FR2060M - - Google Patents

Description

RÉPUBLIQUE FRANÇAISE

MINISTÈRE DE L'INDUSTRIE

SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE

BREVET SPÉCIAL DE MÉDICAMENT

P.y. n° 911.198 Classification internationale :

N° 2.060 M A 61 k — C 07 d

Médicament à base de dérivé de théophylline.

Société anonyme dite : LABORATOIRES MILLOT résidant en France (Seine).

Demandé le 3 octobre 1962, à 16h 12m, à Paris.

Délivré par arrêté du 7 octobre 1963.

(Bulletin officiel de la Propriété industrielle [B.S.M.], n° 45 de 1963.)

Le présent médicament comprend, comme substance active, un composé nouveau, l'hémi-acétal de ia bêta-hydroxy-éthyl-7 théophylline et du chloral répondant à la formule h I

clsc-c-o-cha-cha I \

oh

N O

I

ch3

On peut préparer ce composé par condensation de chloral et de bêta-hydroxy-éthyl-7 théophylline, dans la proportion moléculaire 2 : 1. On peut opérer en milieu aqueux ou hydro-éthanolique, en présence d'un agent de condensation alcalin.

On peut aussi effectuer la condensation dans un diluant organique anhydre, en particulier dans la diméthyl formamide; dans ce cas, il y a avantage à dissoudre à chaud le dérivé de théophylline dans la diméthyl formamide puis à ajouter à basse température le chloral anhydre à la solution refroidie.

L'exemple suivant illustre la préparation.

Exemple. — On dissout 1,350 kg (6 mol.) d'hydro-xy-éthyl théophylline dans 12 kg de diméthyl formamide, en chauffant à une température de 40°. Après refroidissement à la température ordinaire, on ajoute 1,8 kg (12 mol.) de chloral anhydre et on abandonne la masse réactionnelle pendant trois jours à une température inférieure à 10°. On refroidit ensuite à une température inférieure à 5° et on obtient une bouillie cristalline que l'on filtre rapidement. On lave le produit obtenu en l'agitant rapidement avec 6 litres d'eau glacée pour éliminer l'hydroxy-éthyl théophylline n'ayant pas réagi. On filtre à nouveau et on lave le gâteau avec 4 litres d'eau. Le produit humide est séché sous vide à la température de 30°. On recueille environ 1,1 kg d'hémi-acétal d'hydroxy-éthyl théophylline et de chloral, qui se présente sous la forme d'une poudre granuleuse, blanche et inodore fondant vers 152° (bloc Maquenne).

Les propriétés de solubilité de l'hémi-acétal sont les suivantes :

Eau : très peu soluble (moins de 0,1 %);

Ethanol : relativement soluble (de 30 à 100 parties) ;

Ether : pratiquement insoluble;

Diméthyl formamide : soluble;

NaOH.2M : soluble;

HCI.2m : très peu soluble.

Les propriétés pharmacodynamiques de l'hémi-acétal sont les suivantes :

Toxicité aiguë.

La DL 50 de l'hémi-acétal chez la souris, par voie orale, est de 950 rfc 68 mg/kg.

Actions pharmacodynamiques.

1° Sur la respiration :

Le contrôle du débit respiratoire instantané chez le lapin sous narcose à l'uréthane a permis de constater lors de l'injection intraveineuse de l'hémi-acétal à 10 mg/kg, une nette augmentation de l'amplitude avec un ralentissement du rythme respiratoire. La respiration devient donc plus profonde sous l'effet de la drogue.

2° Sur la pression artérielle et le rythme cardiaque.

L'hémi-acétal (10 mg/kg) abaisse d'environ 30 % la pression artérielle du lapin de façon très progressive et très durable. La différentielle est souvent augmentée, le rythme reste pratiquement inchangé.

3° Sur la diurèse.

Provoquée par l'injection intraveineuse d'une solution aqueuse à 0,9 % de CINa, la diurèse est notablement augmentée (300 %) par l'hémi-acétal (10 mg/kg; i. v.).

4° Sur les spasmes.

Au niveau de l'utérus isolé de cobaye, l'hémi-acétal au 1/10.000 inhibe la contraction provoquée par l'extrait post-hypophysaire.

Au niveau de l'iléon de cobaye, l'hémi-acétal au 1/10000 inhibe la contraction provoquée par l'acé-tylcholine, le chlorure de baryum, et l'histamine.

Au niveau des vaisseaux coronaires du lapin,

64 2191 0 73 736 3

Prix du fascicule: 2 francs

[2.060 M] —

l'effet de l'hémi-acétal est complet au 1/5 000 sur le vasospasme provoqué par la pitressine. 5° Sur le système nerveux central.

Des doses de 500 mg/kg (voie orale) d'hémi-acétal chez la souris, ne modifient pas le comportement de l'animal sur la « tige tournante ».

Des doses de 300 mg/kg (voie orale) restent sans effet sur le comportement de la souris dans le « test de la cheminée ».

Ainsi l'hémi-acétal n'exerce pas d'action excitante sur le système nerveux central.

Pour comparaison, la théophylline est active à 150 mg/kg sur le premier test et à 75 mg/kg sur le second.

En revanche, l'hémi-acétal potentialise nettement le sommeil barbiturique expérimental chez la souris (à la dose de 50 mg/kg; voie orale). Dans les mêmes conditions, la théophylline raccourcit le sommeil.

En clinique humaine, à l'exception de l'action excitante sur le système nerveux central, l'hémi-acétal conserve les propriétés théophylliniques classiques :

Spasmolytique des fibres lisses;

Eupénique ;

Analeptique cardio-vasculaire ;

Diurétique ;

et présente donc tous les avantages de la théophylline sans excitation gênante.

H peut être utilisé en thérapeutique dans les insuffisances cardiaques et respiratoires (coronarites, pseudo-asthme cardiaque, asthme vrai, bronchites, broncho-pneumonies) et dans les œdèmes d'origine cardiaque ou rénale.

Il peut être présenté en comprimés, un exemple typique étant le suivant :

Hémi-acétal d'hydroxy-éthyl théophylline et de chloral 0,10 g

Sucre 0,024 g

Kaolin 0,009 g

Carbonate de calcium léger 0,024 g

Amidon de froment 0,012 g

Gomme arabique pulvérisée 0,014 g

Talc 0,006 g

Stéarate de magnésium 0,003 g

Enrobage pour un comprimé dragéifié

d'environ 0,40 g

Il peut aussi être présenté en suppositoires, par exemple avec les compositions suivantes : a. Pour adultes :

2 —

Hémi-acétal 0,50 g

Excipient q. s. p. un suppositoire d'environ 2 g b. Pour enfants :

Hémi-acétal 0,10 g

Excipient q. s. p. un suppositoire d'environ 1,30 g

La posologie quotidienne moyenne est de 2 à 5 comprimés dragéifiés, 1 ou 2 suppositoires pour adultes ou 1 suppositoire pour enfants au-dessous de dix-huit mois et 1 à 3 pour enfants au-dessus de dix-huit mois.

RÉSUMÉ

la Médicament spasmolytique des fibres lisses, eupnéique, analeptique, cardio-vasculaire et diurétique sans action excitante sur le système nerveux central, ce médicament comprenant comme substance active, l'hémi-acétal de la bête-hydroxy-éthyi-7 théophylline et du chloral répondant à la formule :

H

c33c-C-O-CH2-CH2 I

OH

/

CHs

'N'

I

CH3

N

<v

O

2° Formes de réalisation du médicament spécifié sous 1°, dans lesquelles l'hémi-acétal est associé à un excipient pour comprimés ou à un excipient pour suppositoires.

Société anonyme dite :

LABORATOIRES MILLOT

Par procuration :

J. Casanova (Cabinet Armengaud jeune)

AVIS DOCUMENTAIRE SUR LA NOUVEAUTÉ

Documents susceptibles de porter atteinte à la nouveauté du médicament : néant.

Documents illustrant l'état de la technique en la matière : néant.

Pour îa vente des fascicules, s'adresser â I'Impkimerië Nationale, 27, rue de la Convention, Paris (15*).