FR1756M - - Google Patents

Description

RÉPUBLIQUE FRANÇAISE

MINISTÈRE DE L'INDUSTRIE

SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE

BREVET SPÉCIAL DE MÉDICAMENT

P.V. n° 888.086 N° 1.756 M

Classification internationale : A 61 k — C 07 c

Nouveau dérivé des sulfamides.

Société anonyme dite : SOCIÉTÉ INDUSTRIELLE POUR LA FABRICATION DES ANTIBIOTIQUES (S.I.F.A.) résidant en France (Seine).

Demandé le 15 février 1962, à 111' 15œ, à Paris.

Délivré par arrêté du 1er avril 1963.

(Bulletin officiel de la Propriété industrielle [B.S.M.], n° 18 de 1963.)

La présente invention, à ia réalisation de laquelle ont collaboré le docteur Jacques R. Boissier et Monsieur Charles Malen, a pour objet un médicament constitué par un corps nouveau dénommé fluoro-4 sulfamyl-3 benzamide, ainsi que les compositions médicamenteuses qui le renferment.

Ce corps nouveau possède d.e très intéressantes propriétés diurétiques et peut constituer un précieux remède dans le traitement d'affections telles que les œdèmes cardiaques, hépatiques et rénaux et telle que le syndrome prémenstruel. Il permet également d'intervenir efficacement dans le traitement de l'obésité.

La fluoro-4 sulfamyl-5 benzamide peut être représentée par la formule développée :

CONH2

/V

f/y

S02NH2

Poids moléculaire : 218,19. C7 H7 F N2 O3 S.

Elle se présente sous forme d'aiguilles blanches peu solubles dans l'eau et l'éthanol bouillant, plus solubles dans le méthanol bouillant.

Le procédé de préparation du nouveau dérivé consiste à effectuer d'abord une chlorosulfonation de l'acide parafluorobenzoïque pour obtenir l'acide fluoro-4 chlorosulfonyl-3 benzoïque, puis à faire réagir sur ce dernier un agent de chloruration, à isoler le chlorure de l'acide fluoro-4 chlorosulfonyl-3 benzoïque formé et enfin à traiter ce dernier par l'ammoniaque concentrée. La fluoro-4 sulfamyl-3 benzamide obtenue alors est extraite du milieu réactionnel par les moyens usuels.

Dans un mode préférentiel de mise en œuvre, la chlorosulfonation de l'acide parafluorobenzoïque est obtenue par action de chlorhydrine sulfurique éventuellement en excès, le mélange des deux corps étant chauffé à reflux, tandis qu'en fin de réaction on distille sous pression réduite pour éliminer l'éventuel excès de chlorhydrine sulfurique, et qu'après refroidissement du liquide résiduel, on verse celui-ci sur de la glace pilée. L'acide fluoro-4 chlorosulfonyl-3 benzoïque formé précipite. Ce précipité est alors chauffé à reflux avec du chlorure de thionyïe puis, après élimination de l'excès de celui-ci par distillation, on recueille le chlorure de l'acide fluoro-4 chlorosulfonyl-3 benzoïque par distillation sous vide. Le produit obtenu est traité par de l'ammoniaque à froid. La réaction exothermique spontanée terminée, l'excès d'ammoniaque est chassé au bain-marie. La fluoro-4 sulfamyl-3 benzamide formée est alors isolée, de préférence par précipitation en acidifiant sa solution jusqu'à un pH voisin de 1.

La fluoro-4 sulfamyl-3 benzamide est douée de propriétés pharmacologiques très intéressantes. C'est en particulier une substance diurétique de très faible toxicité. Ses propriétés en font un produit utile en thérapeutique humaine.

La toxicité aiguë de la fluoro-4 sulfamyl-3 benzamide a été évaluée chez la souris au cours d'expérimentations portant sur plusieurs lots de dix souris mâles. On a constaté que la dose de 2 g/kg per os ne provoquait aucune mortalité.

Les propriétés diurétiques de la fluoro-4 sulfamyl-3 benzamide ont été mises en évidence chez le rat par administration orale. Des rats mâles pesant de 175 à 200 g ont reçu per os le composé étudié mis en suspension dans du soluté physiologique normal, un même volume de soluté étant administré seul à des rats témoins. On a noté le volume d'urine excrété toutes les heures pendant six heures consécutives. On a constaté que l'administration de doses de 50 mg/kg et 200 mg/kg provoquait, au cours de ces six heures, des augmentations respectives de la diurèse d'environ 6 et 23 fois la diurèse normale par rapport aux animaux témoins.

La fluoro-4 sulfamyl-3 benzamide agit spécifiquement sur l'élimination de l'eau, du sodium et des chlorures; cette élimination augmente avec la dose administrée. L'élimination du potassium est compa-

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Prix du fascicule : 2 francs

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rativement peu augmentée et le pH urinaire peu modifié.

La fluoro-4 sulfamyi-3 benzamide possède ainsi un grand pouvoir diurétique, tout en étant pratiquement dénuée de toxicité. Lorsqu'on l'utilise chez l'homme comme médicament, la voie d'administration préférentielle est ia voie digestive, pour laquelle on réalise des présentations en éomprimés, enrobés ou non, en cachets, en capsules ou en suppositoires. La dose thérapeutiquement active est variable selon les sujets et la gravité des cas. La posologie quotidienne utile varie de 10 mg à 300 mg, par voie orale.

H va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en œuvre de l'invention.

Exemple 1. —A. On mélange progressivement, en agitant, 42 g d'acide parafluorobenzoïque à 200 cm3 de chlorhydrine sulfurique. Le mélange est ensuite porté à reflux pendant quatre heures. Puis, après refroidissement, on distille sous pression réduite la chlorhydrine sulfurique en excès. Le résidu refroidi est versé sur 1 kg de glace pilée, sous agitation; le précipité blanc obtenu est essoré et lavé à l'eau. On obtient alors 70 g d'acide fluora-4 chlorosulfonyl-3 benzoïque brut (rendement 95 % ; point de fusion au banc Kofler : 147-148 °C).

B. La totalité de l'acide ainsi obtenu est portée à reflux avec 200 cm3 de chlorure de thionyle pendant deux heures. L'excès de chlorure de thionyle est éliminé par distillation, et on obtient 62 g de chlorure de l'acide fluoro-4 chlorosulfonyl-3 benzoïque sous forme d'un liquide épais, incolore, par distillation sous vide rendement 82 %; Eb/0,1 = 110 — 115 »C).

C. 20 g de chlorure de l'acide fluoro-4 chlorosulfonyl-3 benzoïque sont ajoutés à 250 cm3 d'ammoniaque au bain de glace avec barbotage d'ammoniac gazeux. On porte ensuite au bain-marie en agitant. Après évaporation aux deux tiers de la solution et refroidissement, on essore le produit obtenu et on lave à l'eau. On obtient 12 g de fluoro-4 sulfamyl-3 benzamide après recristallisation dans l'eau. (Rendement 75 %; point de fusion : 213 °C au micro-kofler).

Analyse : C7H7F N2O3S.

Calculé : N = 12,84 %; S = 14,68 %. Trouvé : N = 12,93 %; S = 14,50 %. Exemple 2. — Des comprimés dosés à 25 mg de principe actif, répondant à la composition suivante :

Fluoro-4 sulfamyl-3 benzamide. . 0,025 g

Lactose........... ..." 0,050 g

Amidon de blé 0,030 g

Saccharose. 0,030 g

Stéarate de magnésium 0,005 g

Talc 0,010 g

RÉSUMÉ

La présente invention a pour objet :

1° A titre de médicament, et plus particulièrement de médicament diurétique, la fluoro-4 sulfamyl-3 benzamide;

2° Les compositions pharmaceutiques, solides ou liquides, pour usage par voie digestive, comprenant essentiellement comme principe actif la fluoro-4 sulfamyi-3 benzamide;

3° Les compositions pharmaceutiques, solides ou liquides, pour usage par voie digestive, comprenant essentiellement comme principe actif la fluoro-4 sulfamyl-3 benzamide à des doses ou concentrations propres à l'administration quotidienne de 10 à 300 mg de principe actif;

4° Des comprimés dosés à 25 mg de fluoro-4 sulfamyl-3 benzamide dans un excipient inerte.

Société anonyme dite :

SOCIÉTÉ INDUSTRIELLE POUR LA FABRICATION DES ANTIBIOTIQUES (S.I.F.A.)

AVIS DOCUMENTAIRE SUR LA NOUVEAUTÉ .

Documents susceptibles de porter atteinte à la nouveauté du médicament : néant.

Documents illustrant l'état de la technique en la matière :

— Brevet français 11" 1.267.777.

Pour la vente des fascicules, s'adresser à I'Imprimerie Nationale, 27, rue de la Convention, Paris (15*).