FR2482105A1

FR2482105A1 - Composes de cephalosporine a noyau de pyrazinoquinoleine, a proprietes antibacteriennes

Info

Publication number: FR2482105A1
Application number: FR8109217A
Authority: FR
Inventors: Yoshiaki Watanabe; Chihiro Yokoo; Toshifumi Asaka; Akira Onodera; Kaoru Sota; Jiro Sawada
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-05-10
Filing date: 1981-05-08
Publication date: 1981-11-13
Also published as: FR2482105B1; IT1170956B; JPS56158791A; IT8148426A0; GB2076811A; CA1151152A; CH648039A5; GB2076811B; BE888675A; DE3118336A1; IT8148426A1; US4357470A

Abstract

DE NOUVEAUX COMPOSES DE CEPHALOSPORINE ONT LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU X REPRESENTE L'ATOME D'HYDROGENE OU LE GROUPE HYDROXY; CES COMPOSES DE CEPHALOSPORINE ET LEURS SELS SONT UTILES COMME AGENTS ANTIBACTERIENS.

Description

La présente invention se rapporte à de nouveaux

composés de céphalosporine.

On connaissait avant la présente invention, un cer-

tain nombre d'antibiotiques de 0-lactame, mais nulle part on n'indique d'antibiotiques possédant un noyau de pyrazinoqui- noléine, à l'exception des composés de pénicilline décrits

dans le brevet américain n 4.190.581.

La présente invention se rapporte à de nouveaux

composés de céphalosporine ayant une activité antibactérien-

ne puissante. Plus particulièrement, elle se rapporte à un composé de céphalosporine [ci-après désigné sous le nom de composé (I)] ayant la formule:

N OH

N i CONHCHCONH S N-q

0-. < N H CH -S (0) (I)

COH -_RIN

CH2COOH

o X représente l'atome d'hydrogène ou le groupe hydroxy et son sel. 2. Dans la présente invention, le sel du composé (I)

signifie un sel non toxique, acceptable du point de vue phar-

macologique, tel qu'un sel de métal alcalin, par exemple un sel de sodium et un sel de potassium; un sel formé avec une base organique,par exemple un sel de dicyclohexylamine, un sel de cyclohexylamine, un sel de triméthylamine, un sel de triéthylamine, un sel d'éthanolamine, un sel d'ornithine et

un sel de lysine; ou un sel d'ammonium.

C'est un objet de la présente invention de prévoir

de nouveaux composés de céphalosporine qui présentent des ac-

tivités antibactériennes puissantes non seulement contre les bactéries Gram-positives mais aussi contre les bactéries Gram-négatives, spécialement, l'espèce Pseudomonas comprenant l'espèce Proteus positive vis-à-vis de l'indole, l'espèce

Klebsiella, et analogues,eteen outre, qui présentent des ni-

veaux élevés dans le sang pendant des périodes substantiel-

les de temps lorsqu'on les applique.

Selon la présente invention, le composé (I) peut

être préparé,par exemple, par les procédés suivants.

Le composé [ci-après désigné sous le nom de compo-

sé (II)] ayant la formule générale:

X CHCONH S

IH2 0 CH O20COCH

2 2 3

COOH

o X est tel que défini ci-dessus,peut être acylé avec l'aci-

de 4-hydroxypyrazino [2,3-f]quinoléine-3-carboxylique [ci-

après désigné sous le nom de composé (III)], qui peut être préparé par le procédé décrit dans le brevet britannique n 2.004.877, pour donner le composé [ci-après désigné sous le nom de composé (IV)] ayant la formule: 2682i05 3. < 0OH

OH CONH HCONH (IV)

sN n " < CH20COCH3 COOH X

o X est tel que défini ci-dessus. L'acylation peut être con-

duite suivant des manières classiques.

Le composé (IV) ainsi obtenu ou son sel peut être

mis à réagir avec le l-carboxyméthyl-lH-tétrazole-5-thioi [ci-

après désigné sous le nom de composé (V)] pour fournir le

composé (I). Dans la réaction du composé (II) avec le compo-

sé (III) pour obtenir le composé (IV),,le composé (II), si cela est nécessaire, peut être utilisé sous la forme d'un sel

ou de son dérivé o la fonction carboxyle a un groupe de pro-

tection. Des sels convenables du composé (II) comprennent le

sel formé avec un acide minéral (par exemple l'acide chlorhy-

drique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, ou analo-

gues), un acide organique (par exemple l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide benzoîque, ou analogues),

un métal alcalin (par exemple le sodium, le potassium, ou ana-

logues), et une base organique (par exemple la triéthylamine,

la N,N-diméthylaniline, la N-méthylmorpholine, ou analogues).

Des exemples du groupe de protection du composé (II) compren-

nent les groupes benzhydryle, p-nitroberinzyle, 2,2,2-trichloro-

éthyle et butyle tertiaire. Après achèvement de la réaction, le composé (IV) peut être obtenu en retirant le groupe de

protection du produit réactionnel selon des manières classi-

ques. Le composé (III), dans cette réaction, peut être utili-

sé sous la forme d'un acide libre,mais, de manière souhaita-

ble, il est employé sous la forme d'un dérivé réactif tel que l'halogénure d'acide, l'azothydrure d'acide, l'ester réactif, l'anhydride d'acide ou l'amide réactive. Des dérivés réactifs très préférés du composé (III) comprennent le chlorure d'acide, 4. l'azothydrure d'acide, l'ester formé avec le p-nitrophénol ou la N-hydroxysuccinimide, l'anhydride d'acide mixte avec un carbonate-d'alkyle et l'anhydride d'acide mixte avec un acide carboxylique aliphatique. Dans la présente réaction, on peut employer -un solvant tel que l'eau,le chloroforme, le dichloro-

méthane, le tétrahydrofurane, le dioxane, la N,N-diméthylfor-

mamide, l'acétonitrile, le formiate d'éthyle, l'acétate d'éthy-

le,le diméthylsulfoxyde ou la triamide hexaméthylphosphorique.

Ils peuvent être utilisés seuls ou à l'état de mélange, Si

cela est nécessaire, la réaction peut être favorisée par chauf-

fage ou addition d'un initiateur de réaction.

La réaction du composé (IV) avec le composé (V)

pour obtenir le composé (I) peut être réalisée dans des condi-

tions à peu près neutres, dans un solvant inerte, à la tempé-

rature ambiante ou en chauffant. Après l'achèvement de la ré-

action, le composé (I) ainsi préparé peut être isolé par acidi-

fication du mélange réactionnel ou par extraction du mélange

réactionnel avec un solvant convenable pour obtenir le pro-

duit. Comme solvant de la réaction, on peut utiliser un sol-

vant tel que l'eau,l'acétone, la N,N-diméthylformamide, le dioxane,un alcool ou une solution de tampon phosphaté. Ces

solvants peuvent être employés seuls ou à l'état de mélange.

Dans le cas o le composé (V) est utilisé sous la forme de l'acide libre, la réaction peut de préférence être réalisée

en présence d'une base telle qu'un hydroxyde alcalin, un car-

bonate alcalin, un bicarbonate alcalin, une trialkylamine, la

pyridine, la N,N-diméthylaniline ou la N-méthylmorphol.ine.

A titre de variante, le composé (I) peut être pré-

paré en faisant réagir le composé [ci-après désigné sous le nom de composé (VI)] ayant la formule générale:

( N0OH

CONHCHCOOH (V)

(VI) X 5. o X est tel que défini ci-dessus,avec le composé [ci-après

désigné sous le nom de composé (VII)] ayant la formule géné-

rale:

H2N N N

_0 N., fCH2- Sit No (VII)

CO.SR CH2COOR

o X représente l'atome d'hydrogène ou un groupe de protection classique. La réaction peut être réalisée selon des manières classiques. Il est souhaitable d'employer le composé (VI) sous la forme d'un dérivé réactif tel que l'halogénure d'acide, l'azothydrure d'acide, l'ester réactif, l'anhydride d'acide ou l'amide réactive. Spécialement, l'utilisation du chlorure d'acide, de l'azothydrure d'acide, de l'ester formé

avec le p-nitrophénol ou la N-hydroxysuccinimide, de l'anhydri-

de d'acide mixte avec un carbonate d'alkyle, de l'anhydride

d'acide mixte avec un acide carboxylique aliphatique et analo-

gues donne de bons résultats. Le composé (VII) peut être em-

ployé sous la forme d'un acide libre, mais, si cela est néces-

saire, il peut être utilisé sous la forme d'un sel. Le groupe de protection classique de R du composé (VII) comprend les

groupes benzhydryle, p-nitrobenzyle, 2,2,2-trichloroéthyle, bu-

tyle tertiaire et analogues. Des sels convenables du composé

(VII) comprennent le sel formé avec un acide minéral (par exem-

ple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phospho-

rique, ou analogues), un acide organique (par exemple l'acide

acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide benzoïque ou ana-

logues) et une base organique (par exemple la triéthylamine,la N,Ndiméthylaniline, la N-méthylmorpholine, ou analogues).La réaction peut être réalisée dans un solvant tel que l'eau, le

chloroforme, le dichlorométhane, le tétrahydrofurane, le dioxa-

ne, la N,N-diméthylformamide,le diméthylsulfoxyde, la triamide hexaméthylphosphorique, l'acétonitrile, le formiate d'éthyle, l'acétate d'éthyle, ou analogues. Ces solvants peuvent être 6. utilisés seuls ou à l'état mélangé. La réaction, si cela est nécesaire, peut être favorisée par chauffage ou par addition

d'un initiateur.

Le composé (VI) peut être obtenu en condensant un composé de D-aphénylglycine ayant la formule générale: Xi CHCOOH -I NH2 o X est tel que défini ci-dessus, avec le composé (III). Dans la condensation, le composé (III) peut être employé sous la

forme d'un acide libre ou d'un dérivé réactif décrit ci-dessus.

Comme autre alternative, le composé (I) peut être obtenu en acylant le composé [ci-après désigné sous le nom de composé (VIII)] ayant la formule générale: X \ CHCONH s N N 1 Ne CH2 -5 1Nl (VIII)

*N2 DOR H2COOR

o R et X sont tels que définis ci-dessus, qui est préparé

selon le procédé décrit dans la demande de brevet allemand mi-

se à la disposition du public n 2.538.804 avec le composé (III). L'acylation peut être réalisée selon des manières classiques. Le composé (III) peut être employé sous la forme d'un acide libre ou d'un dérivé réactif décrit ci-dessus.Le composé (VIII) peut être employé sous la forme d'un acide libre, mais, si cela est nécessaire, il peut être utilisé sous la forme d'un sel. Les groupes de protection classiques

du composé (VIII) comprennent les groupes benzhydryle, p-ni-

trobenzyle, 2,2,2-trichloroéthyle, butyle tertiaire et ana-

logues. Des sels convenables du composé (VIII) sont consti-

tués par le sel formé avec un acide minéral (par exemple l'aci-

24210 5

7. de chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, ou analogues), un acide organique (par exemple l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide benzoïque, ou analogues),

un métal alcalin (par exemple le sodium, le potassium, ou ana-

logues) et une base organique (par exemple la triéthylamine,

la N,N-diméthylaniline, la N-méthylmorpholine, ou analogues).

Dans le cas o le groupe R du composé (VIII) est un groupe de

protection classique, le groupe R, après achèvement de l'acyla-

tion, peut être retiré du produit réactionnel selon des maniè-

res classiques pour donner le composé (I). La réaction peut être réalisée dans un solvant tel que l'eau, le chloroforme,

le dichlorométhane, le tétrahydrofurane, le dioxane, la N,N-

diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, la triamide hexamé-

thylphosphorique, l'acétonitrilele formiate d'éthyle, l'acé-

tate d'éthyle ou analogues. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou mélangés. La réaction, si cela est nécessaire, peut

être favorisée par chauffage ou addition d'un initiateur.

Les sels pharmaceutiquement acceptables du composé (I) décrits ci-dessus peuvent être obtenus par traitement du composé (I) avec la base correspondante, selon des manières classiques.

Comme indiqué ci-dessus,les composés de la présen-

te invention ont de fortes activités antibactériennes contre les bactéries Gram-positives et Gram-négatives et présentent

des niveaux élevés dans le sang pendant des périodes substan-

tielles de temps.En conséquence, ils peuvent être utilisés comme agents antibactériens de la même manière que d'autres

composés de céphalosporine. Par exemple, ils peuvent être em-

ployés chez les mammifères en quantité de 1 mg à 100 mg/kg, quotidiennement, de manière parentérale, sous forme de doses individuelles ou de deux à quatre doses divisées pour traiter

des infections bactériennes,par e xemple 10 mg/kg chez la sou-

ris.

Les composés de la présente invention ont une fai-

ble toxicité. Par exemple, le sel disodique d'acide 7-[D-a-(4-

hydroxy-pyrazino[2,3-f]quinoléine-3-carboxamido)-ç-(4-hydroxy-

phényl)acétamido]-3-(1-carboxyméthyl-tétrazol-5-yli)thiométhyl-

8.

A3-céphem-4-carboxylique présente à peine une toxicité ai-

guë par voie intrapéritonéale chez les rats,à une dose infé-

rieure à 5.000 mg/kg de poids corporel.

Les composés de la présente invention peuvent être utilisés seuls ou en combinaison en tant qu'ingrédients ac- tifs dans une préparation pharmaceutique quelconque ou dans un grand nombre de préparations pharmaceutiques. Ils peuvent être administrés par des injections parentérales, telles que

des injections sous-cutanées, intramusculaires ou intraveineu-

ses, sous la forme de solution ou de suspension dans des mi-

lieux convenables, par exemple de l'eau stérile, une solution saline, des glycols, des huiles, ou sous forme de préparations sèches convenables pour la préparation extemporanée de formes injectables. En outre,les composés de la présente invention peuvent être administrés sous la forme de suppositoires dans des milieux convenables, par exemple l'acide stéarique, son

sel, du talc, des huiles végétales et des glycols.

Les expériences suivantes sont fournies pour prouver que les composés de la présente invention ont des activités

antibactériennes puissantes contre diverses bactéries et don-

nent des niveaux élevés dans le sang pendant des périodes de

temps prolongées.

Expérience 1.

Les activités antibactériennes des composés de la présente invention ont été testées sur divers microorganismes

en utilisant un procédé de dilution sur plaques d'-agar-agar.

Le sel de sodium de cefalozine, du commerce, a été utilisé

comme contrôle. Les résultats expérimentaux pour le sel diso-

-dique d'acide 7-[D-o-(4-hydroxy-pyrazino[2,3-f]quinoléine-3-

carboxamido)-c-phénylacétamidoJ-3-(l-carboxyméthyl-tétrazol-

-yl)thiométhyl-A3- céphem-4-carboxylique (C-203) et pour le

sel dosique d'acide 7-[D-a-(4-hydroxypyrazino[2,3-f]quinoléine-

3-carboxamido)-a-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-(1-carboxymé-

thyl-tétrazol-5-yl)thiométhyl-A 3-céphem-4-carboxylique (TC-

403) sont exprimés par la valeur de CIM (concentration d'inhi-

bition minima, en pg/ml) et présentés dans le tableau I. 9.

TABLEAU I

CIM (pg/ml) ompos6 C-O

Composé TC-203 TC-403 Sel de so-

dium de iMicroorganism dium de ,-... cefazoline Staphylococcus aureus

FDA 209 P 3,13 6,25 <0,1

Escherichia coli NIHJC-2 0,78 1,56 1,56 Klebsiella pneumoniae 3K-2 0,78 1, 56 >100 Pseudomonas aeruginosa NC-5 12,5 12,5 >100 Proteus vulgaris IID 874 1,56 3,13 >100

Expérience 2.

Les composés de la présente invention ont été admi-

nistrés à des souris par voie intramusculaire et on a déter-

miné le changement de niveaux dans le sang en fonction du temps écoulé. Le sel de sodium de cefalozine, du commerce, a été utilisé comme contrôle. Les résultats sont présentés dans

le tableau II.

TABLEAU II

Niveaux dans le sang (mg/ml) Composés Temps aprûs l'administration (minutes)

30 60 120

TC-203 150 162 82 32

TC-403 92 180 62 42

Sel de so-

dium de

cefazoline 62 42 5,5 -

Note: Le TC-203 et le TC-403 dans la colonne "Composés" sont

tels que définis en se référant à l'expérience 1.

La présente invention est illustrée par les exemples suivants.

EXEMPLE 1

(1) Dans un mélange de 10 ml de diméthylsulfoxyde et de 3 ml de dichlorométhane, on a mis en suspension 441 mg de

dihydrate de céphaloglycine et 338 mg d'ester de N-hydroxysuc-

10.

cinimide d'acide 4-hydroxy-pyrazino[2,3-f]quinoléine-9-carbo-

xylique. Dans la suspension, on a ajouté 0,14 mg de triméthyl-

amine,suivi d'agitation pendant 3 heures, en refroidissant par

de la glace. On y a ajouté 0,8 ml de solution à 30 "' d'éthyl-

hexanoate de sodium et le mélange a été agité pendant 15 minu-

tes. Après addition de 100 ml d'acétate d'éthyle, les cris-

taux précipités ont été rassemblés, lavés avec de l'acétate

d'éthyle et séchés pour donner 450 mg de sel de sodium d'aci-

de 7-[D-a-(4-hydroxy-pyrazino[2,3-f]quinoléine-3-carboxamido)-

a-phénylacétamido]céphalosporanique.

p.f. 280 C (décomposition) KBr 170c1 IR vmax = 1770 cm1 (-lactame) max RMN (DMSO-d6) 6 1,58 (3H, s), 3,40 (2H, large s), 4,80 (2H, large s), 5, 15 (1H, d, J=5 Hz), ,80 - 6,20 (1H, m), 6,75 (1H, d, 3J=7 Hz), 7,10 - 7, 70 (5H, m), 8,21 (1H, d, 3=10 Hz), 8,46 (1H, d, 3=10 Hz), 8,76 (1H, s), 9, 12 (iH, d, J=2 Hz), 9,29 (1H, d, J =2 Hz),

À 11,98 (1H, d, J=7 Hz).

(2) 2,5 g de sel de sodium d'acide 7-[D-a-(4-hydroxy-

pyrazino[2,3-f]quinoléine-3-carboxamido)-a-phénylacétamido]

céphalosporanique, obtenu par le procédé de l'étape (1) décri-

te ci-dessus, ont été dissous dans 10 ml d'eau et de glace,et réglés à un pH de 2 par de l'acide chlorhydrique à 10 Go. Les cristaux précipités ont été rassemblés et séchés pour donner

2,1 g d'acide 7-[D-a-(4-hydroxy-pyrazino[2,3-f]quinoléine-3-

carboxamido)-a-phénylacétamido]céphalosporanique. Dans 90 ml d'eau, on a mis en suspension 1,89 g d'acide 7-[D-a-(4-hydroxy -pyrazino[2,3-f] quinoléine-3-carboxamido)-a-phénylacétamido] céphalosporanique, 628 mg de 1-carboxyméthyltétrazole-5-thiol et 882 mg de bicarbonate de sodium. La suspension résultante

a été agitée pendant 13 heuresà 50-60 C. Le mélange a été di-

lué avec 300 ml d'eau et de glace et réglé à un pH de 2 par

addition d'acide chlorhydrique à 10,%. Les cristaux précipi-

tés ont été rassemblés, lavés avec de l'acétone et séchés.

Les cristaux résultants ont été mis en suspension dans 50 ml Ds8 2 X 0 5 2482t0O5 11.

de chlorure de méthylène. 0,55 ml de triéthylamine a été ajou-

té à la suspension indiquée ci-dessus pour dissoudre les cris-

taux. Les produits insolubles ont été séparés par filtration.

Dans le filtrat résultant, on a ajouté 2 ml d'une solution à 30 % de 2éthylhexanoate de sodium. Les cristaux précipités

ont été rassemblés et séchés pour fournir 488 mg de sel diso-

dique d'acide 7-[D-c-(4-hydroxy-pyrazino[2,3-f]quinoléine-3-

carboxamido)-o-phénylacétamido]-3-(1-carboxyméthyl-tétrazol-

-yl)thiométhyl-A3-céphem-4-carboxylique.

p.f. 275 - 278 C (avec décomposition).

iRKBr -1 IR vKBr= 1760 cm 1 (-lactame) max RMN (DMSO-d6-D20) 6 = 3,51 (2H, large s), 4,32 (2H, large s), 4,67 (2H,large s), 5,03 (1H, d, 3=5 Hz), 5, 79 (1H, d, J=5 Hz), 6,27 (1H, s), 7,20 - 7,82 (5H, m), 8,29 (2H, s), 8,88 (1H, s), 9,06 (1H, d, J=2 Hz),

9,23 (1H, d, 3=2 Hz).

EXEMPLE 2

(1) Dans un mélange de 10 ml d'une solution aqueuse de

soude à 10 S,de 40 ml d'eau et de 40 ml de pyridine, on a dis-

sous 3,02 g de D-a-phénylglycine à la température ambiante.

6,76 g d'ester de N-hydroxysuccinimide de 4-hydroxy-pyrazino

[2,3-f]quinoléine-3-carboxylique ont été ajoutés à la solu-

tion ci-dessus, suivi d'agitation pendant 2 heures. Après achèvement de la réaction, les produits insolubles ont été séparés par filtration et le filtrat a été réglé à un pH de 3 par addition d'acide chlorhydrique à 10 %. Les cristaux jaunes précipités ont été rassemblés,lavés avec de l'acétone

et séchés sous vide pour donner 7,20 g d'acide D-a-(4-hydroxy-

pyrazino[2,3-fJquinoléine-3-carloxamido)phénylacétique. Le produit ainsi obtenu a été employé comme matière de départ dans l'étape suivante (2) pour préparer le composé prévu dans

la présente invention.

p.f. 280-283 C (avec décomposition) IR vNujol = 1708 cm-1 (-COOH), 1655 cm- (-CONH-) max 12. RMN (DMSO-d6) 6 = 5,57 (1H, d, J=7Hz), 7,38 (5H, s), 7,96 (2H, d, J=9 Hz), 8,17 (2H,d, J=9 Hz), 8,69 (1H, s), 8,87 (1H, d, J=2 Hz), 9,00 (1H, d, 3=2 Hz), 11,10 (1H, d, J=7 Hz). (2) Dans 5 ml d'acétate d'éthyle, on a mis en suspension

372 mg d'acide 7-amino-3-(l-carboxyméthyl-tétrazol-5-yl)thio-

méthyl-A3-céphem-4-carboxylique. Dans la suspension, on a

ajouté 1 ml de N,0-bistriméthylsilylacétamide, suivi d'agita-

tion à la température ambiante pendant 30 minutes pour donner

une solution.

D'autre part, 374 mg d'acide D-c-(4-hydroxy-pyrazino-

* [2,3-f]quinoléine-3-carboxamido)phénylacétique, qui avaient été obtenus dans l'étape (1) ci-dessus, ont été dissous dans un

mélange de 10 ml de N,N-diméthylformamide et de 0,11 ml de N-

méthylmorpholine.La solution a été refroidie jusqu'à -600C et puis 0,13 ml de chlorocarbonate d'isobutyle y a été ajouté.Le

mélange a été maintenu à cette température pendant 20 minutes.

Dans le mélange réactionnel, on a ajouté la solution obtenue dans le mode opératoire ci-dessus, à peu près en 5 minutes. Le mélange résultant a été agité entre -40 et -35 C pendant 6 heures. 'Après achèvement de la réaction, le mélange a été dilué

avec 50 ml d'eau et de glace, réglé à un pH de 2 avec de l'aci-

de chlorhydrique à 10 % et extrait à l'acétate d'éthyle. L'ex-

trait a été lavé avec de l'eau, et séché sur du sulfate de ma-

gnésium, et l'acétate d'éthyle a été retiré par distillation.Le

résidu résultant a été dissous dans un mélange de 5 ml de dimé-

thylsulfoxyde et de 0,14 ml de triéthylamine. Après addition de 0,5 ml d'une solution à 30 de 2-éthylhexanoate de sodium

dans du n-butanol, la solution a été agitée pendant 15 minu-

tes. Dans la solution résultante, on a ajouté 50 ml d'acétate d'éthyle. Les cristaux précipités ont été rassemblés et séchés

pour fournir 316 mg de sel disodique d'acide 7-[D-a-(4-hydroxy-

pyrazino[2,3-f]quinoléine-3-carboxamido)-a-phénylacétamido]-3-

(1-carboxyméthyl-têtrazol-5-yl)thiométhyl-A3-céphem-4-carboxy-

lique. Les propriétés physiques de ce composé ont été identi-

fiées d'après celles du composé obtenu dans l'exemple 1.

13.

EXEMPLE 3

Dans un mélange de 10 ml de diméthylsulfoxyde et de 3 ml de dichlorométhane, on a mis en suspension 557 mg de sel

d'acide trifluoroacétique de l'acide 7-(D-o-amino-a-phénylacé-

tamido)-3-(1-carboxyméthyl-tétrazol-5-yl)thiométhyl-A3-céphem-

4-carboxylique et 304 mg d'ester de N-hydroxysuccinimide d'aci-

de 4-hydroxy-pyrazino[2,3-f]quinoléine-3-carboxylique. Dans la

suspension, on a ajouté 0,5 ml de triéthylamine en refroidis-

sant par de la glace et le mélange a été agité à cette tempé-

rature pendant 4 heures. Ensuite, 1 ml d'une solution à 30 A de 2éthylhexanoate de sodium dans du n-butanol a été ajouté

au mélange ci-dessus, suivi d'agitation pendant 15 minutes.

ml d'acétate d'éthyle ont été ajoutés au mélange. Les cris-

taux précipités ont été rassemblés,lavés avec de l'acétate

d'éthyle et séchés sous vide pour obtenir 580 mg de sel disodi-

que d'acide 7-[D-ç-(4-hydroxy-pyrazino[2,3-f]quinoléine-3-car-

boxamido)-a-phénylacétamido]-3-(1-carboxyméthyl-tétrazol-5-

yl)thiométhyl-A3-céphem-4-carboxylique. Les propriétés physi-

ques du composé ont été identifiées suivant celles du composé

obtenu dans l'exemple 1.

EXEMPLE 4

Dans un mélange de 8 ml de diméthylsulfoxyde et de 3 ml de dichiorométhane, on a mis en suspension 320 mg de sel

d'acide trifluoroacétique d'acide 7-[D-a-amino-a-(4-hydroxyphé-

nyl)acétamido]-3-(l-carboxyméthyl-tétrazol-5-yl)thiométhyl-A3-

céphem-4-carboxylique et I69 mg d'ester de N-hydroxysuccinimi-

de d'acide 4-hydroxy-pyrazino[2,3-f]quinoléine-3-carboxylique.

Dans la suspension résultante, on a ajouté 0,3 mi de triéthyla-

mine en refroidissant par de la glace, suivi d'agitation à cet-

te température pendant 3 heures. Ensuite, 1 ml d'une solution à 30 %o de 2-éthylhexanoate de sodium dans du n-butanol ont

été ajoutés au mélange ci-dessus, suivi d'agitation pendant 30-

minutes. 100 ml d'acétate d'éthyle ont été ajoutés au mélange.

Les cristaux précipités ont été rassemblés, lavés avec de l'acétate d'éthyle, et séchés sous vide pour fournir 310 mg de

sel disodique d'acide 7-[D-O-(4-hydroxy-pyrazino[2,3-f]quinolé-

ine-3-carboxamido)-a-(4-hydroxyphényi)acétamido]-3-(l-carboxy-

14.

méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl-A -céphem-4-carboxylique.

p.f. 253 C (avec décomposition) KBr 1 IR v KBr = 1762 cm 1 (f-lactame) Max RMN (DMSO-d6-D20) 6 = 3,48 (2H, large s),4,29 (2H,large s), 4,68 (2H, large s), 4,93 (1H, d, J=5 Hz), ,67 (1H, d, J=5 Hz), 5,93 (1H, s), 6,78 (2H, d, J=8 Hz), 7,42 (2H, d, J=8 Hz), 8,08 (2H, s), 8,93 (1H, d, J=2 Hz),

9,01 (1H, s), 9,12 (1H, d, J=2 Hz).

La présente invention n'est pas limitée aux exemples

de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au con-

traire susceptible de modifications et de variantes qui appa-

raitront à l'homme de l'art.

15.

Claims

REVENDICATIONS

1 - Composé de céphalosporine, caractérisé en ce qu'il a la formule générale:

OH

1 CONHCHCONH S N- N

>- N ax QCH-S i Ni

C OH I

CH 2COOH

X

o X représente l'atome d'hydrogène ou le groupe hydroxy,et

son sel.

2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est formé par l'acide 7-[D-:-(4-hydroxypyrazino

[2,3-f]quinoléine-3-carboxamido)-a-phénylacétamido]-3-(1-car-

boxyméthyl-tétrazol-5-yl)thiométhyl-A3-céphem-4-carboxylique

et ses sels pharmacologiquement acceptables.

3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est formé par l'acide 7-[D-a-(4-hydroxypyrazino [2,3-f]quinoléine-3-carboxamido)-a(4-hydroxyphényl)acétamido]

-3-(1-carboxyméthyl-tétrazol-5-yl)thiométhyl-A3-céphem-4-car-

boxylique et ses sels pharmacologiquement acceptables.

4 - Composé de céphalosporine utile pour préparer le composé de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a la formule générale: OH

IN CONHCHCONH S

N I 9$ > t CH2OCOCH3 COOH

X CQOH

o X représente l'atome d'hydrogène ou le groupe hydroxy, et 16.

son sel..

- Composition pharmaceutique à action antibactérien- ne, caractérisée en ce qu'elle renferme, en tant qu'ingrédient actif, au moins un des composés de céphalosporine indiqués dans la revendication 1.