FI104361B - Menetelmä granulointimenetelmän karkeuden lisäämiseksi sekä emäksisen yhdisteen käyttö stabilointiaineena granulointiprosessissa - Google Patents
Menetelmä granulointimenetelmän karkeuden lisäämiseksi sekä emäksisen yhdisteen käyttö stabilointiaineena granulointiprosessissa Download PDFInfo
- Publication number
- FI104361B FI104361B FI914147A FI914147A FI104361B FI 104361 B FI104361 B FI 104361B FI 914147 A FI914147 A FI 914147A FI 914147 A FI914147 A FI 914147A FI 104361 B FI104361 B FI 104361B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- basic compound
- granulation
- phosphate
- sodium
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
Description
104361
Menetelmä granulointimenetelmän karkeuden lisäämiseksi sekä emäksisen yhdisteen käyttö stabilointiaineena granu-lointiprosessissa 5 Keksinnön kohteena on menetelmä granulointimenetel män karkeuden lisäämiseksi, jossa granulointimenetelmässä käytetään yli 45 °C:n lämpötiloja ja joka kohdistetaan heikkoliukoisen perusyhdisteen vesiliukoisen happoaddi-tiosuolan ja täyteaineen seokseen, joka täyteaine valitaan 10 ryhmästä, jonka muodostavat mikrokiteinen selluloosa, laktoosi, kalsiumvetyfosfaatti ja niiden seokset. Lisäksi keksinnön kohteena on emäksisen yhdisteen, jonka jonka vesiliukoisuus on vähintään 2 milligrammaa/millilitra, käyttö stabilointiaineena korkealämpötilagranulointiprosessis-15 sa, joka kohdistetaan koostumukseen, joka sisältää heikkoliukoisen perusyhdisteen vesiliukoisen happoadditiosuolan ja täyteaineen seosta, joka täyteaine valitaan ryhmästä, jonka muodostavat mikrokiteinen selluloosa, laktoosi, kalsiumvetyfosfaatti ja niiden seokset.
20 Esillä olevan keksinnön avulla saadaan kemiallisia koostumuksia yleisesti, erityisesti stabiileja kiinteitä farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät heikkoliukoisen perusyhdisteen vesiliukoista happoadditiosuolaa.
Menetelmiä tablettien ja muiden kiinteiden tai kui- • 25 vien farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi tunne taan hyvin. Esimerkiksi julkaisussa Chase et ai, Remington's Pharmaceutical Sciences, s. 1553 - 1576 (16. painos 1980, Mack Pubi. Co. of Easton, PA, U.S.A.) kuvataan menetelmiä tablettien, kapselien ja pillereiden ja 30 niiden vastaavien komponenttien valmistamiseksi.
* Kaksi tablettien valmistusmenetelmää ovat "märkä- granulointimenetelmä" ja "kuivagranulointimenetelmä". Kui-. vagranulointimenetelmä on erityisen sopiva lääkeyhdisteil le, jotka ovat herkkiä kosteudelle tai jotka eivät kestä 1 m 104361 märkägranulointimenetelmiin liittyviä korotettuja kuivaus-lämpötiloja.
Kuitenkaan näitäkään granulointimenetelmiä käytettäessä tiettyjen yhdisteiden (esim. heikkoliukoisten pe-5 ruslääkkeiden vesiliukoisten happoadditiosuolojen) granu-loituminen ei ole paras mahdollinen. Granulointiprosessit, joissa käytetään näitä yhdisteitä, eivät ole kovin "karkeita", so. menetelmillä on suhteellisen tiukat toleranssit, jotka tekevät granulointiprosessin erittäin herkäksi 10 prosessimuuttujien muutoksille (esim. lämpötilan ja kos teuden muutoksille). Prosessilla, joka ei ole kovin karkea, on suhteellisen tiukat toimintatoleranssit, jotka tekevät prosessin herkäksi prosessimuuttujien muutoksille. Tämä on erityisen epäedullista korkealämpötilagranulointi-15 prosessien kohdalla, joissa on korkeita lämpötiloja ja suuria kosteuksia.
Senkään jälkeen, kun on valmistettu tabletteja tai muita kuiva-annostusfarmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät heikkoliukoisten peruslääkkeiden vesiliukoisia 20 happoadditiosuoloja, saadut valmisteet eivät yleensä ole kovin stabiileja. Ne haalistuvat ja/tai hajoavat tietyissä olosuhteissa. Ne voivat esimerkiksi haalistua tai hajota, kun ne altistuvat valolle, suhteellisen suurelle kosteudelle tai korotetuille lämpötiloille. Värimuutokset ja 25 hajoaminen ovat merkkejä epästabiilisuudesta. Nämä merkit epästabiilisuudesta voivat ilmetä melko nopeasti, joskus kuukausien sisällä, pakottaen farmaseutin tai tukkukauppiaan, joka tabletteja varastoi, varastoimaan tuotteen uudelleen säännöllisesti.
30 Yhdiste natriumpyrof osf aatti (Na4P207) on kuvattu tiettyjä kalsiumfosfaattiyhdisteitä stabiloivana. Esimerkiksi US-patentissa nro 2 287 699, Moss et ai, käytetään alkalimetallipyrofosfaatteja (esim. Na4P207:a) dikalsiumfos-faatin (esim. CaHP04· 2H20:n) stabiloidun muodon valmistama-35 seen. US-patentissa nro 3 012 852, Nelson et ai, esitetään • 3 104361 myös prosessi "sisäisesti stabiloidun" dikalsiumfosfaatti-dihydraatin valmistamiseksi käyttäen pyrofosfaatti-ioneja.
* Tiettyjen magnesiumyhdisteiden tiedetään myös stabiloivan kalsiumfosfaattiyhdisteitä. Esimerkiksi US-paten- * 5 tissa nro 2 018 410, McDonald et ai, kuvataan trimagne- siumfosfaatti, magnesiumsulfaatti, magnesiumstearaatti ja dimagnesiumfosfaatti kaikki hydratoituja oleellisesti mo-nokalsiumfosfaatista vapaita olevia dikalsiumfosfaattiyh-disteitä stabiloivina aineina käytettäväksi hammastahna-10 valmisteissa. Julkaisussa GB 1 548 465, Hoechst Aktien-gesellschaft, dimagnesiumfosfaattitrihydraattia käytetään dikalsiumfosfaattidihydraatin stabiloimiseen. US-patentis-sa 3 411 873, Harnisch et ai, esitetään prosessi dikal-siumfosfaattidihydraatin stabiloimiseksi magnesiumfos-15 faatin avulla.
Saksalaisessa patenttihakemuksessa DE 2 741 513, J.H. Benckiser GmbH, kuvataan menetelmä kalsiumvetyfos-faattidihydraatin stabiloimiseksi hydrolyysiä vastaan käyttäen difosfonihappoa tai sen vesiliukoista suolaa.
20 EP-patentissa 054 333, Stauffer Chemical Co., hie nojakoiset kalsiumfosfaattihiukkaset (esim. kalsiumpyro-fosfaattihiukkaset) puristetaan paineessa, jolloin muodostuu levy. Levy voidaan sitten jauhaa, jolloin saadaan rakeista ainetta. Tämä rakeinen aine voidaan sitten käyttää 25 täyteaineena farmaseuttisissa tableteissa tai oblaateissa.
US-patentissa nro 4 743 450, Harris et ai, kuvataan farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät lääkettä (so. ACE-inhibiittoria), emäksistä stabilointiainetta ja sakkaridia. Harris et ai pitävät parempina veteen liukene-30 mattomia stabilointiaineita kuten magnesiumkarbonaattia, * · kalsiumkarbonaattia ja magnesiumsilikaattia, jotka eivät ole aina osoittautuneet riittäviksi yritettäessä stabi- „ loida granulointiprosessia, jossa on korkea lämpötila ja suuri kosteus. Harris et ai myös erityisesti tarvitsevat 35 sakkaridikomponentin kuvatuissa koostumuksissa, mikä tur- 104361 haan lisää tällaisten koostumusten kustannuksia. Harris et ai eivät edelleen kuvaa mitään menetelmiä granulointimene-telmän karkeuden lisäämiseksi eikä viittauksessa kuvata karkeita granulointimenetelmiä, joissa käytetään yli 5 45 °C:n lämpötiloja. Nyt on todettu, että kun kuivausläm- pötila ylittää 45 °C, tällaiset menetelmät muuttuvat vähemmän karkeiksi. Sama ratkaiseva asia todetaan granuloin-tilämpötilojen kohdalla.
EP-patenttihakemuksessa 380 021, Abbott Laborato-10 ries, esitetään, että voidaan käyttää puskureita, jolloin aikaansaadaan tiettyjen lääkkeiden täydellinen liukeneminen, ja nämä puskurit voivat lisätä lääkeformulaation läm-pöstabiilisuutta granulointiprosessin kuivausvaiheen aikana. Siinä kuvataan myös kiinteitä annostusmuotoja, joilla 15 on lisääntynyt stabiilisuus ja jotka voivat sisältää est-ropipaattia, trometamiinipuskuria, ja lisäksi emäksistä puskurointiainetta kuten kaksiemäksistä natriumfosfaattia. Annostusmuodot voivat sisältää myös täyteainetta kuten kaksiemäksistä kalsiumfosfaattia.
20 Tähän mennessä kukaan ei ole pystynyt lisäämään taloudellisesti granulointimenetelmien korkealämpötilase-koitusvaiheen karkeutta, joissa menetelmissä käytetään tiettyjä epästabiileja kemiallisia yhdisteitä (esim. heik-koliukoisen perusyhdisteen vesiliukoista happoaddi-25 tiosuolaa).
Keksinnön kohteena onkin patenttivaatimuksessa 1 määritelty menetelmä granulointimenetelmän karkeuden lisäämiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että seokseen lisätään ennen granulointia emäksistä yhdistettä, 30 jonka vesiliukoisuus on vähintään 2 milligrammaa/millilit- ' ra, niin, että mainittua emäksistä yhdistettä on läsnä noin 0,5 - noin 10 prosenttia granulointiseoksen kuivapainosta laskettuna.
Keksinnön avulla saadaan kuiva kemiallinen koostu-35 mus, joka sisältää heikkoliukoisen perusyhdisteen (esim.
5 104361 lääkkeen) vesiliukoista happoadditiosuolaa; täyteainetta, joka valitaan ryhmästä, jonka muodostavat mikrokiteinen selluloosa, laktoosi, kalsiumvetyfosfaatti ja niiden seokset; ja vesiliukoista emäksistä stabilointiainetta. Kuiva 5 koostumus on suhteellisesti stabiilimpi kuin koostumus, joka ei sisällä vesiliukoista emäksistä stabilointiainetta. Vesiliukoisen emäksisen stabilointiaineen sisällyttäminen kuivan farmaseuttisen valmisteen valmistusprosessiin tekee prosessin yllättäen "karkeammaksi1' lääkkeen stabi-10 loinnin suhteen, erityisesti mitä tulee tekniikoihin, joissa käytetään korkeaa lämpötilaa ja suurta kosteutta.
Keksinnössä käytettäviä heikkoliukoisia perusyhdisteitä ovat mm. mianseriini, apomorfiini, klooripromatsii-ni, imipramiini ja prometatsiini. Valittujen yhdisteiden 15 kyseessä olevat happoadditiosuolat pystyvät ainakin osittain stabilointiin valitussa täyteaineessa tietyn stabilointiaineen avulla varastoinnin aikana ja granulointi-menetelmän aikana, jossa menetelmässä käytetään korkeaa lämpötilaa (>45 °C).
20 Valmiste sisältää riittävän määrän stabilointiai netta (yleensä 0,5 - 10 painoprosenttia kuivasta farmaseuttisesta valmisteesta) stabiloimaan yhdisteen happoad-ditiosuolan valmisteessa halutuksi ajaksi halutussa lämpötilassa. Tyypillinen stabilointiaine on vesiliukoista 25 (>2 milligrammaa/millilitra (mg/ml)); emäksistä vesipitoi sessa liuoksessa; ja sen pitäisi olla hyväksyttävä (esim. farmaseuttisesti) valmisteen aiottua käyttöä varten.
Keksintö käsittää myös patenttivaatimuksessa 7 määritellyn, emäksisen yhdisteen käytön stabilointiaineena 30 korkealämpötilagranulointiprosessissa.
- *j Granulointimenetelmän karkeuden lisäämisen lisäksi saadut koostumukset ovat yllättävän stabiileja ja niillä , on pidempi käyttöaika. Lisäksi saatuihin koostumuksiin sisällytetyt yhdisteet eivät kulkeudu koostumuksen ulko-35 puolelle kuten joskus tunnetun tekniikan koostumuksien 104361 kanssa tapahtuu, eikä koostumuksiin muodostu halkeamia. Yllättäen tätä keksintöä käyttäen valmistetuilla farmaseuttisilla valmisteilla on parempi biosaatavuus.
Stabiili kuiva koostumus on edullisesti tabletti, 5 pilleri, kapseli tai jauhe. Tabletit ovat nykyään edullisin valmiste, erityisesti farmaseuttisissa valmisteissa.
Lääkkeen määrä kuivassa farmaseuttisessa valmisteessa vaihtelee tietenkin riippuen valitun lääkkeen tehosta ja sen käyttötarkoituksesta. Alan ammattimiehet tun-10 tevat hyvin annostusyksikössä käytetyn lääkkeen määrän, ja se riippuu kyseessä olevasta yhdisteenä käytettävästä hap-poadditiosuolasta. Esimerkinomaisesti mianseriinivetyklo-riditabletit sisältävät 10 - 60 mg happoadditiosuolaa; apomorfiinivetykloriditabletit (ihonalaiset) sisältävät 15 5 - 6 milligrammaa; klooripromatsiinivetykloriditabletit sisältävät 10 - 200 milligrammaa; imipramiinivetykloridi-tabletit sisältävät 10 - 50 milligrammaa; ja prometatsii-nivetykloriditabletit sisältävät 12,5 - 50 milligrammaa prometatsiinivetykloridia.
20 Menetelmiä kuvatun heikkoliukoisen peruslääkkeen (esim. amiinin) valmistamiseksi käytettäväksi valmisteessa tunnetaan. Esimerkiksi imipramiinin valmistusmenetelmiä kuvataan US-patentissa nro 2 554 736. Mianseriini ("1,2,3,4,10,14b-heksahydro-2-metyylidibentso[c,f]pyrat-25 sino[1,2-a]atsepiinimonovetykloridi) ja samantapaiset yhdisteet voidaan valmistaa US-patenttien nrot 3 534 041 ja 4 128 641 menetelmien mukaisesti. Muita heikkoliukoisia peruslääkkeitä, jotka voivat muodostaa vesiliukoisia hap-poadditiosuoloja, on helposti saatavissa kaupallisesti.
30 Happoadditiosuolat johdetaan farmaseuttisesti hy- *j väksyttävistä hapoista kuten vetykloridihaposta, rikkiha- posta, fosforihaposta, etikkahaposta, propionihaposta, glykolihaposta, maleiinihaposta, fumaarihaposta, maloniha- « posta, meripihkahaposta, viinihaposta, maitohaposta, sit-35 ruunahaposta, askorbiinihaposta, bentsoehaposta, metaani- 104361 sulfonihaposta ja niiden kaltaisista. Happoadditiosuolat voidaan aikaansaada saattamalla heikkoliukoinen peruslääke reagoimaan sopivan hapon kanssa sopivassa liuottimessa.
Täyteaine valitaan ryhmästä, jonka muodostavat mik-5 rokiteinen selluloosa, laktoosi, kalsiumvetyfosfaatti ja niiden seokset. Valitun täyteaineen määrä vaihtelee yleensä noin 30 paino-%:sta noin 80 paino-%:iin kuivasta farmaseuttisesta valmisteesta. Edullisesti täyteaineet käsittävät 50 - 80 paino-% kuivasta farmaseuttisesta valmistees-10 ta.
yhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia valmistettujen tablettien stabiloinnissa ja jotka tekevät jäljempänä kuvatun granulointiprosessin karkeammaksi, ovat mm. natriumbikarbonaatti (NaHC03) , ammoniumkarbonaatti, vedetön 15 natriumkarbonaatti (Na2C03), natriumkarbonaattimonohydraat- ti, natriumtartraatti, natriumkaliumtartraatti, natrium-sitraatti (C6H5Na307· 2H20) , natriumhydroksidi (NaOH) , kal-siumasetaatti, natriumasetaatti, kaksiemäksinen natrium-fosfaatti (Na2HP04· 14H20) , vedetön kaksiemäksinen natrium-20 fosfaatti, diammoniumvetyfosfaatti ( (NH4) 2HP04) , kalsium- leavinulaatti (C10H14CaO6· 2H20) , natriumpyrofosfaatti (Na4P207) ja niiden seokset. Näistä yhdisteistä natriumbikarbonaatti, ammoniumkarbonaatti, natriumsitraatti, kaksiemäksinen natriumfosfaatti, vedetön kaksiemäksinen nat-25 riumbifosfaatti, diammoniumvetyfosfaatti, natriumpyrofos faatti ja niiden seokset ovat edullisimpia.
Valmiste sisältää edullisesti 0,5 - 10 paino-% kuivasta farmaseuttisesta valmisteesta stabilointiainetta. Edullisimmin koostumus sisältää sitä 1-5 paino-% far-30 maseuttisesta valmisteesta (esim. 1 - 5 % tabletin painos- - *{ ta) .
Tässä käytettynä "stabiloida" on suhteellinen ter-, mi. Stabiloiminen merkitsee kykyä estää tai viivyttää epä stabiilisuuden merkkien esiintuloa. Esimerkiksi koostumus-35 ta pidettäisiin "stabiloituna", jos stabilointiyhdisteen 104361 ("stabilointiaineen") lisäyksen kanssa haalistuminen kesti kauemmin (esim. 2 viikkoa 1 viikon sijasta), kun läsnä oli epästabiiliksi tekevä ärsyke (esim. liuoksen varastointi korotetussa (60 °C) lämpötilassa).
5 Kuivien farmaseuttisten formulaatioiden valmistus menetelmät ovat hyvin tunnettuja. Jauheiden valmistusmenetelmiä kuvataan julkaisussa Remington's Pharmaceutical Sciences, s. 1534 - 1552, joiden sivujen sisältö sisällytetään tällä viittauksella. Tablettien, kapselien ja piilo lerien valmistusmenetelmiä esitetään samassa viittauksessa ; sivuilla 1553 - 1584, joiden sisältö myös sisällytetään tällä viittauksella.
Valmisteet valmistetaan edullisesti märkägranuloin-tiprosessissa kuten julkaisussa Remington's Pharmaceutical 15 Sciences, sivuilla 1560 - 1563, kuvataan. Formulaatiot voidaan stabiloida korkealämpötilakuivausta varten ensin sekoittamalla stabilointiaine tabletin täyteaineiden kanssa ennen, kuin lisätään granulointineste (esim. esimerkki I). Vaihtoehtoisesti stabilointiaine voidaan myös 20 liuottaa granulointinesteeseen. Myös näiden kahden menetelmän yhdistelmiä voidaan käyttää.
Vaikka keksintö sopii erikoisesti käytettäväksi farmaseuttisissa annostusyksiköissä, sillä on laajempi yleinen käyttö, joka ei välttämättä liity lääketieteelli-25 seen alueeseen. Keksintöä voidaan käyttää aina, kun heik-koliukoisten kemiallisten yhdisteiden (esim. lannoitteet, antiseptiset tai desinfioivat tabletit, herbisidit, jne.) vesiliukoisia happoadditiosuoloja sisältäville koostumuksille tarvitaan granulointimenetelmiä, joissa käytetään 30 korkeaa lämpötilaa ja suurta kosteutta.
" Keksintöä selitetään edelleen viittauksella seuraa- viin valaiseviin esimerkkeihin: % 104361
Esimerkki I
Stabiloitujen tablettien valmistus 300 litran suuren leikkausvoiman omaavassa sekoit-timessa valmistetaan neljä panosta seuraavan formulaation 5 1 mukaisesti:
Formulaatio 1 (kg) 2 (ka) mianseriini·HC1 10 10 perunatärkkelys (rakeiden sisäinen) 7,5 7,5 10 metyyliselluloosa 1 1 kolloidinen Si02 (rakeiden sisäinen) 1 1
NaHCOj 2,5 kalsiumvetyfosfaattidihydraatti 74,2 76,8 15 perunatärkkelys (rakeiden välinen) 2,5 2,5 kolloidinen Si02 (rakeiden välinen) 1 1 magnesiumstearaatti 0,2 0,2 20
Mianseriinivetykloridia, kolloidista piidioksidia, kalsiumvetyfosfaattidihydraattia, kuivattua perunatärkkelystä ja natriumbikarbonaattia sekoitetaan 3 minuuttia. Sen jälkeen seos granuloidaan metyyliselluloosan vesipi-25 toisen liuoksen (suunnilleen 15 litraa) kanssa.
Neljä granulaattipanosta kuivataan vastaavasti menetelmien Ia, Ib, Ie ja Id mukaisesti.
Ia. Leijukerroskuivaaja, jolloin raekerroksen lämpötila oli noin 45 - 50 °C, suunnilleen 3,2 %:n kos- 30 teuteen; ja tuotteella täytettiin suljetut säiliöt.
* Ib. Leijukerroskuivaaja, jolloin raekerroksen läm pötilat olivat noin 30 - 35 °C, suunnilleen 3,2 %:n kos-. teuteen; ja tuotteella täytettiin suljetut säiliöt.
10 104361
Ie. Kuivauskammiossa, jolloin raekerroksen lämpötilat olivat noin 35 - 40 °C, suunnilleen 3,2 %:n kosteuteen; ja tuotteella täytettiin suljetut säiliöt.
Id. Kuivauskammiossa, jolloin raekerroksen lämpö-5 tilat olivat noin 45 - 50 °C, suunnilleen 3,2 %:n kos teuteen; ja tuotteella täytettiin suljetut säiliöt.
Ia:n - Id:n rakeet seulotaan vastaavasti 3,5:n ja 0,71 mm:n seulalla. Saadut panokset sekoitetaan perunatärkkelyksen, kolloidisen piidioksidin ja lopuksi mag-10 nesiumstearaatin kanssa, joiden seoksesta valmistetaan 100 mg:n tabletteja kiertopainolla.
Esimerkki II
Tablettien valmistus lisäämättä stabilointiainetta
Samoilla laitteistoilla ja samalla prosessilla 15 kuin esimerkissä I on kuvattu valmistetaan myös neljä panosta formulaation 2 valmistetta (so. formulaatio ilman stabilointiainetta). Granulaatit kuivataan leijukerros-kuivaajassa ja kuivauskammiossa samoissa olosuhteissa kuin esimerkin I kohdissa Ia - Id on kuvattu, ja niihin viita-20 taan vastaavasti nimillä Ha - Ild. Rakeiden seulonnan ja perunatärkkelyksen, kolloidisen piidioksidin ja mag-nesiumstearaatin sekoittamisen jälkeen valmistetaan 100 mg:n tabletteja (kokonaispaino).
Esimerkki III 25 Karkeuskokeet
Vastaavat panokset (so. panokset Ia - Id ja Ila - lld) analysoidaan välittömästi tabletoinnin jälkeen. Panokset Ha ja Ild kellastuivat melkein välittömästi, kun taas kaikki muut panokset pysyivät kirkkaanvalkoisina.
30 Esimerkki IV
·' Nopeutuneen epästabiiliksi muuttumisen kokeet
Erilaiset panokset (so. panokset Ia - Id ja Hb ja lle) analysoitiin nopeutuneen epästabiiliksi muuttumisen * kokeilla, joissa tabletteja pidettiin suljetuissa säili- 104361 öissä ja yksikköannosliuskilla korotetuissa lämpötiloissa suhteellisen pitkiä aikajaksoja.
A. 40 °C 0 - 14 vuorokautta - Kaikki panokset säilyttivät kirkkaanvalkoisen ulkonäkönsä tutkittuna aikana.
* 5 B. 50 °C 0 - 14 vuorokautta - Panokset Ia - Id säilyttivät kirkkaanvalkoisen ulkonäkönsä tutkittuna aikana. Panokset Hb ja Ile alkoivat kellastua 7 vuorokauden kuluttua suljetussa säiliössä.
C. 60 °C 0 - 14 vuorokautta - Panokset Ia - Id 10 säilyttivät kirkkaanvalkoisen ulkonäkönsä tutkittuna aikana. Panokset Hb ja Ile alkoivat kellastua 4 vuorokauden kuluttua suljetussa säiliössä. Panokset Hb ja Ile alkoivat kellastua 7 vuorokauden kuluttua yksikköannosliuskal-la.
15 Esimerkit V
Stabiloitujen tablettien valmistus 300 litran suuren leikkausvoiman omaavassa sekoit-timessa valmistetaan neljä panosta seuraavan formulaation 3 mukaisesti: 20 Formulaatio 3 (kg) 4 (kg) mianseriini*HCl 10 10 perunatärkkelys (rakeiden sisäinen) 7,5 7,5 perunatärkkelys (rakeiden väli-• 25 nen) 2,5 2,5 metyyliselluloosa 1 l
Na2HP04 - 3 kolloidinen piidioksidi 2 2 magnesiumstearaatti 0,6 0,6 30 kaksiemäksinen kalsiumfosfaatti-. ·| dihydraatilla täydennetään 100,0:ksi 100,0:ksi . Suuren leikkausvoiman omaavassa sekoittimessa (300 litraa) valmistetaan formulaatio 3 sekoittamalla nel-35 jä minuuttia mianseriini·HCl:a, puolta kolloidisesta pii- 12 104361 dioksidista, kaksiemäksistä kalsiumfosfaattidihydraattia ja perunatärkkelystä (6,5 kg (rakeiden sisäinen)). Sen jälkeen lisätään granulointineste, liima, jonka muodostavat 1 kg perunatärkkelystä (rakeiden sisäistä) ja 1 kg 5 metyyliselluloosaa suunnilleen 15 kg:ssa kuumennettua vettä (90 °C), ja granulointi aloitetaan. Formulaatiota 3 kuivataan leijukerroskuivaajassa, jolloin raekerroksen lämpötila on noin 30 - 35 °C, kunnes saavutetaan jäljelle jäävä kosteus, joka on noin 3,2 %, ja sen jälkeen tuot-10 teella täytetään suljetut (ilmatiiviit) säiliöt.
Formulaatiolle 4 käytetään aivan samaa menettelyä, paitsi että 3 kg Na2HP04:a kuivasekoitetaan muiden tabletin aineosien kanssa ennen granulointinesteen lisäämistä.
Saadut panokset sekoitetaan perunatärkkelyksen 15 (2,5 kg), kolloidisen piidioksidin ja lopuksi magnesium- stearaatin kanssa. Vastaavat panokset analysoidaan välittömästi tabletoinnin jälkeen. Panokset, jotka oli valmistettu kuten formulaatio 3, kellastuivat lähes välittömästi, kun taas panokset, jotka oli valmistettu kuten formu-20 laatio 4, pysyivät kirkkaanvalkoisina.
Esimerkki VI
Karkeuskoe yhdistettynä nopeutuneen epästabiiliksi muuttumisen kokeen kanssa (pahimman tapauksen skenaario).
25 Valmistettiin kolme panosta 2 kilogramman mitta kaavaan 10 litran Gralin suuren leikkausvoiman omaavassa sekoittimessa vastaavasti seuraavilla formulaatioilla:
Formulaatio 3 (ka) 5 & 6 (kg) 30 mianseriini*HC1 10 10 ·* perunatärkkelys (rakeiden sisäinen) 7,5 7,5 perunatärkkelys (rakeiden väli- » nen) 2,5 2,5 35 metyyliselluloosa 1 1
Na4P207 - 3 104361 kolloidinen piidioksidi 2 2 magnesiumstearaatti 0,6 0,6 kaksiemäksinen kalsiumfosfaatti- dihydraatti täydennetään 100,0:ksi 100,0:ksi - 5
Formulaatiot 3, 5 ja 6 valmistettiin granulaateik-si ja tableteiksi sen mukaisesti, mitä esimerkissä V on kuvattu, tärkkelyksen ja metyyliselluloosan muodostaman kuuman (90 °C) liiman kanssa, sillä poikkeuksella, että 10 rakeet kuivattiin tyhjökaapissa suunnilleen 35 °C:ssa. Eroavaisuudet ovat:
Formulaatio 3: ei stabilointiainetta
Formulaatio 5: niin, että stabilointiaine liuotettiin kuumaan liimaan ennen granulointia.
15 Formulaatio 6: niin, että stabilointiaine kuivasekoitet-tiin lääkkeen ja täyteaineiden kanssa ennen granulointia kuuman liiman kanssa.
Tulokset
Formulaatioiden 3, 5 ja 6 tabletteja varastoitiin 20 60 °C:ssa suunnilleen 10 vuorokautta. Formulaation 3 tab letit haalistuivat, mutta formulaatioiden 5 ja 6 tabletit pysyivät kirkkaanvalkoisina huolimatta kovasta rasituksesta tablettien kuuman granuloinnin ja varastoinnin aikana äärimmäisissä olosuhteissa.
25 Esimerkki VII
Biosaatavuuskokeet
Formulaatioista 2, 5 ja 6 saaduille tableteille suoritettiin tavanomainen biosaatavuuden ennustuskoe (liuottaminen 0,1 N HCl:iin USP-sekoittimen kanssa, 50 rpm).
30 Formulaatiot 5 ja 6 liukenivat nopeammin kuin formulaatio . ·' 2, mikä osoitti "kuumien" granulointivaiheiden käyttämisen edullisuuden.
« Viittausta tässä spesifisiin toteutusmuotoihin tai esimerkkeihin ei tule pitää keksinnön piiriä rajoittavana, 35 joka keksinnön piiri määritellään oheisten vaatimusten avulla.
Claims (10)
1. Menetelmä granulointimenetelmän karkeuden lisäämiseksi, jossa granulointimenetelmässä käytetään yli 5 45 °C:n lämpötiloja ja joka kohdistetaan heikkoliukoisen perusyhdisteen vesiliukoisen happoadditiosuolan ja täyteaineen seokseen, joka täyteaine valitaan ryhmästä, jonka muodostavat mikrokiteinen selluloosa, laktoosi, kalsium-vetyfosfaatti ja niiden seokset, tunnettu siitä, 10 että seokseen lisätään ennen granulointia emäksistä yhdistettä, jonka vesiliukoisuus on vähintään 2 milligram-maa/millilitra, niin, että mainittua emäksistä yhdistettä on läsnä noin 0,5 - noin 10 prosenttia granulointiseoksen kuivapainosta laskettuna.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitun emäksisen yhdisteen vesiliukoisuus on vähintään 4 milligrammaa/millilitra.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittua emäksistä yhdis- 20 tettä on läsnä noin 1 - noin 5 painoprosenttia granuloin-tiseoksesta.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu emäksinen yhdiste on stabilointiaine, joka valitaan ryhmästä, jonka 25 muodostavat natriumbikarbonaatti, -ammoniumkarbonaatti, natriumsitraatti, kaksiemäksinen natriumfosfaatti, vedetön kaksiemäksinen natriumbifosfaatti, diammoniumvetyfosfaatti, natriumpyrofosfaatti ja niiden seokset.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen 30 menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu heikko- liukoinen perusyhdiste valitaan ryhmästä, jonka muodostavat apomorfiini, klooripromatsiini, imipramiini, prometat-siini ja mianseriini. ·
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että mainittu heikkoliukoinen emäksinen perusyhdiste on mianseriini. is 104361
7. Emäksisen yhdisteen, jonka vesiliukoisuus on vähintään 2 milligrammaa/millilitra, käyttö stabilointiaineena korkealämpötilagranulointiprosessissa, joka kohdistetaan koostumukseen, joka sisältää heikkoliukoisen perus- ’ 5 yhdisteen vesiliukoisen happoadditiosuolan ja täyteaineen seosta, joka täyteaine valitaan ryhmästä, jonka muodostavat mikrokiteinen selluloosa, laktoosi, kalsiumvetyfos-faatti ja niiden seokset.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen käyttö, t u n- 10. e t t u siitä, että mainittu emäksinen yhdiste on stabilointiaine, joka valitaan ryhmästä, jonka muodostavat natriumbikarbonaatti, ammoniumkarbonaatti, natriumsitraat-ti, kaksiemäksinen natriumfosfaatti, vedetön kaksiemäksi-nen natriumbifosfaatti, diammoniumvetyfosfaatti, natrium- 15 pyrofosfaatti ja niiden seokset.
9. Patenttivaatimuksen 7 tai 8 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että mainittua emäksistä yhdistettä käytetään koostumuksen stabiloimiseen granuloinnin aikana, määrä, joka on noin 0,5 - noin 10 painoprosenttia 20 kuivasta kemiallisesta koostumuksesta, edullisesti noin 1. noin 5 painoprosenttia kuivasta kemiallisesta koostumuksesta .
10. Jonkin patenttivaatimuksista 7-9 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että mainittu heikko- 25 liukoinen perusyhdiste valitaan ryhmästä, jonka muodostavat apomorfiini, klooripromatsiini, imipramiini, prometat-siini ja mianseriini, ja edullisesti mainittu heikko-liukoinen perusyhdiste on mianseriini. « · 4 16 104361
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI991387A FI991387A7 (fi) | 1990-09-13 | 1991-09-03 | Stabiloituja kiinteitä kemiallisia koostumuksia |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US58185990A | 1990-09-13 | 1990-09-13 | |
| US58185990 | 1990-09-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI914147A0 FI914147A0 (fi) | 1991-09-03 |
| FI914147L FI914147L (fi) | 1992-03-14 |
| FI104361B true FI104361B (fi) | 2000-01-14 |
Family
ID=24326864
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI914147A FI104361B (fi) | 1990-09-13 | 1991-09-03 | Menetelmä granulointimenetelmän karkeuden lisäämiseksi sekä emäksisen yhdisteen käyttö stabilointiaineena granulointiprosessissa |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0475482B1 (fi) |
| JP (1) | JP3153577B2 (fi) |
| KR (1) | KR100196209B1 (fi) |
| AT (1) | ATE112491T1 (fi) |
| AU (1) | AU643920B2 (fi) |
| CA (1) | CA2049811C (fi) |
| DE (1) | DE69104453T2 (fi) |
| DK (1) | DK0475482T3 (fi) |
| ES (1) | ES2064887T3 (fi) |
| FI (1) | FI104361B (fi) |
| IE (1) | IE65274B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ239753A (fi) |
| PT (1) | PT98955B (fi) |
| ZA (1) | ZA916661B (fi) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE290864T1 (de) * | 1993-03-26 | 2005-04-15 | Franciscus Wilhelmus He Merkus | Pharmazeutische zusammensetzungen zur intranasalen verabreichung von dihydroergotamin |
| JP2001518923A (ja) * | 1997-03-26 | 2001-10-16 | ダブリュ エイチ エム マーカス，フランシスカス | 鼻腔用メラトニン組成物 |
| GB0001621D0 (en) | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| US6691057B2 (en) | 2001-02-26 | 2004-02-10 | L.U.M. Gesellschaft Fur Labor- Umweltdiagnostic & Medizintechnik Mbh | Method and device for accelerated stability analysis |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| CA2491665A1 (fr) * | 2004-12-24 | 2006-06-24 | Louis Cartilier | Formulation de comprime pour liberation soutenue de principe actif |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| EP2540725A1 (de) | 2006-05-04 | 2013-01-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Polymorphe von 1-((4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)xanthin |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| BRPI0916997A2 (pt) | 2008-08-06 | 2020-12-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inibidor de dpp-4 e seu uso |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| CN102256976A (zh) | 2008-12-23 | 2011-11-23 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 有机化合物的盐形式 |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| KR20240090632A (ko) | 2009-11-27 | 2024-06-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료 |
| CN102946875A (zh) | 2010-05-05 | 2013-02-27 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 组合疗法 |
| WO2011161161A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Diabetes therapy |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| US8883800B2 (en) | 2011-07-15 | 2014-11-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| JP6218811B2 (ja) | 2012-05-14 | 2017-10-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体 |
| JP6224084B2 (ja) | 2012-05-14 | 2017-11-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体 |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| EP3110449B1 (en) | 2014-02-28 | 2023-06-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
| RU2609198C1 (ru) * | 2016-01-25 | 2017-01-30 | Закрытое Акционерное Общество "БИОКОМ" | Твердая лекарственная форма имипрамина немедленного высвобождения и способ ее получения |
| CN109310697A (zh) | 2016-06-10 | 2019-02-05 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 利格列汀和二甲双胍的组合 |
| KR102416406B1 (ko) * | 2019-09-24 | 2022-07-04 | 주식회사 종근당 | 티카그렐러의 산 부가염을 포함하는 안정화된 약학 조성물 |
| CN117820319A (zh) * | 2023-12-27 | 2024-04-05 | 仁和堂药业有限公司 | 一种盐酸米安色林的新晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2554736A (en) | 1951-05-29 | Tertiary aminoalkyl-iminodibenzyls | ||
| US2018410A (en) | 1933-12-11 | 1935-10-22 | Victor Chemical Works | Dentifrice preparation |
| US2287699A (en) | 1940-02-15 | 1942-06-23 | Monsanto Chemicals | Stabilized dicalcium phosphate |
| US3012852A (en) | 1956-06-06 | 1961-12-12 | Monsanto Chemicals | Stabilized calcium phosphates and process therefor |
| DE1277222B (de) | 1965-12-22 | 1968-09-12 | Knapsack Ag | Verfahren zur Stabilisierung von Dicalciumphosphatdihydrat |
| NL129434C (fi) | 1966-03-12 | |||
| US4128641A (en) | 1975-07-31 | 1978-12-05 | Hzi Research Center Inc. | Tetracyclic psychotropic drug |
| DE2648061C2 (de) | 1976-10-23 | 1982-11-04 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zum Stabilisieren von Di-calciumhydrogenphosphatdihydrat |
| DE2741513A1 (de) | 1977-09-15 | 1979-03-22 | Benckiser Gmbh Joh A | Verfahren zum stabilisieren von calciumhydrogenphosphat-dihydrat gegen hydrolyse |
| CA1183328A (en) | 1980-12-12 | 1985-03-05 | Thomas W. Gerard | Compacting calcium phosphate |
| SE8103843L (sv) * | 1981-06-18 | 1982-12-19 | Astra Laekemedel Ab | Farmaceutisk mixtur |
| US4743450A (en) | 1987-02-24 | 1988-05-10 | Warner-Lambert Company | Stabilized compositions |
| US5004651A (en) | 1989-01-24 | 1991-04-02 | Abbott Laboratories | Stabilizing system for solid dosage forms |
| GB8920693D0 (en) * | 1989-09-13 | 1989-10-25 | Nicholas Kiwi Pty Ltd | Non-effervescent ibuprofen compositions |
-
1991
- 1991-08-13 EP EP91202070A patent/EP0475482B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-13 DE DE69104453T patent/DE69104453T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-13 AT AT91202070T patent/ATE112491T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-13 ES ES91202070T patent/ES2064887T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-13 DK DK91202070.8T patent/DK0475482T3/da active
- 1991-08-22 ZA ZA916661A patent/ZA916661B/xx unknown
- 1991-08-23 CA CA002049811A patent/CA2049811C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-27 AU AU83416/91A patent/AU643920B2/en not_active Expired
- 1991-08-29 IE IE305491A patent/IE65274B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-03 FI FI914147A patent/FI104361B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-09-11 NZ NZ239753A patent/NZ239753A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-12 JP JP23322491A patent/JP3153577B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-12 PT PT98955A patent/PT98955B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-09-12 KR KR1019910015896A patent/KR100196209B1/ko not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100196209B1 (ko) | 1999-06-15 |
| JPH0578236A (ja) | 1993-03-30 |
| ATE112491T1 (de) | 1994-10-15 |
| DE69104453D1 (de) | 1994-11-10 |
| NZ239753A (en) | 1992-10-28 |
| PT98955B (pt) | 1999-02-26 |
| IE65274B1 (en) | 1995-10-18 |
| DE69104453T2 (de) | 1995-03-16 |
| ES2064887T3 (es) | 1995-02-01 |
| EP0475482B1 (en) | 1994-10-05 |
| FI914147L (fi) | 1992-03-14 |
| PT98955A (pt) | 1992-08-31 |
| KR920005978A (ko) | 1992-04-27 |
| ZA916661B (en) | 1992-06-24 |
| AU643920B2 (en) | 1993-11-25 |
| EP0475482A1 (en) | 1992-03-18 |
| CA2049811A1 (en) | 1992-03-14 |
| IE913054A1 (en) | 1992-02-25 |
| FI914147A0 (fi) | 1991-09-03 |
| JP3153577B2 (ja) | 2001-04-09 |
| DK0475482T3 (da) | 1995-04-03 |
| AU8341691A (en) | 1992-03-19 |
| CA2049811C (en) | 2002-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI104361B (fi) | Menetelmä granulointimenetelmän karkeuden lisäämiseksi sekä emäksisen yhdisteen käyttö stabilointiaineena granulointiprosessissa | |
| US5441747A (en) | Stabilized solid pharmaceutical composition containing acid addition salts of a basic drug and an alkaline stabilizer | |
| US5151433A (en) | Stabilized medicinal substances, a process for the preparation thereof, and stable medicinal formulations | |
| US6635278B1 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| US5874106A (en) | Filled gelatin capsules | |
| US8008349B2 (en) | Stable pharmaceutical preparation comprising levothyroxine sodium, gelatin and fillers and which is free of organic solvent residues | |
| KR20010071765A (ko) | 제약학적 레보타이록신 제제 | |
| US5322698A (en) | Process for the preparation of a tablet or dragee composition containing a heat-, light- and moisture-sensitive active ingredient having monoclinic crystal structure | |
| CA2355239C (en) | Pharmaceutical formulations | |
| CA2390636C (en) | Stabilized formulations comprising amlodipine maleate | |
| CA2627695A1 (en) | Dry formulations of aripiprazole | |
| AU743043B2 (en) | Pharmaceutical preparations of cilansetron stabilized against racemization | |
| CZ20032828A3 (en) | A stable pharmaceutical composition of pravastatin | |
| CA2355347C (en) | Pharmaceutical compositions comprising quinapril magnesium | |
| CZ36879U1 (cs) | Farmaceutický přípravek obsahující vortioxetin | |
| MXPA98006166A (en) | Pharmaceutical preparations of cilansetron stabilized against the racemizac | |
| MXPA01005747A (en) | Pharmaceutical compositions comprising quinapril magnesium | |
| MXPA00011182A (en) | Pharmaceutical preparation containing levothyroxine sodium | |
| HK1038192A (en) | Pharmaceutical preparation containing levothyroxine sodium |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: N.V. ORGANON Free format text: N.V. ORGANON |
|
| MA | Patent expired |