FR2501689A1

FR2501689A1 - N-((4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-1-yl)alkylene)azaspiroalcanediones, composition pharmaceutique les contenant, et n-((4-hydroxy-4-phenylpiperidine-1-yl)alkylene) azaspiroalcanediones intermediaires permettant de les obtenir

Info

Publication number: FR2501689A1
Application number: FR8204101A
Authority: FR
Inventors: Davis L Temple Jr; Joseph P Yevich; Walter G Lobeck Jr
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1981-03-16
Filing date: 1982-03-11
Publication date: 1982-09-17
Also published as: BE892502A; DK161322C; ES8305753A1; FI71317B; GB2094801A; DE3209534C2; DE3209534A1; SE8603177D0; DK161322B; KR880001557B1; AT381939B; JPH0345072B2; YU43789B; AU535385B2; GB2094801B; GR76113B; CY1372A; CA1192556A; ES510448A0; DK112682A

Abstract

L'INVENTION A TRAIT AU DOMAINE DE LA CHIMIE PHARMACEUTIQUE. ELLE CONCERNE DE NOUVELLES N-(4-PHENYL-1,2,3,6-TETRAHYDROPYRIDINE-1-YL) ALKYLENEAZASPIROALCANEDIONES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) PORTANT DES SUBSTITUANTS DANS LE NOYAU PHENYLE, LEURS SELS D'ADDITION D'ACIDES NON TOXIQUES PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET DES N-(4-HYDROXY-4-PHENYLPIPERIDINE-1-YL) ALKYLENEAZASPIROALCANEDIONES UTILISEES COMME COMPOSES INTERMEDIAIRES DANS LEUR SYNTHESE. LES COMPOSES DE L'INVENTION SONT DOUES DE PROPRIETES TRANQUILLISANTES.

Description

Les N-/- (4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine-1-

yl)alkylène_7azaspiroalcanediones et les N-/ (4-hydroxy-4-

phénylpipéridine-1-yl)alkylène_7azaspiroalcanediones sont

des composés carbonés hétérocycliques à hétérocycle hexa-

gonal à un atome d'azote, le système spiro renfermant cet

hérétocycle (classe 546, sous-classe 16).

Des 8-(4-phényl-1-pipérazinylalkylène)-8-aza-

spiro/ 4,5_7décane-7,9-diones et des 3-(4-phényl-1-

pipérazinylalkylène)-3-azaspiro/ 5,5_7undécane-2,4-diones ont été préparées comme agents psychotropes. Ces composés sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 3 398 151 et N 3 558 777 et par Wu et collaborateurs

dans J. Med. Chem., 12, 876-881 (1969).

Les composés en question renferment un noyau de pipérazine dans leur structure (formule 3) et sous ce

rapport, ils diffèrent des composés de la présente inven-

tion (formule 1 et formule 2) qui renferment, respective-

ment, un système tétrahydropyridyle et un système pipéri-

dinyle. Aryle Azaspiroalkylène-N Aryle Azaspiroalkylene-N OH

(1) (2)

Azaspiroalkyléne-N Aryle (3) D'autres variantes de la structure (3), plus spécialement par substitution de divers hétérocycles à la

portion aryle, ont été décrites dans les brevets des Etats-

Unis d'Amérique N 3 717 634 et N 3 976 776 et par Wu et

collaborateurs dans J. Med. Chem., 15, 447-479 (1972).

Certains composés porteurs du groupe 1,2,3,6-

tétrahydropyridyle substitué en position 4 ont été décrits

comme agents antipsychotiques. Des tétrahydropyridylbutyro-

phénones de formule (4) X O F ( C-CH2)CH CriI-N (4) ont été décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique

No 4 218 456.

Ces composés, porteurs de substituants butyro-

phénones et aryloxy sur le noyau de tétrahydropyridine, sont très différents par leur structure des composés de la

présente invention.

Des agents antipsychotiques de formule (5) (5) ont été décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique

No 4 221 714.

Ces composés, avec leurs substituants particu-

liers sur la portion tétrahydropyridine, montrent une dissemblance croissante de structure, comparativement aux

composés faisant l'objet de la présente demande.

L'invention concerne une nouvelle série de com-

posés agissant sur le système nerveux central, caractérisés par la formule générale (I) donnée ci-après, et les sels

d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement accep-

tables de ces composés.

I Dans la formule précédente, n est le nombre

entier 4 ou 5; A est une chaîne alkylénique droite diva-

lente de 2 à 5 atomes de carbone; B est un groupe de formule R dans laquelle R est l'hydrogène, un radical alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy inférieur

ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un halogène.

L'invention concerne également des composés nouveaux de formule (II) qui sont des composés intermédiaires

utiles pour la préparation des composés (I).

O (CH) n --N

OH

II Dans la formule II, n, A et B sont les mêmes que pour la formule I. Plusieurs procédés peuvent être utilisés pour préparer des composés de formule I. Ces procédés comportent des variantes en vue de la production d'autres composés qui sont couverts par la présente invention, mais qui ne sont pas nommés spécialement. Des procédés en variante

pour la production des mêmes composés d'une façon légère-

ment différente sont également évidents pour l'homme de l'art. Ils seront illustrés plus particulièrement par

certains exemples.

PROCEDE i

O R

< NA-x + o v III

Sur ce schéma, n, A et R ont les mêmes défini-

tions que celles qui leur ont été données à propos de la

formule I. Le symbole X désigne un groupe déplaçable cor-

rect tel que chlorure, bromure, iodure, sulfate, phosphate, tosylate ou mésylate. Le procédé 1 est mis en oeuvre dans

des conditions réactionnelles qui conviennent à la prepa-

ration d'amines tertiaires par alkylation d'amines secon-

daires. Les corps réactionnels sont chauffés dans un liquide

organique convenable à des températures d'environ 60 à en-

viron 150 C en presence d'un accepteur d'acide. Le benzène,

l'éthanol, l'acétonitrile, le toluène et l'alcool n-butyli-

que constituent des exemples appréciés de milieux réaction-

nels organiques liquides. L'accepteur d'acide que l'on

préconise est le carbonate de potassium, mais on peut uti-

liser d'autres bases inorganiques et organiques tertiaires, comprenant d'autres carbonates, bicarbonates ou hydrures

de métaux alcalins et alcalino-terreux et des amines ter-

tiaires.

Les azaspirodécane- et -undécanediones intermé-

diaires de formule III sont préparées par réaction du gluarimide correspondant avec un dihalogénalcane, dans

-s coXition2s du procédé 1.

Les 4-phény!l-1,2,3,6-tétrahydropyridines inter-

:. re d"e ori-7u1e V, dont certaines sont décrites danis la lttérature chimitue ou disponibles dans le commerce, peuvent aussi rre obtenues par déshydratation, comme dans

le rzcd texempn-e 3, de 4-phnyl-4-fiydroxy-1,2,3,6-

tétrahydropyridines de --formule IV ci-dessous.

PROCEDE 2

O R

R R( F (-H o)

HN + III (C) N-A- 2

OO

IV II

Dans ce schéma, comme ci-dessus, n, A et R ont les mêmes définitions que celles qui leur ont déjà été attribuées pour la formule I. La première étape du procédé 2, c'est-à-dire la réaction de III et IV, est conduite dans des conditions semblables au procédé 1, selon un type de

réaction identique. La seconde étape du procédé 2, c'est-à-

dire la transformation de II en I, est conduite dans les conditions réactionnelles qui conviennent à des réactions

de déshydratation. Bien que de nombreux procédés de déshy-

dratation soient convenables, par exemple un chauffage du composé II dans H3PO4 avec addition de P205 (voir exemple ), le procédé de choix implique l'agitation du composé II dans de l'acide trifluoracétique à la température ambiante

pendant 12 à 24 heures (voir exemple 3).

Des 4-phényl-4-hydroxypipéridines (IV) intermé-

diaires sont préparées conformément au schéma suivant en utilisant des processus réactionnels classiques de synthèse organique (addition d'un agent de Grignard et débenzylation

catalytique hydrogénolytique).

/ r /R Mg cYr/ Pd/C o R

e ther- H-

l-benzvl-4- Be1zyi- - x 2 4-!' e X piperidone H H

IV

D'autres procédés qui peuvent être utilisés pour

la synthèse du composé /I_ 7 sont indiqués ci-après.

PROCEDE 3

D3 (CH N + HNA-^N I

o

VI VII

Ce procédé, dans lequel n, A et R ont les m3mes

définitions que celles qui leur ont été attribuées ci-

dessus pour la formule I, consiste à faire réagir un anhy-

dride glutarique à substitution spiro de formule (VI),

dont de nombreux exemplaires ont été décrits dans la litte-

rature chimique ou sont disponibles dans le commerce, avec une 1-(o-aminoalkyl)-4-aryl-1,2,3,6-tétrahydropyridine de formule (VII). Des procédés adaptables utiles à la synthèse de composés de formule (V) peuvent être trouvés dans la littérature ou sont décrits dans le présent mémoire. On

cite comme exemple la réaction d'un halogénure d'm-cyan-

alkyle avec une 4-aryl-1,2,3,6-têtrahydropyridine convenable (ou un précurseur facile à convertir tel que iV), suivie de la réduction du nitrile résultant en l'amine (VIi). En

général, la réaction de VI et VII est de préférence con-

duite à température élevée dans un solvant réactionnel organique inerte la pyridine constituant un solvant de choix. On apprécie des températures de l'ordre de 100 à C. Une période de réaction d'au moins 2 heures peut être suffisante, bien que des durées de réaction plus longues soient ordinairement utilisées dans l'intérêt de

l'obtention du rendement maximal.

PROCEDE 4

O' ' R

(l) +(CH)n/h5)+ ' -.__A4. /f-'j (C H< io) O._(c1 VIII Dans cette forme de réalisation de la présente invention, des composés intermédiaires de formule VIII,

dans laquelle n, R et X ont les mêmes définitions que ci-

dessus, sont amenés à réagir avec un glutarimide spécifique dans les conditions décrites dans le procédé 1, dont ce procédé 4 constitue une variante. Des composés de formule

VIII sont préparés d'après le schéma suivant.

R -nX - (CH-UNVIII V Pour synthétiser des composés de formule VIII, on combine une 4-aryl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (V) avec trois équivalents d'un dihalogénalcane dans un solvant organique inerte en présence d'une base forte. Des bases fortes qui peuvent être utilisées comprennent des oxydes, hydrures, amidures ou carbonates de métaux alcalins, le carbonate de sodium et le carbonate de potassium étant

particulièrement appréciés. Des solvants organiques con-

venables, ayant habituellement des points d'ébullition

d'environ 80 à 160'C, comprennent des hydrocarbures liqui-

des, des nitriles hydrocarbonés, le diméthylformamide, des éthers hydrocarbonés, etc. La réaction est avantageusement conduite au point d'ébullition du milieu choisi. Des durées de réaction convenables vont de 2 à 24 heures, la durée de la réaction dépendant à un certain degré de la température et du solvant réactionnel que l'on choisit. En général, la

formation de composés quaternaires de formule VII est faci-

litée par des températures élevées de réaction.

PROCEDE 5

(h) O (c)+ X-A- X X -) I IX Le procédé 5 illustre la réaction d'un équivalent d'un composé intermédiaire de formule IX dans laquelle A, R et X ont les mêmes définitions que ci-dessus, avec un équivalent d'un glutarimide spécifique dans les conditions réactionnelles indiquées cidessus pour le procédé 4. Le corps réactionnel halogénalkylique de formule IX est préparé conformément à des procédés classiques de la chimie organique. A titre d'exemple, la réaction des tétrahydropyridines de formule V avec des halogénures

d'alcanols de formule HO-A-X donne des composés intermé-

diaires de formule X. R

H0-- N-

X Ce composé intermédiaire est ensuite estérifié conformément à des techniques classiques bien connues dans l'art antérieur pour produire les corps réactionnels de formule IX. Par exemple, le chlorure de thionyle agissant

sur les composés de formule X donne les composés intermé-

diaires de formule IX dans laquelle X est le chlore. On

prépare d'une façon similaire des bromures et iodures.

Des phosphates, sulfates, tosylates, mésylates correspon-

dant à la formule IX sont obtenus par des techniques clas-

siques de laboratoire.

Les formes de réalisation du procédé de la pré-

sente invention exposées ci-dessus pour la préparation de composés de formule I sont considérées comme constituant

un procédé unitaire. Ainsi, les 4-phényltétrahydropyridyl-

altky-èe-azaspiroalcanediones de formule I sont préparées conforr.ment au procédé unitaire de la présente invention pu reaction d'une têtrahydropyridine,ou de son précurseur, représentée par la formule XI: YN i--B 1/ XI dans laquelle Y est choisi entre l'hydrogène (formules IV

et V), le groupe H2N-A- (formule VII), le groupe X-A-

(formule IX) ou le groupe (CH2)n= (formule VIII) et A, n et X ont les définitions données ci-dessus; et Z est un groupe 4-hydroxy (pour le précurseur) ou bien Z est une double liaison en position 3, 4; avec un dérivé d'acide spiroglutarique représenté par la formule XII o (CH w o XII dans laquelle n a la définition donnée ci-dessus et W représente O (formule VI) lorsque Y est un H2N-A-; ou bien W représente N-H lorsque Y est le groupe X-A- ou (CH2)n=; ou bien W est le groupe N-A-X lorsque Y est l'hydrogène; dans un milieu liquide organique inerte à une température élevée. Dans les cas o les composés intermédiaires du type de précurseurs de formule XI, dans laquelle Z est le groupe 4-hydroxy, sont utilisés comme corps réactionnels,

une étape de déshydratation doit être prévue pour la pré-

paration des composés de formule I de l'invention.

Les tests biologiques auxquels les composés de formule I de l'invention ont été soumis sur des animaux font apparaître une activité psychotrope d'un type qui caractérise des tranquillisants. Le terme tranquillisant

utilisé dans le présent mémoire englobe des actions anxio-

sélective et neuroleptique. Des tests systématiques clas-

siques peuvent être utilisés pour déterminer le profil psychotrope des composés de l'invention, à savoir: 1. réponse conditionnée d'évitement chez des rats à jeun traités par voie orale. Ces résultats ont été obtenus par la méthode décrite dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N0 3 398 151, N0 3 558 777, N0 3 717 634 et N0 3 976 776 précités et dans les publications de Wu et collaborateurs

mentionnées ci-dessus.

2. Epreuve de fixation des récepteurs de la

dopamine, reflétant une activité neurolepti-

que (Burt, Crease et Snyder, Molec. Pharmacol. 12:800 (1976); Burt, Crease et Snyder, Science 196:326 (1977); Crease, Burt et Snyder,

Science 192:481 (1976).

3. Test de comportement stéréotypé à l'apomor-

phine chez des rats non à jeun, qui détermine l'aptitude de composés agissant sur le système nerveux central à inhiber le comportement stéréotypé induit par l'apomorphine. Ce test

pré-clinique donne une indication d'une effi-

cacité neuroleptique potentielle (Janssen et collaborateurs, ArzneimittelForsch., 17:841

(1966)).

Les composés de la présente invention peuvent être administrés à des ma. mifères pour exercer leurs effets anxiosélectifs et neuroleptiques de la même faGeçon et en les mêmes quantités posologiques que les composés mentionnés dans les quatre brevets des Etats-Unis d'Amérique précités. En conséquence, une autre forme de réalisation de la présente invention consiste à produire un effet tranquillisant chez un mammifère psychotique ou névrosique

par administration audit mammifère d'une dose tranquil-

lisante efficace non toxique de 0,01 à 40 mg par kg de poids corporel dudit mammifère, d'un composé de formule I ou d'un

sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement ac-

ceptable de ce composé.

On peut utiliser des supports,diluants et adju-

vants convenables pharmaceutiquement acceptables comme indiqué dans les quatre brevets des Etats-Unis d'Amérique précités, conjointement avec les composés de l'invention, pour préparer des compositions qui conviennent

à l'administration en vue de produire un effet tranquilli-

sant. L'invention concerne donc, selon une autre de ses formes de réalisation, une composition pharmaceutique sous

la forme posologique unitaire qui convient à l'administra-

tion systémique à un hôte mammifère, comprenant un support pharmaceutique et une quantité d'un composé de formule I

ou d'un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutique-

ment acceptable de ce composé pour obtenir une dose effi-

cace de 0,1 à 40 mg par kg de poids corporel dudit hôte.

Les composés de la présente invention, leurs

procédés de préparation et leurs actions biologiques res-

sortent des exemples suivants, donnés à titre non limitatif.

Dans les exemples qui suivent, utilisés pour illustrer les procédés cidessus, les températures sont exprimées en degrés Celsius. Les points de fusion n'ont

pas été corrigés. Les caractéristiques spectrales de réso-

nance magnétique nucléaire (RMN) se rapportent aux dérives chimiques (6) exprimées en parties par million (ppm) par rapport au tétraméthylsilane (TMS) utilisé comme substance de référence. L'aire relative rapportée pour les diverses

dérives dans les données spectrales de résonance magnéti-

que des protons correspond au nombre d'atomes d'hydrogène d'un type fonctionnel particulier dans la molécule. La nature des dérives en ce qui concerne la multiplicité est rapportée en tant que large singulet (ls), singulet (s), multiplet (m), doublet (d), triplet (t) ou doublet de doublets (dd). Les abréviations utilisées sont DMSO-d6 (deutérodiméthylsulfoxyde), CDCl3 (deutérochloroforme), et elles sont d'ailleurs classiques. Les données spectrales infrarouges (IR) ne comprennent que les nombres d'ondes d'absorption (cm), ayant valeur d'identification des

groupes fonctionnels. Les déterminations spectrales infra-

rouges ont été effectuées en utilisant comme diluant le bromure de potassium (KBr). Les analyses élémentaires sont

rapportées en pourcentages en poids.

n 6S

*--atc de-i 4-4-hé_-,henvi-,2,3-%teahydrop.vre= -

-7l) b>uryl 7-3-azaspiroL "-. 5 7décane-, 9-dione j_-a; n = 4, A = butyle, B = phényle) Une solution. de 4-phényl-1,2,3,6-tétrahydrz-

i:]ridine (V), de 8- (4-bromobutyl)-8-azaspiro/-4.5_7décane-

7,9-dione (III) et de triéthylanine (0,02 mole de chaque) ans 30 ml déthanol a été chauffée dans un récipient de 2action sous haute pression à 150 C pendant 6 heures, sous atmosphere d'azote. La solution réactionnelle a été vaporée à sec sous vide et le résidu a été partagé entre Ci3 et H20. La phase ch!oroform.ique a été déshydratie MgSO4, filtrée et concentrée en donnant un résidu qai a été dissous dans 20 à 30 ml d'éthanol et acidifié avec une solution de HCI dans l'éther. La substance solide a été recueillie par filtration et recristalisése dans l'éthanol en donnant 2,5 g du chlorhydrate fondant à

215-2170C.

nalvse C % N Caliculà pour C24}32202HC 69,14 7,98 6,2 Trouv e 68,82 7,78 6,60 %MN (DI4MO-d6): 1,52 (12,m); 2,64 <41s);

3,11 (6,m - 3,68 (4,m); 6,14 1,; 7,39 (5,m).

IR KBr): 690, 745, 1119, 1350, 1360, 168D,

1725, 2570 et 2930 cm-1.

EXEMPLE 2

8- (4-bromobutyl) -8-azaspiro/-4 5_7décane-7,9-dione (IIla; n = 4, A = butyle, X = Br)

Une suspension de 33,4 g {0,2 mole) de 3,3-

%é:t5thne-glutarimide, 86,4 g (0,,4 roie] de 1,4-

À ib-..,..but,...- et- 9 % {0,6 mole) de K2CO03 {pulvérisé) dans

r.._00 o! ne a été chauffée au reflux pendant 20!zu-

Le:éiag réactionnel a été filtré encore chau--

:t-''cceL et dicSticnleé sous -een:onn

_.rz l5 -:5ne-3i:' de produit bouillant 3057,33 -.

EXEMPLE 3

Chlorhydrate de 8-/-4-(4-/-2-méthoxyphényl_7-1,2,3,6-tétra-

hydropyridine-l1-yl)butyl_7-8-azaspiro/ -4.5_7décane-7,9-

dione (Ic; n = 4, A = butyle, B = 2-méthoxyphényle)

De la 8-/ 4-(4-hydroxy-4-(2-méthoxyphényl)-1-

pipéridinyl)butyl_7-8-azaspiro/-4.5_7décane-7,9-dione (IIc, 3 g) a été agitée à la température ambiante dans ml d'acide trifluoracétique pendant 18 heures. La solution réactionnelle a été concentrée sous vide en un résidu qui a été partagé entre une solution diluée de

NH40H et du chloroforme. La phase organique a été déshy-

dratée (Na2SO4) et concentrée en une huile qui a été convertie en le chlorhydrate avec une solution éthanolique

de HCl dans l'éther. Le sel brut a été isolé et recris-

tallisé deux fois dans un mélange d'acétonitrile et d'éther éthylique en donnant 1,5 g de produit (50 %)

fondant à 159-161 C.

Analyse: C % H % N % Calculé pour C25H34N203.HCl: 67,18 7,90 6,27 Trouvé: 67,11 7,68 6,33 RMN (DMSO-d6): 1,49 (12,m);2,60 (4,s); 3,04 (6,m); 3,64 (4,m); 3,74 (3,s); 5,74 (1,m); 7,00

(4,m); 11,15 (1,ls).

IR (KBr): 760, 1125, 1255, 1355, 1435, 1670, -1

1722, 2480 et 2955 cm1.

EXEMPLE 4

Chlorhydrate de 8-/-4-(4-hydroxy-4-/ 2-méthoxyphényl_7-1-

pipéridinyl)butyl_/-8-azaspiro/ 4.5_ 7décane-7,9-dione (IIc; n = 4, A = butyle, B = 2-méthoxyphényle) De la 4-hydroxy-4-(2-méthoxyphényl) pipéridine (2 g, formule IVc dans laquelle R = 2-MeO - préparée comme

indiqué ci-dessous); de la 8-/-4-(1-bromobutyl) 7-8-

azaspiro/ 4.5_ 7décane-7,9-dione (2,4 g, IIIa); du K2CO3 (2,3 g); et du KI (0,15 g) ont été mélangés dans 80 ml

d'acétonitrile et chauffés au reflux pendant 18 heures.

Le mélange réactionnel a été filtré encore chaud et le filtrat a été concentré sous vide en donnant un résidu qui 14'

a été dissous dans 70 ml de CHCi3. La solution chloroformi-

que a été lavée deux fois avec 50 ml d'eau, déshydratée sur MgS04, filtrée et concentrée en une huile (3,7 g). La transformation de l'huile en chlorhydrate (éthanol et HCl dans l'éther) et ia recristallisation dans l'éthanol

ont donné un rendement de 73 % de produit fondant à 246-

248 C.

Analse: C % H % N % Calculé pour C25H36N204.HCi 64,58 8,03 6,03 Trouvé: 64,33 7,82 6,02 MN (DMSO-d6): 1,56 (14,m); 2,64 {4,s); 3,10 (8,m); 3,68 (2,m); 3,84 (3,s), 5,30 (1,ls); 7,09

(3,m); 7,54 (1,m); 10,80 (1,is).

IR (KBr): 755, 1120e 1238, 1350, 1430, 1672, 1720, 2710, 2930 et 3300 cm '

EXEMPLE 5

Chlorhydrate de 8-/ 4-(4- 4-chlooph- nl_7-1,2,3,6-tétra-

hydropyridine-1-yl)butyl 7-8-azaspiroL--4.5 _décane-7,9-

dione (Ib; n = 4F A = butyle, B = 4-chlorophényle)

Du chlorhydrate de r/4- 4-F- 4-chlorophényl) -

4-hydroxy-1-pipéridinyl)butyl_7-8-azaspiro/-4.5_7décane-

7,9-dione (II, 2 g) a été ajouté par portions à un milieu réactionnel sous agitation comprenant 2 g de P205 dans 10 ml de H3PO4. Lorsque l'addition a été terminée, le mélange sous aqitation a été chauffé à 1700 et maintenu

à cette temperature pendant 3 heures. Après refroidisse-

ment et repos à la température ambiante pendant 12 heures, le mélange réactionnel a été hydrolysé, tout en étant maintenu froid à l'aide d'un bain de glace, en utilisant ml d'eau. Le mélange hydrolysé a été rendu basique au moyen d'une solution saturée de Na2CO3 et extrait à l'éther. La phase d'extraction à l'éther a été déshydratée (MgSO4) et concentrée en donnant une huile résiduelle qui a été convertie en le chlorhydrate au moyen d'une solution éthanolique diluée de HC1. L'addition d'éther a provoque la précipitation de matière solide qui a été recueillie par filtration et séchée en donnant 0,5 g de produit (26 %)

fondant à 222-224 C.

Analyse: C % H % N % Calculé pour C24H31C1N202.HCl: 63,86 7,15 6,21 Trouvé: 63,52 7,18 6,10 RMN (DMSO-d6): 1,52 (12,m);2,64 (4,s); 3,12

(6,m); 3,67 (4,m); 6,19 (1,m); 7,45 (4,m); 11,35 (1,1s).

IR (KBr): 810, 1125, 1355, 1670, 1723, 2580

et 2955 cm-1.

EXEMPLE 6

* Chlorhydrate de 8-t-4-(4- /-4-chlorophényl_7-4-hydroxy-1-

pipéridinyl)butyl_7-8-azaspiro/-4.5 7décane-7,9-dione (IIb; n = 4, A = butyle, B = 4-chlorophényle) De la 4-(4-chlorophényl)-4-hydroxypipéridine (4 g, formule IVb dans laquelle R = 4-Cl - préparée comme indiqué cidessous); du composé IIIa (5,7 g) et de la triéthylamine (1,9 g) ont tous été dissous dans 50 ml d'éthanol et la solution a été chauffée à 150 C dans un récipient réactionnel fermé, pendant 6 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel a été concentré

en un résidu et partagé entre du chloroforme et de l'hydro-

xyde de sodium 1M. La phase chloroformique a été séparée, déshydratée sur MgSO4 et concentrée en donnant 18,6 g d'un résidu ressemblant à une graisse. Cette matière a été dissoute dans de l'éthanol et acidifiée avec HCl dans l'éther. On a obtenu par filtration 6,9 g de chlorhydrate

fondant à 242-244 C (décomposition).

Analyse: C % H % N % Calculé pour

C24H33Có2O3.HC. 1/4H2O: 61,41 7,31 5,97

Trouvé: 60,88 7,34 5,88

R EVE: D I CA TO

1. Un comoos8 choisie dans le g-roupe comprenant

u. cozmposc de:.or....-- (i)-

i O -orI -dans 1auelle: 7n est ie normbre entier 4 ou 5; A est une chaîne alkvléniaue droite div-alente de 2 à 5 atomes de carbone; B3 est un groupe de form1ule: wR dans laquelle R est i 'hydrogène, un radical alkyle inférieur ayant I à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy inférieur ayant I à 4 atomes de carbone, ou un halogène;

et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceuti-

quement acceptables.

2. La 8-/-4-(Z-Dhé' l3--,2,3,6-tétrahydropyri-

dine-I -yl)butyl_7-S-azaspirof/-4.5 7désane-7,9-dione (la),

la 82-/4- (4-/-4-chioro.!ny' 7-1,2,3,6-tS-trahydropyridine-

t- vaitb1. /-8-azaspiro/-4.5 _décane-7,9-dione TIb) ou la

8-_-4 { 4I -_/- =mg;thoxvpyiph vnyl) -,2,3,6-tétrahydropyridine-1-

1}buty-l 7-8-azaspiro-4o 5 7c/ ane-7,9-dione (Ic) ou un -. e z on "d'1acide oharaceutiuement acceptable de s._ _. sn ivant la revendcLat2in I.

CmDoosiio n DharmaceuticQue pouvant Dro-

idu-ire u effet trancu.il!isant 'chez ur marmnifère psychoti-

que rn-vrcisique r...- c rend uner dose tranilliisante, efficace,non toxique, d'un composé suivant la revendication

1, destinée à être administrée par voie orale ou parentérale.

4. Composition pharmaceutique sous la forme posologique unitaire apte à l'administration systémique à un mammifère, caractérisée en ce qu'elle comprend un

support pharmaceutique et une.quantité d'un composé sui-

vant la revendication 1.

5. Procédé de préparation d'azaspiroalcanediones de formule: o0

( CC\/NAN B

(CH2)n o dans laquelle n est un nombre entier égal à 4 ou 5, A est un radical alkylène divalent à chaîne droite contenant 2 à atomes de carbone, B est un groupe de formule: R o R est l'hydrogène, un radical alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un halogène, par réaction d'une tétrahydropyridine ou de son précurseur, de formule: z Y-NB dans laquelle Y est l'hydrogène, un groupe H2NA-, XA- ou (CH2)n=I o A, n et Y ont les définitions données ci-dessus, et Z est un groupe 4-hydroxy (dans le cas du précurseur) ou.bien Z est une double liaison en position 3,4, avec un dérivé d'acide spiroglutaricue de formule: (CH2) n N Si_^ \; o dans laquelle n a la définition donnée ci-dessus et W représente 0 lorsque Y est H2NA- ou bien W représente NH lorsque Y est XA-, ou bien W représente (CH2)n=, ou bien W représente NAX lorsque Y est l'hydrogène, dans un milieu liquide organique inerte à une température élevée, mais lorsque les composés intermédiaires de type précurseur de la formule:

Y-N _

-I

mentionnée ci-dessus sont utilisés comme corps réaction--

nels, le procédé comprend en outre une opération de

déshydratation.

6. Composé intermédiaire, destiné à la mise en oeuvre

du procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il ré-

pend à la formule (II): -

Ii dans laquelle n, A et B ont les définitions données dans

la revendication 1.

7. La 8-'-4-(4-/ -4-chlorophényl_7-4-hydroxy-1-

pipéridinyl)butyl 7-8-azaspiro_/ 4.5_7décane-7,9-dione (IIb)

ou la 8-/ '-4-(4-hydroxy-4-/- 2-méthoxyphényl_7-1-pipéridinyl)-

butyl_7-8-azaspiro/-4.5_7décane-7,9-dione (IIc) ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiaquement acceptable de ce

composé suivant la revendication 6.