PT86251B - Processo de preparacao de derivados piridinilo de 2-aminoacetamida - Google Patents
Processo de preparacao de derivados piridinilo de 2-aminoacetamida Download PDFInfo
- Publication number
- PT86251B PT86251B PT86251A PT8625187A PT86251B PT 86251 B PT86251 B PT 86251B PT 86251 A PT86251 A PT 86251A PT 8625187 A PT8625187 A PT 8625187A PT 86251 B PT86251 B PT 86251B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- pyridinyl
- amino
- phenylethyl
- phenyl
- general formula
- Prior art date
Links
- -1 2-AMINOACETAMIDE PYRIDINYL Chemical class 0.000 title claims abstract description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DSFVQIUBODXRLL-UHFFFAOYSA-N acetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(N)=O DSFVQIUBODXRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- VXIVSQZSERGHQP-HQMMCQRPSA-N 2-chloroacetamide Chemical class N[14C](=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-HQMMCQRPSA-N 0.000 claims 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical group NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- UVVZCVILTRYDBS-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(N)CC1=CC=CC=C1 UVVZCVILTRYDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTYYKZLGTHPLPZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-pyridin-2-ylethanone Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)CC1=CC=CC=C1 WTYYKZLGTHPLPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 5
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical class NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGMVNSGOEZINAJ-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-pyridin-4-ylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)CC1=CC=NC=C1 NGMVNSGOEZINAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZAJERQRTFFKNB-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-pyridin-3-ylethanamine Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(N)CC1=CC=CC=C1 XZAJERQRTFFKNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJLNPSNPLSKMMA-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-pyridin-4-ylethanamine Chemical compound C=1C=NC=CC=1C(N)CC1=CC=CC=C1 NJLNPSNPLSKMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- XRAVYESZTUBEBU-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.C1CCCCC1 XRAVYESZTUBEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVQCHVLFHXNKB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,6-hexamethyldisiline Chemical compound CC1=C(C)[Si](C)=[Si](C)C(C)=C1C JPVQCHVLFHXNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWUQWDCOOWEXRY-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-pyridin-2-ylethanamine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(N)CC1=CC=CC=N1 FWUQWDCOOWEXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMOXTMGJZNCXEI-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-pyridin-2-ylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC1=CC=CC=N1 CMOXTMGJZNCXEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJSWIQJGGCZORN-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-pyridin-3-ylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)CC1=CC=CN=C1 MJSWIQJGGCZORN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDEBMFBOWGAMAX-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-pyridin-3-ylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC1=CC=CN=C1 DDEBMFBOWGAMAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACULMSXMKICJIS-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-pyridin-4-ylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC1=CC=NC=C1 ACULMSXMKICJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTRCRRCTJKGYGG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-pyridin-2-ylphenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC(C=2N=CC=CC=2)=C1 QTRCRRCTJKGYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMMUZPJAXZDMSV-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-pyridin-2-ylethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=NC=1C(N)CC1=CC=CC=C1 SMMUZPJAXZDMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASBEWIZUQYZOB-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-pyridin-4-ylethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=NC=CC=1C(N)CC1=CC=CC=C1 YASBEWIZUQYZOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SPZANEMUCWXFBH-UHFFFAOYSA-N N-(2-phenyl-1-pyridin-4-ylethylidene)hydroxylamine Chemical compound C=1C=NC=CC=1C(=NO)CC1=CC=CC=C1 SPZANEMUCWXFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- OXUAXJFGMDQMBZ-ODZAUARKSA-N acetamide;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound CC(N)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O OXUAXJFGMDQMBZ-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1CCCCC1 WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940064790 dilantin Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- XFSONJBXFMRADL-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O.CCOC(C)=O XFSONJBXFMRADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODSZHMMDRYULMP-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenyl-2-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC)CC1=CC=CC=N1 ODSZHMMDRYULMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVPGXOWNVISIPH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenyl-2-pyridin-3-ylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC)CC1=CC=CN=C1 RVPGXOWNVISIPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDOJWMZOFZPNHJ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-phenyl-1-pyridin-3-ylethanamine Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(NC)CC1=CC=CC=C1 LDOJWMZOFZPNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- UUMZDXBZTGNJDF-UHFFFAOYSA-N propanamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCC(N)=O UUMZDXBZTGNJDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
presente invento refere-se ao processo de preparação de novos compostos 2-aminoacetamida com a seguinte estrutura geral:
R o 1 II i ',7-CHf.-C-N-3-C-A
I I I na qual R^, Rg e Rg são seleccionados independentemente uns dos outros de entre hidrogénio ou metilo, A é amino, monoalquilamino C^-G^, diaiquilamino ^g”^g, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfoliniio ou ciciopropilamino, e onde W e 4 são seleccionados independentemente um do outro de entre 2-piridinilo, 3-piridinilo ou 4-piridinilo ou fenilo, desde que W e Q não sejam ambos fenilo; e dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, processo que compreende :
A - acoplar directamente derivados de aminoácidos adequadamente protegidos, de fórmula (3):
Rn
II I2
HOG-C-a-á (3) na qual R^ e Rg são definidos como acima,
A é amino ou monoal66 898
IR 2883 (48 ALT 02)
quilamino Cg-C4 e onde X e um grupo orotector de uretana com uma amina de fórmula geral (2):
Q H
I /
W-CH,C-NZ 2I \ H (2) num solvente inerte na presença de um reagente de acoplamento com ou sem 1-hidroxibenzotriazolo ou outros aditivos para proporcionar produtos acoplados de fórmula geral (4):
'4 0 Rq
I ll I ~ .V-CHo-C-N-C-O-A-X
II I
HRq R3 (4) em seguida removerem-se os gruoos protectores X para proporcionar os compostos de fórmula geral (1); ou
B - fazer reagir uma amina de fórmula geral (2)com um derivado activado de ácido com dois carbonos que contém um grupo que se despede,/^mSrelação ao carbonilo, na presença de um aceitador de ácido, para produzir o correspondente derivado 2-cloroacetamida
V-CHg-C-N-C-C-Cl formula geral r
II podendo este intermediário ser feito reagir directamente com amoníaco ou aminas para dar os correspondentes compostos de fórmula geral (1).
Os compostos assim Dreparados possuem nropriedades anti-epilépticas, sedativas e analgésicas.
898
IR 2883 (48 ALT 02)
-3MÓRIA DESCRITIVA
Sumário do Invento
Prepararam-se novos derivados substituídos de 2-aminoacetamida e verificou-se que eles possuem uma útil actividade sedativa, analgésica e anti-epiléptica.
Descrição Geral
Este invento refere-se a novos compostos 2-aminoacetamida com a seguinte estrutura geral (l)i
Q 0 RP
I II I2
W-CHp-C-N-C-C-A 2 I I I
H R R7 ύ
(1) na qualR^, Rg e Rg são seleccionados independentemente uns dos outros de entre hidrogénio ou metilo; A é amino, monoalquilamino C^-C^, dialquilamiro Cg-Cg, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo ou ciclopropilamino; e onde «v e Q são seleccionados independentemente um do -piridinilo, 3-piridinilo ou 4-piridinilo W e Q não sejam ambos fenilo.
Este invento refere-se ainda às ras e opticamente resolvidas e também aos ácido, farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos de fórmula geral (1)
Os compostos deste invento possuem propriedades far macêuticas úteis. Possuem, em particular, propriedades sedati vas, analgésicas e anti-epilépticas. Compostos especialmente úteis são aqueles em que R , Ro e R„ são hidrogénio e A é ami no.
outro de entre 2ou fenilo desde que formas diastereómesais de adição de
Descrição Pormenorizada descritas
As 2-aminoacetamidas de fórmula geral (1), detalhadamente acima são convenientemente preparadas çães adequadas de formação de ligação amida a partir respondentes intermediários amina de fórmula geral (2):
por reaedos eor66 898
IR 2883 (48 ALT 02)
Q Η
I / mh9c-n ί- \ h R 1 ÍA onde as letras Q, R e v são definidas como acima, a maioria das aminas de fórmula geral (2) são compostos conhecidos e podem ser convenientemente preparadas por modificações apropri adas nos procedimentos conhecidos. Algumas das aminas (2) não são conhecidas mas são preparadas por procedimentos semelhantes. A preparação das aminas de fórmula geral (2) é descrita na secção de Preparação de Intermediários.
Em principio podem utilizar-se muitas reacçães de formação de ligação amida para a conversão das aminas de fórmula geral (2) a amidas de fórmula geral (1). Designam-se por Processo A e Processo B os dois procedimentos que representam os processos preferidos para esta conversão.
Processo A consiste no acoplamento directo de derivados adequadamente protegidos de aminoâcidos de fórmula (3) que estão disponíveis no comércioí
ι
na qual Rg e Rg são descritos como acima, A é amino ou monoalquilamino C^-C4 e onde X é um grupo protector de uretana, preferivelmente benziloxicarbonilo (CBZ) ou t-butiloxicarbonilo (BOC), com uma amina de fórmula geral (2), num solvente inerte na presença de um reagente de acoplamento, como por exemplo diciclo-hexilcarbodiimida com ou sem 1-hidroxibenzotriazolo ou outros aditivos, para proporcionar produtos acoplados de fórmula geral (4):
898
IR 2883 (48 ALT 02) —Q—
Q 0 R.
i ii r
ÍT-CE.-C-N-C-C-A-X f~> i i i
(4)
Os grupos protectores X são então facilmente removidos por hidrogenação catalítica, para o grupo CBz ou por tratamento com um ácido como o ácido trifluoroacetico ou clorídrico, pa o grupo BOC, para proporcionar os compostos de fórmula geral (1), Este procedimento é especialmente útil para a preparação de compostos de fórmula (1) onde A é amino.
Processo B consiste em fazer reagir uma amina de fórmula geral (2) com um derivado activado Ae ácido com dois carbonos que contém um grupo que se despede alfa para o carbonilo, tal como cloreto de cloroacetilo, na presença de um aceitador de ácido, tal como trietilamina, para produzir o correspondente derivado 2-cloroacetamina de fórmula geral (5):
W-CII..-C-N-C-0-C1 2 i i i
H Rn R„ o
(5)
Este intermediário pode ser feito reagir directamente com amoníaco ou aminas como monoalquilaminas dialquilaminas ciclopropilamina, pirrolidina, piperidina ou morfolina num solvente tal como um aloanol inferior por exemplo metanol ou etanol ou num solvente clorado, por exemplo clorofórmio ou cloreto de metileno ou suas misturas, para pro porcionar os correspondentes composto de fórmula geral (1) on de A = amino, monoalquilamino dialquilamino Qg-Cg, ciclo pro pi lamino , L-pirrolidinilo, 1-piperidinílo ou 4-morfolinilo.
Os compostos de fórmula geral (1) possuem centros assimétricos e portanto é possível a existência de isômeros geométricos e ópticos. Estes compostos são adequadamente pre parados a partir de aminas opticamente activas de fórmula (2)
898
IR 2883 (48 ALT 02)
e/ou a partir de intermediários aminoácidos opticamente activos de fórmula (3), pelos processos descritos acima.
Os compostos de fórmula geral (1) são compostos básicos e podem ser usados nesse estado ou podem preparar-se sais de adição de ácido, farmaceuticamente aceitáveis, por tra tamento com diversos ácidos inorgânicos ou orgânicos, tal como ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, láctico, succínico, fumárico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzóico, metanossulfónico e carbónico.
Os compostos de fórmula geral (1) possuem proprieda des farmacêuticas úteis. Possuem em particular propriedades anti-epilépticas e sedativas úteis e nalguns casos possuem pro priedades analgésicas. Estas actividades foram avaliadas por métodos padrão. A actividade anti-epiléptica foi medida avaliando a capacidade dos compostos para inibir o componente de extensão tónica dos membros inferiores, do ataque, em grupos de ratinhos induzidos por electrochoque máximo após administração oral ou intraperitoneal, de acordo com os procedimentos de Epilepsy Branch, NINCDS pblicado por R. J. Porter, et al., Cleve. Clin. ^uarterly 1984, 51. 293, e comparando-a com os agentes padrão dilantina e fenobarbital. Neste sistema de ensaio obtiveram-se actividades na gama de 10-400 m/k após administração oral. A actividade sedativa foi avaliada por observação comportamental em grupos de ratos e a activida de analgésica foi avaliada medindo a capacidade de um composto para evitar a convulsão induzida por para-benzoquinona em ratos, usando procedimentos clássicos da literatura, flestes ensaios os compostos seleccionados exibiam actividade na gama de 30-600 m/k.
Proporcionam-se as seguintes ilustrações e exemplos não limitativos para exemplificar a preparação das aminas intermediárias de fórmula (2) e a sua conversão nos novos compostos de fórmula geral (1).
Preparação de Intermediários
Ilustração 1
898
IR 2883 (48 ALT 02)
Preparação de di-hidrocloreto de 1—( 2-piridinil)-2-feníletilamina
Este composto foi preparado por modificação adequada dos procedimentos descritos por ITiemers e Hiltman, Synthesis, 1976, 593 como se segue. A uma solução de l-(2-piridinil)-2-feniletanona (Case e Buttle, J. Org. Chem., 1961, 26, 4415) (49,05 g, 0,249 mol) em etanola 95$ (400 ml) adicionou-se uma solução de hidrocloreto de hidroxilamina (51,91 g, 0,747 mol) em hidróxido de sódio a 10% (200 ml). Aqueceu-se a solução ao refluxo sob azoto durante 1,25 horas e agitou-se à temperatura ambiente durante 48 horas. A maior parte do solvente foi removida e adicionou-se o resíduo a água (500 ml·)* A solução aquosa foi extraída com éter (1 x 100 ml e 3 x 250 ml). Os ex tractos de éter combinados foram lavados com NaCl saturado e secos sobre MgSO^. A remoção do solvente deu 55,61 g de produ to bruto sob a forma de um sólido castanho. 0 sólido anterior foi dissolvido em ciclo-hexano (400 ml) e éter (500 ml) e foi filtrado enquanto estava quente. 0 concentrado foi concentrado a um volume de 500 ml e arrefecido para a temperatura ambiente. 0 sólido que se formou foi isolado por filtração produzindo 20,77 g de l-( 2-piridinil)-2-fenil.etanona-oxima; p.f. 151-153°C.
A uma solução da oxlma anterior (19,00 g, 0,090 mol) em metanol (385 ml) e ácido clorídrico a 10$ (90 ml) adicionou -se 10% de paládio em carbono (3,5 g). A mistura foi agitada num aparelho Parr sob uma atmosfera de hidrogénio durante 23 horas. Removeu-se a maior parte do solvente e dissolveu-se o resíduo em água (250 ml). Bsta solução foi tornada básica, pH 11, com hidróxido de sódio a 30% e extraída com clorofórmio (3 x 250 ml). Os extractos de clorofórmio combinados foram lavados com KaCl saturado (250 ml) e secos sobre MgSO^. A remoção do solvente deu 16,93 g de amino bruta sob a forma de um óleo escuro. Dissolveu-se o óleo anterior em etanol aosoluto (250 ml) e tratou-se com HC1 gasoso. Após repouso cristalizou um sólido branco que foi recolhido por filtração para dar 18,36 g
898
IR 2883 (48 ALT 02)
-8de di-hidrocloreto de l-(2-piridinil)-2-feniletilumina; p.f. 243-245°C.
Ilustração 2 Preparaç5o de di-hidrocloreto de l-(3-piridinil)-2-feniletila mina
Preparou-se in situ, N-(trimetilsilil)piridina-3-car boxaldimina, pelo método de Hart, Kanai, Thomas e lang, J. Org. Chem., 1983, 48, 289 como se segue. A uma solução de hexametil dissilazina (106 ml, 0,50 mol) em tetra-hidrofurano (500 ml) a 0°0 sob azoto adicionou-se uma solução de n-butil-lítio (236 ml de 3olução de hexano 2,1 m 0,50 mol) a uma velocidade tal que a temperatura da reacção não excedeu 12°C. Agitou-se a solução com arrefecimento durante mais uma hora. A solução anterior foi adicionada gota a gota a uma solução gelada de piridina -3-carboxaldeido (42 ml, 0,45 mol) a uma velocidade tal que a temperatura da reacção não excedeu 20 0. A solução foi agitada com arrefecimento durante mais duas horas depois da adição estar completa. A solução anterior de M-(trimetilsilil)piridina-3-carboxaldimina adicionou-se uma solução de cloreto de benzilmagnésio (0,5 Ivl) em tetra-hidrofurano (400 ml) e éter anidro (400 ml) a uma velocidade tal que a temperatura da reacção não excedeu 20°0. Uma hora depois da adição estar completa removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante a noite. Arrefeceu-se a reacção num banho de água gelada e adicionou-se cloreto de amónio saturado (1,5 L). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante
1,5 horas. Separaram-se as fases e extraíu-se a fase aquosa com acetato de etilo (800 mi). As fases orgânicas foram secas sobre MgSO^. A remoção do solvente deu 91,6 g de um óleo avermelhado. 0 óleo anterior foi dissolvido em ácido clorídrico 2N (60ú ml) e éter (300 ml) e a mistura das duas fases foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Às fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com acetato de etilo (500 ml). A fase aquosa foi tornada básica com hidróxido de sódio a 50% e extraída com clorofórmio (3 x 250 ml). Os extractos de
898
IR 2883 (48 ALT 02)
clorofórmio combinados foram lavados com NaCl saturado (200 ml) e secos sobre MgSO^. A remoção do solvente deu 81,2 g de óleo avermelhado.
óleo anterior (54,0 g) foi dissolvido em acetato de etilo (50 ml) e metanol (70 ml) e acidificado com HC1 gasoso. Após evaporação de uma pequena quantidade de solvente sob corrente de azoto formou-se um sólido que foi recolhido por filtração para se obterem 16,46 g de di-hidrocloreto de 1-(3-piridinil)-2-íeniletilamina de p.f. 270-273%. a recristalização em metanol-etanol e secagem a 103% deu uma amostra de p.f. 272-274%.
Ilustração 3 Preparação de di-hidrocloreto de l-(4-piridinil)-2-feniletilamina
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos des critos na Ilustração 1 e substituindo l-(2-piridinil)-2-feniletanona por l-(4-pi.ridiril) -2-feniletanona (Prasad, Al-Jallo e Al-Dulaimi, J. Chem. Soe. (c), 1969, 2134) preparam-se as correspondentes l-(4-piridinil)-2-feniletanona-oxima, p.f. 133-138% (ciclo-hexano-éter) e l-(4-piri.dinil)-2-feniletilamina, p.f. 267-271% (etanol).
Ilustração 4
Preparação de di-hidrocloreto de l-fenil-2-(2-piridinil)etilamina
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos des critos na Ilustração 1 e substituindo l-(2-piridinil)-2-feniletanona por l-fenil-2-(2-piridinil)etanona (Cassity, Taylor e Wolfe, J. Org, Chem., 1978, 43, 2286) obtêm-se os corresponder tes 1-feni 1-2-(2-piridinil)etanona-oxima, p.f. 114-117% (isopropanol-ciclo-hexano) e l-fenil-2-( 2-piridinil) et ilainina, p. f, 219-221 C (acetato de etilo-isopropanol-metanol) .
Ilustração 5
Preparação de di-hidrocloreto de 1-feni1-2-(3-piridinil)etilamina
898
IR 2883 (48 ALT 02)
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos na Ilustração 1 e substituindo l-(2-piridinil)-2-feniletanona por l-fenil-2-(3-piridinil)etanona (Miller, 03uch, Goldberg e Levine, J. Am. Chem. Óoc.. 1956. 78.674) obtêm-se os correspondentes 1-feni1-2-(3-piridinil)etanona-oxina, p.f. 152-153°C (isopropanol)e di-hidrocloreto de 1-fenil-2-(3-piridinil)etilamina, p.f. 276-278°C <etanol.
Ilustração 6
Preparação de hidrocloreto de l-fenil-2-(4-piridinil)etila mina
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos na Ilustração 1 e substituindo l-(2-piridinil)-2-feniletanona por l-fenil-2-(4-piridinil)etanona (Osuch e Levine, J, Org. Chem,, 1937, 22, 939) obtêm-se os correspon dentes 1-fenl1-2-(4-piridinil)etanona-oxi iL.cl * p · f. 13Õ-157°C (ciclo-hexano-isopropanol) e di-hidrodoreto de l-fenil-2-(4-piridinil)etilamina, p.f. 190-192 0 (etanol) .
Ilustração 7
Preparação de N-metil-l-(3-piridinil)-2-feniletilamina
A acilação de uma mato de alquilo proporciona de ser reduzido com hidreto amina primária com um cloroforo derivado N-carboalcóxi que pode alumínio e lítio em solventes de éter para proporcionar a
N-metilamina secundária.
Para um exemplo deste processo ver Morrer e ôkirner Can. J. Chem., 1966, 44, 315. Assim, pode preparar-se N-aetil-l-(3-piridinil)-2-feniletilamina por reacção de l-(3-piridinilj-2-fenil etilamina com cloroformato de etilo numa mistura de duas fases de cloreto ds metileno e carbonato de sódio aquoso, seguida por redução do intermediário N-carboetoxi-l-(3-piridi ni1)-2-feniletilamina com hidreto de alumínio e lítio em te tra-hidrofurano.
Por procedimentos essercialmente semelhantes aos descritos acima & substituindo l-(3-piridinil)-2-feniletila mina por l-(2-piridinil)-2-feniletilamina, l-(4-piridinil/-2-feniletilamina, l-fenil-2-<2-piridinil)etilamina, 1-fenil
-2-(3-piridinil)etilamina ou 1-feri1-2-(4-piridinil)etilamina
898
IR 2883 (48 ALT 02)
-11<Z,.
* M· podem prenarar-se respectivamente as correspondentes Il-metil-l-(2-piridiníl)-2-feniletilarina, II-netil-l-(4-piridinil)-2-feniletilamina, N-metil-l-fenil-2-(2-piridinil)etilamina, N-metil-l-fenil-2-(3-piridinil)etilamina ou N-metil-l-fenil-2-(4-piridinil)etilanina.
Exemplo 1 Preparação de di-hidro cloreto de 2-amino-N-^l-(2-piridinil )-2-feniletil yacetamida
A uma solução agitada de 1-(2-piridinil)-2-feniletilamina (8,55 g, 0,043 mol) em clorofórmio (200 ml) adicio. nou-se N-CBZ-glioina (9,59 g, 0,0 45 mol) e em seguida uma solução de diciclo-hexilcarbodiimids (9,79 g, 0,047 mol) em elo. rofórmio (80 ml) e agitou-se a mistura durante 64 horas è. tem peratura ambiente. Filtrou-se a mistura, evaporou-se o solvén te dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (300 ml) e filtrou-se de novo. 0 filtrado foi lavado com uma solução de carbonato de sódio a pH 11, a fase aquosa foi reextraída com acetato de etilo (3 x 200 ml) e as fases orgânicas combinadas, secas e evaporadas até se obter um óleo, 19,6 g. Este foi dissolvido em metanol (225 ml) e HC1 a 10$ (50 ml) e hidrogenado a 40 psi num aparelho Parr sobre 2,6 g de catalisador de Pd/C a 10$, durante 16 horas. Removeu-se o catalisador por filtração, evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em água (300 ml) e clorofórmio (300 ml), tornou-se a mistura básica, pH 10, com carbonato de sódio 2h, saturou-se eor UaCl, agitou-se e separou-se. A fase aquosa foi extraída com clorofórmio (3 x 250 ml) eri acetato de etilo (2 x 250 ml) e as fases orgânicas foram combinadas, secas e evanoradas até se obter um sólido oleoso amarelo, 10,3 g. T?ste foi dissolvido em 100 ml de metanol e 100 ml de isopropanol e acidificado com HC1 gasoso. Recolheu-se o sólido por filtração, re cri st aliso u-se en etanol absoluto (100 ml) e se. cou-se sob vácuo a 80' 0 durante 3 dias para proporcionar 6,13 g de di-hidrocloreto de 2-amino-IT-/*!- (2-piridinil )-2-fenilet il _/ acetamida, p.f. 148-151°C
838
IR 2868 (48 ALT 02)
Exemplo 2
Preparação de di~hidrocloreto de (23)-2-amino-h-g'~'l-(2-piridlnil)-2-feniletil^propanamida
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos no Exemplo 1 e substituindo N-CBÍ-glicina por NCBZ-L-alarina prepara-se o correspondente di-hidrocloreto de (2S)-2-amino-N-/” l-(2-piridinil)-2-feniletil j^propanamida, p.f. 192-195°C.
Exemplo 3 Preparação de di-hidrocloreto de 2-( met ilamino)-N-/“!-(2-piridinil)-2-feniletilyacetamida
A uma solução agitada de l-(2-piridinil)-2-feniletilamina. 2H01 (15,0 g, 0,055 mol) em clorofórmio (175 ml) a 0°C sob azoto, adicionou-se triotilamina (33,39 g 0,33 mol) e em seguida, gota a gota, uma solução de cloreto de cloroacetilo em 20 ml de clorofórmio e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. A reacção não estava completa em TLC, e portanto adicionou-se mais 2 g de cloreto de cloroacetilo e 25 ml de trietilamina e a agitação continuou durante 60 horas. A mistura foi vertida em 300 ml de água e 300 ml de clorofórmio, a solução foi tornada básica, pH 9, com bicarbonato de sódio IN, agitada e as fases separadas, A fase aquosa foi extraída com 3 x 250 ml de .clorofórmio e 2 x 250 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas e evaporadas até se obter um óleo castanho, 17,8 g.
Este óleo (17,8 g, 0,065 mol) foi dissolvido em clorofórmio (233 ml) e metanol (583 ml), arrefecido a 0°C e tratado com monometilamina (58 ml) e agitado durante 20 horas. Adicionou-se mais 40 ml de monometilamina e agitou-se a cerca de 20 C durante 20 horas. Verificou-se por aná lise de TLC que a reacção estava completa, 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em 300 ml de água e 203 ml de clorofórmio. À mistura foi tornada básica, pH 11, com NaOH a 25%, agitada e as fases separadas. A fase aquosa foi
89S
IR 2883 (48 ALT 02) .j ,r b.j -;,V i^Líí’1·
extraída com clorofórmio (2 x 350 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, descoradas com carvão activado, secas e evaporadas até se obter um óleo castanho claro, 12,4 g, Este óleo foi purificado por cromatografia numa 500 HPI.0 Prep em silica gel, eluindo com metanol a 2// /clorofórmio. As fracções puras foram combinadas e evaporadas para darem 7,3 g de um óleo amarelo. Este óleo foi dissolvido em 100 ml de acetato de etilo e acidificado com H01. gasoso. 0 sal sólido resultante foi recolhido por filtração, recristalizado em isopropanol/metanol (100 ml) e seco no vácuo para dar di-hidrocloreto de 2-(metilamino)-N-/* l-(2-piridinil)-2-feniletil_/acetamida sob a forma de um sólido bran co, p.f. 215-221°0.
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos acima e substituindo monometilamina por ciclopropilamina pode preparar-se a correspondente 2-(ciclopropilamino) -N-/~ l-(2-piridini.l)-2-feniletil Jacetamida.
Exemplo 4
Preparação de di-hidrocloreto de 2-(butilamino)-N-Z*l-(2-pi ridinil)-2-feniletil 7acetamida
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos no Exemplo 3 e substituindo monoetilamina por n-butilamina prepara-se o correspondente di-hidrocloreto de 2-(butilamino)-N-Z” l-( 2-piridinil) -2-feniletil yacetamida, p.f. 250-252°C.
Exemplo 5
Preparação de di-hidrocloreto de 2-amino-TI-/' l-(3-piridinil)-2-feniletil 7acetamitía
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos no Exemplo 1 e substituindo l-(2-piridinil)-2-fen ile ti lamina por l-(3-piridinil)-2-feniletilamina prepara-se o correspondente di-hidrocloreto de 2-am.ino-U”/~l~( 3-piridinil)-2-feniletil_7acetamida, p.f. 169-173°C.
Exemplo 6
-· -δ6 898
IR 2883 (48 ALT 02)
Preparação de hidrato de di-bídrocloreto de 2-amino1-(4-piridinil) -2-fenilet il facetam ί 1 a
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos no Exemplo 1 e substituindo l-( 2-piridinil)-2-feniletilamina por l-(4-piridinil)-2-feniletilamina prepara-se o correspondente hidrato de di-hidrocloreto de 2-amino-N-/~ l-(4-piridinil)-2-feniletil Jacetamida, p.f. lõ&“169°-3.
Exemplo 7
Preparação de maleato de 2-(buti lamino )-N-Z~ l-(4-piridinil)-2-feniIetil 7acetamida
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos no Exemplo 3 e substituindo l-(2-piridinil)-2-feniletilamina por l-(4-piridinil)-2-feniletilainina e metilamina por n-but ilamina e cloreto de hidrogénio por ácido maleico, respectivamente, prepara-se o correspondente maleato de 2-(butilamino)-N-Z* l-(4-piridinil) -2-feniletil /acetamida, p.f. 145-14S°C.
Exemplo 6
tamida
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos no Exemplo 1 e substituindo l-(2-piridinil)-2-feniletilamina oor l-fenil-2-(2-piridinil)etilamina prepara-
-se a correspondente 2-a£iino-ÀT-/ acetamida, p.f. 75-77°C.
l-fenil-2-(2-piridinil)et il/
Exemplo 9
Preparação de 2-amino-N-/^1-feni1-2-(3-piridinil)etil /acetamida
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos no Exemplo 1 e substituindo l-(2-piridinil)-2-fe niletilamina por l-fenil-2-(3-piridinil)etilamina obtêm-se a correspondente 2-amino-N-Z*l-fenil-£-(3-piridiníl)etilJ
898
IR 2883 (48 ALT 02)
-15acetamida, p.f. 93,5-94,5°C.
Exemplo 10
Preparação de 2-amino-N-/ 1-fení1-2-(4-pirídinil)etil/ace tamida
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos no Exemplo 1 e substituindo l-(2-piridinil)-2-feniletilamina por l-fenil-2-(4-piridinil)etílamina obtém-se a correspondente 2-amino-N-Z l-fenil-2-(4-piridinil)etilJ acetamida p.f. 145-147°0.
Exemplo 11
Preparação de 2-(dialquilamino) -W-/* l-(2-piridinil)-2-fenil etil /acetamidas
Por orocedimentos essencialmente semelhantes aos descritos no Exemplo 3 e substituindo monometilamina por dimetilamina ou dietilamina podem preparar-se, respectivamente os correspondentes 2-(dimetilamino)-N-/ l-(2-piridinil) -2-feniletil /acetamida ou 2-(dietilamino) -N-/’ l-( 2-pi ridinil)-2-feniletil /acetamida.
Exemplo 12
Preparação de 2-(azaciclo)-N-/ l-( 2-piridinil)-2-feniletil / acetamidas
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos no Exemplo 3 e substituindo monometilamina por pirrolidina, piperidina ou morfolina podem preparar-se, res pectivamente , as correspondentes 2-(1-pirrolidinil)-N-/ 1-(2-piridinil)-2-feniletil/acetamida, 2-( 1-piperidinil)- N-/ l-( 2-piridinil)-2-feniletil/acetamida ou 2-(4-morfolinil)-N-/~1—(2-piridinil)-2-feniletil /acetamida.
Exemplo 13
Preparaçãode 2-amino-N-metil-N-/~l-(3-plridinil)-2-feniletil /acetamida
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos no Exemplo 1 e substituindo i-(2-piridinil)-2-feniletilamina por N-metil-l-(3-piridinil)-2-feniletila^ina
898
IR 2883 (48 ALT 02) M . · . .... ......
-16pode preparar-se a correspondente 2-amino-Γ-metil-N-/’ 1-(3-piridinil)-2-feniletil_7acetamida.
818
IR 2883 (48 ALT 02)
Claims (2)
1 ύ (4) e em seguida remov-r os grupos protectores X, por hidrogenação catalítica para o gruno CBZ ou por tratamento com um ácido oara o grupo BOC, para proporcionar os compostos de fórmula geral (1); ou
B - fazer reagir uma amina de fórmula geral (2) com um derivado activado de ácido com dois carbonos que con tem um grupo que se despede, alfa em relação ao carbonilo. na presença de um aceitador de ácido, para produzir o corre^ pondente derivado 2-cloroacetamida de fórmula geral (5):
7-CHo-C-M-C-C-Ul
I I I H KL R3 (5) e em seguida fazer reagir directamente esse intermediário com amoníaco ou aminas como monoalquilaminas Cq-Cq, dialqui laminas CP-Cg, ciclopropilamina, pirroiidina, piperidina ou morfolina num soivente tal como um alcanol inferior ou num solvente clorado ou suas misturas para proporcionar os correspondentes comoostos de fórmula (1) e depois, facultativa mente, formar sais de adição de ácido, farmaceuticamente aeeitáveis, com ácidos orgânicos ou inorgânicos adequados.
2^. - Processo de acordo com a reivindicação anterior, caracterizado oor se preparar os seguintes compostos:
di-hidrocloreto de 2-amino-N-/' l-(2-piridinil)-2-feniletilVacetamida, di-hidrocloreto de ( 23)-2-amino-N-/ l-(2-piridinil)-2-feniletil_7nrooanamida,
66 898
IR 2883 (48 ALT 02)
-19di-hidrocloreto de 2-(metilamino)-N-/l-(2-piridinil) -2-feniletil _/acetamida, di-hidrocloreto de 2-(butilamino)-N-/ l-(2-piridinil)-2-feniletil_7acetamída, di-hidrocloreto de 2-amino-N-/l-(3-piridinil)-2feniletíl_/acetamida, hidrato de di-hidrocloreto de 2-amino-NT-/‘l-( 4-piridinil)-2-feniletil_/acetamida, maleato de 2-(butilamino)-N-/~l-(4-piridinil)-2-fenilet il_7acetamida,
2-amino-lT-Z' l-fenil-2-( 2-piridinil) etil ./acetami
2-amino-N-Z*’ l-fenil-2-( 3-piridinil) etil_7acetamida e
2-amino-N-/' l-fenil-2-(4-piridinil)etil ./acetami-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/011,983 US4769466A (en) | 1987-02-06 | 1987-02-06 | 2-aminoacetamide pyridinyl derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT86251A PT86251A (en) | 1987-12-01 |
| PT86251B true PT86251B (pt) | 1991-02-08 |
Family
ID=21752815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT86251A PT86251B (pt) | 1987-02-06 | 1987-11-30 | Processo de preparacao de derivados piridinilo de 2-aminoacetamida |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4769466A (pt) |
| EP (1) | EP0278090B1 (pt) |
| JP (1) | JPH0825998B2 (pt) |
| AT (1) | ATE100798T1 (pt) |
| CA (1) | CA1299571C (pt) |
| DE (1) | DE3788955T2 (pt) |
| IE (1) | IE61880B1 (pt) |
| PT (1) | PT86251B (pt) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5430044A (en) * | 1987-02-06 | 1995-07-04 | Fisons Corporation | Arylalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties |
| ES2083972T3 (es) * | 1988-08-12 | 1996-05-01 | Astra Ab | Arilalquil-aminas y -amidas con propiedades anticonvulsivas y neuroprotectoras. |
| SG47949A1 (en) * | 1991-10-30 | 1998-04-17 | Astra Ab | 2-Heterocyclicethylamine derivatives and their use as pharmaceuticals |
| US5541213A (en) * | 1993-06-24 | 1996-07-30 | Eisai Co., Ltd. | Propenoic acid derivatives diazole propenoic acid compounds which have useful pharmaceutical utility |
| PL4001272T3 (pl) * | 2013-11-05 | 2025-02-10 | Astrazeneca Ab | Proleki antagonisty nmda |
| US11358935B2 (en) | 2016-11-28 | 2022-06-14 | Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. | Prodrugs of lanicemine and their method of use |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE955508C (de) * | 1954-07-28 | 1957-01-03 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung von antikonvulsivisch wirkenden Carbonsaeureamiden |
| CH343388A (de) * | 1956-03-09 | 1959-12-31 | Cilag Chemie Aktiengesellschaf | Verfahren zur Herstellung neuer Amide |
| US4500714A (en) * | 1981-10-15 | 1985-02-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 3-Substituted-ureido-N-pyridyl benzamides |
-
1987
- 1987-02-06 US US07/011,983 patent/US4769466A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-30 IE IE293187A patent/IE61880B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-10 CA CA000551551A patent/CA1299571C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-30 PT PT86251A patent/PT86251B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-12-14 EP EP87118509A patent/EP0278090B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-14 AT AT87118509T patent/ATE100798T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-14 DE DE87118509T patent/DE3788955T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-02-04 JP JP63022958A patent/JPH0825998B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE61880B1 (en) | 1994-11-30 |
| US4769466A (en) | 1988-09-06 |
| DE3788955T2 (de) | 1994-05-11 |
| CA1299571C (en) | 1992-04-28 |
| DE3788955D1 (de) | 1994-03-10 |
| JPH0825998B2 (ja) | 1996-03-13 |
| ATE100798T1 (de) | 1994-02-15 |
| EP0278090A2 (en) | 1988-08-17 |
| EP0278090A3 (en) | 1990-04-11 |
| EP0278090B1 (en) | 1994-01-26 |
| IE872931L (en) | 1988-08-06 |
| JPS63201169A (ja) | 1988-08-19 |
| PT86251A (en) | 1987-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69705930T2 (de) | Neue n-(arylsulfonyl)aminosäurederivate mit einer affinität für bradykininrezeptoren | |
| CZ282919B6 (cs) | Nové N-alkylenpiperidinové sloučeniny a jejich enantiomery, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| HU221315B1 (en) | Alkyl-substituted piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing them | |
| AU569537B2 (en) | Novel 1-piperazinecarboxamide derivatives | |
| US4873241A (en) | 2-amino-N-(2-phenylindan-2-yl)acetamides useful as anti-epileptics | |
| AU654802B2 (en) | Arylalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties | |
| PT86251B (pt) | Processo de preparacao de derivados piridinilo de 2-aminoacetamida | |
| Katritzky et al. | Stereoselective syntheses of 1 H-imidazo [2, 1-a] isoindole-2, 5 (3 H, 9b H)-diones | |
| EP0279937B1 (en) | 2-aminoacetamide derivatives | |
| SK45196A3 (en) | 4-indolylpiperazinyl derivatives | |
| DE69126537T2 (de) | (2-thienyl)alkylaminderivate mit nervenschützenden eigenschaften | |
| US4798687A (en) | 2-Amino-N-[1,2-Diphenyl-1-(thifluoromethyl)ethyl]acetamide derivatives | |
| BRPI0608219A2 (pt) | processo para preparar um grupo de amidina protegido, e, uso de um agente de ativação de tio-ceto | |
| HU211321A9 (hu) | 2-Amino-acetamido-pÍridiníl-származékok Az átmeneti oltalom az 1-11. igénypontokra vonatkozik. | |
| EP0326240B1 (en) | 2-Amino acetamide derivatives | |
| US5093524A (en) | 2-(alkylamino)acetamide derivatives | |
| EP1140891A1 (en) | 1,4-diazacycloheptane compounds, process for their preparation, and their use as medicaments | |
| Fujisaki et al. | Synthesis of N-[2-(1-Piperidinyl) ethyl] benzamides | |
| US4871872A (en) | 2-[(2-aminoacetyl)amino]acetamide derivatives | |
| NZ248324A (en) | Tetrahydronaphthalene carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions and intermediates therefor | |
| EP0278089A2 (en) | 2-Azacyclocarboxamide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC3A | Transfer or assignment |
Free format text: 960821 ASTRA AB SE |
|
| TE3A | Change of address (patent) | ||
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 19981231 |