LU84012A1 - N-((4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-1-yl)alkylene)-azaspiroalcanediones,composition pharmaceutique les contenant,procede et n-((4-hydroxy-4-phenylpiperidine-1-yl)alkylene)azaspiroalcanediones intermediaires permettant de les obtenir - Google Patents

Description

D. 51.74ο *

Demande de brevet 6--D.

du 15 mars 1982 .ra-I-BRE- DE NE PAÆ MENTIONNER /J? gptft

Désignation de rinventeèjj^^Z

(1) Le soussigné . Monsieur.....Ja çques.....de... M.M.Y s.e r,......3..5..,.......13.1.(3...,.....^.0^..1...^........¾.........................

LUXEMBOURG (Luxembourg) agissant en qualité dè/dêjWséiit/- de mandataire du déposant - (2) _ B.E.I.STO.L.-MXE.B.S.....C.QMP.ÂN.y..,....3.45.....P..ark....Av.en.u.e., à...HEfcXDXK., 1 o.o 2 2 ,

Etats-Unis d'Amérique . ........ ..................................................................; (8) de l’intention concernant: ............".....M~01“pJtxé.ny 1-.1.,.2.,3,..6-±.6ΐ:χά]ιγάΓοργ^άϊηθ-1-γ1)..η11ςν1έηΒ3:3ζη3ρχΓοη1αηηβάΐοηβ3, ....................composition pharmaceutique nnrit-pnani-, procédé et N- ^(4-hydroxy-4-.phényl- pipéridine-l-yl)alkylënej azasoiroalcanediones intermédiaires permettant ...................des les obtenir",.............................................................................................................................................................................................

désigne comme inventeur (s): 1. Nom et prénoms ..........Davis......L„,.......T.EMP.LE.,......Jx,.........................................................................................................................

Adresse ......613...y.er.nonwo.od....Co.ur.t.,.....à...EVANSVILLE,.....Indiana., ••E.tatsAüni.s....d.!.Âmérique 2. Nom et prénoms.........J..Q.s..e.p..b.....P.,......YE.y i.CH...............................................................:......................................................................

Adresse .....................8M6.^Bir.^...Dxiv.e.,.....Â..llE]WBnRGH,.„.lndiana, Eta.ts-Unis.....d.'.Amérique.

3. Nom et prénoms .........Walte.?:......5,......lobeck,......Jr,.................................................................................................................

Adresse .....................61o.a....F.el.tman...Br.i.y.e, à.EVANSV.lLLE, Indiana, Etats.T.Unis...d..,.Amérique

Il affirme la sincérité des indications susmentionnées et déclare en assumer l’entière responsabilité.

..............l.u.x.e.mb.Q.ux.g....................................., le......1.5......m.a'r.s.......................................... 19..8.2......

XÂÂAilL

(signature) N' . (1) Nom, prénoms, firme, adresse.

(*) Nom, prénoms et adresse du déposant.

(*) Titre de l’invention comme dans la demande de brevet T. s. v. p.

D. 51.74ο

REVENDICATION DE LA PRIORITE

de la demande de brevet / flyi /rjbâj&lê/tfVtîljÎ#'

Ef\ Aux ETATS-UNIS D’AMERIQUE Du 16 mars 1981 Mémoire Descriptif déposé à l’appui d'une demande de

BREVET D’INVENTION

au

Luxembourg au nom de : bristol-myers company pour : "N- £(4-phényl-l, SU, 3,6-té trahydropyridine-l-yl )alkylèn^7 - azaspiroalcanedionesr composition pharmaceutique les contenan procédé et N-£(4-hydroxy-4-phén ylpipéridine-l-yl) alkylène^ azasprioalcanediones intermédiaires permettant de les obtenir".

' " 1 *,·

Les N“/—(4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine-l-yl) alkylène_7azaspiroalcanediones et les N-/-(4-hydroxy-4-phénylpipéridine-1-yl)alkylène_7azaspiroalcanediones sont des composés carbonés hétérocycliques à hétérocycle hexa-5 gonal à un atome d'azote, le système spiro renfermant cet hérétocycle (classe 546, sous-classe 16).

Des 8-(4-phényl-1-pipérazinylalkylène)-8-aza-spiro/~4,5_7décane-7,9-diones et des 3-(4-phényl-1-pipérazinylalkylène)-3-azaspiro_/ 5,5_7undécane-2,4-diones 10 ont été préparées comme agents psychotropes. Ces composés - sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 3 398 151 et N° 3 558 777 et par Wu et collaborateurs dans J. Med. Chem., 12, 876-881 (1969).

Les composés en question renferment un noyau 15 de pipérazine dans leur structure (formule 3) et sous ce .rapport, ils diffèrent des composés de la présente invention (formule 1 et formule 2) qui renferment, respectivement, un système tétrahydropyridyle et un système pipéri-dinyle.

20 _ _ Aryle

Azaspiroalkyléne-N 7— Aryle Azaspiroalkylene-N

\_y v_A

OH

(1) (2) 25 ΛΛ , * Azaspiroalkylene-N^ ^-Aryle (3) 30 D'autres variantes de la structure (3), plus spécialement par substitution de divers hétérocycles à la portion aryle, ont été décrites dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 3 717 634 et N° 3 976 776 et par Wu et 35 collaborateurs dans J. Med. Chem., 15, 447-479 (1972).

Certains composés porteurs du groupe 1,2,3,6-tétrahydropyridyle substitué en position 4 ont été décrits comme agents antipsychotiques. Des tétrahydropyridylbutyro-

_ _ X

« f 2 phénones de formule (4) : c-ck2ch2ch2-n^^- 0 — (à) ont été décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4 218 456.

10 Ces composés, porteurs de substituants butyro- ; phénones et aryloxy sur le noyau de tétrahydropyridine, sont très différents par leur structure des composés de la présente invention.

Des agents antipsychotiques de formule (5) : 15

* ^ j—O

Alkyle-N y— û (5) ont été décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4 221 714.

25 Ces composés, avec leurs substituants particu liers sur la portion tétrahydropyridine, montrent une dissemblance croissante de structure, comparativement aux composés faisant l'objet de la présente demande.

L'invention concerne une nouvelle série de com-30 posés agissant sur le système nerveux central, caractérisés par la formule générale (I) donnée ci-après, et les sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

“Qô-çy 0

•V

3

Dans la formule précédente, n est le nombre entier 4 ou 5 ? A est une chaîne alkylénique droite divalente de 2 à 5 atomes de carbone ; B est un groupe de formule : . -0' 10 dans laquelle R est l’hydrogène, un radical alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy inférieur r ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un halogène.

L'invention concerne également des composés nouveaux de formule (II) qui sont des composés intermédiaires 15 utiles pour la préparation des composés (I).

“00“O\, 0

II

25 Dans la formule II, n, A et B sont les mêmes que pour la formule I.

Plusieurs procédés peuvent être utilisés pour préparer des composés de formule I. Ces procédés comportent des variantes en vue de la production d'autres composés 30 qui sont couverts par la présente invention, mais qui ne sont pas nommés spécialement. Des procédés en variante pour la production des mêmes composés d'une façon légèrement différente sont également évidents pour l'homme de l'art. Ils seront illustrés plus particulièrement par 35 certains exemples.

' ; 4 PROCEDE 1 s “O0‘“ * ΟΦ- 0

V

III

10 • Sur ce schéma, n, A et R ont les mêmes défini tions que celles qui leur ont été données à propos de la formule I. Le symbole X désigne un groupe déplaçable correct tel que chlorure, bromure, iodure, sulfate, phosphate, 15 tosylate ou mésylate. Le procédé 1 est mis en oeuvre dans .des conditions réactionnelles qui conviennent à la préparation d'amines tertiaires par alkylation d'amines secondaires. Les corps réactionnels sont chauffés dans un liquide organique convenable à des températures d'environ 60 à en-20 viron 150°C en présence d'un accepteur d'acide. Le benzène, l'éthanol, 1'acétonitrile, le toluène et l'alcool n-butyli-que constituent des exemples appréciés de milieux réactionnels organiques liquides. L'accepteur d'acide que l'on préconise est le carbonate de potassium, mais on peut uti-25 liser d'autres bases inorganiques et organiques tertiaires, comprenant d'autres carbonates, bicarbonates ou hydrures de métaux alcalins et alcalino-terreux et des amines tertiaires.

Les azaspirodécane- et -undécanediones intermé-30 diaires de formule III sont préparées par réaction du glutarimide correspondant avec un dihalogénalcane, dans les conditions du procédé 1.

Les 4-phény1-1,2,3,6-tétrahydropyridines intermédiaires de formule V, dont certaines sont décrites dans 35 la littérature chimique ou disponibles dans le commerce, peuvent aussi être obtenues par déshydratation, comme dans le procédé de l'exemple 3, de 4-phényl-4-hydroxy-1,2,3,6-tétrahydropyridines de formule IV ci-dessous.

5 PROCEDE 2 λλ/^ε â <-v> 5 ™ Y + III -^(CH2)n X 9”^ !

'-' ΌΗ VLX N-^ OH

O

IV II

10

Dans ce schéma, comme ci-dessus, n, A et R ont les mêmes définitions que celles qui leur ont déjà été attribuées pour la formule I. La première étape du procédé 2, c'est-à-dire la réaction de III et IV, est conduite dans 15 des conditions semblables au procédé 1, selon un type de ^réaction identique. La seconde étape du procédé 2, c'est-à-dire la transformation de II en I, est conduite dans les conditions réactionnelles qui conviennent à des réactions de déshydratation. Bien que de nombreux procédés de déshy- 20 dratation soient convenables, par exemple un chauffage du composé II dans H^PO^ avec addition de Ρ2°5 (v°ir exemple 5), le procédé de choix implique l'agitation du composé II dans de l'acide trifluoracétique à la température ambiante pendant 12 à 24 heures (voir exemple 3).

25 Des 4-phényl-4-hydroxypipéridines (IV) intermé diaires sont préparées conformément au schéma suivant en utilisant des processus réactionnels classiques de synthèse organique (addition d'un agent de Grignard et débenzylation catalytique hydrogénolytique).

2) l-benzyl-4^ Benaylô-N Y _Ü2-> Y

pipéridone >-‘ foS '-' OH

35 IV

D'autres procédés qui peuvent être utilisés pour la synthèse du composé /~I_7 sont indiqués ci-après.

; , 6 PROCEDE 3 5 <£^ΧΖ/ + 1 \

VI VII

10 i Ce procédé, dans lequel n, A et R ont les mêmes définitions que celles qui leur ont été attribuées ci-dessus pour la formule I, consiste à faire réagir un anhydride glutarique à substitution spiro de formule (VI), 15 dont de nombreux exemplaires ont été décrits dans la littérature chimique ou sont disponibles dans le commerce, avec i une 1-(ω-amino-alkyl)-4-aryl-1,2,3,6-tétrahydropyridine de formule (VII). Des procédés adaptables utiles à la synthèse de composés de formule (V) peuvent être trouvés dans la 20 littérature ou sont décrits dans le présent mémoire. On cite comme exemple la réaction d'un halogénure d'm-cyan-alkyle avec une 4-ary1-1,2,3,6-tétrahydropyridine convenable (ou un précurseur facile à convertir tel que IV), suivie de la réduction du nitrile résultant en l'amine (VII). En 25 général, la réaction de VI et VII est de préférence conduite à température élevée dans un solvant réactionnel organique inerte - la pyridine constituant un solvant de choix. On apprécie des températures de l'ordre de 100 à 200°C. Une période de réaction d'au moins 2 heures peut 30 être suffisante, bien que des durées de réaction plus longues soient ordinairement utilisées dans l'intérêt de l'obtention du rendement maximal.

PROCEDE 4

35 /? R

(c©Q8 + <4)O~0 1 v„ N''--* Γ'.

0 τΡ

VIII

• , 7

Dans cette forme de réalisation de la présente invention, des composés intermédiaires de formule VIII, dans laquelle n, R et X ont les mêmes définitions que ci-dessus, sont amenés à réagir avec un glutarimide spécifique 5 dans les conditions décrites dans le procédé 1, dont ce procédé 4 constitue une variante. Des composés de formule VIII sont préparés d'après le schéma suivant.

R

10 X-(CH2)n-X + HN ^-* VIn

V

Pour synthétiser des composés de formule VIII, 15 on combine une 4-aryl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (V) avec trois équivalents d'un dihalogénalcane dans un solvant | organique inerte en présence d'une base forte. Des bases fortes qui peuvent être utilisées comprennent des oxydes, hydrures, amidures ou carbonates de métaux alcalins, le 20 carbonate de sodium et le carbonate de potassium étant particulièrement appréciés. Des solvants organiques convenables, ayant habituellement des points d'ébullition d'environ 80 à 160°C, comprennent des hydrocarbures liquides, des nitriles hydrocarbonés, le diméthylformamide, des 25 éthers hydrocarbonés, etc. La réaction est avantageusement conduite au point d'ébullition du milieu choisi. Des durées de réaction convenables vont de 2 à 24 heures, la durée de la réaction dépendant à un certain degré de la température et du solvant réactionnel que l'on choisit. En général, la 30 formation de composés quaternaires de formule VII est facilitée par des températures élevées de réaction.

PROCEDE 5 " «00» * -O-®*- xo

IX

• ; 8

Le procédé 5 illustre la réaction d'un équivalent d'un composé intermédiaire de formule IX dans laquelle A, R et X ont les mêmes définitions que ci-dessus, avec un équivalent d'un glutarimide spécifique dans les conditions 5 réactionnelles indiquées ci-dessus pour le procédé 4.

Le corps réactionnel halogénalkylique de formule IX est préparé conformément à des procédés classiques de la chimie organique. A titre d'exemple, la réaction des tétrahydropyridines de formule V avec des halogénures 10 d'alcanols de formule HO-A-X donne des composés intermédiaires de formule X.

15

‘ X

Ce composé intermédiaire est ensuite estérifié conformément à des techniques classiques bien connues dans 20 l'art antérieur pour produire les corps réactionnels de formule IX. Par exemple, le chlorure de thionyle agissant sur les composés de formule X donne les composés intermédiaires de formule IX dans laquelle X est le chlore. On prépare d'une façon similaire des bromures et iodures.

25 Des phosphates, sulfates, tosylates, mésylates correspondant à la formule IX sont obtenus par des techniques classiques de laboratoire.

Les formes de réalisation du procédé de la présente invention exposées ci-dessus pour la préparation de 30 composés de formule I sont considérées comme constituant un procédé unitaire. Ainsi, les 4-phényltétrahydropyridyl-alkylène-azaspiroalcanediones de formule I sont préparées conformément au procédé unitaire de la présente invention par réaction d'une tétrahydropyridine,ou de son précurseur, 35 représentée par la formule XI : ry

Y-N ^ )—B

W

- , 9 dans laquelle Y est choisi entre l'hydrogène (formules IV et V) , le groupe H2N-A- (formule VII), le groupe X-A-(formule IX) ou le groupe (CH2)n= (formule VIII) et A, n et X ont les définitions données ci-dessus ; et Z est un 5 groupe 4-hydroxy (pour le précurseur) ou bien Z est une double liaison en position 3,4; avec un dérivé d'acide spiroglutarique représenté par la formule XII : ·€$ 0

XII

15 dans laquelle n a la définition donnée ci-dessus et W

représente 0 (formule VI) lorsque Y est un H2N-A- ; ou bien W représente N-H lorsque Y est le groupe X-A- ou (CH9) = ; ou bien W est le groupe N-A-X lorsque Y est l'hydrogène ; dans un milieu liquide organique inerte à une température 20 élevée. Dans les cas où les composés intermédiaires du type de précurseurs de formule XI, dans laquelle Z est le groupe 4-hydroxy, sont utilisés comme corps réactionnels, une étape de déshydratation doit être prévue pour la préparation des composés de formule I de l'invention.

25 Les tests biologiques auxquels les composés de formule I de l'invention ont été soumis sur des animaux font apparaître une activité psychotrope d'un type qui caractérise des tranquillisants. Le terme tranquillisant utilisé dans le présent mémoire englobe des actions anxio-30 sélective et neuroleptique. Des tests systématiques classiques peuvent être utilisés pour déterminer le profil psychotrope des composés de l'invention, à savoir : 1. réponse conditionnée d'évitement chez des rats à jeun traités par voie orale. Ces 35 résultats ont été obtenus par la méthode décrite dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 3 398 151 , N° .3 558 777, N° 3 717 634 et N° 3 976 776 précités et • , 10 dans les publications de Wu et collaborateurs mentionnées ci-dessus.

2. Epreuve de fixation des récepteurs de la dopamine, reflétant une activité neurolepti- 5 que (Burt, Crease et Snyder, Molec. Pharmacol.

_1_2:800 (1976) ; Burt, Crease et Snyder, Science 196:326 (1977) ; Crease, Burt et Snyder,

Science 192:481 (1976).

3. Test de comportement stéréotypé à l'apomor- 10 phine chez des rats non à jeun, qui détermine „ l'aptitude de composés agissant sur le système nerveux central à inhiber le comportement stéréotypé induit par 1'apomorphine. Ce test pré-clinique donne une indication d'une effi-15 cacité neuroleptique potentielle (Janssen et collaborateurs, Arzneimittel-Forsch., 17:841 (1966)).

Les composés de la présente invention peuvent être administrés à des mammifères pour exercer leurs effets 20 anxiosélectifs et neuroleptiques de la même façon et en les mêmes quantités posologiques que les composés mentionnés dans les quatre brevets des Etats-Unis d'Amérique précités.

En conséquence, une autre forme de réalisation 25 de la présente invention consiste à produire un effet tranquillisant chez un mammifère psychotique ou névrosique par administration audit mammifère d'une dose tranquillisante efficace non toxique de 0,01 à 40 mg par kg de poids corporel dudit mammifère, d'un composé de formule I ou d'un 30 sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

On peut utiliser des supports, diluants et adjuvants convenables pharmaceutiquement acceptables comme indiqué dans les quatre brevets des Etats-Unis 35 d'Amérique précités, conjointement avec les composés de l'invention, pour préparer des compositions qui conviennent à l'administration en vue de produire un effet tranquillisant. L'invention concerne donc, selon une autre de ses formes de réalisation, une composition pharmaceutique sous 11 la forme posologique unitaire qui convient à l'administration systémique à un hôte mammifère, comprenant un support pharmaceutique et une quantité d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutique-5 ment acceptable de ce composé pour obtenir une dose efficace de 0,1 à 40 mg par kg de poids corporel dudit hôte.

Les composés de la présente invention, leurs procédés de préparation et leurs actions biologiques ressortent des exemples suivants, donnés à titre non limitatif.

* 10 Dans les exemples qui suivent, utilisés pour illustrer les procédés ci-dessus, les températures sont - exprimées en degrés Celsius. Les points de fusion n’ont pas été corrigés. Les caractéristiques spectrales de résonance magnétique nucléaire (RMN) se rapportent aux dérives 15 chimiques (δ) exprimées en parties par million (ppm) par rapport au tétraméthylsilane (TMS) utilisé comme substance i de référence. L'aire relative rapportée pour les diverses dérives dans les données spectrales de résonance magnétique des protons correspond au nombre d'atomes d'hydrogène 20 d'un type fonctionnel particulier dans la molécule. La nature des dérives en ce qui concerne la multiplicité est rapportée en tant que large singulet (1s), singulet (s), multiplet (m) , doublet (d), triplet (t) ou doublet de doublets (dd). Les abréviations utilisées sont DMSO-dg 25 (deutérodiméthylsulfoxyde), CDClg (deutérochloroforme), ‘ et elles sont d'ailleurs classiques. Les données spectrales infrarouges (IR) ne comprennent que les nombres d'ondes c e»*! d'absorption (cm ), ayant valeur d'identification des groupes fonctionnels. Les déterminations spectrales infra-30 rouges ont été effectuées en utilisant comme diluant le bromure de potassium (KBr). Les analyses élémentaires sont rapportées en pourcentages en poids.

• , 12 EXEMPLE 1

Chlorhydrate de 8-/—4-(4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine- 1-yl)butyl_7”8-azaspiro/— 4.5_7décane-7,9-dione (la } n = 4, A = butyle, B = phényle)_ 5 Une solution de 4-phényl-1,2,3,6-tétrahydro- pyridine (V), de 8-(4-bromobutyl)-8-azaspiro/~4.5_7décane-7,9-dione (III) et de triéthylamine (0,02 mole de chaque) dans 30 ml d’éthanol a été chauffée dans un récipient de réaction sous haute pression à 150°C pendant 6 heures, » 10 sous atmosphère d'azote. La solution réactionnelle a été s évaporée à sec sous vide et le résidu a été partagé entre " CHCl^ et H2O. La phase chloroformique a été déshydratée (MgSO^), filtrée et concentrée en donnant un résidu qui a été dissous dans 20 à 30 ml d’éthanol et acidifié avec 15 une solution de HCl dans l'éther. La substance solide a été recueillie par filtration et recristallisée dans i l'éthanol en donnant 2,5 g du chlorhydrate fondant à 215-217°C.

Analyse : C % H % N % 20 Calculé pour C24H32N202.HC1 : 69,14 7,98 6,72

Trouvé : 68,82 7,78 6,60 RMN (DMSO-dg) : 1,52 (12,m) ; 2,64 (4,s) ; 3,11 (6,m) ; 3,68 (4,m) ; 6,14 (1,m) ; 7,39 (5,m).

IR (KBr) : 690, 745, 1119, 1350, 1360, 1680, 25 1725, 2570 et 2930 cm"1.

EXEMPLE 2 8-(4-bromobutyl) -8-azaspiro/""4.5_7décane-7,9-dione e (Ilia ; n = 4, A = butyle, X = Br)_

Une suspension de 33,4 g (0,2 mole) de 3,3-30 tétraméthylène-glutarimide, 86,4 g (0,4 mole) de 1,4- dibromobutane et 89 % (0,6 mole) de K2C03 (pulvérisé) dans 500 ml de toluène a été chauffée au reflux pendant 20 heures. Le mélange réactionnel a été filtré encore chaud. Le filtrat a été concentré et distillé sous vide en donnant 35 un rendement de 58 % de produit bouillant à 160-167°C/13,33 Pa.

* - 13 EXEMPLE 3

Chlorhydrate de 8-/ 4-(4-/ 2-méthoxyphényl_/-1,2,3,6-tétra-hydropyridine-1 -yl ) butyl_7-8-azaspiro/~ 4.5_7clécane-7,9-dione 5 (le ; n = 4, A = butyle, B = 2-méthoxyphényle)_

De la 8-/~4-(4-hydroxy-4-(2-méthoxyphényl)-1-pipéridinyl)butyl_7-8-azaspiro/~4.5_7décane-7,9-dione (Ile, 3g) a été agitée à la température ambiante dans 20 ml d'acide trifluoracétique pendant 18 heures. La 10 solution réactionnelle a été concentrée sous vide en un résidu qui a été partagé entre une solution diluée de ’ NH^OH et du chloroforme. La phase organique a été déshy dratée (Na2S04) et concentrée en une huile qui a été convertie en le chlorhydrate avec une solution éthanolique 15 de HCl dans l'éther. Le sel brut a été isolé et recristallisé deux fois dans un mélange d'acétonitrile et i d'éther éthylique en donnant 1,5 g de produit (50 %) fondant à 159-161°C.

Analyse : C % H % N % 20 Calculé pour C25H34N203.HCl : 67,18 7,90 6,27

Trouvé : 67,11 7,68 6,33 RMN (DMSO-dg) : 1,49 (12,m) ;2,60 (4,s) ; 3,04 (6 ,m) ; 3,64 (4,m) ; 3,74 (3,s);. 5,74 (1,m) ; 7,00 (4,m) ; 11,15 (1,1s).

25 IR (KBr) : 760, 1125, 1255, 1355, 1435, 1670, 1722, 2480 et 2955 cm"1.

EXEMPLE 4

Chlorhydrate de 8-/“4-(4-hydroxy-4-/—2-méthoxyphényl_7-1-pipéridinyl)butyl_7-8-azaspiro/~ 4.5_/décane-7,9-dione 30 (Ile ; n = 4, A = butyle, B = 2-méthoxyphényle)_

De la 4-hydroxy-4-(2-méthoxyphényl)pipéridine (2 g, formule IVc dans laquelle R = 2-MeO - préparée comme indiqué ci-dessous) ; de la 8-/-4-(1-bromobutyl)_/-8-azaspiro/ 4.5_7décane-7,9-dione (2,4 g, Ilia) ; du K2CO-3 35 (2,3 g) ; et du Kl (0,15 g) ont été mélangés dans 80 ml d'acétonitrile et chauffés au reflux pendant 18 heures.

Le mélange réactionnel a été filtré encore chaud et le filtrat a été concentré sous vide en donnant un résidu qui * 14 a été dissous dans 70 ml de CHC13. La solution chloroformique a été lavée deux fois avec 50 ml d'eau, déshydratée sur MgSO^, filtrée et concentrée en une huile (3,7 g). La transformation de l'huile en chlorhydrate (éthanol et 5 HCl dans l'éther) et la recristallisation dans l'éthanol ont donné un rendement de 73 % de produit fondant à 246-248°C.

Analyse : C % H % N S

Calculé pour C25H36N2°4.HCl : 64,58 8,03 6,03 10 Trouvé : 64,33 7,82 6,02 RMN (DMSO-d6) : 1,56 (14,m) ; 2,64 (4,s) ; > 3,10 (8,m) ; 3,68 (2,m) ; 3,84 (3,s), 5,30 (1,1s) ; 7,09 (3,m) ; 7,54 (1,m) ; 10,80 (1,1s).

IR (KBr) : 755, 1120, 1238, 1350, 1430, 1672, 15 1720, 2710, 2930 et 3300 cm"1.

EXEMPLE 5 ''Chlorhydrate de 8-/~4-(4-/ 4-chlarophényl_/-1,2,3,6-tétra-hydropyridine-1-yl)butyl_7-8-azaspiro/—4.5_7décane-7,9-dione 20 (Ib ; n = 4, A = butyle, B = 4-chlorophényle)_

Du chlorhydrate de 8-/""4-(4-/~4-chlorophényl)- 4-hydroxy-1-pipéridinyl)butyl_7“8-azaspiro/—4.5_7décane-7,9-dione (II, 2g) a été ajouté par portions à un milieu réactionnel sous agitation comprenant 2 g de P2°5 dans 25 10 ml de H^PO^. Lorsque l'addition a été terminée, le * mélange sous agitation a été chauffé à 170° et maintenu à cette température pendant 3 heures. Après refroidissement et repos à la température ambiante pendant 12 heures, le mélange réactionnel a été hydrolysé, tout en étant 30 maintenu froid à l'aide d'un bain de glace, en utilisant 10 ml d'eau. Le mélange hydrolysé a été rendu basique au moyen d'une solution saturée de Na2COg et extrait à l'éther. La phase d'extraction à l'éther a été déshydratée (MgSO^) et concentrée en donnant une huile résiduelle qui 35 a été convertie en le chlorhydrate au moyen d'une solution éthanolique diluée de HCl. L'addition d'éther a provoqué la précipitation de matière solide qui a été recueillie par filtration et séchée en donnant 0,5 g de produit (26 %) « 15 fondant à 222-224°C.

Analyse : C % H % N %

Calculé pour C24H31C1N202.HC1 : 63,86 7,15 6,21

Trouvé : 63,52 7,18 6,10 5 RMN (DMSO-dg) : 1,52 (12,m) ;2,64 (4,s) ; 3,12 (6,m) ; 3,67 (4,m) ; 6,19 (1,m) ; 7,45 (4,m) ; 11,35 (1,1s).

IR (KBr) : 810, 1125, 1355, 1670, 1723, 2580 et 2955 cm ^.

EXEMPLE 6 » — 10 Chlorhydrate de 8-/—4-(4-/~4-chlorophényl_7-4-hydroxy-1-pipéridinyl) butyl_7“8-azaspiro/—4.5__7décane-7,9-dione (Ilb ; n = 4, A = butyle, B = 4-chlorophényle)_

De la 4-(4-chlorophényl)-4-hydroxypipéridine (4 g, formule IVb dans laquelle R = 4-C1 - préparée comme 15 indiqué ci-dessous) ; du composé Ilia (5,7 g) et de la triéthylamine (1,9 g) ont tous été dissous dans 50 ml î d'éthanol et la solution a été chauffée à 150°C dans un récipient réactionnel fermé, pendant 6 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel a été concentré 20 en un résidu et partagé entre du chloroforme et de l'hydro-xyde de sodium 1M. La phase chloroformique a été séparée, déshydratée sur MgSO^ et concentrée en donnant 18,6 g d'un résidu ressemblant à une graisse. Cette matière a été dissoute dans de l'éthanol et acidifiée avec HCl dans 25 l'éther. On a obtenu par filtration 6,9 g de chlorhydrate fondant à 242-244°C (décomposition).

Analyse : C % H % N %

Calculé pour C24H33C1N203.HC1.1/4H20 : 61,41 7,31 5,97 30 Trouvé ·. 60,88 7,34 5,88

Claims (7)

1. Un composé choisi dans le groupe comprenant un composé de formule (I) : QCfO '0

10 I - dans laquelle : n est le nombre entier 4 ou 5 ; A est une chaîne alkylénique droite divalente 15 de 2 à 5 atomes de carbone ; B est un groupe de formule : i dans laquelle R est l'hydrogène, un radical alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy inférieur 25 ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou un halogène ; * et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceuti- quement acceptables.

2. La 8-/~4-(4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyri-dine-l -yl) butyl_7-8-azaspiro/ 4.5_7décane-7,9-dione (la), 30 la 8-/~4-(4-/—4-chlorophényl_7-1f2,3,6-tétrahydropyridine- 1-yl)butyl_/-8-azaspiro/~4.5_Tdécane-7,9-dione (Ib) ou la 8~J_ 4-(4-/ 2-méthoxyphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine-1-yl)butyl_7-8-azaspiro/~4.5_7décane-7,9-dione (le) ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de 35 ces composés suivant la revendication 1.

3. Composition pharmaceutique destinée à produire un effet tranquillisant chez un mammifère psychotique ou névrosique, qui comprend une dose tranquillisante, « . . 17 efficace,non toxique de 0,01 à 40 mg par kg de poids corporel dudit mammifère, d'un composé suivant la revendication 1, destinée à être administrée par voie orale ou parentérale.

4. Composition pharmaceutique sous la forme posologique unitaire apte à l'administration systémique à un mammifère, caractérisée en ce qu'elle comprend un support pharmaceutique et une quantité d'un composé suivant la revendication 1 correspondant à une dose non 10 toxique efficace de 0,01 à 40 mg par kg de poids corporel ( dudit mammifère.

5. Composé,caractérisé en ce qu'il répond à la formule (II) : "OcKX O II 20 dans laquelle n, A et B ont les définitions données dans la revendication 1.

6. La 8-/ 4- (4-/ 4-chlorophényl_/-4-hydroxy-1-25 pipéridinyl)butyl_7-8-azaspiro/~4.5_7décane-7,9-dione (Ilb) ou la 8-/~’4-(4-hydroxy-4-7_2-méthoxyphényl_/-1-pipéridinyl)-butyl_/-8-azaspiro/~4.5_7décane-7,9-dione (Ile) ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé suivant la revendication 5.

7. procédé de préparation d'azâspiroalcanediones de formule : -©ck> 0 ‘ · 18 t * dans laquelle n est un nombre entier égal à 4 ou 5, A est un radical alkylène divalent à chaîne droite contenant 2 à 5 atomes de carbone, B est un groupe de formule : 1 où R est l'hydrogène, un radical alkyle inférieur ayant 10 1 à 4 atomes de carbone ou un halogène, par réaction d'une • tétrahydropyridine ou de son précurseur, de formule : 15 i dans laquelle Y est l'hydrogène, un groupe H2NA-, XA- ou (CH2)n=, où A, n et Y ont les définitions données ci-dessus, 20 et Z est un groupe 4-hydroxy (dans le cas du précurseur) ou bien Z est une double liaison en position 3,4, avec un dérivé d'acide spiroglutarique de formule : "Od: dans laquelle n a la définition donnée ci-dessus et W 30 représente O lorsque Y est H2NA- ou bien W représente NH : lorsque Y est XA-, ou bien W représente (CH9) =, ou bien W représente NAX lorsque Y est l’hydrogène, dans un milieu liquide organique inerte à une température élevée, mais lorsque les composés intermédiaires de type précurseur de 35 la formule : <y 4 19 mentionnée ci-dessus sont utilisés comme corps réactionnels, le procédé comprend en outre une opération de déshydratation. 4 «