ES3073105T3 - Telomerase inhibitor for use in treating a myelodysplastic syndrome - Google Patents

Abstract

Esta divulgación proporciona métodos para tratar el síndrome mielodisplásico (SMD) en un paciente que no ha recibido tratamiento previo con un agente hipometilante (AHM) y lenalidomida, o ambos. El método consiste en administrar al paciente una dosis efectiva de un inhibidor de la telomerasa, como por ejemplo imetelstat o imetelstat sódico. En algunos casos, el paciente tratado se clasifica como SMD de riesgo bajo o intermedio-1 según la escala IPSS y/o presenta SMD recidivante/refractario a los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Inhibidor de la telomerasa para el tratamiento de un síndrome mielodisplásico

[0003] Ámbito de la invención

[0004] La presente solicitud se refiere al tratamiento del síndrome mielodisplásico (tal como el SMD sin deleción 5q de riesgo bajo e intermedio-1 según la escala IPSS) en un paciente que no ha recibido tratamiento previo con un agente hipometilante, lenalidomida o ambos, mediante el uso de un inhibidor de la telomerasa.

[0005] Antecedentes de la invención

[0006] A. Síndromes mielodisplásicos

[0007] Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un conjunto de trastornos que incluyen el cáncer de la sangre y la médula ósea. También incluyen enfermedades como la anemia refractaria, la anemia refractaria con exceso de blastos, la citopenia refractaria con displasia multilinaje, la citopenia refractaria con displasia unilinaje y la leucemia mielomonocítica crónica. Los SMD son un conjunto de trastornos hematológicos que se caracterizan por una producción deficiente de las células sanguíneas de la línea mieloide. En el síndrome mielodisplásico (SMD), las células madre sanguíneas inmaduras (blastos) no se convierten en glóbulos rojos, glóbulos blancos o plaquetas sanos. Los blastos mueren en la médula ósea o poco después de llegar a la sangre, lo que deja menos espacio para que se formen glóbulos blancos, glóbulos rojos y/o plaquetas sanos en la médula ósea.

[0008] El síndrome mielodisplásico (SMD) afecta principalmente a las personas de edad avanzada y se caracteriza por anemia y otras citopenias, así como por un alto riesgo de transformación leucémica (Chesonet al., Blood, 2006,108:419-425). En la práctica clínica, se sospecha la presencia de un síndrome mielodisplásico cuando una anemia sin otra causa aparente se asocia con otras citopenias, un aumento del volumen corpuscular medio o un aumento de la amplitud de la distribución eritrocitaria. El diagnóstico incluye un examen de la médula ósea y estudios citogenéticos. La médula ósea suele presentar hiperproliferación. El diagnóstico se basa en la demostración de displasia eritroide, granulocítica o megacariocítica en el 10 % o más de las células indicadoras (Vardimanet al., Blood, 2009, 114(5):937-951). El SMD puede avanzar con el tiempo. Por ejemplo, los pacientes con síndrome mielodisplásico suelen desarrollar anemia grave y necesitan transfusiones de sangre frecuentes. Las hemorragias y el riesgo de infecciones también se deben a un recuento bajo o a un mal funcionamiento de las plaquetas y los neutrófilos, respectivamente. En algunos casos, la enfermedad empeora y el paciente desarrolla citopenias (recuento sanguíneo bajo) provocadas por una insuficiencia progresiva de la médula ósea. En otros casos, la enfermedad se transforma en leucemia mieloide aguda (LMA). Si el porcentaje global de mieloblastos en la médula ósea supera un umbral determinado (el 20 % según la Organización Mundial de la Salud (OMS) y el 30 % según los subtipos francoestadounidenses-británicos (FAB)), se considera que se ha producido una transformación a LMA. Existen pocas opciones terapéuticas para los pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) de menor riesgo que han sufrido una recaída o que son refractarios a los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE).

[0009] La herramienta pronóstica convencional para evaluar el síndrome mielodisplásico (SMD) es el Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica (International Prognostic Scoring System, IPSS), que clasifica a los pacientes en categorías de riesgo bajo, intermedio-1, intermedio-2 y alto, basándose en varias variables pronósticas, entre las que se incluyen los blastos en la médula ósea, los datos citogenéticos y la presencia de citopenias. La mediana de supervivencia de estos cuatro grupos se ha estimado en 5,7, 3,5, 1,2 y 0,4 años, respectivamente. La mediana de los tiempos en los que el 25 % de los pacientes de estos grupos desarrollaron LMA fue de 9,4, 3,3, 1,1 y 0,2 años, respectivamente (Greenberget al., Blood, 1997, 89(6):2079-2088). A los pacientes con SMD de riesgo bajo e intermedio-1 se les puede denominar pacientes con una enfermedad de "menor riesgo", mientras que a los que padecen SMD de riesgo intermedio-2 y alto se les puede denominar pacientes con una enfermedad de "mayor riesgo".

[0010] En los pacientes de 70 años o más de los países occidentales, la incidencia del síndrome mielodisplásico (SMD) se estima, de forma conservadora, en aproximadamente entre 30 y 40 casos por cada 100000 habitantes al año. Debido al envejecimiento de la población, se prevé que aumente el número de casos de síndrome mielodisplásico. A pesar de la menor tasa de transformación leucémica en los pacientes de menor riesgo, la mayoría de ellos padecen anemia y síntomas relacionados con ella, lo que tiene un impacto significativo en los resultados comunicados por los propios pacientes (Almeidaet al., Leukemia Res., 2017, 52:50-57). Muchos pacientes anémicos con síndrome mielodisplásico (SMD) acaban desarrollando dependencia de las transfusiones de glóbulos rojos ("GR"); los datos sugieren que la sobrecarga de hierro derivada de las transfusiones crónicas de GR puede ser un factor que contribuya a la morbilidad general de la enfermedad (Malcovatiet al., J. Clin. Oncol., 2005, 23:7594-7603; Malcovatiet al., Haematologica, 2006, 91:1588-1590; Steensma D.P., Mayo Clinic Proc., 2015, 90(7):969-983). El análisis de datos retrospectivos de 426 pacientes diagnosticados con SMD según los criterios de la OMS en Italia entre 1992 y 2004 reveló que la necesidad de recibir una transfusión de 2 unidades al mes reduce la esperanza de vida de un paciente con SMD en aproximadamente un 50 % (Malcovatiet al., Haematologica, 2006).

[0011] B. Tratamientos actuales para el síndrome mielodisplásico (SMD) sin deleción 5q de riesgo bajo e intermedio-1 según la escala IPSS

[0012] La estrategia terapéutica para el síndrome mielodisplásico (SMD) se basa en gran medida en la puntuación IPSS. En los pacientes clasificados como de riesgo intermedio-2 o alto según la escala IPSS (SMD de mayor riesgo), cuya mediana de supervivencia sin tratamiento es de solo unos 12 meses, el objetivo del tratamiento es modificar el curso de la enfermedad, evitar la progresión a la LMA y prolongar la supervivencia. En los pacientes clasificados con un riesgo bajo o intermedio-1 según la escala IPSS (SMD de menor riesgo), la supervivencia es mayor, pero muchos pacientes fallecen por causas distintas al SMD. El tratamiento de estos pacientes tiene como objetivo principal paliar las consecuencias de las citopenias y las transfusiones, así como mejorar la calidad de vida (Adeset al., Lancet, 2014, 383(9936): 2239-2252).

[0013] Agentes estimulantes de la eritropoyesis

[0014] En el caso de los pacientes con SMD sin del(5q) de menor riesgo, el tratamiento de primera línea de la anemia suele consistir en el uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) u otros factores de crecimiento hematopoyéticos. Los AEE en dosis altas (por ejemplo, la epoyetina alfa), con o sin factores estimulantes de colonias de granulocitos, han dado lugar a tasas de respuesta eritroide que oscilan entre el 30 % y el 50 %, con una duración media de dos años (id.).Los factores pronósticos favorables clave para la respuesta a los AEE son una necesidad baja o nula de transfusiones de glóbulos rojos (<2 unidades de concentrado de glóbulos rojos al mes) y un nivel sérico bajo de eritropoyetina (≤500 unidades/l) (Hellstrom-Lindberget al., Br. J. Haematol., 2003, 120(6):1037-1046). Los estudios han demostrado que los AEE no influyen en el riesgo de progresión hacia un síndrome mielodisplásico (SMD) de mayor riesgo y hacia la leucemia mieloide aguda (LMA), y apuntan claramente a que podrían incluso mejorar la supervivencia en los SMD de menor riesgo, en comparación con la transfusión de glóbulos rojos sola (García-Maneroet al., J. Clin. Oncol., 2011, 29(5):516-523). En ausencia de una progresión concomitante hacia un SMD de mayor riesgo o una LMA, se observó que los pacientes que presentaban refractariedad primaria a los AEE o que recayeron en los 6 meses siguientes a la consecución de la respuesta tenían un riesgo relativamente alto de transformación en LMA (un 23,1 %) y una supervivencia corta (mediana de 3 años), mientras que los pacientes que respondieron al tratamiento y recayeron más allá de los 6 meses tuvieron un resultado más favorable tras el fracaso, con un riesgo de LMA del 9 % a los 7 años y una mediana de supervivencia global de 4,5 años (Kelaidiet al., Leukemia, 2013, 27(6):1283-1290).

[0015] En Estados Unidos no existe ningún tratamiento aprobado para los pacientes con SMD sin del(5q) de menor riesgo que no responden a los AEE; además, las opciones terapéuticas tras el fracaso del tratamiento con AEE son limitadas. La mayoría de los pacientes con SMD de menor riesgo acabarán necesitando transfusiones de glóbulos rojos a largo plazo, lo que suele ir acompañado de una sobrecarga de hierro (Adeset al., Lancet, 2014; Fenauxet al., Blood, 2013, 121:4280-4286; Steensmaet al., Mayo Clinic Proc., 2015). Se ha demostrado que la esperanza de vida de los pacientes con SMD está inversamente relacionada con la carga transfusional de glóbulos rojos (Malcovatiet al., Haematologica, 2006). Los pacientes con anemia crónica a pesar de recibir transfusiones frecuentes de glóbulos rojos pueden correr el riesgo de sufrir morbilidades asociadas (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, caídas, fatiga) y una menor calidad de vida (Crawfordet al., Cancer, 2002, 95:888-895).

[0016] Agentes hipometilantes

[0017] Los agentes hipometilantes ("hypomethylating agents", HMA) (por ejemplo, la azacitidina y la decitabina) han sido aprobados como tratamientos para todos los subtipos de la clasificación franco-estadounidense-británica (FAB), lo que incluye a algunos pacientes con SMD de menor riesgo. Si bien estos fármacos reducen la necesidad de transfusiones en los pacientes con SMD de mayor riesgo, no hay pruebas que demuestren una mejora de los resultados a largo plazo en los pacientes de menor riesgo que reciben HMA tras el fracaso del tratamiento con AEE. En un estudio retrospectivo de 1698 pacientes con SMD de menor riesgo sin del(5q) tratados con AEE, los pacientes que recibieron tratamiento posterior con HMA (n = 194) tras el fracaso de los AEE no experimentaron una mejora significativa en la supervivencia global a cinco años (Parket al., J. Clin. Oncol., 2017, 35(14):1591-1597). Según otros informes, en cohortes de pacientes con SMD de menor riesgo que dependen de transfusiones tras el fracaso del tratamiento con AEE, la azacitidina induce la TI de glóbulos rojos en aproximadamente entre el 14 % y el 33 % de los pacientes (Filiet al., Clin. Cancer Res., 2013, 19:3297-3308; Thepotet al., Haematologica, 2016, 101:918-925; Tobiassonet al., Blood Cancer J., 2014: 4, e189). Dado el beneficio limitado y los efectos tóxicos observados (neutropenia, infección), no se puede recomendar la azacitidina como tratamiento para estos pacientes (Tobiassonet al., Blood Cancer J., 2014). Lenalidomida

[0018] La anomalía cromosómica del(5q) se observa en entre el 10 % y el 15 % de los pacientes con SMD y se asocia a un pronóstico favorable (Olivaet al., Ann. Hematol., 2013, 92(1):25-32). El tratamiento con lenalidomida permite que aproximadamente dos tercios de estos pacientes dejen de necesitar transfusiones (Adeset al., Lancet, 2014; Fenauxet al., Blood, 2013, 121(21):4280-4286). En un estudio de fase III, no se alcanzó la mediana de la duración de la TI (mediana de seguimiento: 1,55 años) (Fenauxet al., Blood, 2011, 118(14):3765-3776). La mielosupresión fue la toxicidad de grado 3 o 4 notificada con mayor frecuencia, por lo que es necesario realizar un seguimiento exhaustivo de los recuentos sanguíneos durante las primeras semanas del tratamiento con lenalidomida (id.).

[0019] La lenalidomida también se ha estudiado como tratamiento para el síndrome mielodisplásico (SMD) sin del(5q) dependiente de transfusiones, que representa entre el 85 % y el 90 % de los casos de SMD. La mayoría de estos pacientes no responden a la lenalidomida. La toxicidad hematológica (es decir, neutropenia y trombocitopenia) fue más leve que en los pacientes con SMD del(5q) (Loiseauet al., Exp. Hematol., 2015, 43(8):661-672). Al igual que en el caso de los HMA, no se ha demostrado que el tratamiento con lenalidomida tras el fracaso de los AEE mejore significativamente la supervivencia global cuando se utiliza para tratar a pacientes con SMD sin del(5q) de menor riesgo (Parket al., J. Clin. Oncol., 2017).

[0020] Otras opciones de tratamiento

[0021] Aunque la terapia inmunosupresora es una opción terapéutica para determinados pacientes de menor riesgo sin deleción 5q, no se observó ningún efecto significativo sobre la supervivencia sin transformación; además, se han notificado acontecimientos adversos, entre ellos toxicidad hematológica y acontecimientos adversos graves asociados, como hemorragias e infecciones (Almeida ., Leukemia Res., 2017).El trasplante alogénico de células madre suele reservarse para pacientes con SMD de mayor riesgo que se encuentran en buen estado de salud, pero puede considerarse una opción para determinados pacientes de menor riesgo, como aquellos de entre 60 y 70 años con SMD de riesgo intermedio-1 según la escala IPSS, citogenética de mal pronóstico o elevación persistente de blastos, si las opciones terapéuticas alternativas resultan ineficaces (id.).

[0022] En la actualidad, las opciones terapéuticas disponibles para los pacientes con SMD sin del(5q) de menor riesgo son limitadas una vez que ha fracasado el tratamiento de primera línea con AEE y los pacientes pasan a depender de transfusiones de glóbulos rojos. El tratamiento con HMA o lenalidomida tiene una eficacia limitada en esta población de pacientes y no se ha demostrado que tenga un efecto significativo sobre la supervivencia global. La inmunoterapia y el trasplante alogénico de células madre se reservan para subgrupos reducidos y selectos de pacientes con una enfermedad y unas características específicas. En el caso de los pacientes con SMD sin del(5q) de menor riesgo que han sufrido una recaída o son refractarios al tratamiento con AEE, existe la necesidad de contar con opciones terapéuticas que retrasen o eviten la dependencia de las transfusiones y los riesgos asociados. El documento WO 2015/069758 describe el uso de inhibidores de la telomerasa para tratar neoplasias hematológicas. Tefferiet al., Blood Cancer J., 2016, 6(e405)) describen el tratamiento con imetelstat en la anemia refractaria con sideroblastos en anillo, con o sin trombocitosis.

[0023] Breve sumario de la invención

[0024] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Las referencias a los procedimientos de tratamiento que figuran en los párrafos siguientes de la presente descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención destinados a ser utilizados en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para el diagnóstico). La invención proporciona el uso de inhibidores de la telomerasa, como, por ejemplo, el imetelstat, en el tratamiento del síndrome mielodisplásico (SMD) en un sujeto que no ha recibido tratamiento previo con un agente hipometilante (HMA) o con lenalidomida. En consecuencia, se proporcionan procedimientos para el tratamiento del síndrome mielodisplásico (SMD) en un sujeto que no ha recibido tratamiento previo con un agente hipermetilante (HMA), lenalidomida o ambos. El presente procedimiento incluye administrar al sujeto una cantidad eficaz de un inhibidor de la telomerasa. En algunos casos, se clasifica al sujeto como portador de un síndrome mielodisplásico (SMD) de riesgo IPSS bajo o intermedio-1 y/o de un SMD recidivante o refractario al tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE). En algunos casos, el inhibidor de la telomerasa es el imetelstat sódico.

[0025] Una realización de la invención es un procedimiento para el tratamiento de un síndrome mielodisplásico (SMD) que comprende la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de un inhibidor de la telomerasa, en el que el sujeto no ha recibido tratamiento previo con un agente seleccionado entre un agente hipometilante (HMA), lenalidomida y una combinación de ambos. Otra realización de la invención es un procedimiento para el tratamiento de un síndrome mielodisplásico (SMD) que consiste en administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un inhibidor de la telomerasa, en el que dicho sujeto no ha recibido tratamiento previo con un agente seleccionado entre un HMA y la lenalidomida. En determinadas realizaciones, el síndrome mielodisplásico (SMD) es un SMD recidivante o refractario. En una realización, el síndrome mieloide (SMD) es un SMD recidivante o refractario al tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE).

[0026] El sujeto puede ser dependiente de transfusiones. En una realización, el sujeto dependiente de transfusiones tiene una necesidad de transfusiones de aproximadamente cuatro unidades o más durante las ocho semanas previas a la administración del inhibidor de la telomerasa.

[0027] El sujeto también puede ser un paciente humano sin del5q. Como alternativa, o, además, el sujeto también puede clasificarse como un sujeto con síndrome mielodisplásico (SMD) de riesgo IPSS bajo o intermedio-1. En determinadas realizaciones, el sujeto se clasifica como un sujeto con SMD de riesgo IPSS bajo o intermedio-1 y no presenta la deleción del5q. En algunas realizaciones de la invención, el síndrome mielodisplásico (SMD) es recidivante o refractario, y el sujeto se clasifica como un sujeto con SMD de riesgo IPSS bajo o intermedio-1.

[0028] En determinadas realizaciones, el sujeto no ha recibido tratamiento previo con lenalidomida. En otras realizaciones, el sujeto no ha recibido tratamiento previo con HMA. El HMA puede ser la decitabina, la azacitidina o ambas. Por consiguiente, en una realización, el sujeto no ha recibido tratamiento previo con decitabina. En otra realización, el sujeto no ha recibido tratamiento previo con azacitidina (también conocida como 5-azacitidina o azacitidina).

[0030] Otra realización de la invención es un inhibidor de la telomerasa, como, por ejemplo, imetelstat, para su uso en el tratamiento de un síndrome mielodisplásico (SMD) en un sujeto que no ha recibido tratamiento previo con un agente seleccionado entre un agente hipometilante (HMA), lenalidomida y una combinación de ambos. Como alternativa, el sujeto no ha recibido tratamiento previo con un agente seleccionado de un agente hipometilante (HMA) y la lenalidomida. En una realización, el sujeto no ha recibido tratamiento previo con lenalidomida. En otra realización, el HMA se selecciona entre la decitabina y la azacitidina, y el sujeto no ha recibido tratamiento previo con decitabina ni con azacitidina. El sujeto también puede no haber recibido tratamiento previo ni con decitabina ni con azacitidina. El SMD puede ser un SMD recidivante o refractario, incluido el SMD recidivante o refractario a los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE). En determinadas realizaciones, el sujeto se clasifica como un sujeto con SMD de riesgo IPSS bajo o intermedio-1. El sujeto también puede ser dependiente de transfusiones, un paciente humano sin del5q, o ambas cosas. En otras variantes, el sujeto es un sujeto dependiente de transfusiones y ha necesitado unas 4 unidades o más de transfusión durante las 8 semanas previas a la administración del inhibidor de la telomerasa. En otras variantes, el sujeto se clasifica como un sujeto con SMD de riesgo IPSS bajo o intermedio-1 y no presenta la deleción del5q. Por otra parte, el SMD es un SMD recidivante o refractario y el sujeto se clasifica como un sujeto con SMD de riesgo IPSS bajo o intermedio-1.

[0032] Otra realización más de la invención consiste en el uso de un inhibidor de la telomerasa, como, por ejemplo, el imetelstat, para tratar un síndrome mielodisplásico (SMD) en un sujeto que no ha recibido tratamiento previo con un agente seleccionado entre un agente hipometilante (HMA), la lenalidomida y una combinación de ambos. Entre dichos usos se incluye también el uso del inhibidor de la telomerasa en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome mielodisplásico (SMD) en un sujeto que no ha recibido tratamiento previo con un agente seleccionado entre un agente hipometilante (HMA), la lenalidomida o una combinación de ambos. Otra realización de la invención consiste en el uso de un inhibidor de la telomerasa, como, por ejemplo, el imetelstat, para tratar un síndrome mielodisplásico (SMD) en un paciente humano sin deleción 5q. Entre dichos usos se incluye también el uso del inhibidor de la telomerasa en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome mielodisplásico (SMD) en un paciente humano sin deleción 5q. En determinadas realizaciones de los usos, el sujeto no ha recibido tratamiento previo con un agente seleccionado entre un agente hipometilante (HMA) y la lenalidomida. El HMA puede elegirse entre la decitabina y la azacitidina. El sujeto puede no haber recibido tratamiento previo con: (a) lenalidomida; (b) decitabina o azacitidina; (c) decitabina y azacitidina; (d) lenalidomida y decitabina o azacitidina, o ambas. El SMD puede ser un SMD recidivante o refractario, incluido el SMD recidivante o refractario a los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE). En determinadas realizaciones, el sujeto puede clasificarse como un sujeto con SMD de riesgo IPSS bajo o intermedio-1 y también puede ser dependiente de transfusiones, un paciente humano sin deleción 5q, o ambas cosas. En otras realizaciones, el sujeto es un sujeto dependiente de transfusiones y ha necesitado unas 4 unidades o más de transfusión durante las 8 semanas previas a la administración del inhibidor de la telomerasa. En otras realizaciones, el sujeto se clasifica como un sujeto con SMD de riesgo IPSS bajo o intermedio-1 y no presenta la deleción del5q. Por otra parte, el SMD es un SMD recidivante o refractario y el sujeto se clasifica como un sujeto con SMD de riesgo IPSS bajo o intermedio-1.

[0034] El inhibidor de la telomerasa puede ser imetelstat o imetelstat sódico. En otras realizaciones, el inhibidor de la telomerasa es imetelstat, así como sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. En determinadas realizaciones, el imetelstat se administra durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más de 8 ciclos de dosificación, y cada ciclo comprende: la administración intravenosa de aproximadamente 7-10 mg/kg de imetelstat una vez cada cuatro semanas; la administración intravenosa de aproximadamente 7-10 mg/kg de imetelstat una vez a la semana durante cuatro semanas; la administración intravenosa de aproximadamente 2,5-10 mg/kg de imetelstat una vez cada tres semanas, o la administración intravenosa de aproximadamente 0,5-9,4 mg/kg de imetelstat una vez cada cuatro semanas. En una realización, cada ciclo de dosificación consiste en la administración intravenosa de aproximadamente 7-10 mg/kg de imetelstat, o, como alternativa, de aproximadamente 7,5 mg/kg, una vez cada cuatro semanas.

[0036] En una realización del inhibidor de la telomerasa para su uso en el tratamiento de un síndrome mielodisplásico (SMD), dicho inhibidor es el imetelstat. Del mismo modo, en una realización de un inhibidor de la telomerasa, dicho inhibidor es el imetelstat. En cualquiera de las realizaciones, el uso puede consistir en la administración durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más de 8 ciclos de dosificación. En esta realización, el ciclo de dosificación puede comprender: la administración intravenosa de aproximadamente 7-10 mg/kg de imetelstat una vez cada cuatro semanas; la administración intravenosa de aproximadamente 7-10 mg/kg de imetelstat una vez a la semana durante cuatro semanas; la administración intravenosa de aproximadamente 2,5-10 mg/kg de imetelstat una vez cada tres semanas; o la administración intravenosa de aproximadamente 0,5-9,4 mg/kg de imetelstat una vez cada cuatro semanas. Por consiguiente, en una realización, cada ciclo de dosificación consiste en la administración intravenosa de aproximadamente 7-10 mg/kg de imetelstat una vez cada cuatro semanas. En otra realización, cada ciclo de dosificación consiste en la administración intravenosa de aproximadamente 7,5 mg/kg de imetelstat una vez cada cuatro semanas.

[0038] Breve descripción de los dibujos

[0039] El sumario anterior, así como la siguiente descripción detallada de la invención, se comprenderán mejor si se consideran junto con las figuras adjuntas. Con el fin de ilustrar la invención, las figuras muestran realizaciones de la presente invención. No obstante, debe entenderse que la invención no se limita a las disposiciones, ejemplos y medios concretos que se muestran.

[0040] Las figuras 1A y 1B muestran gráficos en cascada del intervalo sin transfusiones más largo (figura 1A) y la variación absoluta en la cantidad de transfusiones en el mejor intervalo de 8 semanas (figura 1B) en un estudio sobre el imetelstat sódico en pacientes dependientes de transfusiones ("transfusion-dependent", TD) de glóbulos rojos (GR), tal y como se describe en la sección experimental del presente documento. HI-E = mejora hematológica eritroide basada en un aumento de la hemoglobina de al menos 1,5 g/dl por encima del nivel previo al tratamiento durante al menos 8 semanas o en una reducción de al menos 4 unidades de transfusión de glóbulos rojos cada 8 semanas, en comparación con la carga transfusional de GR previa (criterio adaptado del IWG 2006); HI-E Hb = HI-E con un aumento sostenido de la hemoglobina de al menos 1,5 g/dl a lo largo de 8 semanas; TI = independencia transfusional; TR = reducción de las transfusiones en al menos 4 unidades a lo largo de 8 semanas.

[0041] La figura 2 muestra un ejemplo de un historial hematológico y el calendario de administración de imetelstat sódico de un respondedor con independencia transfusional (TI) a las 24 semanas.

[0042] Las figuras 3A y 3B muestran gráficos en cascada del intervalo sin transfusiones más largo (figura 3A) y la variación absoluta en la cantidad de transfusiones en el mejor intervalo de 8 semanas (figura 3B) en un estudio sobre el imetelstat sódico en pacientes dependientes de transfusiones ("transfusion-dependent", TD) de glóbulos rojos (GR), tal y como se describe en la sección experimental del presente documento. HI-E = mejora hematológica eritroide basada en un aumento de la hemoglobina de al menos 1,5 g/dl por encima del nivel previo al tratamiento durante al menos 8 semanas o en una reducción de al menos 4 unidades de transfusión de glóbulos rojos cada 8 semanas en comparación con la carga transfusional de glóbulos rojos previa (criterio adaptado del IWG 2006); TI = independencia transfusional; TR = reducción de las transfusiones en al menos 4 unidades a lo largo de 8 semanas.

[0043] La figura 4 muestra los resultados de eficacia en los subgrupos de EPO y RS.

[0044] La figura 5 muestra un ejemplo de un historial hematológico y el calendario de administración de imetelstat sódico durante un máximo de 115 semanas en un respondedor con independencia transfusional (TI) a las 24 semanas.

[0045] La figura 6 muestra los niveles de hemoglobina y la dosis de imetelstat sódico en pacientes con TI duradera.

[0046] Descripción detallada de la invención

[0047] La presente solicitud describe procedimientos para el tratamiento del síndrome mielodisplásico (SMD) en un sujeto que no ha recibido tratamiento previo con un agente hipometilante (HMA), lenalidomida o ambos, mediante la administración de una cantidad eficaz de un inhibidor de la telomerasa, como el imetelstat. En algunos casos, el sujeto tratado se clasifica como portador de: SMD de riesgo bajo según el IPSS, SMD de riesgo intermedio-1 según el IPSS, SMD con recaída tras tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE), SMD refractario a la MS, o una combinación de estos. El sujeto también puede no presentar la deleción 5q. En aras de la claridad de la descripción, y sin que ello suponga una limitación, la descripción detallada de la invención se divide en subsecciones que describen o ilustran determinadas características, realizaciones o aplicaciones de la presente invención.

[0048] A. Definiciones

[0049] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "aproximadamente", cuando se refiere a un valor medible, tal como una cantidad, una duración temporal y similares, pretende abarcar variaciones de entre ±20 % y ±0,1 %, preferentemente ±20 % o ±10 %, más preferentemente ±5 %, aún más preferentemente ±1 %, y aún más preferentemente ±0,1 % respecto al valor especificado, ya que dichas variaciones son adecuadas para llevar a cabo los procedimientos descritos.

[0050] La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que es apta para su administración a un paciente, tal como un mamífero (sales cuyos contraiones presentan un perfil de seguridad aceptable para los mamíferos en una pauta posológica determinada). Dichas sales pueden obtenerse a partir de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Una "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto, las cuales se derivan de diversos contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica e incluyen, a título meramente ilustrativo, el sodio y similares; y, cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, las sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, como el clorhidrato y similares. Entre las sales farmacéuticamente aceptables de interés se incluyen, entre otras, las sales de aluminio, amonio, arginina, bario, benzatina, calcio, colinato, etilendiamina, lisina, litio, magnesio, meglumina, procaína, potasio, sodio, trometamina, N-metilglucamina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, etanolamina, piperazina, zinc, diisopropilamina, diisopropiletilamina, trietilamina y trietanolamina.

[0051] La expresión "sales de los mismos" se refiere a un compuesto que se forma cuando un protón de un ácido es sustituido por un catión, tal como un catión metálico o un catión orgánico, entre otros. Preferentemente, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable. A modo de ejemplo, las sales de los compuestos del presente documento incluyen aquellas en las que el compuesto se protona mediante un ácido inorgánico u orgánico para formar un catión, siendo la base conjugada de dicho ácido inorgánico u orgánico el componente aniónico de la sal. Entre las sales de interés se incluyen, entre otras, las sales de aluminio, amonio, arginina, bario, benzatina, calcio, cesio, colinato, etilendiamina, litio, magnesio, meglumina, procaína, N-metilglucamina, piperazina, potasio, sodio, trometamina, zinc, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, etanolamina, piperazina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, trietilamina y trietanolamina. Se entiende que, en el caso de cualquiera de las estructuras oligonucleotídicas presentadas en el presente documento incluyan un esqueleto formado por enlaces internucleosídicos, dichos oligonucleótidos también pueden presentarse en cualquier forma salina conveniente. En algunas realizaciones, se representan las formas ácidas de los enlaces internucleosídicos por motivos de simplicidad. En algunos casos, la sal del compuesto de la presente descripción es una sal de catión monovalente. En algunos casos, la sal del compuesto de la presente descripción es una sal de cationes divalentes. En algunos casos, la sal del compuesto de la presente descripción es una sal de un catión trivalente. El término "solvato" se refiere a un complejo formado por la unión de moléculas de disolvente con moléculas o iones del soluto. El disolvente puede ser un compuesto orgánico, un compuesto inorgánico o una mezcla de ambos. Algunos ejemplos de disolventes son, entre otros, el metanol, la N,N-dimetilformamida, el tetrahidrofurano, el dimetilsulfóxido y el agua. Cuando el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato.

[0052] Los términos "estereoisómero" y "estereoisómeros" se refieren a compuestos que tienen la misma conectividad atómica, pero una disposición espacial diferente de los átomos. Entre los estereoisómeros se incluyen, por ejemplo, los isómeros cis-trans, los isómeros E y Z, los enantiómeros y los diastereómeros. En cuanto a cualquiera de los grupos descritos en el presente documento que contengan uno o más sustituyentes, se entiende, por supuesto, que dichos grupos no contienen ninguna sustitución ni patrones de sustitución que sean estéricamente inviables o sintéticamente inviables. Se pretende que todos los estereoisómeros queden incluidos dentro del alcance de la presente divulgación.

[0053] Un experto en la materia reconocería que son posibles otras disposiciones tautoméricas de los grupos descritos en el presente documento. Se entiende que todas las formas tautoméricas de un compuesto del presente documento quedan incluidas en una estructura en la que se describe una posible disposición tautomérica de los grupos del compuesto, aunque no se indique específicamente.

[0054] Se pretende incluir un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable de un tautómero de un estereoisómero de un compuesto de la presente descripción. Se pretende que estos se incluyan dentro del alcance de la presente divulgación.

[0055] Antes de describir con mayor detalle determinadas realizaciones, debe entenderse que la presente invención no se limita a las realizaciones descritas, ya que estas pueden, por supuesto, variar. Cabe señalar, asimismo, que la terminología utilizada en el presente documento tiene por único fin describir determinadas realizaciones y no pretende ser limitativa, ya que el alcance de la presente invención vendrá delimitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.

[0056] Cuando se indica un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, expresado con una precisión de una décima parte de la unidad del límite inferior, salvo que el contexto indique claramente lo contrario, comprendido entre el límite superior y el límite inferior de dicho intervalo, así como cualquier otro valor indicado o intermedio dentro de ese intervalo, está incluido en la invención. Los límites superior e inferior de estos intervalos más reducidos pueden incluirse de forma independiente en dichos intervalos y también están comprendidos en la invención, sin perjuicio de cualquier límite específicamente excluido del intervalo indicado. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos límites, la invención también abarca los intervalos que excluyen uno o ambos de dichos límites.

[0057] Salvo que se indique lo contrario, todos los términos y expresiones técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el que les atribuye habitualmente un experto en la materia a la que pertenece la presente invención. Aunque para la aplicación o el ensayo de la presente invención también pueden utilizarse procedimientos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, a continuación se describen procedimientos y materiales ilustrativos representativos.

[0058] La cita de cualquier publicación tiene por objeto indicar su divulgación con anterioridad a la fecha de presentación y no debe interpretarse como una admisión de que la presente invención no tiene derecho a antedatarse respecto a dicha publicación en virtud de una invención anterior. Además, las fechas de publicación indicadas pueden diferir de las fechas de publicación reales, por lo que podría ser necesario confirmarlas por medios independientes.

[0059] Cabe señalar que, tal y como se utilizan en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, los artículos "un", "una", "el" y "la" en singular incluyen los referentes en plural, salvo que el contexto indique claramente lo contrario. Cabe señalar, además, que las reivindicaciones pueden redactarse de manera que se excluya cualquier elemento opcional. Por lo tanto, la presente declaración pretende servir de base previa para el uso de términos exclusivos como "únicamente", "solo" y similares en relación con la redacción de los elementos de las reivindicaciones, o para el uso de una limitación "negativa".

[0060] Cada una de las realizaciones individuales descritas e ilustradas en el presente documento cuenta con componentes y características discretos que pueden separarse o combinarse fácilmente con las características de cualquiera de las demás realizaciones sin apartarse del alcance de la presente invención. Cualquier procedimiento descrito puede llevarse a cabo siguiendo el orden de los pasos descritos o en cualquier otro orden que sea lógicamente posible. Tal y como se utiliza a lo largo del texto, "SMD" hace referencia al síndrome mielodisplásico o a los síndromes mielodisplásicos.

[0061] B. Tratamiento

[0062] Entre los aspectos de la presente divulgación se incluyen procedimientos para tratar un síndrome mielodisplásico (SMD) con un inhibidor de la telomerasa en un sujeto que no ha recibido tratamiento previo con agentes concretos, por ejemplo,un agente seleccionado entre un agente hipometilante (HMA) y lenalidomida. Se considera que un sujeto no ha recibido tratamiento previo si nunca se ha sometido a ese tratamiento concreto para una enfermedad. El tratamiento con imetelstat de pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) recidivante o refractario al tratamiento con AEE puede mejorar los resultados clínicos, incluida una menor incidencia de anemia.

[0063] El sujeto es un mamífero que necesita tratamiento contra el cáncer. Por lo general, el sujeto es un paciente humano. En algunas realizaciones de la invención, el sujeto puede ser un mamífero no humano, tal como un primate no humano, un modelo animal (por ejemplo, animales como ratones y ratas utilizados en el cribado, la caracterización y la evaluación de medicamentos) y otros mamíferos. En el presente documento, los términos "paciente", "sujeto" e "individuo" se utilizan indistintamente.

[0064] Tal y como se utiliza en el presente documento, y como es bien conocido en la técnica, el término "tratamiento" se refiere a un procedimiento destinado a obtener resultados beneficiosos o deseados, incluidos los resultados clínicos. A efectos de la presente invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, entre otros, el alivio o la mejoría de uno o más síntomas, la disminución del alcance de la enfermedad, la estabilización de un estado patológico (es decir, que no empeora), la prevención de la diseminación de una enfermedad, el retraso o el freno de la progresión de una enfermedad, la mejoría o la paliación del estado patológico, y la remisión (total o parcial), tanto si es detectable como si no es detectable. El término "tratamiento" también puede referirse a la prolongación de la supervivencia, en comparación con la supervivencia prevista en caso de no recibir tratamiento.

[0065] En determinados casos, el presente procedimiento proporciona una respuesta terapéutica mejorada en aquellos sujetos que no han recibido tratamiento previo con un agente hipometilante (HMA) o con lenalidomida, en comparación con los sujetos que sí lo han recibido. Por "respuesta terapéutica mejorada" se entiende una mejora estadísticamente significativa en un criterio de valoración primario o secundario del tratamiento del SMD o la mejoría de uno o más síntomas del SMD (por ejemplo, tal y como se describe en el presente documento), por ejemplo,la tasa y/o la duración de la independencia de transfusiones de glóbulos rojos (GR), o la tasa de mejora hematológica (HI) en relación con un control adecuado. En algunos casos, los presentes procedimientos proporcionan un efecto terapéutico de independencia de la transfusión de glóbulos rojos (GR), por ejemplo, con una duración de 4 semanas o más, tal como 5 semanas o más, 6 semanas o más, 7 semanas o más, 8 semanas o más, 9 semanas o más, 10 semanas o más, 12 semanas o más, 16 semanas o más, 20 semanas o más, 24 semanas o incluso más. En algunos casos, el tiempo hasta la TI y/o la duración de la TI mejoran considerablemente. En determinados casos, el presente procedimiento proporciona una duración de la TI de 24 semanas o más, como, por ejemplo, 30 semanas o más, 36 semanas o más, 42 semanas o más, 48 semanas o más, 60 semanas o más, o incluso más.

[0066] Un agente hipometilante (HMA) es un agente que inhibe la metilación del ADN, por ejemplo, al bloquear la actividad de la ADN metiltransferasa (inhibidores de la ADN metiltransferasa/inhibidores de la DNMT). Entre los HMA de interés se incluyen, entre otros, la decitabina (número de registro CAS: 2353-33-5; 5-aza-2'-desoxicitidina) y la azacitidina (número de registro CAS: 320-67-2, 5-azacitidina). En algunos casos, el sujeto no ha recibido tratamiento previo con decitabina. En algunos casos, el sujeto no ha recibido tratamiento previo con azacitidina. En otros casos, el sujeto no ha recibido tratamiento previo ni con decitabina ni con azacitidina.

[0067] La lenalidomida es un fármaco que se utiliza para tratar diversos trastornos inflamatorios y tipos de cáncer, entre ellos el mieloma múltiple y el síndrome mielodisplásico. La lenalidomida (número de registro CAS: 191732-72-6; 2,6-piperidindiona, 3-(4-amino-1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il)-); 3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona) es un derivado de la talidomida. La lenalidomida presenta diversos mecanismos de acción que le confieren una amplia gama de actividades biológicas que pueden aprovecharse para tratar diversos tipos de cánceres hematológicos y de tejidos sólidos.

[0068] La deleción 5q (del5q) se refiere a una anomalía cromosómica que se encuentra en determinadas formas de sujetos con SMD (Ademaet al., Haematologica, diciembre de 2013, 98(12): 1819-1821; Soleet al., Haematologica, 2005, 90(9): 1168-1178). En la presente invención, el sujeto es un paciente humano que no presenta la deleción 5q. Un sujeto sin del5q es aquel que no presenta la anomalía cromosómica del5q. En algunos casos, el sujeto que no presenta la deleción 5q es un ser humano.

[0069] En determinados casos, el sujeto no ha recibido tratamiento previo con ningún agente hipometilante (HMA) ni con lenalidomida y no presenta la anomalía cromosómica del(5q) (por ejemplo, no es del5q). En algunos casos, el sujeto que no presenta la deleción 5q es un ser humano.

[0070] C. Síndrome mielodisplásico (SMD)

[0071] El síndrome mielodisplásico ("SMD") es un grupo de enfermedades que incluye cánceres de la sangre y la médula ósea, que, en algunos casos, pueden caracterizarse por citopenias derivadas de una hematopoyesis ineficaz. Los procedimientos descritos permiten tratar diversos tipos de síndrome mielodisplásico (SMD), entre los que se incluyen, entre otros, enfermedades como la anemia refractaria, la anemia refractaria con exceso de blastos, la citopenia refractaria con displasia multilinaje, la citopenia refractaria con displasia unilinaje, la leucemia mielomonocítica crónica, el SMD con deleción 5q aislada y el SMD no clasificable.

[0072] El síndrome mielodisplásico (SMD) se caracteriza por una mieloproliferación clonal derivada de clones de células progenitoras malignas que presentan telómeros más cortos y múltiples anomalías genéticas clonales. La actividad telomerasa (TA) y la expresión de la transcriptasa inversa de la telomerasa humana (hTERT) aumentan significativamente en el síndrome mielodisplásico (SMD) y pueden influir en la desregulación del crecimiento celular, lo que da lugar a una proliferación continua e incontrolada de clones de células progenitoras malignas. Los niveles elevados de TA y hTERT, así como una menor longitud de los telómeros, son factores de mal pronóstico en pacientes con SMD de bajo riesgo, lo que se traduce en una menor supervivencia global. Las opciones terapéuticas para la anemia en los síndromes mielodisplásicos (SMD) de menor riesgo que han recaído tras el tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) o que son refractarios a dicho tratamiento son limitadas. El tratamiento dirigido a los clones del síndrome mielodisplásico (SMD) con imetelstat puede mejorar los resultados clínicos, incluida la anemia, en pacientes con SMD recidivante o refractario al tratamiento con AEE.

[0073] En algunas realizaciones, los procedimientos descritos se utilizan para aliviar al menos un síntoma asociado al síndrome mielodisplásico, como, por ejemplo, la anemia refractaria, la anemia refractaria con exceso de blastos, la citopenia refractaria con displasia multilinaje, la citopenia refractaria con displasia unilinaje y la leucemia mielomonocítica crónica. En algunas realizaciones, los síntomas incluyen dificultad para respirar, fatiga, debilidad, desmayos, hemorragias nasales, hematomas, sangrado de la boca o las encías, heces con sangre, petequias o accidente cerebrovascular.

[0074] En algunos casos, el sujeto presenta un síndrome mielodisplásico (SMD) recidivante o refractario. La expresión "SMD refractario" se refiere a los pacientes que siguen presentando células de SMD en la médula ósea tras haber recibido cualquier tratamiento adecuado para esta enfermedad. La expresión "SMD recidivante" se refiere a los pacientes en los que, tras una remisión, reaparecen células de SMD en la médula ósea y se produce una disminución de las células sanguíneas normales. En algunos casos, el sujeto presenta un síndrome mielodisplásico (SMD) recidivante o refractario al tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE). Los AEE pueden aumentar los niveles de hemoglobina y eliminar la dependencia de las transfusiones durante un tiempo en algunos casos de síndrome mielodisplásico. Entre los AEE de interés se incluyen, entre otras, la eritropoyetina alfa, la eritropoyetina beta y la darbepoyetina.

[0075] En determinadas realizaciones del presente procedimiento, el sujeto se clasifica como un sujeto con SMD de riesgo IPSS bajo o intermedio-1. Los pacientes con síndromes mielodisplásicos (SMD) pueden clasificarse en grupos de menor riesgo (bajo e intermedio-1 [INT-1] según IPSS), en los que prevalecen los acontecimientos apoptóticos en la médula y existe una respuesta defectuosa a las citocinas (incluida la eritropoyetina), y grupos de mayor riesgo (intermedio-2 [INT-2] y alto según IPSS), en los que la alteración principal es un bloqueo en la maduración de las células progenitoras de la médula. En algunos casos, la dependencia transfusional es un factor de mal pronóstico. Por lo tanto, en determinadas realizaciones del procedimiento, el sujeto depende de transfusiones de glóbulos rojos (GR). En algunos casos, el sujeto dependiente de transfusiones necesita una transfusión de glóbulos rojos de aproximadamente 4 unidades o más en un periodo de 8 semanas; o entre 4 y 14 unidades en un periodo de 8 semanas, o aproximadamente 6 unidades o más cada 8 semanas antes de la administración, según el presente procedimiento. Una unidad de concentrado de glóbulos rojos ("packed red blood cells", PRBC) puede contener aproximadamente 300 ml por unidad. Una unidad de sangre completa puede contener entre 450 y 500 ml por unidad.

[0076] El Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica (IPSS) es un sistema desarrollado para la estadificación del síndrome mielodisplásico (SMD). El IPSS evalúa tres factores: el porcentaje de células blásticas leucémicas en las células de la médula ósea (puntuado en una escala de cero a 2); las anomalías cromosómicas, si las hay, en las células de la médula (puntuadas de cero a 1); y la presencia de uno o más recuentos bajos de células sanguíneas (puntuados como cero o 0,5). A cada factor se le asigna una puntuación, y las puntuaciones más bajas indican las mejores perspectivas. A continuación, se suman las puntuaciones de los factores para obtener la puntuación IPSS. El IPSS clasifica a las personas con SMD en cuatro grupos: riesgo bajo; riesgo intermedio-1; riesgo intermedio-2; y riesgo alto.

[0077] D. Inhibidores de la telomerasa

[0078] En los procedimientos descritos pueden utilizarse cualquier inhibidor de la telomerasa adecuado. En algunas realizaciones, el inhibidor de la telomerasa es un oligonucleótido con actividad inhibidora de la telomerasa, en particular un oligonucleótido tal y como se define en los documentos WO 2005/023994 y/o WO 2014/088785. En algunos casos, se puede administrar a un mamífero uno o más inhibidores de la telomerasa (por ejemplo, dos o tres inhibidores de la telomerasa) para tratar una neoplasia hematológica.

[0079] Imetelstat

[0080] En determinadas realizaciones, el inhibidor de la telomerasa es el imetelstat, incluidos sus tautómeros y sus sales, por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables. El imetelstat es un inhibidor de la telomerasa novedoso e innovador con actividad clínica en neoplasias hematológicas (Baerlocheret al., NEJM, 2015, 373:920-928; Tefferiet al., NEJM, 2015, 373:908-919) (que se muestra a continuación):

[0083]

[0085] donde "nps" representa un enlace tiofosforamidato -NH-P(=O)(SH)-O-, que conecta el carbono 3' de un nucleósido con el carbono 5' del nucleósido adyacente.

[0086] En determinados casos, el inhibidor de la telomerasa es el imetelstat sódico, incluidos sus tautómeros. El imetelstat sódico es la sal sódica del imetelstat, un oligonucleótido sintético 13-mero conjugado con lípidos, de tipo N3'→P5'-tiofosforamidato. El imetelstat sódico es un inhibidor de la telomerasa que consiste en un oligonucleótido 13-mero lipidado covalentemente (como se muestra a continuación) complementario con la región de plantilla del ARN de la telomerasa humana (hTR). El nombre químico del imetelstat sódico es: ADN, d(3'-amino-3'-desoxi-P-tio) (T-A-G-G-G-T-T-A-G-A-C-A-A), 5'-[O-[2-hidroxi-3-(hexadecanoilamino)propil]fosforotioato], sal sódica (1:13) (SEQ ID NO: 1). El imetelstat sódico no actúa mediante un mecanismo antisentido y, por lo tanto, no presenta los efectos secundarios que suelen observarse con este tipo de tratamientos.

[0087]

[0090] Imetelstat sódico

[0091] Salvo que se indique lo contrario o se desprenda claramente del contexto, las referencias al imetelstat que figuran en el presente documento incluyen también sus tautómeros y sus sales, por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables. Como ya se ha mencionado, el imetelstat sódico, en concreto, es la sal sódica del imetelstat. Salvo que se indique lo contrario o se desprenda claramente del contexto, las referencias que se hacen en el presente documento al imetelstat sódico incluyen también todos sus tautómeros.

[0092] El imetelstat y el imetelstat sódico pueden producirse, formularse u obtenerse tal y como se describe en otras publicaciones (véase, por ejemplo,Asaiet al., Cancer Res., 63:3931-3939 (2003), Herbertet al., Oncogene, 24:5262-5268 (2005), y Gryaznov, Chem. Biodivers., 7:477-493 (2010)). Salvo que se indique lo contrario o se desprenda claramente del contexto, las referencias al imetelstat que figuran en el presente documento incluyen también sus sales. Como ya se ha mencionado, el imetelstat sódico, en concreto, es la sal sódica del imetelstat.

[0093] El imetelstat actúa sobre la plantilla de ARN de la telomerasa e inhibe la actividad telomerasa y la proliferación celular en diversas líneas celulares cancerosas y en xenoinjertos tumorales en ratones. Los estudios de fase I realizados con pacientes con cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico y otros tumores sólidos, mieloma múltiple o leucemia linfocítica crónica han proporcionado información sobre la farmacocinética y la farmacodinámica del fármaco. Un estudio posterior de fase II en el que participaron pacientes con trombocitemia esencial demostró una actividad reductora de las plaquetas, acompañada de una reducción significativa de la carga de alelos mutantes JAK2 V617F y CALR. El imetelstat sódico se administra habitualmente por vía intravenosa; se prevé que, en la aplicación de los procedimientos descritos, también puedan utilizarse otras vías de administración, como la administración intratecal, la inyección intratumoral, la administración oral y otras. El imetelstat sódico puede administrarse en dosis comparables a las que se utilizan habitualmente en la práctica clínica. En determinadas realizaciones, el imetelstat sódico se administra tal y como se describe en otras secciones del presente documento.

[0094] Una realización concreta se ajusta a cualquiera de las demás realizaciones, en la que el imetelstat se limita al imetelstat sódico.

[0095] E. Composiciones farmacéuticas

[0096] Para facilitar su administración, el inhibidor de la telomerasa (por ejemplo,tal y como se describe en el presente documento) puede formularse en diversas formas farmacéuticas con fines de administración. En algunos casos, el inhibidor de la telomerasa se administra en forma de composición farmacéutica. El vehículo o diluyente de la composición farmacéutica debe ser "aceptable", en el sentido de que debe ser compatible con los demás ingredientes de la composición y no resultar perjudicial para quienes la consuman. La composición farmacéutica puede presentarse en forma de dosis unitaria adecuada, en particular, para su administración por vía oral, rectal, percutánea, mediante inyección parenteral o por inhalación. En algunos casos, la administración puede realizarse mediante inyección intravenosa. Por ejemplo, al preparar la composición en una forma farmacéutica oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales, tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos, tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas constituyen las formas farmacéuticas orales más ventajosas, en las que, evidentemente, se utilizan vehículos sólidos. En el caso de las composiciones parenterales, el vehículo suele consistir, al menos en gran parte, en agua estéril, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para facilitar la solubilidad. Por ejemplo, se pueden preparar soluciones inyectables en las que el vehículo consista en una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Por ejemplo, se pueden preparar soluciones inyectables en las que el vehículo consista en una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Las soluciones inyectables que contienen el inhibidor de la telomerasa descrito en el presente documento pueden formularse en aceite para prolongar su acción. Los aceites adecuados para este fin son, por ejemplo, el aceite de cacahuete, el aceite de sésamo, el aceite de semilla de algodón, el aceite de maíz, el aceite de soja, los ésteres sintéticos de glicerol de ácidos grasos de cadena larga y las mezclas de estos y otros aceites. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos adecuados, agentes de suspensión y similares. También se incluyen los preparados en forma sólida destinados a transformarse, poco antes de su uso, en preparados en forma líquida. En las composiciones aptas para la administración percutánea, el vehículo puede contener, opcionalmente, un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinados opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones más pequeñas, los cuales no provocan un efecto nocivo significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la aplicación sobre la piel y/o resultar útiles para preparar la composición deseada. La composición puede administrarse de diversas formas, por ejemplo, en forma de parche transdérmico, de solución para unción dorsal o de pomada.

[0098] Resulta especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en una forma farmacéutica unitaria, para facilitar su administración y garantizar la uniformidad de la dosis. La expresión "forma farmacéutica unitaria", tal y como se utiliza en el presente documento, se refiere a unidades físicamente diferenciadas aptas como dosis unitarias, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado junto con el vehículo farmacéutico necesario. Algunos ejemplos de estas formas farmacéuticas unitarias son los comprimidos (incluidos los comprimidos con ranura o recubiertos), las cápsulas, las píldoras, los sobres de polvo, las obleas, los supositorios, las soluciones o suspensiones inyectables y similares, así como sus múltiples unidades separadas.

[0100] Con el fin de mejorar la solubilidad y/o la estabilidad del fármaco descrito en el presente documento en composiciones farmacéuticas, puede resultar ventajoso emplear α-, β- o γ-ciclodextrinas o sus derivados, en particular ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, por ejemplo, 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina o sulfobutil-β-ciclodextrina. Además, los codisolventes, como los alcoholes, pueden mejorar la solubilidad o la estabilidad del inhibidor de la telomerasa en las composiciones farmacéuticas.

[0102] En función de la vía de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferentemente entre un 0,05 % y un 99 % en peso, más preferentemente entre un 0,1 % y un 70 % en peso, y aún más preferentemente entre un 0,1 % y un 50 % en peso del inhibidor de la telomerasa descrito en el presente documento, y entre un 1 % y un 99,95 % en peso, más preferentemente entre un 30 % y un 99,9 % en peso, y aún más preferentemente entre un 50 % y un 99,9 % en peso de un vehículo farmacéuticamente aceptable, basándose todos los porcentajes en el peso total de la composición.

[0104] F. Administración y pautas de administración

[0106] La frecuencia de administración puede ser cualquier frecuencia que reduzca la gravedad de un síntoma de un SMD (por ejemplo, tal y como se describe en el presente documento) sin producir una toxicidad significativa en el sujeto. Por ejemplo, la frecuencia de administración puede ser de aproximadamente una vez cada dos meses a aproximadamente una vez a la semana; o bien, de aproximadamente una vez al mes a aproximadamente dos veces al mes; o bien, aproximadamente una vez cada seis semanas, aproximadamente una vez cada cinco semanas; o bien, aproximadamente una vez cada cuatro semanas; o bien, aproximadamente una vez cada tres semanas; o bien, aproximadamente una vez cada dos semanas; o bien, aproximadamente una vez a la semana. La frecuencia de administración puede mantenerse constante o variar a lo largo del tratamiento. Un ciclo de tratamiento con una composición que contenga uno o más inhibidores de la telomerasa puede incluir períodos de descanso. Por ejemplo, una composición que contenga un inhibidor de la telomerasa puede administrarse semanalmente durante un periodo de tres semanas, seguido de un periodo de descanso de dos semanas, y este régimen puede repetirse varias veces. Al igual que ocurre con la dosis efectiva, hay diversos factores que pueden influir en la frecuencia real de administración utilizada para una aplicación concreta. Por ejemplo, la dosis eficaz, la duración del tratamiento, el uso de múltiples fármacos, la vía de administración y la gravedad del síndrome mielodisplásico (SMD) y de los síntomas asociados pueden requerir un aumento o una disminución de la frecuencia de administración.

[0108] La duración efectiva de la administración de una composición que contenga un inhibidor de la telomerasa (por ejemplo,imetelstat o imetelstat sódico) puede ser cualquier duración que reduzca la gravedad de un síntoma de un SMD (por ejemplo,tal y como se describe en el presente documento) sin producir una toxicidad significativa en el sujeto. Por lo tanto, la duración efectiva puede variar entre un mes y varios meses o años (por ejemplo,de un mes a dos años, de un mes a un año, de tres meses a dos años, de tres meses a diez meses o de tres meses a 18 meses). En general, la duración efectiva del tratamiento de un síndrome mielodisplásico puede oscilar entre dos y veinte meses. En algunos casos, la duración efectiva puede prolongarse mientras el sujeto en cuestión siga con vida. Hay múltiples factores que pueden influir en la duración efectiva real de un tratamiento concreto. Por ejemplo, la duración efectiva puede variar en función de la frecuencia de administración, la dosis eficaz, el uso de múltiples agentes terapéuticos, la vía de administración y la gravedad del síndrome mielodisplásico y de los síntomas asociados.

[0110] En determinados casos, es posible realizar un seguimiento del tratamiento y de la gravedad de uno o varios síntomas relacionados con un síndrome mielodisplásico. Se puede utilizar cualquier procedimiento para determinar si la gravedad de un síntoma de un SMD se ha reducido o no. Por ejemplo, la gravedad de un síntoma de un SMD (como se describe en el presente documento) puede evaluarse mediante técnicas de biopsia.

[0112] Los inhibidores de la telomerasa utilizados en los procedimientos descritos pueden administrarse en cualquier dosis que resulte terapéuticamente eficaz, como, por ejemplo, dosis comparables a las que se utilizan habitualmente en la práctica clínica. Las pautas posológicas específicas para los agentes anticancerosos conocidas y aprobadas (por ejemplo,la dosis eficaz recomendada) son conocidos por los médicos y se indican, por ejemplo, en las descripciones de los productos que figuran en el PHYSICIANS' DESK REFERENCE, 2003, 57.ª ed., Medical Economics Company, Inc., Oradell, N.J.; Goodman & Gilman's THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 2001, 10.ª edición, McGraw-Hill, Nueva York; y/o están disponibles en la Administración Federal de Medicamentos y/o se analizan en la bibliografía médica.

[0114] En algunos aspectos, la dosis del inhibidor de la telomerasa, el imetelstat sódico, administrada al sujeto oscila entre aproximadamente 1,0 mg/kg y aproximadamente 13,0 mg/kg. En otros aspectos, la dosis de un inhibidor de la telomerasa oscila entre aproximadamente 4,5 mg/kg y aproximadamente 11,7 mg/kg, o entre aproximadamente 6,0 mg/kg y aproximadamente 11,7 mg/kg, o entre aproximadamente 6,5 mg/kg y aproximadamente 11,7 mg/kg. En algunas realizaciones, la dosis de un inhibidor de la telomerasa incluye al menos aproximadamente cualquiera de las siguientes cantidades: 4,7 mg/kg, 4,8 mg/kg, 4,9 mg/kg, 5,0 mg/kg, 5,5 mg/kg, 6,0 mg/kg, 6,1 mg/kg, 6,2 mg/kg, 6,3 mg/kg, 6,4 mg/kg, 6,5 mg/kg, 6,6 mg/kg, 6,7 mg/kg, 6,8 mg/kg, 6,9 mg/kg, 7 mg/kg, 7,1 mg/kg, 7,2 mg/kg, 7,3 mg/kg, 7,4 mg/kg, 7,5 mg/kg, 7,6 mg/kg, 7,7 mg/kg, 7,8 mg/kg, 7,9 mg/kg, 8 mg/kg, 8,1 mg/kg, 8,2 mg/kg, 8,3 mg/kg, 8,4 mg/kg, 8,5 mg/kg, 8,6 mg/kg, 8,7 mg/kg, 8,8 mg/kg, 8,9 mg/kg, 9 mg/kg, 9,1 mg/kg, 9,2 mg/kg, 9,3 mg/kg, 9,4 mg/kg, 9,5 mg/kg, 9,6 mg/kg, 9,7 mg/kg, 9,8 mg/kg, 9,9 mg/kg, 10 mg/kg, 10,1 mg/kg, 10,2 mg/kg, 10,3 mg/kg, 10,4 mg/kg, 10,5 mg/kg, 10,6 mg/kg, 10,7 mg/kg, 10,8 mg/kg, 10,9 mg/kg, 11 mg/kg, 11,1 mg/kg, 11,2 mg/kg, 11,3 mg/kg, 11,4 mg/kg, 11,5 mg/kg, 11,6 mg/kg, 11,7 mg/kg, 11,8 mg/kg, 11,9 mg/kg, 12 mg/kg, 12,1 mg/kg, 12,2 mg/kg, 12,3 mg/kg, 12,4 mg/kg, 12,5 mg/kg, 12,6 mg/kg, 12,7 mg/kg, 12,8 mg/kg, 12,9 mg/kg o 13 mg/kg.

[0116] En algunas realizaciones, la cantidad eficaz de un inhibidor de la telomerasa administrada al individuo incluye al menos aproximadamente cualquiera de las siguientes cantidades: 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 3,5 mg/kg, 4,7 mg/kg, 5 mg/kg, 6,0 mg/kg, 6,5 mg/kg, 7,5 mg/kg, 9,4 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg o 20 mg/kg. En algunas realizaciones, la dosis eficaz de un inhibidor de la telomerasa administrada al individuo es de aproximadamente cualquiera de las siguientes cantidades: 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 3,5 mg/kg, 5 mg/kg, 6,5 mg/kg, 7,5 mg/kg, 9,4 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg o 20 mg/kg. En diversas realizaciones, la cantidad eficaz de un inhibidor de la telomerasa administrada al individuo es inferior a aproximadamente cualquiera de las siguientes cantidades: 350 mg/kg, 300 mg/kg, 250 mg/kg, 200 mg/kg, 150 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg, 30 mg/kg, 25 mg/kg, 20 mg/kg, 10 mg/kg, 7,5 mg/kg, 6,5 mg/kg, 5 mg/kg, 3,5 mg/kg, 2,5 mg/kg, 1 mg/kg o 0,5 mg/kg de un inhibidor de la telomerasa.

[0118] Entre las frecuencias de administración ilustrativas para la composición farmacéutica que incluye un inhibidor de la telomerasa se incluyen, entre otras, la administración diaria; cada dos días; dos veces por semana; tres veces por semana; semanalmente sin interrupción; semanalmente, tres de cada cuatro semanas; una vez cada tres semanas; una vez cada dos semanas; semanalmente, dos de cada tres semanas. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra aproximadamente una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, una vez cada cuatro semanas, una vez cada cinco semanas, una vez cada seis semanas, una vez cada siete semanas o una vez cada ocho semanas. En algunas realizaciones, la composición se administra al menos una vez a la semana (es decir, una vez al día), o tres veces al día, o dos veces al día. En algunas realizaciones, los intervalos entre cada administración son inferiores a aproximadamente cualquiera de los siguientes: 6 meses, 3 meses, 1 mes, 20 días, 15 días, 12 días, 10 días, 9 días, 8 días, 7 días, 6 días, 5 días, 4 días, 3 días, 2 días o 1 día. En algunas realizaciones, los intervalos entre cada administración son superiores a aproximadamente cualquier de los siguientes: 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses. En algunas realizaciones, no hay interrupción en el programa de dosificación. En algunas realizaciones, el intervalo entre cada administración no supera aproximadamente una semana.

[0119] Los inhibidores de la telomerasa, como el imetelstat (por ejemplo,imetelstat sódico), pueden administrarse mediante cualquier procedimiento adecuado. Por ejemplo, los inhibidores de la telomerasa, como el imetelstat (por ejemplo,imetelstat sódico), pueden administrarse por vía intravenosa una vez cada cuatro semanas durante un periodo de tiempo (por ejemplo,una, dos, tres, cuatro o cinco horas). En algunas realizaciones, el imetelstat se administra por vía intravenosa una vez a la semana durante un periodo de aproximadamente 2 horas, en una dosis de 7 a 10 mg/kg. En determinadas realizaciones, el imetelstat se administra por vía intravenosa una vez cada tres semanas durante un periodo de aproximadamente dos horas, en dosis de 2,5 a 7 mg/kg. En una realización, el imetelstat se administra por vía intravenosa durante un periodo de aproximadamente 2 horas, una vez cada 4 semanas, en dosis de 0,5 a 5 mg/kg. En una realización, el imetelstat se administra por vía intravenosa una vez cada tres semanas durante un periodo de aproximadamente dos horas, en dosis de entre 2,5 y 10 mg/kg. Como alternativa, el imetelstat se administra por vía intravenosa durante unas 2 horas, una vez cada 4 semanas, en dosis de entre 0,5 y 9,4 mg/kg.

[0120] En determinadas realizaciones del procedimiento, el imetelstat se administra durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más de 8 ciclos de dosificación, comprendiendo cada ciclo: la administración intravenosa de aproximadamente 7-10 mg/kg de imetelstat una vez cada cuatro semanas, la administración intravenosa de aproximadamente 7-10 mg/kg de imetelstat una vez a la semana durante cuatro semanas, la administración intravenosa de aproximadamente 2,5-10 mg/kg de imetelstat una vez cada tres semanas, o la administración intravenosa de aproximadamente 0,5-9,4 mg/kg de imetelstat una vez cada cuatro semanas. En algunos casos, cada ciclo de dosificación consiste en la administración intravenosa de aproximadamente 7-10 mg/kg de imetelstat una vez cada cuatro semanas. En algunos casos, cada ciclo de dosificación consiste en la administración intravenosa de aproximadamente 7,5 mg/kg de imetelstat, aproximadamente una vez cada cuatro semanas.

[0121] En una realización de la invención, el imetelstat se administra por vía intravenosa en una dosis de aproximadamente 7-10 mg/kg de imetelstat una vez cada cuatro semanas, tras una premedicación con un antihistamínico, un corticosteroide o ambos. En otras realizaciones, el imetelstat se administra por vía intravenosa en una dosis de aproximadamente 7,5 mg/kg, o bien de aproximadamente 7,0 mg/kg a aproximadamente 7,7 mg/kg, una vez cada cuatro semanas tras la premedicación con un antihistamínico, un corticosteroide o ambos.

[0122] En determinadas realizaciones, el imetelstat se administra en una dosis de aproximadamente 7,5 mg/kg, o bien de entre aproximadamente 7,0 mg/kg y aproximadamente 7,7 mg/kg, una vez cada cuatro semanas durante al menos tres ciclos, tras lo cual se aumenta la dosis. En determinadas realizaciones, la dosis de imetelstat puede aumentarse hasta aproximadamente 9,4 mg/kg, o bien de aproximadamente 8,8 mg/kg a aproximadamente 9,6 mg/kg, siempre que los valores mínimos de ANC y de plaquetas no hayan descendido por debajo de aproximadamente 1,5 × 10<9>/l y aproximadamente 75 x 10<9>/l, respectivamente, y no haya toxicidad no hematológica de grado ≥ 3.

[0123] Cabe señalar que el tratamiento del cáncer a veces implica múltiples "rondas" o "ciclos" de administración de un fármaco, en los que cada ciclo comprende la administración del fármaco una o más veces según un calendario específico (por ejemplo, cada tres semanas durante tres días consecutivos; una vez por semana; etc.). Por ejemplo, los medicamentos contra el cáncer pueden administrarse durante entre 1 y 8 ciclos, o durante un periodo más prolongado. Cuando se administran más de un fármaco (por ejemplo, dos fármacos) a un sujeto, cada uno de ellos puede administrarse según su propio calendario (por ejemplo, semanalmente; una vez cada tres semanas; etc.). Queda claro que la administración de fármacos, incluso aquellos que se administran con periodicidad diferente, puede coordinarse de tal manera que ambos fármacos se administren el mismo día al menos en algunas ocasiones o, como alternativa, de tal manera que los fármacos se administren en días consecutivos al menos en algunas ocasiones. Como es sabido en la técnica, el tratamiento con fármacos oncológicos puede suspenderse temporalmente si se observa toxicidad, o por comodidad del paciente, sin apartarse del alcance de la invención, y reanudarse posteriormente.

[0124] En determinadas realizaciones, la invención se refiere a un inhibidor de la telomerasa para su uso en un procedimiento de tratamiento del síndrome mielodisplásico (SMD), comprendiendo el procedimiento la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de un inhibidor de la telomerasa; en el que el sujeto no ha recibido tratamiento previo con un agente seleccionado entre un agente hipometilante (HMA) y lenalidomida. En otras realizaciones, la invención se refiere a un inhibidor de la telomerasa para su uso en un procedimiento de tratamiento del síndrome mielodisplásico (SMD), comprendiendo el procedimiento la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de dicho inhibidor de la telomerasa; en el que el sujeto no ha recibido tratamiento previo con un agente seleccionado entre un HMA, lenalidomida o una combinación de ambos.

[0125] En determinadas realizaciones, la invención se refiere a un inhibidor de la telomerasa para su uso en un procedimiento tal y como se define en cualquiera de las demás realizaciones.

[0126] G. Ejemplos de realizaciones

[0127] En la tabla A que figura a continuación se muestran ejemplos de realizaciones de los procedimientos de tratamiento del SMD descritos en la invención, que consisten en administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un inhibidor de la telomerasa, en el que dicho sujeto no ha recibido tratamiento previo con un agente seleccionado entre un agente hipometilante (HMA) y la lenalidomida.

[0129] Entre las realizaciones ilustrativas se incluye el uso de cualquiera de los inhibidores de la telomerasa de la tabla A para tratar cualquiera de los tipos de SMD que figuran en la tabla A en cualquiera de los sujetos que figuran en la tabla A, en los que el sujeto no ha recibido previamente ninguno de los tratamientos que figuran en la tabla A. En determinadas realizaciones, se utiliza una de las pautas posológicas descritas en la tabla A. En otras realizaciones, los procedimientos pueden utilizarse para tratar cualquiera de los tipos de SMD que figuran en la tabla A en cualquiera de los sujetos que figuran en la tabla A utilizando imetelstat (imetelstat sódico), en el que el sujeto no ha recibido previamente ninguno de los tratamientos que figuran en la tabla A. Cuando se utiliza imetelstat (imetelstat sódico), puede emplearse cualquiera de las pautas posológicas que figuran en la tabla A.

[0131]

[0132]

[0135] Los siguientes ejemplos se ofrecen a título ilustrativo y no limitativo.

[0136] Ejemplos

[0137] Ejemplo 1: Eficacia y seguridad del imetelstat en pacientes dependientes de transfusiones (TD) con síndromes mielodisplásicos de riesgo bajo/intermedio-1 según el Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica (IPSS) recidivantes o refractarios al tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) (IMerge<™>) Introducción

[0138] IMerge<™>: estudio global en curso, dividido en dos partes, sobre el imetelstat sódico en pacientes con SMD de menor riesgo, recidivantes o refractarios al tratamiento con AEE y dependientes de transfusiones (TD) de glóbulos rojos (GR). La parte 1 consiste en un ensayo abierto, de un solo grupo, con imetelstat sódico en monoterapia. Este ejemplo presenta los resultados sobre seguridad y eficacia de 32 pacientes incluidos en la parte 1. También se presenta un análisis de subgrupos de pacientes que no habían recibido tratamiento previo con lenalidomida ni con agentes hipometilantes (HMA) y que no presentaban del(5q). Los resultados apuntan a una mayor eficacia en estos pacientes. Procedimientos

[0139] Criterios de selección:Los criterios de selección para el estudio fueron los siguientes:

[0140] ● Adultos diagnosticados con síndrome mielodisplásico (SMD); Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica (IPSS) de riesgo bajo o intermedio-1.

[0141] ● Dependencia transfusional (TD), definida como la necesidad de recibir transfusiones de glóbulos rojos (GR) de ≥4 unidades en las 8 semanas previas a la inclusión en el estudio.

[0142] ● Recidivante o refractario al tratamiento con AEE tras al menos 8 semanas de tratamiento semanal con epoyetina alfa 40000 U o darbepoyetina alfa 150 mcg (o equivalente) o eritropoyetina sérica (sEPO) > 500 mU/ml.

[0143] ● Se admite cualquier tratamiento previo (incluidos la lenalidomida o los HMA). Se admitió a los pacientes con el cariotipo del(5q) independientemente de si habían recibido tratamiento previo.

[0144] ● Puntuación de 0 a 2 según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

[0145] ● Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10<9>/l y recuento de plaquetas ≥ 7,5 × 10<9>/l, independientemente del uso de factores de crecimiento o del apoyo transfusional.

[0146] ● Pruebas de función hepática: AST, ALT y ALP ≤ 2,5 veces el límite superior de lo normal (x LSN), bilirrubina total ≤ 3 x LSN y bilirrubina directa ≤ 2 x LSN (salvo que se deba al síndrome de Gilbert).

[0147] Tratamiento:El imetelstat sódico se administró mediante una infusión intravenosa de dos horas de duración cada cuatro semanas, con una dosis inicial de 7,5 mg/kg, tras una premedicación con un antihistamínico y un corticosteroide. Se permitió aumentar la dosis hasta 9,4 mg/kg en caso de respuesta insuficiente tras al menos tres ciclos con la dosis inicial, siempre que los valores mínimos de ANC y de plaquetas no hubieran descendido por debajo de 1,5 × 10<9>/l y 75 x 10<9>/l, respectivamente, y no se presentara toxicidad no hematológica de grado ≥ 3. Se permitió la administración de cuidados de apoyo, incluidas transfusiones y factores de crecimiento mieloides, según las indicaciones clínicas.Criterios de valoración y análisis:

[0148] ● Criterio de valoración principal: tasa de independencia de transfusiones de glóbulos rojos (TI) durante ≥8 semanas.

[0149] ● Criterios secundarios clave:

[0150] ∘ Seguridad;

[0151] ∘ Tasa de TI ≥ 24 semanas;

[0152] ∘ Tiempo hasta TI y duración de la TI;

[0153] ∘ Tasa de mejora hematológica (HI); y

[0154] ∘ Tasa de respuesta completa (RC) y de respuesta parcial (RP) según el Grupo de Trabajo Internacional (International Working Group, IWG).

[0155] Resultados

[0156] Pacientes

[0157] ● Mediana inicial de la carga transfusional de glóbulos rojos: 6 unidades cada 8 semanas (intervalo: 4-14) Las características iniciales se muestran en la tabla 1 a continuación. En la tabla 1 se utilizan las siguientes abreviaturas: puntuación de 0-1 en el índice de estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group ("ECOG PS 0-1"); anemia refractaria con sideroblastos en anillo ("RARS"); o citopenia refractaria con displasia multilinaje y sideroblastos en anillo ("RCMD-RS").

[0160]

[0161]

[0164] Criterios hematológicos clave: ANC = 1500 y PLT = 75000. Teniendo en cuenta la carga transfusional de glóbulos rojos inicial, se trataba de un grupo de pacientes que había recibido numerosas transfusiones.

[0165] Resultados (primera instantánea de datos)

[0166] Exposición

[0167] ● Mediana del seguimiento para este análisis: 66,1 semanas

[0168] ● Mediana del número de ciclos de tratamiento: 6,5 (intervalo: 1-20 ciclos)

[0169] ● Dieciséis pacientes (50 %) sufrieron reducciones de la dosis y 19 pacientes (59 %) sufrieron retrasos en los ciclos debido a acontecimientos adversos

[0170] ● A siete pacientes se les aumentó la dosis de imetelstat sódico hasta 9,4 mg/kg

[0171] Eficacia

[0172] En la tabla 2 que figura a continuación se muestran los resultados de eficacia clave.

[0174]

[0175]

[0178] El criterio de valoración principal, la TI de GR durante ≥8 semanas, se alcanzó en 12 de 32 pacientes (38 %).

[0179] El 5/32 (16 %) alcanzó la TI a las 24 semanas (véanse las figuras 1A, 1B y la figura 2). Estos pacientes también lograron aumentos sostenidos de la hemoglobina de al menos 1,5 g/dl a lo largo de 8 semanas (HI-E Hb) (HI-E Hb = HI-E con un aumento sostenido de la hemoglobina de al menos 1,5 g/dl a lo largo de 8 semanas). La duración de la TI en los pacientes (65,1 semanas) superó el año.

[0180] Veinte de los 32 pacientes (63 %) presentaron una mejora hematológica eritroide (HI) (véase la figura 1A y figura 1B). En el subgrupo de pacientes que no habían recibido tratamiento previo con lenalidomida ni HMA y que no presentaban del(5q), las tasas de TI a las 8 y a las 24 semanas fueron del 54 % y del 31 %, respectivamente (superiores a las de la población general), y la tasa de HI eritroide fue del 69 % (similar a la comunicada en la población general). Se registraron 2 casos de respuesta completa (RC) y 2 de respuesta completa en la médula ósea (RCm), y no se observaron respuestas parciales (RP), lo que supone una tasa de RC RP RCm del 13 %.

[0181] Un caso de RC y los dos casos de RCm se dieron en el subgrupo de pacientes que no habían recibido tratamiento previo con lenalidomida ni con HMA y que no presentaban del(5q). La TI a las 8 semanas no varió en función de la presencia de sideroblastos anulares ("ringed sideroblasts", RS): 38 % (6/16) para RS+ y 38 % (6/16) para RS-. La respuesta pareció ser independiente del nivel de sEPO; de los 30 pacientes con un nivel inicial de sEPO notificado: el 41 % (7/17) de los pacientes con un nivel de sEPO ≤ 500 mU/L alcanzó una TI ≥ 8 semanas; y el 38 % (5/13) de los pacientes con un nivel de sEPO > 500 mU/L alcanzó una TI ≥ 8 semanas.

[0182] Seguridad

[0183] Las citopenias, en particular la neutropenia y la trombocitopenia, fueron los acontecimientos notificados con mayor frecuencia tanto en el conjunto de pacientes como en el subgrupo que no había recibido tratamiento previo con lenalidomida ni con HMA y que no presentaba del(5q) (véase la tabla 3 a continuación). Este subgrupo de pacientes presentó una menor incidencia de neutropenia de grado ≥3 en comparación con la población general, pero una incidencia similar de trombocitopenia de grado ≥3 (véase la tabla 4 a continuación). En la mayoría de los casos, las citopenias de grado ≥3 fueron reversibles en un plazo de cuatro semanas sin secuelas clínicas, y los pacientes pudieron continuar el tratamiento con imetelstat sódico tras un ajuste de la dosis.

[0184] Un paciente (de los 22 con neutropenia) presentó fiebre neutropénica y dos pacientes (de los 18 con trombocitopenia) sufrieron trombocitopenia de grado 3 acompañada de acontecimientos hemorrágicos de grado 1, los cuales se consideraron relacionados con el imetelstat sódico; estos acontecimientos se resolvieron sin secuelas.28 pacientes (88 %) presentaban un aumento de los valores de las pruebas de función hepática (PFH) de al menos un grado. Estos acontecimientos fueron, en general, de grado 1 o 2 y reversibles. Cuatro pacientes (entre ellos, tres del subgrupo de pacientes que no habían recibido tratamiento previo con lenalidomida ni HMA y que no presentaban del[5q]) presentaron un empeoramiento de grado 3 de la aspartato aminotransferasa (AST) y/o la alanina aminotransferasa (ALT), y uno de estos pacientes presentó un empeoramiento de grado 3 de la bilirrubina; todos estos efectos fueron reversibles.

[0186] La tabla 3 muestra los acontecimientos adversos más frecuentes surgidos durante el tratamiento. La tabla 4 muestra la variación máxima en el grado de las citopenias con respecto al valor inicial.

[0188]

[0189]

[0192] Los resultados de la tabla 4 se basan en la primera instantánea de datos.

[0193] Resultados (segunda instantánea de datos)

[0194] Exposición

[0195] ● Mediana del seguimiento para este análisis: 95 semanas

[0196] ● Mediana del número de ciclos de tratamiento: 6,5 (intervalo: 1-28 ciclos)

[0197] ● Dieciséis pacientes (50 %) sufrieron reducciones de la dosis y 19 pacientes (59 %) sufrieron retrasos en los ciclos

[0198] ● A siete pacientes se les aumentó la dosis de imetelstat sódico hasta 9,4 mg/kg

[0199] Eficiencia

[0200] La tabla 5 que figura a continuación muestra los resultados de eficiencia clave en la segunda instantánea de datos.

[0202]

[0203]

[0206] La duración máxima del seguimiento de los pacientes que respondieron fue de 115 semanas o 26 meses.

[0207] De los siete sujetos a los que se les aumentó la dosis, uno alcanzó la TI de 8 semanas y tres alcanzaron el HI-E. La mediana del número de ciclos de tratamiento para este subgrupo fue de 8 ciclos. La mediana de la duración del tratamiento fue de 24 semanas en el conjunto de los pacientes y de 29 semanas en el subgrupo, respectivamente. La figura La figura 3A muestra el intervalo sin transfusiones más largo en la segunda instantánea de datos. Tres de los cinco pacientes en TI a las 24 semanas siguen en tratamiento. Los datos que se muestran en la figura 3A se resumen en la tabla 6 que figura a continuación:

[0210]

[0213] La figura La figura 3B muestra la variación absoluta en la cantidad de transfusiones durante el mejor intervalo de ocho semanas. Un paciente cuya carga transfusional era de 10 bajó a 0. Los pacientes que no alcanzaron la TI (HI-E (TR)) experimentaron reducciones bastante significativas en la carga transfusional. Los datos que se muestran en la figura 3B se resumen en la tabla 7 que figura a continuación:

[0214]

[0217] La figura La figura 4 muestra los resultados de eficacia en los subgrupos EPO y RS en la segunda instantánea de datos. Se observó una eficacia similar en todos estos subgrupos. La figura La figura 5 muestra los datos hematológicos y la administración de imetelstat sódico de los pacientes a lo largo del tiempo en la segunda instantánea de datos. La figura 6 muestra los niveles de hemoglobina y la dosis de imetelstat sódico en pacientes con TI duradera. Los tres primeros pacientes de la figura 6 siguen recibiendo tratamiento. Los dos sujetos principales de la figura 6 tienen el seguimiento más prolongado.

[0218] Seguridad

[0219] Los resultados de seguridad en los pacientes que no habían recibido previamente lenalidomida ni HMA y que no presentaban la deleción 5q fueron similares a los de la población general del estudio.

[0220] La tabla 8 muestra los acontecimientos adversos más frecuentes surgidos durante el tratamiento en la segunda instantánea de datos. La tabla 9 muestra la incidencia y la reversibilidad de las citopenias de grado 3/4. La tabla 10 muestra el grado máximo según los Criterios Comunes de Terminología para Acontecimientos Adversos ("Common Terminology Criteria for Adverse Events", CTCAE) tras el inicio del estudio, así como el empeoramiento de la citopenia con respecto al inicio, por subgrupo de población y conjunto de análisis de seguridad en la segunda instantánea de datos.

[0222]

[0223]

[0225] Once pacientes recibieron G-CSF durante el estudio para el tratamiento de un acontecimiento adverso o una afección médica preexistente (n = 10) o como profilaxis (n = 1).

[0226]

[0229] Observaciones (basadas en ambas instantáneas de datos)

[0230] Los datos sobre seguridad y eficacia de los 32 pacientes de la parte 1 del estudio respaldan la continuación de la investigación con imetelstat sódico utilizando la pauta posológica actual de 7,5 mg/kg cada 4 semanas.

[0231] En la primera instantánea de datos, se observó una TI de GR a las 8 semanas en el 38 % y una HI eritroide en el 63 % de los pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) dependientes de transfusiones de glóbulos rojos, clasificados como IPSS bajo/intermedio-1 y recidivantes o refractarios al tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE). Se observó una TI a las 24 semanas duradera, con aumentos sostenidos de la hemoglobina, en el 16 % de los pacientes.

[0232] En la primera instantánea de datos, se observó una TI de GR del 54 % en los 13 pacientes sin del(5q) y sin exposición previa ni a lenalidomida ni a HMA (frente al 38 % en la población general), y las respuestas fueron más duraderas (tasa de TI a las 24 semanas del 31 %).

[0233] En general, se observó una TI a las 8 semanas en el 34 % de todos los pacientes, con una tasa de TI a las 24 semanas del 16 %. La mediana del tiempo transcurrido hasta la TI fue de 8,0 semanas. La mediana de la duración de la TI fue de 23,1 semanas.

[0234] En el caso de los pacientes que no habían recibido tratamiento previo con lenalidomida ni HMA y que no presentaban la deleción 5q, las tasas de TI a las 8 y a las 24 semanas fueron del 54 % y del 31 %, respectivamente. En estos pacientes, la mediana de la duración de la TI fue de 42,9 semanas.

[0235] En general, se observó TR (HI-E) en el 59 % de todos los pacientes. La reducción relativa media de la carga transfusional de glóbulos rojos con respecto al valor inicial fue del 60 %.

[0236] Estos resultados respaldan la realización de estudios adicionales con imetelstat sódico (7,5 mg/kg cada 4 semanas) en pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) de grado IPSS bajo/intermedio-1, TD, y recidivantes o refractarios al tratamiento con AEE. En pacientes con TD de GR y LR-SMD (mediana: (6 U/8 semanas), el tratamiento con imetelstat sódico dio lugar a una mejora eritroide en la mayoría de los pacientes.

[0237] Este estudio se repitió con una población diana de 13 sujetos con SMD sin del(5q) y sin exposición previa ni a un HMA ni a lenalidomida. En esta población diana, el 53,8 % alcanzó el criterio de valoración principal de la TI de glóbulos rojos a las 8 semanas, frente al 21,1 % de los demás sujetos que no formaban parte de la población diana. Las respuestas fueron más duraderas en la población diana que en los demás sujetos (mediana de la duración: 42,9 frente a 13,9 semanas) y un mayor número de sujetos de la población diana alcanzó la TI de GR a las 24 semanas (un 30,8 % frente a un 5,3 %). La población diana mostró un perfil de seguridad similar o mejor en cuanto a citopenias y otros acontecimientos adversos, y las citopenias parecieron resolverse más rápidamente en dicha población.

[0238] Aunque se han descrito con cierto detalle las realizaciones concretas a modo de ilustración y ejemplo para facilitar su comprensión, resulta evidente, a la luz de las enseñanzas de la presente invención, que pueden introducirse en ellas varios cambios y modificaciones.

[0239] Por lo tanto, lo anterior solo sirve para ilustrar los principios de la invención. Pueden idearse diversas configuraciones que, aunque no se describan ni se muestren explícitamente en el presente documento, incorporan los principios de la invención y se incluyen dentro de su alcance. Además, todos los ejemplos y las expresiones condicionales mencionados en el presente documento tienen como objetivo principal ayudar al lector a comprender los principios de la invención y los conceptos aportados por los inventores para el avance de la técnica, y deben interpretarse sin que se limiten a dichos ejemplos y expresiones condicionales específicamente mencionados. Además, todas las afirmaciones contenidas en el presente documento que describen los principios, aspectos y realizaciones de la invención, así como los ejemplos específicos de la misma, pretenden abarcar tanto sus equivalentes estructurales como funcionales. Además, se pretende que dichos equivalentes incluyan tanto los equivalentes conocidos en la actualidad como los que se desarrollen en el futuro, es decir,cualquier elemento desarrollado que desempeñe la misma función, independientemente de su estructura. Por lo tanto, el alcance de la presente invención no pretende limitarse a los ejemplos de realizaciones mostradas y descritas en el presente documento.

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES

1. Un inhibidor de la telomerasa para su uso en el tratamiento de un síndrome mielodisplásico (SMD), seleccionado entre los SMD recidivantes o refractarios en un sujeto, y en el que dicho sujeto es un paciente humano sin deleción 5q que no ha recibido tratamiento previo con un agente seleccionado entre un agente hipometilante (HMA), lenalidomida y una combinación de ambos.

2. El inhibidor de la telomerasa para su uso según la reivindicación 1, en el que el síndrome mielodisplásico (SMD) es un SMD recidivante o refractario a un agente estimulante de la eritropoyesis (AEE).

3. El inhibidor de la telomerasa para su uso según las reivindicaciones 1 o 2, en el que el sujeto está clasificado como un sujeto con SMD de riesgo IPSS bajo o intermedio-1.

4. El inhibidor de la telomerasa para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el sujeto depende de transfusiones.

5. El inhibidor de la telomerasa para su uso según la reivindicación 4, en el que el sujeto dependiente de transfusiones tiene una necesidad de transfusiones de aproximadamente 4 unidades o más durante las 8 semanas previas a la administración del inhibidor de la telomerasa.

6. El inhibidor de la telomerasa para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el sujeto no ha recibido tratamiento previo con lenalidomida.

7. El inhibidor de la telomerasa para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el sujeto no ha recibido tratamiento previo con un agente hipometilante (HMA).

8. El inhibidor de la telomerasa para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el sujeto no ha recibido tratamiento previo con lenalidomida ni con un agente hipometilante (HMA).

9. El inhibidor de la telomerasa para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el HMA se selecciona entre la decitabina y la azacitidina.

10. El inhibidor de la telomerasa para su uso según la reivindicación 9, en el que el sujeto no ha recibido tratamiento previo con decitabina.

11. El inhibidor de la telomerasa para su uso según la reivindicación 9, en el que el sujeto no ha recibido tratamiento previo con azacitidina.

12. El inhibidor de la telomerasa para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que dicho inhibidor de la telomerasa es imetelstat.

13. El inhibidor de la telomerasa para su uso según el procedimiento de la reivindicación 12, en el que el imetelstat es imetelstat sódico.

14. El inhibidor de la telomerasa para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el síndrome mielodisplásico (SMD) es un SMD recidivante o refractario y en el que el sujeto está clasificado como un sujeto con SMD de riesgo IPSS bajo o intermedio-1.

15. El inhibidor de la telomerasa para su uso según la reivindicación 13, en el que el sujeto depende de transfusiones.

16. El inhibidor de la telomerasa para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que el inhibidor de la telomerasa es imetelstat y se administra durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más de 8 ciclos de dosificación, comprendiendo cada ciclo:

(a) la administración intravenosa de aproximadamente 7-10 mg/kg de imetelstat una vez cada cuatro semanas;

(b) la administración intravenosa de aproximadamente 7-10 mg/kg de imetelstat una vez a la semana durante cuatro semanas;

(c) la administración intravenosa de aproximadamente 2,5-10 mg/kg de imetelstat una vez cada tres semanas; o

(d) la administración intravenosa de aproximadamente 0,5-9,4 mg/kg de imetelstat una vez cada cuatro semanas.

17. El inhibidor de la telomerasa para su uso según la reivindicación 16, en el que cada ciclo de dosificación comprende la administración intravenosa de aproximadamente 7-10 mg/kg de imetelstat una vez cada cuatro semanas.

18. El inhibidor de la telomerasa para su uso según la reivindicación 17, en el que cada ciclo de dosificación comprende la administración intravenosa de aproximadamente 7,5 mg/kg de imetelstat una vez cada cuatro semanas.