CH652123A5 - Azaspiroalkandione, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten. - Google Patents

Azaspiroalkandione, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten. Download PDF

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CH652123A5
CH652123A5 CH1654/82A CH165482A CH652123A5 CH 652123 A5 CH652123 A5 CH 652123A5 CH 1654/82 A CH1654/82 A CH 1654/82A CH 165482 A CH165482 A CH 165482A CH 652123 A5 CH652123 A5 CH 652123A5
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CH
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compound
compounds
butyl
azaspiro
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CH1654/82A
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English (en)
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Davis L Jun Temple
Joseph P Yevich
Walter G Jun Lobeck
Original Assignee
Bristol Myers Co
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    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
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Description

Die Erfindung betrifft N-[(4-Phenyl-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin-l-yl)-alkylen]-azaspiroalkandione der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon;
Azaspiroalkylen -N
(1)
r\
Aryl
Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die obengenannten Verbindungen enthalten. Die erfindungsgemässen Azaspiroalkandione sind heterocyclische Kohlenstoffverbindungen mit einem 6-glied-5 rigen Ring, der ein Stickstoffatom enthält und an das Spiro-system gebunden ist.
8-(4-Phenyl-l-piperazinylalkylen)-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dione und 3-(4-Phenyl-l-piperazinylaklylen)-3-azaspi-ro[5.5]-undecan-2,4-dione wurden als psychotrope Mittel io hergestellt und in den US-PSen 3 398 151 und 3 558 777 sowie in J.Med.Chem., 12, 876-881 (1969), beschrieben.
Die in diesen Literaturstellen beschriebenen Verbindungen enthalten einen Piperazinring (Formel 3) und unterscheiden sich in dieser Hinsicht von den Verbindungen der Forts mei 1 und 2, die Tetrahydropyridyl- und -piperidinyl-Syste-me enthalten.
Azaspiroalkylen -N
(2)
Aryl
Azaspiroalkylen ^-Aryl
(3)'
Andere Verbindungen mit der Struktur der Formel 3, wobei der Arylrest durch verschiedene Heterocyclen substituiert ist, wurden in den US-PSen 3 717 634 und 3 976 776 sowie in J.Med.Chem., 15,447-479 (1972), beschrieben.
c-ch2ch2ch2
35 Bestimmte 4-subst.-l,2,3,6-Tetrahydropyridylverbindun-gen wurden als anti-psychotische Mittel beschrieben. Tetra-hydropyridylbutyrophenone der Formel (4)
(4)
wurden in der US-PS 4 218 456 beschrieben.
Diese Verbindungen unterscheiden sich jedoch von den erfindungsgemässen Verbindungen hinsichtlich der Butyro-phenon- und Aryloxy-Substituenten am Tetrahydropyridin-Ring.
Anti-psychotische Mittel der Formel (5)
so sind in der US-PS 4 221 714 beschrieben. Auch diese Verbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemässen Verbindungen hinsichtlich des Substituenten am Tetrahydropy-ridin-Ring.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Azaspiroal-55 kandione der Formel (I):
(5)
I
652 123
4
und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. In der Formel (I) bedeuten n eine ganze Zahl von 4 oder 5;
A einen zweiwertigen, geradkettigen Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
B einen Rest der Formel worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bedeutet.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen eine Aktivität auf das zentrale Nervensystem. Die Azaspiroalkan-dione der Formel (II)
io II
worin n, A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sind Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
15 Die erfindungsgemässen Verbindungen sind nach den in den Ansprüchen 5-8 definierten Verfahren erhältlich. Die nachstehend beschriebenen Verfahren erläutern die Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen.
Cxi- •Oör-
0
In diesem Formelschema besitzen n, A und R die oben angegebenen Bedeutungen. X bedeutet einen abspaltbaren Rest wie Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat. Das Verfahren 1 wird in der Regel unter Reaktionsbedingungen durchgeführt, die zur Herstellung von tertiären Aminen durch Alkylierung von sekundären Aminen geeignet sind. Die Ausgangsprodukte werden normalerweise in einem geeigneten, organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 60 bis 150 °C in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erhitzt. Als organische, flüssige Reaktionsmedien sind beispielsweise Benzol, Äthanol, Acetoni-tril, Toluol und n-Butanol bevorzugt. Das bevorzugte, säurebindende Mittel ist Kaliumcarbonat, es können jedoch auch andere anorganische und tertiäre organische Basen verwendet werden, wie Carbonat, Bicarbonate oder Hydride von Alkali- oder Erdalkalimetallen und tertiäre Amine. 35 Die Zwischenprodukte der Formel (III) können durch Reaktion eines geeigneten Glutarimids mit einem Dihalo-genalkan unter den Reaktionsbedingungen des Verfahrens 1 hergestellt werden.
Die 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Zwischenpro-40 dukte der Formel (V), die zum Teil in der Literatur beschrieben oder im Handel erhältlich sind, können auch durch De-hydratation von 4-Phenyl-4-hydroxy-l,2,3,6-tetrahydropyri-dinen der folgenden Formel (IV), gemäss dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, hergestellt werden.
Verfahren 2
of"".... - .
OH x ' 4 OH
0
IV I!
In diesem Formelschema besitzen n, A und R die oben angegebenen Bedeutungen. Die erste Stufe des Verfahrens 2 (Umsetzung der Verbindungen der Formel III und IV) entspricht im Reaktionstyp dem Verfahren 1 und wird unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt. Der zweite Schritt des Verfahrens 2 (Umwandlung der Verbindungen der Formel II in Verbindungen der Formel I) wird unter Reaktionsbedingungen durchgeführt, die für Dehydratationsreaktionen geeignet sind. Zur Dehydratisierung sind viele Verfahren ge-
6o eignet, wie Erhitzen von Verbindungen der Formel (II) in mit P205 versetzter H3P04 (vergi. Beispiel 5), vorzugsweise jedoch rührt man die Verbindungen (II) 12 bis 24 h in Tri-fluoressigsäure bei Umgebungstemperatur (vergi. Beispiel 3), 4-Phenyl-4-hydroxypiperidin-Zwischenprodukte (IV) 65 können gemäss folgendem Reaktionsschema unter Verwendung von Standardsyntheseverfahren der organischen Chemie hergestellt werden (Zugabe eines Grignards und Deben-zylierung mittels katalytischer Hydrierung).
5
652 123
1) X8
Äther
2) 1-Benzy1-4-piperidon-
Benzyl-N
H-N
IV
Verfahren 5
(CH2>n
+
-J- I
VI
VII
In dem obigen Schema besitzen n, A und R die oben angegebenen Bedeutungen. Dieses Verfahren besteht darin, dass man Spiro-subst.-glutarsäureanhydride der Formel (VI), die in der Literatur beschrieben oder im Handel erhältlich sind, mit l-(co-Aminoalkyl)-4-aryl-1,2,3,6-tetrahydropy-ridinen der Formel (VII) umsetzt. Zur Synthese von Verbindungen der Formel (VI) geeignete Verfahren sind in der Literatur beschrieben. Ein Beispiel dafür ist die Umsetzung eines co-Cyanalkylhalogenids mit einem geeigneten 4-Aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (oder einer leicht in diese Verbindung überführbaren Vorstufe, wie IV) mit anschliessender
Reduktion des erhaltenen Nitrils zu dem Amin der Formel (VII). Im allgemeinen wird die Umsetzung von Verbindun-35 gen der Formel (VI) mit Verbindungen der Formel (VII) bei erhöhter Temperatur in einem inerten, organischen Lösungsmittel durchgeführt, wobei Pyridin das bevorzugte Lösungsmittel ist. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise im Bereich von 100 bis 200 °C. Eine Reaktionszeit von min-40 destens 2 h kann genügen, üblicherweise verwendet man jedoch längere Reaktionszeiten, um höhere Ausbeuten zu erzielen.
(CH2>n
(CH.)
VIII
In diesem Formelschema besitzen n, R und X die oben angegebenen Bedeutungen. Das Verfahren 4 ist eine Variante des Verfahrens 1, die Zwischenprodukte der Formel (VIII) werden dementsprechend mit einem Glutarimid in der Regel
X-(CH2)n-X
+
gemäss den Reaktionsbedingungen des Verfahrens 1 umgesetzt. Die Verbindungen der Formel (VIII) können gemäss 60 der Reaktion nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
R
VIII
V
652123
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (VIII) versetzt man ein 4-Aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridin (V) in einem inerten, organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base mit 3 Äquivalenten eines Dihalogenalkans. Brauchbare starke Basen umfassen Alkalimetalloxide, -hy-dride, -amide oder -carbonate, wobei Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat besonders bevorzugt sind. Geeignete organische Lösungsmittel, üblicherweise mit einem Siedepunkt im Bereich von etwa 80 bis 160 °C, umfassen flüssige Kohlenwasserstoffe, Nitrilderivate von Kohlenwasserstoffen, Di-methylformamid, Äther von Kohlenwasserstoffen und dergl. Die Reaktion wird bequemerweise am Siedepunkt des gewählten Reaktionsmediums durchgeführt. Geeignete Reak-5 tionszeiten liegen im Bereich von 2 bis 24 h, wobei die Reaktionszeit teilweise von der gewählten Temperatur und dem gewählten Lösungsmittel abhängt. Die Bildung von quater-nären Verbindungen der Formel (VIII) wird im allgemeinen durch höhere Reaktionstemperaturen erleichtert.
Verfahren 5
IX
In diesem Reaktionsschema besitzen A, R und X die oben angegebenen Bedeutungen. Das Verfahren 5 stellt die Umsetzung eines Äquivalents der Verbindung der Formel (IX) mit einem Äquivalent eines Glutarimids unter den in Verfahren 4 beschriebenen Reaktionsbedingungen dar.
Die Halogenalkyl-Ausgangsverbindungen der Formel (IX) werden gemäss üblichen organischen Verfahren hergestellt. Beispielsweise ergibt die Umsetzung von Tetrahydro-pyridinen der Formel (V) mit Alkanolhalogeniden der Formel HO-A-X Zwischenprodukte der Formel (X):
R
Diese Zwischenprodukte werden dann mit Hilfe üblicher Verfahren zu den Ausgangsverbindungen der Formel (IX) verestert. Beispielsweise führt die Reaktion von Thionylchlo-rid mit Verbindungen der Formel (X) zu den Zwischenprodukten der Formel (IX), worin X für Chlor steht. In ähnlicher Weise werden die entsprechenden Bromide und Jodide hergestellt. Die der Formel (IX) entsprechenden Phosphate, Sulfate, Tosylate und Mesylate werden mittels üblicher Verfahren erhalten.
Biologische Tierversuche mit erfindungsgemässen Verbindungen ergeben psychotrope Wirkungen der Art, die für Tranquilizer charakteristisch ist. Der hier verwendete Ausdruck «Tranquilizer» umfasst anxioselektive und neuroleptische Eigenschaften. Übliche Screeningmethoden können zur Bestimmung des psychotropen Profils der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet werden, wie:
(1) «Conditioned avoidance response»
bei oral behandelten Ratten, die kein Futter erhalten hatten. Diese Daten wurden gemäss den in den obengenannten Patentschriften und Publikationen beschriebenen Verfahren erhalten.
(2) Dopamine-Rezeptor-Bindung welche die neuroleptische Aktivität reflektiert [Burt, Crease und Snyder, Molec. Pharmacol. 12, 800 (1976); Burt, Crease und Snyder, Science 196, 326 (1977); Crease, Burt und Snyder, Science 192,481 (1976)].
(3) Apomorphin-induziertes Stereotypverhalten an nicht nüchtern gehaltenen Ratten, wobei die Fähigkeit der zentral wirkenden Verbindungen, das Apomorphin-induzierte, ste-25 reotype Verhalten zu blockieren, bestimmt wird. Dieser vorklinische Test gibt einen Hinweis auf potentielle neuroleptische Wirksamkeit [Janssen et al., Arzneimittel-Forsch., 17, 841 (1966)].
Die erfindungsgemässen Verbindungen können Säugetie-30 ren zur Erzielung anxioselektiver und neuroleptischer Wirkungen in gleicher Weise und in ähnlicher Dosierung verabreicht werden, wie es sich für die in den obengenannten US-Patentschriften beschriebenen Verbindungen als geeignet erwiesen hat.
35 Dementsprechend ist das Verfahren zur Erzielung eines tranquilisierenden Effekts bei einem psychotischen oder neurotischen Säugetier dadurch gekennzeichnet, dass man diesem Säugetier eine nichttoxische, wirksame Dosis von 0,01 bis 40 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der Formel 40 (I) oder der nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabreicht. Zur Herstellung der Mittel, die in obigen Verfahren zum Einsatz kommen, kann man die in den zuvor erwähnten US-Patentschriften beschriebenen, geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdün-45 nungsmittel und Adjuvantien verwenden.
Bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind somit auch pharmazeutische Mittel in Form einer Dosiseinheit, die zur systemischen Verabreichung an Säugetiere geeignet sind und die wenigstens eine der Verbindungen nach Anspruch 1 in ei-50 ner Menge von 0,1 bis 40 mg/kg Körpergewicht des Säugetiers in Verbindung mit pharmazeutischen Trägern und Zusatzstoffen enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen 55 in °C angegeben, die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Die bei Kernresonanz(NMR)-Spektren angegebenen chemischen Verschiebungen (5) sind in parts per million (ppm) gegen Tetramethylsilan (TMS) als Standard angegeben. Die für die einzelnen Signale in den H NMR Spektren angegebe-60 ne, relative Fläche entspricht der Zahl der Wasserstoffatome. Die Multiplizität wird angegeben als breites Singulett (bS), Singulett (S), Multiplett (M), Dublett (D), Triplett (T) oder Dublett vom Dublett (DD). Verwendete Abkürzungen sind DMSO-d6 (Deuterodimethyl-sulfoxid), CDC13 (Deute-65 rochloroform). Die Infrarot(IR)-Spektren sind auf die Angabe einer Wellenzahl (cm-1), die für die entsprechende funktionelle Gruppe charakteristisch ist, beschränkt. Die IR-Spektren wurden unter Verwendung von Kaliumbromid
7
652 123
(KBr) aufgezeichnet. Die Werte für die Elementaranalysen entsprechen Gew.-%.
Beispiel 1
8-[4-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1 -yl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-hydrochlorid (la; n = 4, A = Butyl, B = Phenyl)
Eine Lösung von jeweils 0,02 Mol 4-Phenyl-l,2,3,6-tetra-hydropyridin (V), 8-(4-Brombutyl)-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (III) und Triäthylamin in 30 ml Äthanol wird in einem unter Stickstoff verschlossenen Druckgefäss 6 h auf 150 °C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand in CHC13 und H20 aufgenommen. Die Chloroformschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand eingeengt, der in 20 bis 30 ml Äthanol gelöst und mit ätherischer HCl angesäuert wird. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 2,5 g des Hydrochlorid, Fp. 215 bis 217 °C, erhält.
Elementaranalyse: C24H32N202.HC1 berechnet: C 69,14% H 7,98% N 6,72%
gefunden: C 68,82% H 7,78% N 6,60%
NMR (DMSO-d6): 1,52 (12,M), 2,64 (4,S), 3,11 (6,M), 3,68 (4,M), 6,14 (1,M), 7,39 (5,M)
IR (KBr): 690, 745,1119,1350,1360,1680, 1725,2570, und 2930 cm-1.
8-(4-Brombutyl)-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (Illa; n = 4, A = Butyl, X = Br) (Ausgangsstoff)
Eine Suspension von 33,4 g (0,2 Mol) 3,3-Tetramethy-lenglutarimid, 86,4 g (0,4 Mol) 1,4-Dibrombutan und 89% (0,6 Mol) K2C03 (pulverisiert) in 500 ml Toluol wird 20 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird noch heiss filtriert. Einengen und Destillation des Filtrats im Vakuum ergeben in 58%iger Ausbeute ein Produkt, Kp. 160 bis 167°C/0,1 mmHg.
Beispiel 2
8-[4-(4-[2-Methoxyphenyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-hydrochlorid
(le; n = 4, A = Butyl, B = 2-Methoxyphenyl) 8-[4-(4-Hydroxy-4-[2-methoxyphenyl]-1 -piperidinyl)-butyl]8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (Ile, 3 g) wird 18 h in 20 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in verdünnter NH40H-Lösung und CHC13 aufgenommen. Die organische Phase wird getrocknet (Na2S04) und zu einem Öl eingeengt, das mit ätherischer HCl in Äthanol in das Hydrochlorid überführt wird. Isolierung und zweimalige Umkristallisation aus Acetonitril-Diäthyläther liefern 1,5 g der Titelverbindung (50%), Fp. 159 bis 161 °C.
Analyse: C25H34N2Ò3.HC1 berechnet: C 67,18% H 7,90% N 6,27%
gefunden: C 67,11% H 7,68% N 6,33%
NMR (DMSO-de): 1,49 (12,M), 2,60 (4,S), 3,04 (6,M), 3,64 (4,M), 3,74 (3,S), 5,74 (1,M), 7,00 (4,M), 11,15 (l,bS)
IR (KBr): 760,1125,1255,1355,1435,1670,1722,2480 und 2955 cm-1.
8-[4-(4-Hydroxy-4-[2-methoxyphenyl]-1 -piperidinyl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-hydrochlorid (Ile; n = 4, A = Butyl, B = 2-Methoxyphenyl) (Ausgangsstoff)
4-Hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-piperidin (2 g, IVc, worin R = 2-MeO, hergestellt wie im folgenden beschrieben), 8-[4-(l-Brombutyl)]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (2,4 g, Illa), K2C03 (2,3 g) und KJ (0,15 g) werden in 80 ml
Acetonitril vermischt und 18 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird noch heiss filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 70 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man 3,7 g eines Öls erhält. Überführung dieses Öls in das Hydrochlorid (unter Verwendung von Äthanol und ätherischer HCl) und Umkristallisation aus Äthanol liefern in 73%iger Ausbeute die Titelverbindung, Fp. 246 bis 248 °C.
Analyse: C25H36N204.HC1 berechnet: C 64,58% H 8,03% N 6,03%
gefunden: C 64,33% H 7,82% N 6,02%
NMR (DMSO-d6): 1,56 (14,M), 2,64 (4,S), 3,10 (8,M), 3,68 (2M), 3,84 (3,S), 5,30 (l,bS), 7,09 (3,M), 7,54 (1,M), 10,80 (l,bS)
IR (KBr): 755, 1120, 1238, 1350, 1430, 1672, 1720, 2710, 2930 und 3300 cm-1.
Beispiel 3
8-[4-(4-[4-Chlorphenyl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-1 -yl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-hydrochlorid (Ib; n = 4, A = Butyl, B = 4-Chlorphenyl) 8-[4-(4-[4-Chlorphenyl]-4-hydroxy-1 -piperdinyl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]-decan-7,9-dion-hydrochlorid (II, 2 g) wird portionsweise unter Rühren zu einem Reaktionsmedium aus
2 g P2Os in 10 ml H3P04 gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die gerührte Mischung auf 170 °C erhitzt und
3 h bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen und 12stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung unter Eiskühlung und unter Verwendung von 10 ml Wasser hydrolysiert. Die hydrolysierte Mischung wird unter Verwendung von gesättigter Natriumcarbonatlö-sung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Einengen des Lösungsmittels liefert einen öligen Rückstand, der unter Verwendung einer verdünnten äthanolischen HCl-Lösung in das Hydrochlorid überführt wird. Der nach Zugabe von Äther ausgefallene Feststoff wird isoliert und getrocknet, wobei man 0,5 g der Titelverbindung (26%), Fp. 222 bis 224 °C, erhält.
Analyse: C24H31C1N2Ö2.HC1
berechne}: C 63,86%f H 7,15% N 6,21%
gefunden: C 63,52%f H 7,18% N 6,10%
MR (DMSO-d6): 1,52 (12,M), 2,64 (4,S), 3,12 (6,M), 3,67 (4,M), 6,19 (1,M), 7,45 (4,M), 11,35 (l,bS)
IR (KBr): 810,1125,1355,1670,1723, 2580 und 2955 cm""1.
8-[4-(4-[4-Chlorphenyl]-4-hydroxy-1 -piperidinyl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-hydrochlorid (IIb; n = 4, A = Butyl, B = 4-Chlorphenyl) (Ausgangsstoff)
4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin (4 g, IVb, worin R = 4-C1, hergestellt, wie im folgenden beschrieben) und Et3N (1,9 g) werden in 50 ml Äthanol gelöst und 6 h in einem geschlossenen Reaktionsgefäss auf 150 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand zwischen Chloroform und IM NaOH verteilt. Die Chloroformphase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 18,6 g eines schmierigen Rückstands erhält. Dieser Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit ätherischer HCl angesäuert. Abfiltrieren der ausgeschiedenen Kristalle ergibt 6,9 g des Hy-drochlorids, Fp. 242 bis 244 °C (Zers.).
Analyse: C24H33C1N203.HC1.'/4H20 berechnet: C 61,41% H 7,32% N 5,97%
gefunden: C 60,88% H 7,34% N 5,88%
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
S

Claims (9)

  1. .<00
    y-n
    B
    oh worin Y für XA-, (CH2)nC oder Wasserstoff steht und A, B und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, io mit einem Spiroglutarsäure-Derivat der Formel
    R
    steht, worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bedeutet,
    und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
    652 123
  2. 2. 8-[4-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1 -yl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (Ia) oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Azaspiroalkanverbindungen der Formel 0
    (CH.)
    n-a-n
    — B
    worin n für 4 oder 5 steht;
    A einen zweiwertigen, geradkettigen Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet;
    B für einen Rest der Formel h2n-a-\_]X
    b oh worin A und B die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen mit einem Spiroglutarsäure-Derivat der Formel
  3. 3. 8-[4-(4-[4-Chlorphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1 -yl)-butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion (Ib) oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
  4. 4. 8-[4-(4-[2-Methoxyphenyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)-butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion (Ic) oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch I.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    25
    (CH2»„
    20 worin W = >NH bedeutet, wenn Y die Bedeutung XA oder (CH2)nC hat oder W = >N-A-X ist, wenn Y die Bedeutung Wasserstoff hat, und X ein abspaltbarer Rest bedeutet, in einem inerten flüssigen organischen Medium bei erhöhter Temperatur umsetzt und anschliessend dehydratisiert.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel worin Y XA-, (CH2)nC oder H bedeutet und A, B und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einem 60 Spiroglutarsäure-Derivat der Formel
    65
    (CVn
    652 123
    worin W NH bedeutet, wenn Y XA- oder (CH2)nC ist oder W NAX bedeutet, wenn Y Wasserstoff ist, und X ein abspaltbarer Rest bedeutet, in einem inerten, flüssigen, organischen Medium bei erhöhter Temperatur umsetzt.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel h2n-a-n
    35 worin A und B die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Spiroglutarsäure-Derivat der Formel
    40
    45
    worin n für 4 oder 5 steht, in einem inerten flüssigen organischen Medium bei erhöhter Temperatur umsetzt.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man so eine Verbindung der Formel y-n
    55
    o worin n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in einem inerten, flüssigen, organischen Medium bei erhöhter Temperatur umsetzt und anschliessend dehydratisiert.
  9. 9. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
CH1654/82A 1981-03-16 1982-03-16 Azaspiroalkandione, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten. CH652123A5 (de)

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