NL8004609A - Carbonzuuramiden en farmaceutisch preparaat alsmede werkwijze voor het bereiden daarvan. - Google Patents

Description

• *1 J

Br/Bl/lh/16

Carbonzuuramiden en farmaceutisch preparaat alsmede werkwijze voor het bereiden daarvan.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe carbonzuuramiden, in het bijzonder polyprenyicarbonzuuramiden met de algemene formule 1, waarin n een geheel getal met een waarde van 1-4 aangeeft, a en b waterstofatomen of een 5 direkte valentiebinding tussen de koolstofatomen voorstellen, waaraan a en b zijn gebonden, c en d waterstofatomen of een^ direkte valentiebinding tussen de koolstofatomen voorstellen, waaraan c en d zijn gebonden, en R^ en R2 een waterstofatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een 10 al dan niet gesubstitueerde fenylgroep of een al dan niet gesubstitueerde aralkylgroep voorstellen of R.^ en R2 te zamen met het aangrenzende stikstofatoom een uit 5 of 6 atomen bestaande heterocyclische ring vormen, welke ring andere hetero-atomen kan bevatten of gesubstitueerd kan zijn, 15 alsmede op een werkwijze voor het bereiden van deze polyprenyicarbonzuuramiden en op een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een abnormaal funktionerende lever, dat het polyprenylcarbonzuuramide bevat.

In de genoemde algemene formule 1 stellen R^ en 20 &2 een waterstofatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, zoals een methylgroep, een ethylgroep, een isopropylgroep, een n-propylgroep, een tert.butylgroep of een n-butylgroep, een fenylgroep of een aralkylgroep, zoals een benzylgroep of een fenetylgroep, voor. Deze fenyl en 25 aralkylgroepen kunnen aan de ring gesubstitueerd zijn door een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een hydroxylgroep, een alkoxygroep, een methyleendioxygroep of een halogeenatoom. Verder kan y*1 30 -Ni een uxt 5 of 6 atomen bestaande heterocyclische ring vormen. Als voorbeelden van een dergelijke heterocyclische ring kunnen een morfolinogroep, een 1-pyrrolidinylgroep, -2- eén piperidinogroep of een 1-piperazinylgroep worden genoemd. Deze heterocyclische ringen kunnen aan de ring gesubstitueerd zijn door een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkoxygroep, een hydroxyalkylgroep met een klein aantal 5 koolstofatomen, een fenylgroep, een alkoxyfenylgroep, een hydroxylgroep, een formylgroep of een halogeenatoom.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen op op zichzelf bekende wijze worden bereid hoewel zij bij voorkeur worden bereid volgens één van de volgende methoden:

10 Methode A

Een verbinding met de algemene formule 2, waarin n, a, b, R^ en R2 de bovengenoemde betekenis, bezitten, wordt bereid volgens een methode, waarbij (a) een verbinding met de algemene formule 3, waarin n, a en b de bovengenoemde 15 betekenis bezitten, tot omzetting wordt gebracht met een alkylester met een klein aantal koolstofatomen van cyaan-azijnzuur, bij aanwezigheid van een base onder vorming van een verbinding met de algemen formule 4, waarin n, a en b de bovengenoemde betekenis bezitten en R een alkylgroep met een 20 klein aantal koolstofatomen voorstelt, Cb) de verbinding met de algemene formule 4 wordt gereduceerd onder vorming van een verbinding met de algemene formule 5, waarin n, a en b de bovengenoemde betekenis bezitten, (c) de verbinding met de algemene formule 5 wordt gedecarboxyleerd bij aanwezigheid 25 van een base, zoals kaliumhydroxide, natriumhydroxide of pyridine-koper en de gedecarboxyleerde verbinding gehydroly-seerd wordt tot een verbinding met de algemene formule 6, waarin n, a en b de bovengenoemde betekenis bezitten, en (d) de verbinding met de algemene formule 6 of een reaktief 30 derivaat daarvan tot omzetting wordt gebracht met een verbinding met de algemene formule 7, waarin R^^ en R2 de bovengenoemde betekenis bezitten.

De amidesynthesereaktie van trap (d) kan volgens een gebruikelijke methode worden uitgevoerd. Indien het car- 35. bonzuur met de algemene formule 6 wordt toegepast, verdient het de voorkeur, dat de omzetting uitgevoerd wordt bij aanwezigheid van een dehydraterend condensatiemiddel, zoals Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide, Ν,Ν'-diethylcarbodiimide, een η η n l r n 9 « i -3- trialkylester van fosforig zuur, een ethylester van polyfos-forzuur, fosforoxychloride, oxazolylchloride of tosylchloride. Indien een reaktief derivaat van de verbinding met de algemene formule 6 wordt toegepast, worden als reaktiecoraponenten, 5 waarin de carboxylgroep gemodificeerd is, bijvoorbeeld zuur-halogeniden, zoals het zuurchloride, zuurbromide, overeenkomstige zuuranhydriden, gemengde zuuranhydriden met zuren, zoals chloorkoolzuuresters, trimethylazijnzuur, thioazijn-zuur en difenylazijnzuur, reaktieve esters met 2-mercapto-10 pyridine, cyaanmethanol, p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol en pentachloorfenol, reaktieve zuuramiden met N-acylsaccharine en N-acylsulfonamiden, en zuuraciden gebruikt. Deze amide-synthesereaktie kan worden uitgevoerd in een oplosmiddel, bijvoorbeeld een ether, zoals diethylether, tetrahydrofuran 15 of dioxan, een gehalogeneerde koolwaterstof, zoals dichloor-methaan of chloroform, of een aromatische koolwaterstof, zoals benzeen of tolueen, bij aanwezigheid of bij afwezigheid van een basisch reagens, zoals triethylamine of pyridine.

Indien de verbinding met de algemene formule 7 20 een andere funktionele groep bevat, die bij trap (d) met de verbinding met de algemene formule 6 kan reageren, kan de beoogde verbinding worden verkregen door een dergelijke verbinding met de formule 7, waarin de andere groep gemaskeerd is met een maskerende groep, tot omzetting te brengen met 25 de verbinding met de algemene formule 6 en vervolgens de maskerende groep uit de verkregen verbinding te verwijderen.

Zo wordt bijvoorbeeld in het geval van piperazine N-formyl-piperazine voor de amidering gebruikt, hetgeen dan wordt gevolgd door verwijdering van de formylgroep.

30 Methode B

Een verbinding volgens de uitvinding, die kan worden voorgesteld door de algemene formule 8, waarin a, b, R en R2 cle bovengenoemde betekenis bezitten, kan worden verkregen door omzetting van een verbinding met de algemene 35 formule 3, waarin n, a en b de bovengenoemde betekenis bezitten, met een Wittig reagens, dat afgeleid is van een verbinding met de algemene formule 9, waarin X een halogeen-atoom voorstelt en R^ en de bovengenoemde betekenis be- -4- zitten.

Als Wittig reagens, dat afgeleid is van een verbinding met de algemene formule 9 kunnen verbindingen met de algemene formules 10, 11 en 12 worden genoemd, waarin R een 5 alkylgroep en Ph een fenylgroep voorstellen en R2 en X de bovengenoemde betekenis bezitten, welke verbindingen verkregen worden door omzetting van de verbinding met de algemene formule 9 met een trialkylfosfiet, een fenyldialkoxy-fosfine, resp. een trifenylfosfine.

10 Deze Wittig reagentia kunnen volgens gebruikelijke methoden worden bereid, bijvoorbeeld volgens de methode van Wadworth c.s. (vergelijk J. Am. Chem. Soc. 83, blz. 1733 (1961)), de methode van Greenwald c.s. (vergelijk J. Org.

Chem., 28^, blz. 1128 (1963)) en de methode van Horner c.s.

15 (vergelijk Ber., 95, blz. 581 (1962)).

De omzetting van het Wittig reagens met de verbinding met de algemene formule 3 kan volgens een gebruikelijke Wittig reaktiemethode worden uitgevoerd, bijvoorbeeld volgens de in de bovenvermelde literatuurplaatsen genoemde 20 methoden.

De omzetting wordt gewoonlijk uitgevoerd bij aanwezigheid van een basisch reagens, zoals butyllithium, natrium-amide, natriumhydride, natriummethylaat, kaliumtert.butano-laat, kaliumhydroxide, natriumcarbonaat of triethylamine.

25 Als oplosmiddel wordt benzeen, xyleen, n-hexaan, petroleum-ether, isopropylether, dioxan, tetrahydrofuran, ethylacetaat, dimethylformamide en dergelijke gebruikt.

De verbinding met de algemene formule 9 kan worden verkregen door omzetting van een verbinding met de algemene 30 formule 7, waarin R^^ en R2 de bovengenoemde betekenis bezitten, met een halogeenacetylhalogenide in een oplosmiddel, zoals pyridine of triethylamine.

Indien de verbinding met de algemene formule 7 een andere funktionele groep bevat, die met het halogeen-35 acetylhalogenide kan reageren, wordt een verbinding met de algemene formule 7, waarin deze andere funktionele groep met een maskerende groep is gemaskeerd, met het halogeenacetylhalogenide tot omzetting gebracht onder vorming van 8004609 -5- een Wittig reagens en wordt de maskerende groep na het uitvoeren van de reaktie verwijderd, waardoor de beoogde verbinding kan worden verkregen. Zo wordt bijvoorbeeld in het geval de verbinding met de algemene formule 7 piperazine is, 5 1-formylpiperazine gebruikt en wordt de formylgroep tenslotte afgesplitst.

Methode C

De verbinding met de algemene formule 8, die volgens de bovenbeschreven methode B is bereid, wordt geredu-.

10 ceerd, waardoor een.verbinding met.de algemene formule 2 kan worden verkregen.

Indien deze reduktiereaktie katalytisch wordt uitgevoerd, worden alle.dubbele bindingen in de isopreenketen van de verbinding met de algemene formule 8 gehydrogeneerd.

15 Indien de reduktiereaktie uitgevoerd wordt onder toepassing van natriumboorhydride en een metaalhalogenide, wordt alleen de dubbele binding gereduceerd, die grenst aan de carbonyl-groep van de verbinding met de algemene formule 8. Deze methoden worden naar wens gekozen afhankelijk van de verbin-20 ding, die men beoogt te verkrijgen.

De katalytische reduktie wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, benzeen, tolueen, dichloormethaan, ethanol of dioxan, bij aanwezigheid van een katalysator, zoals palladium-op-kool of Raney-nikkel, terwijl 25 waterstofgas wordt ingeleid. De reduktie'met natriumboorhydride en een metaalhalogenide wordt uitgevoerd in een alcoholisch oplosmiddel, zoals methanol of ethanol, bij aanwezigheid van natriumboorhydride en een metaalhalogenide, zoals nikkelchloride, cobaltchloride of koperchloride.

30 De verbinding volgens de uitvinding is van waarde als middel voor de behandeling bij abnormaal funktioneren van de lever. De lever ondergaat dysfunkties, zoals ontsteking, degeneratie, devastatie, anacholie en abnormaal saccharometabolisme, hetgeen veroorzaakt kan worden door 35 diverse faktoren, zoals alcohol, voedingsgebrek, virussen, chemische stoffen en toxinen. Het effekt van de verbindingen volgens de uitvinding is een verlichting of voorkomen van deze dysfunkties.

-6-

Onderstaand zullen nu de resultaten van farmacologische proeven worden beschreven, die uitgevoerd zijn met diverse verbindingen binnen het kader van de uitvinding. Proefverbindingen 5 4-(3,7,ll-trimethyldodecanoyl)morfoline (verbinding A) 4“/T(E)-3,7,ll-trimethyl-6,10-dodecadienoylJinorfoline (verbinding B) 4- (3,7,11,15-tetramethylhexadecanoyl)morfoline (verbinding C) 4-/'(E,E) -3,7,11, l5-tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienoyl7mor-10 foline (verbinding D) (E,E)-3,7,11,15-tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienamide (verbinding E) (E,E)-N,N-dimethyl-3,7,11,15-tetramethyl-6,10,14-hexatrien-amide (verbinding F) 15 1-/“(E,E)-3,7,11, l5-tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienoyl7“4- (2-hydroxyethyl)piperazine (verbinding G) 4-(3,7,ll-trimethyl-2-dodecaerDyl)morfoline (verbinding H) 4-(3,7,11,15-tetramethyl-2-hexadezaenoyl)morfoline (verbinding I) 20 3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenamide (ver binding J) N,N-dimethyl-3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenamide (verbinding K) 1-(3,7,11,l5-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl)-4-25 (2-hydroxyethyl)piperazine (verbinding L) 4-(3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl)morfo-line (verbinding M)

Proef I

Het effekt op de leverdysfunktie (hepatitis) ver-30 oorzaakt door D-galactosamine door toediening in de buikholte werd onderzocht.

Ratten van de SD-stam met een lichaamsgewicht van ongeveer 250 g werden als proefdieren gebruikt. D-galac-tosaraine-hydrochloride (telkens 250 mg/kg) en de proefver-35 binding (telkens 50 mg/kg) werden volgens het onderstaand beschreven programma in de buikholte toegediend. Na afloop van de proef werd bloed van de proefdieren verzameld en werden het GOT-getal, GPT-getal en alkalifosfaatgetal, die 8004609 -7- indicatoren van de mate van leverdysfunktie zijn, gemeten.

De proefverbinding werd in een 5%'s waterige oplossing van arabische gom gesuspendeerd en in de vorm van suspensie toegediend. Het D-galactosamine-hydrochloride werd 5 in gedestilleerd water opgelost, waarna de pH van de oplossing met kaliumhydroxide op 7 werd ingesteld en de verkregen oplossing werd toegediend. De proefverbinding werd toegediend aan een groep van 9 ratten, terwijl in plaats van de proefverbinding een 5%'s waterige oplossing van arabische gom, 10 die vrij van de proefverbinding was, toegediend werd aan een kontrolegroep van 14 ratten. Noch de proefverbinding noch het D-galactosamine-hydrochloride werd toegediend aan een normale groep van 9 ratten.

Toedieningsprogramma:- ^ 4 I // 11 4· 0 2 4 6 8 10 " 24 26 27 uren t f ft i (verzamelen van bloed)

20 ;A

[]. Toediening van proefverbinding in de buikholte

Toediening van D-galactosamine-hydrochloride in de buik-holt.

Proef I

25 Het effekt op de leverdysfunktie (hepatitis) ver oorzaakt door D-galactosamine door orale toediening werd onderzocht.

D-galactosamine-hydrochloride (telkens 200 mg/kg) werd hypodermisch toegediend, terwijl de proefverbinding 30 (telkens 400 mg/kg) oraal werd toegediend. De groep waaraan de proefverbinding werd toegediend, bestond uit 9 ratten, terwijl de kontrolegroep uit 14 ratten bestond en de normale groep uit 8 ratten bestond. Het toedieningsprogramma was als volgt: 8004609 -8-

Toedieningsprogramitia: _Λ_L/f A_ 0 2 4 5 8 10 24 26 28 uren ^ ^ ^ (verzamelen van bloed)

Li: Orale toediening van proef verbinding 5 Hypodermische toediening van D-galactosamine-hydrochlo- ride.

De overige proefomstandigheden waren dezelfde als bij proef I.

Proefre sulfaten 10 De verkregen resultaten zijn vermeld in tabellen A-D.

8004609 -9-

TABEL A

Toediening in de buikholte

Proefgroep Proefitems GPT getal GOT getal Alkalifosfatase (carmen (carmen getal eenheden) eenheden) (KA -eenheden)

Normale groep 33.1 + 2.3 127.0 + 6.1 32.3 + 3.3

Kontrole groep 509 + 94 751 + 130 94.2 + 6.9

Groep waaraan proefverbinding is·toegediend

Verbinding A 46.8+11 257.4 +31 31.9+1-8 " B 50.4 + 16 316 + 27 40.2 + 2.4 “ c 40 + 13 352 + 34 23.5 + 1.8 " d 94 + 39 430 + 58 28.5 + 2.0 " E 64 + 15 425 + 24. 32.1'+ 2.6 ii p 90 + 44 400 + 75 28.0 + 2.4 G 84 + 17 414 + 49 29.6 + 2.3

TABEL B

Toediening in de buikholte Proefgroep.' Proefitems GPT getal GOT getal Alkalifosfatase (carmen (carmen getal eenheden) eenheden) (KA-eenheden

Normale -groep 39.0 + 2.4 129.9 +10.1 48.9+4.7 K ontrolΘ’groep -992-.3+121.2 1081.8+90.3 125.7 + 4.9

Groep waaraan proefverbinding is "toegediend

Verbinding H 511.3+173.7 732.1+147.3 49.0 + 1.9 .. I 135.3+46.4 659.3+72.5 35.4+5.2 o " j 314.5+65.9 617.0+50.5 49.9+3.0 ·« k 193.8+38.1 586.0+56.5 45.2+1.8 L 138.1+16.9 451.7+37.9 42.8+1.8 .800 4 6 09 \ η -10-

TABEL C

Orale toediening

Proefgroep Proefitems GPT getal GOT getal Alkalifosfatase (carmen (carmen getal eenheden) eenheden) _(KA -eenheden)

Normale groep 34.8 +1*9 129.4 +12.6 49.3+4.4

Kontrole groep 395.7 +49.3 573.7 + 59.1 67.4+2.9 •Groep waaraan proefverbinding is toegediend

Verbinding A 62.1 +10.7 193.0 +18.5 64.1+4.6 " B 67.4 + 7.3 233.3 + 22.2 62.9+4.9 " C 122.0 +16.1 231.1 + 26.4 46.7+4.0 " d 58.8 +5.5 84.8+ 8.9. 53-1+5.6 TABEL D,

Orale toediening

Proefgroep Proefitems GPT getal GOT getal Alkalifosfatase (carmen (carmen getal eenheden^ eenheden) . —(KA_-ee,Q,heden)

Normale groep 34.8 + 1.9 129.4 +12.6 49.3+4.4

Kontrofe groep 395.7+49.3 573.7+59.1 67.4+2.9

Groep waaraan proefverbinding is toegediend

Verbinding I 154.9 +21.5 284.9 + 36.4 ' 4M-.31+3.1 " M 58.9+7.3 178.4 +10.3 59.4 +4.9 800 4 6 09 » % -11-

Zoals uit de in de tabellen A-D vermelde resultaten blijkt zijn het GPT-getal, GOT-getal en alkalifosfatase-getal voor elke groep, waaraan een verbinding is toegediend, lager dan voor de kontrolegroep en liggen deze dichtbij de 5 waarden voor de normale groep. Uit deze resultaten blijkt, dat de leverdysfunktie veroorzaakt door toediening van D-galactosamine-hydrochloride verlicht of voorkomen kan worden door de toediening van de verbindingen volgens de uitvinding. Toxiciteit 10 De verbindingen C, D, ren M werden afzonderlijk gesuspendeerd in 5%’s waterige oplossing van arabisch gom, waarna de proefresultaten oraal werden toegediend aan ratten van de Wistar-stam in een dosis van 4000 mg/kg. Geen van de ratten stierf.

15 Uit de bovenstaande resultaten zal het zondermeer duidelijk zijn, dat de verbindingen volgens de uitvinding een geringe toxiciteit bezitten en gebruikt kunnen worden voor de behandeling van leverdysfunktie.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen hetzij 20 oraal hetzij niet-oraal worden toegediend, hoewel de orale toediening in het bijzonder de voorkeur verdient. De dagelijk” se dosis voor een volwassene bedraagt 50-2000 mg, bij voorkeur 200-600 mg. De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden toegediend in de vorm van een poeder, korrels, een 25 harde capsule, een tablet of een zachte capsule. Deze een-heidsdoseringsvormen kunnen worden bereid onder toepassing van gebruikelijke dragers, die gewoonlijk in de farmaceutische industrie worden toegepast.

De uitvinding zal nu in bijzonderheden worden be-30 schreven aan de hand van de volgende voorbeelden.

Voorbeeld 1

Dit voorbeeld dient ter toelichting van de synthese van (E,E)-3,7,11,15-tetramethyl-6.10.14-hexadecatrienamide (verbinding E).

35 (a) Synthese van (E,E)-2-cyaan-3,7,11,l5-tetramethyl-6,10,14- hexadecatrienzuur-ethylester:

In 200 ml benzeen werden 50 g farnesylaceton opgelost, waarna 28 g ethylcyaanacetaat, 5 g ammoniumacetaat en ennlfi n9 -12- 5 g azijnzuur bij de oplossing werden gevoegd. Het mengsel werd gedurende 8 uren onder terugvloeikoeling gekookt, terwijl het bij de omzetting gevormde water werd verwijderd.

Het vloeibare reaktiemengsel werd met water gewassen en 5 gedroogd, waarna een oplossing van 4,3 g natriumboorhydride in 50 ml ethanol druppelsgewijs onder roeren bij een temperatuur van 10-20°C bij het reaktiemengsel werd gevoegd. Het verkregen mengsel werd gedurende 1 uur geroerd. Bij het vloeibare reaktiemengsel werd 50 ml 10%'s azijnzuur gevoegd, 10 waarna het mengsel met water werd gewassen en gedroogd.

Het oplosmiddel werd door destillatie verwijderd, waarna het residu door kolomchromatografie onder toepassing van kiezel-gel werd gezuiverd, waarbij 50,5 g van de beoogde verbinding in de vorm van een olie werd verkregen.

15 (b) Synthese van (E,E)-3,7,11,15-tetramethyl-6,10,14-hexade- catrienonitrile:

Bij de gehele hoeveelheid van de volgens trap (a) verkregen verbinding werden 29 g natriumhydroxide en 100 ml propyleenglycol gevoegd, waarna het mengsel gedurende 10 min 20 bij kamertemperatuur werd geroerd. Het vloeibare reaktiemengsel werd op zure reaktie ingesteld door toevoeging van 6n. zoutzuur en werd met benzeen geextraheerd. Het extract werd met water gewassen en gedroogd, waarna het oplosmiddel door destillatie werd verwijderd. De verkregen olieachtige stof 25 werd in 100 ml pyridine opgelost, waarna 0,5 g koperpoeder bij de oplossing werd gevoegd en het mengsel gedurende 2 uren onder terugvloeikoeling werd gekookt. Het koperpoeder werd door filtratie verwijderd, waarna het oplosmiddel door destillatie werd verwijderd. Het residu werd in n-hexaan opgelost, 30 waarna de oplossing met water werd gewassen en gedroogd.

Het oplosmiddel werd door destillatie verwijderd, waarna het residu door kolomchromatografie onder toepassing van kiezel-gel werd gezuiverd, waarbij 34 g van de beoogde verbinding in de vorm van een olie werd verkregen.

35 c) Synthese van (E,E)-3,7,ll,l5-tetramethyl-6,10,l4-hexadeca-trienzuur:

Bij 34 g van de volgens trap (b) verkregen verbinding werden 23 g kaliumhydroxide, 10 ml water en 70 ml 8004609 -13- propyleenglycol gevoegd, waarna het mengsel gedurende 7 uren bij een temperatuur van 130°C werd geroerd. Het vloeibare reaktiemengsel werd met zoutzuur op zure reaktie ingesteld en met n-hexaan geextraheerd. Het extract werd met water ge-5 wassen en gedroogd, waarna het oplosmiddel door destillatie werd verwijderd en het residu door kolomchromatografie onder toepassing van kiezelgel werd gezuiverd, waarbij 30 g van de beoogde verbinding in de vorm van een olie werd verkregen.

(d) Synthese van (E,'E)-3,7,ll,l5-tetramethyl-6,10,14-hexade- 10 catrienzuurchloride:

Bij kamertemperatuur werden 9,2 g van de volgens trap (c) verkregen verbinding druppelsgewijs bij een 55%'s benzeensuspensie gevoegd, die 1,3 g natriumhydroxide bevatte, waarna het mengsel gedurende 10 min bij een temperatuur van 15 50°C werd geroerd. Het vloeibare reaktiemengsel werd tot.

kamertemperatuur afgekoeld, waarna 3,8 g oxazolylchloride druppelsgewijs bij het vloeibare reaktiemengsel werd gevoegd en het verkregen mengsel gedurende 30 min bij een temperatuur van 50°C werd geroerd. Het vloeibare reaktiemengsel. werd 20 afgefiltreerd, waarna het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk bij een temperatuur beneden 40°C uit het filtraat werd verwijderd, waarbij 9,5 g van de beoogde verbinding in de vorm van een olie werd verkregen.

(e) Synthese van (E,E)-3,7,ll,15-tetramethyl-6,10,l4-hexade-25 catrienamide;

Bij 100 ml van een tetrahydrofuranoplossing, die 1 g ammonia bevat, werden druppelsgewijs 9,5 g van de volgens trap (d) verkregen verbinding gevoegd bij een temperatuur van 0-5°C, waarbij het mengsel gedurende 3Q min bij kamer-30 temperatuur werd geroerd. Het vloeibare reaktiemengsel werd met n-hexaan geextraheerd, waarna het extract uit water werd gewassen en gedroogd. Het oplosmiddel werd door destillatie verwijderd, waarna de verkregen olieachtige stof door kolomchromatografie onder toepassing van kiezelgel werd gezuiverd, 35 waarbij 5,6 g van de beoogde verbinding in de vorm van een olie werd verkregen.

Infrarood absorptiespectrum (cm 1, als zodanig): 3500, 3400, 1640.

O Λ Λ /. ft η Q

-14-

Massa spectrum: 305 (MÏ)

Elementaire analyse voor C20H35ON:

Berekend: C = 78,63%, H - 11,55%, N = 4,59%.

5 Gevonden: C = 78,48%, H = 11,51%, N = 4,67%.

NMR spectrum ($, CDC13): 0,99 (3H, d), 1,2-1,5 (3H, m), 1,64 (9H, s), 1,72 (3H, s), 1,9-2,2 (10H, m), 2,2 (2H, d), 5,0-5,2 (3H, m), 5,7 (1H, s), 6,3 (1H, s.

10 Voorbeeld 2

Dit voorbeeld dient ter toelichting van de synthese van (E,E)-N,N-dimethyl-3,7,ll,15-tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienamide (verbinding F).

Bij 100 ml van een tetrahydrofuranoplossing, die 15 3,5 g dimethylamine bevatte, werden druppelsgewijs 9,7 g van het bij trap (d) van voorbeeld 1 verkregen zuurchloride gevoegd bij een temperatuur van 0-5°C, waarna het mengsel op dezelfde wijze als beschreven voor trap (e) van voorbeeld 1 werd behandeld, waarbij 6,3 g van de beoogde verbinding in 20 de vorm van een olie werd verkregen.

Infrarood absorptiespectrum (cm 1, als zodanig): 1640

Massa spectrum: 333 (M+) 25 Elementaire analyse voor C22H30OH:

Berekend: C = 79,22%, H = 11,79%, N = 4,20%

Gevonden: C = 79,04%, H = 11,71%, N = 4,32%.

NMR spectrum ($, CDCl^): 0,99 (3H, d), 1,2-1,5 (3H, m), 1,64 (9H, s), 1,72 (3H, s), 30 1,92-2,2 (10H, m), 2,2 (2H, m), 2,98 (3H, s), 3,02 (3H, s), 5,0-5,2 (3H, m).

Voorbeeld 3

Dit voorbeeld dient ter toelichting van de synthese van 4-/"(E,E)-3,7,11,15-tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienoyl7 35 morfoline (verbinding D).

In watervrij tetrahydrofuran werden 9,2 g van de bij trap (c) van voorbeeld 1 verkregen verbinding opgelost, waarna 3 g triethylamine en vervolgens 3,3 g ethylchloor- 8004609 “15- carbonaat bij een temperatuur van 0°C bij de oplossing werden gevoegd en het mengsel gedurende 20 min werd geroerd. Bij een temperatuur van 0°C werden 3,1 g morfoline druppelsgewijs bij het vloeibare reaktiemengsel gevoegd, waarna het verkre-5 gen mengsel 30 min werd geroerd. Het vloeibare reaktiemengsel werd met n-hexaan geextraheerd, waarna het extract met water werd gewassen en gedroogd. Het oplosmiddel werd door destillatie verwijderd, waarna het residu door kolomchromatografie onder toepassing van kiezelgel werd gezuiverd, waarbij 7,2 g 10 van de beoogde verbinding in de vorm van een olie werd verkregen.

Infrarood absorptiespectrum (cm als zodanig): 1640, 1100 Massa spectrium: 15 375 (M+)

Elementaire analyse voor C24H4i°2N:

Berekend: C = 76,75%, H = 11,00%, N = 3,73%

Gevonden: C = 76,62%, H = 10,91%, N = 3,80%.

NMR spectrum (£, CDC13): 20 0,99 (3H, d), 1,2-1,5 (3H, m), 1,64 (9H, s), 1,72 (3H, s), 1,9-2,2 (10H, m), 2,2 (2H, d), 3,4-3,8 (BH, m) 5,0-5,2 (3H, m) .

Voorbeeld 4

Dit voorbeeld dient ter toelichting van de synthe-25 se van 1-/,(E,E)-3,7,11,15-tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienoy],7 -4-formylpiperazine.

Bij 100 ml van een benzeenoplossing, die 5 g 1-formylpiperazine en 3,6 g triethylamine bevatte, werden druppelsgewijs bij een temperatuur van 0-5°C 9,7 g van het 30 bij trap (d) van voorbeeld 1 verkregen zuurchloride gevoegd, waarna het mengsel nog 30 minuten bij kamertemperatuur werd geroerd. Het vloeibare reaktiemengsel werd op dezelfde wijze als beschreven in trap (e) van voorbeeld 1 behandeld, waarbij 8,7 g van de beoogde verbinding in de vorm van een olie 35 werden verkregen.

Infrarood absorptiespectrum (cm als zodanig): 1680, 1640 8004609 -16-

Massa spectrum: 402 (M+)

Elementaire analyse voor C25H42°2N25 Berekend: C = 74,58%, H = 10,52%, N = 6,96%.

5 Gevonden: C = 74,41%, H = 10,35%, N = 7,07%.

NMR spectrum (5, CDCl^): 0,99 (3H, d), 1,2-1,5 (3H, m), 1,64 (9H, s), 1,72 (3H, s), 1.9- 2,2 (10H, m), 2,2 (2H, d), 3,2-3,7 (8H, m) , 5,0-5,2 (3H, m) , 8,1 (1H, s).

10 Voorbeeld 5

Dit voorbeeld dient ter toelichting van de synthese van l-ZT(E,E)-3,7,ll,l5-tetramethyl-6,lO,14-hexadecatrieno-yl7piperazine.

Bij 100 ml van een watervrije diraethylsulfoxide-15 oplossing, die 0,9 g 55%'s natriumhydroxide bevatte, werden 8 g van de volgens voorbeeld 4 verkregen verbinding gevoegd, waarna het mengsel gedurende 1 uur bij temperatuur van 100-120°C werd geroerd. Het vloeibare reaktiemengsel werd in ijswater uitgegoten en met n-hexaan geextraheerd. Het extract 20 werd met water gewassen en gedroogd. Het oplosmiddel werd door destillatie verwijderd, waarna het residu door kolom-chromatografie onder toepassing van kiezelgel werd gezuiverd, waarbij 4 g van de beoogde verbinding in de vorm van een olie werd verkregen.

25 Infrarood absorptiespectrum (cm 1, als zodanig): 3340, 1640 Massa spectrum: 374 (M+).

Elementaire analyse voor C24H42ON2: 30 Berekend: C = 76,95%, H = 11,30%, N = 7,48%.

Gevonden: C = 76,70%, H = 11,24%, N = 7,59%.

NMR spectrum (Sr CDCl^) ' 0,99 (3H, d), 1,2-1,5 (3H, m), 1,64 (9H, s), 1,72 (3H, s), 1.9- 2,2 (10H, m), 2,2 (2H, d), 2,8-2,9 (4H, m) , 3,4-3,7 35 (4H, m), 5,0-5,2 (3H, m) .

Voorbeeld 6

Dit voorbeeld dient ter toelichting van de synthese van 1-£*(E, E) -3,7,11,15-tetramethyl-6,10,14-hexadecatrieno- 8004609 -17- yl7“4-(2-hydroxyethyl)piperazine (verbinding G).

Bij een temperatuur van -10 tot -20°C werden 13 g vah het bij trap (d) van voorbeeld 1 verkregen zuurchloride druppelsgewijs bij 100 ml van een tetrahydrofuranoplossing 5 gevoegd/ die 7/8 g 1-piperazine-ethanol en 4 g triethylamine bevatte, waarna het mengsel nog 1 uur en 30 minuten bij een temperatuur van -10°C werd geroerd. Het vloeibare reaktie-mengsel werd op dezelfde wijze als beschreven in trap (e) van voorbeeld 1 behandeld, waarbij 8,5 g van de beoogde verbin-10 ding in de vorm van een olie werd verkregen.

Infrarood absorptiespectrum (tim *, als zodanig): 3400, 1640 Massa spectrum; 418 (M+) ' 15 Elementaire analyse voor C25H46°2N2:

Berekend; C = 74,59%, H = 11,08%, N = 6,69%.

Gevonden: C = 74,38%, H = 11,12%, N = 6,72%.

NMR spectrum (S, CDCl^): 0,99 (3H, d), 1,2-1,5 (3H, m), 1,64 (9H, s), 1,72 (3H, s), 20 1,9-2,2 (10H, m), 2,2 (2H, d), 2,4-2,6 (6H, m), 3,04 (1H, s), 3,4-3,7 (6H, m), 5,0-5,2 (3H, m) .

Voorbeeld 7

Dit voorbeeld dient ter toelichting van de synthese van (E,E)-N-(2,6-dimethylfenyl)-3,7,11,l5-tetremethyl-6,10, 25 14-hexadecatrienamide.

Onder toepassing van 9,7 g van het bij trap (d) van voorbeeld 1 verkregen zuurchloride, 3,6 g xylidine en 3,6 g triethylamine in benzeen werden de omzetting en nabehandeling op dezelfde wijze als beschreven in trap (e) van 30 voorbeeld 1 uitgevoerd, waarbij 6,5 g van de beoogde verbinding in de vorm van een olie werd verkregen.

Infrarood absorptiespectrum (cm 1, als zodanig): 3250, 1640 Massa spectrum: 35 409 (M+)

Elementaire analyse voor C^H^ON:

Berekend: C = 82,00%, H = 10,58%, N = 3,42%

Gevonden: C = 82,21%, H = 10,44%, N = 3,31.

O Λ Λ /. C Λ O

-18- NMR spectrum ($, CDCl^): 0,99 (3H, d), 1,2-1,5 (3H, m), 1,64 (9H, s), 1,72 (3H, s), 1,9-2,2 (10H, m), 2,2 (2H, d), 2,2 (6H, s), 5,0-5,2 (3H, m) , 8,02 (3H, s), 7,5 (1H, s).

5 Voorbeeld 8

Dit voorbeeld dient ter toelichting van de synthese van 4-(3,7,ll,l5-tetramethylhexadecanoyl)morfoline (verbinding Cp.

(a) Synthese van 4-(3,7,ll,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadeca- 10 tetraenoyl)morfoline (verbinding M):

Bij een suspensie van 5 g 55%'s natriumhydride in 200 ml watervrij tetrahydrofuran werden druppelsgewijs 22 g diethylfosfonaacetomorfolide gevoegd, waarna 16,8 g farnesyl-aceton bij het mengsel werden gevoegd. Het verkregen mengsel 15 werd gedurende 2 uren bij een temperatuur van 50°C geroerd. Bij het vloeibare reaktiemengsel werd water gevoegd, waarna het verkregen mengsel met n-hexaan werd geextraheerd. Het extract werd met water gewassen en gedroogd, waarna het oplosmiddel door destillatie werd verwijderd en het residu 20 door kolomchromatografie onder toepassing van kiezelgel werd gezuiverd, waarbij 18 g van de beoogde verbinding ^mengsel van (Ε,Ε,Ε) en (Z,E,E).7 in de vorm van een olie werd verkregen .

Infrarood absorptiespectrum (cm 1, nujolp: 25 1640, 1100

Massa spectrum: 373 (M+)

Elementaire analyse voor C24H39°2N:

Berekend: C = 77,16%, H = 10,52%, N = 3,75% 30 Gevonden: C = 77,04%, H = 10,47%, N = 3,9l%.

NMR spectrum (^, CDCl^): 1,64 (9H, s), 1,72 (3H, s), 1,92 (3H, s), 2,0,22 (12H, m) , 3,4-3,8 (8H, m), 5,0-5,2 (3H, m), 5,8 (1H, s).

(b) Synthese van 4-(3,7,11,15-tetramethylhexadecanoyl)mor- 35 foline:

In 100 ml dioxan werden 10 g van de volgens de bovenstaande trap (a) verkregen verbinding opgelost, waarna 1 g 10%'s palladium-op-kool bij de oplossing werd gevoegd.

8004609 -19-

De omzetting werd in verloop van 3 uren bij kamertemperatuur in een autoclaaf uitgevoerd onder een waterstofgasdruk van 10 atmosfeer. Het vloeibare reaktiemengsel werd afgefiltreerd, waarna het oplosmiddel door destillatie uit het filtraat werd 5 verwijderd. Het residu werd door kolomchromatografie onder toepassing van kiezelgel gezuiverd, waarbij 9 g van de beoogde verbinding in de vorm van een olie werd verkregen.

Infrarood absorptiespectrum (cm als zodanig): 1640, 1100 10 Massa spectrum: 381 (M+)

Elementaire analyse voor C24H47°2N:

Berekend: C = 75,53%, H = 12,41%, N - 3,67%

Gevonden: C = 75,41%, H = 12,55%, N = 3,72% 15 NMR spectrum &£, CDCl^) : 0,9-,10 (15H, m), 1,0-1,8 (22H, m), 2,2 (2H, d), 3,4-3,7 (8H, m) .

Voorbeeld 9

Dit voorbeeld dient ter toelichting van de synthese van 20 4-/*(E,E) -3,7,11,15-tetramethyl-6,10,l4-hexadecatrienoyl7 morfóline (verbinding D).

In 100 ml methanol werden 10 g van de bij trap (a) van voorbeeld 8 verkregen verbinding opgelost, waarna 0,7 g nikkelchloride en 2 g natriumboorhydride bij de oplossing 25 werden gevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd, waarna het vloeibare reaktiemengsel met n-hexaan werd geextraheerd en het extract met water werd gewassen en gedroogd. Het oplosmiddel werd door destillatie verwijderd, waarna het residu door kolomchromatografie onder 30 toepassing van kiezelgel werd gezuiverd, waarbij 9,5 g van de beoogde verbinding in de vorm van een olie werd verkregen. Infrarood absorptiespectrum (cm *, als zodanig).: 1640, 1100 Massa spectrum: 35 375 (M+)

Elementaire analyse voor ^24^41^2N:

Berekend: C = 76,75%, H = 11,00, N = 3,73%

Gevonden: C = 76,58%, H = 10,96, N = 3,75% -20- NMR spectrum (<S, CDCl^): 0,99 (3H, d), 1,2-1,5 (3H, m), 1,64 (9H, s), 1,72 {3H, a), 1,9-2,2 (10H, m), 2,2 (2H, d), 3,4-3,8 (8H, m) , 5,0-5,2 (3H, m) .

5 Voorbeeld 10 '

Dit voorbeeld dient ter toelichting van de synthese van 4-/*(E)-3,7,ll-trimethyl-6,lO-dodecadienoyl7morfoline (verbinding B).

(a) Synthese van (E)-2-cyaan-3,7,11-trimethyl-6,10-dodecadi-10 eenzuur-ethylester:

In 200 ml benzeen werden 50 g geranylaceton opgelost, waarna 42 g ethylcyaanacetaat en vervolgens 6 g ammo-niumacetaat en 6 g azijnzuur bij de oplossing werden gevoegd. Het mengsel werd gedurende 8 uren onder terugvloeikoeling 15 gekookt, terwijl het bij de omzetting gevormde water werd verwijderd. Het vloeibare reaktiemengsel werd met water gewassen en gedroogd, waarna een oplossing van 5,7 g natrium-boorhydride in 40 ml ethanol druppelsgewijs onder roeren bij het vloeibare reaktiemengsel werd gevoegd bij een tempera-20 tuur van 10-20°C. Het mengsel werd gedurende één uur geroerd, waarna 60 ml 10%'s azijnzuur bij het vloeibare reaktiemengsel werd gevoegd. Het mengsel werd vervolgens met water gewassen en gedroogd, waarna het oplosmiddel door destillatie werd verwijderd en het residu door kolomchromatografie onder toe-25 passing van kiezelge! werd gezuiverd, waarbij 59 g van de beoogde verbinding in de vorm van een olie werd verkregen.

(b) Synthese van (E)-3,7,ll-trimethyl-6,10-dodecadienonitrile:

Bij de gehele hoeveelheid van de bij de bovenstaande trap (a) verkregen verbinding werden 39 g natrium-30 hydroxide en 120 ml propyleenglycol gevoegd, waarna het mengsel gedurende 10 minuten bij kamertemperatuur werd geroerd.

Het vloeibare reaktiemengsel werd door toevoeging van 6-n. zoutzuur op zure reaktie ingesteld en met benzeen geëxtraheerd. Het extract werd met water gewassen en gedroogd, waar-35 na het oplossing door destillatie werd verwijderd. Het residu werd in 120 ml pyridine opgelost, waarna 0,6 g koperpoeder bij de oplossing werd gevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 uren onder terugvloeikoeling gekookt, waarna het koper- 800 4 6 09 -21- poeder door filtratie werd verwijderd en het oplosmiddel door destillatie werd verwijderd. Het residu werd in n-hexaan opgelost, waarna de oplossing met water werd gewassen en gedroogd. Het oplosmiddel werd door destillatie verwijderd, 5 waarna het residu door kolomchromatografie onder toepassing van kiezelgel werd gezuiverd, waarbij 45 g van de beoogde verbinding in de vorm van een olie werd verkregen.

(c) Synthese van (E)-3,7,ll-trimethyl-6,10-dodecadieenzuur:

Bij 40 g van de volgens de bovenstaande trap (b) 10 verkregen verbinding werden 35 g kaliumhydroxide, 15 ml water en 80 ml propyleenglycol gevoegd, waarna het mengsel gedurende 7 uren bij een temperatuur van 130°C werd geroerd. Het extract werd met water gewassen en gedroogd, waarna het oplosmiddel door destillatie werd verwijderd en het residu door 15 kolomchromatografie onder toepassing van kiezelgel werd gezuiverd, waarbij 36 g van de beoogde verbinding in de vorm van een olie werd verkregen.

(d) Synthese van 4-£’(E)-3,7, ll-trimethyl-6,10-dodecadienoyl7 morfoline: 20 In watervrij tetrahydrofuran werden 6,9 g van de bij de bovenstaande trap (c) verkregen verbinding opgelost, waarna 3 g triethylamine en vervolgens 3,3 g ethylchloor-carbonaat bij de oplossing werden gevoegd bij een temperatuur van 0°C. Het mengsel werd gedurende 20 minuten geroerd.

25 Bij het vloeibare reaktiemengsel werden druppelsgewijs 3,1 g morfoline gevoegd bij een temperatuur van 0°C, waarna het mengsel nog 30 minuten werd geroerd. Het vloeibare reaktiemengsel· werd met n-hexaan geextraheerd, waarna het extract met water werd gewassen en gedroogd. Het oplosmiddel werd 30 door destillatie verwijderd, waarna het residu door kolomchromatografie onder toepassing van kiezelgel werd gezuiverd, waarbij 5,6 g van de beoogde verbinding in de vorm van een olie werd verkregen.

Infrarood absorptiespectrum (cm als zodanig): 35 1640, 1100

Massa spectrum: 307 (M+) 8904609 -22-

Elementaire analyse voor CigH3302N:

Berekend: C = 74,22%, H = 10,81%, N = 4,56%

Gevonden: C = 74,19%, H = 10,70%, N = 4,61% NMR spectrum ((5, CDCl-j) : 5 0,99 (3H, d), 1,2-1,5 (3H, m), 1,64 (6H, s), 1,72 (3H, s), 1,9-2,2 (6H, m), 2,2 (2H, d), 3,4-3,8 (8H, ra) , 5,0-5,2 (2H, m) .

De verbindingen van voorbeelden 11-58 werden volgens dezelfde methoden als beschreven in voorbeelden 1-10 10 bereid. De verkregen verbindingen zijn in tabel E aangegeven. In de tabel E betekent bereidingsmethode A, resp. C, dat de bovenbeschreven methoden A, resp. C voor de bereiding van de betreffende verbinding werden gevolgd. Verder geeft in tabel E het symbool "-" in de kolom "a,b” aan, dat 15 a en b te zamen een direkte valentiebinding aangeven tussen de koolstofatomen, waaraan zij zijn verbonden.

8004609 - 23 - 'i ^ 'ε ^ ~. IsiR'i ïR^--= 5¾^ SS5 ^=Rw «=fi3 ^=w= HC’Sjri h§^J5 h^.cm^ ΑΛ°. Λ.ΛΛ g _ Hr^ ΗΤΗ.Κ%6 -Ρ ^ Cr^TTT» ·γ—_ ^""tarCï^rJ 'σ 3 ü U *ö wtvH^ «Ο ·*—' **0^ I 8 £^¾- SS~:-3 5ë“-5S 5¾¾^ 1 s . »3X33 8¾¾ §SA8i WSWi ^ Ο Η H ino Orirl rain ΟΗΗ^ίλ ο η H c\j m $ ο ε <£ P m ca

«S3+ 3 H CM

rr ®&ί< 2 1-1 H

CN ;r Cl-fJ wj <u ,__ 3 ff is I cw -~W OH £9 B >» *» 2j CM *H OIN tm * · □ <H "— I * * r**« >* ν0μ3 L/ g . ;

~ < ^ ojKa tn(o £β “P

0 | ια·ο ^;- . .

M . . —| H —(" Η Η HH £| d

2 M > HH Hfi rnH HH

< ..* 1 4@ , SB ~ - sp SB Ψ Y 0 ^ “' ?f ® & & 0 0 -- · 1¾ *<m S 5 § o 33 , = <3J 1 O Ö) *9-1 φ ΝΛ (D Ϊ>·γΗ

J O r-j m 3 -H Q-h CVI -H

S -Τ' J. 3 Qt ~H Η = H = rH =^o 0 F? Π p-fJc “b 0 d-c 0 WO 3 <3 υ —9 Η _ s ,-< rs η ,r B ‘cm 0 C4- U ο ο 03 r: fe ¢1 4·β ^ w γλ ?P /—\ 3> = “ CM = B O / \ = v i s v cr ~ 2 I 9 z;

ΙΛ O—>a 1 1 I

s 1

O—O —C

jCM xn nil W*

Cl η η --1 H

Φ m.5 < < < < (D Φ.

m S' *S · H cm 10 5

0 0 Η H _ H

^ ΰ· 8004609 - 24 - —C - CM CV t-

y—> tO

s 1 e in in rn s in - tn 1cm i kn “cm I μν -<v • •“•foOJ— ·.»—». · O · ·0 i#1^ · H O' HUW · · H W rvJy-N ·—% H MCM-^. 2”1, I —cv cm— | - | in I »1 xi mm I l ^kn^

CVN-N- N CM 2 ON Ό CV — ON.J· ~ CM —CN_ W

e . . . - · ·ιλ · - - ·κν ·2 -2 ·κν 1— , 1

p m H—HE--· H—HCVy--H

£1¾ ISIS -CCME <T w ^ t= f [ > Q m>„— 1 1{\! 1 ·1£> «1W»» ·» 10 “<\J ^τΗ ·Ό ·<\ί | O α ^αΗ'ΐοίνίΛΗ ‘^Οι-Γβ'^δ 'Ï'hoJCMC® ΐΗΒΝ^ιη

ril - in CV «CM “ Q 2 12 “O- “ — HTN

o KV—>ΙΛ 1y—. · KV'KV— KV—.f^w—· ·«—· KV—-KV·— ·-·—

Γ- C, w E—CM un — Ξ— E KN E — E— Ξ KN E — £— ENE

2" ON 1-3· | - I ON 1<V “ 1 « ON “CV! “ I “ CN _1<V I _ g ON —M3 ONE O OnEC^SC-cTE- ON—C-—CV— ON —CO — »KN 1 ·CM · · KN -CV M-ι ·KN ·CN1 ·γ-) .K\ .CM · — O—ΗΗ—ΙΓΝ OvyHv/KV O^rlv/KNw O—H—CM—

nap +”" O' no KN

CS 0,6 Ξ KN KN NO

g; co -P —1 cm CV cv CM

m CM tó iTNt—f

% J-k | ON UNpN KN KN N-ON

h 2 ®.·°. o" O HH

Ö w tnin ιΛμ\ rip HH

< S? Ν-pN KNgN J’tv OnH

L- I -JKN tCNKN CO ION ON 3 <jj = . ; ·( · ·Γ· 1 · k h —i ob cnb o o

_ C m ju cr-.fON tnjcv knD

Di § So‘ I ®°i °iH. vR-

τί I u| intn o O MV O O

P Η N_f N-)V N-Sn- . .Ofo L « 1 3 - CM 1 >0 “ 2 2 ™ — 0 2 CV cv 2 ό o o o g.

H0)C c^m « 0) s 2 Sg < t—i Π3 1H 1r1 1H »-« eH 2C - Ή

H 2 40 H "^5- fH “Tcn Η ~ H

CüiSco i—i O hO hO h 0 ^ 0 (!) : o O O o VI ? φ φ Φ .°I J .

e)| IJ

CJ Η Η η H

(D

•1 0) 0 < ^ ^

ffl S

8004609

P I in vo N O

2

8 oi H H

2l

V

- 25 - 'ί * ·“· *2· ^ .a-- iJ=* -¾^ * 3 ε _ ? "?*«£ T'Wsi^a τ·"-Η 5 I Ir ~«°£ λ ~.R°i=ci“5 ·« 2®2h^ is α Η^ΗΝ/^ΙΛς. w, -C- w evo • S 8 ·£ ^Lri_- ^u~ - « - ^H^acjCoK^H ΐΓΐοοΙς.« ^1-1 l^'S'i.'ra' <o * _T "2 "2 „“ _T — „— _ «oj - “ -— -cm ° I w fF^Pv^0.^. Pv^iïv^siö 59Μ5·λΚ £5^2^3 ® siS--5éê s-*2=ó^ σι=>Ξ-ίϊΟ <?>2C-2CMO .fö -S · ·

O-H-W-t^ OwH-CüV O

a o 3 + cj ιλ q ΚΛ 5^51 - a & ° <1) __ . £& JMfc σΒ*

h S I

^ W£ I SB SK s® ~fi .l H ojS oG ®*° sh ^ c ^ > , £rt) wti ωΡ- cn § δ·δ I OH O'M WH . .

3 i o · · ^ hU ££ δ w 0 i> 3 I cm * —' 0i2 “ as, z rÖ’ CM 2 CM . § H Q g O 0 O 0 °> 0 Γ- Ο} r—! fu 2 *H * -H ,->j Ή cn ·π I—I 2-P -Τ' H 21-1 -1-1 I . is ?;. ?° “ïï

cT· I JDn V

V Λ “η I °«N

* V <? Ϊ S *

^>i I j I I

tui I I I · dj Η Η Η · «Μ • Έ 0 5 <C < < < -P Λ( Μ σ. ο ·η Si 8o H 01 > 2 8004609 - 26 - Λ * * • * **—* ** * 'ε" 's ΐ"- s

Ιί1-ΓΝ. -Λί -Μ j^PSfMX

Ι'ΊΊ'Ζ^ Τμ'αν 1H’§rt*5Sï η§μ5^ ΗΓ^ε η^1λ3λ SS «h'PcvT£?3 ΐΗ»δ^ **

p* . - ,_T .« . -* .*= -sw = -=w -w = -sew -W

Ji -LTe^re ϊλ ε w e—in w ε—oj -ö m ^ “> I - èk few 5^212 5S22S5

O'—'HwCUlF* O'-'HH^tA

id! β ssir $ s* s |££S| Si W s Φ /-\ C^-B mW rjp [ïjn o i? I Kb oh . ω> “3°.

η S_ Zl in[n OP* -4a- -=^ GÏ § m|H £~H PER in 5 ^ (ΟΛ c*- > ..

0) *“ J-( -HH HH rjH

f 1 3P Hp Hp <^H - c μ > , -¾ wo . - bo ‘ ££; - <u 01) ) ~ ο op~ ^.Π. · *

S mo C3 · · ·ρ· ob CD D

S 1 ££ ££ ^ w Φ 2 · - - - · “ H Q) 2C E S £? Ο Ό Ο Ο ο o

> Φ S <n (D P 0 S <D £ <D

ft PR -H 23 *H E P

m 2 -I-1 —_ H -v. H C^rH O rH

> I S Η ° H ° HO ^0 0 8 0.0 O °

(3 (¾ -P

U e* αΓ JT* JT* 61 V s’ V o 0 1 g T Ss' k2

7 T I

pi J

«dl 1 *,._·,

Cl φ « «Ί ^ w Έ m fi < < < * <0 Φ ra. s |'il " “ s s 8004609 4 - 27 - “ - ^ ,-Γ ο - 1? ε» «C ε- - ε» 5“β §"-γ.? 5--55^ 55½°. ^.^.5 • β_ Αί^” Α£°^ Agl*^. Ag*^ 5 «Ρ ΗΗς^ Η ο ο . - -“-ίί - - ~-“-ο * - j-o ^C-Γ-* «ν-Γ “· υ ^?δδο "US-^iS· . nJ£-'rt w» I s 1¾¾ SlZ-i 5¾¾¾ p2|3 8ïoAA= &o<U = ^.0^.°.

OHHlAw OHHM« OriH-^ OWHWN

S&e~l £ g g 5 en o 3 + £J 9 k\ m d o. £ ε ^ 10 2C0+> '-i 0} /—\ ooh <£> 2Kj m Ui I 1ΛΛ Hp C^H ΊΓΐ >> S-. 2[ afc cfe Ha ^ S inw co tr J£jP Kfö fl> ' -I 0 3 h*H oq 92 ,·· ·* ·^ ' · 1 HH HH >-Ή s 1 &ê , sp ψ ψ. f! |· § i °l Μ ^ efc §& £ s j I £ < § . ' Ό Ο 0) O <D C5 (D 9« 0) M s i a 3 _s h j 3 =" a 3 is =='° “3 0 -¾0 8 ° · * * I g i> Ö v p Φ P£ ίή' "'ll!! cflj it'

£, i\J CM CM N

<D

£ 1

PQ S

*6 . t- ¢3 g} ‘ 9 S <2: > 8004609 « - 28 - o o - “ “e - _ 'e ,-C ^ 'i' ε n jv-. e o - -¾ m _r — e _-_-g ε. -%Tg e.

* * - x^^x ^«u-w M

(AMS *X fAWCMX ΓΛ0Ή X IACTuH ^ mx c\j·^ in-ctM'-' it.-jcmv-' ri5~.--:= s0·'!*! S .*> Α^άΐ

? . . «O -o ·.^o . - .rj · ·* -CM

I 'Tif- ιλΊ"·* λ /¾ 0) Ο *VT *«· ·Χ ^>Χλ »3 <§•6 ^2"^ ^¾¾ χ ·ο“ 5 = «Η-“~- Rg°i-v 5^£=Τί F^·*®· i —' 55<mc\!ia?3 '—Scmiah wt\iweviir\ 'χ'^ντ^ΐ1

mOO\-?0b^ §\Sci\O^A gw.CVNO ONAANO

ΟΗΗΙΛίήο ΟΗΗΐΛΐή Ο* Η H Al tA Ο Η ι-Η CM tA

S § 3 + rj 2 m P

«££ 5j £ ά « ^ m sH <0»A OW if'fcf' ® I s ια<γ σ>χ) tsf~ H S I ΡΑΓΑ -3·ΗΤ ΡΑΙΑ ΡΑΙΑ c ϊ’ ·«£> t^fcn σ^Α Qjw

< ,- , £5 vbi <f A V£3UA

—!.. . . ··· · ·

s °k ah pp hP

H -P M > _i~j <·κ. mb- b+J

0- 5S Hivi iaK

> e (DO,., * · · « «L; m jjj ° j-j· cox oo og <D " v_ 1 tip. b-F' ωρ> «5i® 5 3 H ö * “ 2

S 0 (1) g <D g G) g(D

1— I Ό £ Ή 9-, -H °H -H fA -H

Q) QJ C .-T1 H (A H -J H -if H

I d «3 -η Ο ξο * o = 0

61 I 5 «V

P Q / 0

fc +» 0 vA

H CM T Λ V ΐ f Q 0 1 I ? ?

ill I

ai{ i

Cj CM IA PA IA

«8 1) 5 < « < < <D m CQ 6 ' · _1 CM IA 5

P . m Ά PA PA

J£ 800 4 6 09 - 29 - • % i i ~ i 4~ XR.

- - - W _Τ£_Γ« aTws - =»ï« £-¾ -= s“-s= 5-¾ £=~” 7.37 CM 737 (Λ ,frv ί-Γ'^'-Γ _Jr\jc\j7 H CM CM · I—I CM CM—*

• f Tg^H c^-S

£ ^ 7*usr -sr 2^°. η,ηϊ^ SS ΗΗ5*β<ο H -¾¾ ^a.·.

Q. Ω * *ΞΞ * ’"‘^Tl.— —^ m o· ·. *—%. Cj 03 °- *c^^ITos "^-r^W-^ g s ==-¾¾^ =a^r"- =g°-- ^°.^w.

ê 3^5^ 3¾¾ §$755 ^7 ω 7 SSJ^é^ &S>.°3 7777°.

OHHIÓIAVO OHHinvO Ο.ΗΗΚΜΛ Ο r-< r-< CM ΙΛ nj I _ ιλ Ν· * ^ to Ο Ξ *—* GJ CD Ο η ο C + 1¾ £ ΚΛ -a- cd αζ Σ -3· 10 SC.0-P Μ ® ^ , sb ££ dp 5Ρ 01 ^ I Η Ή ·* ρ: ,Γ m ·\ · s ζΙ Λ ^ ^ ^ i ' * { 3fc$ . SK 8? . §g

I J> Κ1 «&' dB ; dB dB

1 ι®$ , $κ ψ. ψ-, Ψ- I1 I ^ ül og §|§ sg §Ί§ § w I * ^ · QJ ' JZ^ ►—» |7* ^

> ω . Ó dj o m °ma °C-<D

„, V, Η 3 ·Η 3 -Η *3··Η ., ® S ^--j -^r-i sT r-ί 3= Η η · §1 ?ν0 ? y $* I I a οτ5

B i-l CM VJ S S

« * OJ J* 0 0 \ / EC CM g \/ y § I .a 2 17 2 1 • i 1 jal ill

Gif « I

Cl ΓΑ - • « ^ .p < * < H +5 .Si S^o* £ £ « “ I 3 8004609 . « - 30- - ^ . . - « μ ε - ^ <η ε - C· g - -ν^ ε - **-^ ε -¾ &._ 7°.

-^5ε- ~^5ε- =k=oj = «=·<μ

r3h= w=w,X

ÏCtow ϊνίοΟ InFvoi I ' ' s„ ^72 i2i2 i^S prh E in CM σν I CM CN I CM . - -= rj <5> ' . » .CM · - ·<Μ ·γΙλ * *π %-/_“.

Ο Ο Η·'"'!-t ·*^ Η<=·Η Η S^? . -£ν-» 5 g ε (Λ η» jn η ___~_* _^_ %_, w ° x-T=VT -= *-Γ=Γ~ -κ cw-5^ ^Ρ“-η3ο 1 . η <-τ -dvo w^-=· -a^-HC ^_Γ^2Ξ.σ I e =·£=τ%· =¾¾ =¾°^ =g«fv: - £cj£êü.n 5¾^ §57 Ve- gUPUi SiiWi 83½¾ $3/¾½ OHrlWin o" Η Γ-) CM tn O Η Η KV— Ο Η Η ICY-' δόε^Ι . ,ο. ο is! i| =- 3 5 Ε ί7 I SR ifJ 38 Φ ί ε η Λ Λ 4^ · «+ 1> 9 I φ φ. »3 ^ % a s “> dB ηΗ sb sp I | - “I s£ ÖË é Φ H . r\j φ * ^ φ g 5 O o tj o o ° o W Φ 5 3 ® in 2 5 2 cno) H (o »— *n 52 ·Η SC *H Ή

H 3+1 OfH C'H ©rH

« I 9 a" ° cT 0 o” 0 “ 0 I Si 8 y | <? 9 0 Φ

' ja| I I I J

es! i l ‘ cl -a- - ·* < ^ ut * < <

S I

i .· r s s " § * 8004609 - 31 - a _ β» 1» O Cfc a α * * _ __ ,--- Λ Ο ^ ^ 1 e -ζ ^ . 1:". ' « sTto sTt» sTrasrcrw S IS .—* ia -cm —« ^ · 3—3<· w ' . ΐΒ·3Ι -ίδ~55 3Γ-ν§ jr®·® g κ-ν CM - - CM CM · - _ ^V-vO ^ .H-'-'D “Ο i3 «ί •i-t--' 1 · «η<5 _ _j ^ ,fv. *-{ ε ·>-» · ϋ Ο Η coin rA _ε_-ρ-^· η „E^D»· - «j-eivo ο, 8 1—·τ( _~ο j!T_T —-Γ χ-ΓμΞ· °~ * « . ?"μ5«? -=.=^ 1 3=rkks~ d £ KOÏOci « “ojovOC- =NOj= Κ?!0-=Γ~.= έ ίΛΗ * —ρ 1 3wCMv5w· 33<\J CM ΙΛ<Μ 'ïci'WK x^77? - cCSiw^j σΐ5Λά = o3Ói-i= O^OCJO OUOO^Of; OHHOhS 0*HH1CmV~ OHHCMN OHH««VO iö | OOS^~ . <J\ (Tl »οι 3 + 'H 2 o 13 £££ *1 5- 3 - i“ ^ . RB Sp ψ, l gr 1| 5fe · vop κ£ Λα S wg , RB 8R 2¾ I . . H dB ah' sfe

£ qj§ £p gft SK

1 “ö -I t 20 X ss • S Η V_/ 1 ^ 031:0 ^ ' g| *5 “ w z“

g S ^ 21 J* g cT

i> cue °o<D ^;φ 3 <d 3 q

^ H (rt JT'-H ~ -H W -H

2 -P *** r—I "‘r. pH tn Η Π rH

m ga s0 rp ° cT0 cT °^o H 0 8- ü u 0 1 ;e- = s ^ v * v ö a> M i S s f l-r· K^~ ΚΛ iz I "f 7^3 - ^ .Q| dl

Cl 1 Λ - - - - (u ω m S • .p „ j· in co

5-1 ' · 10 5 -3· ~C

O o ^

Ό .S

> 8004609 / - 32 - /% ^ ^ ε. 6- ε- & S.'s' -S οο ο α ω~- Η* η ri 1¾ ?V- ό -9 ό_- ο_- CC- ο_-5 ,-,¾ ε ηη how .= Η ^ ^ Jr χμ - S3 *ϊ« *9« 9«*" =Ηξ- 2 8 -“ - “* - -V- OJ<M - WCM = £ ° δ^----- 5ν— σν--ω Η -9 C -5 * X3 η _“ Χ_ - ο~£> ë 2· 8== °.= ·=« j ·ε * ê 'T-Ti J-? ckwirv cr>w cnwo^ 8!h".

owa OW OWN O'—ΊΛ O

ιίόε J η γη £ Ί £ 32.Ε+ε 5 ^ & a +> '-i

? 5P , SB SjS SB SR SR

H SL. ai oafca “4λ JU

λ g

< Γ voieri cjw Htó· ~H

.>; ~i ep. T· · · t* 3d s I J> *“1 * ab 3¾ sp sb

§ g f I aë sp sp sp «P

§ « 3 1 o'b' efe «nfc eb g ,¾ — >.p. en μ} o F- ' *>- w ca.

S W <Ü . - 2~ X, H CD % § θ'" § O, ξ | i Sc -e.s =\s 1 li ^ \/ =« O /0. =~ c) V =f T u^= *F * « = =f s = = = - “ 01..3:=5= = s

Cl Η <H H 01 ^ £ o Μ ΐ o o o u ° £ s

| J 5 5 3 SS

§ * 8004609 - 33 - « * « _ a ω ο β cd 2 -5 · 3^ ^

r-rdSK Η*τ?= H-d H,aJ2 H,T3*S

SgJ -^ss ~!L iS° US .¾^ f-oIW 5« e =-μϊ- „-^

ft o Kift * jnw - Sa'^-C

03 . Ü -IT? - - ~ X ^ 2 0 O'?” 09~ °."ε=ν -e = g hS~3h r-1¾ nf-in 7-*^. 'ï'-w °:£K °^ι°^ °isfr o'CcmV O'—ΊΛ Owin O'-'tVp- O'-ιλ Λ , .

βόε z' in d j 0 03 O 3 + «C rH CO r* )yi 3c,£ 5 in tn m - ^

ECO-P

tri—I oh c-tv C^b-- b-[o nj cr J °£ 4° ^.R ^R < · js sl -U 4* min ink m[n c S ωμ- Η?» Hln an ·§ J ?ΛΛ! Kirn -<ξΐη ®;^ b"B Φ ' Ί HH tn n nf oJ HH rnn ^ g J . rlH rlH HH rHHH r-llr*

1 is 0 Φ °Ά ψ. ψ. RB

S? s ΟΝΟ is> ^ Sc £5.

t> gj / c^5 r*-p* c—F· ® b ε^-ρ*

' ” H

« “ d <u - - s “ “ Φ „. £ -. s cv a s Λ Φ 3 S S 0 0 0 <3 H(d '-L (D η X!) C— φ <* <D d®

Eh 3+3 <r-H Sr-H j^-h ^-H

pen jg 1—) 2 H =r-e=rH = h 0φ Ίη 0 o 0 £ 0 “0 S 0 OO cv cv <n Γ1 r,

Pm +) 0 0 0 u u V- J0l ^ Π Φ =~ 2 Ο I O ft k x* ® I O 2 T -^= aP 1 f sTa =° ' 4 1 ,q| k 2 2 3+ ^-

it<i -1 2 2 ' ~ K

d cv m .*n m *d· * oj iq

* : C

^1 ί Ο O 00 O

<U 0) , « £

• cv in *3" m 'O

•Λ . ίτ\ !K in in m b! 0 Γ 8004609 .

- 34 - 03 ω • · * Η Η ^ I I Π ο -

ι-iX) r-fCtA

ε -s *=ζ\ί

§ Λ ^CV C-WO

Γ Ew^ £w · +3 <s£ —cm ε “CMC— Π Ü S * · ^ · aQ CO CM 2 CO CM “ §8 i “ O'-'C- O*·^· “ “ —•«O » E · · E 2 ·—

gw Η “(A H-J3H

2 I S I I —v«—

Cj\CJ\-3· C^CTvCM ΙΛ • CM » «CM · * O'—'(Λ O'—'CM C-

flj I

W Ο E s-' r-t ‘ JJJ

CJ β) J3 + ΙΛ CO

d ft w 2 *3" *“ 2W+> _ OW cop

& ΖΓ »1 Η·°· T

>, =’ 1 fAp CM (cm d ^ ïÜ r* w* OJ “<“\ *3" Τ'

< I Νΰ CM A

β :. 1 api hh +» |d £ op cop a Wi'-1 O · « · · ; E ( C^r- H -4 o , / C-Ê- C0& < - r-i p w

iH

P c r ® w a Η Ό CM 2

Φ Φ Ö Ο Φ O CD

i> H- lu r~ ·Η σ*·Η * " 2 "P in >H «'Ή ,, S ω — 0 x 0 Η μ ω cr\ ia 0 0 cm 10 H S 4J- o u 'VI Π -Ά

* V sP^aP

fit x =-

dj X X

ci ~ -

JL

Έ as.

λ * t- s Ή o in ·λ r 8004609 -35-

Voorbeeld 59

Dit voorbeeld dient ter toelichting van de synthese van 3,7,11,15-tetramethy1-2,6,10,14-hexadecatetraenamide (verbinding J).

5 In 100 ral watervrij tetranydrofuran werden 5 g 55%’s natriurahydride gesuspendeerd, waarna 25 g diethylfosfo-noaceetamide bij de suspensie werden gevoegd. Hierna werden nog 16,8 g farnesylaceton toegevoegd en werd het mengsel gedurende 2 uren bij een temperatuur van 50°c geroerd. Bij / 10 het vloeibare reaktieraengsel werden 100 ml water gevoegd, waarna het mengsel met n-hexaan werd geextraheerd. Het extract werd met water gewassen en gedroogd, waarna het oplosmiddel door destillatie werd verwijderd en het residu door kolom-chromatografie onder toepassing van kiezelgel werd gezuiverd, 15 waarbij 7 g van de beoogde verbinding in de vorm van een olie werd verkregen.

Infrarood absorptiespectrum (cm 1, als zodanig): 3500, 3400, 1650 Massa spectrum: 20 303 (M+)

Elementaire analyse voor ^0^33^:

Berekend: C = 79,15%, H = 10,96%, N = 4,62%

Gevonden: C = 79,04%, H = 11,08%, N = 4,70% NMR spectrum (&, CDCl^): 25 1,64 (9H, s) , 1,72 (3H, s) , 1,92 (3H, s)., 2,0-2 (12H, m) , 5,0-5,2 (3H, m), 5,7 (1H, s), 5,8 (1H, s), 6,3 (1H, s). Voorbeeld 60

Dit voorbeeld dient ter toelichting van de synthese van N,N-dimethyl-3,7,11,l5-tetramethyl-2,6,10,14-hexadeca-30 tetraenamide (verbinding K).

Bij een suspensie van 5 g 55%'s natriurahydride in watervrij tetrahydrofuran werden 28, 5 g N,N-dimethyldi-ethylfosfonoaceetamide gevolgd, waarna nog 16,8 g farnesylaceton werden toegevoegd en het mengsel gedurende 2 uren 35 bij een temperatuur van 50°C werd geroerd. Bij het vloeibare reaktiemengsel werd 100 ml water gevoegd, waarna het mengsel met n-hexaan werd geextraheerd. Het extract werd met water gewassen en gedroogd. Het oplosmiddel werd door destillatie -36- verwijderd, waarna het residu door kolomchromatografie onder toepassing van kiezelgel werd gezuiverd, waarbij 16 g van de beoogde verbinding in de vorm van een olie werd verkregen. Infrarood absorptiespectrum (cm , als zodanig): 5 1650

Massa spectrum: 331 (M+)

Elementaire analyse voor C22H37,ONï Berekend: C = 79,70%, H = 11,25%, N = 4,23% 10 Gevonden: C = 79,6l%,i H = 11,31%, N = 4,35% NMR spectrum (£, CDCl^): 1.64 (9H, s), 1,72 (3H, s), 1,92 (3H, s), 2,0-2,2 (12H, m) , 2,98 (3H, s), 3,02 (3H, s), 5,0-5,2 (3H, m), 5,8 (1H, s).

Voorbeeld 61 15 Dit voorbeeld dient ter toelichting van de synthe se van 4-(3,7,11,l5-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl) morfoline (verbinding M).

Bij een suspensie van 6,5 g 55%'s natriumhydride in 100 ml watervrij tetrahydrofuran werden 22 g diethylfos-20 fonoacetomorfolide gevoegd, waarna nog 16,8 'farnesylaceton werden toegevoegd en het mengsel gedurende 2 uren bij een temperatuur van 50°C werd geroerd. Bij het vloeibare reaktie-mengsel werden 100 ml water gevoegd, waarna het mengsel met n-hexaan werd geextraheerd. Het extract werd met water gewas-25 sen en gedroogd. Het oplosmiddel werd door destillatie verwijderd, waarna het residu door kolomchromatografie onder toepassing van kiezelgel werd gezuiverd, waarbij 17,5 van de beoogde verbinding in de vorm van een olie werd verkregen. Infrarood absorptiespectrum (cm ^ als zodanig): 30 1650, 1100

Massa spectrum: 373 (M+)

Elementaire analyse voor C24H39°2N:

Berekend: C = 77,16%, H = 10,52%, N = 3,75% 35 Gevonden: C = 77,04%, H = 10,47%,'. N = 3,91% NMR spectrum ({$, CDCl^) : 1.64 (9H, s), 1,72 (3H, s), 1,92 (3H, s), 2,0-2,2 (12H, m) , 3,4-3,8 (8H, m), 5,0-5,2 (3H, m), 5,8 (1H, s).

son &fi 09 -37-

Voorbeeld 62

Dit voorbeeld dient ter toelichting van de synthese van 1-(3,7,ll,15-tetramethyl-2,6,l0,14-hexadecatetraenoyl)- 4-formylpiperazine.

5 In tetrahydrofuran werden 44 g diethylfosfonoace- tato-3-formylpiperazide, 6,5 g 55%'s natriumhydride en 28,3 g farnesylaceton op eenzelfde wijze met elkaar tot omzetting gebracht en behandeld, zoals beschreven in voorbeeld 59, waarbij 3.1 g van de beoogde verbinding in de vorm van een 10 olie verkregen.

Infrarood absorptiespectrum (cm als zodanig): 1680, 1640 Massa spectrum: 400 (M+) 15 Elementaire analyse voor C25H40°2N2:

Berekend: C = 74,95%, H * 10,07%, N = 6,99%

Gevonden: C = 74,81%, H = 9,93%, N = 6,88% NMR spectrum {$, CDCl^): 1,64 (9H, s), 1,72 (3H, s), 1,92 (3H, s), 2,0-2,2 (12H, m), 20 2,8-2,9 (4H, m), 3,4-3,7 (4H, m), 5,0-5,2 (3H, m) , 5,8 (1H, s) 8,1 (1H, s) .

Voorbeeld 63

Dit voorbeeld dient ter toelichting van de synthese van l-(3,7,ll,l5-tetraraethyl-2,6,l0,14-hexadecatetraenoyl) 25 piperazine.

Bij 150 ml watervrij dimethylsulfoxide, dat 3,2 g 55%'s natriumhydride bevatte, werden 30 g van de volgens voorbeeld 62 verkregen verbinding gevoegd, waarna het mengsel gedurende 1 uur bij een temperatuur van 100-l20°C werd ge-30 roerd. Het vloeibare reaktiemengsel werd in ijswater uitgegoten, waarna het mengsel met n-hexaan werd geextraheerd.

Het extract werd met water gewassen en gedroogd. Het oplosmiddel werd door destillatie verwijderd, waarna het residu door kolomchromatografie onder toepassing van kiezelgel werd 35 gezuiverd, waarbij 6,5 g van de beoogde verbinding in de vorm van olie werd verkregen.

Infrarood absorptiespectrum (cm \ als zodanig): 1640 8 0 0 4 6 0 9 -38-

Massa spectrum: 427 (M+)

Elementaire analyse voor C24H40ON2:

Berekend: C = 77/36%, H = 10,82%, N = 7,52% 5 Gevonden: C = 77,18%, H = 10,91%, N = 7,70% NMR spectrum (ξ>, CDCl^) : 1.64 (9H, s), 1,72 (3H, s), 1,92 (3H, s) 2,0-2,2 (12H, m) , 2,8-2,9 (4H, m), 3,4-3,7 {4H, m), 5,0-5,2 (3H, m), 5,8 (lH,s). Voorbeeld 64 10 Dit voorbeeld dient ter' toelichting van de synthe se van l-(3,7,ll,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenoyl)- 4-(2-hydroxyethyl)piperazine (verbinding L).

In tetrahydrofuran werden 37 g diethylfosfono-acetato-4-(2-hydroxyethyl)piperazide, 4,2 g 55%'s natrium-15 hydride en 21 g farnesylaceton op eenzelfde wijze met elkaar tot omzetting gebracht en behandeld als beschreven in voorbeeld 59, waarbij 12 g van de beoogde verbinding in de vorm van olie werd verkregen.

Infrarood absorptiespectrum (cm 1, als zodanig): 20 3400, 1650

Massa spectrum: 416 (M+)

Elementaire analyse voor C26H44°2N2:

Berekend: C = 74,95%, H = 10,65%, N = 6,72% 25 Gevonden: C = 74,77%, H = 10,52%, N = 6,88% NMR spectrum (5, CDCl^) : 1.64 (9H, s), 1,72 (3H, s), 1,92 (3H, s), 2,0-2,2 (12H, m) , 2,4-2,6 (6H, m), 3,04 (1H, s), 3,4-3,7 (6H, m), 5,0-5,2 (3H, m), 5,8 (1H, s).

30 Voorbeeld 65

Dit voorbeeld dient ter toelichting van de synthese van N-(2,6-dimethylfenyl)-3,7,ll,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenamide.

In tetrahydrofuran werden 24 g diethylfosfono-o(-35 (2,6-dimethylfenyl)aceetamide, 3,3 g 55%'s natriumhydride en 15 g farnesylaceton op dezelfde wijze met elkaar tot omzetting gebracht en behandeld als beschreven in voorbeeld 59, waarbij 14 g van de beoogde verbinding in de vorm van een 8004609 -39- olïe werd verkregen.

Infrarood absorptiespectrum (cm als zodanig): 3250, 1650 Massa spectrum: 5 407 (M+)

Elementaire analyse voor C28H41ON:

Berekend: C = 82,50%, H = 10,14%, N = 3,44%

Gevonden: C = 82,72%, H = 10,21%, N = 3,29% NMR spectrum (S, CDCl^): 10 1,64 (9H, s), 1,72 (3H, s), 1,92 (3H, s), 2,0-2,2 (12H, m) , 2,2 (6H, s), 5,0-5,2 (3H, m), 5,8 (1H, s), 7,02 (3H, s), 7,5 (1H, S).

Voorbeeld 66

Dit voorbeeld dient ter toelichting van de synthe-15 se van 4-(3,7,11,15-tetramethyl-2-hexadecaenoyl)morfoline (verbinding I).

In tetrahydrofuran werden 22 g diethylfosfono-acetomorfolide, 5 g 55%'s natriumhydride en 17 g 3,7,10-trimethyldodecanoylaceton op eenzelfde wijze met elkaar tot 20 omzetting gebracht en behandeld als beschreven in voorbeeld 59, waarbij 17 g van de beoogde verbinding in de vorm van een olie werd verkregen.

Infrarood absorptiespectrum (cm als zodanig): 1640, 1100 25 Massa spectrum: 379 (M+)

Elementaire analyse voor C24H45°2Ni Berekend: C = 75,93%, H = 11,95%, N = 3,69%

Gevonden: C = 75,99%, H = 11,88%, N = 3,74% 30 NMR spectrum (£, CDClg): 0,9-1,0 (12H, m), 1,0-1,8 (21H, m), 1,92 (3H, s), 3,4-3,6 (8H, m), 5,8 (1H, s).

Voorbeeld 67

Dit voorbeeld dient ter toelichting van de synthe-35 se van 4-(3,7,ll-trimethyl-2,6,10-dodecatrienoyl)morfoline.

In tetrahydrofuran werden 18 g diethylfosfono-acetomorfoline, 5,2 g 55%'s natriumhydride en 8,8 g feranyl-· aceton op dezelfde wijze met elkaar tot omzetting gebracht fl fl n l λ n q -40- en behandeld als beschreven in voorbeeld 59, waarbij 9,4 g van de beoogde verbinding in de vorm van een olie werd verkregen.

Infrarood absorptiespectrum (cm als zodanig): 5 1650, 1100

Massa spectrum: 305 (M+)

Elementaire analyse voor ci9H3i^2N:

Berekend: C = 74,71%, H = 10,23%, N = 4,59% 10 Gevonden: C = 74,82%, H = 10,11%, N = 4,63% NMR spectrum ($“, CDCl^) : 1,64 (6H, s), 1,72 (3H, s), 1,92 (3H, s), 2,0-2,2 (8H, m), 3,4-3,8 (8H, m), 5,0-5,2 (2H, m), 5,8 (1H, s).

De verbindingen van voorbeelden 68-110 werden op 15 dezelfde wijze bereid als beschreven in voorbeelden 59-67 volgens de bovenbeschreven methode B. Deze verbindingen zijn vermeld in tabel F. In tabel F geeft het symbool ”-" in de kolom "a/b" aan, dat a en b te zamen een direkte valentiebinding aangeven tussen de koolstofatomen, waaraan 20 zij zijn gebonden.

800 4 6 09 - 41 - ♦ · * α. “ „ ✓** '—' ,ε w c— .. Λ Ui · ---- -Ο » 'Ξ'^· Η 1^0 Ιο

nJ<o - ”λι Ζ3 0J\i Ο w «CM E

*<m E'-' -w rL . ^ -r =: · - 575=* 5Ϊ^Ό 25¾ ?is~- g%yi £°=°. .w

f Λ HCVi’tnJ HcJPv~ -H=-J

g O 'w^oirv-^ '^niÓH^· n tn w »-£ 0.8 «“J'.l" -V-w - =:= -= 5 05 - !akv-== ^kv^· *= nw7 ξη .

= Ό OOrf sjlC ^KTE-Yw -rc\j -cm—' i£J = _“=r S W \CCn~C^K\ VD0\=OO VOOV^OCO * .c - HH*w«VO ΗΗ^νη Hr^a-w^ == £?ós/-> r- S c3 03 wap+ vo O °} cm m rtft&S Η H " Ö) 2^+» ^

i >L /—. CU\ tnlcM

B =Γ AP I ίΛ-ΐ P-p "Pi . .

I |C 2| ofi ^

W ® 1S c^irs -tfö». tiK

0) I ®> ".7 U üi K| of 03 03 <rs gj-S hh "h ^ ff , 3B 8& SR S3 y 3 °i & & ïfc * &. o <9 ^ O ^ ! i=3 tn ö ^ . =. - “ S= nC “ -r s s pq Ö —o o 5 o o o_ Ω I T °r-a) av0 h a) & Q)

Eh J'1 a) c hh h-h ^ -h k -h

ic 2 -3 Ko° -¾¾ h 0 HO

• -S i 8 o'* o o

9 & B

~ „ S* J* ΚΛ K> (Λ u—P = = ks rr = ___ §_i.e v =~ g \? O·

=~ =? t ! V V

^ 1 >

' : I I I I

«S! Η Η H H

'S'* ® s? S. P- g o vo vo P" n -= > \ < 8004609 - 42 - * -* "È - <0 ^ •5 f- =' Λ " 3¾ -5"-

* · ^·* Jü-hw m.--_.T« C\J

S*j,i Y§-?Y ^.vS -43? 5ν"ϊ5~ £7S®. C7 · ·— p _ S3 Sc^™"- ffS’l"! S?3.T^·' £ *T hcm~h hoU«5 *«^6 HWS^w g g f- -5ά - -¾ - *f*OH ^~=*®.

,¾1 ° io'ra^rirv-* ^β^ίδΐΛ Vecino bw-ïiH te^»novotn _ - -® -“-“s' - -Soa - * = “oCcm * 1 w SCk^'e 5^nT« ££cJ\A ÜScmV'm 2 7^0 E-i t?CM V E- -JCm7 “ - -S-Cm7| L l—* -c72 = o νοσ^<τ= ιο«τνω = = ^0.^0.0.

HHcJwtn HHrÓw pJhn'w ΗΗίΜΙΛ Η H CM KV-' 5* Ó E /—1 £ £~ (j? S §

3£Η+ε CM w N CM CM

2W+3 — ir\fcr\ OtD OH <£fc£ ~£3

<y 1—v 1 σιρ σ>ρ ό >· ®^ °i “I

£ ·θ] z ir$r\ ir\|r\ 0 3 HH OND

45—* 1 HH Hh h I "I £R Ψ. · 7p °g § £> .'. Kl 3¾ °r sis 8¾ 8 -p ω ^ <40 <^E> “}» 512 !£& β £ CQltD 1 HO H«°. « .

g E H WM> 0 3 CD* 3 HH g-g § , 1 , ' >lp. pip- vofo t'-r-

H

(¾ W “

CM “ 2W

H C . - ΖΛ, si. _w CM

g; <y g w fc* g 0

-¾ rn 'S Φ ^ <D °* <D <r CU Ö (U

2 3 S Si ^ N H CM -H ¥NH «j

CJ!w 2 d s H 2 H ►-· ιΗ "Τη H

g # in 0 0 <£} 0 5 0 So

I 8 « 0H 0 OO

fe +* O K

iH CM Ο V S I °CM

Y O ö O u p? .

7 ^ 7 7 t « ^

01 I III I

Cl Η Η Η Η H

"S CM £ g « S

Oo t- C*- ^ Ο -2 > 8004609 t - 43 - 'ε · “ ° * £,—. Ε ^ “3 -3^ε ^Γ^Ι-Γ” -VCc- «.

'e'SsVT. ~δ = ~δ=Γ ^.¾ ® βΑ? ε 3^5 "- £25° ^5½^ I * ~sw 22¾ 2¾¾ Μ8". -8-¾ I § h^S2 rj?- r.-- 33 533 _. to 'oTtC'-~~^ ‘’η’η'δ'-ν 'βΓλ*-^-' π is n cm < w.® “'“T? s £5® 5 5 50«;5 SOrS Sg§^ 7¾-¾ vocvodcm vocrvoo awoin .,5·.

rWHcJint^ 1-frHiniA H <-( CM UN riHNvin B UE /*] H SPSio® S&SIe S5 » « 3 g; m +»

VObvJ ITvfcTi C\1K\ («Np ~|£J

(!) I Κι σνρν Ό S *^1 "H ® L .

>, JA 2 iA\A inin ιή[ή H-sO ON.

Ö _ 1_ rl-*. _Jf-\ rnfc\J ΟΪΗ H 1 S 1 Sip cijs 0\3 OH ®.°1 D m 2 C^P op O 3* H j 2°

> $ ^ ^ 1 HH rlH ‘'H

Φ - 5 M > vDp -i*M 'ÖK' dR SR

i> a iM I ο-1. *03 °·.

ε fflk2 ° voU t-N- in> ®® ϋ, a , 1 ££ c-R r4> ^ ^

H W

"fÜ £ - ~ fH a) . 2 2 2 ? § rrj q c Ο O Wj 3 g- £-3 JQ-3 &3 Jtë j* -3 1 m “SO ^0 "®0 ΙϊΟ h 0 8 8* « « » pq Ί-1 v A -« f V 0 V 0 I 0 S 2 2 n2/ 2 KN I I I * 1 2 Ï3 2

I I -1 I

alt If

C} Η CM rvj ·· CM <M

« Λ y r-~ a σ* ο h go r- r- «ο ® i> s 8004609 I * - 44 - if

C\J

•CM

CM · - "

1 m O

o I E „s. „ . - tn * ·ο - “ ,____ ·— - · •—•cm · ew az-c- «-ε-^ -f-"- _ve- - 3¾ %£= %5^ ”-S^ e t?~E- =CM?C =CM?w =N~i ^n.*cm = • 3 Λ VOtA= C. wCM*'1·00· -IDcj wCM ·ΙΑ -P <=P h«2« CM ΙΧΛΙΠ CM gift?

Ο O CTM>- - C-O >-0 _ C^o _ . .OO

ft 8 hcm~ hcm*~ « - *L -CM CO - -f-5 - -fv ^ . .

g (o^cifAIA W <3-TCM/JjN Bl_ 0^05v3c3tr\ 2 Tr'—*' . «. —“—"oCcm » rTrrcncM . srsvor*· - .^5^·—“ SSr? SScmVH £Scm\a ^CMtfi ^S5n.

i-c^sV ScUooh -Scicoo Co8\-r<i= voc^cMa^ h'h2^ hhcmVo hhcm« h'h’W'^ HHCMtn- η ο H /- JA W 2 2 a WCJ3+ Ο ΙΑ o K-\ Ö ft C S (°> ia JO ^ S WM? ·— ojin iny oho :?Μ b{2 a) /—v I SK !?λ cm a on *-i°.

>. vl· I OR O^b cot) -3^ ^ C ; 5 - VOH OtM (¾¾. riK> gfe S -§ . J Oi=o “ϊ~ 7¾ ® :. I O O <T> S' 03 OO CPVK5>

5 u ύ > HH r HH

U p ' ¢,0 ΙΛΜ mH ;£Ρ £r|?^ O C >fflü I Hb cmU o>- lAb ~ s ° oK CM*fcM* k<r CMh ££ Ξ , f 1 ji-P- c-r- c-r~ h n

Ob! CM - J*

φ ft * 2» CM 5S

Ά O _, 2 CM Z CM g ra nd o o o Q o_ bog ia o cm o ~a> iS o iso H S JA -H JTV-H JA.h Jr -H = -Ά 3 4-) *k_ r-) *—I *γγ·Η **t_j rH ΙΛΗ || o°° oS0 U° oW ° ow0 h ^ 2 g M CM Ο = . ^ fj)

vl q φ p Φί ijV

<oi I 1 I I I

•^1 CM CM cm cm CM

Q CM IA ^ UJ m w O CO 03 CD 00 03 S S ^ \ /* / 8004609

V

( - 45 -

(M CM CM

i 77 sl Λ Λ°. Η°.β- H*5«n v, m — w J"* _ „ “si e- -Χ-Γ” eVC^C "μ—ο »c * = o\ns= o«e J- = ^ -¾ —,kv-n —_.“_rf-1 iös « β .*%*!- ^55® *55- *&; ^35- I ? &f3 Hsy· 2¾ 2¾¾ g g HW°.°. --¾ o-mS .7^ .7Τα Ο . ,«Λΐί\ Ê NB 8 .¾ ^ooo CQ _ ~λΙλ— *r*^-vK\ · 01 « · « · · · e* ^ V«.---- := ti K CM ja __-cjlo^. j-CMirun <m*Scm*£^.C«sh

sSio·^ h-SBS

ΗγΗΚΛιΑ tWH—in HH— ------M3 M

1$ v ε tj gr s. fi ω o; a! ρ + η £r to d α£ ε κ\ m **» ΣΏ·μ

Hp cMfcn £"f£ ioÊC

0)/-V I ‘λΡ. ·Π >, C? ^\ -ïU ιοίο ι<4λ «v* ^ Γ~{ ^ 3 I 5 ι W 86 SB MJ m

S ; ..-I dB Sp SR SP SR

g I II 1 3B ÖK' SK SB sg

- I _ “I & é sfe SB §B

M H

H W

1 s ό g g' g i i I I =H0 ==3 ï»o =si "So O g o o o « ü

cT1 oT1 J-P (O

v 1 O O =N I

V 1 7 V V ΐ

I I I II

dj 1 «

dl to ΙΛ IO

rj f~ co σ\ o H

U o CO . ω ω σ> σ» r 800 4 6 09 - 46 - « χ· ’ y

Cvl C\I Cd

cvi cJia cvl Si “ Si I

cvc3 “ii i o» p· JL

• CvCd <—-O O “O · g *®.

rum -cdin ra cd ζ

»i s · ^ » n CC

_ «O Jm·.· a:-“B}y—> y-> -E «

^4T°. 4. cd-~-_« «~cd n.O

jj·6."' üvlh =5« =5^3 I £5.4 ^.ΙαΞ CoföSa’ ^3o | ep Sü'l'n riNi^ HNN« C-—ΙΑΆ g H 4°ίκ= ^4= -°U - - : * -5-L ·

ft o CNJ^H Erl I Η I ^ m^V κλ B

m - 1 Cd·— - cd— E Cd S -1 O “I r« E

• ^ooo sr - *co · · · · ^o · -^o * Ü — _-cdiAUA —« .«ft ^>«_2 -^S'S* = ëd - - · .“O - f-S^cd· Cd -C “ Cd *^j*d_“

Jyv^-w WfOT’/'s · K“\ S · m * —; sin c^=rë- ^=τ ^n-?^ 55-5Ï3 5 = —— 4 c-. CS “ -c-t^vo o vos-^co otcovo — jess hhPs η·λ dadd Λ·ώ· ssprl a s s s § e c,£ ε ia -=· ~ ~ sco-p —ï · . Hfcd ol-c ov£j t^fcd αΚ (U t_^ I me cd -i H c\i Hfd ov — >1 1 i<4a kva ia>a 'Wa iaIo — ÏS.

c "^Ϊά mp iaH lAp Ef'tó’ SJR

< -D I IA A i—! Cd cd^l O-P IAH

Λ1 - s -4 44 44 og o o HH —Η —Η — H —— | I d i | a*p giP SS SS &i? g i s s °U-u HH H-y gv gs Μ ω op OP op ? d .

— - Cd ÜI φ s 4 aT ^d Jd _, ,,¾ 0(1)000(1) O m Ο φ

H .(Dg ΙΓ-Η Ci-H <5-H 5 -H S-H

0 H (ö -H -fH ^frH 41 rP 4h t Π Ï3° S° R° 8° "R° o o o O u vl Y 9 9 V (J) ^1 β|

Cl <f -O- -=f * ' -P . Cd IA -4- in *£ O C3\ Ον θ' Ον Ον I* 8004609 \ - 47 - s· J ' · ♦ o\ — cb <* « C- 9 · ε «-w «cv · s * _

H - H · H »os _‘0 ^r_T

„ » liV-' C'-tA C"· ε ^—«fc — - μ * /*> * ΙΛ '*^ ^

Ws ">^w. B-1UV c:~ 2s gi-?3 s--.·? Sg- 3:* vlis^-aj vMJSO wl3~0 C = .iri £ CM rH * * CM c-i H ^ CM r-i — w _ί _j *7* § ,-. ciCtAtA ^mc ί"·ΊτΓ£ί_“ H^cl Hi> r iM ®i\i · CM * · CM CM m O* is <=T H . · · H ‘O *Ü ^ · -to “ ,·- “ * O 0 cm,---- CM «^h «in·-; -=-λγ» "e^ g.8 -i8."- 5_«! Ju- » - VJ55· We»; ”-«W 3..0 5¾ E Ü CM “O'·CM CM “_-C^ - ^ 0=^ °.^r ^ ΟΤΖή,Α C's'Siae’ WKMC3 r-tv^-ta μ. ^ I * _y » · * I ry * i "ί’τ (3 = 00 v£J=M3-C"t; Ό = = = CTOl= • ΚΛ . . . ΚΛ - "-T .(OMDH · ·Η —" *._ H^CMlA r-l—'CM ΚΛν—' H'—^"— Ο Η Ο1-1ΙΙΛ (d| 3 ® 3 -Τ' 0 ~ j*} $ ^ lilg 5 s s 3 S3

<D ,—> Ïgfê SB SR Sp SB

>, 9i sl voU ι4ή wió cob ." S 1 rg . è sR sg 5¾ Ψ

£ # . . ‘ SR SB SR hB SR

ω iS k ; > fPtó- Hfc) HKM tfjH

> c 0) Φ I OH CS 1AH C^p- ~ I σ ο J1 ^ ^ oK οο

Pu ο , ( cCiS c^t> ob b- b-C~

H

1—1 w

Is s. . i « «1 s1.® 5; ïï L· ' o~a rj (d CO -H CM -rl Oh 5? -H £} ·Η 3 -p M-fH JT' r-i „in -r* k r-i SS “o 0 -H 0 TicP “3 0 S 0 « X Xi κ\ ΓΟ rn gij ow ü o o Ü J 1¾ 0\ -N C°) y y Q§ >fïM ' .al I I “ s dl II * =

d\ ft ~ Η H

é I .

y j o c\ sri

g o| ςΛ o ^ SS

f • v 8004609 - 48 - s -* * o » «k · *“> *1 Ε- ε. - 1 κ ε-ο=Γ = ® = * ^®5 id®.

3? *f—i <Γ · ·*Τ/—·* -ϊ * «~ί k\i · ρ-ιτν—« η ιλ he h iaw ο * . o * co = co -· · * ~->f- .co 7<> H W H 03 Η'—' H « t ® 7-- (- ivo 1-- o · ο=«-^ ο = o · os^ *5 = .J3 03 ·Η«-^ ·ΚΛ *J3 «5 Hri^ S ςκΛ H*r= HK!- ΗΛ H.«= ^-r- 4J * a H"\ · *S * · * · f*» * *—! n rj *—-if\H ^-xiV*w £ir\r4 <UQ E CM Ξ '-r' E S W _ ΓΛ ^ «r·^—> . · K^-S =^. · CJ-~» * U1 , <n w N. C\ 03 Ο ON 03«-* Ci«3f- Η 03Ό ie o= - .0=-0=:-0=^ 0=^ z r-tw'w H'^'e rl^H H'r' w 7 rg W«

I CJ · I CM - I eg—' I (M - * 2i_T

σ\σ\= σ\σ>ε σ»σ\ω σ>ο\= σνσ.-- • ·Η · ·Η · · · · ·Η * *ri OHw Ο Η—' OHin OHw ΟΗ-' fd ι· 3 ο § -Γ £ & ff Ό ο cda^s ts ο ~ Si CJ CJ KN C' * '

ί „ I $ SSE SB RIS

. _ ir s| e| «& . «tv 4ί 4j 4» Ö3 £ 'v' Q < > 5 I .-o$0 cjjn °f\ o|^ °!§

fi S ^ H oïsï ~W Hj ob CJCJ

Φ 3 «; · HH HH HH HH

£ £ &! £ Sjc\ IPIB nw Hhi OP

^ e I mm K^if' SP Er^ , £ \_Ly 1 p-P- f-fc- M> ®p ^-O-

m K

Ώ .§ - - s * “ B '<D § SS §^2

J2 S c- ij c\li in H p- -H S -H

II =wo ^.¾ :£3

ΓΪ S CO lf\ σ' ΙΛ O

Η Φ Η Η H CJ CJ

jg O, O O O O O

-rt «s* XX Γ^Ί A

\/ cicX^ =w Cj CiX ^ 2: = ^ ^ T -Ps = 7

^21 s k k = K

oil K = K * E

Cl H CJ CJ CJ

§ · CJ ^ ff o O o ο o o o g

O >= Η Η Η Η H

> 8004609

V

- 49- - Λ » V ,

V

» λ · m _

_ . *«—S

'ε — ε ε ε η J? „ 5c=" öc 5 * jo® CM τ-4 W · 5^? a“^ c ca 2 ο Η*νν Ü TS 7^ ο ““ Ο _*> OVO ο —*^—Γ '-‘‘-’Ο· '^’Y' H*i£ Ί Ρ ___ " ·"2 ✓'•ν · Ο ·*Λ £ 'Τλ Ε^γΙ ΕΙΛ 6eNw

ο · JX — » — -C

® y Sv-«.‘ · δν-. «rv* · η 8 Η«Ν HMVÜ Η"-'? ë °.^ °.sU °.ιλ=Γ Λ. ν-^ ,.f ' ,. ·-„ fft γ-4*>^Ή ρ-’"»-' ίΟ 03 2 'i cv l* I cm * I cm-—- I ® _Γ_Γ opr (?Oa CACAO C^CA-.— . . "A . .,-( · » · · -rid

OhC OH^ OHin OH-----

Sue J «a g\ CA g> Π o 3 + H £ 2· ° sftt. ε ^ ~

C^LO CTit^ 2B

CP =| t SR $ 2R

Η VI

S I %Έ , SR öfi RR sk

S a. ;. =1 dH SR "B SB

S 5 ύ > caka O.W *5;p WN- > C 1 <L SiU | cmi-ά op -L-a CA>

— I >ffö o 0*U* t-*U

fell 1 SB ££ c~r- oB

f$ y " f H «

(U

Λ £ ·. - - 2 , J* (0 .(1) ' 2 S CM Λ-

Ed Ό o o' ο o as s.s ja j?a

•'ll =¾¾ -¾¾ as JS

s 8 “ u ° “

Vi A ΓΊ a

V J I O [ J O I O

I 0 2 2 1 I

,n| 2 SO*1· , «_* Ψ-» *T-» CBJ S — — —

Cl KA ~ ~ ^ *.

rP . tv. ® £ S

N ° o g ο h

Os Η Η Η H

> 8004609 -50- V&orbeeld 111 (tabletten)

Verbinding van voorbeeld 3 50 g

Kiezelzuuranhydride 30 g

Kristallijne cellulose 50 g 5 Maïszetmeel 36 g

Hydroxypropylcellulose 10 g

Calciumstearaat 4 g

Uit de bovenstaande samenstelling werden volgens een gebruikelijke methode tabletten vervaardigd op een zoda-10 nige wijze, dat elke tablet 180 mg van de samenstelling bevatte.

Voorbeeld 112 (capsules)

Verbinding van voorbeeld 8 50 g

Kiezelzuuranhydride 35 g 15 Kiezelzuuranhydride-hydraat 5 g

Kristallijne cellulose 50 g

Hydroxypropylcellulose 6 g

Maïszetmeel 49 g

Talk 5 g 20 De bovenbeschreven samenstelling werd gegranuleerd en volgens een gebruikelijke methode in harde gelatinecapsu-les (no. 3) opgenomen op een zodanige wijze, dat elke capsule 200 mg van de samenstelling bevatte.

Voorbeeld 113 (tabletten) 25 Verbinding van voorbeeld 61 50 g

Kiezelzuuranhydride 30 g

Kristallijne cellulose 50 g

Maïszetmeel 36 g

Hydroxypropylcellulose 10 g 30 Calciumstearaat 4 g

Uit de bovenbeschreven samenstelling werden volgens een gebruikelijke methode tabletten vervaardigd op een .zodanige wijze, dat elke tablet 180 mg van de samenstelling bevatte.

35 Voorbeeld 114

Verbinding van voorbeeld 66 50 g

Kiezelzuuranhydride 35 g 80 0 4 6 09 Kiezelzuuranhydride-hydraat 5 g -51-

Kristallijne cellulose 50 g

Hydroxypropylcellulose 6 g

Maïszetmeel 49 g

Talk 5 g 5 De bovenbeschreven samenstelling werd volgens een gebruikelijke methode gegranuleerd en in harde gelatine-capsules (no. 3) opgenomen, zodat elke capsule 200 mg van de samenstelling bevatte.

8004609

Claims (9)

1. Polyprenylcarbonzuuramide met de formule 1, waarin n een geheel getal met een waarde van 1-4 aangeeft/ a en b waterstofatomen of te zamen een direkte valentie-binding voorstellen tussen de koolstofatomen, waaraan a en 5. zijn gebonden, c en d waterstofatomen of te zamen een direkte valentiebinding voorstellen tussen de koolstofatomen, waaiaan c en d zijn gebonden, en en R£ een waterstofatoom, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een al dan niet gesubstitueerde fenylgroep of een al dan niet ge-10 substitueerde aralkylgroep voorstellen of z*1 -N een uit 5 of 6 atomen bestaande hetercylische ring Ns2 voorstelt, die een ander hetero-atoom kan bevatten of gesub-15 stitueerd kan zijn.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat /Ri -N een uit 5 of 6 atomen bestaande heterocyclische ring 20 VR2 aangeeft, die ander hetero-atoom kan bevatten of gesubstitueerd kan zijn.

3. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat 25 -N een morfolino-ring aangeeft. R2 4. 4-/^E,E)-3,7,11,15-tetramethyl-6,10,14-hexade-catrienoyl/morfoline. 30 5. 4-£(E)-3,7,ll -trimethyl-6,10-dodecadienoyl2 morfoline. 6. 4-(3,7,11,15-tetramethylhexadecanoyl)morfoline. 7. 4-(3,7,11-trimethyldodecanoy1)morfoline. 8. 4-(3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadeca-35 tetraenoyl)morfoline. 9. 4-(3,7,11,15-tetramethyl-2,hexadecaenoyl)mor- foline· 800 4 6 09 -53- 10. 4-(3,7,ll-trimethyl-2,6,10-dodecatrienoyl) morfoline. 11. 4- (3,1,ll-trimethyl-2-dodecaenoyl)morfiline.

12. Werkwijze voor het bereiden van een carbon- 5 zuuramide, met het kenmerk, dat men een polyprenylcarbonzuur-amide, zoals gedefinieerd in conclusie 1 op op zichzelf bekende wijze bereid.

13. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat men een polyprenylcarbonzuuramide met 10 de formule 1 bereid, waarin c en d waterstofatomen voorstellen, door een verbinding met de formule 6 of een reaktief derivaat daarvan, waarin n, a en b de in conclusie 1 genoemde betekenis bezitten tot omzetting te brengen met een verbinding met de formule 7, waarin en de in conclusie 1 15 genoemde betekenis bezitten.

14. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat men een polyprenylcarbonzuuramide met de formule 1 bereid, waarin c en d te zamen een direkte valentiebinding aangeven tussen de koolstofatomen, waaraan 20 zij zijn gebonden, door een verbinding met de formule 3, waarin n, a en b de in conclusie 1 genoemde betekenis bezitten, tot omzetting te brengen met een Wittig-reagens, dat afgeleid is van een verbinding met de formule 9, waarin X een halogeenatoom voorstelt en R^ en R2 de in conclusie 1 25 genoemde betekenis bezitten.

15. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat men een polyprenylcarbonzuuramide met de formule 1 bereid, waarin c en d waterstofatomen voorstellen, door een verbinding met de formule 8, waarin n, a, b,

30 Rj^ en R2 de in conclusie 1 genoemde betekenis bezitten, te reduceren.

16. Farmaceutisch preparaat in het bijzonder ten gebruike bij de behandeling van leverdysfunkties, gekenmerkt door een effektieve hoeveelheid van een verbinding, zoals 35 gedefinieerd in conclusie 1 als werkzaam bestanddeel en tenminste één farmaceutisch toelaatbare inerte drager en/of farmaceutisch toelaatbaar inert versnijdingsmiddel. 8004609