FR2460672A1 - Preparation de poudre d'acetylsalicylate pour injection - Google Patents
Preparation de poudre d'acetylsalicylate pour injection Download PDFInfo
- Publication number
- FR2460672A1 FR2460672A1 FR8001989A FR8001989A FR2460672A1 FR 2460672 A1 FR2460672 A1 FR 2460672A1 FR 8001989 A FR8001989 A FR 8001989A FR 8001989 A FR8001989 A FR 8001989A FR 2460672 A1 FR2460672 A1 FR 2460672A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- acetylsalicylate
- calcium chloride
- preparation
- anhydrous calcium
- injection
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 229940068372 acetyl salicylate Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002347 injection Methods 0.000 title abstract description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 title abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 20
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 24
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N lysine Chemical compound NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 abstract description 5
- -1 ACETYLSALICYLATE AMINOACID Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 abstract 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 17
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 17
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 10
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- JJBCTCGUOQYZHK-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxybenzoate;(5-amino-1-carboxypentyl)azanium Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC[NH3+].CC(=O)OC1=CC=CC=C1C([O-])=O JJBCTCGUOQYZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKKWZCSSYWYNDS-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.NCCCCC(N)C(O)=O BKKWZCSSYWYNDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- KZBKRARRXDZOII-UHFFFAOYSA-N 2,6-diaminohexanoic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound NCCCCC(N)C(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1O KZBKRARRXDZOII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/618—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate
- A61K31/621—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. benorylate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE INJECTABLE CONTENANT UN ACETYLSALICYLATE D'AMINOACIDE BASIQUE. ELLE EST SOUS FORME SOLIDE ET CONTIENT DU CHLORURE DE CALCIUM ANHYDRE COMME STABILISANT. APPLICATION POUR L'ADMINISTRATION PAR VOIE INTRAVEINEUSE D'ACIDE ACETYLSALICYLATE D'AMINOACIDE.
Description
La présente invention concerne une préparation
de poudre d'acétylsalicylate pour injection, et plus parti-
culièrement une préparation de poudre d'acétylsalicylate
pour injection caractérisée en ce qu'elle contient du chloru-
re de calcium comme stabilisant. L'acide acétylsalicylique (aspirine) est utilisé
depuis longtemps comme médicament analgésique, antipyréti-
que et antirhumatismal. Depuis une époque plus récente, il est largement utilisé comme anti-inflammatoire non stéro!de pour le traitement de l'arthrite, de la névralgie et de la myalgie. Etant donné sa solubilité limitée dans l'eau (environ 0,3 %), l'aspirine a jusqu'à présent été prescrite comme médicament oral. Cependant, lorsqu'elle est administrée par voie orale, elle est hydrolysée par le suc gastrique
fortement acide, en formant de l'acide salicylique qui irri-
te la muqueuse gastrique, Pour l'éviter, on a mis au point des comprimés à délitage entérique ou d'autre préparations
modifiées. Malgré ces modifications, l'acide cétylsalicyli-
que administré par voie orale n'est pas complètement absorbé, et il est inévitable que son effet pharmace tique ne se
manifeste que lentement. Par ailleurs, l'e ficacité de l'aci-
de acétylsalicylique administré par voie Tntraveineuse passé pour être quatre fois supérieure à celle d'une même quantité d'acide acétylsalicylique administrée par voie orale, Pour améliorer le procédé d'administration de l'acide acétylsalicylique, la demanderesse a essayé de préparer un dérivé se prêtant à l'injection et elle a réussi
à préparer un-sel très soluble dans l'eau (à 40 % ou davan-
tage) en faisant réagir l'acide acétylsalicylique avec un aminoacide basique dans le rapport molaire 1; 1 (demande
de brevet japonais n 56.815/1973). Du fait de son insta-
bilité en milieu aqueux, l'acétylsalicylate d'aminoacide basique (désigné ci-après pour plus de simplicité par acétylsalicylate) doit être sous forme de poudre pour assurer
sa stabilité jusqu'au moment o on l'utilise en injection.
Conformément à la demande de brevet japonais précitée, la
poudre est préparée par lyophilisation ou par cristallisa-
tion à partir d'alcool aqueux par addition d'un précipitant.
L'acétylsalicylate est également instable à la chaleur, ce qui pose un certain nombre de problèmes pour sa production industrielle, S'il est exposé à la chaleur
de la manière habituelle lors des traitements de stérilisa-
tion et de séchage nécessités par son utilisation comme produit injecté, une partie importante de l'acétylsalicylate est décomposée, La demanderesse a précédemment étudié les
conditions de réaction permettant de surmonter ces diffi-
cultés, et elle est parvenue à mettre au point un procédé de préparation de l'acétylsalicylate avec un bon rendement en choisissant de façon adéquate le solvant réactionnel et le précipitant (demande de brevet japonais n' 44.623/1976), Bien que la demanderesse ait mis au point, comme
il a été décrit ci-dessus, un procédé permettant la produc-
tion industrielle de l'acétylsalicylate pour l'injection, le sel en poudre obtenu présente toujours une stabilité au stockage insuffisante et, bien qu'il soit stable au stockage à 40C, l'acétylsalicylate devient instable lorsque la température augmente, formant de l'acide salicylique même à la température ambiante par stockage prolongé, L'acétylsalicylate pour injection a été mis au point en vue d'obtenir un début rapide de l'action dans l'organisme, par exemple, par administration intraveineuse, Il est donc important que la préparation soit conservée à l'hôpital dans un état tel qu'elle puisse servir toutes les fois qu'on en
a besoin. Ceci exige que la préparation contenant de l'acétyl-
salicylate ait une stabilité suffisante au stockage prolongé, Si, malgré cette exigence, la préparation fournie tend à former des impuretés avec le temps, elle peut provoquer des effets secondaires lors de son administration, et sa valeur commerciale est abaissée de façon importante ou même réduite
à zéro, s'agissant d'un produit commercial défectueux.
En conséquence, la demanderesse a effectué des recherches poussées en vue de trouver un moyen d'améliorer
la stabilité au stockage de la préparation de poudre conte-
nant l'acétylsalicylate. Elle a trouvé que l'on pouvait
obtenir une préparation plus stable en ajoutant un stabili-
sant, et cette découverte a conduit à la réalisation de la
présente invention.
L'invention concerne une composition pharmaceu-
tique comprenant une préparation en poudre pour injection d'un acétylsalicylate obtenu en faisant réagir un acide
acétylsalicylique et un aminoacide basique, avec incorpora-
tion de 1 % (P/P) ou davantage de chlorure de calcium par rapport à la préparation de poudre, L'acétylsalicylate utilisé dans l'invention peut être préparé par les procédés décrits- dans les demandes de
brevet japonais n 44.623/1976 et n 56.815/1973. L'aminoaci-
de basique préféré est la DL-lysine. Dans l'acétylsalicylate de DL-lysine, les deux réactifs sont combinés dans le rapport molaire 1:1, conformément à la formule développée: H
NH3+ -C-COO-
Q OCCH1+
0OC3 (C H2)4
NH3 nom chimique: acétylsalicylate de DL-lysine, formule brute: C15H2206N2 masse moléculaire: 326t35
Le sel est une poudre blanche cristalline, inodore.
Un exemple de son mode opératoire de fabrication est donné ci-dessous:
Exemple de mode opératoire de préparation.
1, Réaction, Dans 100 1 d'eau distillée sans pyrogène, on dissout ,8 kg de glycine et 23,25 kg de DL-lysine. On traite la solution par environ 600 g de charbon actif pour éliminer
les matières colorantes provenant principalement de la DL--
lysine, On mélange le filtrat à une suspension de 30 kg d'acide acétylsalicylique dans 60 litres d'acétone. Après dissolution de l'acide acétylsalicylique, qui donne une solution limpide, on stérilise le mélange par filtration
stérilisante et on l'envoie dans un réservoir de cristalli-
sation.
2. Cristallisation.
Au mélange réactionnel stérile, on ajoute 150 litres d'acétone stérilisée par filtration stérilisante,
Après agitation douce, on laisse reposer la solution obte-
nue dans une chambre de refroidissement à 0-6 C pendant environ 20 h pour former les germes cristallins, On ajoute 1 d'acétone stérile, on laisse reposer la solution dans
une chambre de refroidissement pendant 24 heures pour per-
mettre aux cristaux de se développer. Les cristaux sont recueillis aseptiquement par filtration, 3. Lavage et séchage, On lave les cristaux recueillis par addition de 1 d'une solution aqueuse d'acétone à 90 % stérilisée par filtration stérilisante. Après un lavage supplémentaire par 200 1 d'acétone, on sèche les cristaux dans un courant d'air jusqu'à une teneur en humidité de 1,0 % au moins pour obtenir environ 35 kg de cristaux stériles, Le chlorure de calcium utilisé comme stabilisant est de préférence un-chlorure de calcium anhydre, bien qu'on
puisse utiliser n'importe quelle autre qualité pharmaceuti-
quement acceptable. La proportion de stabilisant à ajouter est de 1 % (P/P) ou davantage, de préférence de 3 à 6 % (P/P) par rapport à la poudré d'acétylsalicylate stabilisée finale. Si nécessaire, on peut ajouter 1 à 10 % (P/P) d'agent anti-décoloration tel que la glycine. Pour préparer la solution finale, on ajoute d'abord une quantité déterminée de chlorure de calcium dans un récipient de préparation nettoyé, puis on la chauffe à 150-1800C pendant 4 heures et on la laisse refroidir dans un dessicateur contenant de l'anhydride phosphorique ou dans une enceinte de séchage Lorsque le chlorure de calcium a été refroidi à la tempé- rature ambiante, on ajoute 1 g d'acétylsalicylate dans le récipient contenant le chlorure de calcium et on ferme le récipient. Alternativement, on chauffe à 150'-180'C pendant 4 heures une quantité de chlorure de calcium, puis on la
laisse refroidir dans un dessicateur contenant de l'anhy-
dride phosphorique ou dans une enceinte de séchage, et on la pulvérise dans un broyeur à boulets stérile, On mélange aseptiquement et intimement la matière pulvérisée avec 99 fois ou moins, de préférence avec 30 à 20 fois son poids d'acétylsalicylate, et on l'introduit par portions dans des ampoules ou flacons que l'on scelle ensuite par la chaleur ou que l'on ferme avec un bouchon de caoutchouc, sur lequel
on sertit ensuite une capsule d'aluminium.
Expérience sur l'effet de l'addition de chlorure de calcium; Pour examiner l'effet de l'addition de chlorure de calcium, on prépare des échantillons de la manière suivante: Quantité de chlorure de calcium ajoutée; on prépare 6 groupes d'échantillons en ajoutant à chaque fois 50, 40,
20, 10, 5 et 0 mg de chlorure de calcium à 1 g de l'acétyl-
salicylate de DL-lysine préparé dans l'exemple de mode opératoire de préparation donné ci-dessus,
Température de stockage; chacun des groupes d'échantil-
lons est stocké à 3 températures différentes, 25, 32 et
45C.
Comme témoin on utilise un groupe d'échantillons stocké à 4aC. Des essais sont effectués au bout de 0,-l, 2, 4 et 10 semaines de stockage. Le paramètre mesuré est la quantité d'acide salicylique formée, qui est déterminée quantitativement par chromatographie en phase liquide à
grande vitesse.
Le tableau 1 donne les résultats obtenus.
Ce tableau montre la variation de la quantité d'acide salicylique formée avec la durée de stockage, On voit sur ce tableau 1 que la formation d'acide salicylique diminue lorsque la quantité de chlorure de calcium ajoutée augmente. Lorsque le chlorure de calcium est ajouté à raison de 5 mg/g, la formation d'acide salicylique à 320C est maitrisée pendant 4 semaines de stockage, mais devient
très marquée au bout de 10 semaines de stockage. Par addi-
tion de 10 mg/g, le chlorure de calcium présente une certai-
ne efficacité. Une augmentation de l'inhibition de la
formation d'acide acétylsalicylique est observée par addi-
tion de 20 ou 40 mg/g de chlorure de calcium. Les résultats
montrent que la formation d'acide salicylique est davanta-
ge inhibée lorsque la quantité de chlorure de calcium augmente. Lorsqu'on ajoute 40 mg/g de chlorure de calcium
ou davantage, l'augmentation de la formation d'acide salicy-
lique avec le temps à 250C est complètement inhibée, Pour l'utilisation, la préparation de l'invention est dissoute dans de l'eau distillée pour injection (5 à ml d'eau pour lg de préparation) et administrée par voie intraveineuse, La dose adulte est habituellement de
1 à 2 flacons (1 flacon contient 1.050 mg), Pour une admi-
nistration répétée, la dose quotidienne recommandée va jus-
qu'à-5 flacons. La dose quotidienne exprimée en acide sali-
cylique pour les nourrissons et les enfants est de 10 à 25
mg/kg de poids du corps, administrée en 2 ou 3 doses frac-
tionnaires, Les maladies sur lesquelles la préparation de
l'invention est efficace comprennent la douleur post-opéra-
toire et d'autres douleurs sur lesquelles l'administration
orale d'un analgésique est efficace: les maladies rhumatol-
des (elle est particulièrement efficace sur les rhumatismes évolutifs), la névralgie et la névrite; l'hyperthermie
(rhume, bronchite, fièvre centrale).
TABLEAU I, Variation de la formation d'acide salicylique en fonction de la quantité de chlorure de calcium. EIflU Temp. Teneur en acide salicylique (%) au bout de Echantillcrd de (CaC12 stockage 0 1 2 4 10 mag/g) (_ _)semaine semaine semaines semaines aes
1,25 3.28 9,01
1,28 3,32 9,04
1,53 3,90 16,46
o,42
1,80 5,57 19,58
4,83 17,61 29,22
o 13,29 27,58 -
0,49 o,81 1,05 1,68
- 0,55 0,85 1,09 1,76
o,64 0,86 1,14 2,39
32 0,42
0,52 0,87 0,98 2,96
0,52 0,96 1,29 10,09
0o 1,49 3,17 6,15 16,40
0,44 0,45 0,49 0,59
0,45 o,45 0,47 0,62
2.0 0,48 0,49 0,59 0,94
0, 42
0,48 0,51 0,66 1,02
0,49 0,53 0,81 1,17
o 0,73 1,21 1,48 3,05 o 4 0,42 0,51 0,76 0,97 1,653
Essai de toxicité aigile.
Les animaux d'essai utilisés sont des souris de
souche DD (pesant chacune 20- lg, et âgées de 4 à 5 semaines).
On dissout dans de l'eau distillée une préparation de la composition indiquée ci-après pour préparer des solutions à diverses concentrations, Chacune des solutions est administrée par voie intraveineuse, souscutanée ou orale à chaque groupe de 10 souris femelles ou de 10 souris mâles, Les symptômes d'intoxication et la mort éventuelle sont observés pendant une période de 7 jours, Tous les animaux
morts pendant la période d'observation et ceux qui ont survé-
cu au-delà de cette période sont autopsiés pour l'examen visuel des anomalies éventuelles, Les valeurs de la DL 50
pour les souris sont résumées dans le tableau 2.
Tableau 2
voie DL50 d'administration Sexe (limites de confiance
à 95 %)
intraveineuse male 1070 ( 870-1320) femelle 950 ( 740-1220) sous-cutanée mâle 1840 (1670-2020) femelle 2100 (1850-2380) orale mâle 3500 (2650-4620) femelle 3270 (2420-4420) Préparation utilisée pour l'essai acétylsalicylate de DL-lysine acide aminoacétique (JP), agent antidécoloration chlorure de calcium (anhydre), stabilisant tot de toxicité: 900 mg mg mg al 1050 mg L'ingrédient actif, 1 'acétylsalicylate de DLlysine,
(900 mg) est un sel d'acide acétylsalicylique et de DL-
lysine (402 mg),
Claims (8)
1. Préparation pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un acétylsalicylate d'un aminoacide basique, caractérisée en ce qu'elle est solide et contient du chlorure de calcium anhydre en quantité suffisante pour stabiliser l'acétylsalicylate,
2. Composition pharmaceutique suivant la reven-
dication i, caractérisée en ce que la proportion de chloru-
re de calcium anhydre est de 1 % en poids ou davantage par rapport au poids total de l'acétylsalicylate et du
chlorure de calcium anhydre.
3. Composition pharmaceutique suivant la reven-
dication 1, caractérisée en ce que l'aminoacide basique est
la DL-lysine.
4. Composition pharmaceutique suivant la revendi-
cation 2, caractérisée en ce que la proportion de chlorure
de calcium anhydre est de 3 à 6 % en poids.
5. Composition pharmaceutique suivant la revendi-
cation 1, caractérisée en ce qu'elle contient en outre de la glycine dans une proportion suffisante pour prévenir la
décoloration de la composition.
6. Procédé de stabilisation d'un acétylsalicylate d'un aminoacide basique, caractérisé en ce qu'on mélange l'acétylsalicylate solide avec une quantité stabilisante de
chlorure de calcium anhydre.
7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé
en ce que l'aminoacide basique est la DL-lysine.
8. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que la quantité stabilisante est de 1 % en poids ou davantage par rapport au poids total de l'acétylsalicylate
et du chlorure de calcium anhydre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8559679A JPS5610110A (en) | 1979-07-06 | 1979-07-06 | Acetyl salicylate salt preparation for injection |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2460672A1 true FR2460672A1 (fr) | 1981-01-30 |
| FR2460672B1 FR2460672B1 (fr) | 1983-05-27 |
Family
ID=13863197
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8001989A Granted FR2460672A1 (fr) | 1979-07-06 | 1980-01-30 | Preparation de poudre d'acetylsalicylate pour injection |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4265888A (fr) |
| JP (1) | JPS5610110A (fr) |
| CH (1) | CH642261A5 (fr) |
| DE (1) | DE3000743C2 (fr) |
| FR (1) | FR2460672A1 (fr) |
| GB (1) | GB2051573B (fr) |
| HK (1) | HK66785A (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4564211A (en) * | 1981-10-13 | 1986-01-14 | Ess Gmbh Skibindungen | Ski brake |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2611501B1 (fr) * | 1987-03-04 | 1991-12-06 | Corbiere Jerome | Nouvelles compositions pharmaceutiques pour la voie buccale a base d'acetylsalielylate de lysine et leur procede d'obtention |
| US7230014B1 (en) | 1997-10-14 | 2007-06-12 | Eisai Co., Ltd. | Pharmaceutical formulation comprising glycine as a stabilizer |
| AU1361399A (en) * | 1997-10-14 | 1999-05-03 | Eisai Co. Ltd. | Pharmaceutical formulation comprising glycine as a stabilizer |
| DE10034802A1 (de) | 2000-07-18 | 2002-01-31 | Bayer Ag | Stabile Salze von O-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren |
| AU2004218728B8 (en) * | 2000-07-18 | 2006-12-07 | Bayer Healthcare Ag | Stable salts of O-acetylsalicyclic acid with basic amino acids |
| DE10202019A1 (de) * | 2002-01-18 | 2003-07-24 | Bayer Ag | Stabile Salze von o-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren II |
| JP4868687B2 (ja) * | 2002-09-30 | 2012-02-01 | 帝國製薬株式会社 | ケロイド等の形成抑制外用剤 |
| DE102005025283A1 (de) * | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Bayer Healthcare Ag | Stabiler Wirkstoffkomplex von Salzen der o-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren und Glycin |
| DE102005049293A1 (de) * | 2005-10-15 | 2007-04-26 | Bayer Healthcare Ag | Kombinationspräparate von Salzen oder o-Acetylsalicylsäure |
| EP2445861B1 (fr) * | 2009-06-25 | 2014-03-26 | Tetra, Sia | Nouveaux sels de l'acide acetylsalicylique |
| CA3044137C (fr) | 2016-12-23 | 2021-06-15 | Ventaleon Gmbh | Synthese amelioree de particules d'acetylsalicylate de lysine · glycine |
| EP3630120A4 (fr) | 2017-05-30 | 2021-01-13 | Rhoshan Pharmaceuticals, Inc. | Dépôt en flacon d'acide o-acétylsalicylique (aspirine) stable, stérile et cristallin |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2101867A (en) * | 1934-08-18 | 1937-12-14 | Clemmy O Miller | Manufacture of water-soluble, storage-stable acetylsalicylic acid products |
| US3392195A (en) * | 1963-09-09 | 1968-07-09 | Galat Alexander | Amino acid derivatives |
-
1979
- 1979-07-06 JP JP8559679A patent/JPS5610110A/ja active Granted
-
1980
- 1980-01-08 US US06/110,753 patent/US4265888A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-01-08 GB GB8000514A patent/GB2051573B/en not_active Expired
- 1980-01-10 DE DE3000743A patent/DE3000743C2/de not_active Expired
- 1980-01-22 CH CH49880A patent/CH642261A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-30 FR FR8001989A patent/FR2460672A1/fr active Granted
-
1985
- 1985-09-05 HK HK667/85A patent/HK66785A/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| EXBK/ * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4564211A (en) * | 1981-10-13 | 1986-01-14 | Ess Gmbh Skibindungen | Ski brake |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2460672B1 (fr) | 1983-05-27 |
| JPS6121528B2 (fr) | 1986-05-27 |
| CH642261A5 (de) | 1984-04-13 |
| GB2051573B (en) | 1983-07-20 |
| GB2051573A (en) | 1981-01-21 |
| JPS5610110A (en) | 1981-02-02 |
| US4265888A (en) | 1981-05-05 |
| HK66785A (en) | 1985-09-13 |
| DE3000743A1 (de) | 1981-01-08 |
| DE3000743C2 (de) | 1985-07-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2466248A1 (fr) | Derives d'agents anti-inflammatoires non steroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CZ300337B6 (cs) | Stabilní soli kyseliny o-acetylsalicylové s bazickými aminokyselinami | |
| BE897761A (fr) | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de cis-platine et procede pour les preparer | |
| CH646412A5 (fr) | Procede de preparation des produits hydrosolubles a base de (+)-catechine et compositions contenant ces produits. | |
| CH469659A (fr) | Procédé d'obtention de dérivés du tri-hydroxy-méthyl-aminométhane | |
| FR2541287A1 (fr) | Preparation stable administrable par voie orale de macrolides antibiotiques et procede pour les stabiliser | |
| US4265888A (en) | Acetylsalicylate powder preparation for injection | |
| CA1312333C (fr) | Sel de strontium, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant | |
| MC1265A1 (fr) | Preparation d'un medicament a base de prostaglandines | |
| FR2505834A1 (fr) | Derives de la thiazolidine | |
| HRP20090477A2 (hr) | SOL 3-BENZIL-2-METIL-2,3,3A,4,5,6,7,7A-OKTAHIDROBENZO[d]IZOKSAZOL-4-ONA | |
| BE1001704A3 (fr) | Compositions aqueuses contenant un derive de l'acide piperidinylcyclopentylheptenoique. | |
| JPS5827263B2 (ja) | Ｎ−アシル−αおよびβ−アスパルチルグルタミン酸塩の製造方法 | |
| JPS6121529B2 (fr) | ||
| WO1981002295A1 (fr) | Phenoxyisobutyrates de moroxydine et medicaments les contenant | |
| FR2605222A1 (fr) | Agent therapeutique a base de nitrate de n-(2-hydroxyethyl) nicotinamide pour le traitement de troubles associes a l'ischemie cerebrale | |
| KR830000525B1 (ko) | 주사용 아세틸 살리실레이트 분말제의 안정화 방법 | |
| EP0005422B1 (fr) | Dérivés d'acides oméga-dialkylalkanoiques, leurs procédés de préparation ainsi que leur utilisation en thérapeutique | |
| US3140233A (en) | Tasteless pharmaceutical composition and process | |
| LU84346A1 (fr) | Nouveau sel de n-methyl-d-glucamine et medicament le contenant | |
| EP0023178A1 (fr) | Procédé de préparation de solutions concentrées d'amygdaline sous sa forme naturelle | |
| BE568513A (fr) | ||
| LU83081A1 (fr) | Compositions antitumeurs | |
| BE887220A (fr) | Compositions antitumeurs | |
| FR2627487A1 (fr) | Nouveau derive de l'acide valproique, procede de preparation de ce compose ainsi que medicament antiepileptique le contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |