del sistema anular” que pueden ser iguales o diferentes, y son tal como se definió en la presente divulgación. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido correspondiente. “Heteroarilo” también puede incluir un heteroarilo tal como se definió anteriormente fusionado a un grupo arilo tal como se definió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluidas las piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2, 1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y lo similar. “Heteroarilo” también incluye un anillo heteroarilo tal como se describió anteriormente en donde un grupo oxo (=O) es también una parte del anillo, siempre que el anillo sea aromático. Por ejemplo,

[0092]

[0094] es un grupo heteroarilo.

[0095] “Aralquilo” o “arilalquilo” significa un grupo aril-alquil- en el que el arilo y el alquilo son tal como se describió anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace a la entidad progenitora es a través del alquilo.

[0096] “Cicloalquilo” significa un sistema anular mono o multicíclico (p. ej., bicíclico, tricíclico) no aromático que comprende 3 a 10 átomos de carbono, preferentemente 5 a 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen 5 a 7 átomos del anillo. “Cicloalquilo opcionalmente sustituido” significa un grupo cicloalquilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, o cuatro) “sustituyentes del sistema anular” que pueden ser iguales o diferentes, y son tal como se definió en la presente. Los ejemplos no limitantes de adecuados cicloalquilos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y lo similar. Los ejemplos no limitantes de adecuados cicloalquilos multicíclicos incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y lo similar.

[0097] “Cicloalquenilo” significa un sistema anular mono o multícíclíco (p. ej., bicíclico, tricíclico) no aromático que comprende 3 a 10 átomos de carbono, preferentemente 5 a 10 átomos de carbono que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen 5 a 7 átomos del anillo. “Cicloalquenilo opcionalmente sustituido” significa un grupo cicloalquenilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, o cuatro) “sustituyentes del sistema anular” que pueden ser iguales o diferentes, y son tal como se definió en la presente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohepta-1,3-dienilo, y lo similar. Un ejemplo no limitante de un cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbornilenilo.

[0098] “Halógeno” o “Halo” significa flúor, cloro, bromo, o yodo. Los preferidos son flúor, cloro y bromo.

[0099] “Haloalquilo” significa alquilo radical tal como se definió anteriormente, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferentemente uno a cinco átomos de halógeno, preferentemente flúor o cloro, incluidos los sustituidos con diferentes halógenos, p. ej., –CH<2>Cl, –CF<3>, –CHF<2>, –CClF<2>, –CH<2>CF<3>, –CF<2>CF<3>, –CF(CH<3>)<2>, y lo similar. Cuando el alquilo se sustituye solo con fluoro, se puede hacer referencia a este en la presente solicitud como fluoroalquilo. “Hidroxialquilo” significa un grupo HO-alquil- en el que el alquilo es tal como se describió anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.

[0100] “Acilo” significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cicloalquil-C(O)-, en el que los diversos grupos son tal como se describió anteriormente. El enlace a la entidad progenitora es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoilo. “Aroilo” significa un grupo aril-C(O)- en el que un grupo arilo es tal como se describió anteriormente. El enlace a la entidad progenitora es a través del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de adecuados grupos incluyen benzoilo y 1-naftoilo.

[0101] “Alcoxi” significa un grupo alquil-O- en el que un grupo alquilo es tal como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de adecuados grupos alcoxilo incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace a la entidad progenitora es a través del éter oxígeno.

[0102] “Ariloxi” significa un grupo aril-O- en el que un grupo arilo es tal como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace a la entidad progenitora es a través del éter oxígeno.

[0103] “Cicloalquiloxi” significa un grupo cicloalquil-O- en el que un grupo cicloalquilo es tal como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos cicloalquiloxi adecuados incluyen ciclopentiloxi y ciclohexiloxi. El enlace a la entidad progenitora es a través del éter oxígeno.

[0104] “Heteroariloxi” significa un grupo heteroaril-O- en el que un grupo heteroarilo es tal como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroariloxi adecuados incluyen piridiloxi y tiofeniloxi. El enlace a la entidad progenitora es a través del éter oxígeno.

[0105] “Heterocicliloxi” significa un grupo heterociclil-O- en el que un grupo heterociclilo es tal como se describe en la presente. Los ejemplos no limitantes de grupos heterocicliloxi adecuados incluyen piperaziniloxi y morfoliniloxi. El enlace a la entidad progenitora es a través del éter oxígeno.

[0106] “Aralquiloxi” significa un grupo aralquil-O- en el que un grupo aralquilo es tal como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenemetoxi. El enlace a la entidad progenitora es a través del éter oxígeno.

[0107] “Alquiltio” significa un grupo alquil-S- en el que un grupo alquilo es tal como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace a la entidad progenitora es a través del azufre.

[0108] “Ariltio” significa un grupo aril-S- en el que un grupo arilo es tal como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace a la entidad progenitora es a través del azufre.

[0109] “Aralquiltio” significa un grupo aralquil-S- en el que un grupo aralquilo es tal como se describió anteriormente. Un ejemplo no limitante de un adecuado aralquiltio grupo es benciltio. El enlace a la entidad progenitora es a través del azufre.

[0110] “Alcoxicarbonilo” significa un grupo alquil-O-CO- en el que un grupo alquilo es tal como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace a la entidad progenitora es a través del carbonilo.

[0111] “Ariloxicarbonilo” significa un grupo aril-O-C(O)- en el que un grupo arilo es tal como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace a la entidad progenitora es a través del carbonilo.

[0112] “Aralcoxicarbonilo” significa un grupo aralquil-O-C(O)- en el que un grupo aralquilo es tal como se describió anteriormente. Un ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace a la entidad progenitora es a través del carbonilo.

[0113] “Alquilsulfonilo” significa un grupo alquil-S(O<2>)- en el que un grupo alquilo es tal como se describió anteriormente. Los preferidos grupos son aquellos en el que un grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace a la entidad progenitora es a través del sulfonilo.

[0114] “Arilsulfonilo” significa un grupo aril-S(O<2>)- en el que un grupo arilo es tal como se describió anteriormente. El enlace a la entidad progenitora es a través del sulfonilo.

[0115] “Éster borónico cíclico” significa un sistema anular monocíclico o multicíclico que incluye un éster borónico como parte del o de los anillos. Cuando hay más de un anillo presente, los anillos pueden fusionarse (dos anillos comparten dos átomos adyacentes) o puentearse (dos anillos comparten tres o más átomos). Un éster borónico cíclico puede incluir heteroátomos adicionales en el o los anillos, tales como N, O y/o S. Un éster borónico cíclico puede ser monocíclico o bicíclico.

[0116] “Sustituyente del sistema anular” significa un sustituyente unido a un sistema anular aromático o no aromático (por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo) que, por ejemplo, sustituye a un hidrógeno disponible en el sistema anular. Los sustituyentes del sistema anular pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, –SH, –SF<5>, –OSF<5>(para arilo), –O-alquil-O-alquilo, –O-C(O)-alquilo, –O-C(O)-arilo, –O-C(O)-cicloalquilo, –C(=N-CN)-NH<2>, –C(=NH)-NH<2>, –C(=NH)-NH(alquil), oxima (p. ej., =N-OH), –NY<1>Y<2>, –alquil-NY<1>Y<2>, –C(O)NY<1>Y<2>, –SO<2>NY<1>Y<2>y –SO<2>NY<1>Y<2>, en donde Y<1>y Y<2>pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, –alquil-O-alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, y aralquilo. “Sustituyente del sistema anular” también puede referirse a una única entidad que simultáneamente sustituye dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono, y forma un anillo fundido) o sustituye dos hidrógenos disponibles en un único átomo de carbono (es decir, un anillo espiro) en un sistema anular. Ejemplos de lo primero, es decir, una entidad que sustituye dos hidrógenos en átomos de carbono adyacentes, son metileno dioxi, etilendioxi, -C(CH<3>)<2>- y lo similar que forman entidades tales como, por ejemplo:

[0119]

[0121] Un ejemplo de lo último, es decir, una entidad que sustituye dos hidrógenos en un único átomo de carbono (es decir, anillo espiro) es

[0123]

[0126] Cuando se conectan de una manera puenteada, el enlace de uno o más átomos en un sistema anular es a través de

[0128]

[0129] átomos no adyacentes. Un ejemplo de dos anillos conectados de una manera puenteada es:

[0131] “Heterociclilo” significa un sistema anular monocíclico o multicíclico (p. ej., bicíclico, tricíclico) saturado no aromático que comprende 3 a 10 átomos del anillo, preferentemente 4 a 7 átomos del anillo, o 5 a 10 átomos del anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema anular es un elemento distinto al carbono, p. ej., nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o de azufre adyacentes presentes en el sistema anular. Cuando el heterociclilo es un sistema anular multicíclico, los anillos pueden conectarse de una manera fusionada, puenteada o de espiro. Los heterociclilos preferidos contienen 4 a 6 átomos del anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede existir protegido tal como, por ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y lo similar; y son parte del heterociclilo. “Heterociclilo opcionalmente sustituido” significa un grupo heterociclilo que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) “sustituyentes del sistema anular”' que pueden ser iguales o diferentes, y son tal como se definió en la presente divulgación. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona, y lo similar. “Heterociclilo” también incluye anillos heterociclilo tal como se describió anteriormente en donde =O sustituye dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono del anillo.

[0133] “Heterociclenilo” significa un sistema anular monocíclico o multicíclico (p. ej., bicíclico, tricíclico) no aromático que comprende 3 a 10 átomos del anillo, preferentemente 5 a 10 átomos del anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema anular es un elemento distinto al carbono, p. ej., átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación, y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono o enlace doble carbono-nitrógeno. No hay átomos de oxígeno y/o de azufre adyacentes presentes en el sistema anular. Cuando el heterociclenilo es un sistema anular multicíclico, los anillos pueden conectarse de una manera fusionada, puenteada o de espiro. Los anillos heterociclenilo preferidos contienen 5 a 6 átomos del anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz heterociclenilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. “Heterociclenilo opcionalmente sustituido” significa un grupo heterociclenilo que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) sustituyentes del sistema anular, en donde “sustituyente del sistema anular” es tal como se definió anteriormente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de grupos heterociclenilo adecuados incluyen 1,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1,2-dihidropiridinilo, 1,4-dihidropiridinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, dihidroimidazolilo, dihidrooxazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo, dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y lo similar. “Heterociclenilo” también incluye heterociclenilo anillos tal como se describió anteriormente en donde =O sustituye dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono del anillo.

[0135] Cabe señalar que en los sistemas anulares que contienen heteroátomos descritos en la presente divulgación, no hay grupos hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a una N, O o S, asi como no hay grupos N o S sobre carbono adyacente a otro heteroátomo. Por lo tanto, por ejemplo, en el anillo:

[0137]

[0139] no hay –OH unido directamente a los carbonos marcados con 2 y 5.

[0140] También cabe señalar que formas tautoméricas tales como, por ejemplo, las entidades:

[0143]

[0145] se consideran equivalentes a menos que se especifique de cualquier otra manera.

[0146] Como se usa en la presente, la estructura

[0149]

[0151] indica que la configuración de grupos sobre el enlace doble puede ser E (trans) o Z (cis). Por lo tanto, por ejemplo,

[0154]

[0156] tiene el mismo significado que

[0159]

[0161] El término “sustituido” significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se sustituyen con una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias actuales no sea superada, y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo están permitidas si tales combinaciones producen compuestos estables. Por “compuesto estable” o “estructura estable” se entiende un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.

[0162] El término “opcionalmente sustituido” significa sustitución opcional (es decir, no sustituida o sustituida) con los grupos, radicales o entidades especificados. Cuando una lista de sustituyentes opcionales no está expresamente proporcionada, se usarán los sustituyentes opcionales proporcionados en las definiciones de diversos términos (tales como “alquilo”, “cicloalquilo”, “heterociclilo”, “arilo” y “heteroarilo”).

[0163] A menos que se especifique de cualquier otra manera, la referencia a un número de la Modalidad se refiere a todas las subpartes de la Modalidad. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a la “Modalidad 12”, se refiere a la Modalidad 12, así como a las Modalidades 12A-12D. Sin embargo, esta construcción no se aplica a una subparte dentro de una Modalidad. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a la “Modalidad 4” en la Modalidad 4C solo se refiere a la “Modalidad 4” y no a cada una de las “Modalidades 4, 4A y 48”, a menos que se especifique de cualquier otra manera”.

[0164] Como se usa en la presente, el término “composición” pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que se origina, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

[0165] Por “cantidad eficaz” o “cantidad terapéuticamente eficaz” se entiende una cantidad de compuesto o una composición descrita en la presente que es eficaz para inhibir las enfermedades mencionadas anteriormente y producir, por lo tanto, el efecto terapéutico, de mejoría, inhibidor y/o preventivo deseado.

[0166] Modalidades

[0167] Los ejemplos de la Modalidades de la presente solicitud incluyen los siguientes:

[0168] Modalidad 1

[0169] Un compuesto de la Fórmula (I):

[0172]

[0174] y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde:

[0175] W es –O-P-Q-C(R<8a>)=C(R<8b>)(R<8c>) o -N(R’)-P-Q-C(R<8a>)=C(R<8b>)(R<8c>),

[0176] R’ es H o alquilo opcionalmente sustituido;

[0177] P es –alquil-, –alquil-O-alquil-, –alquil-N(R)-, –alquil-aril-N(R)-, –alquil-N(R)-aril-N(R)-, –alquil-O-aril-N(R)-, –alquil-arilalquil-N(R)-, –alquil-heteroaril-N(R)-, –alquil-cicloalquil-N(R)-, –alquil-O-cicloalquil-N(R)-, –alquil-N(R)-cicloalquil-

[0179] N(R)-, –alquil-O-alquil-N(R)-, –alquil-N(R)-alquil-N(R)-,

[0180] Z y Z<1>son independientemente un enlace covalente, –alquil-, –alquil-O-, –alquil-N(R)-, o –alquil-O-alquil-, en donde cada caso de alquilo está opcionalmente sustituido;

[0181] el anillo A con el átomo de nitrógeno del anillo mostrado es un heterociclilo de 4 a 10 miembros mono o multicíclico saturado opcionalmente sustituido;

[0182] el anillo J con el átomo de nitrógeno del anillo y el anillo Y<1>mostrado es un heterociclilo de 4 a 10 miembros saturado opcionalmente sustituido;

[0183] Y<1>es C o N;

[0184] Z<2>es un enlace covalente o N(R);

[0185] cada R es independientemente hidrógeno, o alquilo opcionalmente sustituido;

[0186] Q es –C(=O)- o –S(=O)<2>-;

[0187] cada R<8a>es independientemente hidrógeno, halógeno, o ciano;

[0188] cada R<8b>es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; o

[0189] cada R<8a>y R<8b>independientemente se toman juntos para formar un enlace; y

[0190] cada R<8c>es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido;

[0191] R<b1>es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido; y

[0192] Rb<2>y R<b3>son independientemente hidrógeno o alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido; o

[0193] R<b2>y R<b3>junto con el átomo de boro al que se muestran unidos forman un éster borónico cíclico opcionalmente sustituido que tiene 2 a 20 carbonos, y que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos cíclicos adicionales seleccionados de N, O y S;

[0194] siempre que cuando W es –O-P-Q-C(R<8a>)=C(R<8b>)(R<8c>),

[0196] entonces P no es –alquil-N(R)-, –alquil-(C<3>-C<6>) cicloalquil-N(R)-, alquil-O-alquil-N(R)-, o

[0197] siempre que cuando W es –O-P-Q-C(R<8a>)=C(R<8b>)(R<8c>),

[0199] y P es

[0200] ácido ((R)-1-(((((1R,2S,5S)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0201] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0202] ácido ((R)-1-(((((1R,2R,5S)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0203] ácido ((R)-1-(((((1S,2S,5R)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0204] ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;

[0205] ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;

[0206] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico;

[0207] ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;

[0208] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0209] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0210] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;

[0211] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;

[0212] ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,SR)-3-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;

[0213] ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(but-2-inoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;

[0214] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acriloil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;

[0215] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((1S,2R,SR)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borónico;

[0216] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,SR)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

[0217] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

[0218] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)borónico;

[0219] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)borónico;

[0220] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,SR)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;

[0221] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acriloil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico; y

[0222] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico.

[0223] Modalidad 1A

[0224] Un compuesto de la Fórmula (I):

[0227]

[0229] y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde:

[0230] W es –O-P-Q-C(R<8a>)=C(R<8b>)(R<8c>) o -N(R’)-P-Q-C(R<8a>)=C(R<8b>)(R<8c>),

[0231] en donde:

[0232] R’ es H o alquilo;

[0234] P es –alquil-N(R)-, –alquil-aril-N(R)-, o

[0235] Z es un enlace covalente, –alquil-, o –alquil-O-alquil-;

[0236] el anillo A con el átomo de nitrógeno del anillo mostrado es un heterociclilo de 4 a 10 miembros mono o multicíclico saturado opcionalmente sustituido;

[0237] cada R es independientemente hidrógeno o alquilo;

[0238] Q es –C(=O)- o –S(=O)<2>-;

[0239] R<8a>es hidrógeno o ciano;

[0240] R<8b>es hidrógeno o alquilo; o

[0241] R<8a>y R<8b>se toman juntos para formar un enlace; y

[0242] R<8c>es hidrógeno o alquilo que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados de cicloalquilo y heterociclilo, en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, y heterociclilo;

[0243] R<b1>es alquilo que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados de arilo y heteroarilo, en donde cada uno de dicho arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de alquilo, halo, hidroxi, alcoxi, ciano, haloalquilo, -NH<2>, -NH(alquil), y -N(alquil)<2>; y

[0244] R<b2>y R<b3>son independientemente hidrógeno o alquilo C<1-6>; o

[0245] R<b2>y R<b3>junto con el átomo de boro al que se muestran unidos forman un éster borónico cíclico opcionalmente sustituido que tiene 2 a 20 carbonos, y que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos cíclicos adicionales seleccionados de N, O y S;

[0246] siempre que cuando W es –O-P-Q-C(R<8a>)=C(R<8b>)(R<8c>),

[0248] entonces P no es –alquil-N(R)- o

en donde el anillo A con el átomo de nitrógeno del anillo tal como se muestra es un heterociclilo de cinco a siete miembros monocíclico saturado opcionalmente sustituido con únicamente el nitrógeno mostrado como el heteroátomo del anillo, y en donde Z está conectado al anillo A en un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno del anillo; y siempre que el compuesto no es un compuesto seleccionado de:

[0249] ácido ((R)-1-(((((1R,2S,5S)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0250] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0251] ácido ((R)-1-(((((1R,2R,5S)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0252] ácido ((R)-1-(((((1S,2S,5R)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0253] ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;

[0254] ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;

[0255] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico;

[0256] ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;

[0257] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0258] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0259] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;

[0260] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;

[0261] ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;

[0262] ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(but-2-inoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;

[0263] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acriloil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;

[0264] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borónico;

[0265] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

[0266] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

[0267] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)borónico;

[0268] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)borónico;

[0269] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;

[0270] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acriloil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico; y

[0271] ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico.

[0272] En algunas modalidades de la Modalidad 1A, R<8c>es alquilo que está opcionalmente sustituido con un heterociclilo, en donde dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono de dicho heterociclilo se toman juntos con el átomo de carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo, y en donde dicho heterociclilo que incluye dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, y heterociclilo.

[0273] Modalidad 2

[0274] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de la Modalidad 1, en donde:

[0275] dicho –alquil-N(R)- de P es –(CH<2>)<1-4>N(R)-;

[0276] dicho –alquil-aril-N(R)- de P es –(CH<2>)<1-4>-fenil-N(R)-;

[0277] dicho –alquil-N(R)-aril-N(R)- de P es –(CH<2>)<1-4>-N(R)-fenil-N(R)-;

[0278] dicho –alquil-O-aril-N(R)- de P es –(CH<2>)<1-4>-O-fenil-N(R)-;

[0279] dicho –alquil-aril-alquil-N(R)- de P es –(CH<2>)<1-4>-fenil-(CH<2>)<1-4>N(R)-;

[0280] dicho –alquil-heteroaril-N(R)- de P es –(CH<2>)<1-4>-heteoaril-N(R)-;

[0281] dicho –alquil-O-alquil-N(R)- de P es –(CH<2>)<1-4>-O-(CH<2>)<1-4>N(R)-;

[0283] dicho –alquil- de Z en

de P es –(CH<2>)<1-4>-;

[0285] dicho –alquil-O- de Z en

de P es –(CH<2>)<1-4>-O-;

[0287] dicho –alquil-N(R)- de Z en

de P es –(CH<2>)<1-4>-N(R)-, en donde R es H, alquilo no sustituido, o alquilo sustituido con un alcoxi;

[0289] dicho –alquil-O-alquil- de Z en

de P es –(CH<2>)<1-4>-O-(CH<2>)<1-4>-;

[0291] dicho

en dicho

de P es un heterociclilo mono o multicíclico;

[0292] dicho Z<1>en dicho

[0294] dicho anillo J en dicho

de P es heterociclilo;

[0295] en donde cada fenilo y cada heterociclilo está independientemente opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, ciano, haloalquilo, -NH<2>, -NH(alquil), -N(alquil)<2>, heterociclilo, arilo, y heteroarilo.

[0296] Modalidad 2A

[0297] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de la Modalidad 2, en donde dicho –heteroaril- de -(CH<2>)<1-4>-heteoaril-N(R)- de P es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, o tiazolilo.

[0298] Modalidad 2B

[0299] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de la Modalidad 2, en donde dicho heterociclilo del anillo

[0301] J en

de P es un anillo monocíclico.

[0302] Modalidad 2C

[0303] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de la Modalidad 2, en donde dicho heterociclilo del anillo

[0305] J en

de P es un anillo bicíclico.

[0306] Modalidad 2D

[0307] El com

puesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de la Modalidad 2, en donde dicho heterociclilo del anillo

[0309] J en de P es pirrolodinilo, azetidinilo, o piperadinilo.

[0310] Modalidad 2E

[0311] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de la Modalidad 2, en donde dicho heterociclilo del anillo

[0313] A en

de P es un anillo monocíclico.

[0314] Modalidad 2F

[0315] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de la Modalidad 2, en donde dicho heterociclilo del anillo

[0317] A en

de P es un anillo bicíclico.

[0318] Modalidad 3

[0319] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de cualquiera de las Modalidades 1-2, en donde: dicho –alquil-N(R)- de P es

[0321]

[0323] dicho –alquil-aril-N(R)- de P es

[0324]

[0325] dicho –alquil-N(R)-aril-N(R)- de P es

[0327]

[0328] dicho –alquil-O-aril-N(R)-de P es

[0330]

[0332] dicho –alquil-aril-alquil-N(R)- de P es

[0334]

[0336] dicho –alquil-heteroaril-N(R)- de P es

[0337]

[0338]

[0339] dicho –alquil-O-alquil-N(R)- de P es

[0340]

[0341]

[0344] Modalidad 4

[0345] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de cualquiera de las Modalidades 1-3, en donde los sustituyentes opcionales de cada uno de dicho cicloalquilo, heteroarilo, y heterociclilo de R<8c>son 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, ciano, haloalquilo, -NH<2>, –SH, –C(=O)-alquilo, -C(=O)-O-alquilo, –O-alquil-O-alquilo, -NH(alquil), -NH(cicloalquilo opcionalmente sustituido), -NH(alquil-O-alquil), -N(alquil)<2>, -NH(heterociclilo opcionalmente sustituido), -N(alquil)(heterociclilo opcionalmente sustituido), -N(cicloalquilo opcionalmente sustituido)(heterociclilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido, y en donde los sustituyentes opcionalmente de dicho alquilo son 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alcoxi, ciano, -NH<2>, –SH, –C(=O)-alquilo, –C(=O)-O-alquilo, –O-alquil-O-alquilo, -NH(alquil), -NH(cicloalquilo opcionalmente sustituido), -NH(alquil-O-alquil), -N(alquil)<2>, -NH(heterociclilo opcionalmente sustituido), -N(alquil)(heterociclilo opcionalmente sustituido), -N(cicloalquilo opcionalmente sustituido)(heterociclilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido.

[0346] Modalidad 4A

[0347] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de la Modalidad 4, en donde R<8c>es alquilo que está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de -N(alquil)<2>, -NH(alquil), -N(alquil)(heterociclilo opcionalmente sustituido), -N(cicloalquilo opcionalmente sustituido)(heterociclilo opcionalmente sustituido), -NH(heterociclilo opcionalmente sustituido), alcoxi, hidroxi, -NH(alquil-O-alquil), heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, –O-alquil-O-alquilo, -NH(cicloalquilo opcionalmente sustituido), -NH<2>, y cicloalquilo opcionalmente sustituido; en donde los sustituyentes opcionales de cada uno de dicho cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido son 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, –haloalquilo, halo, alcoxialquilo, –hidroxi, –C(=O)-alquilo, –C(=O)-O-alquilo, -NH(alquil), y heterociclilo.

[0348] Modalidad 4B

[0349] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de cualquiera de las Modalidades 1-3, en donde los sustituyentes opcionales de dicho alquilo de R<8c>son 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alcoxi, ciano, -NH<2>, –SH, –C(=O)-alquilo, –C(=O)-O-alquilo, –O-alquil-O-alquilo, -NH(alquil), -NH(cicloalquilo opcionalmente sustituido), -NH(alquil-O-alquil), -N(alquil)<2>, -NH(heterociclilo opcionalmente sustituido), -N(alquil) (heterociclilo opcionalmente sustituido), -N(cicloalquilo opcionalmente sustituido)(heterociclilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido.

[0350] Modalidad 4C

[0351] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de cualquiera de las Modalidades 1-3, en donde los sustituyentes opcionales de cada uno de dicho cicloalquilo, heteroarilo, y heterociclilo de R<8c>son 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, ciano, haloalquilo, -NH<2>, –SH, –C(=O)-alquilo, -C(=O)-O-alquilo, –O-alquil-O-alquilo, -NH(alquil), -NH(cicloalquilo opcionalmente sustituido), -NH(alquil-O-alquil), -N(alquil)<2>, -NH(heterociclilo opcionalmente sustituido), -N(alquil)(heterociclilo opcionalmente sustituido), -N(cicloalquilo opcionalmente sustituido)(heterociclilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido.

[0352] Modalidad 4D

[0353] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de la Modalidad 4, en donde R<8c>es un alquilo no sustituido o sustituido seleccionado de:

[0355]

[0356] Modalidad 4E

[0357] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de la Modalidad 4, en donde R<8c>es heterociclilo que está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de alquilo, –alcoxialquilo, –C(=O)-alquilo, –C(=O)-O-alquilo, y heterociclilo.

[0358] Modalidad 4F

[0359] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de la Modalidad 4E, en donde R<8c>es un heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado de:

[0362]

[0364] Modalidad 4F

[0365] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de la Modalidad 4, en donde R<8b>es un cicloalquilo opcionalmente sustituido seleccionado de:

[0367]

[0369] Modalidad 4G

[0370] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de la Modalidad 4, en donde R<8b>es hidrógeno.

[0371] Modalidad 4H

[0372] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de la Modalidad 4, en donde R<8c>es hidrógeno.

[0373] Modalidad 6

[0374] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de cualquiera de las Modalidades 1-4, en donde W es O-P-Q-C(R<8a>)=C(R<8b>)(R<8c>) o -N(R)-P-Q-C(R<8a>)=C(R<8b>)(R<8c>).

[0375] Modalidad 6A

[0376] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de la Modalidad 6, en donde W es -N(R)-P-Q-C(R<8a>)=C(R<8b>)(R<8c>).

[0377] Modalidad 6B

[0378] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de las Modalidades 6, en donde W es –O-P-Q-C(R<8a>)=C(R<8b>)(R<8c>).

[0379] Modalidad 6C

[0381] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de la Modalidad 6, en donde P es

en donde Z es un enlace covalente o –alquil-, en donde dicho –alquil- es –(CH<2>)<1-4>-.

[0382] Modalidad 6D

[0384] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de la Modalidad 6C, en donde P es

en donde Z es un enlace covalente.

[0385] Modalidad 6E

[0387] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de la Modalidad 6C, en donde P es

en donde Z es –CH<2>-.

[0388] Modalidad 6F

[0389] El com uesto /o sal farmacéuticamente ace table de este de las Modalidades 6C, en donde dicho

[0392]

[0394] Modalidad 6G

[0396] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de las Modalidades 6A, en donde dicho

[0398]

[0399] Modalidad 6H

[0401] El com uesto /o sal farmacéuticamente ace table de este de las Modalidades 6B, en donde dicho

[0403]

[0405] Modalidad 12

[0406] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de cualquiera de las Modalidades 1-4, 6, en donde R<b1>es alquilo opcionalmente sustituido en donde los sustituyentes opcionales son 1-2 sustituyentes seleccionados de –O-arilo, –O-heteroarilo, -N(R)-arilo, -N(R)-heteroarilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heterociclenilo, o heteroarilo; en donde cada caso de dicho arilo, heteroarilo, heterociclilo, y heterociclenilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, ciano, -NH<2>, -NH(alquil), -N(alquil)<2>, y heterociclilo.

[0407] Modalidad 12A

[0408] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de la Modalidad 12, en donde dicho R<b1>es alquilo no sustituido o un alquilo sustituido de la fórmula –(CH<2>)<1-2>-R” en donde R” es –O-arilo, –O-heteroarilo, -N(R)-arilo, -N(R)-heteroarilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heterociclenilo, o heteroarilo; en donde cada caso de dicho arilo, heteroarilo, heterociclilo, y heterociclenilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, ciano, -NH<2>, -NH(alquil), -N(alquil)<2>, y heterociclilo.

[0409] Modalidad 12B

[0410] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de la Modalidad 12, en donde R<b1>es alquilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales son 1-2 sustituyentes seleccionados de arilo, –O-arilo, heterociclilo, -N(alquil)-arilo, o heteroarilo, en donde cada caso de dicho arilo, heterociclilo, y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, ciano, -NH<2>, -NH(alquil), -N(alquil)<2>, y heterociclilo.

[0411] Modalidad 12C

[0412] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de la Modalidad 12, en donde dicho R<b1>se selecciona de –CH<2>CH(CH<3>)<2>, –CH<2>C(CH<3>)<3>, –CH<2>-ciclopentenilo, –CH<2>-fenilo, –CH<2>-fenil-trifluorometilo, –CH<2>-fenil-metilo, –CH<2>-fenil-etilo, –CH<2>CH<2>-fenilo, –CH<2>-fenil-fluoro, –CH<2>-tiofenilo, –CH<2>-CH<2>-benzofuranilo, –CH<2>CH<2>-bencimidazolilo, – CH<2>CH<2>-dihidroindolilo, –CH<2>-benzofuranilo, –CH<2>-bencimidazolilo, –CH<2>-dihidroindolilo, –CH<2>-O-fenilo, y –CH<2>-N(CH<3>)-fenilo.

[0413] Modalidad 12D

[0414] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de la Modalidad 12C, en donde R<b1>se selecciona de -CH<2>CH(CH<3>)<2>, –CH<2>-ciclopentenilo, –CH<2>-fenilo, –CH<2>-fenil-trifluorometilo, –CH<2>-fluorofenilo, –CH<2>-fenil-metilo, -CH<2>-fenil-etilo, y –CH<2>-benzofuranilo.

[0415] Modalidad 13

[0416] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de cualquiera de las Modalidades 1-4, 6, 12, en donde R<8a>es hidrógeno o ciano; R<8b>es hidrógeno o alquilo; o R<8a>y R<8b>se toman juntos para formar un enlace covalente. Modalidad 14

[0417] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de cualquiera de las Modalidades 1-4, 6, 12, en donde R<8a>, R<8b>y R<8c>son cada uno hidrógeno; o R<8a>es halógeno, y R<8b>y R<8c>son cada uno hidrógeno.

[0418] Modalidad 15

[0419] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de cualquiera de las Modalidades 1-6, 12-14, en donde R<b2>y R<b3>son cada uno H; o en donde R<b2>y R<b3>junto con el átomo de boro al que se muestran unidos forman un éster borónico cíclico de la fórmula

[0422]

[0424] Modalidad 16

[0425] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de cualquiera de las Modalidades 12-15, en donde el compuesto se selecciona de:

[0426] ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((S)-2-isobutiramidopropanamido)hexanamido)-3-metilbutil)borónico;

[0427] ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(pirazina-2-carboxamido)hexanamido)-3-metilbutil)borónico; ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(2,5-diclorobenzamido)hexanamido)-3-metilbutil)borónico; ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((S)-2-isobutiramidopropanamido)hexanamido)-2-feniletil)borónico;

[0428] ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(pirazina-2-carboxamido)hexanamido)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(6-hidroxipicolinamido)hexanamido)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(6-hidroxipicolinamido)hexanamido)-3-metilbutil)borónico; ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carboxamido)hexanamido)-2feniletil)borónico;

[0429] ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carboxamido)hexanamido)-3-metilbutil)borónico;

[0430] ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(2,5-diclorobenzamido)hexanamido)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((2S,3R)-3-hidroxi-2-isobutiramidobutanamido)hexanamido)-3-metilbutil)borónico;

[0431] ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((2S,3R)-3-hidroxi-2-isobutiramidobutanamido)hexanamido)-2-feniletil)borónico;

[0432] ácido ((R)-1-((S)-2-acetamido-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)hexanamido)-2-feniletil)borónico;

[0433] ácido ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2-(2,5-diclorobenzamido)propanamido)-2-feniletil)borónico;

[0434] ácido ((R)-1-((S)-2-(2,5-diclorobenzamido)-3-(3-(N-metilacrilamido)fenil)propanamido)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-((S)-2-(2,5-diclorobenzamido)-3-(3-(N-metilvinilsulfonamido)fenil)propanamido)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(4-metilnicotinamido)hexanamido)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-((S)-2-(2,5-diclorobenzamido)-3-(3-(N-metilbut-2-inamido)fenil)propanamido)-2-feniletil)borónico;

[0435] 8-((R)-1-((5)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2-(2,5-diclorobenzamido)propanamido)-2-feniletil)-4-metil-2,6-dioxohexahidro-[1,3,2]oxazaborolo[2,3-b][1,3,2]oxazaborol-4-io-8-uida;

[0436] ácido ((R)-1-((S)-3-(3-(2-ciano-N,4-dimetilpent-2-enamido)fenil)-2-(2,5-diclorobenzamido)propanamido)-2-feniletil)borónico; y

[0437] ácido ((R)-1-((S)-3-(3-(2-ciano-N,4-dimetilpent-2-enamido)fenil)-2-(pirazina-2-carboxamido)propanamido)-2-feniletil)borónico;

[0438] un isómero E o Z individual de estos; y/o

[0439] una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

[0440] Modalidad 18

[0441] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de cualquiera de las Modalidades 12-15, en donde P es

[0443] –alquil-N(R)-, –alquil-aril-N(R)-,

en donde Z es –alquil-O-alquil- el anillo A con el átomo de

[0445] nitrógeno del anillo mostrado un heterociclilo de cinco a seis miembros monocíclico, o

[0446] Modalidad 18A

[0447] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de la Modalidad 18, en donde dicho –alquil-N(R)- de P es

[0449] –(CH<2>)<4>-N(H)-; dicho

de P es –CH<2>-O-CH<2>-pirrolidinilo; y dicho –alquil-aril-N(R)- de P es –CH<2>-fenil-N(CH<3>)-.

[0450] Modalidad 18B

[0451] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de la Modalidad 18A, en donde dicho –CH<2>-fenil-N(CH<3>)-es

[0452]

y

[0454] dicho –CH<2>-O-CH<2>-pirrolidinil-

[0455] Modalidad 19

[0456] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de cualquiera de las Modalidades 1-4, 6, 12-16, 18, en donde R<8a>es ciano; y R<8b>es hidrógeno o alquilo.

[0457] Modalidad 20

[0458] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de cualquiera de las Modalidades 12-15, y 18-19, en donde el compuesto se selecciona de:

[0459] ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(metilsulfonamido)hexanamido)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)hexanamido)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-3-ciclopropilacriloil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamido)-2-feniletil)borónico;

[0460] ácido ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamido)-2-feniletil)borónico;

[0461] ácido ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamido)-2-feniletil)borónico;

[0462] ácido ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamido)-2-feniletil)borónico;

[0463] ácido ((R)-1-((S)-3-(3-(2-ciano-N,4-dimetilpent-2-enamido)fenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamido)-2-feniletil)borónico;

[0464] ácido ((R)-1-((S)-3-(3-(2-ciano-N,4-dimetilpent-2-enamido)fenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamido)-3-metilbutil)borónico;

[0465] ácido ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamido)-3-metilbutil)borónico;

[0466] ácido ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamido)-2-(3-etilfenil)etil)borónico;

[0467] ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamido)etil)borónico;

[0468] ácido (R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-3-ciclopropilacriloil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)propanamido)-2-feniletilborónico;

[0469] ácido (R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)propanamido)-2-feniletilborónico; y

[0470] ácido (R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)propanamido)-2-feniletilborónico;

[0471] un isómero E o Z individual de estos; y/o

[0472] una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

[0473] Modalidad 24

[0474] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de cualquiera de las Modalidades 6A, 6C-6D y 12-15, en donde el compuesto se selecciona de:

[0475] ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico;

[0476] ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico;

[0477] ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico;

[0478] ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico;

[0479] ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico;

[0480] ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico;

[0481] ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-acriloilpiperidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico;

[0482] ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico;

[0483] ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico;

[0484] ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico;

[0485] ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-(p-tolil)etil)borónico;

[0486] ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-(p-tolil)etil)borónico;

[0487] ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)etil)borónico; ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)etil)borónico;

[0488] ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)etil)borónico;

[0489] ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)etil)borónico;

[0490] ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)etil)borónico;

[0491] ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metil)-3-metilureido)-2-feniletil)borónico;

[0492] ácido ((R)-1-(3-((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)ureido)-2-feniletil)borónico;

[0493] ácido ((R)-1-(3-((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)ureido)-2-feniletil)borónico; y

[0494] ácido ((R)-1-(3-((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)ureido)-2-feniletil)borónico;

[0495] un isómero E o Z individual de estos; y/o

[0496] una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

[0497] Modalidad 25

[0498] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de cualquiera de las Modalidades 6B-6D y 12-15, en donde el compuesto se selecciona de:

[0499] ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; y ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilazetidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0500] ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;

[0501] ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0502] ácido ((R)-1-((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)azetidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0503] ácido ((R)-1-((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; y

[0504] ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0505] ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0506] ácido ((R)-1-(((((R)-1-acriloilazetidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico;

[0507] ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)etil)borónico;

[0508] ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)borónico;

[0509] ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

[0510] ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)etil)borónico;

[0511] ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-fluoroacriloil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

[0512] ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borónico;

[0513] ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

[0514] ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0515] ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0516] ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0517] ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

[0518] ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0519] ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

[0520] ácido ((R)-1-(((((S)-1-((E)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0521] ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0522] ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0523] ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-metilpiperidin-3 il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0524] ácido ((1R)-1-((((1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

[0525] ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0526] ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0527] ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-((S)-3-oxotetrahidro-3H-oxazolo[3,4-a]pirazin-7(1H)-il)pent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0528] ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-((R)-3-oxotetrahidro-3H-oxazolo[3,4-a]pirazin-7(1H)-il)pent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0529] ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)pirrolidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0530] ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0531] ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0532] ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0533] ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0534] ácido ((R)-1-(((((3S,4S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0535] ácido ((R)-1-(((((3R,4S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0536] ácido ((R)-1-(((((3R,4R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0537] ácido ((R)-1-((((7-(2-ciano-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0538] ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-(4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-7-il)pent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0539] ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(ciclopent-1-en-1-il)etil)borónico;

[0540] ácido ((R)-1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-((R)-2-metilmorfolino)pent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0541] ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-(2,2-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0542] ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(ciclopent-1-en-1-il)etil)borónico;

[0543] ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(ciclopent-1-en-1-il)etil)borónico;

[0544] ácido ((R)-1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-((S)-2-metilmorfolino)pent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0545] ácido ((R)-1-((((7-(2-ciano-4-((2S,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0546] ácido ((R)-1-(((((3S,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0547] ácido ((R)-1-(((((3S,4R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0548] ácido ((R)-1-((((7-(2-ciano-4-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0549] ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0550] ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0551] ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-((S)-2-metilmorfolino)pent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0552] ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-((R)-2-metilmorfolino)pent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0553] ácido ((1R)-1-((((7-(4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-2-ciano-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0554] ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-7-il)pent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0555] ácido ((1R)-1-(((((3R)-1-(4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-2-ciano-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0556] ácido ((R)-1-(((((3R,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

[0557] ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(2,2-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0558] ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico; y

[0559] ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(ciclopent-1-en-1-il)etil)borónico;

[0560] un isómero E o Z individual de estos; y/o

[0561] una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

[0562] Modalidad 25A

[0563] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de este de cualquiera de las Modalidades 6B-6D y 14-15, en donde el compuesto se selecciona de:

[0564] ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico;

[0565] ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)borónico;

[0566] ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0567] ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

[0568] ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borónico;

[0569] ácido (R)-(1-((((7-(2-fluoroacriloil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico; ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico; ácido ((1R)-1-((((1-acriloil-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0570] ácido (R)-(1-((((1-acriloilazetidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0571] ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0572] ácido ((1R)-1-((((1-acriloil-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

[0573] ácido ((R)-1-(((((3R,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0574] ácido ((R)-1-(((((3R,4S)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0575] ácido ((R)-1-(((((3S,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; y

[0576] ácido ((R)-1-(((((3R,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

[0577] un isómero E o Z individual de estos; y/o

[0578] una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

[0579] Modalidad 26

[0580] Combinaciones de ciertas modalidades se contemplan, además, en la presente.

[0581] Por ejemplo, en ciertas modalidades de la Fórmula (I), en donde W es –O-P-Q-C(R<8a>)=C(R<8b>)(R<8c>) (Modalidad 6B); P

[0583] es

Q es –C(=O)-; y R<8a>es ciano; de tal manera que el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula I(a)

[0586]

[0589] en donde R<b1>, R<b2>, R<b3>, anillo A (con el átomo de nitrógeno mostrado), Z, R<8b>, y R<8c>son tal como se establecen para la Fórmula (I).

[0590] Modalidad 26A

[0591] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 26, en donde en la Fórmula I(a), R<b1>es –CH<2>-(fenilo opcionalmente sustituido) o –CH<2>-(benzofuranilo opcionalmente sustituido); Z es enlace covalente; y el anillo A con el átomo de nitrógeno del anillo mostrado es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o azabiciclo[2.2.1]heptan-1il. Modalidad 26B

[0592] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 26, en donde en la Fórmula I(a), R<b1>es –CH<2>-(fenilo opcionalmente sustituido) o –CH<2>-(benzofuranilo opcionalmente sustituido); Z es –CH<2>-; y el anillo A con el átomo de nitrógeno del anillo mostrado es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o azabiciclo[2.2.1]heptan-1il.

[0593] Modalidad 26C

[0594] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 26A o 26B, en donde R<b1>es –CH<2>-fenilo, –CH<2>-fluorofenilo, –CH<2>-fenil-metilo, –CH<2>-fenil-etilo, o –CH<2>-benzofuranilo.

[0595] Modalidad 26D

[0596] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 26A o 26B, en donde en la Fórmula I(a): dicho azetidinilo del anillo

[0599]

[0601] dicho pirrolidinilo del anillo A es

[0603] dicho piperidinilo del anillo

[0605] dicho 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-il- del anillo

[0606] Modalidad 26E

[0607] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 26, en donde en la Fórmula I(a), R<b2>y R<b3>son cada uno hidrógeno.

[0608] Modalidad 26F

[0609] El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 26, en donde en la Fórmula I(a), R<8b>es H; y R<8c>es H o alquilo opcionalmente sustituido.

[0610] Modalidad 26G

[0611] El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 26, en donde en la Fórmula I(a), R<8b>es H; y R<8c>es H.

[0612] Modalidad 26H

[0613] El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 26, en donde el sustituyente opcional de dicho alquilo

[0614] Modalidad 26I

[0615] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 26, en donde el compuesto de la Fórmula I(a) es el isómero E.

[0616] Modalidad 26J

[0617] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 26, en donde el compuesto de la Fórmula I(a) es el isómero Z.

[0618] Modalidad 26K

[0619] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 26, en donde el compuesto de la Fórmula I(a) se selecciona de:

[0620] ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;

[0621] ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0622] ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)azetidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0623] ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0624] ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0625] ácido ((R)-1-(((((R)-1-acriloilazetidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico; y

[0626] ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico; ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; y

[0627] ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

[0628] un isómero E o Z individual de estos; y/o

[0629] una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

[0630] Modalidad 27

[0631] El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la Fórmula (I), en donde W es -N(R)-P-Q-

[0633] C(R<8a>)=C(R<8b>)(R<8c>) (Modalidad 6A); P es

y Q es –C(=O)-; de tal manera que el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula I(b)

[0634]

[0636] en donde R<b1>, R<b2>, R<b3>, anillo A (con el átomo de nitrógeno mostrado), Z, R<8a>, R<8b>, y R<8c>son tal como se establecen para la Fórmula (I).

[0637] Modalidad 27A

[0638] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 27, en donde en la Fórmula I(b), R<b1>es –CH<2>-(fenilo opcionalmente sustituido) o –CH<2>-(benzofuranilo opcionalmente sustituido), en donde el sustituyente opcional en cada caso es 1-2 sustituyentes seleccionados de alquilo, haloalquilo, ciano, alcoxi, hidroxi, -NH<2>, -NH(alquil), y -N(alquil)<2>; Z es enlace covalente; y el anillo A con el átomo de nitrógeno del anillo mostrado es pirrolidinilo, Modalidad 27B

[0639] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 27, en donde en la Fórmula I(b), R<b1>es –CH<2>-(fenilo opcionalmente sustituido) o –CH<2>-(benzofuranilo opcionalmente sustituido), en donde el sustituyente opcional en cada caso es 1-2 sustituyentes seleccionados de alquilo, haloalquilo, ciano, alcoxi, hidroxi, -NH<2>, -NH(alquil), y -N(alquil)<2>; Z es –CH<2>-; y el anillo A con el átomo de nitrógeno del anillo mostrado es pirrolidinilo,

[0640] Modalidad 27C

[0641] El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 27A o 27B, en donde R<b1>es –CH<2>-fenilo, -CH<2>-fenil-metilo, o –CH<2>-benzofuranilo.

[0642] Modalidad 27D

[0643] El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 27A o 27B, en donde en la Fórmula I(a),

[0645] dicho pirrolidinilo del anillo A es

[0646] Modalidad 27E

[0647] El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 27, en donde en la Fórmula I(b), R<8a>es H o ciano.

[0648] Modalidad 27F

[0649] El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 27, en donde en la Fórmula I(b), R<b2>y R<b3>son cada uno hidrógeno.

[0650] Modalidad 27G

[0651] El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 27, en donde en la Fórmula I(b), R<8>es H; y R<8c>es H o alquilo opcionalmente sustituido.

[0652] Modalidad 27H

[0653] El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 27, en donde el compuesto de la Fórmula I(b) es el isómero E.

[0654] Modalidad 27I

[0655] El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 27, en donde el compuesto de la Fórmula I(b) es el isómero Z.

[0656] Modalidad 27J

[0657] El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 27, en donde el compuesto de la Fórmula I(b) se selecciona de:

[0658] ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico;

[0659] ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-(p-tolil)etil)borónico; y ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)etil)borónico; un isómero E o Z individual de estos; y/o

[0660] una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

[0661] Modalidad 29

[0662] El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la Fórmula (I), en donde W es -N(R)-P-Q-

[0664] C(R<8a>)=C(R<8b>)(R<8c>) (Modalidad 6A); P es

y Q es –C(=O)-; de tal manera que el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula I(d)

[0667]

[0670] en donde R<b1>, R<b2>, R<b3>, anillo A (con el átomo de nitrógeno mostrado) y Z son tal como se establecen para la Fórmula (I); y R<8a>, R<8b>y R<8c>son cada uno hidrógeno; o en donde R<b1>, R<b2>, R<b3>, anillo A (con el átomo de nitrógeno mostrado) y Z son tal como se establecen para la Fórmula (I); R<8a>es halógeno; y R<8b>y R<8c>son cada uno hidrógeno. Modalidad 29A

[0671] El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 29, en donde Z es un enlace covalente. Modalidad 29B

[0672] El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 29, en donde Z es –(CH<2>)<1-4>–.

[0673] Modalidad 29C

[0674] El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 29B, en donde Z es –(CH<2>)–.

[0675] Modalidad 29D

[0676] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 29, en donde en la Fórmula I(d), R<b1>es –CH<2>-(fenilo opcionalmente sustituido) o –CH<2>-(benzofuranilo opcionalmente sustituido); y el anillo A con el átomo de nitrógeno del anillo mostrado es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o azabiciclo[2.2.1]heptan-1il.

[0677] Modalidad 29E

[0678] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 29D, en donde R<b1>es –CH<2>-fenilo, –CH<2>-fluorofenilo, –CH<2>-fenil-metilo, –CH<2>-fenil-etilo, o –CH<2>-benzofuranilo.

[0679] Modalidad 29F

[0680] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 29D, en donde en la Fórmula I(d):

[0681] dicho azetidinilo del anillo

[0684]

[0686] dicho pirrolidinilo del anillo A es

[0688] dicho piperidinilo del anillo

[0690] dicho 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-il- del anillo

[0691] Modalidad 29G

[0692] El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 29, en donde el compuesto de la Fórmula I(d) es:

[0693] ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico;

[0694] ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)borónico;

[0695] ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0696] ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

[0697] ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borónico;

[0698] ácido (R)-(1-((((7-(2-fluoroacriloil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico; ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico; ácido ((1R)-1-((((1-acriloil-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0699] ácido (R)-(1-((((1-acriloilazetidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0700] ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0701] ácido ((1R)-1-((((1-acriloil-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

[0702] ácido ((R)-1-(((((3R,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0703] ácido ((R)-1-(((((3S,4S)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; y

[0704] ácido ((R)-1-(((((3R,4S)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

[0705] un isómero E o Z individual de estos; y/o

[0706] una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

[0707] Modalidad 30

[0708] El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la Fórmula (I), en donde W es -N(R)-P-Q-

[0710] C(R<8a>)=C(R<8b>)(R<8c>) (Modalidad 6A); P es

y Q es –C(=O)-; de tal manera que el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula I(e)

[0713]

[0716] en donde R<b1>, R<b2>, R<b3>, anillo A (con el átomo de nitrógeno mostrado) y Z son tal como se establecen para la Fórmula (I); y R<8a>, R<8b>y R<8c>son cada uno hidrógeno; o en donde R<b1>, R<b2>, R<b3>, anillo A (con el átomo de nitrógeno mostrado) y Z son tal como se establecen para la Fórmula (I); R<8a>es halógeno; R<8b>y R<8c>son cada uno hidrógeno. Modalidad 30A

[0717] El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 30, en donde Z es un enlace covalente. Modalidad 30B

[0718] El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 30, en donde Z es –(CH<2>)<1-4>–.

[0719] Modalidad 30C

[0720] El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 30B, en donde Z es –(CH<2>)–.

[0721] Modalidad 30D

[0722] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 30, en donde en la Fórmula I(e), R<b1>es –CH<2>-(fenilo opcionalmente sustituido) o –CH<2>-(benzofuranilo opcionalmente sustituido); y el anillo A con el átomo de nitrógeno del anillo mostrado es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o azabiciclo[2.2.1]heptan-1il.

[0723] Modalidad 30E

[0724] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad 30D, en donde R<b1>es –CH<2>-fenilo, –CH<2>-fluorofenilo, –CH<2>-fenil-metilo, –CH<2>-fenil-etilo, o –CH<2>-benzofuranilo.

[0725] Modalidad 30F

[0726] El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable de la Modalidad de la Modalidad 30D, en donde en la Fórmula I(e):

[0727]

[0728] dicho azetidinilo del anillo A es

[0731]

[0733] dicho pirrolidinilo del anillo A es

[0735] dicho piperidinilo del anillo

[0737] dicho 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-il- del anillo

[0738] Modalidad 31

[0739] Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-4, 6, 12-16, 18, 20, 24-27, 29, 30, y/o una sal farmacéutica aceptable de este, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Modalidad 32

[0740] Un compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-4, 6, 12-16, 18, 20, 24-27, 29, 30, y/o una sal farmacéutica aceptable de este, para su uso en un método para inhibir la Proteasa Multifuncional de Gran Tamaño 2 (LMP2) y/o Proteasa Multifuncional de Gran Tamaño 7 (LMP7) en un sujeto que comprende administrar a dicho sujeto que necesita dicha inhibición una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las Modalidades 1-4, 6, 12-16, 18, 20, 24-27, 29, 30, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y de esta manera inhibir la Proteasa Multifuncional de Gran Tamaño 2 (LMP2) y/o Proteasa Multifuncional de Gran Tamaño 7 (LMP7).

[0741] Modalidad 33

[0742] Un compuesto de cualquiera de las Modalidades 1-4, 6, 12-16, 18, 20, 24-27, 29, 30, y/o una sal farmacéutica aceptable de este, para su uso en un método para tratar una enfermedad seleccionada de un trastorno autoinmunitario, un trastorno inflamatorio, y un trastorno hematológico en un paciente que necesita tal tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las Modalidades 1-4, 6, 12-16, 18, 20, 24-27, 29, 30, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

[0743] Modalidad 34

[0744] El compuesto para su uso en el método de la Modalidad 33, en donde la enfermedad se selecciona de lupus, artritis reumatoide, esclerodermia, espondilitis anquilosante, distrofia muscular de Duchene (DMD), distrofia muscular de Becker (BMD, por sus siglas en inglés), miopatías inflamatorias idiopáticas (IIM, por sus siglas en inglés), polimiositis, miositis con cuerpos de inclusión esporádica, dermatomiositis, miopatías necrotizantes inmunomediadas (IMNM, por sus siglas en inglés), psoriasis, esclerosis múltiple, inflamación intestinal, enfermedad de Behçet, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome de Sjogren, bronquitis, conjuntivitis, pancreatitis, colecistitis, bronquiectasia, estenosis de la válvula aórtica, reestenosis, psoriasis, artritis, fibrosis, infección, isquemia, enfermedad cardiovascular, hepatitis, cirrosis, esteatohepatitis, inflamación hepática, enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en inglés), esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés), enfermedad de Huntington, miositis corporal, miopatía miofibrilar, EICH, y mieloma múltiple.

[0745] Los compuestos de la Fórmula (I), (I’), (l(a)), (l(b)), (l(c), l(d), y l(e)) pueden formar sales. Se entiende que la referencia a un compuesto de la Fórmula (I) en la presente incluye referencia a sales de este, a menos que se indique de cualquier otra manera. El término “sal(es)”, como se usa en la presente, denota sales acídicas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de la Fórmula (I), (I’), (l(a)), (l(b)), (l(c), l(d), y l(e)) contiene una entidad básica, tal como, pero no se limita a, una piridina o imidazol, y una entidad acídica, tal como, pero no se limita a, un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones (“sales internas”) y se incluyen dentro del término “sal(es)” como se usa en la presente. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de la Fórmula (I), (I’), (l(a)), (l(b)), (l(c), l(d), y l(e)) pueden formarse, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (I) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal se precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización.

[0746] Las sales de adición de ácido ilustrativas incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, hidrobromuros, hidroyoduros, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y lo similar. Los ácidos ilustrativos adicionales son aquellos generalmente considerados adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos, y se describen, por ejemplo, en P. Stahlet al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.(2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Bergeet al,Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33201-217; Andersonet al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), New York; y enThe Orange Book(Administración de Alimentos y Medicamentos, Washington, D.C. en su sitio web).

[0747] Las sales básicas ilustrativas incluyen sales de amonio, sales metálicas alcalinas tales como sales de sodio, litio y potasio, sales metálicas alcalinotérreas tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como las diciclohexilaminas, t-butilaminas y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y lo similar. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (p. ej., cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (p. ej., sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (p. ej., cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (p. ej., bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.

[0748] Todas estas sales ácidas y sales básicas están destinadas a ser sales farmacéuticamente aceptables, y todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I), (I’), (l(a)), (l(b)), (l(c), l(d), y l(e))).

[0749] Los compuestos descritos en la presente pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de un compuesto que se describe en la presente (tal como un compuesto de la Fórmula (I), (I’), (l(a)), (l(b)), (l(c), l(d), y l(e))), así como mezclas de estos, incluidas las mezclas racémicas, formen parte del compuesto descrito. Además, todos los isómeros geométricos y de posición se incluyen en un compuesto descrito en la presente. Por ejemplo, si un compuesto de la Fórmula (I), (I’), (l(a)), (l(b)), (l(c), l(d), y l(e)) incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, se aceptan las formas cis- y trans-, así como mezclas.

[0750] Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias físico-químicas mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse mediante la conversión de la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto activo ópticamente apropiado (p. ej., auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (p. ej., hidrolizando) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Los enantiómeros también pueden separarse usando una columna de HPLC quiral. Además, algunos de los compuestos de la Fórmula (I), (I’), (l(a)), (l(b)), (l(c), l(d), y l(e)) pueden ser atropisómeros (p. ej., biarilos sustituidos) y se consideran parte de la Fórmula (I).

[0751] También es posible que los compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I), (I’), (l(a)), (l(b)), (l(c), l(d), y l(e))) puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas estas formas se aceptan. También, por ejemplo, se incluyen todas las formas de ceto-enol e imina-enamina de los compuestos descritos en la presente.

[0752] Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y lo similar) de los compuestos descritos en la presente (incluidos los de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos así como las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tal como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluidas las formas enantioméricas (que puede existir incluso en la ausencia de carbonos asimétricos), las formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas, se contemplan dentro de los compuestos descritos en la presente, así como los isómeros de posición (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Por ejemplo, si un compuesto de la Fórmula (I), (I’), (l(a)), (l(b)), (l(c), l(d), y l(e))) incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, se aceptan las formas cis- y trans-, así como mezclas. Los estereoisómeros individuales de los compuestos descritos en la presente, por ejemplo, pueden estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con todos los demás estereoisómeros, u otros seleccionados. Los centros quirales pueden tener la configuración de S o R, tal como se define en las RecomendacionesIUPAC1974. El uso de los términos “sal”, “solvato”, “éster”, “profármaco” y lo similar se pretende que se aplique igualmente a la sal, solvato, éster y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o profármacos de los compuestos descritos en la presente.

[0754] Los compuestos isotópicamente etiquetados de los compuestos descritos en la presente que son idénticos a aquellos mencionados en la presente divulgación, excepto por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado usualmente en la naturaleza también se aceptan. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos descritos en la presente incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro y yodo, tales como<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>CI y<123>I, respectivamente.

[0756] Ciertos compuestos isotópicamente etiquetados de la Fórmula (I), (I’), (l(a)), (l(b)), (l(c), l(d), y l(e)) (p. ej., aquellos etiquetados con<3>H y<14>C) son útiles en los ensayos de distribución tisular en sustratos y/o compuestos. Los isótopos tritiados (es decir,<3>H) y carbono-14 (es decir,<14>C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Ciertos compuestos isotópicamente etiquetados de la Fórmula (I), (I’), (l(a)), (l(b)), (l(c), l(d), y l(e)) pueden ser útiles para fines de obtención de imágenes médicas, por ejem 1 plo, aquellos etiquetados con isótopos emisores de positrones como<11>C o<18>F pueden ser útiles para su aplicación en la Tomografía por Emisión de Positrones (PET, por sus siglas en inglés) y aquellos etiquetados con isótopos emisores de rayos gamma como<123>I pueden ser útiles para su aplicación en la Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón Único (SPECT, por sus siglas en inglés). Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir,<2>H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica (p. ej., aumento de vida mediain vivoo reducción de requisitos de dosificación) y por lo tanto puede preferirse en algunas circunstancias. Adicionalmente, la sustitución isotópica en un sitio donde se produce la epimerización puede ralentizar o reducir el proceso de epimerización y de esta manera retener la forma más activa o eficaz del compuesto por un período más largo de tiempo. Los compuestos isotópicamente etiquetados de la Fórmula (I), (I’), (l(a)), (l(b)), (l(c), l(d), y l(e)), en particular los que contienen isótopos con una vida media más larga (t<1/2>>1 día), generalmente pueden prepararse siguiendo procedimientos análogos los descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos en la presente más adelante, al sustituir un reactivo isotópicamente etiquetado adecuado con un reactivo no isotópicamente etiquetado.

[0758] Utilidad

[0760] En vista de la evidencia de que los inmunoproteasomas (p. ej., LMP-2 y/o LMP-7) son importantes en la regulación de diversas respuestas inmunitarias y la expresión selectiva de LMP-2 y/o LMP-7 en tejidos que contienen el inmunoproteasoma, los inhibidores de LMP-2 y/o LMP-7 pueden usarse para el tratamiento de trastornos autoinmunitarios. Los trastornos autoinmunitarios se caracterizan por la reacción inadecuada del sistema inmunitario hacia los órganos y tejidos sanos del huésped. Los ejemplos de trastornos autoinmunitarios que pueden tratarse con inhibidores de LMP-2 y/o LMP-7 incluyen, pero no se limitan a, lupus, artritis reumatoide, esclerodermia, espondilitis anquilosante, dermatomiositis, soriasis, esclerosis múltiple e inflamación intestinal (tal como la colitis ulcerante y la enfermedad de Crohn). Otro ejemplo de una enfermedad autoinmunitaria es el Síndrome de Sjogren (SS), caracterizado por la infiltración y acumulación focal de linfocitos en las glándulas exocrinas. Se ha demostrado que existe un aumento regulado significativo de LMP7 en las glándulas salivales de los pacientes con Sjogren (ver Egereret al, 2006. Tissue-specific up-regulation of the proteasome subunit beta5i (LMP7) in Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheum 54: 1501-8). Por lo tanto, el tratamiento de pacientes con SS con un inhibidor de inmunoproteasoma puede mitigar los síntomas de la enfermedad. Además de las enfermedades autoinmunitarias, el rechazo del trasplante de tejido/órgano se produce cuando el sistema inmunitario ataca las células terapéuticas que se introducen en el cuerpo del huésped. La enfermedad de injerto contra huésped (EICH), que resulta del trasplante alogénico, surge cuando las células inmunitarias del tejidos del donante ataca los tejidos del huésped. Por lo tanto, la EICH es otra utilidad potencial del tratamiento con un inhibidor de inmunoproteasoma.

[0762] Además de las enfermedades autoinmunitarias, los inhibidores de inmunoproteasoma pueden usarse en circunstancias en las que la inflamación aguda o crónica conduce al daño o pérdida de la función del tejido. Los inhibidores de proteasoma han demostrado tener actividad antiinflamatoria (ver Elliotet al. Proteasome inhibition: a new anti-inflammatory strategy. 2003, J Mol Med. 81:235-245). Los ejemplos de enfermedades inflamatorias en las que el tratamiento con un inhibidor de inmunoproteasoma puede tener utilidad incluyen las afecciones agudas (p. ej., bronquitis, conjuntivitis, pancreatitis) y las afecciones crónicas (p. ej., colecistitis crónica, hepatitis, bronquiectasia, estenosis de la válvula aórtica, reestenosis, enfermedad de Behçet, psoriasis y artritis), junto con las afecciones asociadas con la inflamación (tal como fibrosis, infección e isquemia). La enfermedad de Behçet (BD, por sus siglas en inglés) es una enfermedad multisistémica inflamatoria, crónica y recidivante de etiología desconocida. Las úlceras orales, úlceras genitales, lesiones cutáneas y la implicación ocular y articular son las características más frecuentes de la enfermedad. En consecuencia, los inhibidores de inmunoproteasoma pueden usarse para tratar una o más de úlceras orales, úlceras genitales, lesiones cutáneas e implicación ocular y articular.

[0763] Se ha detectado un aumento regulado del inmunoproteasoma en respuesta a la inflamación cardiovascular, lo que potencialmente resulta en la apoptosis de células vasculares (ver Zanget al.2009. Cardiovascular inflammation and lesion cell apoptosis: a novel connection via the interferon-inducible immunoproteasome. Arterioscler Thromb Vasc Biol.29: 1213-1219), por lo tanto, proporcionando utilidad en la enfermedad cardiovascular. El aumento regulado del inmunoproteasoma también se ha detectado en biopsias hepáticas de pacientes con hepatitis activa crónica, cirrosis y esteatohepatitis (ver French,et al. The immunoproteasome in steatohepatitis: lts role in Mallory-Denk body formation. 2011, Experimental and Molecular Pathology 90: 252-256.), por lo tanto, proporcionando utilidad en el tratamiento de la inflamación hepática crónica. Otra afección inflamatoria crónica caracterizada por daño tisular es la enfermedad de Alzheimer (AD) en la que se estimula la microglía, los macrófagos residentes en el cerebro, para liberar diversas citocinas proinflamatorias. Se ha encontrado una mayor expresión del inmunoproteasoma en el tejido cerebral de pacientes con AD en comparación con adultos de edad avanzada de control que no exhiben síntomas de demencia (ver Mishtoet al. Immunoproteasome and LMP2 polymorphism in aged and Alzheimer’s disease brains. 2006. Neurobiol Aging 27:54-66). Además, la miositis con cuerpos de inclusión y la miopatía miofibrilar son enfermedades musculares que muestran acumulación de proteínas y mayor expresión de inmunoproteasomas (ver Ferreret al. 2004. Proteasomal expression, induction of immunoproteasome subunits and local MHC class 1 presentation in myofibrillar myopathy and inclusion body myositis. J Neuropathol Exp Neurol.

[0764] 63:484-498). Por lo tanto, el tratamiento de pacientes con AD u otras afecciones neurodegenerativas (tales como esclerosis lateral amiotrófica (ALS), y la enfermedad de Huntington resultante de la inflamación crónica en respuesta a la acumulación de agregados de proteína) con un inhibidor de inmunoproteasoma constituye utilidades potenciales adicionales.

[0765] La distrofia muscular de Duchene (DMD) es una enfermedad hereditaria, caracterizada por degeneración muscular y debilidad progresivas. La enfermedad es causada por una mutación del gen de DMD que conduce a la deficiencia de distrofina, una proteína que se encuentra en toda la cara citoplásmica de la membrana plasmática en los músculos cardíacos y esqueléticos. La distrofia muscular de Becker (BMD), una forma alélica mucho más leve de la enfermedad, es causada por una reducción en la cantidad, o una alteración en el tamaño, de la proteína distrofina. Estas enfermedades también pueden tratarse mediante los inhibidores de inmunoproteasoma descritos en la presente.

[0766] Las miopatías inflamatorias idiopáticas (llM) son enfermedades musculares caracterizadas por debilidad muscular e infiltrados inflamatorios específicos en el músculo. Estas enfermedades pueden clasificarse como polimiositis, miositis con cuerpos de inclusión esporádica (slBM, por sus siglas en inglés), dermatomiositis (DM) y miopatías necrotizantes inmunomediadas (IMNM). Estas enfermedades también pueden tratarse mediante los inhibidores de inmunoproteasoma descritos en la presente.

[0767] La inhibición dirigida de inmunoproteasoma también es una estrategia potente contra los modelos de mieloma múltiple que superan la resistencia a fármacos convencionales e inhibidores de proteasoma no específicos. En consecuencia, el mieloma múltiple puede tratarse también mediante los inhibidores de inmunoproteasoma descritos en la presente.

[0768] Pruebas

[0769] La actividad inhibitoria de inmunoproteasoma de los compuestos descritos en la presente puede analizarse usando los ensayosin vitrodescritos en los Ejemplos Biológicos más adelante. Una determinación de la actividad inhibitoria de inmunoproteasoma mediante cualquiera de estos ensayos se considera actividad inhibitoria de inmunoproteasoma dentro del alcance de esta divulgación incluso si alguno o todos los otros ensayos no resultan en una determinación de la actividad inhibitoria de inmunoproteasoma. El tiempo de permanencia de los complejos unidos al compuesto de inmunoproteasoma puede analizarse usando el Ejemplo Biológico 5 y 6 más adelante. La capacidad de los compuestos descritos en la presente para formar un enlace covalente reversible con el inmunoproteasoma puede determinarse mediante los ensayos descritos en los Ejemplos Biológicos 4-6 más adelante.

[0770] Sin imponer ninguna teoría mecanicista específica, cuando un compuesto descrito en la presente forma un enlace covalente reversible con una cisteína del inmunoproteasoma, se cree que el grupo sulfhidrilo de cisteína y un átomo de carbono que forma parte del enlace doble carbono-carbono en el grupo Y de la Fórmula (I) donde R<2>es un grupo de la Fórmula (a) o (b) (ver Fórmula (I)) pueden formar un enlace covalente reversible, es decir, lábil, definido en la presente, tal como en donde Cys48 de LMP7 ataca a un átomo de carbono deficiente en electrones del enlace doble carbono-carbono en el grupo de la Fórmula (a) o (b) en el compuesto de la Fórmula (I) para formar un aducto tiol (p. ej., reacción de Michael con cisteína).

[0771] Además, todas las subunidades de un inmunoproteasoma contienen un residuo de treonina catalítico que puede interactuar con el ácido borónico/ésteres borónicos mediante unión covalente lábil (ver, por ejemplo, Reem Smoumet al., “Boron Containing Compounds as Protease lnhibitors”, Chemical Reviews, 2012, 112, 4156-4220.) En algunas modalidades, el átomo de carbono deficiente en electrones de la olefina es distal al carbono unido al grupo ciano y al Het o -X<1>NR<6>R<7>de eliminación de electrones, entidad en los compuestos descritos en la presente. Por lo tanto, la combinación del ciano, un segundo grupo de eliminación de electrones y la entidad olefínica a la cual están unidos en un compuesto descrito en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I)) puede aumentar la reactividad de la olefina para formar un aducto tiol con el residuo de cisteína de sitio activo en LMP7.

[0772] Los compuestos descritos en la presente pueden unirse con el inmunoproteasoma de varias maneras diferentes. Además de la unión covalente lábil, descrita anteriormente (con respecto al grupo -SH de cisteína y el grupo -OH de treonina), también pueden formar una unión no covalente (p. ej., a través de la unión de van der Waals, unión de hidrógeno, unión hidrófoba, unión hidrófila y/o unión de carga electrostática) con el inmunoproteasoma, la unión no covalente es suficiente para inhibir, al menos parcialmente, la actividad quinasa del inmunoproteasoma.

[0773] Como se describe en la presente, con respecto a LMP7, una de las uniones covalentes lábiles entre el compuesto descrito en la presente y el inmunoproteasoma se produce entre la olefina mencionada anteriormente en el compuesto y el residuo (sulfhidrilo) tiol de cisteína 48 de LMP7, en o cerca del sitio el compuesto tiene la unión no covalente mencionada anteriormente con el LMP7.

[0774] Por lo tanto, un compuesto descrito en la presente, que forma un covalente reversible con el inmunoproteasoma, puede tener una unión covalente mediada por cisteína (en el caso de LMP7) y una unión covalente mediada por treonina (para todas las subunidades de inmunoproteasoma) y una unión no covalente. Esto contrasta con inhibidores reversibles no covalentes que inhiben el inmunoproteasoma solo a través de la unión no covalente y carecen de la unión covalente mediada por cisteína y/o mediada por treonina.

[0775] El resultado de la unión de un compuesto descrito en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I)) con el inmunoproteasoma en las varias maneras diferentes descritas en la presente es un inhibidor covalente reversible que tiene una constante de disociación lenta y una duración de acción prolongada, en algunos casos comparable a un inhibidor covalente irreversible sin formar aductos de proteína irreversibles permanentes. La diferencia entre los inhibidores covalentes irreversibles y reversibles, particularmente los compuestos descritos en la presente, puede determinarse usando los ensayos descritos en la presente.

[0776] En general, la unión involucrada en un inhibidor que forma un enlace covalente reversible con el inmunoproteasoma, es decir, los compuestos descritos en la presente, es estable cuando la subunidad inmunoproteasoma/inmunoproteasoma está en ciertas configuraciones y es susceptible a romperse cuando la subunidad inmunoproteasoma/inmunoproteasoma está en diferentes configuraciones (en ambos casos bajo condiciones fisiológicas), mientras que la interacción entre un inhibidor que forma un enlace covalente irreversible es estable bajo condiciones fisiológicas incluso cuando la subunidad inmunoproteasoma/inmunoproteasoma está en diferentes configuraciones.

[0777] Un enlace covalente reversible imparte, frecuentemente, propiedades únicas relacionadas con el tiempo de permanencia del compuesto dentro del sitio de unión que contiene cisteína y/o que contiene treonina. En este contexto, el tiempo de permanencia se refiere a la duración temporal del complejo objetivo-compuesto en diferentes condiciones (ver Copeland RA, Pompliano DL, Meek TO. Drug-target residence time and its implications for lead optimization. Nat. Rev. Drug Discov.5(9), 730-739 (2006)).

[0778] La presencia de un enlace covalente reversible en un inhibidor covalente reversible como se describe en la presente puede conducir a un prolongado tiempo de permanencia cuando se compara con un compuesto que no forma un enlace covalente con la subunidad inmunoproteasoma/inmunoproteasoma. En algunas modalidades descritas en la presente, un compuesto descrito en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I)) que son inhibidores covalentes reversibles tienen un tiempo de permanencia de al menos aproximadamente 1 h. El tiempo de permanencia puede medirse usando el ensayo de lavado en un ambiente bioquímico o celular (ver los Ejemplos Biológicos 4-6 más adelante). Una determinación de la reversibilidad de la unión del enlace covalente entre el residuo de cisteína y el enlace olefínico (en el caso de LMP7) y entre el residuo de treonina y el ácido/éster borónico (en el caso de todas las subunidades de inmunoproteasoma) de los compuestos descritos en la presente por medio de cualquiera de los Ejemplos Biológicos 4-6 más adelante se considera reversibilidad de la unión dentro del alcance de esta divulgación incluso si un método o el otro no resultan en una determinación de reversibilidad de la unión. Composición farmacéutica y administración

[0779] Generalmente, los compuestos descritos en la presente se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz por medio de cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que tienen utilidades similares. Las cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto descrito en la presente pueden variar de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 500 mg por kg de peso corporal del paciente por día, las cuales pueden administrarse en dosis únicas o múltiples. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 250 mg/kg por día; aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/kg por día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 250 mg/kg por día, aproximadamente 0.05 a aproximadamente 100 mg/kg por día, o aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg por día. Dentro de este rango la dosificación puede ser aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.5, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 o aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg/kg por día. Para la administración oral, las composiciones pueden proporcionarse en la forma de tabletas que contienen aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 y 1000 miligramos del ingrediente activo. La cantidad real del compuesto, es decir, el ingrediente activo, dependerá de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del paciente, la potencia del compuesto que se usa, la vía y la forma de administración, y otros factores.

[0780] En general, los compuestos descritos en la presente se administran como composiciones farmacéuticas por una cualquiera de las siguientes vías: oral, sistémica (p. ej., transdérmica, intranasal o por supositorio), parenteral (p. ej., intramuscular, subcutánea o intravenosa) o administración tópica (p. ej., aplicación a la piel). La forma preferida de administración es oral usando un régimen de dosificación diaria conveniente, que puede ajustarse en función del grado de aflicción. Las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, píldoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación prolongada, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles o cualquier otra composición adecuada.

[0781] La elección de la formulación depende de diversos factores tales como el modo de administración del fármaco (p. ej., para la administración por vía oral, son preferidas las formulaciones en la forma de tabletas, píldoras o cápsulas, que incluyen tabletas, píldoras o cápsulas con recubrimiento entérico o de liberación retardada) y la biodisponibilidad de la sustancia farmacológica. Recientemente, se han desarrollado formulaciones farmacéuticas especialmente para los fármacos que muestran una biodisponibilidad deficiente con base en el principio de que la biodisponibilidad puede aumentarse al aumentar el área de superficie, es decir, disminuir el tamaño de partícula. Por ejemplo, la patente de los EE. UU. núm.4,107,288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en un rango de tamaño de 10 a 1,000 nm en la cual el material activo se soporta en una matriz reticulada de macromoléculas. La patente de los EE. UU. núm. 5,145,684 describe la producción de una formulación farmacéutica en el que la sustancia farmacológica se pulveriza hasta formar nanopartículas (tamaño promedio de partícula de 400 nm) en la presencia de un modificador de superficie y después se dispersa en un medio líquido para proporcionar una formulación farmacéutica que exhibe biodisponibilidad notablemente alta.

[0782] Las composiciones comprenden, generalmente, un compuesto descrito en la presente en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son no tóxicos, ayudan a la administración y no afectan de manera desfavorable el beneficio terapéutico del compuesto. Tal excipiente puede ser cualquier excipiente sólido, líquido, semisólido o, en el caso de una composición en aerosol, gaseoso que esté generalmente disponible para un experto en la técnica.

[0783] Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada seca y lo similar. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden seleccionarse de glicerol, propilenglicol, agua, etanol y diversos aceites, que incluyen los de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, p. ej., aceite de maní, aceite de frijol de soya, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. Los portadores líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa y glicoles.

[0784] Los gases comprimidos pueden usarse para dispersar un compuesto descrito en la presente en forma de aerosol. Los gases inertes adecuados para este fin son nitrógeno, dióxido de carbono, etc.

[0785] Otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington’s Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 20ª ed., 2000).

[0786] El nivel del compuesto en una formulación puede variar dentro del rango completo usado por los expertos en la técnica. Típicamente, la formulación contendrá, con base en el porcentaje en peso (% en peso), de aproximadamente 0.01-99.99 % en peso de un compuesto descrito basado en la formulación total, y el resto serán uno o más excipientes farmacéuticos adecuados. Preferentemente, el compuesto está presente en un nivel de aproximadamente 1-80 % en peso.

[0787] Un compuesto descrito en la presente puede usarse en combinación con uno o más de otros fármacos en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las cuales un compuesto descrito en la presente o los otros fármacos pueden ser de utilidad, donde la combinación de los fármacos juntos es más segura o más eficaz que cualquiera de los fármacos usado solo. Tal o tales otros fármacos pueden administrarse, por una vía y en una cantidad comúnmente usada, por lo tanto, de manera simultánea o secuencial con un compuesto descrito en la presente. Cuando un compuesto descrito en la presente se usa simultáneamente con uno o más de otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria que contiene tales otros fármacos y un compuesto descrito en la presente. Sin embargo, la terapia de combinación también puede incluir terapias en las cuales un compuesto descrito en la presente y uno o más de otros fármacos se administran en diferentes horarios superpuestos. También se contempla que cuando se usan en combinación con uno o más de otros ingredientes activos, un compuesto descrito en la presente y los otros ingredientes activos pueden usarse en dosis menores que cuando cada uno se usa de manera única.

[0788] Por consiguiente, una composición farmacéutica descrita en la presente también puede incluir aquellas que contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto descrito en la presente.

[0789] Ejemplos sintéticos

[0790] Ejemplo 1

[0791] Ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((S)-2-isobutiramidopropanamido)hexanamido)-3-metilbutil)borónico

[0794]

[0797] Una solución de (S)-metil 2-amino-6-((terc-butoxicarbonil)amino)hexanoato (5.2 g, 20 mmol), isobutiril-L-alanina (3.18 g, 20 mmol), HATU (8.36 g, 22 mmol) y TEA (4.04 g, 40 mmol) en DMF (20 ml), se agitó a temperatura ambiente (ta) durante 4 h. Se añadió agua (80 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 20 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, y se concentró para producir hexanoato de (S)-metil 6-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((S)-2-isobutiramidopropanamido) como un sólido blanco (10 g, crudo).

[0798] Una suspensión de hexanoato de (S)-metil 6-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((S)-2-isobutiramidopropanamido) (10 g, crudo), LiOH (2.4 g, 100 mmol) en H<2>O (5 ml) y MeOH (15 ml), se agitó a ta durante 4 h. El MeOH se eliminó y la fase acuosa se acidificó con HCl (2N) a pH ~ 3-4. Después de eliminar el agua, el aceite se disolvió en acetato de etilo (40 ml). La solución resultante se secó y se concentró para producir ácido (S)-6-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((S)-2-isobutiramidopropanamido)hexanoico como un aceite marrón claro (5.7 g).

[0799] Una mezcla de ácido (S)-6-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((S)-2-isobutiramidopropanamido)hexanoico (1.3 g, crudo), (R)-3-metil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butan-1-amina (1.226 g, 3.36 mmol), HATU (1.4 g, 3.696 mmol) y TEA (0.678 g, 6.72 mmol) en DMF (8 ml), se agitó a ta durante 3 h. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 20 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, y se concentró para producir terc-butil ((S)-5-((S)-2-isobutiramidopropanamido)-6-(((R)-3-metil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butil)amino)-6-oxohexil)carbamato como un sólido marrón (2 g, crudo).

[0800] Una solución de terc-butil ((S)-5-((S)-2-isobutiramidopropanamido)-6-(((R)-3-metil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butil)amino)-6-oxohexil)carbamato (2 g, crudo) y TFA (5.39 g, 47.32 mmol) en diclorometano (10 ml), se agitó a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se trató con solución de NaOH (5N) a pH ~ 7-8. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>, y se concentró para producir (S)-6-amino-2-((S)-2-isobutiramidopropanamido)-N-((R)-3-metil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butil)hexanamida como un aceite marrón (1.7 g, crudo).

[0801] Una solución de (S)-6-amino-2-((S)-2-isobutiramidopropanamido)-N-((R)-3-metil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butil)hexanamida (1.7 g, crudo), ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico (0.443 g, 3.18 mmol), HATU (1.33 g, 3.498 mmol) y TEA (0.642 g, 6.36 mmol) en DMF (8 ml), se agitó a ta durante 4 h. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 20 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, y se concentró al vacío y se purificó por columna ultrarrápida (sílice:200-300 mesh, eluido con DCM:MeOH (50:1) para producir (S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((S)-2-isobutiramidopropanamido)-N-((R)-3-metil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butil)hexanamida como un sólido amarillo (0.6 g, 18 % para 5 etapas).

[0802] Una solución de (S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((S)-2-isobutiramidopropanamido)-N-((R)-3-metil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butil)hexanamida (0.6 g, 0.916 mmol), ácido isobutilborónico (189 mg, 1.832 mmol), HCl (1N, 2 ml) en MeOH (6 ml) y hexano (6 ml), se agitó a ta durante 6 h. La mezcla se separó, y la capa de MeOH se lavó con hexano (6 ml) y la solución se purificó directamente con prep-HPLC [eluido con MeOH:H<2>O (0.1 % TFA) de (65:35) a (75:25)], el eluyente se liofilizó para producir ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((S)-2-isobutiramidopropanamido)hexanamido)-3-metilbutil)borónico como un sólido blanco (180 mg, 37 %). LC-MS (ES, m/z): 544.0 [M+23]; 504.0 [M-17].

[0803] Ejemplo 2

[0804] Ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(pirazina-2-carboxamido)hexanamido)-3-metilbutil)borónico

[0807]

[0809] Usando el procedimiento en el Ejemplo 1, y a partir de ácido pirazina-2-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título. LC-MS (ES, m/z): 509.1 [M+23]; 469.1 [M-17].

[0810] Ejemplo 3

[0811] Ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(2,5-diclorobenzamido)hexanamido)-3-metilbutil)borónico

[0812]

[0814] Usando el procedimiento en el Ejemplo 1, y a partir de ácido 2,5-diclorobenzoico, se obtuvo el compuesto del título. LC-MS (ES, m/z): 631.2 [M-17].

[0815] Ejemplo 4

[0816] Ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((S)-2-isobutiramidopropanamido)hexanamido)-2-feniletil)borónico

[0819]

[0821] Usando el procedimiento en el Ejemplo 1, y a partir de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título. LC-MS (ES, m/z): 578.0 [M+23]; 538.1 [M-17].

[0822] Ejemplo 5

[0823] Ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(pirazina-2-carboxamido)hexanamido)-2-feniletil)borónico

[0826]

[0828] Usando el procedimiento en el Ejemplo 1, y a partir de ácido pirazina-2-carboxílico y (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título. LC-MS (ES, m/z): 543.0 [M+23]; 503.0 [M-17].

[0829] Ejemplo 6

[0830] Ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(6-hidroxipicolinamido)hexanamido)-2-feniletil)borónico

[0833]

[0835] Usando el procedimiento en el Ejemplo 1, y a partir de ácido 6-hidroxipicolínico y (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título. LC-MS (ES, m/z): 557.9 [M+23]; 517.8 [M-17].

[0836] Ejemplo 7

[0837] Ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(6-hidroxipicolinamido)hexanamido)-3-metilbutil)borónico

[0840]

[0842] Usando el procedimiento en el Ejemplo 1, y a partir de ácido 6-hidroxipicolínico, se obtuvo el compuesto del título. LC-MS (ES, m/z): 483.8 [M-17].

[0843] Ejemplo 8

[0844] Ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(2,5-diclorobenzamido)hexanamido)-2-feniletil)borónico

[0847]

[0849] Usando el procedimiento en el Ejemplo 1, y a partir de ácido 2,5-diclorobenzoico y (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título. LC-MS (ES, m/z): 568.9 [M-17].

[0850] Ejemplo 9

[0851] Ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((2S,3R)-3-hidroxi-2-isobutiramidobutanamido)hexanamido)-3-metilbutil)borónico

[0854]

[0855]

[0858] A una solución de ácido (2S,3R)-2-amino-3-hidroxibutanoico (10 g, 84 mmol) en MeOH (100 ml), SOCl<2>(10 ml) se añadió en gotas a 0 ºC, después de la adición. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h, antes de la concentración para proporcionar clorhidrato de (2S,3R)-metil 2-amino-3-hidroxibutanoato como aceite marrón (15.35 g, crudo).

[0859] A una solución de clorhidrato de (2S,3R)-metil 2-amino-3-hidroxibutanoato (15.35 g, 84 mmol), TEA (21.21 g, 210 mmol) en diclorometano (80 ml), se añadió cloruro de isobutirilo (8.96 g, 84 mmol) en gotas a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. Después de eliminar el material insoluble por filtración, el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml), y el sólido insoluble se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar (2S,3R)-metil 3-hidroxi-2-isobutiramidobutanoato como aceite marrón (13 g, crudo).

[0860] A una solución de (2S,3R)-metil 3-hidroxi-2-isobutiramidobutanoato como aceite marrón (6 g, 29.6 mmol), DMAP (72 mg, 0.59 mmol), imidazol (6 g, 88.8 mmol) en DMF (30 ml), se añadió TBDMSCl (6.68 g, 44.3 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a ta bajo argón durante 3 h. Se añadió agua (50 ml), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 20 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, y se concentró para proporcionar (2S,3R)-metil 3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-isobutiramidobutanoato como aceite incoloro (9 g, crudo).

[0861] Una mezcla de (2S,3R)-metil 3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-isobutiramidobutanoato (9 g, 28.4 mmol), monohidrato de LiOH (5.68 g, 142 mmol) en H<2>O (10 ml) y MeOH (45 ml), se agitó a ta durante 3 h. El MeOH se eliminó y la mezcla se acidificó con HCl (2N) a pH ~ 3 – 4, luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 20 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, y se concentró para producir ácido (2S,3R)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-isobutiramidobutanoico como aceite amarillo claro (7 g, crudo).

[0862] Una solución de ácido (2S,3R)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-isobutiramidobutanoico (7 g, 23.1 mmol), (S)-metil 2-amino-6-((terc-butoxicarbonil)amino)hexanoato (6 g, 23.1 mmol), HATU (9.66 g, 25.4 mmol) y TEA (4.67 g, 46.2 mmol) en DMF (45 ml), se agitó a ta durante 3 h bajo argón. Se añadió agua (100 ml) se añadió y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 30 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, y se concentró para producir (S)-metil 6-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((2S,3R)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-isobutiramidobutanamido)hexanoato como un aceite amarillo claro (17 g, crudo).

[0863] Una solución de (S)-metil 6-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((2S,3R)-3-((tercbutildimetilsilil)oxi)-2-isobutiramidobutanamido)hexanoato (17 g, 23.1 mmol), monohidrato de LiOH (4.6 g, 115.5 mmol) en H<2>O (15 ml) y MeOH (45 ml), se agitó a ta durante 4 h. El MeOH se eliminó y se añadió agua (50 ml). La mezcla resultante se acidificó con HCl (2N) a pH ~ 3 – 4, y el precipitado se recolectó por filtración y se disolvió en acetato de etilo (50 ml). La solución resultante se secó sobre Na<2>SO<4>, y se concentró para producir ácido (S)-6-((tercbutoxicarbonil)amino)-2-((2S,3R)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-isobutiramidobutanamido)hexanoico como un sólido amarillo (9.75 g, 79 %).

[0864] Una solución de ácido (S)-6-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((2S,3R)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-isobutiramidobutanamido)hexanoico (2 g, 3.766 mmol), (R)-3-metil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butan-1-amina (1.31 g, 3.766 mmol), HATU (1.574 g, 4.143 mmol) y TEA (0.96 g, 7.532 mmol) en DMF (10 ml), se agitó a ta durante 2 h. Se añadió agua (80 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 25 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, y se concentró para producir terc-butil ((S)-5-((2S,3R)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-isobutiramidobutanamido)-6-(((R)-3-metil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butil)amino)-6-oxohexil)carbamato como un sólido amarillo (2.94 g, crudo). Una solución de terc-butil ((S)-5-((2S,3R)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-isobutiramidobutanamido)-6-(((R)-3-metil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butil)amino)-6-oxohexil)carbamato (2.9 g, 3.73 mmol), en HCl (3Nen 1,4-dioxano), se agitó a ta durante 16 h. El THF se eliminó y la solución acuosa se liofilizó para producir (S)-6-amino-2-((2S,3R)-3-hidroxi-2-isobutiramidobutanamido)-N-((R)-3-metil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butil)hexanamida como aceite marrón (1.6 g, crudo).

[0865] Una solución de (S)-6-amino-2-((2S,3R)-3-hidroxi-2-isobutiramidobutanamido)-N-((R)-3-metil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butil)hexanamida (1.6 g, 2.83 mmol), ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico (0.394 g, 2.83 mmol), HATU (1.18 g, 3.11 mmol) y TEA (0.571 g, 5.66 mmol) en DMF (10 ml), se agitó a ta durante 3 h bajo argón. Se añadió agua (50 ml), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 20 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, y se concentró al vacío.El residuo se purificó por columna ultrarrápida (sílice:200-300 mesh, eluido con DCM:MeOH (20:1)) para producir (S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((2S,3R)-3-hidroxi-2-isobutiramidobutanamido)-N-((R)-3-metil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butil)hexanamida como un sólido amarillo (0.32 g, 17 %).

[0866] Una solución de (S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((2S,3R)-3-hidroxi-2-isobutiramidobutanamido)-N-((R)-3-metil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butil)hexanamida (0.32 g, 0.467 mmol), ácido isobutilborónico (95 mg, 0.934 mmol), HCl (1N, 1 ml) en MeOH (4 ml) y hexano (4 ml), se agitó a ta durante 6 h bajo argón. La mezcla se separó, y la capa de MeOH se lavó con hexano (3 x 4 ml) antes de purificarse con prep-HPLC [eluido con MeOH:H<2>O (0.1 % TFA) de (60:40) a (70:30)] para producir ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((2S,3R)-3-hidroxi-2-isobutiramidobutanamido)hexanamido)-3-metilbutil)borónico como un sólido blanco (55 mg, 21 %). LC-MS (ES, m/z): 573.9 [M+23]; 533.9 [M-17].

[0867] Ejemplo 10

[0868] Ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((2S,3R)-3-hidroxi-2-isobutiramidobutanamido)hexanamido)-2-feniletil)borónico

[0871]

[0873] Usando el procedimiento en el Ejemplo 9, y a partir de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título. LC-MS (ES, m/z): 607.9 [M+23]; 567.8 [M-17].

[0874] Ejemplo 11

[0875] Ácido ((R)-1-((S)-2-acetamido-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)hexanamido)-2-feniletil)borónico

[0876]

[0879] A una solución de N2-acetil-N6-(terc-butoxicarbonil)-L-lisina (576 mg, 2 mmol) y DIPEA (774 mg, 6 mmol) en DMF (8 ml) a 0 ºC se añadió HATU (800 mg, 2.1 mmol). Después de agitar a 0 ºC durante 1 h, se añadió (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (600 mg, 2 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 3 h, antes de dividirla entre HCl (1 M) y EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución de NaHCO<3>, agua y salmuera, antes de secarla sobre Na<2>SO<4>y filtrarla. El filtrado se concentró hasta secarse para producir terc-butil ((S)-5-acetamido-6-oxo-6-(((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)hexil)carbamato como un sólido blancuzco (630 mg, 56 %). Una solución de terc-butil ((S)-5-acetamido-6-oxo-6-(((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)hexil)carbamato (630 mg, 1.12 mmol) y HCl (5 ml, 4 N en dioxano) en dioxano se agitó a ta durante 0.5 h. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar (S)-2-acetamido-6-amino-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)hexanamida como un sólido blancuzco (520 mg, crudo).

[0880] A una solución de (S)-2-acetamido-6-amino-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)hexanamida (167 mg, 1.2 mmol) y DIPEA (390 mg, 3 mmol) en DMF (5 ml) a 0 ºC se añadió BOP (530 mg, 1.2 mmol). Después de agitar a 0 ºC durante 1 h, se añadió ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico (470 mg, 1. mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 3 h, antes de dividirla entre HCl (1M) y EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO<3>ac., agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se filtró. El filtrado se concentró hasta secarse para producir (S)-2-acetamido-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)hexanamida como un sólido blancuzco (380 mg, 65 %).

[0881] A una solución de (S)-2-acetamido-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)hexanamida (380 mg, 0.64 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió hexano (5 ml) y HCl (0.5 N, 3 ml), seguido de la adición de ácido borónico de isobutilo (164 mg, 1.61 mol). Después de agitar a ta durante 4 h, la solución se concentró para proporcionar un residuo que se purificó por prep-HPLC para producir ácido ((R)-1-((S)-2-acetamido-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)hexanamido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco (23 mg, 8 %). LC-MS (ES, m/z): 479.2 [M+23]; 439.2 [M-17].

[0882] Ejemplo 12

[0883] Ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(metilsulfonamido)hexanamido)-2-feniletil)borónico

[0886]

[0888] Usando el procedimiento en el Ejemplo 10, y a partir de N6-(terc-butoxicarbonil)-N2-(metilsulfonil)-L-lisina, se obtuvo el compuesto del título. LC-MS (ES, m/z): 515.1 [M+23]; 475.1 [M-17].

[0889] Ejemplo 13

[0890] ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)hexanamido)-2-feniletil)borónico

[0893]

[0896] Se añadió trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (3.516 g, 15.05 mmol) a una solución agitada de (S)-metil 2-amino-6-((terc-butoxicarbonil)amino)hexanoato (3.0 g, 10 mmol) y DIPEA (3.99 g, 30.03 mmol) en THF (30 ml) a ta. La mezcla se agitó a 100 ºC en un tubo sellado durante la noche, después el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por columna ultrarrápida para proporcionar (S)-metil 6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)hexanoato como aceite amarillo pálido (1.835 g, 55 %).

[0897] A una solución de (S)-metil 6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)hexanoato (334 mg, 0.98 mmol) en THF y H<2>O (5 ml, 1:1) se añadió monohidrato de LiOH (123 mg, 2.93 mmol). La reacción se agitó a ta durante 12 h. El pH de la mezcla se ajustó hasta ~ 3-4 con HCl (1 M) antes de la extracción con diclorometano:metanol (5:1, 3 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron al vacío para proporcionar ácido (S)-6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)hexanoico como un sólido amarillo (240 mg, 75 %) que se usó directamente sin purificación adicional.

[0898] A una solución de ácido (S)-6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)hexanoico (500 mg, 1.53 mmol) y DIPEA (592 mg, 4.59 mmol) en DMF (5 ml) a 0 ºC se añadió HATU (698 mg, 1.84 mmol). Después de agitar a 0 ºC durante 1 h, se añadió (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (563 mg, 1.68 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 3 h antes de dividirla entre HCl (1 M) y EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO<3>ac., agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se filtró. La filtración se concentró hasta secarse para producir terc-butil ((S)-6-oxo-6-(((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)-5-((2,2,2-trifluoroetil)amino)hexil)carbamato como un sólido blancuzco (1.19 g, crudo).

[0899] Una solución de terc-butil ((S)-6-oxo-6-(((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)-5-((2,2,2-trifluoroetil)amino)hexil)carbamato (1.19 g, 1.97 mmol) y HCl (10 ml, 4 M en dioxano) en dioxano se agitó a ta durante 0.5 h. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar clorhidrato de (S)-6-amino-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)hexanamida como un sólido blanco (1.35 g, crudo).

[0900] Se añadió DIPEA (0.96 g, 7.41 mmol) a una solución agitada de clorhidrato de (S)-6-amino-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)hexanamida (1.35 g, 2.47 mmol), ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico (275 mg, 1.98 mmol) y BOP (1.092 g, 2.47 mmol) en DMF (10 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó a ta durante 2 h., después se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna con MeOH:diclorometano para producir (S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)hexanamida como un sólido blanco (400 mg, 25 %).

[0901] A una solución de (S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)hexanamida (400 mg, 0.64 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió hexano (5 ml) y HCl (1 N, 5 ml), seguido de la adición de ácido borónico de isobutilo (167 mg, 1.65 mol). Después de agitar a ta durante 4 h, la solución se concentró para proporcionar un residuo que se purificó por prep-HPLC para producir ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)hexanamido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco (54 mg, 14 %). LC-MS (ES, m/z): 519.2 [M+23]; 479.2 [M-17].

[0902] Ejemplo 14

[0903] Ácido ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2-(2,5-diclorobenzamido)propanamido)-2-feniletil)borónico

[0906]

[0909] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó (2S)-3-[[(2R)-1-[2-ciano-2-(2-metilpropilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metoxi]-2-[(2,5-diclorofenil)formamido]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]propanamida de la secuencia anterior (100 mg, 0.13 mmol, 1.00 eq.), metanol (6 ml), cloruro de hidrógeno 1N (2.3 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (40.18 mg, 0.39 mmol, 3.01 eq.), y hexano (6 ml). La solución resultante se agitó durante 3-5 h a ta. La capa de hexano se descartó, la capa de metanol se diluyó con agua y se liofilizó, después se lavó con hexano y éter dos veces. Esto produjo 24.4 mg (30 %) de ácido ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2-(2,5-diclorobenzamido)propanamido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco. LC-MS m/z: 627.2 [M-1, modo negativo].

[0910] Ejemplo 15

[0911] Ácido ((R)-1-((S)-2-(2,5-diclorobenzamido)-3-(3-(N-metilacrilamido)fenil)propanamido)-2-feniletil)borónico

[0914]

[0916] A una solución bien agitada de ácido 2,5-diclorobenzoico (3.665 g, 19.2 mmol) en DCM (75 ml) a 0 ºC se añadió (S)-2-amino-3-(3-nitrofenil)propanoato de metilo (5 g, 19.2 mmol), EDCI (4.715 g, 24.96 mol), y HOBT (3.82 g, 24.96 mmol), seguido de la adición lenta de la base de Hunig (7.175 g, 96 mmol). Después de agitar a ta durante la noche, la mezcla resultante se lavó con agua fría (2 x 100 ml) y salmuera (200 ml) secuencialmente, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío para proporcionar producto crudo, el cual se purificó por combiflash para producir (S)-metil 2-(2,5-diclorobenzamido)-3-(3-nitrofenil)propanoato como sólido amarillo claro (5.6 g, 79 %).

[0917] Una mezcla de (S)-metil 2-(2,5-diclorobenzamido)-3-(3-nitrofenil)propanoato (2.6 g, 6.55 mmol), polvo de zinc (2.14 g, 32.7 mmol), NH<4>Cl (1.749 g, 32.7 mmol) y metanol (50 ml) se agitó a 50 ºC bajo nitrógeno durante 1 h. The solvente se eliminó bajo presión reducida, y después se diluyó con EtOAc. La mezcla resultante se filtró a través de la almohadilla de Celite y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por combiflash para producir (S)-metil 3-(3-aminofenil)-2-(2,5-diclorobenzamido)propanoato como sólido amarillo claro (2.08 g, 87 %).

[0918] Una mezcla de (S)-metil 3-(3-aminofenil)-2-(2,5-diclorobenzamido)propanoato (2.089 g, 5.7 mmol), formalina (431 mg, 5.7 mmol), ácido acético (14 gotas) y metanol (30 ml) se agitó a ta bajo nitrógeno durante 8 h antes de la adición de cianoborohidruro de sodio (537 mg, 8.54 mmol). La mezcla resultante se dejó agitar durante la noche, y después el solvente se eliminó bajo presión reducida. Se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, y después se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar (S)-metil 2-(2,5-diclorobenzamido)-3-(3-(metilamino)fenil)propanoato como sólido amarillo claro (1.306 g, 60 %).

[0919] Una mezcla de (S)-metil 2-(2,5-diclorobenzamido)-3-(3-(metilamino)fenil)propanoato (1.306 g, 3.44 mmol) y LiOH.H<2>O (0.159 g, 3.78 mmol) en THF:H<2>O (10:10 ml) se agitó a ta durante 2 h, después el THF se eliminó bajo presión reducida. La solución acuosa residual se lavó con CH<2>Cl<2>(3 x 15 ml) y se neutralizó con HCl ac. (6 N, 30 ml) lentamente a 0 ºC hasta pH = 7. El solvente se eliminó y después se secó sobre alto vacío para producir ácido (S)-2-(2,5-diclorobenzamido)-3-(3-(metilamino)fenil)propanoico como sólido amarillo claro (1.413 g, 99 %).

[0920] Se añadió base de Hunig (647.80 mg, 3.62 mmol) a una solución agitada de ácido (S)-2-(2,5-diclorobenzamido)-3-(3-(metilamino)fenil)propanoico (405.00 mg, 1.21 mmol), (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (443.07 mg, 1.21 mmol) y HATU (596.38 mg, 1.57 mmol) en CH<2>Cl<2>(40 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó a ta durante 12 h, después se lavó con salmuera (2 x 20 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna con MeOH:CH<2>Cl<2>para producir 2,5-dicloro-N-((S)-3-(3-(metilamino)fenil)-1-oxo-1-(((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)propan-2-il)benzamida como un sólido blanco (400.0 mg, 51.15 %).

[0921] Se añadió cloruro de acriloílo (55.83 mg, 0.62 mmol) a una solución agitada de 2,5-dicloro-N-((S)-3-(3-(metilamino)fenil)-1-oxo-1-(((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)propan-2-il)benzamida (100.00 mg, 0.15 mmol) y base de Hunig (79.73 mg, 0.62 mmol) en CH<2>Cl<2>(10 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 h, después se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna con MeOH:CH<2>Cl<2>para producir 2,5-dicloro-N-((S)-3-(3-(N-metilacrilamido)fenil)-1-oxo-1-(((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)propan-2-il)benzamida como un sólido blanco (50.0 mg, 46.3 %).

[0922] A una solución de 2,5-dicloro-N-((S)-3-(3-(N-metilacrilamido)fenil)-1-oxo-1-(((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)propan-2-il)benzamida (50 mg, 0.07 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió hexano (5 ml) y 1 mol/l HCl (3 ml), después se añadió ácido borónico de isobutilo (14.51 mg, 0.14 mol). Después de agitar a ta durante 12 h, el solvente se eliminó. El residuo se purificó por prep-HPLC para producir ácido ((R)-1-((S)-2-(2,5-diclorobenzamido)-3-(3-(N-metilacrilamido)fenil)propanamido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco (16.5 mg, 41.25 %). LC-MS m/z: 550.2 [M-17]; 590.2 [M+23].

[0923] Ejemplo 16

[0924] Ácido ((R)-1-((S)-2-(2,5-diclorobenzamido)-3-(3-(N-metilvinilsulfonamido)fenil)propanamido)-2-feniletil)borónico

[0927]

[0929] Usando el procedimiento en el Ejemplo 15, y usando cloruro de 2-cloroetanosulfonilo en la etapa 6, se obtuvo el compuesto del título. LC-MS (ES, m/z): 626.0 [M+23]; 586.1 [M-17].

[0930] Ejemplo 17

[0931] Ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(4-metilnicotinamido)hexanamido)-2-feniletil)borónico

[0934]

[0936] Usando el procedimiento en el Ejemplo 1, y a partir de ácido 4-metilnicotínico y (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina, se obtuvo el compuesto del título. LC-MS (ES, m/z): 516.2 [M-17].

[0937] Ejemplo 18

[0938] Ácido ((R)-1-((S)-2-(2,5-diclorobenzamido)-3-(3-(N-metilbut-2-inamido)fenil)propanamido)-2-feniletil)borónico

[0939]

[0942] Usando el procedimiento en el Ejemplo 15, y usando preparadoin situcloruro de ácido de ácido but-2-inoico a partir del tratamiento con fosgeno en la etapa 6, se obtuvo el compuesto del título. LC-MS (ES, m/z): 602 [M+23]; 562 [M-17].

[0944] Ejemplo 19

[0946] 8-((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2-(2,5-diclorobenzamido)propanamido)-2-feniletil)-4-metil-2,6-dioxohexahidro-[1,3,2]oxazaborolo[2,3-b][1,3,2]oxazaborol-4-io-8-uida

[0949]

[0952] En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó metil (2S)-1-(trifenilmetil)aziridina-2-carboxilato (5 g, 14.56 mmol, 1.00 eq.), cloroformo (18.4 ml), metanol (18.4 ml), se volcó en ácido trifluoroacético (18.4 ml) bajo 0 ºC, y la solución resultante se agitó durante 4 h a 0 ºC. Los solventes se eliminaron al vacío a 0 ºC, la solución resultante se diluyó con éter (23 ml), se extrajo con agua (4 x 23 ml), y las capas acuosas se combinaron. Se tomó en NaHCO<3>(7.69 g), se volcó en EA (100 ml), se volcó en cloroformiato de bencilo (2.545 ml) bajo 0 ºC. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante una noche adicional a ta. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio (2 x 200 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente al vacío produjo 3 g (88 %) de 1-bencil 3-metil (2S)-aziridina-1,2-dicarboxilato como aceite incoloro.

[0954] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 100 ml, se colocó 1-bencil 3-metil (2S)-aziridina-1,2-dicarboxilato (3 g, 12.75 mmol, 1.00 eq.), cloroformo (50 ml), terc-butil (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (12.85 g, 63.85 mmol, 5.01 eq.), se volcó en eterato de trifluoruro de boro (906.58 mg, 6.39 mmol, 0.50 eq.) bajo 0 ºC. La solución resultante se agitó durante la noche a ta. La solución resultante se diluyó con DCM (100 ml), se lavó con H<2>O (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (1:1). Esto produjo 5 g (90 %) de terc-butil (2R)-2-[[(2S)-2-[[(benciloxi)carbonil]amino]-3-metoxi-3-oxopropoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato como aceite amarillo claro.

[0956] En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó terc-butil (2R)-2-[[(2S)-2-[[(benciloxi)carbonil]amino]-3-metoxi-3-oxopropoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato (15 g, 34.36 mmol, 1.00 eq.), tetrahidrofurano (80 ml), agua (40 ml), LiOH (4.328 g, 103.15 mmol, 3.00 eq.). La solución resultante se agitó durante 1-2 h a ta y después se concentró al vacío. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y la fase acuosa se combinó. El valor de pH de la solución se ajustó hasta 5-6 con 3M HCl. La solución resultante se extrajo con de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto produjo 3 g (21 %) de ácido (2S)-2-[[(benciloxi)carbonil]amino]-3-[[(2R)-1-[(terc-butoxi)carbonil]pirrolidin-2-il]metoxi]propanoico como aceite incoloro.

[0958] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó ácido (2S)-2-[[(benciloxi)carbonil]amino]-3-[[(2R)-1-[(tercbutoxi)carbonil]pirrolidin-2-il]metoxi]propanoico (100 mg, 0.24 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (10 ml), HOBT (76.8 mg, 0.57 mmol, 2.40 eq.), se enfrió hasta -5 ºC, después de 20 min, la temperatura del sistema de reacción se enfrió hasta -15 ºC, se tomó en EDC.HCl (101 mg, 0.53 mmol, 2.23 eq.), y se volcó en la mezcla enfriada previamente (0 ºC) de DIEA (36.7 mg, 0.28 mmol, 1.20 eq.), clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^2,6]decan-4-il]etan-1-amina (79 mg, 0.24 mmol, 0.99 eq.), DCM. La solución resultante se agitó durante 1 h a -15 ºC. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 2-4 h adicionales a ta. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas se combinaron, se lavó con cloruro de sodio (2 x 30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se purificó por prep-TLC con acetato de etilo:éter de petróleo (1:1). Esto produjo 0.1 g (60 %) de terc-butil (2R)-2-[[(2S)-2-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-[[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]etoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato como aceite incoloro.

[0960] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó terc-butil (2R)-2-[[(2S)-2-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-[[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]etoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato (320 mg, 0.45 mmol, 1.00 eq.), metanol (30 ml), carbono paladio (0.06 g). La solución resultante se agitó durante 3-5 h a ta. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto produjo 0.25 g (97 %) de terc-butil (2R)-2-[[(2S)-2-amino-2-[[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]etoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato como aceite incoloro.

[0962] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó terc-butil (2R)-2-[[(2S)-2-amino-2-[[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]etoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato (130 mg, 0.23 mmol, 1.00 eq.), N,N-dimetilformamida (10 ml), ácido 2,5-diclorobenzoico (47.97 mg, 0.25 mmol, 1.10 eq.), DIEA (73.6 mg, 0.57 mmol, 2.49 eq.), HATU (95.4 mg, 0.25 mmol, 1.10 eq.). La solución resultante se agitó durante 2-3 h a ta. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con cloruro de sodio (1 x 30 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (1:1). Esto produjo 0.15 g (89 %) de terc-butil (2R)-2-[[(2S)-2-[(2,5-diclorofenil)formamido]-2-[[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]etoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato como aceite incoloro.

[0964] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó terc-butil (2R)-2-[[(2S)-2-[(2,5-diclorofenil)formamido]-2-[[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]etoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato (120 mg, 0.16 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (4 ml), ácido trifluoroacético (1 ml). La solución resultante se agitó durante 1-2 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. El valor de pH de la solución se ajustó hasta 11-12 con bicarbonato de sodio (sat.). La solución resultante se extrajo con de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con bicarbonato de sodio (1 x 20 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto produjo 0.1 g (96 %) de (2S)-2-[(2,5-diclorofenil)formamido]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]propanamida como aceite amarillo claro.

[0966] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó (2S)-2-[(2,5-diclorofenil)formamido]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]propanamida (110 mg, 0.17 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (10 ml), ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico (28.6 mg, 0.21 mmol, 1.20 eq.), DIEA (33.19 mg, 0.26 mmol, 1.50 eq.), HATU (78.22 mg, 0.21 mmol, 1.20 eq.). La solución resultante se agitó durante 1-2 h a ta. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con de diclorometano, y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con cloruro de sodio (1 x 20 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (1:1). Esto produjo 0.06 g (46 %) de (2S)-3-[[(2R)-1-[2-ciano-2-(2-metilpropilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metoxi]-2-[(2,5-diclorofenil)formamido]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]propanamida como aceite incoloro. En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó (2S)-3-[[(2R)-1-[2-ciano-2-(2-metilpropilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metoxi]-2-[(2,5-diclorofenil)formamido]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]propanamida (30 mg, 0.04 mmol, 1.00 eq.), metanol (5 ml), hexano (5 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (24 mg, 0.24 mmol, 5.99 eq.), cloruro de hidrógeno 1N (0.2 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío y se disolvió en DCM. La mezcla resultante se lavó con bicarbonato de sodio al 5 % (1 x 10 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto produjo 0.02 g (81 %) de ácido [(1R)-1-[(2S)-3-[[(2R)-1-[2-ciano-2-(2-metilpropilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metoxi]-2-[(2,5-diclorofenil)formamido]propanamido]-2-feniletil]borónico como un sólido amarillo claro.

[0967] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó ácido [(1R)-1-[(2S)-3-[[(2R)-1-[2-ciano-2-(2-metilpropilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metoxi]-2-[(2,5-diclorofenil)formamido]propanamido]-2-feniletil]borónico (70 mg, 0.11 mmol, 1.00 eq.), tolueno (35 ml), ácido 2-[(carboximetil)(metil)amino]acético (49 mg, 0.33 mmol, 2.99 eq.), DMSO (7 ml). La reacción se calienta hasta reflujo y se agita durante la noche mientras se elimina el agua a través de la trampa de Dean-Stark. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo (4 ml) se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD; fase móvil, agua (0.05 % TFA) y ACN (45.0 % de ACN hasta 60.0 % en 8 minutos); Detector, UV 254 nm. Esto produjo 0.015 g (18 %) de 8-((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2-(2,5-diclorobenzamido)propanamido)-2-feniletil)-4-metil-2,6-dioxohexahidro-[1,3,2]oxazaborolo[2,3-b][1,3,2]oxazaborol-4-io-8-uida como un sólido blanco. LC-MS m/z: 740.1 [M+1]; 762.2 [M+23].

[0968] Ejemplo 20

[0969] Ácido ((R)-1-((S)-3-(3-(2-ciano-N,4-dimetilpent-2-enamido)fenil)-2-(2,5-diclorobenzamido)propanamido)-2-feniletil)borónico

[0972]

[0974] Usando el procedimiento en el Ejemplo 15, y usando cloruro de ácido de ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico preparadoin situa partir del tratamiento con fosgeno en la etapa 6, se obtuvo el compuesto del título. LC-MS (ES, m/z): 616.9 [M-17].

[0975] Ejemplo 21

[0976] Ácido ((R)-1-((S)-3-(3-(2-ciano-N,4-dimetilpent-2-enamido)fenil)-2-(pirazina-2-carboxamido)propanamido)-2-feniletil)borónico

[0979]

[0981] Usando el procedimiento en el Ejemplo 15, y a partir de ácido pirazina-2-carboxílico y usando cloruro de ácido de ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico preparadoin situa partir del tratamiento con fosgeno en la etapa 6, se obtuvo el compuesto del título. LC-MS (ES, m/z): 550.8 [M-17]; 590.8 [M+23].

[0983] Ejemplo 22

[0985] Ácido (R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-3-ciclopropilacriloil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)propanamido)-2-feniletilborónico

[0988]

[0991] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó terc-butil (2R)-2-[[(2S)-2-[[(benciloxi)carbonil]amino]-3-metoxi-3-oxopropoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato (5.7 g, 13.06 mmol, 1.00 eq.), metanol (50 ml), carbono paladio (0.57 g). La solución resultante se agitó durante 3-4 h a ta. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto produjo 3 g (76 %) de terc-butil (2R)-2-[[(2S)-2-amino-3-metoxi-3-oxopropoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato como aceite amarillo.

[0993] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó terc-butil (2R)-2-[[(2S)-2-amino-3-metoxi-3-oxopropoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato (1.5 g, 4.96 mmol, 1.00 eq.), tetrahidrofurano (50 ml), DIEA (1.28 g, 9.90 mmol, 2.00 eq.), trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (2.3 g, 9.91 mmol, 2.00 eq.). La solución resultante se agitó durante la noche a 60 ºC. La mezcla resultante se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo, después se lavó con bicarbonato de sodio (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto produjo 1.8 g (94 %) de terc-butil (2R)-2-[[(2S)-3-metoxi-3-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato como aceite amarillo.

[0995] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó terc-butil (2R)-2-[[(2S)-3-metoxi-3-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato (1.8 g, 4.68 mmol, 1.00 eq.), tetrahidrofurano (30 ml), agua (15 ml), LiOH.H<2>O (590 mg, 14.06 mmol, 3.00 eq.). La solución resultante se agitó durante 2-3 h a ta. El valor de pH de la solución se ajustó hasta 6 con 3M cloruro de hidrógeno. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con cloruro de sodio (2 x 40 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto produjo 1.5 g (86 %) de ácido (2S)-3-[[(2R)-1-[(terc-butoxi)carbonil]pirrolidin-2-il]metoxi]-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propanoico como aceite amarillo.

[0997] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 50 ml, se colocó ácido (2S)-3-[[(2R)-1-[(terc-butoxi)carbonil]pirrolidin-2-il]metoxi]-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propanoico (450 mg, 1.22 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (15 ml), HOBT (393.8 mg, 2.91 mmol, 2.40 eq.), se enfrió hasta -5 ºC, después de 20 min, la temperatura del sistema de reacción se enfrió hasta -15 ºC y se tomó en EDC.HCl (559.2 mg, 2.92 mmol, 2.40 eq.), se volcó en la mezcla enfriada previamente (0 ºC) del clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (407 mg, 1.21 mmol, 0.99 eq.), DIEA (188.2 mg, 1.46 mmol, 1.20 eq.), DCM(5 ml). La solución resultante se agitó durante 20 min a -5 ºC. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante una 1 h adicional a -15 ºC. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante una noche adicional a ta. La mezcla resultante se lavó con cloruro de sodio (2 x 20 ml). El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con EA:PE (1:1). Esto produjo 0.2 g (25 %) de terc-butil (2R)-2-[[(2S)-2-[[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato como aceite amarillo claro.

[0998] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó terc-butil (2R)-2-[[(2S)-2-[[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato (1.2 g, 1.84 mmol, 1.00 eq.), dioxano (10 ml), cloruro de hidrógeno (5 ml). La solución resultante se agitó durante 1-2 h a ta. El valor de pH de la solución se ajustó hasta 11-12 con bicarbonato de sodio. La solución resultante se extrajo con diclorometano, y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto produjo 0.7 g (69 %) de (2S)-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propanamida como aceite amarillo.

[0999] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó (2S)-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propanamida (80 mg, 0.15 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (5 ml), ácido 3-ciclopropil-2-isocianoprop-2-enoico (23.86 mg, 0.17 mmol, 1.20 eq.), DIEA (46.8 mg, 0.36 mmol, 2.50 eq.), HATU (66.17 mg, 0.17 mmol, 1.20 eq.). La solución resultante se agitó durante 1-2 h a ta. La mezcla resultante se lavó con cloruro de sodio (1 x 15 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se purificó por prep-TLC con acetato de etilo:éter de petróleo (1:1). Esto produjo 10 mg (10 %) de (2S)-3-[[(2R)-1-[2-ciano-2-(ciclopropilmetilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metoxi]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propanamida como aceite amarillo.

[1000] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó (2S)-3-[[(2R)-1-[2-ciano-2-(ciclopropilmetilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metoxi]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propanamida (60 mg, 0.09 mmol, 1.00 eq.), metanol (1 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (54.8 mg, 0.54 mmol, 6.01 eq.), cloruro de hidrógeno 1M (0.4475 ml), hexano (1 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con bicarbonato de sodio al 5 % (1 x 15 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC para proporcionar 18.6 mg (39 %) de ácido (R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-3-ciclopropilacriloil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)propanamido)-2-feniletilborónico como un sólido blanco. LC-MS (ES, m/z): 519.2 [M-17]; 559.2 [M+23].

[1001] Ejemplo 23

[1002] Ácido (R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)propanamido)-2-feniletilborónico

[1005]

[1007] Usando el procedimiento en el Ejemplo 21, y ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico en la etapa 6, se obtuvo el compuesto del título. LC-MS (ES, m/z): 521.3 [M-17]; 561.3 [M+23].

[1008] Ejemplo 24

[1009] Ácido (R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)propanamido)-2-feniletilborónico

[1012]

[1014] Usando el procedimiento en el Ejemplo 21, y ácido 2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoico en la etapa 6, se obtuvo el compuesto del título. LC-MS (ES, m/z): 535.2 [M-17].

[1015] Ejemplo 25

[1016] Ácido ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamido)-2-feniletil)borónico

[1019]

[1021] Usando el procedimiento en el Ejemplo 21, y usando terc-butil (R)-2-(((S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-metoxi-3-oxopropoxi)metil)piperidina-1-carboxilato (síntesis descrita más adelante) en la etapa 1, se obtuvo el compuesto del título. LC-MS (ES, m/z): 534.9 [M-17].

[1022] Síntesis de terc-butil (R)-2-(((S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-metoxi-3-oxopropoxi)metil)piperidina-1-carboxilato: a una solución agitada de 1-bencil 3-metil (S)-aziridina-1,2-dicarboxilato (2.0 g, 8.50 mmol) y terc-butil (R)-2-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato (7.32 g, 34.01 mmol) en cloroformo (50 ml) a 0 ºC se añadió eterato de trifluoruro de boro (603.34 mg, 4.25 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a ta. La solución resultante se diluyó con DCM (100 ml), se lavó con H<2>O (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío para producir terc-butil (R)-2-(((S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-metoxi-3-oxopropoxi)metil)piperidina-1-carboxilato crudo como un aceite (8 g), que se usó para la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.

[1023] Ejemplo 26

[1024] Ácido ((R)-1-((S)-3-(3-(2-ciano-N,4-dimetilpent-2-enamido)fenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamido)-2-feniletil)borónico

[1027]

[1030] Se añadió trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (12.42 g, 53.52 mmol) a una solución agitada de (S)-2-amino-3-(3-nitrofenil)propanoato de metilo (6.0 g, 26.76 mmol) y DIPEA (10.38 g, 80.28 mmol) en THF (60 ml) a ta. La mezcla se agitó a 100 ºC en un tubo sellado durante la noche, después el solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se disolvió en DCM (100 ml).después se lavó con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío para producir (R)-metil3-(3-nitrofenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanoato como un sólido marrón (15 g, crudo).

[1031] Una mezcla de (R)-metil3-(3-nitrofenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanoato (8.0 g, 26.12 mmol), polvo de zinc (8.54 g, 130.62 mmol), NH<4>Cl (12.08 g, 130.62 mmol) y metanol (100 ml) se agitó a 50 ºC bajo nitrógeno durante 3 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y se diluyó con EtOAc. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el (R)-metil 3-(3-aminofenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanoato crudo como un aceite (8 g, crudo).

[1032] Se añadió acetato de cobre (8.71 g, 47.96 mmol) a una solución de (R)-metil 3-(3-aminofenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanoato (5.30 g, 19.19 mmol) y piridina (5.31 g, 67.15 mmol) en dioxano (60 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos, después se añadió ácido metil-borónico (5.87 g, 47.96 mmol). La reacción se sometió a reflujo durante 0.5 h antes de permitir alcanzar la ta, se filtró a través de Celite y el solvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida con DCM:MeOH para proporcionar (R)-metil 3-(3-(metilamino)fenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanoato como un aceite (1.6 g, 28.73 %)

[1033] A una solución de (R)-metil 3-(3-(metilamino)fenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanoato (1.6 g, 5.51 mmol), MeOH (5 ml) en THF:H<2>O (20 ml, 1:1) se añadió LiOH.H<2>O (346.95 mg, 8.21 mmol). La reacción se agitó a ta durante 12 h. El pH de la mezcla se ajustó hasta 5-6 con HCl (1N) antes de la extracción con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, después se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron al vacío para producir ácido (R)-3-(3-(metilamino)fenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanoico como un sólido amarillo (1.0 g, 65.78 %).

[1034] A una solución agitada de ácido (R)-3-(3-(metilamino)fenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanoico (386 mg, 1.40 mmol) y HATU (1.06 g, 2.79 mmol) en DCM (150 ml) a 0 ºC se añadió DIPEA (541.76 mg, 4.19 mmol) La mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 min, después se añadió (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (469.03 mg, 1.40 mmol) a ta. Después de agitar durante 2 h adicionales a ta, la mezcla se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó (Na<2>SO<4>) y se concentró al vacío para proporcionar (R)-3-(3-(metilamino)fenil)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamida como un aceite (800 mg, crudo), que se usó con purificación adicional.

[1035] A una solución de ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico (300 mg, 2.15 mmol) en DCM (5 ml) se añadió (COCl)<2>(273.64 mg, 2.16 mmol) y una gota de DMF. Después de agitar a ta durante 1 h, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se disolvió en DCM (3 ml) y se añadió en gotas en una solución bien agitada de (R)-3-(3-(metilamino)fenil)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamida (800 mg, 1.44 mmol) y DIPEA (556.43 mg, 4.31 mmol) en DCM (20 ml) a 0 ºC. La reacción se agitó a ta durante 1 h, después se lavó con agua (10 ml) y NaHCO<3>ac. (10 ml, 5 %), los extractos orgánicos se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó por prep-HPLC para producir 2-ciano-N,4-dimetil-N-(3-((R)-3-oxo-3-(((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propil)fenil)pent-2-enamida como sólido blanco (250 mg, 25.67 %).

[1036] A una solución de 2-ciano-N,4-dimetil-N-(3-((R)-3-oxo-3-(((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propil)fenil

[1037] )pent-2-enamida (250 mg, 0.37 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió hexano (5 ml) y 1 mol/l HCl (3 ml), seguido de ácido borónico de isobutilo (150.22 mg, 1.47 mol).

[1038] Después de agitar a ta durante 12 h, el solvente se eliminó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Al<2>CO<3>) con DCM:MeOH para proporcionar ácido ((R)-1-((S)-3-(3-(2-ciano-N,4-dimetilpent-2-enamido)fenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamido)-2-feniletil)borónico como sólido blanco (85 mg, 44 %). LC-MS (ES, m/z): 527.2 [M-17].

[1039] Ejemplo 27

[1040] Ácido ((R)-1-((S)-3-(3-(2-ciano-N,4-dimetilpent-2-enamido)fenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamido)-3-metilbutil)borónico

[1043]

[1045] Usando el procedimiento en el Ejemplo 25, y usando (R)-3-metil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butan-1-amina en la etapa 5, se obtuvo el compuesto del título. LC-MS (ES, m/z): 493.2 [M-17].

[1046] Ejemplo 28

[1047] Ácido ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-Ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamido)-3-metilbutil)borónico

[1050]

[1052] Usando el procedimiento en el Ejemplo 21, (R)-3-metil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butan-1-amina en la etapa 4, y ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico en la etapa 6, se obtuvo el compuesto del título. LC-MS (ES, m/z): 487.2 [M-17].

[1053] Ejemplo 29

[1054] Ácido (R)-(1-(4-(1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-4-il)butanamido)-2-feniletil)borónico

[1057]

[1060] A una solución de ácido 4-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)butanoico (542 mg, 2 mmol) y DIPEA (774 mg, 6 mmol) en DMF (8 ml) a 0 ºC se añadió HATU (800 mg, 2.1 mmol). Después de agitar a 0 ºC durante 1 h, se añadió (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (600 mg, 2 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 4 h, antes de dividirla entre HCl (1 M) y EtOAc. La capa orgánica se lavó con ac. NaHCO<3>, agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se filtró. La filtración se concentró hasta secarse para producir terc-butil 4-(4-oxo-4-(((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)butil)piperidina-1-carboxilato (700 mg, 66 %) como un sólido blancuzco.

[1061] Una solución de terc-butil 4-(4-oxo-4-(((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)butil)piperidina-1-carboxilato (700 mg, 1.5 mmol) y HCl (8 ml, 4 N en dioxano) en dioxano se agitó a ta durante 0.5 h. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)-4-(piperidin-4-il)butanamida como un sólido blancuzco (570 mg, crudo), que se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. A una solución de ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico (177 mg, 1.27 mmol) y DIPEA (410 mg, 3.18 mmol) en DMF (8 ml) a 0 ºC se añadió HATU (483 mg, 1.27 mmol). Después de agitar a 0 ºC durante 1 h, se añadió N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)-4-(piperidin-4-il)butanamida (480 mg, 1.06 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 4 h antes de dividirla entre HCl (1 N) y EtOAc. La capa orgánica se lavó con ac. NaHCO<3>, agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se filtró. La filtración se concentró hasta secarse para producir 4-(1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-4-il)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)butanamida (500 mg, 82 %) como un sólido blancuzco.

[1062] A una solución de 4-(1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-4-il)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)butanamida (440 mg, 0.77 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió hexano (5 ml) y HCl (0.5 N, 5 ml), seguido de la adición de ácido borónico de isobutilo (196 mg, 2.5 mol). Después de agitar a ta durante 4 h, la solución se concentró para proporcionar un residuo que se purificó por prep-HPLC para producir ácido (R)-(1-(4-(1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-4-il)butanamido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco (65 mg, 20 %). LC-MS (ES, m/z): 422.2 [M-17].

[1063] Ejemplo 30

[1064] Ácido ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamido)-2-(3-etilfenil)etil)borónico

[1067]

[1069] Usando el procedimiento en el Ejemplo 21, (3aS,4S,6S,7aR)-2-(3-etilbencil)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol (sintetizado de acuerdo con la secuencia de la etapa 7 más adelante) en la etapa 4, y ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico en la etapa 6, se obtuvo el compuesto del título. LC-MS (ES, m/z): 549.1 [M-17].

[1070] Síntesis de (3aS,4S,6S,7aR)-2-(3-etilbencil)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol:

[1073]

[1076] Una solución de 3-etilbenzaldehído (5 g, 37.3 mmol) en metanol (50 ml) se enfrió con hielo y se añadió borohidruro de sodio (2.1 g, 56 mmol) poco a poco. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre cloruro de amonio saturado y DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El (3-etilfenil)metanol crudo (4.5 g, 90 %) se tomó como tal para la siguiente etapa sin purificación adicional.

[1077] Una solución enfriada (0 ºC) de (3-etilfenil)metanol (3.9 g, 28.7 mmol) en dietil éter (50 ml) se trató con tribromuro de fósforo (0.94 ml, 9.56 mmol) y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción después se vertió en hielo y se extrajo con éter. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El 1-(bromometil)-3-etilbenceno crudo (5 g, 82 %) se usó sin purificación adicional.

[1078] Una solución de 1-(bromometil)-3-etilbenceno (5 g, 25 mmol) en 1,4-dioxano desgasificado (50 ml) se trató con bis(pinacolato)diboro (7.6 g, 37.5 mmol), carbonato de potasio (10.4 g, 75 mmol), y Pd(dppf)Cl<2>(914 mg, 1.25 mmol), y la mezcla se calentó a 100 ºC durante 12 h. La mezcla se enfrió hasta ta y se filtró. El filtrado se concentró, y el crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, se eluyó con 5 % de etilacetato en éter de petróleo para producir 2-(3-etilbencil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4 g, 66 %) como un aceite amarillo. Una solución de 2-(3-etilbencil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4 g, 16 mmol) en dietil éter (30 ml) se trató con (1S,2S,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptano-2,3-diol (3.5 g, 20.8 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 12 h. Después la mezcla se concentró y el crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 5 % de EtOAc en éter de petróleo para producir (3aS,4S,6S,7aR)-2-(3-etilbencil)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol (3 g, 63 %) como un aceite amarillo.

[1079] A una mezcla enfriada (-78 ºC) de diclorometano (0.97 ml, 15 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se añadió LDA (2 M en tetrahidrofurano, 2.75 ml, 5.5 mmol). Después de agitar durante 20 min a -78 ºC, una solución de (3aS,4S,6S,7aR)-2-(3-etilbencil)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol (1.5 g, 5 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (4 ml) se añadió durante 10 min. Después, se añadió una solución de cloruro de zinc (1 M en dietil éter, 5 ml, 5 mmol) a -78 ºC durante 30 min. La mezcla se dejó alcanzar la ta y se agitó durante 3 h. Después la mezcla se concentró. Para el aceite resultante se añadió dietil éter y cloruro de amonio sat., la capa acuosa se extrajo con dietil éter (3x), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío. El crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 5 % de EtOAc en éter de petróleo para producir (3aS,4S,6S,7aR)-2-(3-etilbencil)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol (1.2 g, 67 %) como un aceite incoloro.

[1080] A una solución enfriada (-78 ºC) disolución de (3aS,4S,6S,7aR)-2-(3-etilbencil)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol (1.2 g, 3.5 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) se añadió LiHMDS (1 M en tetrahidrofurano, 4.2 ml, 4.2 mmol). La mezcla se llevó hasta ta, se agitó durante 3 h y se concentró hasta secarse. Al residuo resultante se añadió hexano, y después el sólido precipitado se filtró. El filtrado que contenía N-((R)-2-(3-etilfenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)-1,1,1-trimetil-N-(trimetilsilil)silanamina crudo se usó sin purificación adicional.

[1081] Una solución enfriada (0 ºC) de (3aS,4S,6S,7aR)-2-(3-etilbencil)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol se trató con 4N HCl en dioxano (2.6 ml, 10.5 mmol) en gotas. La mezcla se llevó hasta ta y se agitó durante 2 h, y el sólido blanco se filtró para producir el producto (3aS,4S,6S,7aR)-2-(3-etilbencil)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol (400 mg, 30 % para dos etapas), que se usó sin purificación adicional.

[1082] Ejemplo 31

[1083] Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamido)etil)borónico

[1086]

[1088] Usando el procedimiento en el Ejemplo 22, (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (sintetizado de acuerdo con la secuencia de la etapa 7 más adelante) en la etapa 4, y ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico en la etapa 6, se obtuvo el compuesto del título. LC-MS (ES, m/z): 561.1 [M-17].

[1089] Síntesis de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina:

[1090]

[1093] Una solución de benzofurano-3-carbaldehído (5 g, 33.8 mmol) en metanol (50 ml) se enfrió con hielo y se añadió borohidruro de sodio (1.9 g, 50.7 mmol) poco a poco. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre cloruro de amonio saturado y DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El benzofuran-3-ilmetanol crudo (4.6 g, 92 %) se tomó como tal para la siguiente etapa sin purificación adicional.

[1094] Una solución enfriada (0 ºC) de benzofuran-3-ilmetanol (4.6 g, 21.8 mmol) en dietil éter (50 ml) se trató con tribromuro de fósforo (0.71 ml, 7.27 mmol), y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción después se vertió en hielo y se extrajo con éter. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El 3-(bromometil)benzofurano crudo (5.9 g, 90 %) se usó sin purificación adicional.

[1095] Una solución de 3-(bromometil)benzofurano (5.9 g, 28 mmol) en 1,4-dioxano desgasificado (50 ml) se trató con bis(pinacolato)diboro (8.5 g, 33.6 mmol), carbonato de potasio (11.6 g, 84 mmol), y Pd(dppf)Cl<2>(1.02 g, 1.4 mmol). La mezcla se calentó a 100 ºC durante 12 h. La mezcla se enfrió hasta ta y se filtró. El filtrado se concentró y el crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 5 % de etilacetato en éter de petróleo para producir 2-(benzofuran-3-ilmetil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4.58 g, 64 %) como un aceite amarillo.

[1096] Una solución de 2-(benzofuran-3-ilmetil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4.58 g, 17.7 mmol) en dietil éter (30 ml) se trató con (1S,2S,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptano-2,3-diol (3.9 g, 23.1 mmol), la mezcla se agitó a ta durante 12 h. Después la mezcla se concentró y el crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 5 % de etilacetato en éter de petróleo para producir (3aS,4S,6S,7aR)-2-(benzofuran-3-ilmetil)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol (4.5 g, 80 %) como un aceite amarillo.

[1097] A una mezcla enfriada (-78 ºC) de diclorometano (3.7 g, 43.5 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se añadió LDA (2 M en tetrahidrofurano, 9.5 ml, 19 mmol). Después de agitar durante 20 min a -78 ºC, una solución de (3aS,4S,6S,7aR)-2-(benzofuran-3-ilmetil)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol (4.5 g, 14.5 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se añadió durante 10 min. Después se añadió una solución de cloruro de zinc (1 M en dietil éter, 14.5 ml, 14.5 mmol) a -78 ºC durante 30 min. La mezcla se dejó alcanzar la ta y se agitó durante 3 h. Después, la mezcla se concentró. Para el aceite resultante se añadió dietil éter y cloruro de amonio sat. La capa acuosa se extrajo con dietil éter (3x), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 5 % de etilacetato en éter de petróleo para producir (3aS,4S,6S,7aR)-2-((S)-2-(benzofuran-3-il)-1-cloroetil)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol (1.5 g puro, 2 g crudo) como un aceite incoloro.

[1098] A una solución enfriada (-78 ºC) de (3aS,4S,6S,7aR)-2-((S)-2-(benzofuran-3-il)-1-cloroetil)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol (1.5 g, 4.2 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) se añadió LiHMDS (1 M en tetrahidrofurano, 5 ml, 5 mmol). La mezcla se llevó hasta ta, se agitó durante 3 h y se concentró hasta secarse. Al residuo resultante se añadió hexano, y después el sólido precipitado se filtró. El filtrado que contenía N-((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)-1,1,1-trimetil-N-(trimetilsilil)silanamina se usó sin purificación adicional.

[1099] Una solución enfriada (0 ºC) de N-((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)-1,1,1-trimetil-N-(trimetilsilil)silanamina se trató con 4N HCl en dioxano (3.2 ml, 12.6 mmol) en gotas. La mezcla se llevó hasta ta, se agitó durante 2 h. Después se filtró el sólido. El producto sólido blanco clorhidrato de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (800 mg, 51 % para dos etapas) se usó sin purificación adicional.

[1100] Ejemplo 32

[1101] Ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico

[1104]

[1107] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó terc-butil (2R)-2-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato (600 mg, 3.00 mmol, 1 eq.), diclorometano (16 ml), y DIEA (774 mg, 5.99 mmol, 2 eq.). A esto le siguió la adición de carbonato de ditriclorometilo (1.77 g, 5.96 mmol, 2 eq.) en gotas con agitación a 0 ºC. La solución resultante se agitó durante 6 h a 25 ºC. La mezcla resultante se concentró al vacío, y el producto crudo se usó directamente en la siguiente etapa.

[1108] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2, 9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (1 g, 2.98 mmol, 1 eq.), diclorometano (20 ml), DIEA (774.5 mg, 5.99 mmol, 2.00 eq.) y terc-butil (2R)-2-(isocianatometil)pirrolidina-1-carboxilato (678.4 mg, 3.00 mmol, 1.00 eq.). La solución resultante se agitó durante la noche a 25 ºC. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por para proporcionar 760 mg (49 %) de terc-butil (2R)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]pirrolidina-1-carboxilato como un sólido amarillo después de la liofilización.

[1109] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó terc-butil (2R)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]pirrolidina-1-carboxilato (780 mg, 1.48 mmol, 1 eq.), diclorometano (20 ml) y ácido trifluoroacético (10 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min a 25 ºC. La mezcla resultante se concentró al vacío, y el producto crudo se usó directamente en la siguiente etapa.

[1110] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]urea (631 mg, 1.48 mmol, 1 eq.), ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico (412.7 mg, 2.97 mmol, 2 eq.), HATU (1.1 g, 2.89 mmol, 2 eq.), DIEA (574.6 mg, 4.45 mmol, 3 eq.) y diclorometano (20 ml). La solución resultante se agitó durante 4 h a 25 ºC. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC para proporcionar 190 mg (23 %) de 3-[[(2R)-1-[2-ciano-2-(2-metilpropilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metil]-1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]urea como un sólido amarillo después de la liofilización.

[1111] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 3-[[(2R)-1-[2-ciano-2-(2-metilpropilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metil]-1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]urea (190 mg, 0.35 mmol, 1 eq.), metanol (8.2 ml), hexano (8.2 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (102.9 mg, 1.01 mmol, 2.90 eq.) y cloruro de hidrógeno 1 M (7 ml, 20 eq.). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25 ºC. La mezcla resultante se lavó con hexano (3 x 10 ml). La capa de metanol se diluyó con agua (100 ml), después se secó sobre liofilización para proporcionar un producto crudo que se purificó adicionalmente por prep-HPLC para proporcionar 48.6 mg (34 %) de ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco después de la liofilización. LC-MS m/z: 395.

[1112] Ejemplo 33

[1113] Ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico

[1114]

[1117] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 100 ml, se colocó una solución de terc-butil (2R)-2-(aminometil)piperidina-1-carboxilato (500 mg, 2.33 mmol, 1.00 eq.) en diclorometano (20 ml). A esto le siguió la adición de TEA (472 mg, 4.66 mmol, 2.00 eq.) en gotas con agitación a -60 ºC. A esto se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (940 mg, 4.66 mmol, 2.00 eq.) en varios lotes a -60 ºC. La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de agua (20 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con cloruro de sodio. (1 x 20 ml) La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (10:90). Esto produjo 600 mg (68 %) de terc-butil (2R)-2-[[(4-nitrofenoxicarbonil)amino]metil]piperidina-1-carboxilato como aceite amarillo.

[1120]

[1123] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó una solución de terc-butil (2R)-2-[[(4-nitrofenoxicarbonil)amino]metil]piperidina-1-carboxilato (500 mg, 1.32 mmol, 1.00 eq.) en diclorometano (20 ml), clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^2,6]decan-4-il]etan-1-amina (443 mg, 1.32 mmol, 1.00 eq.), y DIEA (511 mg, 3.95 mmol, 3.00 eq.). La solución resultante se agitó durante la noche a ta. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de H<2>O (15 ml). La mezcla resultante se lavó con cloruro de sodio (1 x 5 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto crudo (500 mg) se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19¡Á150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO3+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (mantener 68 % de ACN en 10 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto produjo 90 mg (13 %) de tercbutil (2R)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]piperidina-1-carboxilato como un sólido blanco.

[1126]

[1129] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó una solución de terc-butil (2R)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]piperidina-1-carboxilato (90 mg, 0.17 mmol, 1.00 eq.) en diclorometano (2 ml), y ácido trifluoroacético (1 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto produjo 73 mg (90 %) de 1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2R)-piperidin-2 ilmetil]urea como aceite marrón.

[1132]

[1135] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó ácido 2-cianoacético (2 g, 23.51 mmol, 1.00 eq.), piridina (10 ml), 2-metilpropanal (1.85 g, 25.66 mmol, 1.09 eq.), pirrolidina (400 mg, 5.62 mmol, 0.24 eq.). La solución resultante se agitó durante 1.5 h a ta. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de cloruro de hidrógeno:H<2>O (12:20 ml). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto produjo 2.9 g (89 %) de ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico como un sólido amarillo claro.

[1138]

[1141] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó una solución de 1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2R)-piperidin-2-ilmetil]urea (73 mg, 0.17 mmol, 1.00 eq.) en diclorometano (4 ml), DIEA (64.4 mg, 0.50 mmol, 3.00 eq.), HATU (95 mg, 0.25 mmol, 1.50 eq.), y ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico (28 mg, 0.20 mmol, 1.20 eq.). La solución resultante se agitó durante la noche a ta. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de H<2>O (2 ml). La mezcla resultante se lavó con salmuera (1 x 10 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto crudo (73 mg) se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19 mm X150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (69 % de ACN hasta 70 % en 7 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto produjo 28 mg (30 %) de 3-[[(2R)-1-[2-ciano-2-(2-metilpropilideno)acetil]piperidin-2-il]metil]-1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]urea como un sólido blanco.

[1144]

[1147] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó una solución de 3-[[(2R)-1-[2-ciano-2-(2-metilpropilideno)acetil]piperidin-2-il]metil]-1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]urea (28 mg, 0.05 mmol, 1.00 eq.) en metanol:Hexano (1.5:1.5 ml), 1N HCl (1 ml, 20.00 eq.), y ácido (2-metilpropil)borónico (16 mg, 0.16 mmol, 3.00 eq.). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La capa de hexano se descartó, la capa de metanol se diluyó con agua y se liofilizó directamente para obtener un producto crudo. El producto crudo (28 mg) se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (2 % de ACN hasta 30 % en 1 min, hasta 32 % en 6 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto produjo 5.3 mg (25 %) de ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco. LC-MS m/z: 409 [M-17].

[1149] Ejemplo 34

[1151] Ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico

[1154]

[1155]

[1158] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 100 ml, se colocó terc-butil (2S)-2-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato (600 mg, 3.00 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (16 ml), y DIPEA (744 mg, 5.77 mmol, 2.00 eq.). A esto le siguió la adición de carbonato de ditriclorometilo (1.77 g, 5.96 mmol, 2.00 eq.) a 0 ºC. La solución resultante se agitó durante 6 h a 25 ºC. La mezcla resultante se concentró al vacío y el producto crudo se usó directamente en la siguiente etapa.

[1161]

[1164] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó terc-butil (2S)-2-(isocianatometil)pirrolidina-1-carboxilato (678.4 mg, 3.00 mmol, 1.00 eq.), (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (1 g, 3.34 mmol, 1.00 eq.), DIPEA (774.5 mg, 6.00 mmol, 2.00 eq.), y diclorometano (20 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 25 ºC. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19X 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (46.0 % de ACN hasta 95.0 % en 7 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto produjo 750 mg (48 %) de terc-butil (2S)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]pirrolidina-1-carboxilato como un sólido amarillo después de la liofilización.

[1167]

[1170] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó terc-butil (2S)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]pirrolidina-1-carboxilato (750 mg, 1.43 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (20 ml), y ácido trifluoroacético (10 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min a 25 ºC. La mezcla resultante se concentró al vacío y el producto crudo se usó directamente en la siguiente etapa.

[1173]

[1176] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]urea (607 mg, 1.43 mmol, 1.00 eq.), ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico (397 mg, 2.85 mmol, 2.00 eq.), HATU (1.1 g, 2.89 mmol, 2.00 eq.), DIPEA (552.7 mg, 4.28 mmol, 3.00 eq.), y diclorometano (20 ml). La solución resultante se agitó durante 4 h a 25 ºC. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (65.0 % de ACN hasta 69.0 % en 7 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto produjo 210 mg (27 %) de 3-[[(2S)-1-[2-ciano-2-(2-metilpropilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metil]-1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]urea como un sólido amarillo después de la liofilización.

[1177]

[1180] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 3-[[(2S)-1-[2-ciano-2-(2-metilpropilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metil]-1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]urea (210 mg, 0.38 mmol, 1.00 eq.), metanol (9.1 ml), hexano (9.1 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (113.8 mg, 1.12 mmol, 2.90 eq.), y 1N HCl (7.7 ml, 20.00 eq.). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25 ºC. La mezcla resultante se lavó con hexano (3 x 10 ml). La capa de metanol se diluyó con agua (100 ml), después se secó sobre liofilización para proporcionar un producto crudo que se purificó adicionalmente por prep-HPLC con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19X 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (30.0 % de ACN hasta 33.0 % en 7 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto produjo 64.7 mg (41 %) de ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco. LC-MS m/z: 395[M-17].

[1182] Ejemplo 35

[1184] Ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico

[1187]

[1190] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó terc-butil (2S)-2-(aminometil)piperidina-1-carboxilato (500 mg, 2.33 mmol, 1.00 eq.) en diclorometano (50 ml). Se añadió TEA (472 mg, 4.66 mmol, 2.00 eq.) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (939 mg, 4.66 mmol, 2.00 eq.) a -60 ºC. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y después se agitó durante 2 h a ta. La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml), y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (1:3). El producto crudo se purificó por columna C18 con agua:ACN (20 % - 100 % en 30 min). Esto produjo 790 mg (89 %) de terc-butil (2S)-2-[[(4-nitrofenoxicarbonil)amino]metil]piperidina-1-carboxilato como aceite amarillo.

[1193]

[1196] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de terc-butil (2S)-2-[[(4-nitrofenoxicarbonil)amino]metil]piperidina-1-carboxilato (1.5 g, 3.95 mmol, 1.00 eq.), clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^2,6]decan-4-il]etan-1-amina (1.33 g, 3.96 mmol, 1.00 eq.), DIEA (1.53 g, 11.84 mmol, 3.00 eq.), diclorometano (50 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml), y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por columna C18 con agua:ACN (20 % - 100 % en 30 min). Esto produjo 440 mg (21 %) de terc-butil (2S)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]piperidina-1-carboxilato como un sólido amarillo.

[1199]

[1202] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó terc-butil (2S)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]piperidina-1-carboxilato (440 mg, 0.82 mmol, 1.00 eq.), ácido trifluoroacético (4 ml), diclorometano (20 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna C18 con agua:ACN (20 % -100 % en 30 min). Esto produjo 320 mg (89 %) de 1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2S)-piperidin-2-ilmetil]urea como un sólido amarillo.

[1205]

[1208] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó ácido 2-cianoacético (2 g, 23.51 mmol, 1.00 eq.), piridina (10 ml), 2-metilpropanal (1.85 g, 25.66 mmol, 1.09 eq.), pirrolidina (400 mg, 5.62 mmol, 0.24 eq.). La solución resultante se agitó durante 1.5 h a ta. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de 12:20 ml de cloruro de hidrógeno:H<2>O. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml), y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto produjo 2.9 g (89 %) de ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico como un sólido amarillo claro.

[1211]

[1214] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2S)-piperidin-2-ilmetil]urea (320 mg, 0.73 mmol, 1.00 eq.), ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico (122 mg, 0.88 mmol, 1.20 eq.), HATU (415 mg, 1.09 mmol, 1.50 eq.), DIEA (282 mg, 2.18 mmol, 3.00 eq.), diclorometano (10 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x50 ml de cloruro de sodio (sat.). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones (HPLC-SHIMADZU): Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (70.0 % de ACN hasta 72.0 % en 7 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto produjo 65 mg (16 %) de 3-[[(2S)-1-[2-ciano-2-(2-metilpropilideno)acetil]piperidin-2-il]metil]-1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]urea como un sólido amarillo claro después de la liofilización.

[1217]

[1220] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 3-[[(2S)-1-[2-ciano-2-(2-metilpropilideno)acetil]piperidin-2il]metil]-1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]urea (65 mg, 0.12 mmol, 1.00 eq.), ácido (2-metilpropil)borónico (35.5 mg, 0.35 mmol, 3.00 eq.), cloruro de hidrógeno(1N) (0.6 ml), metanol (3 ml), hexano (3 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. La capa de hexano se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (10 ml) y después se secó sobre liofilización para proporcionar un producto crudo. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones (HPLC-SHIMADZU): Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (28.0 % de ACN hasta 32.0 % en 7 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto produjo 29.4 mg (59 %) de ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco después de la liofilización. LC-MS m/z: 409 [M-17].

[1222] Ejemplo 36

[1224] Ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico

[1227]

[1230] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó terc-butil (2R)-2-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato (600 mg, 3.00 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (16 ml), y DIEA (774 mg, 5.99 mmol, 2.00 eq.). A esto le siguió la adición de carbonato de ditriclorometilo (1.77 g, 5.96 mmol, 2.00 eq.) en gotas con agitación a 0 ºC. La solución resultante se agitó durante 6 h a 25 ºC. La mezcla resultante se concentró al vacío y el producto crudo se usó directamente en la siguiente etapa.

[1233]

[1236] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2, 9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (1 g, 2.98 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (20 ml), DIEA (774.5 mg, 5.99 mmol, 2.00 eq.), y terc-butil (2R)-2-(isocianatometil)pirrolidina-1-carboxilato (678.4 mg, 3.00 mmol, 1.00 eq.). La solución resultante se agitó durante la noche a 25 ºC. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones (HPLC-SHIMADZU): Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (46.0 % de ACN hasta 95.0 % en 7 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto produjo 760 mg (49 %) de terc-butil (2R)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]pirrolidina-1-carboxilato como un sólido amarillo.

[1239]

[1242] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó terc-butil (2R)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]pirrolidina-1-carboxilato (780 mg, 1.48 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (20 ml), ácido trifluoroacético (10 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min a 25 ºC. La mezcla resultante se concentró al vacío y el producto crudo se usó directamente en la siguiente etapa.

[1243]

[1245] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]urea (242.9 mg, 0.57 mmol, 1.00 eq.), TEA (173.1 mg, 1.71 mmol, 3.00 eq.), diclorometano (8 ml). A esto le siguió la adición de cloruro de prop-2-enoilo (62.1 mg, 0.69 mmol, 1.20 eq.) en gotas con agitación a 0 ºC. La solución resultante se agitó durante 2 h a 25 ºC. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones (HPLC-SHIMADZU): Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (50.0 % de ACN hasta 53.0 % en 7 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto produjo 60 mg (22 %) de 1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[[(2R)-1-(prop-2-enoil)pirrolidin-2-il]metil]urea como un sólido blanco después de la liofilización.

[1248]

[1251] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[[(2R)-1-(prop-2-enoil)pirrolidin-2-il]metil]urea (60 mg, 0.13 mmol, 1.00 eq.), metanol (2.6 ml), hexano (2.6 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (37.1 mg, 0.36 mmol, 2.90 eq.), y 1N HCl (2.5 ml, 20.00 eq.). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25 ºC. La mezcla resultante se lavó con hexano (3 x 10 ml). La capa de metanol se diluyó con H<2>O (100 ml), después se secó sobre liofilización para proporcionar un producto crudo el cual se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones (HPLC-SHIMADZU): Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (5.0 % de ACN hasta 30.0 % en 7 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto produjo 25 mg (58 %) de ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco después de la liofilización nuevamente. LC-MS m/z: 328 [M-17].

[1252] Ejemplo 37

[1253] Ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico

[1256]

[1258] El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 35 sustituyendo terc-butil (2R)-2-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato con terc-butil (2S)-2-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato. LC-MS m/z: 499 [M+1].

[1259] Ejemplo 38

[1260] Ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-acriloilpiperidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico

[1263]

[1264]

[1267] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó terc-butil (2S)-2-(aminometil)piperidina-1-carboxilato (500 mg, 2.33 mmol, 1.00 eq.) en diclorometano (50 ml). Se añadió TEA (472 mg, 4.66 mmol, 2.00 eq.) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (939 mg, 4.66 mmol, 2.00 eq.) a -60 ºC. La reacción se calentó hasta ta y después se agitó durante 2 h a ta. La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (1:3). El producto crudo se purificó por columna C18 con agua:ACN (20 %-100 % en 30 min). Esto produjo 790 mg (89 %) de terc-butil (2S)-2-[[(4-nitrofenoxicarbonil)amino]metil]piperidina-1-carboxilato como aceite amarillo.

[1270]

[1273] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó terc-butil (2S)-2-[[(4-nitrofenoxicarbonil)amino]metil]piperidina-1-carboxilato (1.5 g, 3.95 mmol, 1.00 eq.), clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^2,6]decan-4-il]etan-1-amina (1.33 g, 3.96 mmol, 1.00 eq.), DIEA (1.53 g, 11.84 mmol, 3.00 eq.), diclorometano (50 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml), y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por columna C18 con agua:ACN (20 %-100 % en 30 min). Esto produjo 440 mg (21 %) de terc-butil (2S)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]piperidina-1-carboxilato como un sólido amarillo.

[1276]

[1279] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó terc-butil (2S)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]piperidina-1-carboxilato (440 mg, 0.82 mmol, 1.00 eq.), ácido trifluoroacético (4 ml), diclorometano (20 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna C18 con agua:ACN (20 % -100 % en 30 min). Esto produjo 320 mg (89 %) de 1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2S)-piperidin-2-ilmetil]urea como un sólido amarillo.

[1282]

[1285] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2S)-piperidin-2-ilmetil]urea (160 mg, 0.36 mmol, 1.00 eq.), ácido prop-2 enoico (39.4 mg, 0.55 mmol, 1.50 eq.), HATU (208 mg, 0.55 mmol, 1.50 eq.), DIEA (141 mg, 1.09 mmol, 3.00 eq.), diclorometano (5 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml), y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones (HPLC-SHIMADZU): Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (40.0 % de ACN hasta 72.0 % en 7 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto produjo 30 mg (17 %) de 1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[[(2S)-1-(prop-2-enoil)piperidin-2-il]metil]urea como un sólido blanco después de la liofilización.

[1288]

[1291] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó 1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[[(2S)-1-(prop-2-enoil)piperidin-2-il]metil]urea (30 mg, 0.06 mmol, 1.00 eq.), ácido (2-metilpropil)borónico (18.6 mg, 0.18 mmol, 3.00 eq.), cloruro de hidrógeno (1N) (0.3 ml), metanol (1.5 ml), hexano (1.5 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. La capa de hexano se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (10 ml) y después se secó sobre liofilización para proporcionar un producto crudo. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones (HPLC-SHIMADZU): Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (5.0 % de ACN hasta 35.0 % en 7 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto produjo 11.7 mg (54 %) de ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-acriloilpiperidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco después de la liofilización. LC-MS m/z: 360 [M+1].

[1292] Ejemplo 39

[1293] Ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico

[1296]

[1298] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 100 ml, se colocó carbonato de ditriclorometilo (1 g, 3.37 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (30 ml), DIEA (1.289 g, 9.97 mmol, 2.00 eq.). A esto le siguió la adición de terc-butil (2S)-2-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato (2.94 g, 14.68 mmol, 2.00 eq.) a 0 ºC. La solución resultante se agitó durante 4 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto produjo 1.13 g (crudo) de terc-butil (2S)-2-(isocianatometil)pirrolidina-1-carboxilato como un sólido amarillo.

[1301]

[1303] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 100 ml, se colocó clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^{2,6}]decan-4-il]etan-1-amina (1.507 g, 4.49 mmol, 0.90 eq.), diclorometano (20 ml), DIEA (1.16 g, 8.98 mmol, 1.80 eq.). A esto le siguió la adición de terc-butil (2S)-2-(isocianatometil)pirrolidina-1-carboxilato (1.13 g, 4.99 mmol, 1.00 eq.) a 0 ºC. La solución resultante se agitó durante 1 h a 25 grados C. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de salmuera (50 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml), y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó en una columna C18 de fase inversa con H<2>O:CH<3>CN (20 %-100 % en 30 min). Esto produjo 1.8 g (69 %) de terc-butil (2S)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]pirrolidina-1-carboxilato como un sólido amarillo.

[1306]

[1309] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó terc-butil (2S)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]pirrolidina-1-carboxilato (1.0 g, 1.90 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (22 ml), ácido trifluoroacético (8.3 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a 25 ºC. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto produjo 0.8 g (crudo) de 1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]urea como un sólido amarillo.

[1312]

[1315] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 100 ml, se colocó 1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]urea (400 mg, 0.94 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (10 ml), DIEA (303 mg, 2.34 mmol, 2.49 eq.), ácido 2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoico (172 mg, 1.12 mmol, 1.19 eq.), HATU (429 mg, 1.13 mmol, 1.20 eq.). La solución resultante se agitó durante 1-2 h a ta. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de salmuera (100 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU (HPLC-10)): Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19×150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (70.0 % de ACN hasta 72.0 % en 7 min); Detector, UV 254/220 nm. Después de la liofilización, esto produjo 0.13 g (25 %) de 3-[[(2S)-1-[2-ciano-2-(2,2-dimetilpropilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metil]-1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]urea como un sólido blanco.

[1318]

[1321] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 3-[[(2S)-1-[2-ciano-2-(2,2-dimetilpropilideno) acetil]pirrolidin-2-il]metil]-1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]urea (150 mg, 0.27 mmol, 1.00 eq.), metanol (10 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (82.6 mg, 0.81 mmol, 3.00 eq.), cloruro de hidrógeno 1N (5.3 ml, 20.00 eq.), hexano (10 ml). La solución resultante se agitó durante 4 h a ta. El hexano de la solución resultante se eliminó, después se añadió agua (10 ml) al resto de la solución para liofilizar. Después de la liofilización, el producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19×150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (22.0 % de ACN hasta 47.0 % en 7 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto produjo 54.3 mg (48 %) de ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco después de la liofilización. LC-MS m/z: 409 [M-17].

[1323] Ejemplo 40

[1325] Ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico

[1326]

[1329] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de terc-butil (2S)-2-(aminometil)piperidina-1-carboxilato (500 mg, 2.33 mmol, 1.00 eq.) en diclorometano (50 ml). Se añadió TEA (472 mg, 4.66 mmol, 2.00 eq.) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (939 mg, 4.66 mmol, 2.00 eq.) a -60 ºC. La reacción se calentó hasta ta y después se agitó durante 2 h a ta. La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml), y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (1:3). El producto crudo se purificó por columna C18 con agua:ACN (20 %-100 % en 30 min). Esto produjo 790 mg (89 %) de terc-butil (2S)-2-[[(4-nitrofenoxicarbonil)amino]metil]piperidina-1-carboxilato como aceite amarillo.

[1332]

[1335] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de terc-butil (2S)-2-[[(4-nitrofenoxicarbonil)amino]metil]piperidina-1-carboxilato (1.5 g, 3.95 mmol, 1.00 eq.), clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^2,6]decan-4-il]etan-1-amina (1.33 g, 3.96 mmol, 1.00 eq.), DIEA (1.53 g, 11.84 mmol, 3.00 eq.), diclorometano (50 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml), y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por columna C18 con agua:ACN (20 % - 100 % en 30 min). Esto produjo 440 mg (21 %) de terc-butil (2S)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]piperidina-1-carboxilato como un sólido amarillo.

[1338]

[1341] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó terc-butil (2S)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]piperidina-1-carboxilato (440 mg, 0.82 mmol, 1.00 eq.), ácido trifluoroacético (4 ml), diclorometano (20 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna C18 con agua:ACN (20 % -100 % en 30 min). Esto produjo 320 mg (89 %) de 1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2S)-piperidin-2-ilmetil]urea como un sólido amarillo.

[1342]

[1345] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2S)-piperidin-2-ilmetil]urea (150 mg, 0.34 mmol, 1.00 eq.), ácido 2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoico (78.4 mg, 0.51 mmol, 1.50 eq.), HATU (195 mg, 0.51 mmol, 1.50 eq.), DIEA (132 mg, 1.02 mmol, 3.00 eq.), diclorometano (5 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml), y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones (HPLC-SHIMADZU): Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (67.0 % de ACN hasta 77.0 % en 7 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto produjo 40 mg (20 %) de 3-[[(2S)-1-[2-ciano-2-(2,2-dimetilpropilideno)acetil]piperidin-2-il]metil]-1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]urea como un sólido blanco después de la liofilización.

[1348]

[1351] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó 3-[[(2S)-1-[2-ciano-2-(2,2-dimetilpropilideno)acetil]piperidin-2-il]metil]-1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]urea (40 mg, 0.07 mmol, 1.00 eq.), ácido (2-metilpropil)borónico (21.3 mg, 0.21 mmol, 3.00 eq.), cloruro de hidrógeno(1N) (0.4 ml), metanol (2 ml), hexano (2 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. La capa de hexano se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (10 ml) y después se secó sobre liofilización para proporcionar un producto crudo. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones (HPLC-SHIMADZU): Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (25.0 % de ACN hasta 45.0 % en 7 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto produjo 20.6 mg (67 %) de ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco después de la liofilización. LC-MS m/z: 441 [M+1].

[1353] Ejemplo 41

[1355] Ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico

[1358]

[1361] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 1-benzofuran-3-carbaldehído (5 g, 34.21 mmol, 1.00 eq.), metanol (50 ml). A esto le siguió la adición de NaBH<4>(1.96 g, 51.81 mmol, 1.50 eq.) en varios lotes. La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se diluyó con DCM (100 ml). La mezcla resultante se lavó con NH<4>Cl (1 x 50 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con PE:EA (60:40). Esto produjo 4.8 g (95 %) de 1-benzofuran-3-ilmetanol como un sólido blanco.

[1364]

[1365] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 100 ml, se colocó 1-benzofuran-3-ilmetanol (1 g, 6.75 mmol, 1.00 eq.), éter (10 ml). A esto le siguió la adición de PBr<3>(730 mg, 2.70 mmol, 0.40 eq.) en gotas con agitación a 0 ºC. La solución resultante se agitó durante 30 min a 0 ºC. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de agua:hielo. La solución resultante se extrajo con éter (3 x 50 ml), y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto produjo 1.3 g (crudo) de 3-(bromometil)-1-benzofurano como aceite incoloro.

[1368]

[1371] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 3-(bromometil)-1-benzofurano (1.3 g, 6.16 mmol, 1.00 eq.), 1,4-dioxano (13 ml), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1.88 g, 7.40 mmol, 1.21 eq.), carbonato de potasio (2.55 g, 18.48 mmol, 3.00 eq.), Pd(dppf)Cl<2>(450 mg, 0.62 mmol, 0.10 eq.). La solución resultante se agitó durante la noche a 100 ºC. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con PE:EA (100:0-97:3). Esto produjo 490 mg (31 %) de 2-(1-benzofuran-3-ilmetil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como aceite amarillo claro.

[1374]

[1377] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de 2-(1-benzofuran-3-ilmetil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (490 mg, 1.90 mmol, 1.00 eq.) en éter (5 ml), (1S,2S,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptano-2,3-diol (420 mg, 2.47 mmol, 1.30 eq.). La solución resultante se agitó durante la noche a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (3:97). Esto produjo 200 mg (34 %) de (1S,2S,6R,8S)-4-(1-benzofuran-3-ilmetil)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decano como aceite amarillo.

[1380]

[1383] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 50 ml, se colocó una solución de diclorometano (617 mg, 7.26 mmol, 3.00 eq.) en tetrahidrofurano (4 ml). A esto le siguió la adición de LDA (1.6 ml, 1.30 eq.) en gotas con agitación a -78 ºC. La mezcla se agitó durante 20 min a -78 ºC. A esto se añadió una solución de (1S,2S,6R,8S)-4-(1-benzofuran-3-ilmetil)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decano (750 mg, 2.42 mmol, 1.00 eq.) en tetrahidrofurano (2 ml) en gotas con agitación a -78 ºC. La mezcla se agitó durante 10 min a -78 ºC. A la mezcla se añadió ZnCl<2>(5 ml, 1.00 eq., 0.5N) en gotas con agitación a -78 ºC. La mezcla de reacción final se agitó durante 30 min a -78 ºC. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 3 h adicionales a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de NH<4>Cl 20 ml). La solución resultante se extrajo con éter (3 x 20 ml), y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (3:97). Esto produjo 600 mg (69 %) de (1S,2S,6R,8S)-4-[(1S)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-cloroetil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decano como aceite amarillo.

[1384]

[1387] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (1S,2S,6R,8S)-4-[(1S)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-cloroetil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decano (600 mg, 1.67 mmol, 1.00 eq.), tetrahidrofurano (6 ml). A esto le siguió la adición de LiHMDS (2 ml, 1.20 eq.) en gotas con agitación a -78 ºC. La solución resultante se agitó durante la noche a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se disolvió en n-hexano (5 ml). Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto produjo 480 mg (59 %) de [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]bis(trimetilsilil)amina como aceite amarillo.

[1390]

[1393] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]bis(trimetilsilil)amina (480 mg, 0.99 mmol, 1.00 eq.) en n-hexano (10 ml). A esto le siguió la adición de 4N HCl en dioxano (0.85 ml, 3.00 eq.) a 0 ºC. La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. Los sólidos se recolectaron por filtración. Esto produjo 230 mg (62 %) de clorhidrato de (1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina como un sólido blancuzco.

[1396]

[1399] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó terc-butil (2R)-2-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato (33 mg, 0.16 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (1 ml), DIEA (14 mg, 0.11 mmol, 2.00 eq.). A esto le siguió la adición de carbonato de ditriclorometilo (49 mg, 0.17 mmol, 1.00 eq.) a 0 ºC. La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto produjo 37 mg (crudo) de terc-butil (2R)-2-(isocianatometil)pirrolidina-1-carboxilato como aceite amarillo.

[1402]

[1405] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó terc-butil (2R)-2-(isocianatometil)pirrolidina-1-carboxilato (37 mg, 0.16 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (1 ml), clorhidrato de (1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^2,6]decan-4-il]etan-1-amina (62 mg, 0.17 mmol, 1.00 eq.), DIEA (43 mg, 0.33 mmol, 2.00 eq.). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de agua (2 ml). La solución resultante se diluyó con DCM (10 ml). La mezcla resultante se lavó con cloruro de sodio (1 x 5 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto produjo 93 mg (crudo) de tercbutil (2R)-2-[([[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]pirrolidina-1-carboxilato como aceite amarillo.

[1408]

[1411] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó terc-butil (2R)-2-[([[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]pirrolidina-1-carboxilato (93 mg, 0.16 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (2 ml), ácido trifluoroacético (0.5 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto produjo 77 mg (crudo) de 1-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]urea como aceite marrón.

[1414]

[1417] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de 1-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]urea (77 mg, 0.17 mmol, 1.00 eq.) en diclorometano (1 ml), TEA (51 mg, 0.50 mmol, 3.00 eq.), cloruro de prop-2-enoilo (18 mg, 0.20 mmol, 1.20 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de agua (2 ml). La solución resultante se diluyó con DCM (10 ml). La mezcla resultante se lavó con cloruro de sodio (1 x 10 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (50.0 % de ACN hasta 62.0 % en 7 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto produjo 50 mg (58 %) de 1-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[[(2R)-1-(prop-2-enoil)pirrolidin-2-il]metil]urea como un sólido blanco después de la liofilización.

[1420]

[1423] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 3-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-1-[[(2R)-1-(prop-2-enoil)pirrolidin-2-il]metil]urea (50 mg, 0.10 mmol, 1.00 eq.) en metanol:Hexano (1.5:1.5 ml), 1N HCl (1.9 ml, 20.00 eq.), ácido (2-metilpropil)borónico (30 mg, 0.29 mmol, 3.00 eq.). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La capa de hexano se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (20 ml), después se secó sobre liofilización para proporcionar un producto crudo. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (5 % de ACN hasta 53 % en 7 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto produjo 22.0 mg (59 %) de ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico como un sólido blanco después de la liofilización. LC-MS m/z: 368 [M-17].

[1425] Ejemplo 42

[1426] Ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-(p-tolil)etil)borónico

[1429]

[1431] El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 38 sustituyendo clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^{2,6}]decan-4-il]etan-1-amina con terc-butil (2S)-2-[([[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]pirrolidina-1-carboxilato. LC-MS m/z: 423 [M-17].

[1432] Ejemplo 43

[1433] Ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-(p-tolil)etil)borónico

[1436]

[1438] El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 41 sustituyendo terc-butil (2S)-2-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato con terc-butil (2R)-2-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato. LC-MS m/z: 423 [M-17].

[1439] Ejemplo 44

[1440] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico

[1443]

[1445] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 50 ml, se colocó terc-butil (3S)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato (500 mg, 2.32 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (4 ml), DIEA (896 mg, 6.93 mmol, 3.00 eq.). A esto le siguió la adición de carbonato de ditriclorometilo (341 mg, 1.15 mmol, 0.50 eq.) a 0 ºC. La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto produjo 645 mg (crudo) de terc-butil (3S)-3-[[(clorocarbonil)oxi]metil]piperidina-1-carboxilato como un aceite amarillo.

[1448]

[1450] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 50 ml, se colocó clorhidrato de (1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (690 mg, 1.97 mmol, 0.85 eq.), diclorometano (3 ml), DIEA (537 mg, 4.16 mmol, 1.80 eq.). A esto le siguió la adición de terc-butil (3S)-3-[[(clorocarbonil)oxi]metil]piperidina-1-carboxilato (645 mg, 2.32 mmol, 1.00 eq.) a 0 ºC. La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La solución resultante se diluyó con DCM (100 ml). La mezcla resultante se lavó con salmuera sat. (3 x 100 ml) Las capas orgánicas resultantes se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C18 gel de sílice; fase móvil, H<2>O:CH<3>CN (99:1) aumentando hasta H<2>O:CH<3>CN (1:99); Detector, UV 220 nm. Esto produjo 740 mg (57 %) de terc-butil (3S)-3-[([[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]piperidina-1-carboxilato como aceite amarillo.

[1453]

[1456] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó terc-butil (3S)-3-[([[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]piperidina-1-carboxilato (400 mg, 0.72 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (10 ml), ácido trifluoroacético (2.5 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto produjo 328 mg (crudo) de (3S)-piperidin-3-ilmetil N-[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como aceite amarillo.

[1459]

[1462] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó (3S)-piperidin-3-ilmetil N-[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (328 mg, 0.72 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (8 ml), ácido 2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoico (165 mg, 1.08 mmol, 1.50 eq.), DIEA (278 mg, 2.15 mmol, 3.00 eq.), HATU (821 mg, 2.16 mmol, 3.00 eq.). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La solución resultante se diluyó con 100 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con salmuera sat. (3 x 100 ml). Las capas orgánicas resultantes se combinaron y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (74.0 % de ACN hasta 77.0 % en 10 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto produjo 290 mg (68 %) de [(3S)-1-[2-ciano-2-(2,2-dimetilpropilideno)acetil]piperidin-3-il]metil N-[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un sólido blanco después de la liofilización.

[1465]

[1468] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 100 ml, se colocó [(3S)-1-[2-ciano-2-(2,2-dimetilpropilideno)acetil]piperidin-3-il]metil N-[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (170 mg, 0.29 mmol, 1.00 eq.), metanol (12 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (88.98 mg, 0.87 mmol, 3.00 eq.), hexano (12 ml), cloruro de hidrógeno 1N (5.7 ml, 20.00 eq.). La solución resultante se agitó durante 4 h a ta. La mezcla resultante se lavó con hexano (3 x 5 ml). La capa de metanol se diluyó con agua (5 ml), y después se secó sobre liofilización para proporcionar un producto crudo que se purificó adicionalmente por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (40.0 % de ACN hasta 53.0 % en 7 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto produjo 36.1 mg (27 %) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico como un sólido blanco después de la liofilización. LC-MS m/z: 438 [M-17].

[1469] Ejemplo 45

[1470] Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)etil)borónico

[1473]

[1476] El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 42 sustituyendo terc-butil (2S)-2-[([[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]pirrolidina-1-carboxilato con clorhidrato de (1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^2,6]decan-4-il]etan-1-amina. LC-MS m/z: 449 [M-17].

[1477] Ejemplo 46

[1478] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico

[1481]

[1483] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó terc-butil (3S)-3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (200 mg, 0.99 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (8 ml), carbonato de ditriclorometilo (150 mg, 0.51 mmol, 0.50 eq.), DIEA (390 mg, 3.02 mmol, 3.00 eq.). La solución resultante se agitó durante 2.5 h a 0 ºC. La solución resultante se usó directamente en la siguiente etapa.

[1486]

[1488] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó terc-butil (3S)-3-[[(clorocarbonil)oxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato (250 mg, 0.95 mmol, 1.00 eq.), DCM (8 ml), clorhidrato de (1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (280 mg, 0.80 mmol, 0.85 eq.), DIPEA (116 mg, 2.00 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de 10 ml de agua. La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml), y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C18; fase móvil, CH<3>CN:H<2>O (1:99) aumentando hasta CH<3>CN:H<2>O (99:1) dentro de 100 min; Detector, UV 254 nm. Esto produjo 350 mg (68 %) de terc-butil (3S)-3-[([[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]pirrolidina-1-carboxilato como aceite amarillo.

[1489]

[1492] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó terc-butil (3S)-3-[([[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]pirrolidina-1-carboxilato (330 mg, 0.61 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (17 ml), ácido trifluoroacético (1.7 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto produjo 270 mg (crudo) de (3S)-pirrolidin-3-ilmetil N-[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un sólido amarillo.

[1495]

[1498] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (3S)-pirrolidin-3-ilmetil N-[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (270 mg, 0.61 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (15 ml), ácido 2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoico (140 mg, 0.91 mmol, 1.50 eq.), HATU (695 mg, 1.83 mmol, 3.00 eq.), DIPEA (236 mg, 3.00 eq.). La solución resultante se agitó durante 1.5 h a ta. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de agua (20 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml), y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (60.0 % de ACN hasta 95.0 % en 7 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto produjo 170 mg (48 %) de [(3S)-1-[2-ciano-2-(2,2-dimetilpropilideno)acetil]pirrolidin-3-il]metil N-[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un sólido blanco después de la liofilización.

[1501]

[1504] En un vial de 40 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [(3S)-1-[2-ciano-2-(2,2-dimetilpropilideno)acetil]pirrolidin-3-il]metil N-[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (170 mg, 0.30 mmol, 1.00 eq.), metanol:hexano:1N HCl (3:3:2 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (90 mg, 0.88 mmol, 3.00 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se lavó con hexano (3 x 10 ml). La capa de metanol se diluyó con H<2>O (17 ml), después se secó sobre liofilización para proporcionar un producto crudo. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (32.0 % de ACN hasta 52.0 % en 7 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto produjo 55.8 mg (43 %) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(ptolil)etil)borónico como un sólido blanco después de la liofilización. LC-MS m/z: 424 [M-17].

[1506] Ejemplo 47

[1508] Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)etil)borónico

[1509]

[1511] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 1-benzofuran-3-carbaldehído (5 g, 34.21 mmol, 1.00 eq.), metanol (50 ml). A esto le siguió la adición de NaBH<4>(1.96 g, 51.81 mmol, 1.50 eq.) en varios lotes. La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se diluyó con DCM (100 ml). La mezcla resultante se lavó con NH<4>Cl (1 x 50 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con PE:EA (60:40). Esto produjo 4.8 g (95 %) de 1-benzofuran-3-ilmetanol como un sólido blanco.

[1514]

[1516] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 1-benzofuran-3-ilmetanol (2 g, 13.50 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (40 ml), PCl<5>(3.65 g, 17.53 mmol, 1.30 eq.). La solución resultante se agitó durante 2 h a 30 ºC. La mezcla resultante se lavó con cloruro de sodio. La solución resultante se extrajo con de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (1:100). Esto produjo 1.76 g (78 %) de 3-(clorometil)-1-benzofurano como aceite amarillo.

[1519]

[1521] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 250 ml, se colocó 3-(clorometil)-1-benzofurano (2 g, 12.00 mmol, 1.00 eq.), N,N-dimetilformamida (64 ml), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (3.352 g, 13.20 mmol, 1.10 eq.), CuI (228 mg, 1.20 mmol, 0.10 eq.), PPh3 (314 mg, 1.20 mmol, 0.10 eq.). A esto le siguió la adición de (terc-butoxi)litio (1.532 g, 19.14 mmol, 1.60 eq.) a 0 ºC. La solución resultante se agitó durante 1 h a 25 ºC. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de agua:hielo (200 ml). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con PE(100 %). Esto produjo 1.54 g (50 %) de 2-(1-benzofuran-3-ilmetil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como aceite amarillo.

[1524]

[1527] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de 2-(1-benzofuran-3-ilmetil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (490 mg, 1.90 mmol, 1.00 eq.) en éter (5 ml), (1S,2S,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptano-2,3-diol (420 mg, 2.47 mmol, 1.30 eq.). La solución resultante se agitó durante la noche a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (3:97). Esto produjo 200 mg (34 %) de (1S,2S,6R,8S)-4-(1-benzofuran-3-ilmetil)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decano como aceite amarillo.

[1528]

[1531] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 50 ml, se colocó una solución de diclorometano (617 mg, 7.26 mmol, 3.00 eq.) en tetrahidrofurano (4 ml). A esto le siguió la adición de LDA (1.6 ml, 1.30 eq.) en gotas con agitación a -78 ºC. La mezcla se agitó durante 20 min a -78 ºC. A esto se añadió una solución de (1S,2S,6R,8S)-4-(1-benzofuran-3-ilmetil)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decano (750 mg, 2.42 mmol, 1.00 eq.) en tetrahidrofurano (2 ml) en gotas con agitación a -78 ºC. La mezcla se agitó durante 10 min a -78 ºC. A la mezcla se añadió ZnCl<2>(5 ml, 1.00 eq., 0.5N) en gotas con agitación a -78 ºC. La mezcla de reacción final se agitó durante 30 min a -78 ºC. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 3 h adicionales a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de NH<4>Cl (20 ml). La solución resultante se extrajo con éter (3 x 20 ml), y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (3:97). Esto produjo 600 mg (69 %) de (1S,2S,6R,8S)-4-[(1S)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-cloroetil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decano como aceite amarillo.

[1534]

[1537] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (1S,2S,6R,8S)-4-[(1S)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-cloroetil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decano (600 mg, 1.67 mmol, 1.00 eq.), tetrahidrofurano (6 ml). A esto le siguió la adición de LiHMDS (2 ml, 1.20 eq.) en gotas con agitación a -78 ºC. La solución resultante se agitó durante la noche a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se disolvió en n-hexano (5 ml). Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto produjo 480 mg (59 %) de [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]bis(trimetilsilil)amina como aceite amarillo.

[1540]

[1543] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]bis(trimetilsilil)amina (480 mg, 0.99 mmol, 1.00 eq.) en n-hexano (10 ml). A esto le siguió la adición de 4N HCl en dioxano (0.85 ml, 3.00 eq.) a 0 ºC. La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. Los sólidos se recolectaron por filtración. Esto produjo 230 mg (62 %) de clorhidrato de (1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina como un sólido blancuzco.

[1544]

[1547] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó terc-butil (2R)-2-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato (33 mg, 0.16 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (1 ml), DIEA (14 mg, 0.11 mmol, 2.00 eq.). A esto le siguió la adición de carbonato de ditriclorometilo (49 mg, 0.17 mmol, 1.00 eq.) a 0 ºC. La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto produjo 37 mg (crudo) de terc-butil (2R)-2-(isocianatometil)pirrolidina-1-carboxilato como aceite amarillo.

[1550]

[1553] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó terc-butil (2R)-2-(isocianatometil)pirrolidina-1-carboxilato (37 mg, 0.16 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (1 ml), clorhidrato de (1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^2,6]decan-4-il]etan-1-amina (62 mg, 0.17 mmol, 1.00 eq.), DIEA (43 mg, 0.33 mmol, 2.00 eq.). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de agua (2 ml). La solución resultante se diluyó con DCM (10 ml). La mezcla resultante se lavó con cloruro de sodio (1 x 5 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto produjo 93 mg (crudo) de tercbutil (2R)-2-[([[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]pirrolidina-1-carboxilato como aceite amarillo.

[1556]

[1559] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó terc-butil (2R)-2-[([[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3.5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]pirrolidina-1-carboxilato (93 mg, 0.16 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (2 ml), ácido trifluoroacético (0.5 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto produjo 77 mg (crudo) de 1-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3.5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]urea como aceite marrón.

[1562]

[1565] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de 3-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-1-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]urea (510 mg, 1.10 mmol, 1.00 eq.) en diclorometano (ml), DIPEA (425 mg, 3.29 mmol, 3.00 eq.), ácido 2-cianoacético (141 mg, 1.66 mmol, 1.50 eq.), HATU (625 mg, 1.64 mmol, 1.50 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La solución resultante se diluyó con DCM (10 ml). La mezcla resultante se lavó con salmuera (1 x 10 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (80:20). Esto produjo 570 mg (98 %) de 3-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-1-[[(2R)-1-(2-cianoacetil)pirrolidin-2-il]metil]urea como un sólido amarillo.

[1568]

[1571] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 25 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-bromo-2-metilpropanal (1 g, 6.62 mmol, 1.00 eq.), éter (5 ml), morfolina (2.04 g, 23.42 mmol, 3.50 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 ºC en un baño de hielo:sal. La solución resultante se diluyó con H<2>O (5 ml). La solución resultante se extrajo con éter (3 x 10 ml), y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto produjo 0.228 g (22 %) de 2-metil-2-(morfolin-4-il)propanal como aceite blancuzco.

[1574]

[1577] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de 1-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[[(2R)-1-(2-cianoacetil)pirrolidin-2-il]metil]urea (130 mg, 0.24 mmol, 1.00 eq.) en diclorometano (5 ml), 2-metil-2-(morfolin-4-il)propanal (115 mg, 0.73 mmol, 3.00 eq.), pirrolidina (88 mg, 1.24 mmol, 5.00 eq.), TMSCl (132 mg, 1.22 mmol, 5.00 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de 2 ml de agua. La solución resultante se diluyó con 10 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con salmuera (1 x 10 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19X 150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (53 % de ACN hasta 59 % en 10 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto produjo 80 mg (49 %) de 1-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[[(2R)-1-[2-ciano-2-[2-metil-2-(morfolin-4-il)propilideno]acetil]pirrolidin-2-il]metil]urea como un sólido blanco después de la liofilización.

[1580]

[1583] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 1-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[[(2R)-1-[2-ciano-2-[2-metil-2-(morfolin-4-il)propilideno]acetil]pirrolidin-2-il]metil]urea (100 mg, 0.15 mmol, 1.00 eq.) en metanol:n-hexano (5:5 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (46 mg, 0.45 mmol, 3.00 eq.), 1N HCl (3 ml, 20.00 eq.). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La capa de hexano se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (10 ml), después se secó sobre liofilización. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (5.0 % de ACN hasta 23.0 % en 1 min, hasta 47.0 % en 6 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto produjo 62.1 mg (76 %) de ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)etil)borónico como un sólido blanco después de la liofilización. LC-MS m/z: 520 [M-17].

[1585] Ejemplo 48

[1587] Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enoil)pirrolidin-2il)metil)ureido)etil)borónico

[1590]

[1592] El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 46 sustituyendo morfolina con 4-(oxetan-3-il)piperazina. LC-MS m/z: 575 [M-17].

[1593] Ejemplo 49

[1594] Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)etil)borónico

[1597]

[1599] El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 46 sustituyendo morfolina con 3,3-difluoropiperidina. LC-MS m/z: 554 [M-17].

[1600] Ejemplo 50

[1601] Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)etil)borónico

[1604]

[1606] El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 46 sustituyendo morfolina con 2,2-difluoropirrolodina. LC-MS m/z: 540 [M-17].

[1607] Ejemplo 51

[1608] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilazetidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[1611]

[1612] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de [(2S)-azetidin-2-il]metanol (204.mg, 2.34 mmol, 1.00 eq.) en diclorometano (20 ml) y le siguió N,N-Diisopropiletilamina (0.62 ml, 3.51 mmol, 1.50 eq.). A esto se añadió cloruro de acriloílo (0.19 ml, 2.34 mmol, 1.00 eq.). La solución resultante se agitó durante 30 min a ta. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de agua (20 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml), y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con cloruro de sodio (1 x 20 ml). La mezcla se secó sobre anhidro magnesio sulfato y se concentró al vacío para obtener 330 mg (99 %) de 1-[(2S)-2-(hidroximetil)azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona. LC-MS m/z: 142 [M+1].

[1615]

[1618] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó una solución de 1-[(2S)-2-(hidroximetil)azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona (330.00 mg, 2.34 mmol, 1.00 eq.) y N,N-Diisopropiletilamina (0.62 ml, 3.51 mmol, 1.5 eq.) en diclorometano (20 ml). A esto se añadió lentamente de carbonato de bis(triclorometil) (693.68 mg, 2.34 mmol, 1.00 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. Después, se usó la mezcla de reacción en la etapa 3 inmediatamente.

[1621]

[1624] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, la solución de clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^2,6]decan-4-il]etan-1-amina (320.00 mg, 0.95 mmol, 1.00 eq.) y N,N-Diisopropiletilamina (0.25 ml, 1.43 mmol, 1.5 eq.) en diclorometano (20 ml). A esto se añadió lentamente la mezcla de carbonocloridato de [(2S)-1-prop-2-enoilazetidin-2-il]metilo (388.22 mg, 1.91 mmol, 2.00 eq.). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La mezcla resultante se procesó con DCM (2 x 50 ml) y agua (50 ml) después la capa orgánica se secó con MgSO<4>. El crudo se preparó mediante Shimazu HPLC. Las fracciones recolectadas se congelaron y se liofilizaron para obtener 175 mg (40 %) de ((S)-1-acriloilazetidin-2-il)metil ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato como un sólido blanco.

[1627]

[1630] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó una solución de ((S)-1-acriloilazetidin-2-il)metil ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (170.mg, 0.36mmol, 1.00 eq.) en metanol:Hexano (1.5:1.5 ml), 1N HCl (1 ml, 20.00 eq.), ácido (2-metilpropil)borónico (16 mg, 0.16 mmol, 3.00 eq.). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La capa de hexano se descartó, la capa de metanol se purificó mediante Shimazu prep-HPLC. Las fracciones recolectadas se congelaron y se liofilizaron para obtener en 51 mg (42 %) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilazetidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco. LC-MS m/z: 645 [2xM-1-18].

[1632] Ejemplo 52

[1633] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico

[1636]

[1639] A una solución en agitación de isobutiraldehído (4.04 g, 56 mmol) en DCM (150 ml) a 0 ºC se añadió en gotas Br<2>(6.28 g, 39.2 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 5 min, después se lavó con agua (45 ml), NaHCO<3>ac. saturado (45 ml) y salmuera (45 ml) secuencialmente. Después de secarse sobre Na<2>SO<4>, la fase orgánica se concentró al vacío para proporcionar 2-bromo-2-metilpropanal crudo como 6 g de líquido incoloro que se usó en la siguiente etapa.

[1641] A una mezcla de 2-bromo-2-metilpropanal (3.5 g impuro), clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (2.0 g, 13.9 mmol) en DCM (70 ml) se añadió en gotas DIPEA (5.4 g, 41.8 mmol) a 0 ºC. La mezcla resultante se dejó calentar hasta ta y se agitó durante 6h, después se concentró hasta secarse. El residuo se agitó en EtOAc (40 ml) durante 5 min, después se filtró. La filtración se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía de sílice y un gradiente de EtOAc en hexanos al 0 %-20 % para producir 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal como sólido incoloro (1.4 g, 57 %).

[1643] A una mezcla de ácido 2-cianoacético (1.7 g, 20 mmol), (S)-piperidin-3-ilmetanol (2.3 g, 20 mmol) y DIPEA (5.17 g, 40 mmol) en DCM (200 ml) se añadió poco a poco HATU (7.6 g, 20 mmol) a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 40 min, después se concentró hasta secarse. El residuo se agitó en EtOAc (80 ml) durante 5 min, después se filtró. La filtración se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía de sílice y un gradiente de EtOAc en hexanos al 0 %-100 % para producir 1.75 g puro y 1.8 g 75 % de pureza de (S)-3-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo.

[1645] A una solución de (S)-3-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo (1.15 g, 6.21 mmol), 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (1.1 g, 6.21 mmol) y pirrolidina (1.77 g, 24.5 mmol) en DCM (25 ml) en baño de hielo-agua se añadió cloro(trimetil)silano (1.35 g, 12.44 mmol) en gotas. La reacción se agitó a 0 ºC durante 0.5 h, después se lavó con salmuera (5 ml). La capa de DCM se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró hasta secarse. El residuo crudo se purificó por cromatografía de sílice y un gradiente de EtOAc en hexanos al 0 %-100 % para producir el compuesto del título (S)-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(3-(hidroximetil)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enonitrilo (475 mg) y otro producto (S)-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metil-2-(3-((trimetilsililoxi)metil)piperidina-1-carbonil)pent-2-enonitrilo como un aceite incoloro (510 mg).

[1647] Se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (178 mg, 0.6 mmol) en DCM (1 ml) en gotas a una solución en agitación de (S)-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(3-(hidroximetil)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enonitrilo (215 mg, 0.63 mmol) y DIPEA (488 mg, 3.77 mmol) en DCM (4 ml) a -15 ºC. La mezcla se agitó durante 2 h por debajo de 0 ºC. Esta solución resultante se añadió en gotas a una solución bien agitada de clorhidrato de (R)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-p-toliletanamina (160 mg, 0.54 mmol) y DIPEA (244 mg, 1.9 mmol) en DCM (3 ml) a 0 ºC. La reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h, después se diluyó con DCM (25 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró al vacío. El residuo se purificó por prep-HPLC para producir ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico como un sólido blanco (133.4 mg, 39 % de rendimiento). LC-MS m/z: 547 [M+1].

[1648] Ejemplo 53

[1649] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[1652]

[1654] El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 52 sustituyendo clorhidrato de (R)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(p-tolil)etanamina con clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina. LC-MS m/z: 515 [M-17].

[1655] Ejemplo 54

[1656] Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)azetidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[1659]

[1662] A una solución de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (2.3 g, 12.98 mmol), ácido 2-cianoacético (1.10 g, 12.98 mmol) y pirrolidina (7.39 g, 103.84 mmol) en DCM (30 ml) en baño de hielo-agua se añadió en gotas cloro(trimetil)silano (6.58 ml, 51.92 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h, después se concentró al vacío. El pH de la mezcla se ajustó hasta 5-6 con KHSO<4>(ac.) antes de la extracción con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, después se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía de sílice para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (800 mg, 25.24 %).

[1663] A una mezcla de ácido 2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoico (292 mg, 1.2 mmol), (R)-azetidin-2-ilmetanol (104.16 mg, 1.2 mmol) y DIPEA (463.55 mg, 3.59 mmol) en DCM (10 ml) se añadió poco a poco BOP (528.77 mg, 1.2 mmol) a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó a ta durante 12 h, después se concentró hasta secarse. El residuo crudo se purificó por cromatografía de sílice y un gradiente de EtOAc en hexanos al 0 %-100 % para producir (R)-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(2-(hidroximetil)azetidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enonitrilo como un aceite incoloro (182 mg, 48.67 %).

[1664] Se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (155.13 mg, 0.52 mmol) en DCM (1.5 ml) en gotas a una solución en agitación de (R)-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(2-(hidroximetil)azetidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enonitrilo (182 mg, 0.58 mmol) y DIPEA (375.34 mg, 2.90 mmol) en DCM (6 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 2 h a 0 ºC. Esta solución resultante se añadió en gotas a una solución bien agitada de clorhidrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina (152.11 mg, 0.45 mmol) y DIPEA (175.70 mg, 1.36 mmol) en DCM (5 ml) a 0 ºC. La reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h, después se diluyó con DCM (25 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró al vacío. El residuo se purificó en prep-HPLC para producir ((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)azetidin-2-il)metil ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato como un sólido blanco (70 mg, 24.31 %).

[1665] A una solución de ((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)azetidin-2-il)metil ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (70 mg, 0.11 mmol) en MeOH (2 ml) se añadieron hexanos (2 ml) y 1 N HCl (1 ml), seguido de ácido bórico de isobutilo (33.52 mg, 0.33 mmol). Después de agitar a ta durante 3 h y que la TLC sugirió que la reacción se había completado, el pH de la mezcla se ajustó hasta 7 con NaHCO<3>(ac.) antes de descartar la capa de hexanos. La capa de metanol se diluyó con agua (20 ml), después se secó sobre liofilización para proporcionar un producto crudo que se purificó adicionalmente por columna de Gel (eluyente de metanol) para producir ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)azetidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco (13.5 mg, 25.47 %). LC-MS m/z: 487 [M-17].

[1666] Ejemplo 55

[1667] Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[1670]

[1673] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó terc-butil (3R)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato (500 mg, 2.48 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (5 ml), piridina (737 mg, 9.32 mmol, 3.00 eq.). A esto le siguió la adición de una solución de carbonato de ditriclorometilo (737 mg, 2.48 mmol, 0.50 eq.) en diclorometano (10 ml) en gotas con agitación a 0 ºC. La solución resultante se agitó durante 2 h a 0 ºC. La mezcla de solución de reacción se usó directamente en la siguiente etapa.

[1674]

[1677] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^2,6]decan-4-il]etan-1-amina (750 mg, 2.23 mmol, 0.90 eq.), diclorometano (18 ml), piridina (0.6 ml, 3.00 eq.). A esto le siguió la adición de una solución de terc-butil (3R)-3-[(clorocarbonil)oxi]piperidina-1-carboxilato (655 mg, 2.48 mmol, 1.00 eq.) en diclorometano (15 ml) en gotas con agitación a 0 ºC. La solución resultante se agitó durante 1 durante la noche a ta. La mezcla resultante se lavó con agua (1 x 100 ml) y cloruro de sodio (sat., 1 x 100 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C18 gel de sílice; fase móvil, ACN (acetonitrilo):Agua (5:95) aumentando hasta ACN:Agua (100:0) dentro de 60 min; Detector, UV 220 nm. Esto produjo 0.3884 g (30 %) de terc-butil (3R)-3-([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)piperidina-1-carboxilato como un sólido amarillo claro.

[1680]

[1683] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó terc-butil (3R)-3-([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)piperidina-1-carboxilato (450 mg, 0.85 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (10 ml), ácido trifluoroacético (2 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto produjo 364 mg (crudo) de (3R)-piperidin-3-il N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un sólido amarillo claro.

[1686]

[1689] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó (3R)-piperidin-3-il N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (364 mg, 0.85 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (10 ml). DIPEA (0.45 ml, 3.00 eq.), ácido 2-cianoacético (72 mg, 0.85 mmol, 1.00 eq.), HATU (486 mg, 1.28 mmol, 1.50 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se lavó con 1x50 ml de agua y 1x50 ml de cloruro de sodio (ac.). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C18 gel de sílice; fase móvil, ACN:Agua (5:95) aumentando hasta ACN:Agua (100:0) dentro de 60 min; Detector, UV 220 nm. Esto produjo 150 mg (36 %) de (3R)-1-(2-cianoacetil)piperidin-3-il N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un sólido blancuzco.

[1690]

[1693] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó (3R)-1-(2-cianoacetil)piperidin-3-il N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (150 mg, 0.30 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (5 ml), 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (161.9 mg, 0.91 mmol, 3.00 eq.), pirrolidina (0.156 ml, 5.00 eq.), TMSCl (0.168 ml, 5.00 eq.). La solución resultante se agitó durante la noche a ta. La mezcla resultante se lavó con 1x100 ml de cloruro de sodio (ac.). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (60.0 % de ACN hasta 90.0 % en 8 min); Detector, UV 254 nm. Esto produjo 83 mg (41.83 %) de (3R)-1-[2-ciano-2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropilideno]acetil]piperidin-3-il N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un sólido blancuzco después de la liofilización.

[1696]

[1699] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó (3R)-1-[2-ciano-2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropilideno]acetil]piperidin-3-il N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (83 mg, 0.13 mmol, 1.00 eq.), metanol (6 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (40 mg, 0.39 mmol, 3.00 eq.), hexano (6 ml), cloruro de hidrógeno 1N (2.4 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La capa de hexano se descartó. La fase de metanol se secó sobre liofilización. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (28.0 % de ACN hasta 39.0 % en 10 min); Detector, UV 254 nm. Esto produjo 25.3 mg (38 %) de ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco después de la liofilización nuevamente. LC-MS m/z: 501 [M-17].

[1700] Ejemplo 56

[1701] Ácido ((R)-1-(2-((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)acetamido)-2-feniletil)borónico

[1704]

[1705]

[1708] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó ácido 2-[(3R)-1-[(terc-butoxi)carbonil]piperidin-3-il]acético (300 mg, 1.23 mmol, 1 eq.), DCM(10 ml), HATU (703.26 mg, 1.85 mmol, 1.500 eq.), DIPEA (478 mg, 3.70 mmol, 3.00 eq.), clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (414 mg, 1.23 mmol, 1.00 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se lavó con H<2>O (1 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro concentrado al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C18 gel de sílice; fase móvil, ACN:H<2>O (5:95) aumentando hasta ACN:H<2>O (24:1) dentro de 60 min; Detector, uv 220 nm. Esto produjo 440 mg (68.0 %) de terc-butil (R)-3-(2-oxo-2-(((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)etil)piperidina-1-carboxilato como un sólido amarillo.

[1711]

[1714] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó terc-butil (3R)-3-([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]metil)piperidina-1-carboxilato (257 mg, 0.49 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml), TFA (2 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío produciendo 200 mg (96.2 %) de N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-2-[(3R)-piperidin-3-il]acetamida como un aceite marrón.

[1717]

[1720] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-2-[(3R)-piperidin-3-il]acetamida (194 mg, 0.46 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml), DIEA (177.4 mg, 1.37 mmol, 3.00 eq.), ácido 2-cianoacético (38 mg, 0.45 mmol, 0.98 eq.), HATU (261 mg, 0.69 mmol, 1.50 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se lavó con agua (1 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro concentrado al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C18 gel de sílice; fase móvil, ACN:H<2>O= (5:95) aumentando hasta ACN:H<2>O (30:70) dentro de 60 min; Detector, uv 220 nm. Esto produjo 180 mg (80.13 %) de 2-[(3R)-1-(2-cianoacetil)piperidin-3-il]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]acetamida como un sólido amarillo claro.

[1723]

[1726] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 2-[(3R)-1-(2-cianoacetil)piperidin-3-il]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]acetamida (260 mg, 0.53 mmol, 1 eq.), DCM (8 ml, 0.35 mmol), 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (280.9 mg, 1.59 mmol, 3.00 eq.), pirrolidina (187.9 mg, 2.64 mmol, 4.99 eq.), clorotrimetilsilano (287.1 mg, 2.64 mmol, 4.99 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se lavó con salmuera (1 x 30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm*5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (50 % de PhaseB hasta 80 % en 8 min); Detector, uv 254 nm. Esto produjo 140 mg (40.67 %) de 2-((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)acetamida como un sólido blanco.

[1729]

[1732] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 2-((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)acetamida (120 mg, 0.18 mmol, 1 eq.), MeOH (4 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (56.4 mg, 0.55 mmol, 3.00 eq.), hexano (4 ml), y 1N HCl (4 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La capa de hexano se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (20 ml) después se secó sobre liofilización. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, HILIC OBD Columna Atlantis HILIC OBD, 19 X 150 mm,5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (65 % de PhaseB hasta 95 % en 8 min); Detector, uv 254 nm. Esto produjo 49.5 mg (51.9 %) de ácido ((R)-1-(2-((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)acetamido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco. LC-MS m/z: 499 [M-17].

[1733] Ejemplo 57

[1734] Ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[1737]

[1739] A una solución de isobutiraldehído (4.04 g, 56 mmol) en DCM (150 ml) a 0 ºC se añadió en gotas Br<2>(6.28 g, 39.2 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 5 min, después se lavó con agua (45 ml), NaHCO<3>ac. saturado (45 ml) y salmuera (45 ml). Después de secarse sobre Na<2>SO<4>, la fase orgánica se concentró al vacío para proporcionar 6 g de 2-bromo-2-metilpropanal como líquido incoloro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

[1740] A una mezcla de una porción del 2-bromo-2-metilpropanal (3.5 g), clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (2.0 g, 13.9 mmol) en DCM (70 ml) se añadió en gotas DIPEA (5.4 g, 41.8 mmol) a 0 ºC. La mezcla resultante se dejó calentar hasta ta y se agitó durante 6 h, después se concentró hasta secarse. El residuo se agitó en EtOAc (40 ml) durante 5 min, después se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía de sílice para producir 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal como un sólido incoloro (1.4 g).

[1743]

[1746] A una solución de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (2.3 g, 12.98 mmol), ácido 2-cianoacético (1.10 g, 12.98 mmol) y pirrolidina (7.39 g, 103.8 mmol) en DCM (30 ml) en baño de hielo-agua se añadió en gotas cloro(trimetil)silano (6.58 ml, 51.92 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h, después se concentró al vacío. El pH de la mezcla se ajustó hasta 5-6 con NaHSO<4>(ac.) antes de la extracción con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, después se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía de sílice para producir 800 mg de ácido 2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoico como un sólido amarillo.

[1749]

[1752] A una mezcla de ácido 2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoico (300 mg, 1.23 mmol), 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-ilmetanol (156.2 mg, 1.23 mmol) y DIPEA (952.5 mg, 7.37 mmol) en DCM (10 ml) se añadió BOP (543.3 mg, 1.23 mmol) a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó a ta durante 12 h, después se concentró hasta secarse. El residuo crudo se purificó por cromatografía de sílice y un gradiente de EtOAc en hexanos al 0 %-100 % para producir 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(1-(hidroximetil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4-metilpent-2-enonitrilo como aceite incoloro (170 mg, 39.2 %).

[1755]

[1758] Se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (142.75 mg, 0.48 mmol) en DCM (1.5 ml) en gotas a una solución en agitación de 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(1-(hidroximetil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4-metilpent-2-enonitrilo (170 mg, 0.48 mmol) y DIPEA (373.0 mg, 2.89 mmol) en DCM (6 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 2 h a 0 ºC. La solución resultante se añadió en gotas a una solución bien agitada de clorhidrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina (161.4 mg, 0.48 mmol) y DIPEA (186.5 mg, 1.44 mmol) en DCM (5 ml) a 0 ºC. La reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h, después se diluyó con DCM (25 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, y se concentró al vacío para producir 400 mg (7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metil((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato como un aceite que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

[1761]

[1764] A una solución de (7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metil ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (400 mg, 0.59 mmol) en MeOH (3 ml) se añadieron hexanos (3 ml) y 1 N HCl (1 ml), seguido de ácido bórico de isobutilo (180.3 mg, 1.77 mmol). Después de agitar a ta durante 3 h, el pH de la mezcla se ajustó hasta 7 con NaHCO<3>(ac.) antes de descartar la capa de hexanos. La capa de metanol se diluyó con agua (20 ml), después se secó sobre liofilización para proporcionar un producto crudo que se purificó adicionalmente en prep-HPLC para producir ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico como un sólido incoloro (4 mg). LC-MSm/z:567 [M+23].

[1766] Ejemplo 58

[1768] Ácido ((R)-1-(2-((R)-4-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)morfolin-2-il)acetamido)-2-feniletil)borónico

[1771]

[1774] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó ácido 2-[(2R)-4-[(terc-butoxi)carbonil]morfolin-2-il]acético (300 mg, 1.22 mmol, 1 eq.), HATU (698.0 mg, 1.84 mmol, 1.50 eq.), DCM (10 ml), DIPEA (474.5 mg, 3.67 mmol, 3.00 eq.), clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (410.8 mg, 1.22 mmol, 1.00 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se lavó con agua (1 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml). La mezcla se secó sobre anhidro magnesio sulfato y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C18 gel de sílice; fase móvil, ACN:H<2>O (5:95) aumentando hasta ACN:H<2>O (97:3) dentro de 60 min; Detector, uv 220 nm. Esto produjo 500 mg (77.6 %) de terc-butil (2R)-2-([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]metil)morfolina-4-carboxilato como un sólido amarillo claro.

[1777]

[1780] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó terc-butil (2R)-2-([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]metil)morfolina-4-carboxilato (538 mg, 1.02 mmol, 1 eq.), DCM (15 ml), TFA (3 ml, 40.39 mmol, 39.524 eq.). La solución resultante se agitó durante 30 min a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto produjo 420 mg (96.40 %) de 2-[(2R)-morfolin-2-il]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]acetamida como un aceite marrón.

[1783]

[1786] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 2-[(2R)-morfolin-2-il]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]acetamida (435.7 mg, 1.02 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml, 157.3 mmol, 153.9 eq.), DIEA (396.3 mg, 3.07 mmol, 3.00 eq.), ácido 2-cianoacético (87 mg, 1.02 mmol, 1.00 eq.), HATU (583 mg, 1.53 mmol, 1.50 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se lavó con agua (1 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C18 gel de sílice; fase móvil, ACN:H<2>O (5:95) aumentando hasta ACN:H<2>O (70:30) dentro de 60 min; Detector, uv 220 nm. Esto produjo 450 mg (89.2 %) de 2-[(2R)-4-(2-cianoacetil)morfolin-2-il]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]acetamida como un sólido amarillo claro.

[1789]

[1792] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 2-[(2R)-4-(2-cianoacetil)morfolin-2-il]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]acetamida (260 mg, 0.53 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml), 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (280.2 mg, 1.58 mmol, 3.00 eq.), pirrolidina (187.43 mg, 2.64 mmol, 5.001 eq.), clorotrimetilsilano (286.3 mg, 2.64 mmol, 5.00 eq.). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La mezcla resultante se lavó con salmuera (50 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm*5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (50 % de PhaseB hasta 80 % en 8 min); Detector, uv 254 nm. Esto produjo 120 mg de 2-((R)-4-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)morfolin-2-il)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)acetamida como un sólido blanco.

[1795]

[1798] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 2-((R)-4-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)morfolin-2-il)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)acetamida (120 mg, 0.18 mmol, 1 eq.), MeOH (4 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (56.2 mg, 0.55 mmol, 2.998 eq.), hexano (4 ml), 1N HCl (3.7 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La capa de hexano se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (20 ml) después se secó sobre liofilización. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm* 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (25 % de PhaseB hasta 45 % en 8 min); Detector, uv 254 nm. Esto produjo 36.6 mg (38.40 %) de ácido ((R)-1-(2-((R)-4-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)morfolin-2-il)acetamido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco. LC-MS m/z: 501 [M-17].

[1799] Ejemplo 59

[1801] Ácido ((R)-1-(2-((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)acetamido)-2-feniletil)borónico

[1802]

[1804] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó ácido 2-[(3S)-1-[(terc-butoxi)carbonil]piperidin-3-il]acético (300 mg, 1.23 mmol, 1 eq.), HATU (703 mg, 1.85 mmol, 1.50 eq.), DCM (10 ml), DIPEA (478.7 mg, 3.70 mmol, 3.00 eq.), clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (413.9 mg, 1.23 mmol, 1.00 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se lavó con agua (1 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro concentrado al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C18 gel de sílice; fase móvil, ACN:H<2>O (5:95) aumentando hasta ACN:H<2>O (100:0) dentro de 60 min; Detector, uv 220 nm. Esto produjo 600 mg (92.8 %) de terc-butil (3S)-3-([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]metil)piperidina-1-carboxilato como un sólido amarillo claro.

[1807]

[1809] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó terc-butil (3S)-3-([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]metil)piperidina-1-carboxilato (645 mg, 1.23 mmol, 1 eq.), DCM (15 ml), TFA (3.0 ml, 26.3 mmol, 32.8 eq.). La solución resultante se agitó durante 30 min a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto produjo 520 mg (99.6 %) de N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-2-[(3S)-piperidin-3-il]acetamida como un aceite marrón.

[1812]

[1814] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-2-[(3S)-piperidin-3-il]acetamida (520 mg, 1.23 mmol, 1 eq.), DCM (15 ml), DIEA (476.8 mg, 3.69 mmol, 3.01 eq.), ácido 2-cianoacético (104.6 mg, 1.23 mmol, 1.00 eq.), HATU (701 mg, 1.84 mmol, 1.50 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se lavó con agua (1 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C18 gel de sílice; fase móvil, ACN:H<2>O (5:95) aumentando hasta ACN:H<2>O (70:30) dentro de 60 ; Detector, uv 220 nm. Esto produjo 530 mg (88.0 %) de 2-[(3S)-1-(2-cianoacetil)piperidin-3-il]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]acetamida como un sólido amarillo claro.

[1815]

[1818] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 2-[(3S)-1-(2-cianoacetil)piperidin-3-il]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]acetamida (256 mg, 0.52 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml, 157.30 mmol), 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (276.6 mg, 1.56 mmol, 2.99 eq.), pirrolidina (185.0 mg, 2.60 mmol, 4.99 eq.), clorotrimetilsilano (282.6 mg, 2.60 mmol, 4.99 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se lavó con agua (1 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm* 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (50 % de PhaseB hasta 80 % en 8 min); Detector, uv 254 nm. Esto produjo 131 mg (38.6 %) de 2-((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)acetamida como un sólido blanco.

[1821]

[1824] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 2-((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)acetamida (140 mg, 0.22 mmol, 1 eq.), MeOH (5 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (65.7 mg, 0.65 mmol, 2.99 eq.), hexano (5 ml), 1N HCl (4.3 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La capa de hexano se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (20 ml) después se secó sobre liofilización. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm*5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (25 % de PhaseB hasta 45 % en 8 min); Detector, UV. Esto produjo 38.4 mg (51.9 %) de ácido ((R)-1-(2-((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)acetamido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco. LC-MS m/z: 517 [M+1].

[1826] Ejemplo 60

[1828] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[1831]

[1832]

[1835] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó terc-butil (3S)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato (600 mg, 2.98 mmol, 1 eq.), DCM (12 ml) y piridina (708 mg, 8.95 mmol, 3.00 eq.). La mezcla se agitó y se enfrió hasta 0 ºC. Una solución de carbonato de ditriclorometilo (442 mg, 1.49 mmol, 0.50 eq.) en DCM (6 ml) se añadió en gotas. La suspensión resultante se agitó durante 2 h a 0 ºC y se usó directamente en la etapa siguiente.

[1838]

[1841] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (300 mg, 0.89 mmol, 1.00 eq.), DCM (24 ml) y piridina (707 mg, 8.94 mmol, 10.0 eq.). La mezcla se agitó y se enfrió hasta 0 ºC. Se añadió una suspensión de terc-butil (3S)-3-[(clorocarbonil)oxi]piperidina-1-carboxilato (786 mg, 2.98 mmol, 3.33 eq.) en DCM (18 ml). La mezcla resultante se agitó durante la noche a ta. La mezcla resultante se lavó con salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C18 gel de sílice; fase móvil, H<2>O:CH<3>CN (19:1) aumentando hasta 100 % de CH<3>CN dentro de 50 min; Detector, UV 220 nm. Esto produjo 400 mg (85.01 %) de terc-butil (3S)-3-([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)piperidina-1-carboxilato como un sólido blanco.

[1844]

[1847] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó terc-butil (3S)-3-([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)piperidina-1-carboxilato (300 mg, 0.57 mmol, 1 eq.), DCM (6 ml) y TFA (1.2 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto produjo 243 mg (crudo) de (3S)-piperidin-3-il N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como aceite amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa.

[1850]

[1853] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó (3S)-piperidin-3-il N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (243 mg, 0.57 mmol, 1 eq.), DCM (6 ml), DIPEA (222 mg, 1.72 mmol, 3.0 eq.), ácido 2-cianoacético (73 mg, 0.86 mmol, 1.5 eq.), HATU (327 mg, 0.86 mmol, 1.51 eq.). La solución resultante se agitó durante 30 min a ta. La solución resultante se diluyó con DCM (60 ml) y se lavó salmuera (60 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C18 gel de sílice; fase móvil, H<2>O:CH<3>CN (19:1) aumentando hasta 100 % de CH<3>CN dentro de 50 min; Detector, UV 220 nm. Esto produjo 230 mg (81.8 %) de (3S)-1-(2-cianoacetil)piperidin-3-il N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un sólido blanco.

[1856]

[1859] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó (3S)-1-(2-cianoacetil)piperidin-3-il N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (280 mg, 0.57 mmol, 1.0 eq.), 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (302 mg, 1.70 mmol, 3.0 eq.), pirrolidina (202 mg, 2.84 mmol, 5.0 eq.), DCM (28 ml), clorotrimetilsilano (308 mg, 2.83 mmol, 5.0 eq.). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La mezcla resultante se lavó con salmuera (30 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C18 gel de sílice; fase móvil, H<2>O:CH<3>CN (19:1) aumentando hasta 100 % de CH<3>CN dentro de 50 min; Detector, UV 220 nm. Esto produjo 140 mg (37.8 %) de (3S)-1-[2-ciano-2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropilideno]acetil]piperidin-3-ilN-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un sólido blanco.

[1862]

[1865] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó (3S)-1-[2-ciano-2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropilideno]acetil]piperidin-3-ilN-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (120 mg, 0.18 mmol, 1 eq.), ácido (2-metilpropil)borónico (57 mg, 0.56 mmol, 3 eq.), MeOH (6 ml), hexano (6 ml), 1N HCl (3.7 ml, 3.70 mmol, 20 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. Las dos capas se separaron. La capa de metanol se diluyó con 20 ml de agua, y se secó sobre liofilización para proporcionar un producto crudo, el cual se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna: Columna XBridge Prep OBD C1830 x 150 mm 5 um; Fase móvil A: Agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O), Fase móvil B: ACN; Velocidad de flujo: 60 ml/min; Gradiente: 60 % de B hasta 85 % de B en 8 min; 220 nm; Tr: 7 min. Esto produjo 44.0 mg (46.16 %) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco después de la liofilización. LC-MS m/z: 519 [M+1], 501 [M-17].

[1866] Ejemplo 61

[1867] Ácido ((R)-1-(2-((S)-4-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)morfolin-2-il)acetamido)-2-feniletil)borónico

[1868]

[1870] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó ácido 2-[(2S)-4-[(terc-butoxi)carbonil]morfolin-2-il]acético (260 mg, 1.06 mmol, 1 eq.), HATU (604.9 mg, 1.59 mmol, 1.501 eq.), DCM (10 ml), DIPEA (411.27 mg, 3.18 mmol, 3.002 eq.), clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (356.0 mg, 1.06 mmol, 1.00 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se lavó con agua (1 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C18 gel de sílice; fase móvil, ACN:H<2>O (5:95) aumentando hasta ACN:H<2>O (92:8) dentro de 60 min; Detector, uv 220 nm. Esto produjo 471.7 mg (84.5 %) de terc-butil (2S)-2-([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]metil)morfolina-4-carboxilato como un sólido amarillo claro.

[1873]

[1875] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó terc-butil (2S)-2-([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]metil)morfolina-4-carboxilato (285 mg, 0.54 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml), TFA (2 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto produjo 220 mg (95.32 %) de 2-[(2S)-morfolin-2-il]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]acetamida como aceite marrón.

[1878]

[1880] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó 2-[(2S)-morfolin-2-il]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]acetamida (230 mg, 0.54 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml), DIEA (209.7 mg, 1.62 mmol, 3.01 eq.), ácido 2-cianoacético (46.0 mg, 0.54 mmol, 1.00 eq.), HATU (308.4 mg, 0.81 mmol, 1.504 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se lavó con agua (1 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C18 gel de sílice; fase móvil, ACN:H<2>O= (5:95) aumentando hasta ACN:H<2>O (62:38) dentro de 60 min ; Detector, uv 220 nm. Esto produjo 220 mg (82.6 %) de 2-[(2S)-4-(2-cianoacetil)morfolin-2-il]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]acetamida como un sólido amarillo claro.

[1881]

[1884] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 2-[(2S)-4-(2-cianoacetil)morfolin-2-il]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]acetamida (267 mg, 0.54 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml), 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (287.3 mg, 1.62 mmol, 2.99 eq.), pirrolidina (192 mg, 2.70 mmol, 4.99 eq.), clorotrimetilsilano (293 mg, 2.70 mmol, 4.99 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se lavó con agua (1 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (45 % de PhaseB hasta 75 % en 8 min); Detector, uv 254 nm. Esto produjo 121.36 mg (34.4 %) de 2-((S)-4-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)morfolin-2-il)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)acetamida como un sólido blanco.

[1887]

[1890] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 2-((S)-4-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)morfolin-2-il)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)acetamida (100 mg, 0.15 mmol, 1 eq.), MeOH (4 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (46.8 mg, 0.46 mmol, 2.996 eq.), hexano (4 ml), 1N HCl (4 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La capa de hexano se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (20 ml) después se secó sobre liofilización. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm *5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (30 % de PhaseB hasta 60 % en 8 min); Detector, uv 254 nm. Esto produjo 43.81 mg (55.15 %) de ácido ((R)-1-(2-((S)-4-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)morfolin-2-il)acetamido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco. LC-MS m/z: 501[M-17].

[1892] Ejemplo 62

[1894] Ácido ((R)-1-(((((R)-1-acriloilazetidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico

[1897]

[1898] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 50 ml, se colocó terc-butil (2R)-2-(hidroximetil)azetidin-1-carboxilato (400 mg, 2.14 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (9.2 ml), DIEA (828 mg, 6.41 mmol, 3.00 eq.). A esto le siguió la adición de una solución de carbonato de ditriclorometilo (316 mg, 1.06 mmol, 0.50 eq.) en diclorometano (4 ml) a 0 ºC. La solución resultante se agitó durante 2 h a 0 ºC. La mezcla de reacción se usó directamente en la siguiente etapa.

[1901]

[1904] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 100 ml, se colocó clorhidrato de (1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (684 mg, 1.82 mmol, 0.85 eq.), diclorometano (17.6 ml), DIEA (828 mg, 6.41 mmol, 3.00 eq.). A esto le siguió la adición de terc-butil (2R)-2-[[(clorocarbonil)oxi]metil]azetidin-1-carboxilato (533 mg, 2.13 mmol, 1.00 eq.) a 0 ºC. La solución resultante se agitó durante 1 h a 25 ºC. La mezcla resultante se lavó con salmuera (50 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml), y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (1:10). Esto produjo 700 mg (59 %) de terc-butil (2R)-2-[([[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]azetidin-1-carboxilato como aceite amarillo.

[1907]

[1910] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó terc-butil (2R)-2-[([[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3.5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]azetidin-1-carboxilato (700 mg, 1.27 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (14 ml), ácido trifluoroacético (2.8 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a 25 ºC. La mezcla resultante se concentró al vacío para producir 573 mg de (2R)-azetidin-2-ilmetil N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como aceite amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa.

[1913]

[1916] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó (2R)-azetidin-2-ilmetil N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (573 mg, 1.27 mmol, 1.00 eq.), diclorometano (14 ml), TEA (377 mg, 3.73 mmol, 2.94 eq.), cloruro de prop-2-enoilo (137 mg, 1.51 mmol, 1.19 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a 25 ºC. La mezcla resultante se lavó con salmuera (1 x 20 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (1 x 30 ml), y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (45.0 % de ACN hasta 70.0 % en 8 min); Detector, uv 254 nm. Esto produjo 150 mg (23 %) de [(2R)-1-(prop-2-enoil)azetidin-2-il]metil N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un sólido blancuzco.

[1917]

[1920] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó [(2R)-1-(prop-2-enoil) azetidin-2-il]metil N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (130 mg, 0.26 mmol, 1.00 eq.), metanol (6 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (78 mg, 0.77 mmol, 3.00 eq.), hexano (6 ml), cloruro de hidrógeno 1N (5 ml, 20.00 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a 25 ºC. La mezcla resultante se lavó con 3 x hexano (10 ml). La capa de metanol se diluyó con agua (12 ml), y se secó sobre liofilización para proporcionar un producto crudo que se purificó adicionalmente por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (10.0 % de ACN hasta 35.0 % en 8 min); Detector, uv 254 nm. Esto produjo 40.1 mg (42 %) de ácido ((R)-1-(((((R)-1-acriloilazetidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico como un sólido blanco. LC-MS m/z: 355[M-17].

[1922] Ejemplo 63

[1924] Ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico

[1927]

[1930] A una mezcla de (7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metanol (250 mg, 1.97 mmol) en THF (5 ml) y NaHCO3 ac. saturado (2 ml), se añadió cloruro de acriloílo en gotas (178 mg, 1.97 mmol) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 1h. La mezcla se concentró y el crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10 % - 50 % en éter de petróleo para producir los 210 mg de 1-(1-(hidroximetil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)prop-2-en-1-ona como un aceite incoloro.

[1933]

[1936] Se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (216 mg, 0.66 mmol) en DCM (0.5 ml) en gotas a una solución en agitación de 1-(1-(hidroximetil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)prop-2-en-1-ona (120 mg, 0.66 mmol) y DIPEA (514 mg, 3.97 mmol) en DCM (5 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 1 h a 0 ºC. Esta solución resultante se añadió en gotas a una solución bien agitada de clorhidrato de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (373 mg, 0.993 mmol) y DIPEA (257 mg, 1.99 mmol) en DCM (2 ml) a 0 ºC. La reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h, después se diluyó con DCM (25 ml), se lavó con agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró al vacío. El residuo se purificó por prep-HPLC para producir 110 mg de (7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metil ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato como un sólido incoloro.

[1937]

[1940] A una solución de (7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metil ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (110 mg, 0.2 mmol) en MeOH (2 ml) se añadieron hexanos (2 ml) y 1 N HCl (1 ml), seguido de ácido bórico de isobutilo (62 mg, 0.6 mmol). Después de agitar a ta durante 3 h y que la TLC sugirió que la reacción se había completado, la capa de hexanos se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (20 ml) y 1N NaHCO<3>ac. (1 ml), después se secó sobre liofilización para proporcionar un producto crudo el cual se purificó por columna de Gel para producir 25 mg de ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico como un sólido incoloro. LC-MSm/z:435 [M+23].

[1942] Ejemplo 64

[1944] Ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metil)-3-metilureido)-2-feniletil)borónico

[1947]

[1950] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó terc-butil (2R)-2-(aminometil)piperidina-1-carboxilato (2.5 g, 11.7 mmol, 1 eq.), DCM (50 ml) y Et<3>N (1.78 g, 17.6 mmol, 1.5 eq.). La solución se agitó y se enfrió hasta 0 ºC. Se añadió 2,2,2-trifluoroacetato de trifluoroacetilo (2.94 g, 14 mmol, 1.2 eq.) en gotas. La solución resultante se calentó hasta ta y se agitó durante 30 min. La solución resultante se lavó con salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice ultrarrápida con éter de petróleo puro aumentando hasta acetato de etilo:éter de petróleo (1:3). Esto produjo 3.20 g de terc-butil (2R)-2-[(trifluoroacetamido)metil]piperidina-1-carboxilato como un sólido blanco.

[1953]

[1956] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó terc-butil (2R)-2-[(trifluoroacetamido)metil]piperidina-1-carboxilato (3.20 g, 10.31 mmol, 1.0 eq.) y DMF (32 ml). La mezcla se agitó y se enfrió hasta 0 ºC. Se añadió NaH al 60 % en aceite (454 mg, 11.35 mmol, 1.1 eq.). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 min. Se añadió metanosulfonato de metilo (1.37 g, 12.44 mmol, 1.2 eq.). La mezcla resultante se calentó hasta ta y se agitó durante otras 2 h. La reacción entonces se inactivó mediante la adición de solución de carbonato de hidrógeno de sodio ac. sat. (64 ml). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice ultrarrápida con éter de petróleo puro aumentando hasta acetato de etilo:éter de petróleo (1:3). Esto produjo 2.5 g (75 %) de terc-butil (2R)-2-[(2,2,2-trifluoro-N-metilacetamido)metil]piperidina-1-carboxilato como un sólido blanco.

[1959]

[1961] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó terc-butil (2R)-2-[(2,2,2-trifluoro-N-metilacetamido)metil]piperidina-1-carboxilato (2.5 g, 7.7 mmol, 1 eq.) y MeOH (25 ml). La mezcla se agitó y se añadió una solución de LiOH·H<2>O (971 mg, 23.1 mmol, 3 eq.) en agua (23 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (60 ml) y agua (60 ml). Las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (40 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto produjo 1.50 g (85 %) de terc-butil (2R)-2-[(metilamino)metil]piperidina-1-carboxilato como un aceite amarillo claro.

[1964]

[1966] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (800 mg, 2.38 mmol, 1 eq.), ACN (16 ml), TEA (970 mg, 9.59 mmol, 4 eq.) y CDI (1160 mg, 7.15 mmol, 3 eq.). La mezcla se agitó durante 1 h a ta y se añadió terc-butil (2R)-2-[(metilamino)metil]piperidina-1-carboxilato (282 mg, 1.2 mmol, 2 eq.). La mezcla resultante se calentó a 80 ºC durante otras 2 h. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (60 ml) y se lavó con salmuera (40 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C18 gel de sílice; fase móvil, H<2>O:CH<3>CN (19:1) aumentando hasta 100 % de CH<3>CN dentro de 50 min; Detector, UV 220 nm. Esto produjo 900 mg (68 %) de terc-butil (2R)-2-[[metil([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil])amino]metil]piperidina-1-carboxilato como un sólido amarillo claro.

[1969]

[1971] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó terc-butil (2R)-2-[[metil([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil])amino]metil]piperidina-1-carboxilato (590 mg, 1.1 mmol, 1 eq.), DCM (12 ml) y TFA (2.4 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto produjo 483 mg (99 %) de 3-metil-1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2R)-piperidin-2-ilmetil]urea como un aceite amarillo.

[1974]

[1976] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 3-metil-1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2R)-piperidin-2-ilmetil]urea (483 mg, 1.1 mmol, 1 eq.), DCM (12 ml), ácido 2-cianoacético (136 mg, 1.6 mmol, 1.5 eq.), HATU (608 mg, 1.6 mmol, 1.5 eq.) y DIPEA (413 mg, 3.2 mmol, 3 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a ta. La solución resultante se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con salmuera (2 x 40 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C18 gel de sílice; fase móvil, H<2>O:CH<3>CN (19:1) aumentando hasta 100 % de CH<3>CN dentro de 50 min; Detector, UV 220 nm. Esto produjo 430 mg (78 %) de 3-[[(2R)-1-(2-cianoacetil)piperidin-2-il]metil]-3-metil-1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]urea como un sólido amarillo claro.

[1977]

[1979] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-[[(2R)-1-(2-cianoacetil)piperidin-2-il]metil]-3-metil-1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]urea (380 mg, 0.73 mmol, 1 eq.), DCM (19 ml), 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (388 mg, 2.2 mmol, 3 eq.), pirrolidina (260 mg, 3.66 mmol, 5 eq.), y clorotrimetilsilano (396 mg, 3.64 mmol, 5 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La solución resultante se diluyó con DCM (40 ml) y se lavó con salmuera (2 x 40 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C18 gel de sílice; fase móvil, H<2>O:CH<3>CN (19:1) aumentando hasta 100 % de CH<3>CN dentro de 50 min; Detector, UV 220 nm. Esto produjo 200 mg (40 %) de 3-[[(2R)-1-[2-ciano-2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropilideno]acetil]piperidin-2-il]metil]-3-metil-1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]urea como un sólido amarillo claro.

[1982]

[1985] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 3-[[(2R)-1-[2-ciano-2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropilideno]acetil]piperidin-2-il]metil]-3-metil-1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]urea (200 mg, 0.29 mmol, 1 eq.), ácido (2-metilpropil)borónico (90 mg, 0.88 mmol, 3 eq.), MeOH (8 ml), hexano (8 ml), y 1N HCl (3 ml, 3.0 mmol, 10 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La solución resultante se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con hexano (2 x 20 ml). La capa acuosa se secó sobre liofilización para proporcionar un producto crudo, el cual se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna: Columna XBridge Prep OBD C18 30×150 mm 5 um; Fase móvil A: Agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O), Fase móvil B: ACN; Velocidad de flujo: 60 ml/min; Gradiente: 25 % de B hasta 45 % de B en 8 min; 254 nm; Tr: 7 min. Esto produjo 100 mg (63 %) de ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metil)-3-metilureido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco. LC-MS m/z: 528 [M-17)].

[1986] Ejemplo 65

[1987] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico

[1990]

[1991]

[1993] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de clorhidrato de (1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^2,6]decan-4-il]etan-1-amina (793 mg, 2.11 mmol, 0.85 eq.) en diclorometano (16 ml), y piridina (400 mg, 5.06 mmol, 2 eq.). A esta solución se añadió una solución de terc-butil (3S)-3-[(clorocarbonil)oxi]piperidina-1-carboxilato (654 mg, 2.48 mmol, 1 eq.) en diclorometano (12 ml) en gotas con agitación a 0 ºC. La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La solución resultante se diluyó con DCM (20 ml). La mezcla resultante se lavó con salmuera (20 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (20:80). Esto produjo 740 mg (53 %) de terc-butil (3S)-3-([[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)piperidina-1-carboxilato como un aceite incoloro.

[1996]

[1998] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de terc-butil (3S)-3-([[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)piperidina-1-carboxilato (200 mg, 0.35 mmol, 1 eq.) en diclorometano (4 ml), y ácido trifluoroacético (0.8 ml). La solución resultante se agitó durante 20 min a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto produjo 164 mg de (3S)-piperidin-3-il N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato crudo como un aceite amarillo.

[2001]

[2003] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de (3S)-piperidin-3-il N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (288 mg, 0.62 mmol, 1 eq.) en diclorometano (5 ml), TEA (187 mg, 1.85 mmol, 3 eq.), y cloruro de prop-2-enoilo (67 mg, 0.74 mmol, 1.20 eq.). La solución resultante se agitó durante 20 min a ta. La solución resultante se diluyó con DCM (20 ml). La mezcla resultante se lavó con salmuera (20 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (50:50). Esto produjo 110 mg de (3S)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un aceite amarillo.

[2004]

[2006] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó (3S)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (130 mg, 0.25 mmol, 1 eq.), metanol (3 ml), hexano (3 ml), 1N HCl (3 ml), y ácido (2-metilpropil)borónico (76 mg, 0.75 mmol, 3 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La capa de hexano se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (10 ml) después se secó sobre liofilización. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (15.0 % de ACN hasta 35.0 % en 8 min); Detector, UV 254 nm. Esto produjo 30 mg (31 %) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico como un sólido blanco. LC-MS m/z: 386 [M-17], 409 [M+23].

[2007] Ejemplo 66

[2008] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)borónico

[2011]

[2014] En un matraz de fondo redondo de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó Pd(dba)<2>(264 mg, 0.46 mmol, 0.03 eq.), (4-MeOC<6>H<4>)<3>P (0.294 ml, 0.06 eq.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-y l)-1,3,2-dioxaborolano (4.32 g, 17. mmol, 1.1 eq.), KOAc (2.27 g, 23.13 mmol, 1.5 eq.), tolueno (90 ml), y 1-(clorometil)-4-(trifluorometil)benceno (3.0 g, 15.4 mmol, 1 eq.). La solución resultante se agitó durante 48 h a 50 ºC. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (0:100-3:97). Esto produjo 2.2 g (50 %) de 4,4,5,5-tetrametil-2-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-1.3,2-dioxaborolano como un líquido amarillo claro.

[2017]

[2020] En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó 4,4,5,5-tetrametil-2-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-1,3,2-dioxaborolano (2.36 g, 8.25 mmol, 1 eq.), Et<2>O (30 ml), y (1S,2S,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptano-2,3-diol (2.8 g, 16.5 mmol, 2 eq.). La solución resultante se agitó durante 16 h a ta. La mezcla resultante se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (0:100-3:97). Esto produjo 2.2 g (79 %) de (1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-4-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decano como un sólido.

[2021]

[2024] En un matraz de fondo redondo de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó DCM (1.41 ml, 22.18 mmol, 1.54 eq.), THF (20 ml). A esta solución se añadió n-BuLi (2.5 M en THF) (6.84 ml, 1.2 eq.) en gotas a -100 ºC con agitación durante 20 min. A esta mezcla se añadió una solución de (1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-4-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decano (4.82 g, 4.73 mmol, 1 eq.) en THF (2 ml) en gotas con agitación en 5 min. A esta mezcla se añadió ZnCl<2>(0.5 M en THF, 22.8 ml, 0.8 eq.) en gotas a -78 ºC. La solución resultante se dejó agitar durante 16 h durante la noche a -78 ºC y después se dejó calentar hasta ta. La mezcla resultante se concentró. El residuo se disolvió en hexano (100 ml). La mezcla resultante se lavó con solución ac. de NH<4>Cl (100 ml). El sólido se secó en un horno a presión reducida. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (1:9). Esto produjo 4.8 g (87 %) de (1S,2S,6R,8S)-4-[(1S)-1-cloro-2-[4-(trifluorometil)fenil]etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decano como un aceite amarillo claro.

[2027]

[2030] En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó (1S,2S,6R,8S)-4-[(1S)-1-cloro-2-[4-(trifluorometil)fenil]etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decano (4.8 g, 12.5 mmol, 1 eq.), y THF (45 ml). A esta mezcla se añadió LiHMDS (15 ml, 1M en THF, 1.2 eq.) a -78 ºC. La solución resultante se agitó durante 16 h a -78 ºC inicialmente y después se dejó calentar hasta ta. El residuo se disolvió en n-hexano (100 ml). Los sólidos se filtraron. Esto produjo 6.0 g (94 %) de [(1R)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]bis(trimetilsilil)amina como un sólido amarillo.

[2033]

[2036] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [(1R)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1-[(1S,2S,6R,85)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]bis(trimetilsilil)amina (6.0 g, 11.7 mmol, 1 eq.). A esta solución se añadión-hexano (100 ml). A esta mezcla se añadió 4N HCl en dioxano (11.5 ml) a -78 ºC. La solución resultante se agitó durante 4 h a -78 ºC hasta ta. Los sólidos se recolectaron por filtración. Esto produjo 3.9 g (82 %) de clorhidrato de (1R)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina como un sólido blancuzco.

[2037]

[2040] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó terc-butil (3S)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato (200 mg, 1 mmol, 1 eq.). A este sólido se añadió DCM (2 ml), seguido de piridina (0.238 ml, 3 mmol, 3 eq.). A esta solución se añadió una solución de carbonato de ditriclorometilo (147.2 mg, 0.5 mmol, 0.5 eq.) en DCM (4 ml) en gotas con agitación a 0 ºC. La solución resultante se agitó durante 2 h a 0 ºC. La mezcla de reacción se usó directamente en la siguiente etapa.

[2043]

[2046] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó clorhidrato de (1R)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (360 mg, 0.9 mmol, 0.9 eq.), DCM (7 ml), y piridina (0.238 ml). A esta solución le siguió la adición de una solución de terc-butil (3S)-3-[(clorocarbonil)oxi]piperidina-1-carboxilato (261 mg, 1 mmol, 1 eq.) en DCM (6 ml) a 0 ºC. La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se lavó con agua (100 ml) y salmuera (50 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C<18>gel de sílice; fase móvil, ACN-Agua (5:95) aumentando hasta ACN-Agua (100:0) dentro de 60 min; Detector, 220 nm. Esto produjo 330 mg (56 %) de terc-butil (3S)-3-([[(1R)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)piperidina-1-carboxilato como un sólido blancuzco.

[2049]

[2051] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó terc-butil (3S)-3-([[(1R)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)piperidina-1-carboxilato (330 mg, 0.56 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml), y TFA (2 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto produjo 274 mg (99 %) de (3S)-piperidin-3-il N-[(1R)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un sólido amarillo claro.

[2054]

[2056] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó (3S)-piperidin-3-il N-[(1R)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (357 mg, 0.72 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml), TEA (0.327 ml), y cloruro de prop-2-enoilo (0.095 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min a ta. La mezcla resultante se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C18 gel de sílice; fase móvil, ACN-:Agua (5:95) aumentando hasta ACN:Agua (100:0) dentro de 60 min; Detector, UV 220. Esto produjo 0.3 g (76 %) de (3S)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il N-[(1R)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un sólido blancuzco.

[2059]

[2061] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó (3S)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il N-[(1R)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (0.3 g, 0.55 mmol, 1 eq.), MeOH (10 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (167 mg, 1.64 mmol, 3 eq.), hexano (10 ml), y 1N HCl (10.9 ml, 20 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La capa de hexano se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (10 ml) y después se secó sobre liofilización. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (15 % de CH3CN hasta 35 % en 8 min); Detector, 254 nm. Esto produjo 33.3 mg (15 %) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)borónico como un sólido blanco. LC-MS m/z: 415 [M+1].

[2062] Ejemplo 67

[2063] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2066]

[2068] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó (3S)-piperidin-3-il N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (270 mg, 0.63 mmol, 1 eq.), DCM (5 ml), TEA (194.2 mg, 1.92 mmol, 3 eq.), y cloruro de prop-2-enoilo (87.1 mg, 0.96 mmol, 1.52 eq.). La solución resultante se agitó durante 10 min a ta. La mezcla resultante se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C18 gel de sílice; fase móvil, ACN:H<2>O (5:95) aumentando hasta ACN:H<2>O (100:0) dentro de 60 min; Detector, UV 220 nm. Esto produjo 221 mg (73 %) de (3S)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un sólido blanco.

[2069]

[2071] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó (3S)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (208 mg, 0.43 mmol, 1 eq.), MeOH (6 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (132.9 mg, 1.30 mmol, 3 eq.), y hexano (6 ml), 1N HCl (9 ml). La capa de metanol se diluyó con de agua (20 ml), y se secó sobre liofilización para proporcionar un producto crudo que se purificó adicionalmente por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (35.0 % de ACN hasta 59.0 % en 7 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto produjo 57 mg (38 %) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico. LC-MS m/z: 369 [M+23].

[2072] Ejemplo 68

[2073] Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)etil)borónico

[2076]

[2078] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de (3S)-piperidin-3-il N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (164 mg, 0.35 mmol, 1 eq.) en diclorometano (2 ml), DIEA (136 mg, 1.05 mmol, 3 eq.), ácido 2-cianoacético (45 mg, 0.53 mmol, 1.5 eq.), y HATU (200 mg, 0.53 mmol, 1.5 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La solución resultante se diluyó con DCM (20 ml). La mezcla resultante se lavó con cloruro de sodio (10 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (60:40). Esto produjo 100 mg (53 %) de (3S)-1-(2-cianoacetil)piperidin-3-il N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un aceite amarillo.

[2079]

[2082] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de (3S)-1-(2-cianoacetil)piperidin-3-il N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (190 mg, 0.36 mmol, 1 eq.) en diclorometano (5 ml), 2-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (181 mg, 1 mmol, 3 eq.), pirrolidina (127 mg, 1.8 mmol, 5 eq.), y TMSCl (194 mg, 1.8 mmol, 5 eq.). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La solución resultante se diluyó con DCM (20 ml). La mezcla resultante se lavó con salmuera (10 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (70:30). Esto produjo 150 mg (62 %) de (3S)-1-[2-ciano-2-[2-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-2-metilpropilideno]acetil]piperidin-3-il N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,85)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un aceite amarillo.

[2085]

[2088] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó (3S)-1-[2-ciano-2-[2-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-2-metilpropilideno]acetil]piperidin-3-il N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (140 mg, 0.2 mmol, 1 eq.), metanol (4 ml), hexano (4 ml), 1N HCl (4 ml), y ácido (2-metilpropil)borónico (63 mg, 0.62 mmol, 3 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La capa de hexano se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (10 ml) después se secó sobre liofilización. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19 X 150 mm; fase móvil, agua (0.05 %TFA) y ACN (39 % de ACN hasta 63 % en 4 min); Detector, 254 nm. Esto produjo 26 mg (23 %) de ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)etil)borónico como un sólido blanco. LC-MS m/z: 551 [M+1].

[2089] Ejemplo 69

[2091] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)borónico

[2094]

[2095]

[2098] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó (3S)-piperidin-3-il N-[(1R)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (274 mg, 0.55 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml), DIEA (0.29 ml, 3 eq.), ácido 2-cianoacético (71 mg, 0.83 mmol, 1.5 eq.), y HATU (633 mg, 1.66 mmol, 3 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se lavó con agua (50 ml) y salmuera (100 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C<18>gel de sílice; fase móvil, ACN:Agua (5:95) aumentando hasta ACN:Agua (100:0) dentro de 1 h; Detector, 220 nm. Esto produjo 290 mg (93 %) de (3S)-1-(2-cianoacetil)piperidin-3-il N-[(1R)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1-[(15,2S,6R,85)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un sólido blancuzco.

[2101]

[2104] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó (3S)-1-(2-cianoacetil)piperidin-3-il N-[(1R)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (290 mg, 0.52 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml), 2-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (262 mg, 1.55 mmol, 3 eq.), pirrolidina (0.212 ml, 5 eq.), TMSCl (0.223 ml, 5 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se lavó con salmuera (2 x 100 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C<18>gel de sílice; fase móvil, ACN:Agua (5:95) aumentando hasta ACN:Agua (100:0) dentro de 60 min; Detector, 220 nm. Esto produjo 205 mg (56 %) de (S)-1-(2-ciano-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il ((R)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato, como un sólido blancuzco.

[2107]

[2110] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó (S)-1-(2-ciano-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il ((R)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (260 mg, 0.36 mmol, 1 eq.), MeOH (8 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (112 mg, 1.1 mmol, 3 eq.), hexano (8 ml), y 1N HCl (3.6 ml, 10 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La fase de metanol se secó en un liofilizador. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XSelect CSH Prep C18 OBD, 5 um, 19 X 150 mm; fase móvil, agua (0.05 % TFA) y ACN (25 % hasta 34 % en 10 min); Detector, UV 254 nm. Esto produjo 67 mg (32 %) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)borónico como un sólido blanco. LC-MS m/z: 579 [M+1].

[2112] Ejemplo 70

[2114] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico

[2115]

[2118] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 500 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 1-(clorometil)-4-fluorobenceno (15 g, 103.75 mmol, 1 eq.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (29 g, 114.20 mmol, 1.1 eq.), CuI (2 g, 10.4 mmol, 0.1 eq.), PPh<3>(2.73 g, 10.4 mmol, 0.1 eq.) y DMF (150 ml). La mezcla se agitó y se enfrió hasta 0 ºC. A esta mezcla se añadió (tercbutoxi)litio (13.3 g, 166 mmol, 1.6 eq.) en gotas. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se diluyó con salmuera (225 ml) y acetato de etilo (225 ml). Los sólidos se filtraron. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 150 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice ultrarrápida con éter de petróleo puro aumentando hasta acetato de etilo:éter de petróleo (1:3). Esto produjo 15.3 g (62 %) de 2-[(4-fluorofenil)metil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como un aceite incoloro.

[2121]

[2124] En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-[(4-fluorofenil)metil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (15.3 g, 64.8 mmol, 1 eq.), (1S,2S,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptano-2,3-diol (14.3 g, 84 mmol, 1.3 eq.) y etoxietano (153 ml). La solución resultante se agitó 16 h a ta. La mezcla resultante se lavó con salmuera (160 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice ultrarrápida con éter de petróleo puro aumentando hasta acetato de etilo:éter de petróleo (1:3). Esto produjo 16.7 g (89 %) de (1S,2S,6R,8S)-4-[(4-fluorofenil)metil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decano como un aceite incoloro.

[2127]

[2130] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 500 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó THF (110 ml) y DCM (7.60 g, 89.5 mmol, 1.5 eq.). La solución se enfrió hasta -100 ºC. A la solución resultante se añadió n-BuLi (2.5 M en hexano, 28 ml, 70 mmol, 1.2 eq.) en gotas. La mezcla resultante se agitó durante 20 min a -100 ºC. Una solución de (1S,2S,6R,8S)-4-[(4-fluorofenil)metil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decano (16.7 g, 58 mmol, 1 eq.) en THF (57 ml) se añadió en gotas en la mezcla enfriada dentro de 15 min. Después de 5 min, se añadió ZnCl<2>(0.5 M en THF, 105 ml, 52.5 mmol, 0.9 eq.) en gotas a la mezcla enfriada dentro de 10 min. La mezcla resultante se calentó hasta ta y se agitó durante 16 h. La solución resultante se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y solución acuosa saturada de NH<4>Cl (300 ml). Las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice ultrarrápida con éter de petróleo puro aumentando hasta acetato de etilo:éter de petróleo (1:3). Esto produjo 17.5 g (90 %) de (1S,2S,6R,8S)-4-[(1S)-1-cloro-2-(4-fluorofenil)etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decano como un aceite incoloro.

[2131]

[2134] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 500 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (1S,2S,6R,8S)-4-[(1S)-1-cloro-2-(4-fluorofenil)etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decano (17.5 g, 52 mmol, 1 eq.) y THF (175 ml). La solución se enfrió hasta -78 ºC. A la mezcla resultante se añadió LiHMDS en solución de THF (1.0 M, 62.4 ml, 62.4 mmol, 1.2 eq.) en gotas. La mezcla resultante se dejó calentar hasta ta y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla resultante se concentró al vacío. Al residuo se añadió hexano (300 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a ta. Los sólidos se filtraron. La torta de filtro se lavó con hexano (150 ml). El filtrado se concentró al vacío. Esto produjo 18.2 g (76 %) de [(1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]bis(trimetilsilil)amina como un aceite amarillo claro.

[2137]

[2140] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 500 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [(1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]bis(trimetilsilil)amina (18.2 g, 39.5 mmol, 1 eq.) y hexano (182 ml). La mezcla se enfrió hasta -78 ºC. A la mezcla resultante se añadió 4N HCl en dioxano (29.7 ml, 119 mmol, 3 eq.) en gotas. La mezcla resultante se dejó calentar hasta ta y después se agitó durante 3 h. La mezcla se filtró. La torta de filtro se lavó con hexano (90 ml) y se secó al vacío. Esto produjo 11.7 g (84 %) de clorhidrato de (1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina como un sólido amarillo claro.

[2143]

[2146] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 25 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó terc-butil (3S)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato (200 mg, 1 mmol, 1 eq.), DCM (4 ml) y piridina (236 mg, 3 mmol, 3 eq.). La mezcla se agitó y se enfrió hasta 0 ºC. Una solución de carbonato de ditriclorometilo (148 mg, 0.5 mmol, 0.5 eq.) en DCM (2 ml) se añadió en gotas en la mezcla enfriada. La suspensión resultante se agitó durante 2 h a 0 ºC y se usó directamente en la etapa siguiente.

[2147]

[2150] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 25 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó clorhidrato de (1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (284 mg, 0.80 mmol, 1.0 eq.), DCM (4 ml) y piridina (236 mg, 3 mmol, 3.7 eq.). La mezcla se agitó y se enfrió hasta 0 ºC. Una suspensión de terc-butil (3S)-3-[(clorocarbonil)oxi]piperidina-1-carboxilato (262 mg, 1 mmol, 1.24 eq.) en DCM se añadió a la mezcla enfriada. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 0 ºC. La mezcla resultante se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con salmuera (2 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C<18>gel de sílice; fase móvil, H<2>O:CH<3>CN (19:1) aumentando hasta 100 % de CH<3>CN dentro de 50 min; Detector, UV 220 nm. Esto produjo 250 mg (57 %) de terc-butil (3S)-3-([[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)piperidina-1-carboxilato como un aceite incoloro.

[2153]

[2156] En un matraz de fondo redondo de 25 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó terc-butil (3S)-3-([[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)piperidina-1-carboxilato (250 mg, 0.46 mmol, 1 eq.), DCM (5 ml), y TFA (1 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto produjo 204 mg (99 %) de (3S)-piperidin-3-il N-[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un aceite amarillo.

[2159]

[2162] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 25 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (3S)-piperidin-3-il N-[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (204 mg, 0.46 mmol, 1 eq.), DCM (5 ml) y TEA (140 mg, 1.38 mmol, 3 eq.). La mezcla se agitó y se enfrió hasta 0 ºC. A esta mezcla enfriada se añadió cloruro de prop-2-enoilo (51 mg, 0.56 mmol, 1.2 eq.) en gotas. La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 ºC. La solución resultante se diluyó con DCM (30 ml) y se lavó con salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C18 gel de sílice; fase móvil, H<2>O:CH<3>CN (19:1) aumentando hasta 100 % de CH<3>CN dentro de 45 min; Detector, UV 220 nm. Esto produjo 160 mg (70 %) de (3S)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il N-[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un aceite incoloro.

[2163]

[2166] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó (3S)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il N-[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (160 mg, 0.32 mmol, 1 eq.), metanol (5 ml), hexano (5 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (99 mg, 1 mmol, 3 eq.), y 1N HCl (3.2 ml, 3.2 mmol, 10 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. Las dos capas se separaron. La capa de metanol se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con hexano (2 x 20 ml). La capa acuosa se secó sobre liofilización para proporcionar un producto crudo, el cual se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna: Columna XBridge Prep OBD C18 30×150 mm 5 um; Fase móvil A: Agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O), Fase móvil B: ACN; Velocidad de flujo: 60 ml/min; Gradiente: 14 % de B hasta 44 % de B en 8 min; UV 254 nm; Tr: 5.62 min. Esto produjo 50 mg (43 %) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico como un sólido blanco. LC-MS m/z: 347 [M-17].

[2167] Ejemplo 71

[2168] Ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borónico

[2171]

[2173] Se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (206 mg, 0.69 mmol) en DCM (1 ml) en gotas a una solución en agitación de 1-(1-(hidroximetil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)prop-2-en-1-ona (140 mg, 0.77 mmol) y DIPEA (599 mg, 4.63 mmol) en DCM (3 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 2 h a 0 ºC. Esta mezcla resultante se añadió en gotas en una solución bien agitada de clorhidrato de (R)-3-fenil-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-1-amina (345 mg, 1.16 mmol) y DIPEA (449 mg, 3.48 mmol) en DCM (4 ml) a 0 ºC. La reacción se agitó a 0 ºC durante 2 h, después se diluyó con DCM (25 ml), se lavó con agua (5 ml) seguido de salmuera (5 ml), y después se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró al vacío. El residuo se purificó por prep-HPLC para producir ((1s,4S)-7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metil ((R)-3-fenil-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propil)carbamato como un sólido blanco (100 mg, 28 %).

[2176]

[2178] A una solución de ((1s,4S)-7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metil ((R)-3-fenil-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propil)carbamato (100 mg, 0.2 mmol) en MeOH (4 ml) se añadieron hexanos (4 ml) y 1N HCl (2 ml), seguido de ácido bórico de isobutilo (44 mg, 0.4 mmol). Después de agitar a ta durante 1 h, la capa de hexanos se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (20 ml) y 1N de solución ac. de NaHCO<3>(2 ml), seguido de liofilización para proporcionar un producto crudo, el cual se purificó por prep-HPLC para producir ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borónico como un sólido blanco (49 mg, 59 %).

[2179] Ejemplo 72

[2180] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico

[2183]

[2185] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó (3S)-piperidin-3-il N-[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (240 mg, 0.54 mmol, 1 eq.), DCM (5 ml), DIPEA (214 mg, 1.65 mmol, 3 eq.), ácido 2-cianoacético (47 mg, 0.55 mmol, 1 eq.), y HATU (314 mg, 0.83 mmol, 1.5 eq.), que siguieron ese orden de adición. La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C18 gel de sílice; fase móvil, ACN:H<2>O (5:95) aumentando hasta ACN:H<2>O (100:0) dentro de 60 min; Detector, 220 nm. Esto produjo 250 mg (91 %) de (3S)-1-(2-cianoacetil)piperidin-3-il N-[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un sólido amarillo claro.

[2188]

[2191] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó (3S)-1-(2-cianoacetil)piperidin-3-il N-[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (245 mg, 0.48 mmol, 1 eq.), DCM (5 ml), 2-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (243 mg, 1.44 mmol, 3 eq.), pirrolidina (170 mg, 2.4 mmol, 5 eq.), y clorotrimetilsilano (260 mg, 2.4 mmol, 5 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C18 gel de sílice; fase móvil, ACN:H<2>O (5:95) aumentando hasta ACN:H<2>O (100:0) dentro de 60 min; Detector, 220 nm. Esto produjo 166 mg (52 %) de (S)-1-(2-ciano-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il ((R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato como un sólido amarillo claro.

[2192]

[2195] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó (S)-1-(2-ciano-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il ((R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (220 mg, 0.33 mmol, 1 eq.), MeOH (7 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (102 mg, 1 mmol, 3 eq.), hexano (7 ml), y 1N HCl (7 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La capa de metanol se diluyó con agua (25 ml), y se secó sobre liofilización para proporcionar un producto crudo. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (33 % de PhaseB hasta 63 % en 8 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto produjo 92 mg (52 %) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico como un sólido blanco. LC-MS m/z: 529 [M+1].

[2196] Ejemplo 73

[2197] Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)etil)borónico

[2200]

[2202] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 100 ml, se colocó una solución de (3S)-1-(2-cianoacetil)piperidin-3-il N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (230 mg, 0.43 mmol, 1 eq.) en diclorometano (4 ml), 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (230 mg, 1.30 mmol, 3 eq.), pirrolidina (153 mg, 0.86 mmol, 5 eq.), y TMSCl (234 mg, 2.15 mmol, 5 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La solución resultante se diluyó con DCM (10 ml). La mezcla resultante se lavó con salmuera (10 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (30:70). Esto produjo 160 mg (54 %) de (3S)-1-[2-ciano-2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropilideno]acetil]piperidin-3-il N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un aceite incoloro.

[2205]

[2207] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó (3S)-1-[2-ciano-2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropilideno]acetil]piperidin-3-il N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (130 mg, 0.19 mmol, 1 eq.), MeOH (4 ml), hexano (4 ml), 1N HCl (4 ml), y ácido (2-metilpropil)borónico (57.4 mg, 0.56 mmol, 3 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La capa de hexano se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (10 ml) y se secó sobre liofilización. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (34 % de CH<3>CN hasta 64 % en 8 min); Detector, uv 254 nm. Esto produjo 59 mg (55 %) de ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)etil)borónico como un sólido blanco. LC-MS m/z: 559 [M+1].

[2208] Ejemplo 74

[2209] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-fluoroacriloil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico

[2212]

[2214] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó (3S)-piperidin-3-il N-[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (155 mg, 0.35 mmol, 1 eq.), DCM (5 ml), DIPEA (145.2 mg, 1.12 mmol, 3.22 eq.), ácido 2-fluoroprop-2-enoico (32 mg, 0.36 mmol, 1 eq.), y HATU (202.9 mg, 0.53 mmol, 1.5 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C18 gel de sílice; fase móvil, ACN:H<2>O (5:100) aumentando hasta ACN:H<2>O (99:1) dentro de 60 min; Detector, 220 nm. Esto produjo 157 mg (87 %) de (3S)-1-(2-fluoroprop-2-enoil)piperidin-3-il N-[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un aceite amarillo.

[2215]

[2218] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se introdujo (3S)-1-(2-fluoroprop-2-enoil)piperidin-3-il N-[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (189.0 mg, 0.37 mmol, 1.00 eq.), seguido de MeOH (6 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (112 mg, 1.10 mmol, 3 eq.), hexano (6 ml), y 1N HCl (7.5 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La capa de metanol se diluyó con agua (25 ml), y se secó sobre liofilización para proporcionar un producto crudo. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (15 % de PhaseB hasta 45 % en 8 min); Detector, UV 254/220 nm. Esto produjo 52 mg (37 %) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-fluoroacriloil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico como un sólido blanco. LC-MSm/z:365 [M-17].

[2219] Ejemplo 75

[2220] Ácido (R)-(1-((((7-(2-fluoroacriloil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico

[2223]

[2226] A una solución agitada de 3-fluoroacrilato de metilo (1 g, 9.61 mmol) en MeOH:H<2>O = 10:1 (10 ml), se añadió LiOH (460.16 mg, 19.22 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Después de completar la reacción, la mezcla se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo 2-fluoroacrilato de litio (1.05 g). El producto crudo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.

[2227] A una mezcla de crudo 2-fluoroacrilato de litio (215 mg), (7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metanol (200 mg, 1.57 mmol) y DIPEA (867 mg, 6.72 mmol) en CH<3>CN (10 ml) se añadió, seguido de PyBOP (1.17 g, 2.24 mmol) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se concentró y el crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10 % - 50 % en éter de petróleo para producir 2-fluoro-1-((1s,4s)-1-(hidroximetil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)prop-2-en-1-ona (114 mg, 26 %) como un aceite incoloro.

[2228] Se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (170 mg, 0.572 mmol) en DCM (2 ml) en gotas a una solución en agitación de 2-fluoro-1-((1s,4s)-1-(hidroximetil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)prop-2-en-1-ona (114 mg, 0.572 mmol) y DIPEA (222 mg, 1.72 mmol) en DCM (2 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 1 h a 0 ºC. Esta solución resultante se añadió en gotas a una solución bien agitada de clorhidrato de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (202 mg, 0.572 mmol) y DIPEA (222 mg, 1.72 mmol) en DCM (2 ml) a 0 ºC. La reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h, después se diluyó con DCM (25 ml), se lavó con agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por prep-HPLC para producir ((1s,4S)-7-(2-fluoroacriloil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metil ((R)-2-(4-fluorofenil)-1 ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato como un sólido blanco (180 mg, 58 %).

[2229] A una solución de ((1s,4S)-7-(2-fluoroacriloil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metil ((R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (180 mg, 0.33 mmol) en MeOH (2 ml) se añadieron hexanos (2 ml) y 1 N HCl (1 ml), seguido de ácido isobutilborónico (101.48 mg, 0.995 mmol). Después de agitar a ta durante 3 h, la capa de hexanos se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (20 ml) y 1N NaHCO<3>ac. (1 ml), después se secó sobre liofilización para proporcionar un producto crudo el cual se purificó por prep-HPLC (columna C8) para producir ácido (R)-(1-((((7-(2-fluoroacriloil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico como un sólido blanco (49 mg, 36 %).

[2230] Ejemplo 76

[2231] Ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico

[2234]

[2236] Se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (206 mg, 0.69 mmol) en DCM (1 ml) en gotas a una solución en agitación de 1-(1-(hidroximetil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)prop-2-en-1-ona (140 mg, 0.77 mmol) y DIPEA (599 mg, 4.63 mmol) en DCM (3 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 2 h a 0 ºC. Esta solución resultante se añadió en gotas a una solución bien agitada de (R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (409 mg, 1.16 mmol) y DIPEA (449 mg, 3.48 mmol) en DCM (4 ml) a 0 ºC. La reacción se agitó a 0 ºC durante 2 h, después se diluyó con DCM (25 ml), se lavó con agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por prep-HPLC para producir (7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metil ((R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato como un sólido blanco (150 mg, 36 %). A una solución de (7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metil ((R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (150 mg, 0.28 mmol) en MeOH (4 ml) se añadieron hexanos (4 ml) y 1 N HCl (2 ml), seguido de ácido bórico de isobutilo (44 mg, 0.4 mmol). Después de agitar a ta durante 1 h, la capa de hexanos se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (20 ml) y 1N NaHCO<3>solución acuosa de (2 ml), y después se secó sobre liofilización para proporcionar un producto crudo el cual se purificó por prep-HPLC para producir ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico como un sólido blanco (62 mg, 55 %).

[2237] Ejemplo 77

[2238] Ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borónico

[2239]

[2242] Se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (106 mg, 0.36 mmol) en DCM (1 ml) en gotas a una solución en agitación de 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-((1s,4s)-1-(hidroximetil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4-metilpent-2-enonitrilo (140 mg, 0.39 mmol) y DIPEA (307 mg, 2.38 mmol) en DCM (3 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 2 h a 0 ºC. Esta solución resultante se añadió en gotas a una solución bien agitada de clorhidrato de (R)-3-fenil-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propan-1-amina (177 mg, 0.59 mmol) y DIPEA (230 mg, 1.78 mmol) en DCM (4 ml) a 0 ºC. La reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h, después se diluyó con DCM (25 ml), se lavó con agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, y finalmente se concentró al vacío. El residuo se purificó por prep-HPLC para producir ((1s,4S)-7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metil ((R)-3-fenil-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propil)carbamato como un sólido blanco (100 mg, 39 %).

[2243] A una solución de ((1s,4S)-7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metil ((R)-3-fenil-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propil)carbamato (100 mg, 0.16 mmol) en MeOH (4 ml) se añadieron hexanos (4 ml) y 1 N HCl (2 ml), seguido de ácido bórico de isobutilo (64 mg, 0.62 mmol). Después de que se agitó a ta durante 1 h, la capa de hexanos se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (20 ml), seguido de solución acuosa de 1N NaHCO<3>(2 ml), y después se secó sobre liofilización para proporcionar un producto crudo que se purificó por prep-HPLC para producir ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borónico como un sólido blanco (64 mg, 73 %).

[2244] Ejemplo 78

[2245] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico

[2248]

[2249]

[2252] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó (3S)-1-(2-cianoacetil)piperidin-3-il N-[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (200 mg, 0.39 mmol, 1 eq.) se colocó, seguido de DCM (5 ml), 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (210 mg, 1.2 mmol, 3 eq.), pirrolidina (140 mg, 1.97 mmol, 5 eq.), y clorotrimetilsilano (210 mg, 1.93 mmol, 5 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C18 gel de sílice; fase móvil, ACN:H<2>O (5:95) aumentando hasta ACN:H<2>O (100:0) dentro de 60 min; Detector, 220 nm. Esto produjo 170 mg (65 %) de (S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il ((R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato como un aceite amarillo.

[2255]

[2258] En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se introdujo (S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il ((R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (1327 mg, 1.98 mmol, 1 eq.), MeOH (30 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (605 mg, 5.94 mmol, 3 eq.), hexano (30 ml), y 1N HCl (40 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La capa de metanol se diluyó con agua (20 ml), y se secó sobre liofilización para proporcionar un producto crudo. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19 X 150 mm; fase móvil, agua (0.1 % FA) y ACN (34 % de PhaseB hasta 40 % en 13 min; Detector, UV 220/254 nm. Esto produjo 396 mg (37 %) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico como un sólido blanco. LC-MS m/z: 519 [M-17].

[2260] Ejemplo 79

[2262] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2263]

[2266] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de (3S)-1-(2-cianoacetil)piperidin-3-il N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (300 mg, 0.61 mmol, 1 eq.) en DCM (2 ml), 2-metil-2-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]propanal (387 mg, 1.82 mmol, 3 eq.), pirrolidina (216 mg, 3.04 mmol, 5 eq.), y TMSCl (330 mg, 3.04 mmol, 5 eq.). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La solución resultante se diluyó con DCM (10 ml). La mezcla resultante se lavó con salmuera (5 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (99:1). Esto produjo 310 mg (74 %) de (3S)-1-(2-ciano-2-[2-metil-2-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]propilideno]acetil)piperidin-3-il N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un aceite incoloro.

[2269]

[2272] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se introdujo (3S)-1-(2-ciano-2-[2-metil-2-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]propilideno]acetil)piperidin-3-il N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (90 mg, 1 eq.), seguido de MeOH (3 ml), hexano (3 ml), 1N HCl (3 ml, 20 eq.), y ácido (2-metilpropil)borónico (67 mg, 3 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La capa de hexano se descartó. El metanol se diluyó con agua (10 ml) y se secó sobre liofilización. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XSelect CSH Prep C18 OBD, 5 um, 19 X 150 mm; fase móvil, agua (10 mmol/NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (5 % de ACN hasta 95 % en 8 min); Detector, UV 254 nm. Esto produjo 16.3 mg de ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2 enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco. LC-MS m/z: 554 [M+1].

[2273] Ejemplo 80

[2274] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2277]

[2280] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se introdujo una solución de (3S)-1-(2-cianoacetil)piperidin-3-il N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (300 mg, 0.61 mmol, 1 eq.) en diclorometano (2 ml), seguido de 2-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)propanal (310 mg, 1.82 mmol, 3 eq.), pirrolidina (216 mg, 1.27 mmol, 3 eq.), y TMSCl (330 mg, 3.04 mmol, 5 eq.). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La solución resultante se diluyó con DCM (10 ml). La mezcla resultante se lavó con salmuera (5 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano:metanol (10:1). Esto produjo 270 mg (69 %) de (3S)-1-[2-ciano-2-[2-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)propilideno]acetil]piperidin-3-ilN-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un aceite amarillo.

[2283]

[2286] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó (3S)-1-[2-ciano-2-[2-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)propilideno]acetil]piperidin-3-il N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (100 mg, 0.15 mmol, 1 eq.), seguido de MeOH (3 ml), hexano (3 ml), 1N HCl (3 ml), y ácido (2-metilpropil)borónico (47.4 mg, 0.46 mmol, 3.00 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta La capa de hexano se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (20 ml) y después se secó sobre liofilización. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+ 0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (15 % de CH3CN hasta 35 % en 8 min); Detector, 220 nm. Esto produjo 32 mg (38 %) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco. LC-MS m/z: 512 [M+1].

[2287] Ejemplo 81

[2288] Ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2291]

[2294] A una solución de 2-metil-2-morfolinopropanal (1.5 g, 9.5 mmol),terc-butil 3-cianoacetato (1.35 mg, 9.5 mmol) y pirrolidina (2.7 g, 38 mmol) en DCM (40 ml) en un baño de hielo-agua, se añadió en gotas cloro(trimetil)silano (2 g, 19 mmol). La reacción se agitó a 0 ºC durante 30 min, y después se lavó con salmuera (5 ml). La capa de DCM se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró hasta secarse. El residuo crudo se purificó por cromatografía de sílice y un gradiente de EtOAc en hexanos al 0-100 % para producirterc-butil 3-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoato como un aceite amarillo (2 g, 75 %).

[2295] En un matraz de fondo redondo, se disolvióterc-butil 3-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoato (2 g, 7.1 mmol) en DCM (30 ml), seguido de TFA (15 ml). La mezcla se agitó a ta durante 5 h, y después se concentró para producir el compuesto ácido 2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoico como una sal de TFA de aceite amarillo (700 mg, 32 %). A una mezcla de ácido 2-ciano-4-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pent-2-enoico (577 mg, crudo), ((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metanol (229 mg, 1.8 mmol) y DIPEA (696 mg, 5.3 mmol) en ACN (12 ml), se añadió PyBOP (1.11 g, 2.14 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se concentró, y el crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo de 10 % a 50 % en éter de petróleo para producir 2-((1s,4s)-1-(hidroximetil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4-metil-4-morfolinopent-2-enonitrilo (300 mg, 50 %) como un aceite incoloro.

[2296] Se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (89 mg, 300 mmol) en DCM (2 ml) en gotas a una solución en agitación de 2-((1s,4s)-1-(hidroximetil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4-metil-4-morfolinopent-2-enonitrilo (100 mg, 0.3 mmol) y DIPEA (116.29 mg, 0.9 mmol) en DCM (2 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 1 h a 0 ºC. Esta solución resultante se añadió en gotas a una solución bien agitada de clorhidrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (100.67 mg, 0.3 mmol) y DIPEA 116.3 mg, 0.9 mmol) en DCM (2 ml) a 0 ºC. La reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h, después se diluyó con DCM (25 ml), se lavó con agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, y se concentróal vacío.El residuo se purificó por prep-HPLC para producir ((1s,4S)-7-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metil ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato como un sólido blanco (84 mg, 43 %).

[2297] A una solución de ((1s,45)-7-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metil ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (84 mg, 0.13 mmol) en MeOH (2 ml) se añadieron hexanos (2 ml) y 1 N HCl (1 ml), seguido de ácido isobutilborónico (52 mg, 0.51 mmol). Después de la mezcla se agitó a ta durante 3 h, y la capa de hexanos se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (20 ml) y solución acuosa de 1N NaHCO<3>(1 ml), y después se secó sobre liofilización para proporcionar un producto crudo el cual se purificó por prep-HPLC (columna C8) para producir ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco (13 mg, 19 %).

[2298] Ejemplo 82

[2299] Ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico

[2302]

[2305] Se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (168 mg, 0.57 mmol) en DCM (1.5 ml) en gotas a una solución en agitación de 2-((1s,4s)-1-(hidroximetil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4-metil-4-morfolinopent-2-enonitrilo (95 mg, 0.28 mmol) y DIPEA (216 mg, 1.68 mmol) en DCM (10 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 2 h a 0 ºC. La solución resultante se añadió en gotas a una solución bien agitada de clorhidrato de (R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (197 mg, 0.56 mmol) y DIPEA (108 mg, 0.84 mmol) en DCM (10 ml) a 0 ºC. La reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h, después se diluyó con DCM (25 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de sílice y un gradiente de EtOAc en hexanos al 50-90 % EtOAc en hexanos para producir ((1s,4S)-7-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metil ((R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato como un aceite amarillo (35 mg, 18 %).

[2306] A una solución de ((1s,45)-7-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metil ((R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (35 mg, 0.05 mmol) en MeOH (3 ml) se añadieron hexanos (3 ml) y 1 N HCl (1.5 ml), seguido de ácido bórico de isobutilo (16 mg, 0.15 mmol). Después de la mezcla se agitó a ta durante 3 h, el pH de la mezcla se ajustó hasta 7 con solución ac. sat. de NaHCO<3>, antes de descartar la capa de hexanos. La capa de metanol se diluyó con agua (20 ml), después se secó sobre liofilización para proporcionar un producto crudo el cual se purificó por prep-HPLC para producir ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico como un sólido blanco (22 mg, 82 %).

[2307] Ejemplo 83

[2308] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2311]

[2313] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de (3S)-1-(2-cianoacetil)piperidin-3-il N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (180 mg, 0.36 mmol, 1 eq.) en diclorometano (2 ml), seguido de 4-(2-metil-1-oxopropan-2-il)piperazina-1-carboxilato de metilo (234 mg, 1.1 mmol, 3 eq.), pirrolidina (130 mg, 1.83 mmol, 5.00 eq.), y TMSCl (198 mg, 1.82 mmol, 5 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La solución resultante se diluyó con DCM (10 ml). La mezcla resultante se lavó con salmuera (5 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (60:40). Esto produjo 130 mg (52 %) de 4-[4-ciano-2-metil-4-[(3S)-3-([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)piperidina-1-carbonil]but-3-en-2-il]piperazina-1-carboxilato de metilo como un aceite incoloro.

[2316]

[2319] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 4-[4-ciano-2-metil-4-[(3S)-3-([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)piperidina-1-carbonil]but-3-en-2-il]piperazina-1-carboxilato de metilo (100 mg, 0.14 mmol, 1 eq.), MeOH (3 ml), hexano (3 ml, 0.03 mmol), 1N HCl (3 ml), y ácido (2-metilpropil)borónico (44 mg, 0.43 mmol, 3 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La capa de hexano de la mezcla se descartó, y después la capa de metanol se diluyó con agua (20 ml) y se secó sobre liofilización. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>) y MeCN (30 % de MeCN hasta 45 % en 7 min); Detector, UV: 220 nm. Esto produjo 28 mg (34 %) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco. LC-MS m/z: 556 [M+1].

[2321] Ejemplo 84

[2323] Ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico

[2326]

[2329] Se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (252 mg, 0.85 mmol) en DCM (1 ml) en gotas a una solución en agitación de 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-((1s,4s)-1-(hidroximetil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4-metilpent-2-enonitrilo (150 mg, 0.42 mmol) y DIPEA (330 mg, 2.55 mmol) en DCM (3 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 2 h a 0 ºC. Esta solución resultante se añadió en gotas a una solución bien agitada clorhidrato de (R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (133 mg, 0.42 mmol) y DIPEA (164 mg, 1.27 mmol) en DCM (4 ml) a 0 ºC. La reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h, después se diluyó con DCM (25 ml), se lavó con agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, y finalmente se concentró al vacío.El residuo se purificó por prep-HPLC para producir ((1s,4S)-7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metil ((R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato como un sólido blanco (190 mg, 64 %).

[2330] A una solución de ((1s,4S)-7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metil ((R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (190 mg, 0.27 mmol) en MeOH (4 ml) se añadieron hexanos (4 ml) y 1 N HCl (2 ml), seguido de ácido bórico de isobutilo (83 mg, 0.81 mmol). Después de agitar a ta durante 1 h, la capa de hexanos se descartó de la mezcla. La capa de metanol se diluyó con agua (20 ml) y solución ac. de 1N NaHCO<3>(2 ml), y después se secó sobre liofilización para proporcionar un producto crudo el cual se purificó por pre-HPLC para producir ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico como un sólido blanco (55 mg, 36 %).

[2332] Ejemplo 85

[2333] Ácido ((1R)-1-((((1-acriloil-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2336]

[2338] (mezcla de (R)- y (S)- en C*)

[2339] Etapa 1

[2342]

[2345] En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó terc-butil 3-hidroxi-3-metilpiperidina-1-carboxilato (3 g, 13.9 mmol, 1 eq.), DCM (60 ml), piridina (2.2 g, 0.03 mmol, 2 eq.). A esto le siguió la adición de una solución de carbonocloridato de 4-nitrofenilo (8.4 g, 0.04 mmol, 3 eq.) en DCM (30 ml) en gotas con agitación a 0 ºC. La solución resultante se agitó durante 3 días a ta. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de agua (50 ml). La mezcla resultante se lavó con H<2>O (1 x 50 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (10:90). Esto produjo 2.5 g (47.16 %) de terc-butil 3-metil-3-[[(4-nitrofenoxi)carbonil]oxi]piperidina-1-carboxilato como un aceite incoloro.

[2346] Etapa 2

[2349]

[2352] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó terc-butil 3-metil-3-[[(4-nitrofenoxi)carbonil]oxi]piperidina-1-carboxilato (900 mg, 2.37 mmol, 1 eq.), DCM (22.5 ml), TEA (718 mg, 7.10 mmol, 3 eq.), clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (794.2 mg, 2.37 mmol, 1 eq.), y DMAP (289.0 mg, 2.37 mmol, 1.00 eq.). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. La solución resultante se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con NaCl (1 x 20 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (10:90). Esto produjo 500 mg (39.10 %) de terc-butil3-metil-3-([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)piperidina-1-carboxilato como un aceite marrón.

[2353] Etapa 3

[2354]

[2356] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó terc-butil 3-metil-3-([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)piperidina-1-carboxilato (700 mg, 1.30 mmol, 1 eq.), DCM (14 ml, 0.02 mmol, 0.13 eq.), y TFA (3 ml, 40.39 mmol, 31.19 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se concentró. Esto produjo 570 mg (crudo) de 3-metilpiperidin-3-ilN-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un aceite amarillo.

[2357] Etapa 4

[2360]

[2362] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 3-metilpiperidin-3-il N-[(1R)-2-fenil-1-[(15,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (570 mg, 1.29 mmol, 1 eq.), DCM (2 ml), TEA (392.9 mg, 3.88 mmol, 3 eq.), y cloruro de prop-2-enoilo (140.6 mg, 1.55 mmol, 1.20 eq.). La solución resultante se agitó durante 20 min a ta. La solución resultante se diluyó con DCM (20 ml). La mezcla resultante se lavó con NaCl (1 x 10 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (30:70). Esto produjo 260 mg de 3-metil-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-y1N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un aceite amarillo.

[2363] Etapa 5

[2366]

[2369] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 3-metil-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-ilN-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (primer pico) (30 mg, 0.06 mmol, 1 eq.), MeOH (1 ml), hexano (1 ml), 1N HCl (1 ml, 20 eq.), y ácido (2-metilpropil)borónico (18.5 mg, 0.18 mmol, 3.00 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La capa de hexano se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (10 ml) después se secó sobre la liofilización. El producto crudo se purificó por prep-HPLC para producir 14.1 mg de ácido ((1R)-1-((((1-acriloil-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco. LC-MS m/z: 383.0 [M+23].

[2370] Ejemplo 86

[2371] Ácido (R)-(1-((((1-acriloilazetidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2372]

[2374] Etapa 1:

[2377]

[2380] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 1-Boc-3-(hidroximetil)azetidina (2.3 g, 12.4 mmol, 1 eq.) y trietilamina (5.2 ml, 37.3 mmol, 3 eq.) en diclorometano (20 ml). A esta solución se añadió bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il)carbonato (3.8 g, 14.9 mmol, 1.2 eq.). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La mezcla de reacción se procesó con agua (50 ml) y DCM (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó con MgSO<4>y se concentró para obtenerterc-butil 3-[(2,5-dioxopirrolidin-1-il)oxicarboniloximetil]azetidin-1-carboxilato, 4.0 g (98 %) que se usó sin purificación adicional.

[2381] Etapa 2:

[2384]

[2387] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se añadió clorhidrato de 2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5,7atetrametilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (1.8 g, 5.5 mmol, 1 eq.) a una solución deterc-butil 3-[(2,5-dioxopirrolidin-1-il)oxicarboniloximetil]azetidin-1-carboxilato (3.62 g, 11 mmol) y trietilamina (2.6 ml, 18.6 mmol, 3.0 eq.) en diclorometano (60 ml). La mezcla resultante se dejó agitar a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se procesó con agua (50 ml) y DCM (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó con MgSO<4>y se concentró hasta aceite crudo que se purificó por cromatografía de gel de sílice en fase normal (tamaño de columna de 50 g, gradiente de MeOH en DCM al 0-20 % usando 1 l de solvente). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron para obtener 1.7 g (54 %) de terc-butil 3-(((((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamoil)oxi)metil)azetidin-1-carboxilato.

[2388] Etapa 3:

[2389]

[2392] En un matraz de fondo redondo de 25 ml se colocó terc-butil 3-(((((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7atrimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamoil)oxi)metil)azetidin-1-carboxilato (1.7 g, 3.3 mmol) de la etapa 2 en una solución de diclorometano (10 ml). 4N HCl en dioxano (6.0 ml) se añadió a la solución. La mezcla resultante se dejó agitar a ta durante 1 h. El crudo se concentró hasta aceite y se colocó bajo alto vacío durante la noche antes de usar azetidin-3-ilmetil ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato durante la siguiente etapa. LC-MS m/z: 413 [M+1].

[2394] Etapa 4:

[2397]

[2400] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, cloruro de acriloílo (0.3 ml, 4.0 mmol) se colocó una solución de azetidin-3-ilmetil ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (1.37 g, 3.32 mmol) de la etapa 3 y TEA (2.8 ml, 19.9 mmol) en diclorometano (5 ml). La solución resultante se dejó agitar a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se procesó con agua (40 ml) y DCM (2 x 40 ml). La capa orgánica se secó con MgSO<4>y se concentró hasta aceite crudo que se purificó por cromatografía de gel de sílice en fase normal (tamaño de columna de 50 g, gradiente de MeOH en DCM al 0-20 % usando 1 l como eluyente). Las fracciones deseadas se concentraron para obtener 800 mg (52 %) de (1-acriloilazetidin-3-il)metil ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato.

[2402] Etapa 5:

[2405]

[2408] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó ácido isobutilborónico (655.73 mg, 6.43 mmol) en una solución de (1-acriloilazetidin-3-il)metil ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (800.00 mg, 1.72 mmol) de la etapa 4 en metanol (10 ml) hexano (10 ml) y 1N HCl (1.5 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró hasta un aceite que se purificó usando prep-HPLC para obtener 78 mg (14 %) de ácido (R)-(1-((((1-acriloilazetidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico. LC-MS m/z: 333 [M+1].

[2409] Ejemplo 87

[2410] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-((E)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2413]

[2415] Etapa 1:

[2418]

[2421] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó ácido (E)-2-ciano-4,4-dimetil-pent-2-enoico (3.1 ml, 28.4 mmol), en una solución de (3S)-pirrolidin-3-ol (1.9 g, 21.8 mmol),N,N-diisopropiletilamina (7.8 ml, 43.6 mmol) y DMF (70 ml) después se dejó agitar durante 10 min a ta. HATU (9.9 g, 26 mmol) se añadió a la mezcla y se continuó agitando durante 2 h. La mezcla se procesó con DCM (2 x 70 ml) y agua (70 ml). La capa orgánica se secó con MgSO<4>y se concentró bajo presión reducida para obtener 728 mg (15 %) de (E)-2-[(3S)-3-hidroxipirrolidina-1-carbonil]-4,4-dimetil-pent-2-enonitrilo como un aceite puro. LC-MS m/z: 223 [M+1].

[2422] Etapa 2:

[2425]

[2428] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (1.17 g, 3.9 mmol) a una solución de (E)-2-[(3S)-3-hidroxipirrolidina-1-carbonil]-4,4-dimetil-pent-2-enonitrilo (728 mg, 3.28 mmol), trietilamina (0.91 ml, 6.55 mmol), y DCM (7 ml) mientras se agitaba a 0 ºC. La solución resultante se dejó calentar gradualmente hasta ta. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos y se usó directamente en la etapa 3.

[2429] Etapa 3:

[2430]

[2432] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se añadió clorhidrato de 2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5,7atetrametilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (600 mg, 1.8 mmol) a la mezcla de reacción de la etapa 2. La mezcla resultante se dejó agitar a ta durante 20 min, y el crudo se concentró hasta aceite que se purificó por HPLC preparativa Shimadzu. Las fracciones deseadas recolectadas se neutralizaron con solución ac. sat. de NaHCO<3>(50 ml) y DCM (70 ml). La capa orgánica se secó con MgSO<4>y se concentró para obtener 152 mg (15 %) de (S)-1-((E)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato como un sólido. LC-MS m/z: 548 [M+1].

[2433] Etapa 4:

[2436]

[2438] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se añadió ácido isobutilborónico (84.9 mg, 0.83 mmol) en una solución de (S)-1-((E)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (152 mg, 0.28 mmol), hexano (7 ml) y 1N HCl (1.5 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h. La mezcla cruda se concentró y se purificó por HPLC preparativa Shimadzu. Las fracciones deseadas recolectadas se neutralizaron con NaHCO<3>ac. sat. (50 ml) y DCM (50 ml). La capa orgánica se concentró y se restituyó con acetonitrilo:agua (10 ml, 7:3), se congeló y después se liofilizó para obtener 20 mg (17 %) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-((E)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico como un polvo blanco. LC-MS m/z: 396 [M+1-18].

[2439] Ejemplo 88

[2440] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2443]

[2445] Etapa 1:

[2448]

[2451] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se añadió cloruro de acriloílo (1 ml, 12.9 mmol) en la solución de (3S) pirrolidin-3-ol (1.1 g, 12.9 mmol), N,N-diisopropiletilamina (3 ml, 16.8 mmol), y DCM (20 ml). La solución resultante se dejó agitar a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se procesó con agua (40 ml) y DCM (2 x 40 ml). La capa orgánica se secó con MgSO<4>y se concentró hasta un aceite crudo, que se purificó por cromatografía de gel de sílice en fase normal (tamaño de columna de 50 g, gradiente de MeOH en DCM al 0-20 % usando una cantidad total de 500 ml de eluyente). Las fracciones deseadas se concentraron para obtener 772 mg (42 %) de 1-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona como un aceite.

[2452] Etapa 2:

[2455]

[2458] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se añadió bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il)carbonato (1.68 g, 6.6 mmol) a una solución de 1-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona (772 mg, 5.47 mmol), trietilamina (1.14 ml, 8.2 mmol), y DCM (25 ml). El resultado se dejó agitar a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se procesó con agua (50 ml) y DCM (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó con MgSO<4>, concentrado, y después se purificó por cromatografía de gel de sílice en fase normal con tamaño de columna de 25 g, MeOH:DCM al 0-15 %. Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron para obtener 775 mg (50 %) de (2,5-dioxopirrolidin-1-il) [(3S)-1-prop-2-enoilpirrolidin-3-il]carbonato como un sólido. LC-MS m/z: 283 [M+1].

[2459] Etapa 3

[2462]

[2465] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se añadió 2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5,7a-tetrametilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (387 mg, 1.15 mmol) a una solución de (2,5-dioxopirrolidin-1-il) [(3S)-1-prop-2-enoilpirrolidin-3-il]carbonato (488 mg, 1.73 mmol), trietilamina (0.32 ml, 2.31 mmol), y DCM (10 ml). La mezcla resultante se dejó agitar a ta durante 2 h. La mezcla se procesó con agua (50 ml) y DCM (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó con MgSO<4>y se concentró después se purificó por cromatografía de gel de sílice en fase normal con tamaño de columna de 25 g y un gradiente de MeOH en DCM al 0-20 %. Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron para obtener 420 mg (78 %) de (R)-1-acriloilpirrolidin-3-il ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato como un sólido. LC-MS m/z: 467 [M+1].

[2466] Etapa 4:

[2467]

[2469] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se añadió ácido isobutilborónico (275.41 mg, 2.7 mmol) a una solución de (R)-1-acriloilpirrolidin-3-il ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (420.00 mg, 0.90 mmol), metanol (5 ml), hexano (5 ml) y 1N HCl (1.5 ml). La mezcla resultante se dejó agitar a ta durante 1 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida y después se purificó por HPLC preparativa Shimadzu. Las fracciones deseadas se recolectaron y se neutralizaron con ac. sat. NaHCO<3>y DCM (50 ml). La capa orgánica se secó con MgSO<4>y se restituyó con ACN:agua (10 ml, 7:3) después se congeló y se liofilizó para obtener 93 mg (31 %) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico como un polvo blanco. LC-MS m/z: 315 [M+1-18].

[2470] Ejemplo 89

[2471] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2474]

[2476] Etapa 1:

[2479]

[2482] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó (3S)-pirrolidin-3-ol (428 mg, 4.91 mmol) en una solución deN,N-diisopropiletilamina (0.58 ml, 3.28 mmol) y DMF (70 ml) y después se dejó agitar durante 10 min. Se añadió HATU (933.51 mg, 2.46 mmol) a la mezcla de reacción y después se agitó durante 2 h. La mezcla se procesó con DCM (2 x 70 ml) y agua (70 ml). La capa orgánica se secó con MgSO<4>y se concentró para obtener 400 mg (78 %) de 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-[(3S)-3-hidroxipirrolidina-1-carbonil]-4-metil-pent-2-enonitrilo como un aceite. LC-MS m/z: 314 [M+1].

[2483] Etapa 2:

[2484]

[2487] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se añadió bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il)carbonato (392 mg, 1.53 mmol) a una solución de 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-[(3S)-3-hidroxipirrolidina-1-carbonil]-4-metil-pent-2-enonitrilo (400 mg, 1.28 mmol), trietilamina (0.27 ml, 1.91 mmol), y DCM (25 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 1.5 h. La mezcla de reacción se procesó con DCM (60 ml) y agua (60 ml). La capa orgánica se secó con MgSO<4>y se concentró hasta un aceite crudo que se purificó por cromatografía de gel de sílice en fase normal usando una columna de 25 g, MeOH en DCM al 0-15 % para obtener 282 mg (48 %) de [(3S)-1-[2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metil-pent-2-enoil]pirrolidin-3-il](2,5-dioxopirrolidin-1-il)carbonato como un sólido. LC-MS m/z: 455 [M+1]. Etapa 3:

[2490]

[2492] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se añadió clorhidrato de 2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5,7atetrametilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (170 mg, 0.51 mmol) a una solución de [(3S)-1-[2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metil-pent-2-enoil]pirrolidin-3-il] (2,5-dioxopirrolidin-1-il)carbonato (276 mg, 0.61 mmol), trietilamina (0.35 ml, 2.5 mmol), y DCM (20 ml). El resultado se agitó a ta durante 1.5 h. La mezcla se procesó con DCM (60 ml) y agua (60 ml). La capa orgánica se secó con MgSO<4>y se concentró hasta aceite que se purificó por Prep-HPLC Shimadzu. Las fracciones deseadas se neutralizaron con NaHCO<3>ac. sat. con DCM (50 ml), y la capa orgánica se secó con MgSO<4>. The concentrado producto se colocó en alto vacío durante la noche para obtener 252 mg (78 %) de (S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato. LC-MS m/z: 639 [M+1].

[2493] Etapa 4:

[2496]

[2498] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se añadió ácido isobutilborónico (85 mg, 0.83 mmol) en una solución de (S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7atrimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (252 mg, 0.39 mmol), metanol (7 ml), hexano (7 ml), y 1N HCl (1.5 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h. La mezcla cruda se concentró y se purificó por HPLC preparativa Shimadzu. Las fracciones deseadas se neutralizaron con NaHCO<3>ac. sat. (50 ml) y DCM (50 ml). La capa orgánica se concentró y se restituyó con acetonitrilo:agua (10 ml, 7:3), se congeló, y después se liofilizó para obtener 84 mg (42 %) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico como un polvo blanco. LC-MS m/z: 487 [M+1-18].

[2499] Ejemplo 90

[2500] Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2 feniletil)borónico

[2503]

[2505] Siguiendo la secuencia en ejemplo 89, con la excepción del uso de (3R)-pirrolidin-3-ol (314.61 mg, 3.61 mmol) en la primera etapa, se obtuvo 168 mg (61 %) del compuesto del título, ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico como un sólido incoloro. LC-MS m/z: 487 [M+1-18].

[2506] Ejemplo 91

[2507] Ácido ((1R)-1-((((1-acriloil-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico

[2510]

[2512] (Mezcla de (R)- y (S)- en C*)

[2513] Etapa 1

[2514] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó terc-butil 3-metil-3-[[(4-nitrofenoxi)carbonil]oxi]piperidina-1-carboxilato (1 g, 2.63 mmol, 1 eq.), DCM (15 ml), TEA (0.53 g, 5.26 mmol, 2 eq.), clorhidrato de (1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (936 mg, 2.63 mmol 1 eq.), y DMAP (320 mg, 2.63 mmol, 1 eq.). La solución resultante se agitó durante 3 h a ta. La solución resultante se diluyó con DCM (20 ml). La mezcla resultante se lavó con NaCl (1 x 20 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó con columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (10:90). Esto produjo 600 mg (40.9 %) de terc-butil 3-([[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)-3-metilpiperidina-1-carboxilato como un aceite incoloro.

[2515] Etapa 2

[2516] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó terc-butil 3-([[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)-3-metilpiperidina-1-carboxilato (500 mg, 1 eq.), DCM (10 ml), y TFA (2 ml). La solución resultante se agitó durante 20 min a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto produjo 401 mg (crudo) de 3-metilpiperidin-3-il N-[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un aceite amarillo.

[2517] Etapa 3

[2518] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 3-metilpiperidin-3-il N-[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (401 mg, 0.87 mmol, 1 eq.), DCM (2 ml), TEA (265.6 mg, 2.62 mmol, 3 eq.), y cloruro de prop-2-enoilo (95.0 mg, 1.05 mmol, 1.2 eq.). La solución resultante se agitó durante 20 min a ta. La solución resultante se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con NaCl (1 x 10 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para producir 90 mg (20 %) de 3-metil-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-ilN-[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un aceite amarillo.

[2519] Etapa 4

[2520] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 3-metil-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-ilN-[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (50 mg, 0.10 mmol, 1 eq.), MeOH (2 ml), hexano (2 ml), 1N HCl (2 ml, 20 eq.), y ácido (2-metilpropil)borónico (29.8 mg, 0.29 mmol, 3 eq.). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La capa de hexano se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (8 ml) después se secó sobre liofilización. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (18 % de CH3CN hasta 43 % en 8 min); Detector, uv 254 nm. Esto produjo 19.1 mg (50.7 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS m/z: 401 [M+23].

[2521] Ejemplos 92-93

[2522] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico (Ejemplo 92)

[2525]

[2527] Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico (Ejemplo 93)

[2530]

[2532] Etapa 1

[2533] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó ácido 2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoico (1.7 g, 0.01 mmol, 2 eq.), DCM (20 ml), EDCI (3.9 g, 0.02 mmol, 6 eq.), HOBT (1.4 g, 0.01 mmol, 3 eq.), y 3-metilpiperidin-3-il N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (1.5 g, 3.41 mmol, 1 eq.) preparado como en el Ej.85. La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se lavó con carbonato de sodio y salmuera, se secaron, se filtraron, y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC para producir 500 mg de 1-[2-ciano-2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropilideno]acetil]-3-metilpiperidin-3-il N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un aceite amarillo.

[2534] Etapa 2

[2535] 1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-metilpiperidin-3-il((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (500 mg) se purificó por prep-HPLC quiral con las siguientes condiciones: Columna: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 um; Fase móvil A: Hex (8 mmol/l NH<3>.MeOH)--HPLC, Fase móvil B: IPA--HPLC; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Gradiente: 30 B a 30 B en 18 min; 220/254 nm; Esto produjo el aislamiento de 50 mg de cada isómero de 1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-metilpiperidin-3-il((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato. Tratamiento del primero y el segundo eluyendo como en la etapa final del Ej. 85 proporcionó los compuestos del título 92 y 93.LC-MS m/z: 533.1 [M+1].

[2536] Ejemplo 94

[2537] Ácido ((1R)-1-((((1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico

[2538]

[2540] (mezcla de (R)- y (S)- en C*)

[2541] Siguiendo el procedimiento usado para el Ejemplo 92 y 93 pero sustituyendo clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina con clorhidrato de (R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina produjo el compuesto del título (los isómeros diastereoméricos no se separaron). LC-MS m/z:533 [M-17].

[2542] Ejemplo 95

[2543] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2546]

[2548] Etapa 1

[2549] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó terc-butil (3S)-3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (800 mg, 3.97 mmol, 1 eq.), DCM (15 ml), y DIEA (1540 mg, 11.9 mmol, 3.00 eq.). A esto le siguió la adición de una solución de carbonato de ditriclorometilo (590 mg, 1.99 mmol, 0.50 eq.) en DCM (5 ml) en gotas con agitación a 0 ºC. La solución resultante se agitó durante 2 h a 0 ºC. La mezcla de solución de reacción se usó directamente en la siguiente etapa.

[2550] Etapa 2

[2553]

[2555] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (1360 mg, 4.06 mmol, 1.03 eq.), DCM (20 ml), y DIPEA (1570 mg, 12.1 mmol, 3.08 eq.). A esto le siguió la adición de una solución de terc-butil (3S)-3-[[(clorocarbonil)oxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato (1040 mg, 3.94 mmol, 1 eq.) en DCM (15 ml) en gotas con agitación a 0 ºC. La solución resultante se agitó durante 1 h a ta, después se lavó con agua (1 x 30 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida para producir 1520 mg (73.2 %) de terc-butil (S)-3-(((((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamoil)oxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato como un sólido blanco.

[2556] Etapa 3

[2557]

[2559] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó terc-butil (S)-3-(((((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamoil)oxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato (550 mg, 1.04 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml), y 2,2,2-trifluoroacetaldehído (2 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto produjo 440 mg (98.8 %) de ((S)-pirrolidin-3-il)metil ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato como un aceite amarillo.

[2560] Etapa 4

[2563]

[2565] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó ácido 2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoico (185 mg, 0.76 mmol, 2.02 eq.), HOBT (154 mg, 1.14 mmol, 3.04 eq.), EDC.HCl (437 mg, 2.28 mmol, 6.07 eq.), y DCM (5 ml). A esto le siguió la adición de una solución de ((S)-pirrolidin-3-il)metil ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (160 mg, 0.38 mmol, 1 eq.) en DCM (2 ml) en gotas con agitación. La solución resultante se agitó durante 2 h a ta y después se lavó con agua (1 x 20 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida para producir 200 mg (81.7 %) de ((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)metil ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato como un aceite amarillo claro.

[2566] Etapa 5

[2569]

[2572] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó ((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)metil ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (250 mg, 0.38 mmol, 1 eq.), MeOH (6 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (117 mg, 1.15 mmol, 3.00 eq.), hexano (6 ml), y 1N HCl (8 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La capa de metanol se diluyó con agua (25 ml), y se secó sobre liofilización para proporcionar un producto crudo que se purificó por prep-HPLC para obtener 80.4 mg del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS m/z: 501 [M+1].

[2573] Ejemplo 96

[2574] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2575]

[2577] Etapa 1

[2580]

[2582] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó ((S)-pirrolidin-3-il)metil ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (440 mg, 1.03 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml), DIPEA (404 mg, 3.13 mmol, 3.03 eq.), ácido 2-cianoacético (87.8 mg, 1.03 mmol, 1.00 eq.), y HATU (596 mg, 1.57 mmol, 1.52 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se lavó con agua (1 x 20 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida para producir 412 mg (81 %) de ((S)-1-(2-cianoacetil)pirrolidin-3-il)metil ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato como un sólido blanco.

[2583] Etapa 2

[2586]

[2588] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó piperazina-1-carboxilato de metilo (2.00 g, 13.87 mmol, 1 eq.), Et2O (25 ml), TEA (4.22 g, 41.70 mmol, 3.01 eq.), y 2-bromo-2-metilpropanal (3.15 g, 20.86 mmol, 1.50 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 3 días a ta. La mezcla resultante se lavó con solución ac. de cloruro de sodio al 10 % (30 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice ultrarrápida para producir 1.90 g (63.9 %) de 4-(2-metil-1-oxopropan-2-il)piperazina-1-carboxilato de metilo como un aceite incoloro.

[2589] Etapa 3

[2592]

[2595] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó ((S)-1-(2-cianoacetil)pirrolidin-3-il)metil ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (175 mg, 0.35 mmol, 1 eq.), DCM (5 ml), 4-(2-metil-1-oxopropan-2-il)piperazina-1-carboxilato de metilo (238.7 mg, 1.12 mmol, 3.17 eq.), pirrolidina (126.1 mg, 1.77 mmol, 5.00 eq.), y TMSCl (188.8 mg, 1.74 mmol, 4.90 eq.). La solución resultante se agitó durante 2 h a ta. La mezcla resultante se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida para producir 169 mg de metil 4-(4-ciano-2-metil-5-oxo-5-((S)-3-(((((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamoil)oxi)metil)pirrolidin-1-il)pent-3-en-2-il)piperazina-1-carboxilato como un aceite amarillo claro.

[2596] Etapa 4

[2597] Siguiendo el procedimiento en la etapa 5 del Ej. 95 se preparó ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(4 (metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco. LC-MS m/z: 556 [M+1].

[2598] Ejemplos 97 y 98

[2599] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-((S)-3-oxotetrahidro-3H-oxazolo[3,4-a]pirazin-7(1H)-il)pent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico (Ejemplo 97)

[2602]

[2604] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-((R)-3-oxotetrahidro-3H-oxazolo[3,4-a]pirazin-7(1H)-il)pent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico (Ejemplo 98)

[2607]

[2609] Los compuestos del título de los Ej. 97 y 98 se prepararon usando el método descrito en el ejemplo 80 pero sustituyendo 2-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)propanal con (S)-2-metil-2-(3-oxotetrahidro-3H-oxazolo[3,4-a]pirazin-7(1H)-il)propanal y (R)-2-metil-2-(3-oxotetrahidro-3H-oxazolo[3,4-a]pirazin-7(1H)-il)propanal, respectivamente. LC-MS m/z: 536 [M-17] y 554 [M+1].

[2610] Ejemplo 99

[2611] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)pirrolidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2614]

[2616] El compuesto del título se preparó usando el método en el Ej.95. LC-MS m/z: 499 [M+1].

[2617] Ejemplo 100

[2618] Ácido ((R)-1-(3-((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)ureido)-2-feniletil)borónico

[2619]

[2621] Etapa 1

[2622] A una mezcla de ácido 2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoico (500 mg, 2.05 mmol) y (S)-terc-butil pirrolidin-3-ilcarbamato (458 mg, 2.46 mmol) en DCM (10 ml) se añadió HATU (935 mg, 2.46 mmol) y DIPEA (529 mg, 4.1 mmol) a 0 ºC. La mezcla se calentó hasta ta y se agitó durante 4 h. El crudo se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 183 mg de (S)-terc-butil (1-(2-ciano-4-(3, 3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)carbamato como un aceite amarillo claro.

[2623] Etapa 2

[2624] A una solución de (S)-terc-butil (1-(2-ciano-4-(3, 3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)carbamato (183 mg, 0.44 mmol) en 1 ml de dioxano se añadió HCl (4N en dioxano) a ta, y la mezcla se agitó durante 2 h, después se concentró al vacío para producir 255 mg de clorhidrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina como un sólido blanco, que se usó directamente para la siguiente etapa.

[2625] Etapa 3

[2626] Una suspensión de clorhidrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (200 mg, 0.6 mmol) y DSC (230 mg, 0.9 mmol) en DCM (3 ml) se trató con DIPEA (0.78 g, 0.1 mmol) a -15 ºC y se agitó durante 15 min. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con DCM, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío. El residuo se purificó por prep-TLC para producir 170 mg (64 %) de 2,5-dioxopirrolidin-1-il((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato como un aceite amarillo.

[2627] Etapa 4

[2628] A una suspensión de 2,5-dioxopirrolidin-1-il((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (193 mg, 0.44 mmol) y clorhidrato de (S)-2-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enonitrilo (152 mg, 0.44 mmol) en acetonitrilo anhidro (3 ml) se añadió en gotas DIPEA (284 mg, 2.2 mmol) a ta. La mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla después se diluyó con agua, se extrajo con DCM (2x). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por prep-TLC para producir 160 mg, (57 %) de 1-((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)-3-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)urea como un aceite incoloro.

[2629] Etapa 5

[2630] A una solución de 1-((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)-3-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)urea (160 mg, 0. 25 mmol) en MeOH (2 ml) se añadieron hexanos (2 ml) y 1N HCl (1 ml), seguido de ácido bórico de isobutilo (75 mg, 0.75 mmol). Después de agitar durante 1 h el pH de la mezcla se ajustó hasta 7 con NaHCO<3>ac. antes de descartar la capa de hexanos. La capa de metanol se diluyó con agua (20 ml), después se secó por liofilización para proporcionar un producto crudo que se purificó por prep-HPLC para producir 20 mg de ácido ((R)-1-(3-((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)ureido)-2-feniletil)borónico como un sólido blanco. LC-MS m/z: 504 [M+1].

[2631] Ejemplo 101

[2632] Ácido ((R)-1-(3-((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)ureido)-2-feniletil)borónico

[2633]

[2635] El compuesto del título se preparó usando el método usado en el Ej.100, pero sustituyendo (S)-terc-butil pirrolidin-3-ilcarbamato con terc-butil (R)-piperidin-3-ilcarbamato. LC-MS m/z: 518 [M+1].

[2636] Ejemplo 102

[2637] Ácido ((R)-1-(((((3R,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2640]

[2642] Etapa 1

[2643] A una mezcla de clorhidrato de (3R,4R)-4-fluoropirrolidin-3-ol (200 mg, 1.4 mmol) en THF (5 ml) y NaHCO3 ac. sat. (2 ml), se añadió en gotas cloruro de acriloílo (127 mg, 1.4 mmol) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se concentró, y el crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50 %-80 % en éter de petróleo para producir 120 mg (53 %) de 1-((3R,4R)-3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona como un aceite incoloro.

[2644] Etapa 2

[2645] A una mezcla de 1-((3R,4R)-3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (120 mg, 0.72 mmol) y DIPEA (208 mg, 1.44 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se añadió DSC (289 mg, 1.13 mmol) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 2 h, después se concentró. El crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir 20 mg (8 %) de (3R,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il (2,5-dioxopirrolidin-1-il)carbonato como un aceite incoloro.

[2646] Etapa 3

[2647] A una solución (3R,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il (2,5-dioxopirrolidin-1-il)carbonato (20 mg, 0.07 mmol) en DCM (3 ml) se añadió en gotas una solución de clorhidrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (24 mg, 0.07 mmol) y DIPEA (27 mg, 0.21 mmol) en DCM (2 ml) a ta. La mezcla resultante se agitó durante 1 h, después se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por prep-HPLC sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH en DCM al 2.5 % para producir 20 mg (58 %) (3R,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato como un aceite incoloro.

[2648] Etapa 4

[2649] A una solución de (3R,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (20 mg, 0.04 mmol) en MeOH (2 ml) se añadieron hexanos (2 ml) y 1 N HCl (1 ml), seguido de ácido bórico de isobutilo (17 mg, 0.12 mmol). Después de agitar a ta durante 1 h, la capa de hexanos se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (10 ml) y 1N NaHCO<3>ac. (1 ml), después se secó sobre liofilización para proporcionar un producto crudo que se purificó por pre-HPLC para producir 2 mg del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS m/z: 373 [M+23].

[2650] Ejemplo 103

[2651] Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2652]

[2654] Etapa 1

[2655] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó terc-butil 3-hidroxiazepano-1-carboxilato (500 mg, 2.32 mmol, 1.0 eq.), DCM (16 ml) y piridina (552 mg, 6.98 mmol, 3.0 eq.). La mezcla se agitó y se enfrió hasta 0 ºC. Una solución de carbonato de ditriclorometilo (345 mg, 1.16 mmol, 0.50 eq.) en DCM (4 ml) se añadió en gotas. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 0 ºC y se usó directamente en la siguiente etapa.

[2656] Etapa 2

[2657] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (702 mg, 2.09 mmol, 1.0 eq.), DCM (20 ml) y piridina (1654 mg, 20.91 mmol, 10.0 eq.). La mezcla se agitó y se enfrió hasta 0 ºC. Una solución de terc-butil 3-[(clorocarbonil)oxi]azepano-1-carboxilato (645 mg, 2.32 mmol, 1.1 eq.) en DCM se añadió en gotas, y la mezcla resultante se calentó hasta ta y se agitó durante 1 h. La solución resultante se lavó con salmuera (40 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, C18 gel de sílice; fase móvil, H<2>O:CH<3>CN (19:1) aumentando hasta 100 % de CH<3>CN dentro de 45 min; Detector, UV 220 nm. Esto produjo 700 mg (61.9 %) de terc-butil 3-([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)azepano-1-carboxilato como un sólido amarillo claro.

[2658] Etapa 3

[2659] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó terc-butil 3-([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)azepano-1-carboxilato (700 mg, 1.30 mmol, 1.0 eq.), DCM (15 ml), y 2,2,2-trifluoroacetaldehído (3 ml). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a ta y después se concentró al vacío. Esto produjo 570 mg (99.9 %) de azepan-3-il N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un aceite amarillo.

[2660] Etapa 4

[2661] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó azepan-3-il N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (570 mg, 1.29 mmol, 1.0 eq.), ácido 2-cianoacético (165 mg, 1.94 mmol, 1.5 eq.), DCM (17 ml), DIPEA (503 mg, 3.89 mmol, 3.0 eq.) y HATU (738 mg, 1.94 mmol, 1.5 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a ta. La solución resultante se diluyó con DCM y se lavó con 10 % ac. cloruro de sodio disolución. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C18 gel de sílice; fase móvil, H<2>O:CH<3>CN (19:1) aumentando hasta 100 % de CH<3>CN dentro de 40 min; Detector, UV 220 nm. Esto produjo 560 mg (85 %) de 1-(2-cianoacetil)azepan-3-ilN-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un sólido amarillo claro.

[2662] Etapa 5

[2663] 1-(2-Cianoacetil)azepan-3-ilN-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato (560 mg, 1.10 mmol) se purificó por Prep-SFC con las siguientes condiciones: Columna: Lux 5 um Celulosa-4, 5*25 cm, 5 um; Fase móvil A: CO2:50, Fase móvil B: EtOH--grado preparativo:50; Velocidad de flujo: 180 ml/min; UV: 220 nm; TR: 3.94 min. Esto produjo 170 mg (30.36 %) de (R)-1-(2-cianoacetil)azepan-3-il ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (primer pico eluyente) como un sólido amarillo claro. La estereoquímica se asignó por correlación con el compuesto preparado a partir del único isómero de terc-butil (R)-3-hidroxiazepano-1-carboxilato, preparado mediante el método de la literatura (Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 1568-1571).

[2664] Etapa 6

[2665] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (R)-1-(2-cianoacetil)azepan-3-il ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (170 mg, 0.34 mmol, 1.0 eq.), 2-metil-2-(morfolin-4-il)propanal (158 mg, 1.01 mmol, 3.0 eq.), DCM (17 ml), pirrolidina (120 mg, 1.69 mmol, 5.0 eq.), y TMSCl (182 mg, 1.68 mmol, 5.0 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a ta. La solución resultante se diluyó con DCM y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida para producir 200 mg (92 %) de (R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)azepan-3-il ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato como un sólido amarillo claro.

[2666] Etapa 7

[2667] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó (R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)azepan-3-il ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (200 mg, 0.31 mmol, 1 eq.), ácido (2-metilpropil)borónico (95 mg, 0.93 mmol, 3.0 eq.), metanol (4 ml), hexano (4 ml), y 1N HCl (1.9 ml, 1.90 mmol, 6 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a ta. Las dos capas se separaron. La capa de metanol se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con hexano (2 x 10 ml). La capa acuosa se secó sobre liofilización para proporcionar un producto crudo, que se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna: Columna XBridge Prep OBD C18 30×150 mm 5 um; Fase móvil A: Agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O), Fase móvil B: ACN; Velocidad de flujo: 60 ml/min; Gradiente: 25 % de B hasta 40 % de B en 7 min; UV: 220/254 nm; Tr: 6.72 min. Esto produjo 87.9 mg del compuesto del título. LC-MS m/z: 513 [M+1].

[2668] Ejemplo 104

[2669] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2672]

[2674] El compuesto del título se preparó a partir del segundo isómero eluyente en la etapa 5 del Ej. 103, (S)-1-(2-cianoacetil)azepan-3-il ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato. LC-MS m/z: 513 [M+1].

[2675] Ejemplo 105

[2676] Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2679]

[2681] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó (R)-1-(2-cianoacetil)azepan-3-il ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (primer isómero eluyente, Ej. 103) (100 mg, 0.20 mmol, 1 eq.), DCM (5 ml), 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (104.8 mg, 0.59 mmol, 3 eq.), pirrolidina (70.1 mg, 0.99 mmol, 5 eq.), y TMSCl (107.0 mg, 0.99 mmol, 5 eq.). La solución resultante se agitó durante 2-3 h a ta. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de agua (15 ml). La mezcla resultante se lavó con NaCl sat. (1 x 15 ml), después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida inversa con las siguientes condiciones: columna, gel de sílice C18; fase móvil, CH<3>CN en agua, gradiente de 5 % a 100 % en 20 min; detector, UV 220 nm. Esto produjo 110 mg (75.36 %) de 1-[2-ciano-2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropilideno]acetil]azepan-3-ilN-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como un sólido blanco.

[2682] La hidrólisis del boronato como en la etapa 7 del Ej. 103, produjo 39 mg del compuesto del título. LC-MS m/z: 533 [M+1].

[2683] Ejemplo 106

[2684] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2687]

[2689] Proceder a partir de (S)-1-(2-cianoacetil)azepan-3-il ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (segundo isómero eluyente, Ej.103) como en el Ej.105 produjo el compuesto del título. LC-MS m/z: 533 [M+1].

[2690] Ejemplo 107

[2691] Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2694]

[2696] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (R)-1-(2-cianoacetil)azepan-3-il ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (primer isómero eluyente, Ej.103) (200 mg, 0.39 mmol, 1.0 eq.), 4-(2-metil-1-oxopropan-2-il)piperazina-1-carboxilato de metilo (254 mg, 1.19 mmol, 3.0 eq.), DCM (20 ml), pirrolidina (141 mg, 1.98 mmol, 5.0 eq.), y clorotrimetilsilano (214 mg, 1.97 mmol, 5.0 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a ta. La solución resultante se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con salmuera (40 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C18 gel de sílice; fase móvil, H<2>O:CH<3>CN (19:1) aumentando hasta 100 % de CH<3>CN dentro de 45 min; Detector, UV 220 nm. Esto produjo 210 mg (75.72 %) de metil 4-[4-ciano-2-metil-4-[3-([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)azepano-1-carbonil]but-3-en-2-il]piperazina-1-carboxilato (primer pico) como un sólido amarillo claro. Proceder como en la etapa 7 del Ej.103 produjo los 60 mg del compuesto del título. LC-MS m/z: 570 [M+1]. Ejemplo 108

[2697] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2700]

[2701] Proceder a partir de (S)-1-(2-cianoacetil)azepan-3-il ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (segundo isómero eluyente, Ej.103) como en el Ej.107 produjo el compuesto del título. LC-MS m/z: 570 [M+1].

[2702] Ejemplo 109

[2703] Ácido ((R)-1-(((((3S,4S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2706]

[2708] Etapa 1

[2709] A una mezcla de ácido 2-ciano-4-(3, 3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoico (0.48 g, 1.4 mmol) y clorhidrato de (3S,4S)-4-fluoropirrolidin-3-ol (200 mg, 1.4 mmol) en DCM (5 ml) se añadió HATU (0.54 g, 1.4 mmol) a 0 ºC. La mezcla se calentó hasta ta y se agitó durante 16 h. El crudo se purificó por prep-TLC sobre gel de sílice, se eluyó con MeOH en DCM al 2.5 % para producir 200 mg 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-((3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxipirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enonitrilo como un aceite amarillo.

[2710] Etapa 2

[2711] A una mezcla de 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-((3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxipirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enonitrilo (200 mg, 0.6 mmol) y DIPEA (234 mg, 1.8 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se añadió DSC (232 mg, 0.9 mmol) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 2 h. El crudo se purificó por prep-TLC sobre gel de sílice, se eluyó con EA al 100 % para producir 160 mg de (3S,4S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-3-il 3,5-dioxopirrolidina-1-carboxilato como un aceite incoloro.

[2712] Etapa 3

[2713] A una solución de (3S,4S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-3-il 2,5-dioxopirrolidina-1-carboxilato (160 mg, 0.34 mmol) en DCM (3 ml) se añadió en gotas una solución de clorhidrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (114 mg, 0.34 mmol) y DIPEA (131 mg, 1.02 mmol) en DCM (2 ml) a ta. La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h, después se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró al vacío. El residuo se purificó por prep-TLC sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH en DCM al 2.5 % para producir 120 mg de (3S,4S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-3-il ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato como un aceite incoloro.

[2714] Etapa 4

[2715] Seguir el procedimiento en la etapa 4 del Ej.102 produjo 37 mg del compuesto del título. LC-MS m/z: 523 [M+1]. Ejemplo 110

[2716] Ácido ((R)-1-(((((3S,4S)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2719]

[2721] El compuesto del título se preparó procediendo como en el Ej. 102 pero comenzando con clorhidrato de (3S,4S)-4-fluoropirrolidin-3-ol. LC-MS m/z: 373 [M+23].

[2722] Ejemplo 111

[2723] Ácido ((R)-1-(((((3R,4S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2724]

[2726] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento en el Ej. 109 pero comenzando con clorhidrato de (3R,4S)-4-fluoropirrolidin-3-ol. LC-MS m/z: 523 [M+1].

[2727] Ejemplo 112

[2728] Ácido ((R)-1-(3-((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)ureido)-2-feniletil)borónico

[2731]

[2733] El compuesto del título se preparó mediante el método usado en el Ej.101. LC-MS m/z: 518 [M+1].

[2734] Ejemplo 113

[2735] Ácido ((R)-1-(((((3R,4R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2738]

[2740] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento en el Ej. 109 pero comenzando con clorhidrato de (3R,4R)-4-fluoropirrolidin-3-ol. LC-MS m/z: 523 [M+1].

[2741] Ejemplo 114

[2742] Ácido ((R)-1-((((7-(2-ciano-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2745]

[2747] Etapa 1

[2748] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó terc-butil 1-(hidroximetil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato (470 mg, 2.068 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml), y DIPEA (802 mg, 6.20 mmol, 3.00 eq.). A esto le siguió la adición de una solución de carbonato de ditriclorometilo (490 mg, 1.65 mmol, 0.80 eq.) en DCM (2 ml) en gotas con agitación a 0 ºC. A esto se añadió una solución de DMAP (126 mg, 1.03 mmol, 0.50 eq.) en DCM (1 ml) a 0 ºC. La solución resultante se agitó durante 2 h a 0 ºC y se usó directamente en la siguiente etapa.

[2749] Etapa 2

[2750] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (683 mg, 2.04 mmol, 1.00 eq.), DCM (10 ml), y DIPEA (789 mg, 6.1 mmol, 3.00 eq.). A esto le siguió la adición de la solución de terc-butil 1-[[(clorocarbonil)oxi]metil]-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de la etapa 1 en DCM (10 ml) en gotas con agitación a 0 ºC. La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se lavó con agua, la mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna para producir 700 mg de terc-butil 1-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato como un sólido amarillo claro.

[2751] Etapa 3

[2752] En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó terc-butil 1-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato (1.43 g, 2.6 mmol, 1 eq.), DCM (30 ml), y TFA (5 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto produjo 1.15 g de (7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metil ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato como un aceite amarillo.

[2753] Etapa 4

[2754] En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó (7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metil ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (1.15 g, 2.54 mmol), DCM (30 ml), DIPEA (1.31 g, 10.1 mmol), ácido 2-cianoacético (0.43 g, 5.0 mmol), y HATU (2.90 g, 7.6 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se lavó con agua (1 x 30 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC para producir 900 mg de (7-(2-cianoacetil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metil ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato como un sólido amarillo.

[2755] Etapa 5

[2756] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 2-bromo-2-metilpropanal (1.97 g, 13 mmol, 1.50 eq.), etoxietano (20 ml), (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina (1 g, 8.68 mmol, 1 eq.), y TEA (2.6 g, 26 mmol, 2.96 eq.). La solución resultante se agitó durante 3 días a ta. La mezcla resultante se lavó con agua (1 x 20 ml). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml), y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo:éter de petróleo (1:10). Esto produjo 1.5 g (93.25 %) de 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-metilpropanal como un aceite amarillo claro. Etapa 6

[2757] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó (7-(2-cianoacetil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metil ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (160 mg, 0.31 mmol, 1 eq.), DCM (4 ml), 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-metilpropanal (171.20 mg, 0.924 mmol, 3.0 eq.), pirrolidina (219 mg, 3.08 mmol, 10 eq.), y TMSCl (334 mg, 3.08 mmol, 10 eq.). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla resultante se lavó con agua (1 x 10 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por prep-HPLC ultrarrápida con las siguientes condiciones: Columna, C18 gel de sílice; fase móvil, ACN:H<2>O (5:95) aumentando hasta ACN:H<2>O (100:0) dentro de 45 min; Detector, 220 nm. Esto produjo 133 mg de (7-(2-ciano-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metil ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato como un sólido amarillo claro.

[2758] Etapa 7

[2759] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó (7-(2-ciano-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metil ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (150 mg, 0.22 mmol, 1 eq.), MeOH (4 ml), ácido (2-metilpropil)borónico (66.8 mg, 0.655 mmol, 3.00 eq.), hexano (4 ml), y 1N HCl (4 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a ta. La capa de hexano se descartó. La capa de metanol se diluyó con agua (25 ml), y se secó sobre liofilización para proporcionar un producto crudo. El producto crudo se purificó por prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Columna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 mmol/l NH<4>HCO<3>+0.1 % NH<3>.H<2>O) y ACN (20 % de PhaseB hasta 40 % en 8 min); Detector, UV 254/220 nm para producir 62.3 mg del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS m/z: 553 [M+1].

[2760] Ejemplo 115

[2761] Ácido ((R)-1-(((((3R,4S)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2762]

[2764] El compuesto del título se preparó procediendo como en el Ej. 102 pero comenzando con clorhidrato de (3R,4S)-4-fluoropirrolidin-3-ol. LC-MS m/z: 373 [M+23].

[2765] Ejemplo 116

[2766] Ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-(4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-7-il)pent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2769]

[2771] El compuesto del título se preparó procediendo como en el Ej. 114 pero comenzando con 4-oxa-7-azaspiro[2.5]octano en lugar de (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina. LC-MS m/z: 551(M+1).

[2772] Ejemplo 117

[2773] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(ciclopent-1-en-1-il)etil)borónico

[2776]

[2778] Etapa 1

[2779] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 500 ml, que contenía acetato de terc-butilo (30 g, 258.0 mmol, 1 equiv.) y THF (120.0 ml) se añadió LDA (2M en THF) (129.0 ml, 129 mmol, 1 equiv.) en gotas con agitación a -60 ºC. La solución resultante se agitó durante 30 min a -60 ºC. A esto se añadió ciclopentanona (18.0 g, 214.36 mmol, 0.83 equiv.) en gotas con agitación a -60 ºC. La solución resultante se dejó agitar durante una 1 h adicional a -60 ºC. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de 20 ml de solución acuosa saturada de NH<4>Cl y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla resultante se dividió entre 150 ml de acetato de etilo y 150 ml de agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para producir 30.0 g de terc-butil 3-(1-hidroxiciclopentil)acetato como un líquido amarillo.

[2780] Etapa 2

[2781] En un matraz de fondo redondo de 1000 ml que contenía terc-butil 3-(1-hidroxiciclopentil) acetato (30.0 g, 149.79 mmol, 1 equiv.) y THF (300 ml) a 0 ºC se añadió LiAlH<4>(17.06 g, 449.49 mmol, 3.0 equiv.). La solución resultante se dejó calentar y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de 17.0 ml de agua, 17.0 ml de NaOH al 15 %, y 51.0 ml de agua. Los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para producir 12 g de 1-(2-hidroxietil)ciclopentan-1-ol como un aceite amarillo claro. Etapa 3

[2782] Una solución de 1-(2-hidroxietil)ciclopentan-1-ol (12 g, 92.175 mmol, 1 equiv.), DMSO (250 ml), e IBX (38.72 g, 138.263 mmol, 1.50 equiv.) en un matraz de fondo redondo de 500 ml, se agitó durante 2 h a 30 ºC. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de 200 ml de Na<2>S<2>O<3>(ac.). Los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se extrajo con 3x150 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con carbonato de sodio (ac.) y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para producir 11.0 g (93.11 %) de 2-(1-hidroxiciclopentil)acetaldehído como aceite amarillo.

[2783] Etapa 4

[2784] En un matraz de fondo redondo de 1000 ml se colocó 2-(1-hidroxiciclopentil) acetaldehído (11 g, 1.10 equiv.), THF (600 ml), (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (9.47 g, 1 equiv.), y Ti(Oi-Pr)<4>(44.41 g, 2 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de 600 ml de agua. Los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se extrajo con 3x400 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con carbonato de sodio (ac.) (1x200 ml) y salmuera (1x200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para producir 11.0 g de (R)-N-[(1E)-2-(1-hidroxiciclopentil)etilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida como aceite amarillo.

[2785] Etapa 5

[2786] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (R)-N-[(1E)-2-(1-hidroxiciclopentil)etilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (8 g, 34.580 mmol, 1 equiv.), DCM (100 ml), y 2,6-dimetilpiridina (7.41 g, 69.152 mmol, 2.00 equiv.). La reacción se enfrió hasta 0 ºC y se añadió trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsilil (13.71 g, 51.867 mmol, 1.50 equiv.) en gotas con agitación. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x100 ml de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se lavó con saturado salmuera (1x100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para producir 6.0 g de (R)-N-[(1E)-2-[1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclopentil]etilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida como aceite amarillo claro.

[2787] Etapa 6

[2788] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó PCy<3>.HBF<4>(233.75 mg, 0.635 mmol, 0.10 equiv.), tolueno (1.65 ml), CuSO<4>(50.6 mg, 0.317 mmol, 0.05 equiv.), y BnNH<2>(0.347 ml, 0.05 equiv.). La solución resultante se agitó durante 10 min a temperatura ambiente después de lo cual se añadió una solución de (R)-N-[(1E)-2-[1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclopentil]etilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (2.2 g, 6.36 mmol, 1 equiv.) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (3.245 g, 12.779 mmol, 2.01 equiv.) en tolueno (13.75 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente después de lo cual se lavó con 1x100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Esto produjo 2.2 g (crudo) de (R)-N-[(1R)-2-[1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclopentil]-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida como aceite amarillo claro.

[2789] Etapa 7

[2790] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó (R)-N-[(1R)-2-[1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclopentil]-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (2.2 g, 4.645 mmol, 1 equiv.), etoxietano (20 ml),y (1S,2S,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptano-2,3-diol (5.42 g, 31.83 mmol, 6.84 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después de lo cual se concentró. El residuo se disolvió en 100 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 1 x100 ml de agua y 1 x100 ml de salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC ultrarrápida de fase inversa para producir 2.16 g de (R)-N-[(1R)-2-[1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclopentil]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida como aceite amarillo claro.

[2791] Etapa 8

[2792] En un matraz de fondo redondo con 3 bocas de 250 ml que contenía (R)-N-[(1R)-2-[1-[(tercbutildimetilsilil)oxi]ciclopentil]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (2.5 g, 4.756 mmol, 1 equiv.) y DCM (60 ml) se añadió BF<3>.Et<2>O (1.175 ml, 9.272 mmol, 1.95 equiv.) en gotas con agitación a 0 ºC. La solución resultante se agitó durante 1.5 h a 0 ºC. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de 100 ml de agua/hielo. La mezcla de reacción se extrajo con 100 ml de diclorometano, que después se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC ultrarrápida de fase inversa para producir 1.6 g de (R)-N-[(1R)-2-(ciclopent-1-en-1-il)-1-[(1S,2S, 6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida como aceite amarillo claro.

[2793] Etapa 9

[2794] En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó (R)-N-[(1R)-2-(ciclopent-1-en-1-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (1.0 g, 2.542 mmol, 1 equiv.), dioxano (15 ml, 177.061 mmol, 69.65 equiv.), y HCl (4M en dioxano) (3 ml, 98.736 mmol, 38.84 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después de lo cual se concentró. Esto produjo 820 mg (crudo) de clorhidrato de (1R)-2-(ciclopent-1-en-1-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina como aceite amarillo.

[2795] Etapas 10 y 11

[2796] Se preparó (3S)-piperidin-3-il N-[(1R)-2-(ciclopent-1-en-1-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como en el Ej.60, excepto que se sustituyó clorhidrato de (1R)-2-(ciclopent-1-en-1-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina por clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina.

[2797] Etapa 12

[2798] Se preparó (3S)-1-[2-ciano-2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropilideno]acetil]piperidin-3-il N-[(1R)-2-(ciclopent-1-en-1-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como en el Ej.

[2799] 89, Etapa 1, excepto que se sustituyó (3S)-Piperidin-3-il N-[(1R)-2-(ciclopent-1-en-1-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato por (3S)-pirrolidin-3-ol.

[2800] Etapa 13

[2801] El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 89, Etapa 4, excepto que se sustituyó (3S)-1-[2-ciano-2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropilideno]acetil]piperidin-3-il N-[(1R)-2-(ciclopent-1-en-1-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato por (S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)e

[2802] til)carbamato. LC-MS m/z: 491 (M-17).

[2803] Ejemplo 118

[2804] Ácido ((R)-1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-((R)-2-metilmorfolino)pent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2807]

[2809] El compuesto del título se preparó procediendo como en el Ej. 114 pero comenzando con (2R)-2-metilmorfolina en lugar de (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina. LC-MS m/z: 539 [M+1].

[2810] Ejemplo 119

[2811] Ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-(2,2-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2814]

[2816] El compuesto del título se preparó procediendo como en el Ej. 114 pero comenzando con 2,2-dimetilmorfolina en lugar de (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina. LC-MS m/z: 553 [M+1].

[2817] Ejemplo 120

[2818] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3il)oxi)carbonil)amino)-2-(ciclopent-1-en-1-il)etil)borónico

[2821]

[2823] Se preparó (3S)-1-(2-cianoacetil)piperidin-3-il N-[(1R)-2-(ciclopent-1-en-1-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato usando el procedimiento descrito en el Ej. 69, etapa 1, excepto que se sustituyó (3S)-piperidin-3-il N-[(1R)-2-(ciclopent-1-en-1-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato por (3S)-piperidin-3-il N-[(1R)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato.

[2824] El compuesto del título se preparó usando procedimientos descritos en el Ej. 83, sustituyendo (3S)-1-(2-cianoacetil)piperidin-3-il N-[(1R)-2-(ciclopent-1-en-1-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato por (3S)-1-(2-cianoacetil)piperidin-3-il N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato. LC-MS m/z: 528 [M-17]. Ejemplo 121

[2825] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(ciclopent-1-en-1-il)etil)borónico

[2828]

[2830] El compuesto del título se preparó como se describió para el Ej.120, excepto que se sustituyó 2-metil-2-(morfolin-4-il)propanal por 4-(2-metil-1-oxopropan-2-il)piperazina-1-carboxilato de metilo en el acoplamiento con la cianoacetamida. LC-MS m/z: 489 [M+1].

[2831] Ejemplo 122

[2832] Ácido ((R)-1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-((S)-2-metilmorfolino)pent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2835]

[2837] El compuesto del título se preparó procediendo como en el Ej. 114 pero comenzando con (2S)-2-metilmorfolina en lugar de (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina. LC-MS m/z: 539 [M+1].

[2838] Ejemplo 123

[2839] Ácido ((R)-1-((((7-(2-ciano-4-((2S,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2840]

[2842] El compuesto del título se preparó procediendo como en el Ej. 114 pero comenzando con (2S,6S)-2,6-dimetilmorfolina en lugar de (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina. LC-MS m/z: 553(M+1).

[2843] Ejemplo 124

[2844] Ácido ((R)-1-(((((3S,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2847]

[2849] El compuesto del título se preparó procediendo como en el Ej. 102 pero comenzando con clorhidrato de (3S,4R)-4-fluoropirrolidin-3-ol. LC-MS m/z: 373 [M+23], 333 [M-17].

[2850] Ejemplo 125

[2851] Ácido ((R)-1-(((((3S,4R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2854]

[2856] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento en el Ej. 109 pero comenzando con clorhidrato de (3S,4R)-4-fluoropirrolidin-3-ol. LC-MS m/z: 523 [M+1].

[2857] Ejemplo 126

[2858] Ácido ((R)-1-((((7-(2-ciano-4-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2861]

[2863] El compuesto del título se preparó procediendo como en el Ej. 114 pero comenzando con (2R,6R)-2,6-dimetilmorfolina en lugar de (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina. LC-MS m/z: 553 [M+1].

[2864] Ejemplo 127

[2865] Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2866]

[2868] El compuesto del título se preparó procediendo como en el Ej. 105 pero comenzando con 2-((2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil)-2-metilpropionaldehído en lugar de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal. LC-MS m/z: 541 [M+1]. Ejemplo 128

[2869] Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((2S,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2872]

[2874] El compuesto del título se preparó procediendo como en el Ej. 105 pero comenzando con 2-((2S,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil)-2-metilpropionaldehído en lugar de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal. LC-MS m/z: 541 [M+1]. Ejemplo 129

[2875] Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2878]

[2880] El compuesto del título se preparó procediendo como en el Ej. 105 pero comenzando con 2-((2R,6R)-2,6-dimetil-4-morfolinil)-2-metilpropionaldehído en lugar de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal. LC-MS m/z: 541 [M+1]. Ejemplo 130

[2881] Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-((S)-2-metilmorfolino)pent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2882]

[2884] El compuesto del título se preparó procediendo como en el Ej. 105 pero comenzando con 2-((2S)-2-metil-4-morfolinil)-2-metilpropionaldehído en lugar de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal. LC-MS m/z: 527 [M+1]. Ejemplo 131

[2885] Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-((R)-2-metilmorfolino)pent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2888]

[2890] El compuesto del título se preparó procediendo como en el Ej. 105 pero comenzando con 2-((2R)-2-metil-4-morfolinil)-2-metilpropionaldehído en lugar de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal. LC-MS m/z: 527 [M+1]. Ejemplo 132

[2891] Ácido ((1R)-1-((((7-(4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-2-ciano-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2894]

[2896] El compuesto del título se preparó procediendo como en el Ej. 114 pero comenzando con 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano en lugar de (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina. LC-MS m/z: 537 [M+1].

[2897] Ejemplo 133

[2898] Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-7-il)pent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2901]

[2902] El compuesto del título se preparó procediendo como en el Ej. 105 pero comenzando con 2-metil-2-(4-oxa-7-azaspiro[2.5]oct-7-il)propionaldehído en lugar de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal. LC-MS m/z: 539 [M+1]. Ejemplo 134

[2903] Ácido ((1R)-1-(((((3R)-1-(4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-2-ciano-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2906]

[2908] El compuesto del título se preparó procediendo como en el Ej. 105 pero comenzando con 2-metil-2-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]hept-3-il)propionaldehído en lugar de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal. LC-MS m/z: 525 [M+1].

[2909] Ejemplo 135

[2910] Ácido ((R)-1-(((((3R,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico

[2913]

[2915] El compuesto del título se preparó procediendo como en el Ej. 102 pero comenzando con clorhidrato de (R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina en lugar de clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina. LC-MS m/z: 391 [M+23], 351 [M-17].

[2916] Ejemplo 136

[2917] Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(2,2-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico

[2920]

[2922] El compuesto del título se preparó procediendo como en el Ej.105 pero comenzando con 2-(2,2-dimetil-4-morfolinil)-2-metilpropionaldehído en lugar de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal. LC-MS m/z: 541 [M+1].

[2923] Ejemplo 137

[2924] Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico

[2925]

[2927] El compuesto del título se preparó procediendo como en el Ej. 103 pero comenzando con clorhidrato de (R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina en lugar de clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina. LC-MS m/z: 531 [M+1].

[2928] Ejemplo 138

[2929] Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(ciclopent-1-en-1-il)etil)borónico

[2932]

[2934] El compuesto del título se preparó procediendo como en el Ej. 103 pero comenzando con clorhidrato de (1R)-2-(ciclopent-1-en-1-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina en lugar de clorhidrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0^[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina. LC-MS m/z: 503 [M+1].

[2935] Ejemplos biológicos

[2936] Ejemplo 1

[2937] Ensayos de actividad enzimática de proteasomas constitutivos e inmunoproteasomas

[2938] Un ensayo de proteasoma basado en Caliper (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA) se usó para medir la inhibición de la subunidad LMP7/B5i de inmunoproteasoma, la subunidad LPM2/ βli de inmunoproteasoma y la unidad β5c de proteasoma constitutivo para un compuesto de la Fórmula (I). Para LMP7 y β5c, diluciones seriadas de los compuestos de prueba se incubaron con inmunoproteasoma o proteasoma constitutivo recombinante humano (0.3 nM de enzima) y un sustrato péptido FAM-TYETFKSIMKKSPF-NH<2>marcado con carboxifluoresceína (FAM) (1 μm) a ta durante 3 horas. Después, la reacción se terminó con un amortiguador que contenía el inhibidor de proteasoma conocido carfilzomib a una concentración de 5 um. Para LMP2, diluciones seriadas de los compuestos de prueba se incubaron con inmunoproteasoma proteasoma recombinante humano (0.3 nM de enzima) y un sustrato péptido FAM-GLTNIKTEEISEVNLDAEFRK-NH<2>marcado con carboxifluoresceína (FAM) (1 μm) a ta durante 2 horas. Después, la reacción se terminó con un amortiguador que contenía el inhibidor de proteasoma conocido ixazomib a una concentración de 6.7 um. El regulador de reacción fue Hepes 20 mM pH 7.4, albúmina sérica bovina al 0.01 %, SDS al 0.015 %, EDTA 0.5 mM, DMSO al 1 %. El producto de reacción de escisión del péptido se cuantificó en un Caliper LabChip 3000. El porcentaje de inhibición se calculó para cada dilución del compuesto y la concentración que produjo 50 % de inhibición se calculó. Este valor se presenta como el IC50. Los valores IC50 para un núm. representativo de compuestos se proporcionan más adelante.

[2939]

[2941] 

[2942]

[2943]

[2945] Ejemplo 2

[2946] Inhibición de células de actividad de proteasoma

[2947] Los efectos basados en células de un compuesto descrito en la presente divulgación en el inmunoproteasoma se determinaron al medir la inhibición de la actividad de proteasoma en células usando el reactivo basado en células Proteasome-Glo<TM>(Promega, Madison WI). El ensayo Proteasome-Glo<TM>contiene un sustrato proteasoma luminogénico específico en un regulador optimizado para permeabilización celular, actividad de proteasoma y actividad de luciferasa. Para la actividad similar a la quimotripsina (LMP7 y β5c), el sustrato péptido es Suc-LLVY-aminoluciferina (Succinil-leucina-leucina-valina-tirosina-aminoluciferina). La escisión del sustrato por proteasoma provoca una señal luminiscente que es proporcional a la actividad de proteasoma. La línea celular de THP-1 (una línea celular de leucemia monocítica enriquecida en inmunoproteasoma), la línea celular HT-29 (una línea celular de adenocarcinoma colorrectal enriquecida en proteasoma constitutivo), y células mononucleares de sangre periférica humana primaria (PBMC) se usaron para evaluar la actividad de proteasoma. Las células se sembraron en una placa de 96 pocillos a 10,000 células por pocillo en medio de glucosa alta de RPMI 1640 con suero fetal bovino (FBS, por sus siglas en inglés) al 10 %. Se añadieron diluciones del compuesto a las células comenzando a una concentración de 5 uM y disminuyendo en diluciones triplicadas. La concentración final de DMSO fue 1 %. El rango de concentración se ajustó según fue necesario para los compuestos de diferentes potencias. Las células tratadas con compuestos se incubaron durante 2 h a 37 ºC en CO<2>al 5 %. Al final de las 2 horas de incubación, las células se transfirieron a placas de ensayo de 384 pocillos. Se añadió 20 ul de reactivo Proteasome-Glo<TM>a cada pocillo y se incubó durante minutos 10 a ta. La placa se leyó en el instrumento Analyst HT (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) usando el modo de luminiscencia. El porcentaje de inhibición de la actividad se representó como una función de la concentración del compuesto de registro. Después, se calculó el IC<50>para cada compuesto usando el software Prism de GraphPad Software lnc. (San Diego, CA).

[2948]

[2951] Ejemplo 3

[2953] Producción de IL-2 en PBMC humanas estimuladas anti-CD3 y anti-CD28

[2955] Células mononucleares de sangre periférica (PBMC) aisladas a partir de sangre entera humana se preincubaron con o sin los compuestos de prueba en RPMI 1640 suero fetal bovino al 10 % a 37 ºC durante 30 minutos. Las PBMC se estimularon con 2.5 ug/ml de anti-CD3 unido a placas y 1 ug/ml de anti-CD28 soluble durante la noche y el sobrenadante se recolectó para el ensayo AlphaLISA IL2. La producción de IL-2 se midió como recuentos de señal AlphaLISA (Perkin Elmer) usando el lector de placa Envision. Se obtuvo sangre humana de voluntarios sanos a través del Centro de Sangre de Stanford. La sangre se recolectó por venopunción en tubos con heparina sódica. La sangre se estratificó sobre Ficoll-Histopaque en tubo cónico de 50 ml y se centrifugó a 2000 rpm durante 20 minutos a ta. Las células mononucleares se recolectaron en tubos cónicos de 50 ml, se agruparon y se diluyeron con 1X PBS para completar el volumen final de 50 ml en cada tubo. Las células se granularon a 1500 rpm durante 5 minutos y las células se lavaron dos veces. Las células se contaron en Vi-Cell usando azul tripán para determinar el número y la viabilidad de las células. Después, las PBMC se resuspendieron en RPMI 1640 con suero fetal bovino al 10 % a una concentración de 1 x 106 células/ml.

[2957] Una placa de poliestireno de 96 pocillos se recubrió con 2.5 μg/ml de anti-CD3 en PBS durante la noche a 4 ºC. Los pocillos en la columna uno se recubrieron con PBS solamente para los controles no estimulados. Los compuestos de prueba se disolvieron 10 mM en DMSO al 100 % y se prepararon 1:3 diluciones seriadas de los compuestos en DMSO. Los compuestos se diluyeron posteriormente en RPMI con suero fetal bovino al 10 % para preparar DMSO al 0.2 % final en placa de polipropileno de 96 pocillos. Para tratar las PBMC con compuestos, 100 ul de 1x105 células se cultivaron en una placa de polipropileno de 96 pocillos. Después, se añadió 8 ul de cada compuesto diluido en los pocillos correspondientes por duplicado y se añadió 8 ul de medio con DMSO al 2.5 % a los pocillos de control. Las placas se incubaron en una incubadora a 37 ºC durante 30 min. Las placas recubiertas con anti-CD3 se lavaron dos veces con PBS. Se añadió 92 ul de medio que contenía 1 ug/ml de anti-CD28 a todos los pocillos excepto a los controles no estimulados. En los pocillos no estimulados, se añadió 92 ul de medio. Las placas se incubaron durante la noche a 37 ºC, incubadora de CO<2>al 5 %.

[2959] Al día siguiente, se eliminó 150 ul de sobrenadante de cada pocillo para el ensayo AlphaLISA IL2. De acuerdo con el protocolo del fabricante (Perkin Elmer), se preparó regulador 1X, estándares IL2 (10 conc.), aceptor 2.5X más mezcla de microesferas biotiniladas, 2X microesferas donantes de estreptavidina. A cada pocillo, se añadieron 2.5 ul de estándares o muestras y después se añadieron 10 ul de 2.5X microesferas a cada pocillo a cada pocillo. La placa se selló con sellador de placa de aluminio y se incubó a temperatura ambiente en agitador durante 1 h. Se añadieron 12.5 ul de microesferas donantes de estreptavidina a cada pocillo en un cuarto oscuro. La placa se selló con sellador de placa de aluminio y se incubó a temperatura ambiente en agitador durante 30 min. La placa se leyó en un lector de placas Envision.

[2961] El IC<50>para cada compuesto se determinó a partir de una curva de respuesta a la dosis de diez puntos para todos los compuestos, cada dosis se probó en pocillos duplicados. El IC<50>representa la concentración de un compuesto que muestra 50 % de inhibición de producción de IL-2 en respuesta a las PBMC estimuladas con anti-CD3 anti-CD28 con el compuesto al 50 % de esta en pocillos de control sin compuestos, y se calculó usando software de ajuste de curvas (Graphpad Prism, San Diego, California).

[2962] Ejemplo 4

[2963] Recuperación de la actividad enzimática después de la diálisis

[2964] El ensayo de diálisis se realizó para determinar si un compuesto se une reversiblemente o irreversiblemente al inmunoproteasoma, lo que de esta manera resulta en la inhibición reversible o irreversible de la actividad de proteasoma. Los compuestos que exhiben un modo irreversible de unión no demostrarán retorno significativo alguno de la actividad enzimática después de diálisis exhaustivas. La recuperación parcial o completa de la actividad de proteasoma durante períodos prolongados durante la diálisis es indicativa de la cinética de constante de disociación lenta debido a la formación de un enlace covalente reversible. Para los compuestos rápidamente reversibles la completa recuperación de actividad de proteasoma después de la diálisis debe observarse.

[2965] Una solución que contiene inmunoproteasoma se incubó con un compuesto descrito en la presente divulgación (compuesto de prueba) o (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4-metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2-il)amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolino-acetamido)-4-fenilbutanamido)-pentanamida (compuesto de referencia), un inhibidor covalente irreversible del inmunoproteasoma que se dirige a la treonina catalítica de las subunidades de inmunoproteasoma (ver Kuhn, D. J.,et al. 2007. Potent activity of carfilzomib, a novel, irreversible inhibitor of the ubiquitin-proteasome pathway, against preclinical models of multiple myeloma. Blood, 110(9), 3281-3290). Después de la preincubación, la solución que contiene inmunoproteasoma y el compuesto de prueba o el compuesto de referencia se dializaron a ta en un regulador de 50 mM de Hepes pH 7.5, albúmina sérica bovina al 0.1 %, 5 mM de cloruro de magnesio, 1 mM de ditiotreitol y Triton X-100 al 0.01 % durante 1 día, 2 días y 3 días con un cambio de regulador de diálisis dos veces al día. Después de la diálisis, la actividad enzimática se midió usando el ensayo de actividad de proteasoma basado en Caliper (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA). El nivel de actividad de la solución con el compuesto de prueba o de referencia se comparó con muestras de control (es decir, solución de proteasoma sin inhibidor) también dializadas durante 1 día, 2 días y 3 días con un cambio de regulador de diálisis dos veces al día.

[2966] Ejemplo 5

[2967] Durabilidad de la unión en células

[2968] La durabilidad de la unión de inhibidores de proteasoma se evaluó en células usando ensayos de lavado y el kit de reactivos Proteasome-Glo<TM>. Las células THP-1, células HT-29 o PBMC se incubaron con una serie de 8 veces de dilución de inhibidor durante 2 h. Después de 2 h de incubación, las células se lavaron usando 3 ocasiones de centrifugación seguidas de la resuspensión en medio de cultivo. Después del lavado del inhibidor, las células se devolvieron al cultivo durante 30 minutos, 4 h o 18 h. Después, las células se transfirieron a placas 384 blancas, y se añadió 20 ul de reactivo Proteasome-Glo<TM>a cada pocillo durante 10 minutos. Después, las placas se leyeron en un lector de placas Analyst HT usando el modo de luminiscencia. El porcentaje de inhibición de la actividad se representó como una función de la concentración del compuesto de registro. Después, se calculó el IC<50>para cada compuesto usando el software de GraphPad.

[2971]

[2973] Ejemplo 6

[2974] Durabilidad bioquímica de la unión

[2975] La durabilidad de la unión de inhibidores de proteasoma se evaluó en células usando proteasoma inmunitario y constitutivo purificado y un ensayo de ocupación del sitio activo basado en ELISA llamado Pro-CISE. Aquí, la ocupación de un compuesto de prueba dentro del sitio activo se mide en una modalidad dependiente del tiempo al bloquear la unión de una sonda de alta afinidad al proteasoma. Un regulador de 20 mM de Tris-HCI pH 8, 0.5 mM de EDTA, SDS al 0.03 % se usa para las etapas iniciales. Se incuban 200 nM de compuesto de prueba con 60 nM de proteasoma durante 1 h a ta para facilitar la unión del compuesto. Después, la mezcla se diluye 50 veces y se añade una concentración alta de 5 uM de sonda de unión activa de proteasoma biotinilado (PABP, por sus siglas en inglés) (ver Kirk et al.Meth Mol Biol1172:114 (2014)) a 1, 3, 6 y 24 h después de la dilución. La sonda se unirá irreversiblemente a cualquier sitio de proteasoma que esté disponible después de la disociación de la molécula de prueba, lo que proporciona una lectura de la durabilidad del compuesto de prueba. Las etapas ELISA del procedimiento usan un regulador de solución salina regulada con fosfato, albúmina sérica bovina al 1 %, Tween-20 al 0.1 %. Las placas ELISA recubiertas de estreptavidina se bloquean previamente con regulador de ELISA, el regulador se elimina y se añade lo siguiente: 20 ul de regulador ELISA, 70 ul de guanidina 8M HCI en 20 mM de Tris HCI pH 8.0 con 0.5 mM de EDTA y 10 ul de muestras de proteasoma tratadas con PABP. La mezcla se incuba durante 1 h a ta. Las placas se lavan, se incuban con un anticuerpo primario constitutivo o inmunitario selectivo de subunidad durante la noche a 4 ºC, se lavan, se incuban con anticuerpo secundario durante 2 h a ta, se lavan y se detectan usando la solución del SuperSignal ELISA Pico Kit y la luminiscencia se detecta en un Perkin Elmer Envision. El % de ocupación en cada punto de tiempo se determina mediante normalización a condiciones sin ningún compuesto de prueba (señal máxima) o ningún proteasoma (señal mínima) y la vida media de disociación (t<1/2>) del compuesto se determina por el ajuste del curso temporal a una desintegración exponencial de una fase.

[2976]

[2979] ı76

[2982] ı77

[2985] 

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde:

W es –O-P-Q-C(R<8a>)=C(R<8b>)(R<8c>) o –N(R’)-P-Q-C(R<8a>)=C(R<8b>)(R<8c>)

R’ es H o alquilo opcionalmente sustituido;

P es –alquil-, –alquil-O-alquil-, –alquil-N(R)-, –alquil-aril-N(R)-, –alquil-N(R)-aril-N(R)-, –alquil-O-aril-N(R)-, -alquil-aril-alquil-N(R)-, –alquil-heteroaril-N(R)-, –alquil-cicloalquil-N(R)-, –alquil-O-cicloalquil-N(R)-, –alquil-

N(R)-cicloalquil-N(R)-, –alquil-O-alquil-N(R)-, –alquil-N(R)-alquil-N(R)-,

o

Z y Z<1>son independientemente un enlace covalente, –alquil-, –alquil-O-, –alquil-N(R)-, o –alquil-O-alquil-, en donde cada caso de alquilo está opcionalmente sustituido;

el anillo A con el átomo de nitrógeno del anillo mostrado es un heterociclilo de 4 a 10 miembros mono o multicíclico saturado opcionalmente sustituido;

el anillo J con el átomo de nitrógeno del anillo y el átomo del anillo Y<1>mostrado es un heterociclilo de 4 a 10 miembros saturado opcionalmente sustituido;

Y<1>es C o N;

Z<2>es un enlace covalente o N(R);

cada R es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;

Q es –C(=O)- o –S(=O)<2>-;

cada R<8a>es independientemente hidrógeno, halógeno, o ciano;

cada R<8b>es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; o

cada R<8a>y R<8b>independientemente se toman juntos para formar un enlace; y

cada R<8c>es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido;

R<b1>es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido; y

R<b2>y R<b3>son independientemente hidrógeno o alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido; o

R<b2>y R<b3>junto con el átomo de boro al que se muestran unidos forman un éster borónico cíclico opcionalmente sustituido que tiene 2 a 20 carbonos, y que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos cíclicos adicionales seleccionados de N, O y S;

siempre que cuando W es –O-P-Q-C(R<8a>)=C(R<8b>)(R<8c>), entonces P no es –alquil-N(R)-, –alquil-cicloalquil

(C<3>-C<6>)-N(R)-, alquil-O-alquil-N(R)-, o en donde cada caso de alquilo, y cicloalquilo está opcionalmente sustituido, el anillo A con el átomo de nitrógeno del anillo tal como se muestra es un heterociclilo de cinco a siete miembros monocíclico saturado opcionalmente sustituido con únicamente el nitrógeno mostrado como el heteroátomo del anillo, y en donde Z está conectado al anillo A en un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno del anillo;

siempre que cuando W es –O-P-Q-C(R<8a>)=C(R<8b>)(R<8c>),

y P es

ácido ((R)-1-(((((1R,2S,5S)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((1R,2R,5S)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((1S,2S,5R)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;

ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico;

ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;

ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;

ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(but-2-inoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)etil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acriloil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(ptolil)etil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-acriloil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-3-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acriloil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico; y

ácido ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico.

2. El compuesto de la Fórmula (I) según la reivindicación 1:

o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde:

W es –O-P-Q-C(R<8a>)=C(R<8b>)(R<8c>) o –N(R’)-P-Q-C(R<8a>)=C(R<8b>)(R<8c>);

en donde:

R’ es H o alquilo;

P es –alquil-N(R)-, –alquil-aril-N(R)-, o

Z es un enlace covalente, –alquil-, o –alquil-O-alquil-;

cada R es independientemente hidrógeno o alquilo;

Q es –C(=O)- o –S(=O)<2>-;

R<8a>es hidrógeno o ciano;

R<8b>es hidrógeno o alquilo; o

R<8a>y R<8b>se toman juntos para formar un enlace;

R<8c>es hidrógeno o alquilo que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados de cicloalquilo y heterociclilo, en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, y heterociclilo;

R<b1>es alquilo que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados de cicloalquenilo, arilo y heteroarilo, en donde cada uno de dicho arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados de alquilo, halo, hidroxi, alcoxi, ciano, haloalquilo, –NH<2>, –NH(alquil), y -N(alquil)<2>; y

R<b2>y R<b3>son independientemente hidrógeno o alquilo C<1-6>; o

siempre que cuando W es –O-P-Q-C(R<8a>)=C(R<8b>)(R<8c>),

entonces P no es –alquil-N(R)- o en donde el anillo A con el átomo de nitrógeno del anillo tal como se muestra es un heterociclilo de cinco a siete miembros mono o multicíclico saturado opcionalmente sustituido con únicamente el nitrógeno mostrado como el heteroátomo del anillo, y en donde Z está conectado al anillo A en un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno del anillo; y siempre que el compuesto no es un compuesto seleccionado de:

3. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de este según la reivindicación 1, en donde:

dicho –alquil-N(R)- de P es –(CH<2>)<1-4>N(R)-;

dicho –alquil-aril-N(R)- de P es –(CH<2>)<1-4>-fenil-N(R)-;

dicho –alquil-N(R)-aril-N(R)- de P es –(CH<2>)<1-4>-N(R)-fenil-N(R)-;

dicho –alquil-O-aril-N(R)- de P es –(CH<2>)<1-4>-O-fenil-N(R)-;

dicho –alquil-aril-alquil-N(R)- de P es –(CH<2>)<1-4>-fenil-(CH<2>)<1-4>N(R)-;

dicho –alquil-heteroaril-N(R)- de P es –(CH<2>)<1-4>-heteoaril-N(R)-;

dicho –alquil-O-alquil-N(R)- de P es –(CH<2>)<1-4>-O-(CH<2>)<1-4>N(R)-;

dicho –alquil- de Z en

de P es –(CH<2>)<1-4>-;

dicho –alquil-O- de Z en

de P es –(CH<2>)<1-4>-O-;

dicho –alquil-N(R)- de Z en

dicho –alquil-O-alquil- de Z en

de P es –(CH<2>)<1-4>-O-(CH<2>)<1-4>-;

dicho

en dicho

de P es un heterociclilo mono o multicíclico;

dicho Z<1>en dicho

de P es –(CH<2>)<1-4>-; y

dicho anillo J en dicho

de P es heterociclilo;

en donde cada fenilo y cada heterociclilo está independientemente opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, ciano, haloalquilo, -NH<2>, -NH(alquil), –N(alquil)<2>, heterociclilo, arilo, y heteroarilo.

4. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de este según la reivindicación 1, en donde:

dicho –alquil-N(R)- de P es

dicho –alquil-aril-N(R)- de P es

dicho –alquil-N(R)-aril-N(R)- de P es

dicho –alquil-O-aril-N(R)-de P es

dicho –alquil-aril-alquil-N(R)- de P es

dicho –alquil-heteroaril-N(R)- de P es

dicho –alquil-O-alquil-N(R)- de P es

5. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de este de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3-4, en donde los sustituyentes opcionales de dicho alquilo de R<8c>son 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alcoxi, ciano, –NH<2>, –SH, –C(=O)-alquilo, –C(=O)-O-alquilo, –O-alquil-O-alquilo, –NH(alquil), –NH(cicloalquilo opcionalmente sustituido), –NH(alquil-O-alquil), –N(alquil)<2>, -NH(heterociclilo opcionalmente sustituido), –N(alquil)(heterociclilo opcionalmente sustituido), -N(cicloalquilo opcionalmente sustituido)(heterociclilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; y en donde los sustituyentes opcionales de cada uno de dicho cicloalquilo, heteroarilo, y heterociclilo de R<8c>son 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, ciano, haloalquilo, –NH<2>, –SH, –C(=O)-alquilo, –C(=O)-O-alquilo, –O-alquil-O-alquilo, –NH(alquil), -NH(cicloalquilo opcionalmente sustituido), –NH(alquil-O-alquil), –N(alquil)<2>, –NH(heterociclilo opcionalmente sustituido), -N(alquil)(heterociclilo opcionalmente sustituido), –N(cicloalquilo opcionalmente sustituido)(heterociclilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; o

en donde R<8c>es un alquilo no sustituido o sustituido seleccionado de:

en donde R<8c>es un heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado de:

en donde R<8c>es un cicloalquilo opcionalmente sustituido seleccionado de:

6. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de este de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3-5, en donde R<b1>es alquilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales son 1-2 sustituyentes seleccionados de –O-arilo, –O-heteroarilo, –N(H)-arilo, –N(alquil)-arilo, –N(H)-heteroarilo, -N(alquil)-heteroarilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heterociclenilo, o heteroarilo; en donde cada caso de dicho arilo, heteroarilo, heterociclilo, y heterociclenilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, ciano, –NH<2>, –NH(alquil), -N(alquil)<2>, y heterociclilo; o

en donde dicho R<b1>es alquilo no sustituido o un alquilo sustituido de la fórmula –(CH<2>)<1-2>-R” en donde R” es –O-arilo, –O-heteroarilo, –N(H)-arilo, –N(alquil)-arilo, –N(H)-heteroarilo, –N(alquil)-heteroarilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heterociclenilo, o heteroarilo; en donde cada caso de dicho arilo, heteroarilo, heterociclilo, y heterociclenilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, ciano, –NH<2>, –NH(alquil), –N(alquil)<2>, y heterociclilo; o

en donde dicho R<b1>se selecciona de –CH<2>CH(CH<3>)<2>, –CH<2>C(CH<3>)<3>, –CH<2>-ciclopentenilo, –CH<2>-fenilo, -CH<2>-fenil-metilo, –CH<2>-fenil-etilo, –CH<2>CH<2>-fenilo, –CH<2>-fenil-trifluorometilo, –CH<2>-fluorofenilo, –CH<2>-tiofenilo, -CH<2>-CH<2>-benzofuranilo, –CH<2>CH<2>-bencimidazolilo, –CH<2>CH<2>-dihidroindolilo, –CH<2>-benzofuranilo, –CH<2>-bencimidazolilo, –CH<2>-dihidroindolilo, –CH<2>-O-fenilo, y –CH<2>-N(CH<3>)-fenilo; o

en donde dicho R<b1>se selecciona de –CH<2>CH(CH<3>)<2>, –CH<2>-ciclopentenilo, –CH<2>-fenilo, –CH<2>-feniltrifluorometilo, –CH<2>-fluorofenilo, –CH<2>-fenil-metilo, –CH<2>-fenil-etilo, y –CH<2>-benzofuranilo.

7. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de este de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3-6, en donde R<8a>es hidrógeno o ciano; R<8b>es hidrógeno o alquilo; o R<8a>y R<8b>se toman juntos para formar un enlace covalente; o en donde R<8a>, R<8b>y R<8c>cada uno son hidrógeno; o R<8a>es halógeno, y R<8b>y R<8c>cada uno son hidrógeno.

8. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de este de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R<b2>y R<b3>cada uno son H; o en donde R<b2>y R<b3>junto con el átomo de boro al que se muestran unidos forman un éster borónico cíclico opcionalmente sustituido de la fórmula

9. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de este según la reivindicación 1,

en donde el compuesto es:

ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-acriloilpiperidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borónico; ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico;

ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-(p-tolil)etil)borónico; ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)etil)borónico;

ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)etil)borónico;

ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)etil)borónico;

ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)etil)borónico;

ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)etil)borónico;

ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metil)-3-metilureido)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(3-((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)ureido)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(3-((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)ureido)-2

feniletil)borónico; y

ácido ((R)-1-(3-((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)ureido)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(ptolil)etil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(ptolil)etil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilazetidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)azetidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((R)-1-acriloilazetidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico;

ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)etil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borónico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)etil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-fluoroacriloil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico; ácido (R)-(1-((((7-(2-fluoroacriloil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico; ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

ácido ((1R)-1-((((1-acriloil-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido (R)-(1-((((1-acriloilazetidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((S)-1-((E)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((1R)-1-((((1-acriloil-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((1R)-1-((((1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-((S)-3-oxotetrahidro-3H-oxazolo[3,4-a]pirazin-7(1H)-il)pent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-((R)-3-oxotetrahidro-3H-oxazolo[3,4-a]pirazin-7(1H)-il)pent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)pirrolidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((3R,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((3S,4S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((3S,4S)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((3R,4S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((3R,4R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-((((7-(2-ciano-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((3R,4S)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-(4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-7-il)pent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(ciclopent-1-en-1-il)etil)borónico;

ácido ((R)-1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-((R)-2-metilmorfolino)pent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-(2,2-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(ciclopent-1-en-1-il)etil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(ciclopent-1-en-1-il)etil)borónico;

ácido ((R)-1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-((S)-2-metilmorfolino)pent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-((((7-(2-ciano-4-((2S,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((3S,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((3S,4R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-((((7-(2-ciano-4-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-((S)-2-metilmorfolino)pent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-((R)-2-metilmorfolino)pent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((1R)-1-((((7-(4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-2-ciano-4-metilpent-2-enoil)-7

azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-7-il)pent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((1R)-1-(((((3R)-1-(4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-2-ciano-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((3R,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(2,2-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(ciclopent-1-en-1-il)etil)borónico;

ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borónico; ácido (R)-(1-((((7-(2-fluoroacriloil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico;

ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico; ácido ((1R)-1-((((1-acriloil-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico;

ácido ((R)-1-(((((3S,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico; y ácido ((R)-1-(((((3R,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borónico; un isómero E o Z individual de estos; o

una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.

10. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéutica aceptable de este, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en la inhibición de la Proteasa Multifuncional de Gran Tamaño 2 (LMP2) y/o Proteasa Multifuncional de Gran Tamaño 7 (LMP7).

12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de un trastorno autoinmunitario, un trastorno inflamatorio, y un trastorno hematológico.

13. El compuesto para su uso de la reivindicación 12, en donde la enfermedad se selecciona de lupus, artritis reumatoide, esclerodermia, espondilitis anquilosante, distrofia muscular de Duchene (DMD), distrofia

muscular de Becker (BMD), miopatías inflamatorias idiopáticas (IIM), polimiositis, miositis con cuerpos de inclusión esporádica, dermatomiositis, miopatías necrotizantes inmunomediadas (IMNM), psoriasis, esclerosis múltiple, inflamación intestinal, enfermedad de Behçet, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome de Sjogren, bronquitis, conjuntivitis, pancreatitis, colecistitis, bronquiectasia, estenosis de la válvula aórtica, reestenosis, psoriasis, artritis, fibrosis, infección, isquemia, enfermedad cardiovascular, hepatitis, cirrosis, esteatohepatitis, inflamación hepática, enfermedad de Alzheimer (AD), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Huntington, miositis corporal, miopatía miofibrilar, EICH, y mieloma múltiple.

14. Un compuesto seleccionado de: ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-((R)-2-metilmorfolino)pent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borónico o una sal farmacéuticamente aceptable de este.