MC2022A1 - Derives d'acides amines - Google Patents

Derives d'acides amines

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MC2022A1
MC2022A1 MC892037A MC2037A MC2022A1 MC 2022 A1 MC2022 A1 MC 2022A1 MC 892037 A MC892037 A MC 892037A MC 2037 A MC2037 A MC 2037A MC 2022 A1 MC2022 A1 MC 2022A1
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MC
Monaco
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cyclohexylmethyl
methyl
hydrogen
alkyl
propionamide
Prior art date
Application number
MC892037A
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English (en)
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Branca Quirico
Neidhart Werner
Ramuz Henri
Stadler Heinz
Wostl Wolfgang
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Description

1
La présente invention concerne des dérivés d'acides aminés. En particulier, elle concerne des dérivés d'acides aminés de formule générale pyrazol-3-yle, thiazol-4-yle, thién-2-yle ou t-butoxy, R-* isobutyle, cyclohexylméthyle ou benzyle, R4 et R^ représentent indépendamment l'un de l'autre chacun un hydrogène, un alcanoyle éventuellemenr mono- ou polysub-10 stitué par amino, monoalcoylamino, dialcoylamino, alca-noylamino, alcanoyloxyamino, carboxy, alcoxy ou hydro-xy ou un groupe protecteur de 0 ou ensemble un groupe protecteur de 0 cyclique, représente l'un des groupes
R1 O R3 OR5
où r! représente un hydrogène ou un méthyle, R^ éthyle, 5 propyle, isopropyle, imidazol-2-yle, imidazol-4-yle,
R
9
-C - D
et
C-R
10
(a)
11
(b)
2
et A l'un des groupes i13
N§ et
,12 f
R \ v> w -Y-Z (d)
où D représente un groupe méthine ou un atome d'azote, R7 représente un al.coyle, aryle ou arylalcoyle, R8 représente un hydrogène, alcoyle, aryle ou arylalcoyle, 5 ou R7 et R® représentent ensemble avec les deux atomes qui les relient, un aryle, hétéroaryle, cycloalcényle ou hétérocycloalcényle, R^ représente un hydrogène ou un alcoyle et R^O et R^ représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un alcoyle, aryle, arylalcoyle, 10 cycloalcoyle ou le groupe
-ch2-x-r14
(e)
ou ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un cycloalcoyle ou un hétérocycloalcoyle, avec cette précision que si R^ représente un alcoyle, R^O et R^ représentent également un alcoyle, la ligne pointillée 15 peut représenter une liaison supplémentaire, R^2 représente un phényle, un phényle substitué, un benzyle ou un naphtyle, et R^3 représente un hydrogène, alcoxycarbo-nylalcoyle, alcoylcarbonylalcoyle, cycloalcoylcarbonyl-alcoyle, hétérocycloalcoylcarbonylalcoyle, arylcarbonyl-20 alcoyle, aminocarbonylalcoyle, aminocarbonylalcoyle substitué, alcoxycarbonylhydroxyalcoyle, alcoylcarbonyl-hydroxyalcoyle, cycloalcoylcarbonylhydroxyalcoyle, hété-
3
rocycloalcoylcarbonylhydroxyalcoyle, arylcarbonylhydro-xyalcoyle, aminocarbonylhydroxyalcoyle, aminocarbonylhydroxyalcoyle substitué, dialcoxyphosphoroxyalcoyle, diphényloxyphosphoroxyalcoyle, arylalcoyle, alcoxycar-5 bonylamino, arylalcoxycarbonylaraino, alcoylthioalcoyle, alcoylsulf inylalcoyle ou alcoylsulfonylalcoyle, avec cette précision que ne peut pas représenter un alco-
xycarbonylamino ou un arylalcoxycarbonylamino lorsque r!2 représente un phényle, benzyle ou a-naphtyle, Y re-10 présente le radical bivalent et relié par son N terminal à Z, d'une phéûvlalanine, cyclohexylalanine, tyrosine, 0-méthyl-tyrosine, «i-napht„y.lalanine ou homophénylalanine, éventuellement N- et/ou «tf-méthylées, Z représente acyle, X un atome d'oxygène ou de soufre ou 15 le groupe -NH- et R^ un hydrogène, alcoyle, cycloalcoyle, arylalcoyle, cycloalcoylalcoyle, alcoylcarbo-nyle, arylcarbonyle ou arylalcoylcarbonyle,
sous forme de diastéréomères opitequement purs, mélange de diastéréomères, racémates diastéréomères ou mélanges 20 de racémates diastéréomères ainsi que les sels pharma-ceutiquement acceptables de ces composés.
Ces composés sont nouveaux et se caractérisent par des propriétés pharmacodynamiques intéressantes.
L'invention a pour objet les composés de for-2 5 mule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables en tant que tels et pour application comme substances actives thérapeutiques, la préparation de ces composés ou encore les médicaments qui les contiennent et la préparation de tels médicaments, ainsi que l'application de 30 composés de formule I et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour combattre ou prévenir la maladie, ou améliorer la santé, en particulier pour combattre
4
ou prévenir l'hypertension artérielle et l'insuffisance cardiaque.
L'expression "alcoyle" - seule ou en combinaison - utilisée dans la présente description désigne 5 des radicaux hydrocarbonés saturés à chaîne droite et ramifiée ayant de 1 à 8, de préférence de 1 à 4, atomes de carbone, comme méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, t-butyle, pentyle, hexyle etc. L'expression "alcoxy" désigne des groupes 10 alcoyléther, ou l'expression "alcoyle" a la signification donnée ci-dessus, comme méthoxy, éthoxy, propoxy, iso-propoxy, butoxy, isobutoxy, sec.-butoxy, t-butoxy, etc. L'expression "cycloalcoyle désigne des radicaux hydrocarbonés cycliques saturés avec 3 à 8, de préférence 15 de 3 à 6, atomes de carbone, comme cyclopropyle, cyclo-butyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc. L'expression "alcanoyle" - seule ou en combinaison - désigne le radical acide d'un acide alcanoïque à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 8, de préférence de 1 à 4, atomes 2Q de carbone comme formyle, acétyle, propionyle, butyryle, valéryle, isovaléryle etc. L'expression "hétérocycloal-coyle" désigne de manière analogue des radicaux hydrocarbonés cycliques saturés à 3 à 8 chaînons, de préférence 5 ou 6 chaînons, où un ou deux groupes méthylène 2 5 sont remplacés par un ou deux atomes d'oxygène', de soufre ou éventuellement par des atomes d'azote substitués par alcoyle, phénylalcoyle, alcoylcarbonyle ou alcoyl-carbonyloxy, comme pipéridinyle, pyrazinyle, N-benzyl-pyrazine, morpholinyle, N-méthylpipéridinyle, N-benzyl-30 morpholinyl, etc. L'expression "cycloalcényle" concerne un radical hydrocarboné non saturé avec de 3 à 8,de
5
préférence de 3 à 6, atomes de carbone, comme 1-cyclo-hexényle, 1,4-cyclohexadiényle, etc. L'expression "hétérocycloalcényle" concerne de manière analogue des radicaux hydrocarbonés cycliques non-saturés à 3 à 8 chaî-5 nons, de préférence à 5 ou 6 chaînons, où un ou deux groupes méthylène sont remplacés par un ou deux atomes d'oxygène ou de soufre ou éventuellement par des atomes d'azote éventuellement substitués par un alcoyle, phénylalcoyle, alcoylcarbonyle ou alcoylcarbonyloxy, comme 10 dihydropyranyle, dihydropyridyle, dihydrothiényle, etc. L'expression "aryle" désigne un radical hydrocarboné aromatique mono- ou bicyclique éventuellement mono- ou polysubstitué par un alcoyle, alcoxy, alcoylcarbonyloxy, amino, alcoylamino, djalcoylamino, alcoylcarbonylamino, 15 hydroxy, halogène,tri fluorométhyle ou nitro et ayant de 6 à 14 atomes de carbone, comme phényle, a- ou 3-naphtyle, indényle, anthryle ou phénanthryle, etc. L'expression "hétéroaryle" désigne un radical hydrocarboné aromatique mono- ou bicyclique éventuellement sub-20 stitué sur un atome d'azote par un alcoyle, phényle ou phénylalcoyle et/ou sur un ou plusieurs atomes de carbone par un alcoyle, phényle, phénylalcoyle, halogène, hydroxy, alcoxy, phénylalcoxy ou oxo et partiellement saturé, où un ou plusieurs atomes de carbone sont rem-25 placés par un à deux atomes d'azote, et/ou un atome d'oxygène ou de soufre, comme pyrrolyle, furyle, thié-nyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, thiazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyridinyle, indolyle, quinoléyle, isoquinoléyle, quinoxalinyle, B-carbolinyle ou un dérivé 30 benzocondensé cyclopenta-, cyclohexa- ou cycloheptacon-densé de ces corps p. ex. 2- ou 3-pyrrolyle, phénylpyr-rolyle, phénylpyrrolyle, p. ex. 4- ou 5-phényl-2-pyrro-lyle,
6
2-furyle, 2-thiényle, 2-imidazolyle, 2-, 3- ou 4-pyridyle, 2-, 3- ou 5-indolyle, 2-indolyle substitué, p. ex. 1-méthyl-, 5-méthyl-, 5-méthoxy-, 5-'bcnzy]oxy, 5-chloro ou 4,5-diméthyl-2-indolyle, l-benzyl-2-mdolyle, 5 l-benzyl-3-indolyle, 4,5,6,7-tétrahydro-2-indolyle, cyclo-hepta[bj-5-pyrrolyle, 2-, 3- ou 4-quinoléyle, 4-hydroxy-2-quinoléyle, 1-, 3- ou 4-isoquinoléyle, 1-oxo-l,2-di-hydro-3-isoquinoléyle, 2-quinoxalinyle, 2-benzofuranyle,
2-benzoxazolyle,2-benzthiazolyle, benz[e1indol-2-yle,
10 B-carbolin-3-yle, etc. l'expression "arylalcoyle" désigne des groupes alcoyle à chaîne droite ou ramifiée,
où un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par des groupes aryle , comme benzyle, diphénylméthyle, trityle, a- ou 0-naphtylméthyle, 2-phényléthyle, 3-phényl-15 2-propyle, 4-phényl-3-butyle, 2-(a ou B-naphtyl)éthyler
3-a-naphtyl-2-propyie, 4-a-naphtyl-3-butyle, etc, où le radical aromatique peut à chaque fois être mono- ou polysubstitué comme il est dit ci-dessus. L'expression "phényle substitué" désigne un phényle éventuellement
20 mono- ou polysubstitué par un alcoyle, alcoxy, alcoxycarbonyle, alcoylcarbonyloxy, hydroxy, halogène ou tri-fluorométhyle, comme 4-hydroxyphényle, 4-méthoxyphényle,
4-méthylphényle, 4-chlorophényle, etc. L'expression "amino substitué" désigne un groupe amino mono- ou di-
25 substitué par un alcoyle, arylalcoyle, alcoylcarbonyle, alcoxycarbonyle ou arylalcoxycarbonyle ou un groupe amino disubstitué par un alcoylène en C3 à C5, et éventuellement substitué par un atome d'azote, un atome de soufre, ou un atome d'azote éventuellement substitué par un al-30 coyle, phénylalcoyle, alcoylcarbonyle ou alcoylcarbonyloxy. L'expression " alcoylène en C3-C6" désigne des rail
7
dicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant de 3 à 6 atomes de carbone, comme triméthylène, propylène, tétraméthylène, pentaméthylène, hexaméthylène, etc. L'expression "acyle" concerne le groupe acyle d'un acide carboxylique, d'un 5 acide carbamique éventuellement N-substitué, d'un acide sulfonique ou d'un acide amidosulfonique éventuellement N-substitué, en particulier d'un acide de ce type ayec les formules partielles Ra-CO-, (Ra)(Ra)N-CO-, Ra-SC>2-, ou (Ra) (Ra)N-S02~, où Ra représente un hydrogè-10 ne, un radical hydrocarboné aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique non substitué ou substitué, saturé, éventuellement fonctionnalisé avec un amino, monoalcoylamino, dialcoylamino, alcanoylamino ou alca-noyloxyamino et ayant jusqu'à 10, de préférence 6, ato-15 mes de carbone, un radical hydrocarboné aromatique, hé-téroaromatique, aromatique-aliphatique ou hétéroaroma-tique-aliphatique non substitué ou substitué ayant jusqu'à 18, de préférence 10 atomes de carbone ou un hé-térocycle saturé à 5 ou 6 chaînons non substitué ou sub-20 stitué. L'expression "groupe protecteur de O" désigne un groupe protecteur séparable avec une base ou de préférence avec un acide, comme le radical tétrahydropyra-nyle ou méthoxyméthyle , un radical alcoycarbonyloxyméthyl-ou alcoxycarbonyloxyméthyJe . Comme exemples de groupes 25 de "groupes protecteurs de O cycliques" il faut citer les acétals et cétals, comme le cétal de l'acétone ou l'acétal du pivalinaldéhyde ou du benzaldéhyde.
Un radical hydrocarboné non substitué ou substitué, saturé, aliphatique, cycloaliphatique ou cyclo-30 aliphatique-aliphatique Ra est de préférence un alcoyle, mono-, di- ou tricycloalcoyle ou cycloalcoylalcoyle non
8
substitué ou substitué. "Alcoyle substitué" désigne un radical alcoyle1 dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène peuvent être substitués par un hydroxy, alcoxy, alcoylcarbonyloxy, halogène, amino ou oxo où les substituants ne sont en position 1 du radical alcoyl-que lorsque celui-ci est présent dans la formule partielle Ra-CO-.
Comme exemples d'alcoyles substitués, on peut citer 2-hydroxyéthyle, méthoxyméthyle, 2-méthoxyéthy-le, acétoxyméthyle, 2-acétoxyéthyle, chlorométhyle, bromométhyle, 2-chloro- ou 2-bromoéthyle, 2-oxopropyle, 2-oxobutyle.
L'expression "bicycloalcoyle" désigne des radicaux hydrocarbonés saturés bicycliques ayant de 5 à 10, de préférence 6 à 9, atomes de carbone, comme bicyclo-[3.1.0]hex-l-yle, bicyclo[3.1.0]hex-2-yle, bicyclo[3.1.0]hex-3-yle, bicyclo[4.1.0]hept-l-yle, bicyclo[4.1.0]hept-l-yle, bicyclo[4.1.0]hept-4-yle, bicyclo[2.2.1]hept-2-yle, bicyclo-[3.2.1]oct-2-yle, bicyclo[3.3.0]oct-3-yle, bicyclo[3.3.1]non-9-yle, a- ou B-décahydronaphtyle etc.
L'expression "tricycloalcoyle" concerne un radical hydrocarboné saturé tricyclique ayant de 8 à 10 atomes de carbone, comme 1-adamantyle.
Comme exemples de cycloalcoylalcoylés, on peut citer cyclopropylméthyle, cyclobutylméthyle, cy-clopentylméthyle, cyclohexylméthyle, etc.
Les radicaux cycloaliphatiques et cycloali-phatique-aliphatiques mentionnés peuvent être substitués par les mêmes substituants comme alcoyle.
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Un radical hydrocarboné aromatique ou aromati-que-aliphatique éventuellement substitué est par exemple un aryle ou arylalcoyle non substitué ou substitué.
Dans un radical hydrocarboné hétéroaromatique 5 ou hétéroaromatique-aliphatique, 1'hétérocycle est mono-, bi- ou tricyclique et contient de 1 à 2 atomes d'azote et/ou un atome d'oxygène ou un atome de soufre et est relié avec un de ses atomes de carbone du noyau avec le groupe -C0-, >N-CO-, -SO2 ou >N-SC>2. Comme exemples 10 de tels radicaux hydrocarbonés hétéroaromatiques, on peut citer pyrrolyle, furyle, thiényle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, thiazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, indolyle, quinoléyle, isoquinoléyle, quinoxalinyle, B-carbolinyle ou un dérivé benzoconden-15 sé cyclopenta-, cyclohexa- ou cyclohepta-condensé de ces radicaux. Le radical hétéroaromatique peut être substitué sur un atome d'azote par un alcoyle, phényle, ou phénylalcoyle, p. ex. benzyle, et/ou sur un ou plusieurs atomes de carbone par un alcoyle, phényle, 20 phénylalcoyle, halogène, hydroxy, alcoxy, phénylalcoxy ou oxo et être partiellement saturé. Comme exemples de tels radicaux hétéroaromatiques, on peut citer 2-ou 3-pyrrolyle, phénylpyrrolyle, p. ex. 4- ou 5-phényl-2-pyrrolyle, 2-furyle, 2-thiényle, 2-imidazolyle, 2-, 25 3- ou 4-pyridyle, 2-, 3- ou 5-indolyle, 2-indolyle substitué, p. ex. 1-méthyl-, 5-méthyl-, 5-méthoxy-, 5-benzyloxy-, 5-chloro- ou 4,5-diméthyl-2-indolyle, 1-ben-zyl-2-indolyle, l-benzyl-3-indolyle, 4 ,5 ,6 ,7-tétrahydro-2-indolyle, cyclohepta[b]-5-pyrrolyle, 2-, 3- ou 4-30 quinoléyle 4-hydroxy-2-quinoléyle, 1-, 3- ou 4-isoqui-noléyle, 1-oxo-l,2-dihydro-3-isoquinoléyle, 2-quinoxa-
10
linyle, 2-benzofuranyle, 2-benzoxazolyle, 2-benzthia-zolyle, benz[e]indol-2-yle, 8-carbolin-3-yle, etc.
Comme exemples de radicaux hydrocarbonés hété-roaromatiques-aliphatiques, on peut citer 2- ou 3-pyrro-lylméthyle, 2-, 3- ou 4-pyridylméthyle, 2-(2-, 3- ou 4-pyridyl)éthylef 4-imidazolylméthyle, 2-(4-imidazolyl) éthyle, 2-indolylméthyle, 3-indolylméthyle, 2-(3-indolyl) éthyle, 2-quinolylméthyle, etc.
Un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons a au moins un atome de carbone, de 1 à 3 atomes d'azote, et éventuellement un atome d'oxygène ou de soufre comme chaînon et est relié avec un de ses atomes de carbone du noyau avec le groupe -CO-, >N-CO-, -SO2- ou >N-S02~. L'hétérocycle peut être substitué sur un de ses atomes de carbone ou sur un atome d'azote du noyau par un alcoyle, p. ex. méthyle ou éthyle, phényle ou phénylalcoyle, p. ex. benzyle, ou sur un de ses atomes de carbone par un hydroxy ou oxo et/ou être benzocondensé sur deux atomes de carbone voisins. Comme exemples de tels hétéro-cyles, on peut citer pyrrolidin-3-yle, 4-hydroxypyrroli-din-2-yle,5-oxopyrrolidin-2-yle, pipéridin-2-yle, pipé-ridin-3-yle, l-méthylpipéridin-2-yle,1-méthylpipéridin-3-yle, l-méthylpipéridin-4-yle, morpholin-2-yle, morpho-lin-3-yle, thiomorpholin-2-yle, thiomorpholin-3-yle, 1, 4-diméthylpipérazin-2-yle, 2-indolinyle, 3-i'ndolinyle, 1,2,3,4-tétrahydroquinol-2-, -3- ou -4-yle, 1,2,3,4-tétrahydroisoquinol-1-, -3- ou -4-yle, 1-oxo-l,2,3,4-tétrahydroisoquinol-3-yle, etc.
L'expression "sels pharmaceutiquement acceptables" comprend les sels formés avec des acides inorganiques ou organiques, comme l'acide chlorhydrique,
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l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfu-rique, l'acide phosphorique, l'acide citrique, l'acide formique, l'acide maléique, l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfoni-5 que, l'acide p-toluènesulfonique, etc. Ces sels peuvent être préparés simplement en considérant l'état.de la technique et en tenant compte de la nature du composé à transformer en un sel par tout spécialiste.
Les composés de formule I possèdent au moins 10 trois atomes de carbone asymétriques et se présentent donc sous forme de diastéréomères optiquement purs, de mélanges de diastéréomères, de racémates diastéréomères ou de mélanges de racémates diastéréomères. L'invention comprend toutes les formes. Les mélanges de diastéréo-15 mères, les racémates diastéréomères ou les mélanges de racémates diastéréomères peuvent être dédoublés selon les procédés habituels, p. ex. par chromatographie sur colonne, chromatographie en couche mince, HPLC (chromatographie en phase liquide haute performance), etc. 20 On préfère les composés de formule I où r!
représente un hydrogène, R2 représente de préférence un imidazol-2-yle, imidazol-4-yle ou thiazol-4-yle, de façon toute préférée un imidazol-4-yle. En outre, on préfère les composés de formule I où R^ représen-25 te un cyclohexylméthyle. R4 et R^ représentent indépendamment l'un de l'autre de préférence chacun un hydrogène ou un alcanoyle éventuellement monosubstitué par un méthoxy ou ensemble l'acétal du pivalinaldéhyde, de manière toute préférable, chacun un hydrogène. Sont éga-30 lement préférés les composés de formule I où R^ représente le groupe (b). On préfère également les composés de
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formule I où A représente le groupe (c). La signification préférée de est hydrogène. R^-0 et R^ représentent de préférence chacun un alcoyle ou ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cyclo-5 alcoyle, de préférence un méthyle, éthyle, cyclopropyle ou cyclobutyle. R^2 représente de préférence un phényle ou un phényle substitué, de préférence un phényle. La signification préférée de R13 est alcoylcarbonyl-alcoyle ou alcoylsulfonylalcoyle, de préférence alcoy-10 le en C]_ à C4-carbonylméthyle ou alcoyle en C]_ à C4-
sulfonylméthyle. Si A représente le groupe (d), on pré-rère les composés de formule I où Y représente le radical bivalent de la phénylalanine relié à z par son N terminal. z représente de préféren-
15 ce le groupe Ra-C0-, où Ra représente un radical hydrocarboné aliphatique saturé éventuellement substitué avec jusqu'à 10 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné hétéroaromatique éventuellement substitué ayant jusqu'à 18 atomes de carbone, tout particuliè-20 rement le groupe Ra-CO- où Ra représente un radical hydrocarboné aliphatique saturé ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ou un radical hétéroaromatique ayant jusqu'à 10 atomes de carbone.
D'après ce qui précède, il suit que l'on pré-2 5 fère tout particulièrement les composés de formule I où r! représente un hydrogène, R2 un imidazol-4-yle, R3 un cyclohexylméthyle, R4 et R^ chacun un hydrogène, R® le groupe (b), R^ un hydrogène, R^O et R^ chacun un méthyle ou un éthyle, ou ensemble avec l'atome de 30 carbone auquel ils sont liés un cyclopropyle ou un cyclobutyle, R-*-2 représente un phényle et R^3 un alcoyle en Ci à C4~carbonylméthyle ou un alcoyle en C]_ à C4-
"tl
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suifonylméthyle.
Des composés de formule I particuliers sont ceux où R-1- représente un hydrogène, R2 un propyle, imidazol-2-yle, imidazol-4-yle, thiazol-4-y1 a, thién-2-yle ou t-butoxy, R3 représente un cyclohexylméthyle, R4 et r5 indépendamment l'un de l'autre chacun un hydrogène, un alcanoyle éventuellement monosubstitué par un dialcoylamino, carboxy ou alcoxy ou ensemble un groupe protecteur de 0 cyclique, R^ le groupe (a) ou (b), A le groupe (c) ou (d), D un groupe méthine, R7 un alcoyle, R® un hydrogène ou un alcoyle, ou R7 et R8 ensemble avec les deux atomes qui les relient un aryle, hétéroaryle ou cycloalcényle, R^ représente un hydrogène ou un alcoyle, R^-0 et R-^ représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un alcoyle ou le groupe (e) ou ensemble avec l'atome de car bone auquel ils sont liés un cycloalcoyle ou un hétéro cycloalcoyle, R12 un phényle, phényle substitué, benzyle ou naphtyle, R^3 un alcoylcarbonylalcoyle, hétéro cycloalcoylcarbonylalcoyle, alcoylcarbonylhydroxyal-coyle, dialcoxyphosphoroxyalcoyle, arylalcoyle, alcoyl suifinylalcoyle ou alcoylsulfonylalcoyle, Y représente le radical bivalent de la phénylalanine relié à Z
par son N terminal, Z représente un acyle, X un
14
atome d'oxygène et R un hydrogène ou un arylalcoyle.
Des composés de formule I tout particuliers sont ceux où R^ représente un hydrogène, R2 un imida-zol-2-yle, imidazol-4-yle ou thiazol-4-yle, de façon toute préférable un imidazol-4-yle, R3 représente
14
un cyclohexylméthyle, R4 et indépendamment l'un de l'autre chacun un hydrogène, un alcanoyle éventuellement monosubstitué par un méthoxy ou ensemble l'acétal du pivalinaldéhyde, de façon toute préférable chacun 5 un hydrogène, R® représente le groupe (b), A le groupe (c), R^ un hydrogène, R^O et R^ indépendamment l'un de l'autre chacun un alcoyle ou ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycloalcoyle, de façon toute préférable un méthyle, éthyle, cyclopropyle 10 ou cyclobutyle, R^2 représente un phényle ou un phényle substitué, de préférence un phényle, et R^3 représente un alcoylcarbonylalcoyle ou un alcoylsulfonylalcoyle, de préférence un alcoyle en C]_ à C4-carbonylméthyle ou un alcoyle en C]_ à C4~sulfonylméthyle. 15 Comme composés de formule I particulièrement préférés, on peut citer :
(S ) -N-[(1S,2R.3RS )- l-(CyclohexyIméthy1)-4-éthy1-2,3-d ihyd r oxyhexyi]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyL-2-oxobutyi)-hydrocinnamamido]imidazo le-4-propionamide ; 20 (S)-N-[(lS,2R,3S)-3-Cyclohexyl-l-(cyclohexylméthyL)-2,3-d ihyd roxypropy1]- a - [ ( R)-a-(3,3-dimêthyl-2-oxobuty L)hydroc innamamido]imida zo le-4-propionamide ; (S)-N-[(1S,2R,3S)-1-(CyclohexyIméthyI)-2.3-d ihydroxy--4-méthylpentyl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-25 2-oxobutyl ) h-ydr oc innamamido ] imidazo le-4-propionamide ; (S)-a-[(S)-a-[(t-ButylsuLfonyl)méthyl]hydro-cinnamamido]-N-[(lS,2R,3S)-1~(cyclohexyIméthy1)-2,3-dihydroxy-3-phénylpropyl]imidazole-4-propionamide ; (S)-a-[(S)-a-[(t-Butylsulfonyl)méthyl]hyd r o-30 cinnamamido]-N-[(lS,2R.3R)-l-(cyclohexylméthyl)-
2 , 3-dihydroxy-3-phényLpropyl ] imidazo]e-4-propionamide ;
15
(S)-a-[(S)-a-[(t-Butylsulfony1)méthy1]hydro-cinnamamido ] -N - [ ( 1S , 2R, 3RS ) -1- ( cyclohexyIméthy 1 ) - 2 . 3 -d i hyd roxy- 4,4-diméthylpentylJimidazo le-4-propionamide ; (S)-a-[(S)-a- [ ( t-Butylsulfony1)méthy1)hydro -
5 cinnamamido]-N-[(1S.2R, 3S)-l-(cyclohexyIméthy1)-2,3-dihydcoxy-4-méthylpentyl]imidazo le-4-propionamlde ? (S)-a-[(S)-a-[(t-Butylsulfonyl)méthylJ hydro-c innamamido]-N-[(lS,2R,3S)- 3-cyclohexy1-1-(cyclohexyI -méthy1)-2,3-dihydroxypropy1]imidazole-4-propionamide ;
10 D'autres composés de formule I tout particuliè
rement préférés sont :
(S)-a-((S)-a-((t-Butylsulfonyl)méthyl]hydro-cinnamamido]-N-[(1S.2R,3RS)-l-(cyclohexyIméthy 1 )-2,3 -dihydroxy-3-(2-furyl)propyl]imidazole-4-propionamide ;
15 (S)-N-[(1S,2R.3R ou S)-1-(CyclohexyIméthy1 )-2 , 3-dihydroxy-3-[(R ou S)-tétrahydro-2-fury1]propy 1 ] a-[(R)-a- (3,3-dimethyl -2-oxobutyl)hydroc i nnamam idoJ-imidazole-4-propionamide ;
(S ) - a-{(S)-a- [(t-Butylsulfonyl)methyl]hydro-
? n cinnamamidoJ-N-[(1S.2R, 3R ou S . Z)- 1-(cyc1ohexyIméthy1)-2,3-dihydroxy-4-méthyl - 4-hexényl]imidazo le-4-propionamide.
D'autres composés de formule I particulièrement préférés sont : (S ) -N-[(1S,2R,3S)-1-(CyclohexyLméthy1)-3-cyclopropyl-
2 5 2, 3-dihydroxypropyl]-a-[(S)-a-[(morpholinocarbonyl)-méthylJ hydroc innamamido]imidazole-4-propionamide ; (S)-a-[(S)- a-[(t-Butylsulfonyl)méthylJ-l-naphthalin-propionamido J-N-[(1S,2R.3S)-1- ( cyc1ohexylméthyl)-3-cyclopropyl- 2,3-dihydroxypropyl Jimidazo ls-4-propionamide;
30 (S)-a-[(S)-2-C(t-Butylsulfonyl)méthyl]-4-phénylbutyra-mido]-N-[(ls,2R,3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl— 2 , 3-dihydroxypropyl ] imidazo le-4-propionamide ;
16
(S)-a-[(R)-a-[(t-Butylsulfonyl)raéthyl]hydrocinnama-midoJ-N-[(LS,2R,3S)-l-(cyclohexylmé ch y1)-3-cyclopropyl-2 , 3-d ihydr oxypropy 1J imida zo le-.4-propionamide ;
(S)-N-[(S)-1-[(2R ou S,4R,5S)-2-t-Butyl-5-isopropyl-l,3-dioxolan-4-yl]-2-cyclohexyléthylj[(S)[(t-butylsulfony1)-méthy1]hydrocinnamamidojimidazole-4-propionamide ;
(lR.2S)-l-[c S)-1-c[N-[(S)-a-[(t-Butylsulfonyl)méthyl]-
cinnamoy1]-L-histidyl]amino]-2-cyclohexy1éthyl]-2-cyclo-pr opy léthy lèntbis (méthoxyace ta te).
Comme composés de formule I tout particulièrement préférés, on peut citer :
(S)-N-[(1S, ,3 S)-1-(Cyclohexy1methyl)- 3-cyclopropy1-2 , 3 - d ihydr oxypr opy 1 ] - a -•[(R)-a-(3,3-di méthy 1-2-oxo-buty1)hydroc innamamido]imidazo le-4-propionamide; (S)-a-[(S)-a-[( t-Butylsulfony1)méthy1]hydro-cinnamamido]-N-[(lS,2R.3S)-l-(cyclohexylméthyl)- 3-cyclo-propy 1 -2,3-d ihyd roxypropyl]imidazo le-4-propionamide ; (S)-a-[(S)-a-[(t-Butylsulfonyl)méthylJhydrocinnamamido ]-N-[(1S,2R, 3S)-3-cyclobutyl-1-(cyc lohexy1 -méthy1)-2.3-dihydroxypropy1]imidazole-4-propionamide ; (S)-N-[(S)-1-[(4R,5S)-2-t-Butyl-5-cyclopropyl-l,3-dioxo-lan-4-yl]-2-cyclohexyléthyl] -«<- [ (S )-*<.-[ (t-butyl-sulfonyl)méthy1]hydrocinnamamido]imidazole-4-propionamide;
(1S,2R)-[ ( S ) -1 — C ( S ) - a- [ (S)-a- [ ( t-Butylsulf ony 1 •) -methyl]hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamido]-2-cyclohexy 1 éthyl ]-l-isopropyIé thylevntbis (méthoxyacéta œ )j (S ) -a-[(S)-a-[(t-Butylsulfonyl)méthy1]hydro-cinnamamido]-N-[(1S,2R. 3S)-l-(cyclohexyIméthy l)-3-cyclo-pentyl-2, 3-dihydroxypropyl ] imidazo le-4-propionamide j ( S ) - a ( ( S ) - a- ( (t-Butylsulfonyl)méthyl] hydr o-c innamamido ] — N—[ ( 15 , 2K. 3 5 )—1—( cyc 1 ohexy lmé f. hy 1 ) - 3 -cyclopropyl-2,3-dihydroxypropy1] • 4-thiazolpropionamide ;
17
(S)-a-C(S)-a-[(c-Butylsulfonyl)raethylJ hydrocinnamamido ]-N-[(1S,2S ou R.3S ou R.4SR)- 1 -(cyc lo-hexy Iméthy 1 ) - 2 , 3 . 5- tr ihydr oxypency 1J imidazol - 4-propion-a m i de •
On peut préparer les composés de formule I sous forme de diastéréomères optiquement purs, mélanges de diastéréomères, racémates diastéréomères ou mélanges de racémates diastéréomères ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables,
a) en faisant réagir un composé de formule générale
R1 O R3 OH
V «
11
10 où Rl, R2, r3 et R*> ont la signification donnée ci-dessus, avec un agent acylant donnant le groupe
,12
13
\ •/ \„/
ou
-Y-Z
(d)
où r!2, r!3 Y, Z et la ligne pointillée ont la- signification donnée ci-dessus,
ou
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b) en faisant réagir un composé de formule générale
R3 OH
OH
fil où R3 et R** ont la signification donnée ci-dessus, avec un composé de formule générale
R1 O i n
A/NyC-OH
R2
IV
où Rl R2 et A ont la signification donnée ci-dessus,
5 ou un de leurs dérivés activés, ou c) en faisant réagir un composé de formule I, où R4 et R~* représentent chacun un hydrogène et les autres symboles ont la signification donnée ci-dessus, avec un agent alcanoylant éventuellement mono- ou polysubstitué
10 par un amino, monoalcoylamino, dialcoylamino, alcanoyl-amino, alcanoylocyamino, carboxy, alcoxy ou hydroxy ou avec un agent formant un groupe protecteur de 0, et d) si on le désire en dédoublant un mélange de,racémates diastéréomères en les racémates diastéréomères ou en
15 diastéréomères optiquement purs, et/ou e) si on le désire, en dédoublant un mélange de diastéréomères en les diastéréomères optiquement purs, et/ou f) si on le désire en transformant un
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composé obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable.
L'acylation d'un composé de formule II s'effec tue selon des procédés connus. Les agents acyiants appro priés sont en particulier les dérivés d'acide activé^ 5 comme les esters, esters mixtes, halogénures d'acide et anhydrides d'acide ou les anhydrides d'acide mixte. La réaction est conduite dans un solvant ou mélange de solvants organiques inerte dans les conditions de la réaction à une température comprise entre environ 0°C 10 et la température ambiante. Comme solvants, il faut mentionner en particulier les hydrocarbures aromatiques, comme le benzène, le toluène ou le xylène, les hydrocarbures chlorés, comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, les éthers, comme le diéthyléther, le té-15 trahydrofuranne ou le dioxanne, etc. Si pour l'agent acylant il s'agit d'un dipeptide, la réaction s'effectue dans les conditions réactionnelles habituelles dans la chimie des peptides, c'est-à-dire de préférence en présence d'un agent de condensation comme le HBTU 20 (hexafluorophosphate de O-benzotriazolyl - N,N,N',N1-tétraméthyluronium), le BOP (hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxy-bis-(diméthylamino)phosphonium), le HOBT (N-hydroxybenzotriazole), le DBU (1,8-diaza-bicyclo[5.4.0Iundéc-7-ène),le DCC (dicyclohexylcarbo-25 diimide), l'EDC (chlorhydrate de N-éthyl-N'(3-diméthyl-aminopropyl) carbodiimide, une base de Hunig (éthyl-diisopropylamine), etc. La réaction est conduite en pratique dans un solvant ou mélange de solvants organiques inertes dans les conditions de la réaction 30 à une température comprise entre environ 0 et 50°C, de préférence aux environs de la température ambian
20
te. Comme solvants, il faut mentionner en particulier le diméthylformamide, le chlorure de méthylène, l'acé-tonitrile, le tétrahydrofuranne, etc.
La réaction d'un composé de formule III avec 5 un composé de formule IV s'effectue également selon des procédés connus dans la chimie des peptides, c'est-à-dire dans les mêmes conditions que ci-dessus pour la réaction d'un composé de formule II avec un dipeptide. Comme exemples de dérivés activés d'un composé de formu-10 le IV, on peut citer les halogénures d'acides, anhydrides d'acides, azides d'acides, anhydrides mixtes, esters, esters mixtes, etc.
La réaction d'un composé de formule I, où R4 et r5 représentent chacun un hydrogène avec un agent 15 alcanoylant s'effectue également selon des procédés connus. Les agents alcanoylants appropriés sont les anhydrides et halogénures, de préférence chlorures d'acides alcanoiques. La réaction s'effectue dans un solvant ou mélange de solvants organiques inertes dans 20 les conditions de la réaction à une température comprise entre les environs de la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence aux environs de la température ambiante. La réaction peut être conduite en présence ou en l'absen-2 5 ce d'un agent liant d'acide, comme le carbonate de sodium ou de potassium, la pyridine, la triéthylamine, etc. La réaction d'un composé de formule I, où R4 et r5 représentent chacun un hydrogène, avec un agent formant un groupe protecteur de O, s'effectue également 30 de façon connue. On peut ainsi par exemple préparer les tétrahydropyranyléthers par réaction avec du dihydro-
<>
21
pyrane en présence d'un catalyseur acide, comme l'acide p-toluènesulfonique, etc, et 1'acétonacétal par réaction avec le 2,2-diméthoxypropane en présence d'un catalyseur acide, comme l'acide p-toluènesulfonique.
Les produits de départ de formule II sont nouveaux et font également l'objet de l'invention. On peut préparer ces composés en faisant réagir un composé de formule III avec l'histidine, la leucine, la norleucine, la norvaline, la thiazolylalanine, la thiénylalanine ou la p-butoxvsérine, éventuellement N-méthylées.
Cette réaction s'effectue également selon des procédés connus en chimie des peptides, c'est-à-dire dans les conditions réactionnelles telles que décrites plus haut pour la réaction d'un composé de formule II avec un dipeptide.
Les produits de départ de formule III sont également nouveaux et font l'objet de l'invention. On peut par exemple les préparer en clivant dans un composé de formule générale
R3 OH ?3 ?H
B-HN'^Y^^rs ou B-N R#
OH
i-
0
VI
où B représente un groupe protecteur d'amino, de préférence t-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, et R3 et r6 ont la signification donnée ci-dessus,
le groupe protecteur d'amino et éventuellement simultanément également le groupe protecteur de 0 ou en
22
traitant un composé de formule générale r3 oh hn/v^r6
>—0
o vii où R3 et R® ont la signification donnée ci-dessus,
avec une base.
Le clivage du groupe protecteur de N et
éventuellement du groupe protecteur de 0 s'effectue éga lement selon des procédés connus, par exemple dans un solvant ou mélange de solvants organiques inertes dans les conditions de la réaction à une température comprise entre environ 0°C et la température ambiante, avec un acide, comme l'acide chlorhydrique, l'acide trifluor acétique, etc. Les solvants appropriés sont les éthers, comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, les alcools comme le méthanol, ou les hydrocarbures chlorés, comme le chlorure de méthylène, etc. Dans ces conditions réac tionnelles on clive simultanément le noyau oxazolidine dans un composé de formule VI - comme il a déjà été men tionné.
La réaction d'un composé de formule VII avec une base s'effectue également selon des procédés connus dans un solvant ou mélange de solvants inertes- dans les conditions de la réaction, à une température comprise entre environ la température ambiante et la température de reflux. Les solvants appropriés sont par exemple le méthanol, l'éthanol, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'eau ou leurs mélanges. Comme bases, il faut mentionner en pratique l'hydroxyde de sodium, de potassium et
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de baryum, etc.
Les composés de départ de formule IV sont connus ou peuvent être obtenus par analogie avec la préparation des composés connus.
Les composés de formules V et VI sont également nouveaux et font l'objet de l'invention. On peut les préparer par exemple par réduction des composés céto correspondants de formule générale r3 o r3 0 i ii
Vou selon /\. /\ .
R6 les cas B^ÇiR
b viii 0h ' tx où B, R3 et R^ ont la signification donnée ci-dessus.
La réduction d'un composé céto de formule VIII ou IX s'effectue également selon des procédés connus, par exemple avec un hydrure métallique complexe, comme le borohydrure de sodium, etc, dans un solvant ou mélange de solvants organiques inertes dans les conditions de la réaction à une température comprise entre environ 0°C et les environs de la température ambiante.
Les composés de formule VII sont également nouveaux et font l'objet de l'invention. On peut par exemple les préparer par réaction des composés formy-le correspondants de formule générale r3
hn/^sy—cho
/b—O o x
où R3 a la signification donnée ci-dessus,
avec un composé organométallique donnant le radical R^.
La réaction avec un composé organométallique s'effectue également selon des procédés connus, par exemple dans un solvant inerte dans les conditions de la réaction, comme un éther, à une température comprise entre environ -100°C et 100°C selon la nature du composé organométallique utilisé. Si l'on utilise un composé de lithium, la réaction s'effectue de préférence entre environ -50°C et environ -80°C, tandis que lorsqu'on utilise un composé de Grignard, on conduit la réaction de préférence aux environs de la température ambiante.
également nouveaux et font l'objet de l'invention. On peut par exemple préparer les composés de formule VIII en faisant réagir un ester ou une cyanhydrine de formule générale
Les composés de formules VIII, IX et X sont ou selon les cas
XI OH
xii or1®
où B et R3 ont la signification donnée ci-dessus, R^ représente un alcoyle et R^® de préférence un triméthyl-silyle,
avec un composé de formule générale
W-Mg-R6
XIII
25
où R*> a la signification donnée ci-dessus et W représente un chlore, brome ou iode, de préférence brome, dans une réaction de Grignard. Cette réaction s'effectue également selon des procédés connus par exemple dans un 5 solvant inerte dans les conditions de la réaction, comme un éther, à une température comprise entre environ 0°C et 50°C, de préférence à la température ambiante. Si on utilise un composé de formule XII, l'imine qui apparaît de façon intermédiaire doit être hydrolysée avec 10 un acide aqueux faible, comme l'acide phosphorique, et l'on clive simultanément le groupe triméthylsilyle.
On peut préparer les composés de formule IX en faisant réagir par exemple un ester de formule générale r3
b-n^Vcoor15
-H
i xiv
15 où B, R3 et r!5 on la signification donnée ci-dessus, avec un composé de lithium de formule générale r6-li xv où R^ a la signification donnée ci-dessus. Cette réaction s'effectue également selon des procédés connus, par exemple dans un solvant inerte dans les conditions 20 de la réaction, comme un éther, à une température com
26
prise entre environ -100°C et 0°C, de préférence à environ -70 °C.
Les composés de formule X sont également nouveaux et font l'objet de l'invention. On peut par exemple les préparer en soumettant un composé de formule générale r3
hn
<? xvi où R3 a la signification donnée ci-dessus,
à une ozonolyse réductrice. La réaction avec de l'ozone s'effectue également selon des procédés connus, par exemple dans le méthanol ou le chlorure de méthylène comme solvant à une température comprise entre environ -100°C et -20°C. La réduction ultérieure des ozo-nides s'effectue également selon des procédés connus, par exemple par addition de diméthylsulfure à une température comprise entre environ -50°C et la température ambiante.
Les composés de formules XI, XII, XIII, XIV, XV et XVI sont connus ou peuvent être obtenus par analogie avec la préparation des composés connus..
Un autre procédé de préparation des composés de formule V consiste à oxyder un composé de formule générale r3 r6 xvii
27
où B, R3 et R® ont la signification donnée ci-dessus.
L'oxydation d'un composé de formule XVII s'ef fectue également selon des procédés connus dans un solvant ou mélange de solvants organiques inertes dans les conditions de la réaction à une température comprise entre les environs de la température ambiante et le poi d'ébullition du solvant ou mélange de solvants, de préf rence aux environs de la température ambiante. Comme oxydant, on emploie en particulier le tétroxyde d'osmium. Comme solvants, il faut mentionner en particulier la pyridine, etc.
Les composés de formule XVII sont également nouveaux et font l'objet de l'invention. On peut les préparer selon des procédés connus, par exemple par réaction d'un aldéhyde de formule générale r3
X
b-hn cho xviii où B et R3 ont la signification donnée ci-dessus,
avec un réactif de Wittig correspondant. La réaction est également conduite selon des procédés connus, par exemple dans un solvant inerte dans les conditions de la réaction, comme un éther, à une température comprise entre environ -50°C et la température ambiante.
Les composés de formule XVIII ainsi que les réactifs de Wittig correspondants sont connus ou peuvent être obtenus par analogie avec la préparation des composés connus.
28
Selon un autre procédé, on peut également préparer un composé de formule VI en faisant réagir un composé de formule générale
R3
CHO
~f°>
où B et R3 ont la signification donnée ci-dessus, 5 dans une réaction de Grignard avec un composé de formule XIII, c'est-à-dire dans les mêmes conditions que ci-dessus pour la réaction d'un composé de formule XI avec un composé de formule XIII.
Les composés d formule XIX sont connus ou 10 peuvent être préparés par analogie avec les composés connus.
Les différents procédés de préparation des composés de formule III, V, VI et VII en partant d'un composé de formule XVIII sont résumés dans le schéma I 15 ci-dessous.
b-hn r3
,cooh
V
I
xxii ■ oh rj
-cooh
r3 l
—
b-hn'
xx oh r3
1
/
\
r3
1
b-n't-
-r
HN^.
xxi
xvi r3
cho hn' n- cho yl o
r3 oh hn/T/^r« o vil
30
Les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent une action d'inhibition de l'enzyme naturelle rénine. Cette dernière aboutit à partir des reins dans le sang et y provoque le clivage de 1'angiotensinogène avec formation du dé-capeptide angiotensine I, qui est ensuite clivée dans les poumons, les reins et d'autres organes pour donner 1'octapeptide angiotensine II. L'angiotensine II augmente la tension artérielle tant directement par cons-triction artérielle qu'indirectement par la libération de l'hormone aldostérone qui retient des ions sodium à partir des glandes surrénales, ce qui est lié à un accroissement du volume de liquide extracellulaire. Cet accroissement est à attribuer à l'action de 1'angiotensine II elle-même ou de 1'heptapeptide angiotensine III formée à partir d'elle comme produit de clivage. Les inhibiteurs de l'activité enzymatique de la rénine provoquent une diminution de la formation d'angiotensine I et comme conséquence la formation d'une plus faible quantité d'angiotensine II. La diminution de la concentration de cette hormone peptidique active est la cause immédiate de l'action d'abaissement de la tension artérielle des inhibiteurs de la rénine.
L'action des inhibiteurs de la rénine peut être mise en évidence expérimentalement au moyen du test _in vitro décrit ci-dessous :
Test in vitro avec la rénine humaine pure
On effectue l'expérience dans un petit tube d'Eppendorf. Le mélange d'incubation se compose de (1) 100 yl de rénine humaine dans un tampon A (solution de phosphate de sodium 0,1M, pH 7,4, contenant 0,1% de
31
sérumalbumine de bœuf, 0,1% d'azide de sodium et de l'acide éthylènediaminetétraacétique ImM), suffisant pour une activité de rénine de 2-3 ng d'angiotensine I/ml/
heure ; (2) 145 m 1 de tampon A ; (3) 30 ul de substrat de rénine tétradécapeptide humain 10 Mm (hTD) dans l'acide chlorhydrique lOmM ; (4) 15 Ml de diméthylsulfoxyde avec ou sans inhibiteur et (5) 10 ni d'une solution 0,03 molaire de sulfate d'hydroxyquinoléine dans l'eau.
On fait incuber les échantillons pendant 3 heures à 37°C ou 4°c en trois exemplaires. On utilise alors 2 x 100 ni d'échantillons par petit tube expérimental,
pour mesurer la production de 1'angiotensine I via RIA (standard radioimmunoassay ; Clinical Assay solid phase kit). Les réactivités croisées des anticorps utilisés dans RIA sont : angiotensine I 100% ; angiotensine II 0,0013% ; hTD (angiotensine I-Val-Ile-His-Ser-OH) 0,09%. La production d'angiotensine I est déterminée par la différence entre l'expérience à 37°C et celle faite à 4 °C.
On réalise également les témoins suivants :
(a) incubation d'échantillons de hTD sans rénine et sans inhibiteur à 37°C et 4°C. La différence entre ces deux valeurs donne la valeur fondamentale de la production d'angiotensine I.
(b) incubation d'échantillons d'hTD avec de la,rénine,
mais sans inhibiteur à 37°C et 4°C. La différence entre ces valeurs donne la valeur maximum de la production d'angiotensine I.
Dans chaque échantillon on défalque de la production d'angiotensine I obtenue la valeur fondamentale d'angiotensine I. La différence entre la valeur maxi
32
mum et la valeur fondamentale donne la valeur de l'hydrolyse maximum du filtrat (=100%) par la rénine.
Les résultats sont indiqués sous forme de valeurs de CI5Q# qui décrivent la concentration de l'inhi-5 biteur à laquelle l'activité enzymatique est inhibée de 50%. Les valeurs de ci50 sont déterminées à partir d'une courbe de régression linéaire à partir d'un graphe logit-log.
Les résultats obtenus dans cette expérience 10 sont résumés au tableau suivant :
TABLEAU
Composé Valeurs de Cl^n en pmol/1
A 0,024
15 B 0,001
C 0,003
D 0,007
E 0. 17
F 0,038
20 G 0,002
H 0,002
A= (S)-N-[(1S.2R.3RS)-l-(Cyclohexylméthyl)-4-éthyl-2.3-dihydroxyhexyl]-a-[(R)-a-(3 , 3-diméthy1-2-oxobuty1)-hydrocinnamamido]imidazole-4-propionamide ; , 25 B-* (S)-N-[(1S,2R,3S)-3-Cyclohexyl-l-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydcoxypropy1]-a-[(R)-a-(3,3-diméthy1-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]imidazole-4-propionamide ;
C s (S)-N-[(1S.2R,3S)-1-(Cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthylpenty1]-a-[(R)-a- (3.3-diméthyl-2-oxobutyl)-30 hydrocinnamamidoJimidazole-4-propionamide ;
D* (S)-a-[(S)-a-[(t-Butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido ]-N-[(1S,2R,3S)-l-(cyclohexyIméthy1)-2,3-dihydroxy-3-phényIpropy1]imidazo le-4-propionamide ;
33
E» (S)-a-[(S)-a-[(t-Butylsulfony1)raéthyl]hydrocinnamamido ] -N- [(1S,2R,3R)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-3-phénylpropyl]imidazole-4-propionamide; F' (S)-a-f(S)-a-f(t-Butylsulfonyl)méthy1]hydro-
cinnamamidoJ-N-[(1S,2R,3RS)-1-(cyclohexylméchy1)-2.3 -dihydroxy-4,4-diméthylpentylJ imidazole-4-propionamide; G» (S)-a-[ (S)-a-[(t-Butylsulfonyl)méthy1Jhydrocinnamamido ]-N-[(1S,2R,3S)-l-(cyclohexylraéchyl)-2.3-dihydroxy-4-méthylpentyl]imidazole-4-propionamide; H» (S ) - <x- [ (S) - a- [ ( t-Butylsulf onyl Jme'thyl J hydrocinnamamido J-N-[(1S,2R,3S)-3-cyclohexyl-1-(cyclohexy1-méthyl)-2,3-d ihydroxypropyl]imidazo le-4-propionamide ;
Les composés de formule I ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés comme médicaments, p. ex. sous forme de préparations pharmaceutiques. Les préparations pharmaceutiques peuvent être administrées par voie entérale, comme orale, p. ex. sous forme de comprimés, comprimés enrobés, dragées, capsules de gélatine dure et raolle, solutions, émulsions ou suspensions, par voie nasale, p. ex. sous forme de pulvérisations nasales, par voie rectale, p. ex. sous forme de suppositoires. L'administration peut également cependant s'effectuer par voie parentérale,
comme par voie intramusculaire ou intraveineuse, p. ex.
sous forme de solutions injectables.
Pour préparer les comprimés, comprimés enrobés, dragées et capsules de gélatine dure, on peut administrer les composés de formule I ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables avec des excipients inorganiques ou organiques pharmaceutiquement inertes. Comme excipients
34
de ce genre on peut utiliser par exemple pour les compri mes, les dragées et les capsules de gélatine dure, le lactose, l'amidon de mais ou ses dérivés, le talc, l'aci de stéarique ou ses sels, etc.
5 Pour les capsules de gélatine molle, on peut utiliser comme excipients p. ex. les huiles végétales, les cires, les matières grasses, les polyols semi-so-lides et liquides , etc.
Pour préparer les solutions et les sirops, 10 on peut utiliser comme excipients p. ex. l'eau, le po-lyol, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc.
Pour les solutions injectables, on peut utiliser comme excipients p. ex. l'eau, les alcools, les polyols, la glycérine, les huiles végétales, etc. 15 Pour les suppositoires, on peut utiliser com me excipients p. ex. les huiles naturelles ou durcies, les cires, les matières grasses, les polyols semi-liquides ou liquides, etc.
Les préparations pharmaceutiques peuvent en 20 outre contenir également des agents de conservation,
des tiers solvants, les corps accroissant la viscosité, des agents de stabilisation, des agents mouillants, des émulsifiants, des adoucissants, des colorants, des agents aromatisants, des sels pour modifier la pression 25 osmotique, des tampons, des produits d'enrobage ou des anti-oxydants. Elles peuvent contenir encore d'autres corps thérapeutiquement intéressants.
Selon l'invention, on peut utiliser les composés de formule générale I ainsi que leurs sels phar-30 maceutiquement acceptables pour combattre ou prévenir
35
l'hypertension artérielle et l'insuffisance cardiaque. La posologie peut varier dans de larges limites et doit naturellement s'adapter dans chaque cas donné aux circonstances individuelles. En général, il faut compter pour une administration orale une dose quotidienne d'environ 3 mg à environ 3 g, de préférence environ 10 mg à environ 1 g, p. ex. environ 300 mg par personne, de façon fractionnée, de préférence en une à trois doses, qui peuvent par exemple être d'importance comparable, mais on peut également dépasser la limite supérieure qui vient d'être donnée lorsque cela se révélerait indiqué. Habituellement, les enfants reçoivent la moitié de la dose pour adultes.
Les exemples suivants doivent préciser l'invention, sans la limiter cependant en aucune manière. Toutes les températures sont données en degrés Celsius. On utilise les abréviations suivantes :
H-His-OH =L-histidine Boc =t-butoxycarbonyle
Fmoc =9-fluorénylméthoxycarbonyle.
EXEMPLE 1
On agite pendant la nuit à la température ambiante un mélange de 880 mg (2,23 mmoles) de (S)-a-ami-no-N-[(1S,2R,3RS)-1-(cyclohexylméthyl)-4-éthyl-2,3-dihy-droxyhexyl]imidasole-i4-propionamide, 608 mg (2,45 mmoles) d'acide (R)-a-(pivaloyIméthy1)hydrocinnamique (Cf. EPA 0 184 550), 0,35 ml (2,76 mmoles) de 4-éthylmorpholine, 662 mg (4,9 mmoles) d'HBT et 529 mg (2,76 mmoles) d'EDC dans 20 ml de diméthylformamide. Ensuite on concentre le mélange jusqu'à siccité sous un vide poussé, on verse le résidu dans un mélange de glace et de solution
36
2N de bicarbonate de sodium et on extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits successivement avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, une solution de bicarbonate de sodium 2N et une solution 5 saturée de chlorure de sodium et on les rassemble. Après séchage de la solution organique sur sulfate de magnésium, on fait évaporer le solvant à pression réduite, et on chromatographie le résidu (1,01 g) aux fins de purification sur 70g de gel de silice en utilisant un mélange 20:1:0,1 10 de chlorure de méthylène, méthanol et ammoniaque comme
éluants. La cristallisation du produit brut ainsi obtenu à partir du chlorure de méthylène/méthanol/éther donne 900 mg de (S)-N-[(1S,2R,3RS)-1-(cyclohexylméthyl)-4-éthyl-2, 3-dihydroxyhexyl ] -a-[ (R) -<*- ( 3, 3-diméthyl-2-oxobutyl )hydro-15 cinnanamamido]imidazole-4-propionamide. Pf 160°, SM : 624 (M)+.
On prépare le (S)-a-amino-N-[(1S,2R,3RS)-1-(cyclohexylméthyl)-4-éthyl-2,3-dihydroxyhexyllimidazole-4-propionamide utilisé comme produit de départ comme 20 suit :
On agite dans une atmosphère d'argon pendant 1 heure à la température ambiante un mélange de 87,9 g (300 mmoles) de 2-t-butoxycarbonyl-amino-3(S)-cyclohexyl-propylaldéhyde qui a été de son côté préparé selon le 25 procédé de J. Boger et coll. dans J. Med. Chem., 28,
1779, (1985) 1,2 g d'un mélange 1:1 de cyanure de potassium et de 18-couronne-6 et 65 ml (520 mmoles) de cyanure de triméthylsilyle. Ensuite, on concentre le mélange réactionnel jusqu'à siccité, et on mélange le ré-30 sidu deux fois successivement d'abord avec du toluène puis à nouveau on concentre jusqu'à siccité. On dissout
37
le résidu dans un mélange de 200 ml d'acide acétique glacial et 200 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe le mélange réactionnel pendant la nuit au reflux. Ensuite, on fait évaporer le mélange réaction-5 nel à pression réduite, et on répartit le résidu entre 800 ml d'eau et 800 ml d'éther. On lave deux fois la phase organique avec 400 ml d'eau, et on rassemble l'eau de lavage avec la phase aqueuse. On fait ensuite évaporer l'eau, et on mélange le résidu deux fois succes-10 sivement tout d'abord avec du toluène, puis on concentre à nouveau jusqu'à siccité. Au résidu (83,7 g), que l'on dissout dans 1 litre de méthanol, on ajoute goutte à goutte dans une atmosphère d'argon tout en agitant et à une température comprise, entre -10° et -20° pendant 15 30 minutes, 23,94 ml (330 mmoles) de chlorure de thiony-le. Après la fin de l'addition, on agite le mélange réactionnel pendant la nuit à la température ambiante, puis on concentre à pression réduite jusqu'à siccité. On mélange le résidu deux fois successivement tout d'abord 20 avec du toluène puis on concentre à nouveau jusqu'à sic-cité. On agite un mélange du résidu ainsi obtenu dans 500 ml de diméthylformamide, 188 ml (1,35 mole) de tri-éthylamine et 78 g (0,36 mole) de dicarbonate de di-t-butyle pendant la nuit à la température ambiante, puis 25 on concentre sous un vide poussé. On extrait le mélange trois fois avec à chaque fois 1,8 1 d'acétate d'éthyle. On lave les trois extraits organiques successivement avec à chaque fois 900 ml d'acide sulfurique IN glacé, 900 ml de solution de bicarbonate de sodium 2N 30 et 900 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. La chromatographie du produit brut ainsi
38
obtenu sur 1,5 g de gel de silice avec un mélange 92:8 de toluène et d'acétate d'éthyle comme éluant donne 13,14 g de t-butyl|(1S,2R)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-(méthoxycarbonyl) éthyl|carbamate sous forme d'huile, 5 SM : 315 (M)+, ainsi que 10,6 g de 1'épimère moins polaire t-butylI(1S,2S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-(méthoxycarbonyl)éthyl1carbamate également sous formé d'huile SM : 315 (M) + .
Dans une solution du composé de Grignard pré-10 paré à partir de 44,18 ml (345 mmoles) de 3-bromopenta-ne (à 97%) et 8,39 g (345 atomes-grammes) de tournures de magnésium dans 280 ml de tétrahydrofuranne, on verse goutte à goutte à environ 30° une solution de 2,72 g (7,57 mmoles) de t-butyl[(1S,2R)-1-(cyclohexylméthyl)-15 2-hydroxy-3-(méthoxycarbonyl)éthyl)-carbamate dans 70ml de tétrahydrofuranne, et on agite ensuite le mélange réactionnel pendant 70 heures à la température ambiante sous argon. On verse ensuite le mélange réactionnel sur 100 ml d'une solution saturée glacée de chlorure 20 d'ammonium, on sépare la phase organique et on extrait encore 2 fois la phase aqueuse avec à chaque fois 300 ml d'éther. On lave les deux extraits d'éther avec à chaque fois 100 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium, on rassemble et on sèche sur sulfate de magnésium. 25 on fait ensuite évaporer le solvant à pression -réduite, et on chromatographie le résidu sur 250 g de gel de silice avec un mélange 4:1 d'hexane et d1éther comme éluant, et l'on obtient 180 mg de t-butylI(1S,2R)-1-(cyclohexylméthyl ) -4-éthyl-2-hydroxy-3-oxohexyl ] carbamate sous for-30 me d'huile SM : 355 (M)+*
39
On agite pendant 3 heures à la température ambiante 320 mg (0,9 mmole) de t-butyl[(1S,2R)-1-(cyclohexylméthyl }-4-éthyl-2-hydroxy-3-oxohexyl]carbamate dans 10 ml d'éthanol avec 34 mg (0,9 mmole) de borohydrure 5 de sodium. On ajoute alors 0,5 ml d'acide acétique, on concentre le mélange réactionnel et on extrait le résidu trois fois avec à chaque fois 150 ml d'acétate d'éthyle. On lave ensuite les trois extraits organiques avec à chaque fois 70 ml de solution de bicarbonate de sodium 10 2N et 70 ml de solution saturée de chlorure de sodium, on rassemble, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. Aux fins de purification, on chromatographie le résidu sur 30 g de gel de silice en utilisant un mélange 7:3 d'hexane et d'éther comme 15 éluant, et l'on obtient 260 mg de t-butyl[(1S,2R,3RS)-1-(cyclohexylméthyl)-4-éthyl-2,3-dihydroxyhexyl1carbamate sous forme d'huile, SM : 357 (M)+.
On laisse reposer pendant la nuit à la température ambiante 540 mg (1,51 mmole) de t-butyl[(1S,2R, 20 3S)-1-(cyclohexylméthyl)-4-éthyl-2,3-dihydroxyhexyl|carbamate dans 20 ml d'acide chlorhydrique 1,58N dans le dioxanne. Ensuite, on concentre le mélange réactionnel,
et on mélange tout d'abord le résidu deux fois successivement avec du toluène et on concentre à nouveau jus-25 qu'à siccité. On laisse reposer pendant la nuit à la température ambiante un mélange du produit brut ainsi obtenu avec 995 mg (1,66 mmole) de (Fmoc)2His-OH, 0,42 ml (3,22 mmoles) de 4-éthylmorpholine, 449 mg (3,22 mmoles) d'HBT et 347 mg (1,81 mmole) d'EDC dans 30 20 ml de diméthylformamide. Ensuite, on concentre le mélange réactionnel sous un vide poussé, on verse le
40
résidu sur un mélange de glace et de 90 ml de solution 2N de bicarbonate de sodium et on extrait trois fois avec à chaque fois 150 ml. On lave successivement les trois extraits d'acétate d'éthyle avec 70 ml 5 de solution saturée de chlorure d'ammonium, 70 ml de solution de bicarbonate de sodium 2N et 70 ml de splu-tion saturée de chlorure de sodium, on rassemble, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On agite le produit brut obtenu (2,2 g) dans 10 60 ml de chlorure de méthylène et 2 ml de pipéridine pendant 3 heures à la température ambiante. Ensuite, on concentre le mélange réactionnel et on triture le résidu à partir de 50 ml d'hexane et on filtre. On chromatographie le filtrat avec un mélange 8:1:0,1 15 de chlorure de méthylène, méthanol et ammoniaque comme éluant sur 70 g de gel de silice, et l'on obtient 880 mg de (S)-a-amino-N-[(1S,2R,3RS)-1-(cyclohexylméthyl )-4-éthyl-2,3-dihydroxyhexyl]imidazole-4-propionamide sous forme de mousse, SM : 394 (M)+. 20 EXEMPLE 2
De manière analogue à ce qui est dit dans l'exemple 1, on a préparé les composés suivants : - A partir de (S)-a-amino-N[(1S,2R,3S)-3-cyclohexyl-l-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxypropyl]imidazole-4-25 propionamide et dâ !■'acide. (R)-a-(pivaloyIméthylhydro-
cinnamique le (S)-N-[(1S,2R,3S)-3-cyclohexyl-l-( cyclohexylméthyl )-2,3-dihydroxypropyl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamamido]imidazole-4-propionamide sous la forme d'un corps solide blanc, Pf > 17 5° (déc. ; 30 à partir du chlorure de méthylène/méthanol/hexane), SM : 636 (M)+;
41
- A partir du ( S ) -oC-amino-N- [( 1S , 2R, 3S )-3-cyclohexyl-l-( cyclohexylméthyl )-2,3-dihydroxypropyl]imidazole-4-propionamide et de l'acide ( S )-<<-[( t-buty lsulf onyl ) méthy 1 ] hvdrocinnamique (Cf. EPA 0 236 734) le (S )-<*-[ (S)-c(-[ ( t-butylsulf onyl ) méthyl ]
5 hydrocinnamamido]-N-[(1S72R,3S)-3-cyclohexyl-l-(cyclohexylméthyl) -2 , 3-dihydroxypropyl] imidazole-4-propionamide, SM : 673 (M+l)+ ;
- A partir du (S)-a-amino-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl )-2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl]imidazole-4- pro-
10 pionamide et de l'acide (R)-a-(pivaloylméthyl)hydrocin-namique, le (S)-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthylpentylI-a-[(R)-a-(3,3-diméthy1-2-oxo-butyl)hydrocinnamamido|imidazole-4-propionamide sous la forme d'un corps solide de Pf 153° (à partir du chlo-
15 rure de méthylène/méthanol/hexane) ;
- A partir du (S)-a-amino-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl )-2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl1imidazole-4-propio-namide et de l'acide (S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl]hy-drocinnamique le ( S ) -a- [ ( S ) -oC- [ ( t-buty lsulf onyl ) méthyl ] hydro-
20 cinnamamido1-N-l(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl]-2,3-dihydroxy-4-méthylpentylIimidazole-4-propionamide sous la forme d'un corps solide blanc, Pf :114° (déc.; à partir de chlorure de méthylène/éther), SM : 597 (M+l)+.
On a préparé les propionamid.es utilisés comme produits de départ de la façon suivante : (S)-a-amino-N-[(1S,2R,3S)-3-cyclohexyl-l-(cyclohexylméthyl )-2,3-dihydroxypropyl1imidazole-4-propionamide
De manière analogue à ce qui est dit dans l'exemple 1, on fait réagir du t-butyl[(1S,2R)-1-(cy-
30
clohexylméthyl)-2-hydroxy-3-(méthoxycarbonyl)éthylIcarbamate dans une réaction de Grignard avec du bromure de cyclohexylmagnésium pour donner le t-butyl[(1S,2R)-
35
î
42
3-cyclohexyl-l-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-oxo-propyl1carbamate, qui donne après réduction effectuée de manière analogue à l'exemple 1, avec du borohydrure de sodium et séparation chromatographique, l'isomère obtenu t-butyl[(1S,2R,3S)-3-cyclohexyl-l-(cyclohexylméthyl )-2,3-dihydroxypropyl]carbamate. Ensuite, de nouveau de la même manière que ce qui est dit dans l'exemple 1, on sépare le groupe protecteur de Boc avec de l'acide chlorhydrique dans le dioxanne, on fait réagir le produit brut obtenu avec (Fmoc)2 His-OH, et on sépare les deux groupes protecteurs avec de la pi-péridine.
(S)-a-amino-N-[(1S,2R,3S)-1~(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl1imidazole-4-propionamide
On obtient ce composé, également de manière analogue à ce qui est dit dans l'exemple 1, par réaction de t-butyl [(lS,2R)-l-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-(méthoxycarbonyl)éthyl]carbamate avec du bromure d'isopropylmagnésium, réduction de t-butyl [(1S,2R)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-méthyl-3-oxopentyl]carbamate obtenu avec du borohydrure de sodium, séparation chromatographique de l'isomère obtenu, séparation du groupe protecteur de Boc à partir du t-butyl [(1S, 2R,3S)-1-cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl] carbamate avec de l'acide chlorhydrique dans le dioxanne, réaction avec (Fmoc)2His-0H et séparation des deux groupes protecteurs avec de la pipéridine.
EXEMPLE 3
De manière analogue à ce qui est dit dans l'exemple 1, on a préparé les composés suivants : - A partir du (S)-a-amino-N-((1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl )-2,3,dihydroxy-3-phénylpropyl1imidazole-4-propio-
43
namide et de l'acide (S)-a-1(t-butylsulfonylJméthyl] hydrocinnamique le ( S ) -X- [ ( s ) -c(- [ ( t-butylsulfonyl ) méthyl ] hydrocinnamamido I-N-I(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-3-phénylpropylIimidazole-4-propionamide sous 5 forme de corps blanc de Pf 112° (à partir du chlorure de diéthyléther/hexane) ainsi qu'à partir du (S)-ot-amino-N-[(1S,2R,3R)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-3-phénylpropyl]imidazole-4-propionamide et de l'acide (S)—a—((t-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamique l'épimère 10 (s)-<*-[ ( S ) — oC— [ ("t-butylsulf ony 1 ) méthyl ] -hydrocinnamaaiido ] -N-[(1S,2R,3R)- 1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-3-phényl-propylIimidazole-4-propionamide sous forme de solide blanc de Pf 111° (déc.; à partir du chlorure de mé-thylène/diéthyléther) ;
15 - a partir du (S)-a-amino-N-[(1S,2R,3RS)-l-(cyclohexylméthyl )-2,3-dihydroxy-4,4-diméthylpentyl]imidazole-4-pro-pionamide et de l'acide ( S ) -<*- [( t-butylsulf onyl ) méthyl] hydrocinnamique le ( S ) —ot— l ( S ) —a— l ( t-butylsulf onyl )raéthyl I hydro cinnamamidoI-N-l(1S,2R,3RS)-1-(cyclohexylméthyl) -2,3-20 dihydroxy-4,4-diméthylpentyl1imidazole-4-propionamide sous forme de solide blanc de Pf 210° (à partir du chlorure de méthylène/méthanol/diéthyléther), SM :
646 (M)+.
On a préparé les propionamides utilisés comme 2 5 produits de départ comme suit :
( S ) -<K-amino-N- [ ( 1S, 2R, 3S ) -1- ( cyclohexylméthyl ) -2 , 3-dihydroxy-3-phénylpropyl]imidazole-4-propionamide et ( S )-^-amino-N- [ ( 1S, 2R, 3R) -1- ( cyclohexylméthyl-) -2 , 3-dihy-droxy-3-phénylpropyl]imidazole-4-propionamide 30 on agite 7,5 g de t-butyl [(1S,2R)-1-(cyclohe xylméthyl )-2-hydroxy-3-(méthoxycarbonyl)éthylIcarbamate
1
44
dans 50 ml de diméthoxypropane avec 150 mg d'acide p-toluènesulfonique pendant la nuit à 50°. Ensuite, on verse le mélange réactionnel sur une solution glacée de bicarbonate de sodium 2N et on extrait trois 5 fois avec à chaque fois 300 ml d'éther. On lave les trois extraits organiques avec de l'eau, on les rassemble, on sèche sur sulfate de magnésium et on les concentre jusqu'à siccité. On chromatographie l'huile restante (8,43 g) avec un mélange 95:5 de toluène et d'acé-10 tate d'éthyle comme éluant, contenant 1% de triéthylami-ne, sur 250 g de gel de silice et on obtient 7,06 g de 3-t-butyl 5-méthyl (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-2,2-dimé-thyl-3,5-oxazolidinedicarboxylate sous forme d'huile, SM : 355 (M)+.
15 Sur 355 mg (1 mmole) de 3-butyl 5-méthyl (4S,
5R)-4-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-3,5-oxazolidinedicarboxylate dans 20 ml d'éther on pulvérise à -75° 2,36 ml (2 mmoles) d'une solution 0,76N de phényllithium dans 1'éther et on agite le mélange réactionnel pendant 20 30 minutes à cette température, puis on verse sur 50 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait trois fois avec à chaque fois 150 ml d'éther. On lave successivement les trois extraits d'éther avec à chaque fois 70 ml de solution 2N de bicarbonate de sodium et 25 70 ml de solution saturée de chlorure de sodiufti, on rassemble, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On chromatographie l'huile restante (540 mg) avec un mélange 98:2 de toluène et d'acétate d'éthyle comme éluant sur 30 g de gel de silice, et 30 l'on obtient 300 mg de t-butyl (4S,5R)-5-benzoyl-4-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxy-late sous forme de solide blanc, SM : 401 (M)+.
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On agite 290 mg (0,72 mmole) de t-butyl(4S, 5R)-5-benzoyl-4-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-3-oxazo-lidinecarboxylate dans 5 ml de méthanol avec 27 mg (0,7 mmole) de borohydrure de sodium pendant une heure 5 à la température ambiante. Ensuite, on mélange le mélange réactionnel avec 2 gouttes d'acide acétique glacial et on concentre jusqu'à siccité. On chromatographie le résidu sur 30 g de gel de silice avec un mélange 4:1 d'hexane et d'éther comme éluant, et l'on verse dans 10 la colonne une solution dans le chlorure de méthylène du produit brut. On obtient de cette manière 60 mg de t-butyl(4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S)-a-hydroxy-benzyl]-2,2-diméthyl-3-oxalidinecarboxylate sous forme de solide blanc, SM : 403 (M)+ ainsi que 210 mg de 15 l'épimère t-butyl(4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-
[(R)-a-hydroxybenzyll-2,2-diméthyl-3-oxazolidinecar-boxylate également sous forme de solide blanc, SM : 403 (M)+.
Ensuite, on clive avec de l'acide chlorhydri-20 que méthanolique à chaque fois le groupe protecteur de Boc des deux carboxylates épimères, on couple les produits bruts obtenus avec (Fmoc)2His-OH et enfin on clive à chaque fois les deux groupes protecteurs avec de la pipéridine.
2 5 (S ) -a-amino-N- [ ( 1S, 2R, 3RS ) -1- ( cyclohexyIméthy 1-0 -2 , 3-dihydroxy-4,4-diméthylpentylIimidazole-4-propionamide De manière analogue à ce qui est décrit ci-dessus, on prépare par réaction de 3-t-butyl 5-méthyl (4 S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-3,5-oxazoli-30 dinedicarboxylate avec du t-butyllithium le t-butyl(4S, 5R)-4-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-5-pivaloyl-3-oxazolidinecarboxylate que l'on réduit avec du borohydru-
r,
46
re de sodium pour donner le t-butyl(4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl ) -5-I(RS)-l-hydroxy-2,2-diméthylpropylI-2,2-dimé-thyl-3-oxazolidinecarboxylate. Le clivage du groupe protecteur de Boc avec de l'acide chlorhydrique méthano-lique, le couplage avec (Fmoc)2His-0H et le clivage des deux groupes protecteurs avec de la pipéridine donnent le (S)-a-amino-N-[(1S,2R,3RS)-1-(cyclohexylméthyl)-2 , 3-dihydroxy-4,4-diméthylpentylI-imidazole-4-propiona-mide.
EXEMPLE 4
De manière analogue à ce qui est dit dans l'exemple 1, on a préparé- les composés- suivants :
A partir du (S)-a-amino-N-([(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropylIimidazole-4-propionamide et de l'acide (R)-a-(pivaloylméthyl) hydrocinnamique le (S)-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]-a-((R)-a-(3,3-dimé-thyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamidoIimidazole-4-propiona-mide sous forme de corps solide, Pf 136° (à partir du chlorure de méthylène/méthanol/éther/hexane) ;
A partir du (S)-a-amino-N-[(1R,2S,3R)-1-(cyclohexylméthyl )-2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl1imidazole-4-pro-pionamide et de l'acide (S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl1 hydrocinnamique le (S)-a-[(S)-a-[(t-butylsulfony1)méthy1) hydrocinnamamido]-N-I(1R,2R,3R)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl1-imidazole-4-propionamide sous forme de solide blanc, Pf 114° (déc. ; à partir du chlorure de méthylène/éther) ;
- A partir du ( S ) -<*-amino-N- [ ( 1S, 2R, 3S )-3-cyclohexyl-l-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxypropyl]imidazole-4-propionamide et de l'acide ( S ) -<K- [ ( t-butylsulfonyl )-méthyl ] hydrocinnamique le ( S ) [ ( S ) -tf- [ ( t-butylsulfonyl ) -méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S,2R,3S)-3-cyclohexyl-l-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxypropyl]imidazole-4-propionamide sous forme de solide blanc, SM:673 (M+H)+ ;
47
- A partir du( S ) -a-amino-N- [(1R,2S, 3R) - 3-cyclohexyl-l - ( cyclohexylméthyl )-2,3-dihydroxypropyl]imidazole-4-propionamide et d3 l3.wide(S)-a-[ (-t-butylsulfonyl) rné thy 11 hyd rocinnamiquo le ( S ) - <t -[(S)-a-((t-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-((1R,-5 2S,3R)-3-cyclohexyl-l-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxypro-pyl]imidazole-4-propionamide sous forme de solide blanc, SM 673 (M+H)+;
A partir du ( S)-a-ajnino-N-[( 1S, 2R, 3R, 4RS )-1-( cyclohexylméthyl ) -2,3-dihydroxy-4-me'thylhexyl] imidazole-4-propionamide 10 et de l'acide (S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthylIhydrocinnamique le (S)-a- [(S)-a-[(t-butylsulfonyl)methyl]hydrocinnamamido]-N[(1s , -2R, 3S, 4RS ) -1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthylhexy-
1 ]imidazole-4-propoinamide sous forme de solide blanc,SM 647 (M+H)+;
1 5
A partir du (S)-a-amino-N-[(1S,2R,3S,4RS)-1-(cyclohexylméthyl ) -2, 3 -dihydroxy-4-méthylhexyl ] imidazoJe-4-propionamide et de l'acide ( S ) —ot— l ( t-butylsulf onyl ) méthyl I hydrocinnamique le (S)-a-((S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N[( ls , -
2 q 2R,3R,4RS)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthylhe-
xyl]imidazole-4-propionamide sous forme de solide blanc,sm 647 (M+H)+;
A partir du (S)-a-amino-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl ) -
2 , 3-dihydroxy-4-méthylpentyl ]hexanamide et de l'acide ( S ) -a-
25 [ ( t-butylsulfonyl )méthyl 1 hydrocinnamique le ( S )-a- ( -(t-butylsulfonyl) -méthyl]-N-[(S)-l-[[(lS,2R,3S)-l-(cyclohexylméthyl)-2,3-di-hydroxy-4-méthylpentyl]carbamoyl]pentyl]hydrocinnamamide sous la forme d'un solide blanc, Pf 1.90° (à partir du chlorure de méthylène/éther/hexane•
30 A partir du (S) -a-amino-N-[ ( 1R, 2S, 3R)-1-(cyclohexylme'thyl) -2 , 3-dihydroxy-4-méthylpentyl jhexanamide et de 1 ' acide ( S ) -a-! ( t-butylsulf onyl ) mStliyl I hydrocinnamique le (S)-ot-| ( t-butylsulfonyl) méthyl]-N-[(S)-l-[[(lR,2S,3S)-l-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthylpenty1jcarbamoyl]pentyl]hydrocinn-amamide sous forme de solide blanc, Pf 182° (à partir du chlorure de méthylène/éther/hexane) ;
7
48
A partir du(S)-a-amino-N-[(lS,2R,3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]imidazole-4-propionamide et de l'acide (S)-a-((t-butylsulfonyl)méthy1]hydrocinnamique le (S)-a-[(S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-5 [ (lS,2R,3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydro-xypropyl ] imidazole-4-propionamide sous forme de solide blanc Pf 100° (déc. ; à partir du chlorure de méthylène/éther/ hexane);
A partir du( S) -a-amino-N-[ ( 1R, 2S, 3R) -1- (cyclohexylméthyl ) -3-cyclopropyl-2, 3-dihydroxypropyl ]imidazoJe-4-propionamide 10 et de l'acide (S )-a-[•( t-butylsulfonyl )méthyl I hydrocinnamique le ( S ) — a- [ ( S ) -a- [ ( t-butylsulf onyl ) méthyl ] hydrocinnamamido ] -N- [ ( 1R, -2S, 3R) -l-( cyclohexylméthyl) -3-cyclopropyl-2, 3-dihydroxypropyl ]imidazole-4-propionamide sous forme de solide blanc, Pf 100° (déc. ;à partir de chlorure de méthylène/éther/hexane) ;
15 A partir du(S)-a-amino-N-[(1S,2R,3S)-3-cyclohexyl-l-(cyclohexylméthyl)-2 , 3-dihydroxypropyl ]hexanamide et de l'acide { S ) — a-|(t-butylsulfonyl)méthylI,hydrocinnamique le (S)-a-[(t-butylsulfonyl) méthyl ]-N-[(S)—1—[[(1S,2R,3S)-3-cyclohexyl-l-(cyclohexylméthyl ) -2,3-dihydroxypropyl]carbamoy1]pentyl]hydro-20 cinnamamide sous la forme d'un solide blanc, Pf 187° (à partir du chlorure de méthylène/éther/hexane) ;
A partir du ( s)-a-amino-N-[(1R,2S,3R)-3-cyclohexy171-(cyclohexylméthyl ) -2,3-dihydroxypropyl]hexanamids et de 1'acide ( S ) -a-[ ( t-butylsulfonyl)méthyl J hydrocinnamique le (S)-a-.{ (t-butylsul-25 fonyl)methyl]-N-[ (S)-1-[ [ ( 1R,2S,3R)-3-cyclohexyl-l-(cyclohexylméthyl )-2,3-dihydroxypropyl]carbamoyl]pentyljhydro-cinnamamide sous forme de solide blanc, Pf 188° (à partir du chlorure de méthylène/éther/hexane) ;
A partir du s)-a-amino-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-2 , 3-dihydroxy-4-méthylpentyl]imidazole-4-propionamide et de 1 'acide (S)-a-[(diéthoxyphosphinyl)méthy1Ihydrocinnamique (Cf.EPA
1
49
0 117 4 29)Ie diéthyl [ (S)—2—[[(S)—1—£[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl I carbamoyl 1-3-phényIpropy 1] phosphonate sous forme d'un solide blanc, Pf 98° (à partir du chlorure de 5 méthylène/éther/hexane) ;
A partir du (s)-a-amino-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl]imidazole-4-propionamide et de 1 ' a-cide dibenzylacétique le( S) -N-[( 1S, 2R, 3S )-1-( cyclohexylméthyl )-2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl ] -a- (2 , 2-dibenzylacéta-10 mido) imidazo]e-4-propionamide sous la forme d'un solide blanc Pf 1.93° (à partir du chlorure de méthylène/méthanol/hexa-ne ) .
A partir du (S) -a-amino-N-[ ( 1S, 2R, 3S) -1-(cyclohexylméthyl) -2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl]imidazole-4-propionamide et de 15 l'acide (RS)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl]-m-méthoxyhydrocinnamique le (S)-a-C(R ou S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl]-m-méthoxy-hydrocinnamamido]-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl]imidazole-4-propionamide sous forme d'un solide blanc, Pf 153° (à partir du chlorure de méthylène/ 20 éther/hexane ) et 1 ' épimèr.e ( S )-a-[( S ou R )-o<- [ t-butylsulf onyl ) -méthyl]-m-méthoxyhydrocinnamamido]-N-[(1S,2R,3 S)-1-(cyclohexylméthyl )-2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl]imidazole-4-propionamide sous forme d'un solide blanc, Pf 108° (à partir du chlorure de méthylène/éther/hexane) ;
A partir du ( S ) -a-amino-N- [ ( 1S', 2R, 3S ) -1- ( cyclohexylméthyl ) -25 2 , 3-dihydroxy-4-méthylpentyl]imidazole-4-propionamide et de l'acide (RS)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl1-p-méthoxyhydrocinnamique le S)-a-[(R ou S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl]-p-mé-thoxyhydrocinnamamido]-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl]imidazole-4-propionamide sous for-30 me de solide blanc, Pf 121°, (à partir du chlorure de méthylène/ éther/hexane) et 1'épimère (S)-a-[(S ou R)-a-[t-
butylsulfonyl)méthyl]-p-méthoxyhydrocinnamamido]-N-[(1S,-2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthylpenty1]-imidazoIe-4-propionamide sous forme de solide blanc, Pf 109°
(à partir de chlorure de méthylène/méthanol/éther/hexane) ;
t
50
A partir du (S)-a-amino-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-methylpentyl]imidazole-4-propionamide et de l'acide (S)-a-l[(RS)-t-butylsulfinyl)méthylIhydrocinnamique le (S)-a-[(S)-a-[[(RS)-t-butylsulfinyljméthyl]hydrocinn-5 amamido]-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl]imidazole-4-propionamide sous forme d'un solide blanc, Pf 100° (déc. ; à partir du chlorure de méthylène/ éther/hexane) ;
A partir du(s)-a-amino-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-10 2 , 3-dihydroxy-4-méthylpentyl]imidazole-4-propionamide et de
1 ' acide ( 2R, 3R ou S ) -2-Den,<:yl-3-hydroxy-5 , 5-diméthyl-4-oxohexa-noïque le ( S ) -N- [ ( 1S, 2R, 3S ) -1-(c yclohexy lmé thyl ) - 2 , 3-dihydroxy- 4-méthylpentyl] -a-[ (R) -a-[ (R ou S)'-1-hydroxy-2 , 3-diméthyl-2-oxobutyl]hydrocinnamamido]imidazole-4-propiona-
15 mide sous forme de solide blanc, Pf 100° (déc. ; à partir de chlorure de méthylène/éther/hexane) ;
• A partir dtf S ) -a-amino-N- [ ( 1S, 2R, 3S ) -1- (cyclohexylméthyl ) -
2 , 3-dihydroxy-4-méthylpentyl]imidazole-4-propionamide et de l'acide (2R,3S ou R)-2-benzyl-3-hydroxy-5,5-diméthyl-4-oxohexa-nolque le(S)-N-[(1S,2R,3S)-1- (c yclohexylméthyl)-2,3-di-
20 hydroxy-4-méthylpentyl]-a-[(R)-a-[(S ou R)-1-hydroxy-2,3-dime'thy 1- 2-oxobutyl ] hydr ocinnam amido ] imidazo le-4-propionamide sous forme de solide blanc, Pf 100° (déc. ; à partir du chlorure de méthylène/éther/hexane) ;
A partir d^ S )-a-amino-N-[ ( 1S, 2R, 3S ) -1- ( cyclohexylmethyl ) -25 3-cyclobutyl-2,3-dihydroxypropyl]imidazole-4-propionamide et de l'acide (S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl1hydrocinnamique le (S)-a-[ ( S ) -a-[(t-butylsulfonylJméthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S,-2R, 3S) -3-cyclobutyl-l-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxypropyl ] imidazoIe-4-propionamide sous forme de solide blanc, Pf 30 110° (déc. ; à partir de chlorure de méthylène/méthanol/ éther/hexane) ;
1
51
A partir du( s ) -N-[ ( 1S, 2Rf 3S ) -1- (cyclohexylméthyl ) - 2 , 3-dihy-droxy-4-méthylpentyl]-a-[(3-phényl-L-alanyl)amino]imidazole-4-propionamide et de l'acide 3- ( 3-pyridyl ) propionique le ( S ) -N [• ( 1S , -2R, 3S ) -1- (cyclohexylméthyl ), -2 , 3-dihydroxy-4-méthylpentyl ] -5 a-[(S)-a-(3-pyridinpropionamido)hydrocinnamamidolimidazole 4-propionamide sous forme de solide blanc, Pf 120° (à partir de chlorure de méthylène/éther/hexane) ;
A partir de(S)-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthy lpentyl ]-a-[(3-phényl-L-alanyl)amino]imidazole-1 0 4-propionamide et de 11 acide 2- ( 2-pyridyl ) benzoïque le ( S ) -N- [ ( 1S , -2R, 3S)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl]-a- [(S)-a-[2-(2-pyridyl)benzamido]hydrocinnamamido]imidazole-4-propionamide sous forme de solide blanc, Pf 125° (à partir du chlorure de méthylène/éther/hexane) ;
1 5 A partir dut S)-a-amino-N-[(lS,2R,3S)-l-(cyclohexylméthyl)-
3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]imidazole-4-propionamide et de l'acide 2-(RS )-benzy 1-3-morpholinocarbonylpropionique le (<•)-N-[ (1S,2R,3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl-a-[ (R)-a-[(morpholinocarbonyl)méthyl]hydrocinn-2Q arnamido ] imidazole-4-propionamide, SM : 624 (M+H)+et l'épimère (S ) -N-[(lS,2R,3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3 --dihydroxypropyl]-a-[(S)-a-[(morpholinocarbonyl)méthyl]hydrocinnamamido ]imidazole-4-propionamide,SM :624 (M+H)+;
A partir du( S)-a-amino-N-[(lS,2R,3S)-l-(cyclohexylméthyl)-25 3-cyclopropyl-2,3-dihydroxvpropyl]imidazole-4-propionamide et de l'acide (RS)-[ ( t-butylsulf onyl )méthyl J -1 - naphtalinpropionique le (S)-a-[{R)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl]-l-naphthalinpro-pionami do)-N-[(lS,2R,3S)-l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyI-2,3-dihydroxypropyl]imidazole-4-propionamide sous forme de mousse, SM: 30 681 (H+H)+ et de l'épimère (S)-a-[(S)-a-[(t-butylsulfo-nyl)methyl]-1-naphthalinpropionamido]-N-[(lS,2R,3S)-l-(cy-clohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]imidazole-4-propionamide sous forme de mousse, SM ;681 (M+H) ;
f-
52
A partir du( S)-a-amino-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]imidazole-4-propionamide et de l'acide (RS)-((t-butylsulfonyl)-4-phénylbutirique le (S)-a-[(S)- 2 -[(t-butylsulfonylîméthyl]- 4-ph^nyIbutyramido]-N-5 i (1S,2R,3S)-i-(cyclohexylmethyl)-3-cyclcpropyl-2,3-dihydroxypropyl ] imidazole-4-propionmaide sous forme de mousse , SM ; 645 (M+H)%t de l'épimère (S)-a-[(R)-2-[(t-butylsulfonyl,-méthyl ] -4-pnenylbutyramido ] - N- [•( 1S,2R,3S)-1-(cyclohexylmc-thy1)- 3-cyclopropy1-2,3-dihydroxypropy1]imidazole-4-propion-10 amide sous forme de mousse, SM: 645 (M+H)+ ;
A partir du(S)-a-amino-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylmethyl)-3-cyclopropyl-2, 3-dihydroxypropyl ] imidazoler-2-propionamide et de l'acide (S)-a-(t-butylsulfonyl)méthylIhydrocinnamique 1p (S)-a-[(R)-a-[(t-butylsulfonyl)méthy1]hydrocinnamamido ] -N-15 [(lS,2R,3S)-l-(cyclohexylmethylî-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl ] imidazole-2-propionamide sous forme de solide amorphe, SM : 631 (M+H)+.
On a préparé les propionamides utiliëés comme produits de départ comme suit :
(S)-a-amino-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl-2,3-dihydroxy-20 4-méthylpentyl] imidazole-4-propionamide et ( S )-c<-amino-N-[(1R,2S,3R)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthyl-pentyl]imidazole-4-propionamide
On met en suspension 4,0 g (100 mmoles) de dispersion d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile dans 25 70 ml de diméthylsulfoxyde et 350 ml de tétrahydrofuranne et on mélange à 3° avec 21,8 ml (104 mmoles) d'hexaméthyl-disilazane. Après avoir agité pendant 1 heure le mélange réactionnel on verse goutte à goutte une suspension de 41,75 g (104 mmoles) de bromure de triphénylisobutylphos-30 phonium (préparé en faisant bouillir pendant deux jours des quantités équimolaires de triphénylphosphine et de
%
bromure d'isobutyle dans le toluène) dans 250 ml de tétrahydrofuranne pendant 30 minutes. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à la température ambiante, puis on refroidit à -70° et on mélange gout ce à goutte avec une solution de 23 g (90mmoles) de t-butoxycarbonylamino-(3S)-cyclohexylpropylaldéhyde pendant 45 minutes. Ensuite, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer lentement à la température ambiante en agitant pendant la nuit. Ensuite, on ajou te tout d'abord 10 ml de méthanol, puis 500 ml de solution saturée de tartrate de sodium-potassium. On verse le mélange réactionnel sur de la glace et on extrait trois fois avec de l'acétate d1éthyle. On lave les phases organiques avec de l'eau et une solution de bicarbonate de sodium 2N, on sèche et on concentre. La chromatographie du produit brut (39,6 g) aux fins de purification sur 1 kg de gel de silice en utilisant un mélange 85:15 d'hexane et d1éther donne 13,82 g de t-butyl [(SR,Z)-1-(cyclohexylméthyl) 4-méthyl-2-pentényl]-carbamate sous forme d'huile. La cristallisation à partir de 1'hexane donne un soli de blanc qui fond à 74°, SM : 296 (M+H)+.
On agite pendant la nuit à la température ambiante 16 g (54,1 mmoles) du composé ci-dessous, 21,96 g (162 mmoles) de 4-méthylmorpholine-4-oxyde monohydraté, 10 ml d'un solution de 1 g de tétroxyde d'osmium dans 199 ml de t-butanol et 1 ml de t-butyl-hydroperoxyde à 70% dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Ensuite, on ajoute 50 ml d'une solution à 38% de bisulfite de sodium, on agite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante, on le verse sur de la glace puis on extrait avec de 1'éther On lave les phases organiques successivement avec une
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solution saturée de chlorure d'ammonium, une solution de bicarbonate de sodium 2M et de l'eau. Après séchage, filtration et concentration de la solution organique, on chromatographie le résidu (18,7 g) aux fins 5 de purification sur 1 kg de gel de silice en utilisant un mélange 7:3 d'hexane et d'éther comme éluant. Le composant à écoulement le plus rapide (Rf 0,5 dans un mélange 1:1 d'hexane et d'éther) est le t-butyl [(1SR,2SR,3SR)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-10 méthylpentyl]carbamate. De cette manière, on obtient 7,52 g de ce composé sous forme de mousse blanche , SM : 330 (M+H)+.
On transforme ce composé de manière analogue à ce qui est dit dans l'exemple 1 par clivage du 15 groupe protecteur de Boc avec de l'acide chlorhydrique dans le dioxanne, réaction avec (Fmoc)2His-OH, séparation des deux groupes protecteurs avec de la pipéridine et séparation chromatographique des deux isomères en (S)-a-amino-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexyl-20 méthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl]imidazole-4-pro-pionamide et (S)-a-amino-N-[(1R,2S,3R)-1-(cyclohexylméthyl )-2,3-dihydroxy-4-méthylpentylIimidazole-4-propionamide.
De manière analogue à ce qui est décrit ci-25 dessus, on a préparé les propionamides suivants :
- (S)-a-amino-N-[(1S,2R,3S)-3-cyclohexyl-l-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxypropyl]imidazole-4-propionamide et le diastéréomère (S)-a-amino-N-[(1R, 2S,3R)-3-cyclohexyl-l-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydro-30 xypropyl]imidazole-4-propionamide en utilisant du bromure de cyclohexylméthyle à la place du bromure
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d'isobutyle pour préparer le réactif de Wittig ;
-(S)-a-amino-N-[(lS,2R,3S)-l-(cyclohexylméthyl) 3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl1imidazole-4-propio-namide et le diastéréomère (S)-a-amino-N-[(1R,2S,3R)-5 1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl] imidazole-4-propionamide en utilisant du bromure de cyclopropyIméthyle à la place du bromure d'isobutyle pour préparer le réactif de Wittig ;
-(S)-a-amino-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl) 10 2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl]hexanamide et le diastéréomère (S)-a-amino-N-[(1R,2S,3R)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl]hexanamide en utilisant (Fmoc)2Nle-OH à la place de (Fmoc)2His-OH ;
-(S)-a-amino-N-[(1S,2R,3S)-3-cyclohexyl-l-(cy-15 clohexylméthyl)-2,3-dihydroxypropyl]hexanamide et le diastéréomère (S)-a-amino-N-[(1R,2S,3R)-3-cyclohexyl-1-(cyclohexylméthyl)- 2,3-dihydroxypropyl]hexanamide en utilisant du bromure de cyclohexylméthyle à la place du bromure d'isobutyle pour préparer le réactif 20 de Wittig, et (Fmoc)2Nle-OH à la place de (Fmoc)2His-OH.
-(S)-a-amino-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl) 3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl]imidazole-2-propio-namide en utilisant du bromure de cyclopropylméthyle s
25 à la place du bromure d1isobutyle pour préparer le réactif de Wittig, le (Boc)2~iso-His-OH (Cf. brevet américain N° 4 612 324) au lieu de (Fmoc)2~His-OH en utilisant un mélange 1:1 d'acide trifluoracétique et de chlorure de méthylène à la place de la pipéridine 30 pour cliver les deux groupes protecteurs.
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(S)-a-amino-N-[(1S,2R, 3S, 4RS)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthylhexyl1imidazole-4-propionamide et le diastéréomère (S)-a-amino-N-[(1R,2S,3R,4RS)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthylhexyl]imida-5 zole-4-propionamide.
On obtient ces composés de manière analogue à ce qui est dit dans .1 ' exemple 3 par réaction de 3-t-butyl 5-méthyl (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-3,5-oxazolidinedicarboxylate avec du sec.-10 butyllithium, réduction avec du borohydrure de sodium, séparation chromatographique des isomères obtenus, clivage du groupe protecteur de Boc avec de l'acide chlorhydrique méthanolique, couplage avec (Fmoc)2His-OH et clivage . des deux groupes protec-15 teurs avec de la pipéridine.
(S)-a-amino-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclo-butyl-2,3-dihydroxypropyl1imidazole-4-propionamide
Dans une solution du composé de Grignard préparé à partir de 15 g (111 mmoles) de bromocyclobu-20 tane et 2,7 g (111 m atomes grammes) de tournures de magnésium dans 150 ml de tétrahydrofuranne, on verse goutte à goutte pendant 40 minutes à 30° une solution de 7,23 g (22,2 mmoles) de t-butyl(4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl )-5-formyl-2,2-diméthyl-3-oxazolidinecarbo-25 xylate dans 150 ml de tétrahydrofuranne, on agite le mélange réactionnel pendant la nuit à la température ambiante. Ensuite, on verse le mélange réactionnel sur 300 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait trois fois avec à chaque fois 30 600 ml d'éther. On lave les extraits d'éther avec une solution de chlorure d'ammonium, on sèche, on filtre
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et on concentre. On chromatographie le produit brut (9,34 g) sur 500 g de gel de silice avec un mélange 92,5 : 7,5 de toluène et d'acétate d1éthyle comme éluant et l'on obtient 2,44 g de t-butyl (4S,5R)-4-5 (cyclohexylméthyl)-5-[(S)-cyclobutylhydroxyméthyl1 -2,2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate sous forme d'huile, SM : 381 (M)+, et 2,9 g de 1'épimère t-butyl (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(R)-cyclobutylhydroxyméthyl ]-2,2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate 10 également sous forme d'huile, SM : 381 (M)+.
Les acides utilisés comme produits de départ sont connus ou on les a préparé comme suit :
Acide (RS)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl-p-méthoxyhydro-
cinnamique
15 On mélange un mélange de 3,16 g (16,4 mmoles)
d'acide 2-(p-méthoxybenzyl)-acrylique et 1,85 ml (16,4 mmoles) de t-butylmercaptan dans 10 ml d'éthanol en refroidissant avec de la glace, goutte à goutte,
avec 30,4 ml de solution 1,08N d'éthylate de sodium/ 20 éthanol. Ensuite on agite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante, et un corps solide se sépare. Ensuite on ajoute goutte à goutte en refroidissant avec de la glace 30,4 ml d'acide chlorhydrique 2,5N dans le dioxanne et on agite le 2 5 mélange pendant encore 3 0 minutes à la température ambiante. Ensuite on concentre le mélange réactionnel à pression réduite, puis on met en suspension l'acide (RS)-a-[(t-butylthio)méthyl]-p-méthoxyhydrocinna-mique brut obtenu dans 200 ml de chlorure de méthylè-30 ne. On mélange plusieurs fois la suspension en refroidissant avec de la glace avec 5,66 g (32,8 mmoles)
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d'acide 3-chloroperbenzoîque puis on agite pendant la nuit à la température ambiante. Ensuite on lave successivement le mélange réactionnel avec une solution à 10% d'iodure de potassium et de l'eau, on 5 sèche sur sulfate de sodium et on concentre à pression réduite. On triture le résidu avec de 1'éther, on sépare par filtration les solides, et on concentre la phase éthérée à pression réduite. Aux fins de purification, on chromatographie le résidu sur gel 10 de silice avec un mélange 5:4:1 d'hexane, acétate d'éthyle et méthanol comme éluant, et l'on obtient 3,8 g d'acide (RS)-a — [(t-butylsulfonyl)méthyl1-p-méthoxyhydrocinnamique sous forme de solide jaunâtre SM : 314 (M)+.
15 De manière analogue à ce qui est décrit ci-
dessus, on prépare à partir de 2-(m-méthoxybenzyl) acrylique l'acide (RS)-a-[(t-butylsulfonyl)méthylI -m-méthoxyhydrocinnamique.
Acide (S)-a-[[(RS)-t-butylsulfinyljméthyllhydrocin-20 namique
Dans un ballon de sulfonation muni d'un agitateur mécanique, d'un dispositif de réglage de pH ainsi que d'un tube à brome, on dispose 550 ml d'eau et, en l'agitant fortement, on mélange avec 4,8 5 g 25 (16,36 mmoles) d'ester éthylique de l'acide (RS)-a-[[(RS)-t-butylsulfinyl]méthyl]hydrocinnamique (Cf. EPA 0 236 734) dans 15 ml de diméthylsulfoxyde. On règle ensuite la solution réactionnelle à pH 7,5, on mélange avec 200 mg d'a-chymotrypsine et on main-30 tient le pH constant avec une solution 0,037N d'hy-droxyde de calcium. Après consommation de 220 ml
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de cette solution d'hydroxyde de calcium (environ 45 heures) on extrait 1'éther n'ayant pas réagi avec de l'acétate d'éthyle, on règle les phases aqueuses à pH 2 avec de l'acide sulfurique à 30% et on extrait 5 avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits successivement avec de l'eau et une solution saturée de sel de cuisine, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre, et l'on obtient 2,50 g d'acide (S)-a-[[(RS)-t-butylsulfinyl]méthyl]hydrocinnamique, 10 SM : 269 (M+H)+.
Acide (2R,3R ou S)-2-benzyl-3-hydroxy-5,5-diméthyl-4-oxohexanoique
Dans 6,5 ml d'une solution 1,6M de n-butyl-lithium dans l'hexane, on verse goutte à goutte sous 15 argon à -70° 1,2 g d'acide (R)-a-(pivaloylméthyl) hydrocinnamique dans 50 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir agité pendant 30 minutes, on ajoute au moyen d'un entonnoir à poudre 6 g de peroxyde de molybdène [m0o5 . pyridine . HMPA ; E. Vedejes et coll. 20 J. Org. Chem. 43_, 188 (1978)]. En 30 minutes on lais se alors la température remonter à -15° et on mélange le mélange réactionnel avec 50 ml de solution saturée de sulfite de sodium. Ensuite on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante 2 5 et on extrait avec de 1'éther. On lave la phase éther successivement avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre à pression réduite. On fait réagir le résidu huileux (1 g) avec une solution éthérée de 30 diazométhane. Après concentration de la solution réac
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tionnelle, on procède à la purification et à la séparation des deux esters diastéréomères au moyen d'une chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange 4:1 d'hexane et d'éther. On obtient de 5 cette manière 325 mg du méthyl (2R,3R ou S)-2-benzyl-3-hydroxy-5,5-diméthyl-4-oxohexanoate moins polaire et 225 mg du (2R,3S ou R)-2-benzyl-3-hydroxy-5,5-diméthyl-4-oxohexanoate plus polaire sous forme de solides incolores.
10 on agite pendant 3 heures à la température ambiante un mélange de 300 mg (1,07 mmole) du méthyl (2R,3R ou S)-2-benzyl-3-hydroxy-5,5-diméthyl-4-oxo-hexanoate moins polaire et 1,07 ml de lessive de soude IN dans 10 ml de méthanol. Ensuite on neutralise 15 le mélange réactionnel avec 1,07 ml d'acide chlorhydrique IN et on concentre à pression réduite. On triture le résidu avec de l'acétate d'éthyle, et on sépare le solide non dissous. Après concentration de la phase acétate d'éthyle, on obtient 180 mg d'acide 20 (2R,3R ou S)-2-benzyl-3-hydroxy-5,5-diméthyl-4-oxo-hexanolque sous forme solide incolore, SM : 231 (M-CH3-H20)+.
De manière analogue on obtient à partir du méthyl (2R,3S ou R)-2-benzyl-3-hydroxy-5,5-diméthyl-25 4-oxohexanoate l'épimère acide (2R,3S ou R)-2-benzyl-3-hydroxy-5,5-diméthyl-4-oxohexanoique, SM : 231 (M-CH3-H20)+.
Acide 2-(RS)-benzyl-3-morpholinocarbonylpropionique
On mélange 1,0 g (4,2 mmoles) d'acide 3-éthoxy-30 carbonyl-4-phénylbutyrique dans 25 ml de diméthylforma-mide et on mélange avec 0,37 g (4,2 mmoles) de morpholine, 0,81 g (4,2 mmoles) d'EDC et 1,3 g (8,4 mmoles)
f)
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de HOBT et on agite pendant 48 heures à la température ambiante. Ensuite on concentre la solution réactionnelle sous un vide poussé et on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on le lave successivement avec 5 de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de sel de cuisine. Ensuite on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on concentre à pression réduite, et on chromatographie le résidu en utilisant un mélange 95:5 de chlorure 10 de méthylène et d'éthanol sur gel de silice, et l'on obtient l'ester éthylique de l'acide 2-(RS)-1-benzyl-3-morpholioncarbonylpropionique sous forme d'huile incolore, SM : 305 (M)+.
On dissout 0,42 g (1,4 mmole) de l'ester ci-15 dessus dans 2 ml d'éthanol et on mélange avec 2,1 ml (1,5 équivalent molaire) de lessive de soude IN. On agite alors la solution réactionnelle pendant 4 heures à 50°, et on dissout le résidu dans l'eau et on le lave à 1'éther. On acidifie la phase aqueuse avec 20 2,3 ml d'acide chlorhydrique IN et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche les extraits organiques sur sulfate de sodium et on concentre à pression réduite, et l'on obtient 2-(RS)-benzyl-3-morpho-linocarbonylpropionique sous forme d'huile incolore, 25 que l'on utilise directement dans l'étape suivante, SM : 277 (M)+.
Acide t-butylsulfonyJLméthy 1-1-naphtalinepropionâque et acide (RS)-t-butylsulfonyl-4-phénylbutyrique
On prépare ces composés par analogie avec la 30 synthèse décrite dans EPA 0 236 734 de l'acide (RS)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamique en partant du diéthyléther de l'acide 1-naphtylmalonique
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ou du diéthylester de l'acide phényléthylmalonique. Les deux composés présentent les spectres de masse suivants :
Acide (RS)-[(t-butylsulfonyl)méthyl!-1-naphtalinepro-pionique, SM : 334 (M)+ et
Acide (RS)-(t-butylsulfonyl)-4-phénylbutyrique, SM : 298 (M)+.
EXEMPLE 5
On agite pendant la nuit à la température ambian te 50 mg de (S)-a—[(S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl]hydro cinnamamidoI-N-[(SS,2R,3S))-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl]imidazole-4-propionamide et 50 mg d'acide p-toluènesulfonique dans 3 ml de dimé-thoxypropane. Ensuite, on verse le mélange réactionnel dans une solution de bicarbonate de sodium 2N et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau les phases organiques, on sèche et on concentre, et on obtient le (S )-c<-[ (S) -<*.-[ (t-buty lsulf onyl) méthyl] hydrocinnamamido]-N-[(S)-(cyclohexylméthyl)[(4R-5S)-5-isopropyl-2,2-diméthyl-l,3-dioxolan-4-yl]méthyl] imidazole-.4-propionamide sous forme de solide, SM : 673 (M+H)+.
EXEMPLE 6
On laisse reposer pendant la nuit à la température ambiante 100 mg de (S)-a-[ (S)-a-[(t-butylsulfo-nyl)méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl )-2,3-dihydroxy-4-méthylpentylJ imidazole-4-propionamide et 60 mg de diméthylaminopyridine dans 5 ml de pyridine et 0,2 ml de chlorure de valéryle. Ensuite, on absorbe le mélange réactionnel dans l'acétate d'éthyle, et on lave la phase organique
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successivement avec une solution de carbonate de sodium 2N, une solution de sulfate de cuivre 2N et de l'eau, on sèche et on concentre. La chromatographie du résidu sur 15 g de gel de silice avec un mélange 200:10:1 5 de chlorure de méthylène, méthanol et ammoniaque donne le (1R,2S)-1-[(S)-1-{(S)-a-[(S)-a-[(t-butylsulfonyl) méthyl1hydrocinnamamidoJ-imidazole-4-propionamidoI -2-cyclohexyléthyl]-2-isopropyléthylèndivalérate sous forme de mousse, SM : 802 (M+H)+, et le (1S,2R,3S)-10 3-[ (S) —ot— [ (S)-a-[ (t-butylsulfonyl)méthylIhydrocinnamamido ]imidazole-4-propionamidol-4-cyclohexyl-2-hy-droxy-l-isopropylbutylvalérate sous forme d'huile, SM : 717 (M+H)+.
EXEMPLE 7
15 On agite pendant la nuit à 50° 100 mg de(S)-
a-[(S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl1hydrocinnamamidoI -N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthylpentyljimidazole-4-propionamide, 200 mg d'anhydride de l'acide succinique et 20 0 mg de car-20 bonate de sodium dans 10 ml de diméthylformamide.
Ensuite on absorbe le mélange réactionnel dans l'acétate d'éthyle, et on lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et de l'eau et on concentre. La chromatographie du résidu sur 25 20 g de gel de silice avec un mélange 90:10:1:0,5
de chlorure de méthylène, méthanol, eau et acide acétique donne le succinate acide de (1S,2R,3S)-3-[(S)-a-[(S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl1hydrocinnamamidoI imidazol-4-propionamido J-4-cyclohexyl-l-isopropyl-30 butyl sous forme de mousse, SM : 733 (M+H)+, et le bis(succinate acide)de (1R,2S)-1-[(S)-1-[(S)-
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a-[(S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido1 imidazole-4-propionamido ]~-2~cyclohexyléthyl] -2-isopro-pyléthylène sous la forme d'une mousse, SM : 833 (M+H)+.
EXEMPLE 8
On chauufe pendant 2 heures à 90° 214 mg de ( S ) —a— [ ( S ) —ot— [ ( t-butylsulf onyl ) méthyl ] hydrocinnamamido] -N-[(lS,2R,3S)-l-(cyclohexylméthyl) - 2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl]imidazole-4-propionamide dans 5 ml de pyridine et 5 ml de l'acide acétique puis on concentre et l'on obtient le (1R,2S)-1-[(S)-1-[(S)-a-1(S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl1hydrocinnamamido]imidazole-4-propionamidoI-2-cyclohexyléthyl]-2-isopropyléthy-lènediacétate sous la forme d'une mousse comme résidu, Rf : 0,2 dans un mélange 140:10:1 de chlorure de méthylène, méthanol et ammoniaque.
EXEMPLE 9
On chauffe pendant 2 heures à 90° 100 mg de ( S ) -a-[(S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido ]-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydro-xy-4-méthylpentyl]imidazole-4-propionamide dans 5 ml de pyridine, 2,5 ml d'anhydride de l'acide acétique et 2,5 ml d'acide formique. L'évaporation du solvant et la chromatographie sur 20 g de gel de silice avec un mélange 140:10:1 de chlorure de méthylène, méthanol et ammoniaque donne le (1R,2S)-1-[(S)-1-[(S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl1hydrocinnamamidoIimidazole-4-propionamido]-2-cyclohexyléthyl1-2-isopropyléthy-lènediformiate sous forme de solide blanc, SM : 689 (M+H)+.
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EXEMPLE 10
A 100 mg de (S)-a-[(S)-a-[(t-butylsulfonyl) méthyl]hydrocinnamamido1-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl )-2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl1imidazole-4-propio-5 namide dans 2 ml de pyridine on ajoute à 0° un mélange de 1 ml d'anhydride de l'acide acétique et 1 ml d'acide formique. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant la nuit à la température ambiante puis on le concentre sur un évaporateur rotatif à une 10 température de bain d'environ 10°. On dissout le résidu dans 1'éther et on lave la solution organique successivement avec une solution de bicarbonate de sodium 2N, une solution de sulfate de cuivre 2N et de l'eau, on sèche et on concentre et on obtient le 15 (1S,2R,3S)-3-[(S-a-[(S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl] hydrocinnamamido]imidazole-4-propionamido]-4-cyclohe-xyl-2-hydroxy-l-isopropylbutylformiate sous forme de mousse, SM :661 (M+H)+.
EXEMPLE 11
20 On laisse reposer pendant 24 heures à la tem pérature ambiante 130 mg de (S)-a-1(S)-a-[(t-butylsulfo-nyl)méthylIhydrocinnamamido]-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl )-2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl]imidazole-4-propionamide et 130 mg d'acide p-toluènesulfonique 25 dans 1 ml de triméthylacétaldéhyde et 10 ml de chlorure de méthylène. Ensuite, on absorbe le mélange réactionnel dans 1'éther et on lave la phase organique successivement avec une solution de bicarbonate de sodium 2N et de l'eau, on sèche et on concentre. 30 La chromatographie du résidu sur 30 g de gel de silice en utilisant un mélange 200:10:1 de chlorure de méthylène, méthanol et ammoniaque donne le (S)-N-
66
[(S)-1-[(2R, ou S,4R,5S)-2-t-butyl-5-isopropyl-l,3-dioxolan-4-yl]-2-cyclohexyléthyl]-a-[ (S)-a-[ (t-butyl-sulfonyl)méthyl]-hydrocinnamamido]imidazole-4-propio-namide sous forme de mousse, SM : 701 (M+H)+. 5 De manière analogue à ce qui est dit ci-des-
sus, on a préparé à partir du ( S )-<*-[( S )[( t-butylsulfonyl) méthyl ]hydrocinnamamido]-N-(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl1imida-zole-4-propionamide et du triméthylacétaldéhyde le 10 (S)-N-[(S)-1-[(4R,5S)-2-t-butyl-5-cyclopropyl-l,3-
dioxolan-4-yl|-2-cyclohexyléthyl|-a-[(S)-a-((t-butylsulfonyl ) méthyl ]hydrocinnamamido]imidazole-4-propiona-mide, SM : 69 9 (M+H)+.
EXEMPLE 12
15 On mélange 100 mg de (S)-a-[(S)-a-[(t-butylsul-
fonyl)méthylj hydrocinnamamido]-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl )-2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl]imidazole-4-propionamide dans 2 ml de pyridine à 0° avec 0,2 ml de chlorure de méthoxyacétyle et on laisse reposer 20 pendant la nuit à la température ambiante. La concentration du mélange réactionnel et la chromatographie du résidu sur 20 g de gel de silice avec un mélange 140:10:1 de chlorure de méthylène, méthanol et ammoniaque donne le (1S,2R)-[(S)-1-i(S)-a-[(S)-25 a-[(t-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido]-
imidazole-4-propionamido]-2-cyclohexyléthyl]-1-isopro-pyléthylène-bis{méthoxyacétate) sous forme de mousse, -SM : 777 (M+H)+.
De manière analogue à ce qui est dit ci-des-30 sus, on a préparé à partir du (S)-<*-[( S) -<*-[( t-butylsulfonyl )méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl )-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropylIimidazo-le-4-propionamide et du chlorure de l'acide méthoxy-
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acétique le (1R,2S)-1-[(s)-1-[[N-((S)-a-[(t-butylsulfonyl ) méthyl]cinnamoyl]-L-histidyl]amino1-2-cyclohexyléthyl ]-2-cyclopropyléthylène-bis-(méthoxyacétate ), SM : 755 (M+H)+.
5 EXEMPLE 13
On mélange un mélange de 100 mg (0,37 mmole) de (1S ou R,2R,3S)-3-amino-4-cyclohexyl-l-(1-cyclohe-xen-l-yl)-1,2-butanediol et 357 mg (0,41 mmole) de N-[(S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamoy1]-10 3-(2,4-dinitrophényl)-L-histidine dans 15 ml d'acé-tonitrile sous argon successivement à la température ambiante avec 83 mg (0,82 mole) de triéthylamine, 67 mg (0,41 mmole) d'HOBT et 168 mg (0,41 mmole) d'HBTU, et on agite ensuite le mélange réactionnel 15 pendant 3 heures à la température ambiante. Aux fins de purification, on concentre le mélange réactionnel à pression réduite à environ 1/4 du volume d'origine puis on dilue ave.c 50 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement avec de l'eau, une solution sa-20 turée de bicarbonate de sodium, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on concentre à pression réduite et on chromatographie le résidu avec un mélange 98:2 de chlorure de chlorure 25 de méthylène et de méthanol comme éluant sur gel de silice et l'on obtient 140 mg (0,17 mmole) de (S)— a-[ ( S ) —ot— [ (t-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamido]-N-[(1S,2R,3S ou R)-l-(cyclohexylméthyl)-3-(l-cyclohexén-1-yl ) -2,3-dihydroxypropyl ] -1- ( 2, 4-dinitrophényl ) irtiida-30 zole-4-propionamide sous forme d'une mousse jaune, SM : 838 (M+H)+. On dissout ceci dans 3 ml de dimé-
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thylformamide et on agite avec 0,15 ml (1,7 mmole) d'acide thiolactique pendant 3 heures à la température ambiante. Ensuite, on concentre la solution réactionnelle sous un vide poussé, on dissout le résidu dans 15 ml d'acétate d'éthyle, et on lave la solution réactionnelle successivement avec une solution saturée de carbonate de sodium, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase acétate d1éthyle colorée en jaunâtre sur sulfate de sodium et on concentre à pression réduite. Aux fins de purification, on chromatographie le résidu (120 mg) sur gel de silice avec un mélange 95:5 de chlorure de méthylène et de méthanol, qui contient 0,1% d'hydroxyde d'ammonium, comme éluant. Après lyophilisation à partir du dioxanne, on obtient 85mg de (S)-a-[(S)-a-î(t-bytylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido ]-N-[(1S,2R,3S)-3-(1-cyclohexén-l-yl)-1-(cyclohexylméthyl )-2,3-dihydroxypropyl]imidazole-4-propio-namide sous la forme d'une poudre jaunâtre, SM : 671 (M+H)+.
On a préparé le (1S ou R,2R,3S)-3-amino-4-cyclo-hexyl-1-(1-cyclohexén-l-yl)-1,2-butanediol utilisé comme produit de départ comme suit :
On refroidit 54,5 g (228 mmoles) de /(4S,5RS)-4-(cyclohexylméthyl)-5-vinyl-2-oxazolidinone [Cf. J. Med. Chem., 3_0_, 1729 (1987)] dans 800 ml de méthanol à-78° et on fait passer pendant 3 heures h de l'ozone gazeuse (3 g/heure) jusqu'à l'impression d'une coloration bleue. Ensuite, on fait encore passer pendant 10 minutes de l'ozone gazeuse (1 g/heure)^pen-
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dans 5 minutes de l'oxygène gazeux et pendant 20 minutes de 1 argon à travers le mélange réactionnel, et celui-ci se décolore à nouveau. Ensuite, on ajoute 50 ml de diméthylsulfure, on enlève le bain réfri-5 gérant et on agite pendant 1 heure à la température ambiante. Ensuite, on laisse reposer le mélange réactionnel pendant la nuit au réfrigérateur, on agite encore une fois pendant 30 minutes et on concentre jusqu'à siccité. On extrait trois fois le résidu avec à 10 chaque fois 600 ml d'éther, et on lave les phases organiques deux fois avec à chaque fois 300 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre, et l'on obtient 54,5 g d'une mousse. On dissout cette mousse dans 150 ml de méthanol et on 15 mélange avec 31,51 g (228 mmoles) de carbonate de potassium et on agite pendant 3 heures à la température ambiante sous argon. Ensuite, on verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace et d'eau (300 ml), on extrait trois fois avec à chaque fois 20 600 ml d'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre, et l'on obtient 48,5 g d'une mousse. On chromatographie ce produit brut sur 1,5 kg 25 de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant, et l'on obtient 34,3 g (71%) de (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-2-oxo-5-oxazolidinecarboxaldéhyde sous forme de mousse, SM : 211 (M)+, Rf : 0,15 dans l'acétate d'éthyle.
30 A une solution de 5,88 g (36,5 mmoles) de 1-
bromocyclohexène [Cf. J. Org. Chem. , 45, 5396 (1980)]
70
dans 40 ml de tétrahydrofuranne on ajoute à -7 8° avec un dispositif de pulvérisation 65 ml (91,3 mmoles)
d'une solution 1,4M de t-butyllithium dans le pen-tane. Après la fin de l'addition, on agite pendant 5 30 minutes à 0° puis on refroidit à nouveau à -78°. A cette solution réactionnelle, on ajoute goutte à goutte 1,46 g (6,9 mmoles) de (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl )-2-oxo-5-oxazolidinecarboxaldéhyde, dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Après la fin de 10 l'addition, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer lentement à la température ambiante et on agite pendant encore 3 heures. Aux fins de purification, on concentre le mélange réactionnel à pression réduite, on dilue avec de l'acétate d'éthyle et on lave 15 successivement avec une solution de chlorure d'ammonium et une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on concentre à pression réduite, et on chromatographie le résidu avec de 1'éther comme éluant sur gel de 20 silice. On obtient de toute manière 310 mg de la
(4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S ou R)-1-(1-cyclohexén-l-yl )hydroxyméthyl]-2-oxazolidinone moins polaire, ainsi que 250 mg de la (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl) -5- [ (R ou S)-1-(1-cyclohexén-l-yl)hydroxymé-25 thyl1-2-oxazolidinone, plus polaire, SM pour les deux épimères : 294 (M+H)+.
On chauffe au reflux pendant 12 heures un mélange de 310 mg (1,0 mmole) de l'épimère moins polaire mentionné ci-dessus et 668 mg (2,1 mmoles) d'hy-30 droxyde de baryum [Ba(OH2.8H20] dans 20 ml de dioxanne et 20 ml d'eau. Après refroidissement à la tempé
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rature ambiante, on introduit du dioxyde de carbone dans le mélange réactionnel, puis on sépare le précipité par filtration et on lave avec du dioxanne chaud. On concentre les solutions de dioxanne réunies à pression réduite, et on chromatographie le résidu obtenu sur gel de silice avec un mélange 95:5 de chlorure de méthylène et de méthanol qui contient 0,1% d'hy-droxyde d'ammonium. On obtient de cette manière 115 mg de (1S ou R,2R,3S)-3-amino-4-cyclohexy1-1-(1-cyclohe-xén-l-yl)-1,2-butanediol sous forme d'un solide incolore, SM : 268 (M+H)+.
On a préparé la N-[ (S ) -cC- [( t-butylsulf onyl ) méthyl Ihydrocinnamoyl1-3-(2,4-dinitrophényl)-L-histidi-ne utilisée comme produit de départ comme suit :
On dissout 15,8 g (65,5 mmoles) de dichlorhy-drate de méthylester de L-histidine, 18,6 g d'acide , (S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamique, 28,9g de BOP et 35,8 ml de base de Hûnig dans 400 ml d1acé-tonitrile puis on agite pendant 12 heures à la température ambiante. Après traitement habituel, on purifie le produit brut par chromatographie instantanée sur gel de silice, et l'on obtient 28 g (98%) de méthyl (S)-a-[(S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido ]imidazolepropionate sous forme de résine, Rf : 0,25 dans un mélange 20:1 de chlorure de méthylène et de méthanol, SM : 435 (M)+.
On mélange 23,3 g (54,6 mmoles) de méthyl (S)-a-[(S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl1hydrocinnamamido ] imidazolepropionate dans 250 ml de chlorure de méthylène avec 7,43 ml (54,6 mmoles) de triéthylamine. Ensuite, on verse goutte à goutte en refroidissant
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avec de la glace 9,94 g (54,6 mmoles) de 2,4-dinitro-1-fluorobenzène dans 100 ml de chlorure de méthylène pendant environ 20 minutes et on agite le mélange réactionnel jusqu'à la fin de la réaction à la température ambiante, la fin de la réaction survenant au bout de 4 heures (vérification par chromatographie en couche mince). Le traitement habituel du mélange réactionnel donne 20,5 g (62%) d'ester méthylique de N-(S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamoyl|-1-(2,4-dinitrophényl)-L-histidine sous forme de mousse brune, Rf : 0,4 dans un mélange 30:1 de chlorure de méthylène et de méthanol, SM : 602 (M+H)+.
On dissout 20,5 g (34,07 mmoles) d'ester méthylique de N-[(S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl1hydrocinnamoyl 1-1-(2,4-dinitrophényl)-L-histidine dans 180 ml de dioxanne, on mélange avec 85 ml (170,34 m moles) d'acide chlorhydrique 2N puis on chauffe pendant 2 heures h à 80°. Le traitement habituel et la cristallisation à partir de 1'éther/hexane donnent 15,7 g (78%) de N-[(S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamoyl ]-3-(2,4-dinitrophényl)-L-histidine sous forme d'un solide amorphe jaune clair, Rf : 0,2 dans un mélange 5:1 de chlorure de méthylène et de méthanol, SM : 588 (M+H)+.
EXEMPLE 14
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 13, on a préparé les composés suivants :
A partir du N-[(S)-a-[(t-bufcylsulfonyl)méthyl} hydrocinnamoyl]-3-(2,4-dinitrophényl)-L-histidine et (2S,3R,4R ou S,Z)-2-amino-l-cyclohexyl-5-méthyl-5-heptène-3,4-diol le (S)[(S)[(t-butylsulfonyl)mé-
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thyl]hydrocinnamido]-N-[(1S,2R,3R ou S,Z)-1-(cyclohexylméthyl )-2,3-dihydroxy-4-méthyl-4-hexénylj imida-zole-4-propionamide sous forme d'un.solide jaunâtre, SM : 671 (M+H)+ ;
A partir du N-[(S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl] hydrocinnamoyl1-3-(2,4-dinitrophényl)-L-histidine et du (3S,4R,5S)-5-amino-6-cyclohexyl-2-méthyl-l-hexène-3,4-diol le (S)-a-[(S)-a-(t-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido J-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthyl-4-pentényl]-imidazole-4-propiona-mide sous forme de solide incolore, SM :631 (M+H)+ ;
A partir du N-[(S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl1 hydrocinnamoyl1-3-(2,4-dinitrophényl)-L-histidine et du (3R,4R,5S)-5-amino-6-cyclohexyl-2-méthyl-l- hexène-3,4-diol le (S)-a-[(S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl] hydrocinnamamido]-N-[(1S,2R,3R)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthyl-4-pentényl]imidazole-4-propio-namide sous forme de solide incolore SM : 631 (M+H)+.
On a préparé les aminés utilisées comme produit de départ comme suit :
2S,3R,4R ou S,Z)-2-amino-l-cyclohexyl-5-méthyl-5-hep-tène-3,4-diol
Dans une solution du composé de Grignard préparée à partir de 18,6 g (137 mmoles) de 2-bromo-2-bu-tène (E/Z=2:3) et 3,34 g (137 m atomes grammes) de tournures de magnésium dans 90 ml de tétrahydrofuranne, on verse goutte à goutte à 0° une solution de 7,2 g (34 mmoles) de (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-2-oxo-5-oxazolidinecarboxaldéhyde dans 60 ml de tétrahydrof uranne. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, et on agite
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pendant encore 15 heures. Aux fins de purification, on hydrolyse le mélange réactionnel avec 100 ml de solution de chlorure d'ammonium saturée et glacée,
et on sépare la phase organique. On extrait deux 5 fois la phase aqueuse avec à chaque fois 300 ml d'éther. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium et on concentre à pression réduite. On chromatographie le résidu aux fins de purification sur gel de silice avec un mélange 3:1 de toluè-10 ne et d'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient de cette manière trois fractions constituées de deux épimères ou du mélange d'épimères en succession de polarité croissante : 1,7 g de (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S ou R,Z)-l-hydroxy-2-méthyl-15 2-butényl]-2-oxazolidinone, SM : 206 (M-NH2-COOH)+,
0,7 g (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(R ou S,E ou Z)-l-hydroxy-2-méthyl-2-butényl]-2-oxazolidinone, SM : 268 (M+H)+, et 1,5 g de (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl) -5-[(R ou S,E ou Z)-l-hydroxy-2-méthyl-2-buténylI-20 2-oxazolidinone, SM ; 268 (M+H)+, à chaque fois sous forme de solide incolore.
On chauffe au reflux pendant 6 heures un mélange de 800 mg (3 mmoles) de (4S,5R)-4-(cyclohexyl-méthyl)-5-[(S ou R,Z)-l-hydroxy-2-méthyl-2-butényl]-25 2-oxazolidinone, et 1,89 g (6 mmoles) d'hydroxyde de baryum [Ba(OH)2« 8H2O] dans 20 ml de dioxanne et 20 ml d'eau. Après refroidissement à la température ambiante, on introduit du dioxyde de carbone dans le mélange réactionnel, et on sépare par filtration le pré-30 cipité formé et on le lave avec du dioxanne chaud.
On concentre les phases organiques réunies à pression
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réduite et on chromatographie le résidu subsistant avec un mélange 95:5 de chlorure de méthylène et de méthanol, qui contient 0,1% d'hydroxyde d'ammonium, sur gel de silice, et l'on obtient 461 mg de (2S,3R, 5 4R ou S, Z )-2-amino-l-cyclohexyl-5-méthyl-5-heptène-3,4-diol sous forme de solide incolore, SM : 242 (M+H)+.
De manière analogue à ce qui est décrit ci-dessus, on fait réagir (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-10 2-oxo-5-oxazolidinecarboxaldéhyde dans une réaction de Grignard avec du bromure de propényl-2-magnésium pour donner les deux composés épimères (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S)-l-hydroxy-2-méthylallyll-
2-oxazolidinone et (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-15 [(R)-l-hydroxy-2-méthylallylJ-2-oxazolidinone, que l'on hydrolyse après séparation pour donner le (3S,4R,5S)-5-amino-6-cyclohexyl-2-méthyl-l-hexène-3,4-diol ou le composé épimère (3R,4R,5S)-5-amino-6-cyclohexyl-2-méthyl-l-hexène-3,4-diol-20 exemple 15
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 13, on obtient par réaction de (1RS,2R,3S)-
3-amino-4-cyclohexyl-l-(2-furyl-1,2-butanediol avec la N-[(S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthylIhydrocinnamoyl]-
25 3-( 2,4-dinitrophényl ) r-L-histidine le ( S )-a- [' ( S )-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido1-N-[(1S,2R, 3RS)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-3-(2-furyl)pro-pyl]imidazole-4-propionamide (mélange d'épimères 1:1) sous forme de solide jaune clair, SM : 657 (M+H)+. 30 Par chromatographie on sépare l'épimère le plus polaire (S)—a—[(S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyljhydrocinnamamido 1 -N -[( 1S , 2R, 3R ou S)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-3-(2-furyl)propylJ imidazole-4-propionamide
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du mélange ci-dessus, SM : 657 (M+H)+.
On a préparé le (1RS,2R,3S)-3-amino-4-cyclohexyl-
1-(2-furyl)-1,2-butanediol utilisé comme produit de départ comme suit :
5 La réaction du ( 4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-
2-oxo-5-oxazolidinecarboxaldéhyde avec de 2-lithiofu-ranne (Cf. Chemistry Letters 1982, page 1169) donne la (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(RS)-a-hydroxy-2-furfuryl]-2-oxazolidinone (mélange d'épimères 1:1)
10 sous la forme d'une résine, SM : 279 (M)+. La saponification basique de ce composé de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 14 livre le (1RS,2R,3S)-3-amino-4-cyclohexy1-1-(2-furyl)-1,2-butanediol sous forme de mélange d'épimères 1:1;
15 SM : 254 (M+H)+.
EXEMPLE 16
On dissout 750 mg (1,82 mmoles) de t-butyl (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(R ou S)-hydroxy-(2-thiazolyl)méthyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxyla-
20 te dans 18 ml de méthanol, on ajoute 6,2 ml d'acide chlorhydrique 2N puis on chauffe au reflux pendant 2 heures. Ensuite, on enlève le solvant à pression réduite, on absorbe le résidu dans un mélange 10:1 d'acétate d'éthyle et de méthanol, on sèche la so-
25 lution obtenue sur sulfate de sodium et on concentre à pression réduite et l'on obtient 500 mg (80%) d1aminé comme dichlorhydrate sous la forme d'une résine que l'on utilise sans autre purification dans l'étape suivante.
30 On dissout 250 mg (0,73 mmole) du produit brut ci-dessus dans 40 ml d'acétonitrile, on ajoute 323 mg (0,73 mmole) de BOP, 354 mg (0,73 mmole) de l-(t-but-
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oxycarbonyl)-N-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamoyl ] -L-histidine et 0,4 ml (2,33 mmoles) de base de Hûnig et on agite la solution réactionnelle pendant 14 heures à la température ambiante. Après trai-5 tement habituel, on obtient 324 mg (60%) d'une résine brun jaune, que l'on dissout dans 10 ml de méthanol, que l'on mélange avec 20 mg de carbonate de potassium et qu'on agite pendant 2 heures à la température ambiante. Après traitement habituel, on obtient 10 un produit brut, que l'on chromatographie aux fins de purification en utilisant un mélange 10:1 de chlorure de méthylène et de méthanol comme éluant sur gel de silice. De cette manière on obtient 96,2 mg (34%) de (S)—N—[(1S,2R,3S ou R)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-15 dihydroxy-3-(2-thiazolyl)propyl]-a-[(R)-a-(3,3-di-
méthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]imidazole-4-propio-namide, sous forme de résine, SM : 638 (M+H)+.
De manière analogue à ce qui est décrit ci-dessus, on a préparé les "composés suivants : 20 a partir de la 1-(t-butoxycarbonyl)-n-[(r)-
a- ( 3 , 3-diméthyl-2-oxobutyl ) hydrocinnamoyl 1 -L-histidir. 2 et du t-butyl(4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S ou R)-hydroxy-(2-thiazolyl)-méthylI-2,2-diméthyl-3-oxa-zolidinecarboxylate le (S)-N-[(1S,2R,3R ou S)-l-(cy-25 clohex ylméthyl)-2,3-dihydroxy-3-(2-thiazolyl)propyl]-a-[(R)-a-3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamamido1 imidazole-4-propionamide sous forme de résine, SM : 638 (M+H)+ ;
A partir de la 1-(t-butoxycarbonyl)-N-[(R)-30 a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamoylI-L-histi-dine et du t-butyl (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-5-[(aR ou- S,2R ou S)-tétrahydro-2-hydroxy-
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2-furfuryl]-3-oxazolidinecarboxylate ou du t-butyl (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-5-[(aR ou S,2S ou R)-tétrahydro-2-hydroxy-2-furfuryl1-3-oxazolidinecarboxylate le (S)-N-[(1S,2R,3R ou S)-l-(cy-5 clohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-3-[(R ou S)-tétrahydro-2-furyl] propyl] -a- ( (R) -a- ( 3 , 3-diméthyl-2-oxobuty.l )hydrocinnamamido ]imidazole-4-propionamide ainsi que l'épimère (S)-N-[(1S,2R,3R ou S)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-3-[(S ou R)-tétrahydro-2-furyl]propyl1 -10 ct-[ (R)-a-( 3 , 3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido] imidazole-4-propionamide, tous deux cependant sous forme de solides amorphes incolores, SM (à chaque fois) : 625 (M+H)+.
On a préparé la 1-( t-butoxycarbonyl )-N-[( R )-oC-15 (3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamoyll-L-histidine utilisé comme produit de départ comme suit :
On mélange une solution de 3,0 g (12 mmoles) d'acide (R)-a-(pivaloyIméthy1)hydrocinnamique (Cf. EPA 0 184 550) et 2,66 g (11 mmoles) de dichlorhy-20 drate de méthylester de L-histidine dans 340 ml de diméthylformamide à la température ambiante sous une atmosphère d'azote, avec 3,4 5 g (34 mmoles) de tri-éthylamine et 4,58 g (12 mmoles) d'HBTU. On agite le mélange réactionnel pendant 5 heures à la température 25 ambiante puis on le concentre sous un vide poussé. On dissout le résidu dans 500 ml d'acétate d'éthyle et on le lave successivement avec 100 ml d'eau, trois fois, avec à chaque fois 100 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et 100 ml de solution 30 saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on concentre à près-
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sion réduite, et on chromatographie le produit brut jaunâtre obtenu sur gel de silice avec un mélange 95: 5 de chlorure de méthylène et de méthanol qui contient 0,1% d'ammoniaque. On obtient de cette maniè-5 re 3,6 g d'ester méthylique de N-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamoyl1-L-histidine sous forme de mousse incolore, SM : 399 (M) + .
On agite une solution de 3,56 g (8,9 mmoles) d'ester méthylique de N-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobu-10 tyl)hydrocinnamoyl]-L-histidine et 9,36 ml de lessive de soude IN dans 50 ml de méthanol pendant 15 heures à la température ambiante puis on concentre à froid à pression réduite. On dissout le résidu dans 70 ml de dioxanne et 30 ml d'eau, on verse goutte à goutte 15 à la température ambiante une solution de 2,9 5 g (13,5 mmoles) de di-t-butyldicarbonate et on agite ensuite pendant 15 heures à la température ambiante. Aux fins de purification, on concentre le mélange réactionnel à pression réduite aux environs du tiers de 20 son volume puis on dilue avec 200 ml d'acétate d'éthyle. Après addition de 50 ml d'eau glacée, on règle le mélange réactionnel à pH 2,5 et on sature la phase aqueuse avec du chlorure de sodium solide. On extrait encore 2 fois la phase aqueuse avec de 1'acé-25 tate d'éthyle, et on sèche les phases acétate d'éthyle réunies sur sulfate de sodium et on concentre. On chromatographie le produit brut obtenu sur gel de silice avec un mélange 95:5 de chlorure de méthylène et de méthanol, qui contient 0,1% d'acide acétique, 30 et l'on obtient 3,5 g de 1-( t-butoxycarbonyl)-N-[ (R-
80
a- ( 3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamoyl] -L-histidine sous forme de poudre incolore, SM : 486 (M+H)+.
On a préparé le t-butyl (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl ) -5- [ (R ou S)-hydroxy-(2-thiazolyl)méthyl]-2,2-5 diméthyl-3-oxalidinecarboxylate et le t-butyl (4S,5R)-4-(cyclohexulméthyl)-5-[(S ou R)-hydroxy-(2-thiazolyl) méthyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate utilisés comme produits de départ comme suit :
On mélange 14,7 g (51,86 mmoles) de t-butyl 10 (1S,2S:2R=2:1)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-3-buté-nyl ] carbamate [J.Med. Chem. , _3£, 1729 (1987)] dans 150 ml de 2,2-diméthoxypropane avec 832 mg (4,37 mmoles) d'acide p-toluènesulfonique monohydraté et on agite la solution réactionnelle pendant 3 heures à 15 la température ambiante. Ensuite, on dilue avec
600 ml d'acétate d'éthyle, et on lave la solution réactionnelle avec une solution 2N de bicarbonate de potassium. On traite la phase organique de manière habituelle, et on purifie le produit brut obtenu par 20 chromatographie sur gel de silice avec un mélange
80:1 de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle, et l'on obtient 11,5 g (68%) de t-butyl (4S,5S: 5R=2:1)-4-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-5-vinyl-3-oxazolidinecarboxylate, SM :308 (M-CH3)+; Rf : 0,5 25 dans un mélange 80:1 de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle.
On dissout 11,5 g (35,55 mmoles) de t-butyl (4S,5S:5R=2:1)-4-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-5-vinyl-3-oxazolidinecarboxylate dans 200 ml de métha-30 nol, on refroidit la solution à -78° et on fait passer de l'ozone gazeuse à travers la solution jusqu'à
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coloration en bleu (environ 4 0 minutes). Ensuite, on interrompt l'adduction d'ozone et on fait passer à -75° de l'argon à travers la solution jusqu'à ce que la coloration bleue disparaisse à nouveau (en-5 viron 15 minutes). Ensuite, on ajoute à -15°,
5,0 ml (35,55 mmoles) de diméthylsulfure, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on introduit pendant encore 2 heures de l'argon à travers la solution, avant de con-10 centrer celle-ci à pression réduite. On dissout le résidu obtenu (16 g d'un liquide jaune clair) dans 260 ml de méthanol, on mélange avec 3,05 g de carbonate de potassium et on agite pendant 2 heures à la température ambiante. Ensuite, on répartit entre 15 l'acétate d'éthyle et l'eau, on traite la phase organique de manière habituelle et on chromatographie le produit brut sur gel de silice avec un mélange 20:1 de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle comme éluant et l'o obtient 7,2 g (62%) de t-butyl 20 (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-formyl-2,2-diméthyl-
3-oxazolidinecarboxylate sous forme de résine jaune, SM : 310 (M+H)+ ; Rf:0,4 dans un mélange 20:1 de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle.
On refroidit 4,67 ml de thiazole (65,7 mmoles) 25 dans 150 ml de tétrahydrofuranne à -78° et on verse goutte à goutte à cette température 41,3 ml d'une solution 1,6M de butyllithium dans l'hexane (66,1 mmoles). Ensuite, on agite encore la solution rouge rosée pendant 15 minutes à -78° puis on mélange goutte à 30 goutte avec 5,37 g (16,5 mmoles) de t-butyl(4S,5R)-
4-(cyclohexylméthyl)-5-formyl-2,2-diméthyl-3-oxazo-
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lidinecarboxylate. Ensuite, on enlève le bain réfrigérant et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, on le décompose avec de l'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après traitement habituel supplémentaire, on purifie et on isole les deux épimères formés par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange 4:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle et l'on obtient 600 mg (9%) de t-butyl (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(R ou S)-hydroxy-(2-thiazolyl)méthyl]-2,2-diméthyl-3-oxazoli-dinecarboxylate (Rf : 0,4 dans un mélange 4:1 d'éther et d'hexane) et 1,4 g (20%) de t-butyl (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S ou R)-hydroxy-(2-thiazolyl) méthyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate (Rf : 0,35 dans un mélange 4:1 d'éther et d'hexane), à chaque fois sous forme de solide brun, SM (à chaque fois) 411 (M)+.
On a préparé le t-butyl (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl )-2,2-diméthyl-5-[(aR ou S,2R ou S)-tétrahydro-
2-hydroxy-2-furfuryl1-3-oxazolidinecarboxylate et le t-butyl (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-5-
[(aR ou S,2S ou R)-tétrahydro-2-hydroxy-2-furfuryl1-
3-oxazolidinecarboxylate utilisés comme produits de départ comme suit :
De manière analogue à ce qui est dit- dans l'exemple 15, on fait réagir du t-butyl (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-formyl-2,2-diméthyl-3-oxazolidi-necarboxylate avec du 2-lithiofuranne, et on obtient un mélange d'épimères 1:2 de t-butyl (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl ) -5- [( S ou R)-a-hydroxyfurfuryl]-2,2-dimé-thyl-3-oxazolidinecarboxylate (Rf : 0,5 dans un mé
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lange 20:1 de chlorure de méthylène et de méthanol) et de t-butyl (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(R ou S)-a-hydroxyfurfuryl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidine-carboxylate (Rf : 0,45 dans un mélange 20:1 de chlo-5 rure de méthylène et de méthanol) sous forme de cristaux de coloration jaune, que l'on peut facilement séparer par chromatographie, SM (à chaque fois) : 322 (M-CH3-isobutène)+.
On dissout 500 mg de t-butyl (4S,5R)-4-(cyclo-10 hexylméthyl)-5-[(S ou R)-a-hydroxyfurfuryl]-2,2-dimé-thyl-3-oxazolidinecarboxylate dans 150 ml d'éthanol, on ajoute 0,5 g d'oxyde de rhodium/aluminium et on hydrogène pendant 48 heures dans un autoclave à une pression de 10 bars et à 50°. Ensuite, on sépare le 15 catalyseur par filtration, on fait évaporer le solvant à pression réduite et on chromatographie le produit brut constitué des deux composés épimères en vue d'une séparation et d'une purification, et l'on obtient 170 mg (34%) de t-butyl (4S,5R)-4-(cyclohexyl-20 méthyl)-2,2-diméthyl-5-[(aR ou S, 2R ou S)-tétrahydro-2-hydroxy-2-furfuryl]-3-oxazolidinecarboxylate (Rf : 0,5 dans un mélange 1:1 d'éther de pétrole et d'éther) et 176 mg (35%) de t-butyl (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl ) -2 , 2-diméthyl-5- [( aR ou S,2S ou R)-tétra-25 hydro-2-hydroxy-2-furfuryl 1 -3-oxazolidineca'rboxylate (Rf : 0,4 dans un mélange 1:1 d'éther de pétrole et d'éther), SM (à chaque fois) : 398 (M+H)+.
EXEMPLE 17
De manière analogue à ce qui est dit dans 30 l'exemple 16, on obtient par réaction de t-butyl (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(R ou S)-hydroxy-[(R ou S)-tétrahydro-2-furylJméthyl]-2,2-diméthyl-3-
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oxalidinecarboxylate avec de la N-[(S)-a-((t-butylsulf onyl)méthyl)hydrocinnamoyl]-3- ( 2 , 4-dinitrophénylJ-L-histidine le (S)-a-[(S)-a-[(t-butylsulfonyl) méthyl] -hydrocinnamamido]-N-[(1S,2R,3R ou S)-1-(cyclohexylmé-5 thyl)-2,3-dihydroxy-3-[(R ou S)-tétrahydro-2-furyl1 propylIimidazole-4-propion^mide sous la forme d'une poudre amorphe jaune, SM : 827 (M+H)+. Le clivage du groupe dinitrophényle avec de l'acide thiolactique s'effectue de manière analogue à l'exemple 13 et don-10 ne le (S)-a-[(S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyllhydrocinnamamido ]-N-[(1S,2R,3R ou S)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-3-[(R ou S)-tétrahydro-2-furyl]-propyl] imi-dazole-4-propionamide sous forme de solide amorphe jaune clair, SM : 661 (M+H)+.
15 On a préparé le propionamide protégé utilisé comme produit de départ comme suit ;
De manière analogue à ce qui est dit dans l'exemple 16, on a préparé le t-butyl (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl ) -5- [ (R ou S)-hydroxy-[(R ou S)-tétrahydro-20 2-furyl]méthyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate et le t-butyl (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(R ou S)-hydroxy-[(S ou R)-tétrahydro-2-furyl]méthyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate à partir du t-butyl (4S,5R)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(R ou S)-a-hydroxyfur-25 furyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidinecarboxylate, et l'on isole les deux épimères à partir du mélange d'épimères 1:1 obtenu, Rf : 0,5 ou selon les cas 0,4 dans un mélange 1:1 d'éther et d'hexane, SM (à chaque fois) : 398 (M+H)+.
30 EXEMPLE 18
De manière analogue à ce qui est décrit dans
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les exemples 1 et 4, on a préparé les composés suivants :
- Le (S)-N-[(lS,2RS,3RS,4SR)-5-(benzyloxy)-
1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl]-a- [ ( S ) - *<.- [ ( t-butylsulfonyl ) méthyl ] hydrocinnamamido ]
5 imidazole-4-propionamide sous forme de solide, Pf : 89° (à partir du chlorure de méthylène/éther/hexane) et l'épimère (S)—N—[(1S,2S ou R,3S ou R,4SR)-5-(ben-zyloxy)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthyl-pentyl]-a-[(S)-a-[(t-butylsulfonyl)-méthyl]hydrocinna-10 marnido]imidazole-4-propionamide sous forme de solide, Pf : 95° (à partir du chlorure de méthylène/éther/hexane), mais l'on utilise cependant pour préparer le réactif de Grignard le bromure de rac. 3-benzyloxy-
2-méthyl-l-propyle ;
15 - Le (S)-a-[(S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyll hydrocinnamamido]-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-
3-cyclopentyl-2,3-dihydroxypropyl]imidazole-4-propiona-mide sous forme de solide, Pf >125° (déc.), mais l'on utilise pour la préparation du réactif de Grignard
20 le bromure de cyclopentyle ;
- Le (R)-a-[ ( S ) — <<— [ ( t-butylsulfonyl)méthyl]hydrocin-namamido]-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclo-propyl-2,3-dihydroxypropyl]-4-thiazolepropionamide sous forme de solide blanc, Pf 75° (déc. ; à partir 25 du chlorure de méthylène/éther/hexane) et l'épimère (S)-a-[(S)-a-((t-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido ]-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl1-4-thiazolepropionamide sous la forme d'un solide blanc, Pf 91° (déc. ; à partir de 30 chlorure de méthylène/éther/hexane), mais l'on utilise pour la préparation du réactif de Grignard le bromufi
86
re de cyclopropyle et à la place du (Fmoc)2His-0H la Boc-(RS)-thizolylalanine, que l'on a préparé de son côté selon S. Rosenberg et coll., J. Med. Chem., 30, 1224 (1987) ;
- Le (S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl]-N-[(S)-2-t-butoxy-l-[[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl]carbamoyl]éthylIhydrocinna-mamide sous forme de solide blanc, Pf : 167° (à partir de chlorure de méthylène/éther/hexane), mais pour préparer le réactif de Grignard on utilise le bromure d'isopropyle et à la place du (Fmoc)2His-OH le (Fmoc)Ser(O-t-butyl) ;
-Le ( S ) —ot— [ (S)-a-[ ( t-butylsulf onyl )méthyl ] hydrocinnamamido ]-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthyl]pentyl]-2-thiophènepropionami-de sous forme de solide blanc, Pf : 176° (à partir du chlorure de méthylène/éther), mais l'on utilise pour la préparation du réactif de Grignard le bromure d'isopropyle et à la place du (Fmoc)2His-OH la Boc-thiénylalanine.
EXEMPLE 19
On agite une solution méthanolique de (S)-N-[(1S,2R ou S,3R ou S,4SR)-5-(benzyloxy)-l-(cyclohexyl-méthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthylpentyli-a-[(S)-a-[(t-butylsulfonylJméthyl]hydrocinnamido]imidazole-4-propio-namide avec du palladium à 5% sur charbon pendant la nuit dans un atmosphère d'hydrogène. Ensuite on sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat, et l'on obtient le (S)-a-[(S)-a-[(t-butyl-sulfonyl)méthyljhydrocinnamamido1-N-[(1S,2S ou R,3S ou R,4SR)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3,5-trihydroxypentyl1 imidazole-4-propionamide sous la forme d'une mousse,
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SM : 649 (M+H)+.
De manière analogue, on obtient à partir du (S)—N—[(1S,2S ou R,3S ou R,4SR)-5-(benzyloxy)-1-cyclo-5 hexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl]-a-[(S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamido]imidazole-4-propionamide le (S) —et— [ (S)-a-[ (t-butylsulfonyl)méthyl] hydrocinnamamido]-N-[(1S,2RS,3RS,4SR)-1-(cyclohexylméthyl )-2,3,5-trihydroxypentylIimidazole-4-pro-10 pionamide sous forme de mousse, SM : 649 (M+H)+.
EXEMPLE 20
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 10, on a préparé à partir du ( S)-ck-l ( S) -o{-[(t-butylsulfonyl)méthyl1hydrocinnamamido]-N-[(1S,2R, 15 3S)-1-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropyl ]imidazole-4-propionamide et de l'anhydride de l'acide chloracétique/triéthylamine à partir de l'anhydride d'acide acétique/acide formique/pyridine, le (lS,2R)-2-[(S)-l-[(S)-a-[(S)-a-[(t-butylsulfonyl) 20 méthyl]hydrocinnamamido]imidazole-4-propionamidoI-2-cyclohexyléthyl)-1-cyclopropyléthylène-bis(chloracé-tate) sous forme de solide, SM : 793 (M+H)+. On a transforme ce composé en chauffant pendant 9 0 minutes au reflux dans la diéthylamine en (1S,2R)-2-[(S)-1-[(S)-2 5 a-[(S)-a- [(t-butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido ]imidazole-4-propionamido i-2-cyclohexyléthyl]-1-cyclopropyléthylène-bis(diéthylaminoacétate) , SM : 857 (M+H) + .
EXEMPLE A
30 On mélange une solution aqueuse, filtrée de façon stérile, de (S)-a-[(S)-a-[(t-butylsulfonyl)méthyl ]hydrocinnamamido]-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexyl-
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méthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl]imidazole-4-propionamide en chauffant avec une solution stérile de gélatine qui contient du phénol comme agent de con servation, dans des conditions aseptiques, de manière que 1,0 ml de solution ait la composition suivante (S)-a-[(S)-a-[(t-butylsulfonyl) méthyl]hydrocinnamamido]-N-[(1S, 2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl]imida-zole-4-propionamide 3,0 mg gélatine 150,0 mg phénol 4,7 mg eau dist. qsp 1,0 ml
On verse le mélange dans des conditions aseptiques dans des flacons à 1,0 ml.
EXEMPLE B
On dissout 5 mg de (S)-a-[(S)-a-[(t-butylsul-fonyl)-méthyl1hydrocinnamamido]-N-[(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl )-2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl]imida-zole-4-propionamide dans 1 ml d'une solution aqueuse avec 20 mg de mannitol. On filtre la solution de façon stérile et on la verse dans des conditions asepti ques dans une ampoule de 2 ml, on congèle et on lyophilise. Avant l'utilisation, on dissout le lyophilisât dans 1 ml d'eau distillée ou 1 ml de solution de sel physiologique. On applique la solution par voie intramusculaire ou intraveineuse. Cette formulation peut également être versée dans des ampoules de pulvérisation en chambre double.
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10
15
EXEMPLE C
Dans un mélange de 3,5 ml de myglyol 812 et 0,08 g d'alcool benzylique, on met en suspension 500 mg de (S)-a-[(S)-a-l(t-butylsulfonyl)méthylIhydrocinnamamido I-N-I(1S,2R,3S)-1-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxy-4-méthylpentyl1imidazole-4-propionamide finement broyée (5,0pm). On verse cette suspension dans un récipient muni d'une soupape de dosage. On verse 5,0 g de fréon 12 sous pression à travers la soupape dans le récipient. En agitant, on dissout le fréon dans le mélange myglyol-alcool benzylique. Ce récipient de pulvérisation contient environ 100 doses unitaires, que l'on peut appliquer une par une.
EXEMPLE D
Lorsqu'on travaille selon le procédé décrit dans les exemples A-C on peut préparer à partir des composés suivants également préférés les préparations galéniques correspondantes :
20 (S ) -N —[(lS,2R,3S)-l-(CyclohexyLméthyl)-3-cyclopropyl-2, 3 -d ihydroxypropy1]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hyd co-cinnamamidoj imidazo le-4-propionamide ;
( S ) -a- [ ( S ) - a- [ (t-Butylsulfonyl)méthyl] hydr oc i nr.amami -do]-N-[(lS,2R,3S)-l-(cycLohexylméthyl)-3-cyclopropyL-2,3-â5hydroxypropy1]imidazo le-4-propionamide ;
(S) - a-[(S)-a-[(t-Butylsulfonyl)méthylJhydroc innamami-do]-N-[(lS,2R,3S)-3-cyclobutyl-l-(cyclohexylméthyl)-2,3-dihydroxypropy1]imidazo le-4-propionamide ;
(S )-N-[(S)-l-C(2R ou S,4R,5S)-2-t-Buty1-5-isopropyl • ??3-dioxolan-4-yl]-2-cyclohexyléthyl]-a-[(S)-a-[( t-butylsulfonyl)méthylJ hydroc innamamido]imidazo le-4-propionamide
( 1S,2 R)-[(S) — 1-C(S)-a-[(S)-a-C(t-ButylsuLfonyl ) -méthyl]hydroc innamamido ] imidazole-4-propionamido]-2-cyclohexy lé thy1J- 1-isopropyléthylène-bis(méthoxyacétate) ;
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(S)-a-[(S)-a-[(t-ButylsulfonyI)méthy1]hydcoc inn-amamido]-N-[(lS,2R,3S)-l-(cyclohexyIméthyl)-3-cycLopentyL-2,3-dihydroxypropyL]imidazole-4-propionamide ;
( S ) - a- [ ( S ) - a- [ (t -ButylsuLConyL) méthy L]hy dcocmn-amamido]-N-[(1S,2R,3S ) - l-(cyclohexylméthyl)-3-cyclopcopyl 2,3-dihydroxypropyl]-4-thiazolpropionamide
(S)-a-C(S)-a-[(t-Butylsulfonyl)méthyl]hydrocinn-amamido]-N-[(1S,2S ou R,3S ou R,4SR)-1-(cyclohexyl-méthyl)-2,3,5-t r ihydroxypentyl]imidazo le-4-propionamide.
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Claims (10)

REVENDICATIONS MONACO
1. Procédé de préparation de dérivés d'acide aminés de formule générale
R1 O R3 OR5
propyle, isopropyle, imidazol-2-yle, imidazol-4-yle, pyrazol-3-yle, thiazol-4-yle, thién-2-yle ou t-butoxy,
isobutyle, cyclohexylméthyle ou benzyle, R4 et R^ représentent indépendamment l'un de l'autre chacun un hydrogène, un alcanoyle éventuellement mono- ou polysub stitué par amino, monoalcoylamino, dialcoylamino, alca-noylamino, alcanoyloxyamino, carboxy, alcoxy ou hydroxy ou un groupe protecteur de 0 ou ensemble un groupe protecteur de 0 cyclique, R représente l'un des groupe
R
9
-C » D
et
-C-R
10
(a)
R
11
(b)
et A l'un des groupes
R13
12 r
K W'\r/ -Y-Z (d)
où D représente un groupe méthine ou un atome d'azote, R? représente un alcoyle, aryle ou arylalcoyle, r8 représente un hydrogène, alcoyle, aryle ou arylalcoyle, ou r7 et R® représentent ensemble avec les deux atomes qui les relient, un aryle, hétéroaryle, cycloalcényle ou hétérocycloalcényle, R^ représente un hydrogène ou un alcoyle et R^O et R^ représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un alcoyle, aryle, arylalcoyle, cycloalcoyle ou le groupe
-ch2-x-r14
(e)
ou ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycloalcoyle ou un hétérocycloalcoyle, avec cette précision que si R^ représente un alcoyle, R^O et R^ représentent également un alcoyle, la ligne pointillée peut représenter une liaison supplémentaire, R^2 représente un phényle, un phényle substitué, un benzyle ou un naphtyle, et r13 représente un hydrogène, alcoxycarbo nylalcoyle, alcoylcarbonylalcoyle, cycloalcoylcarbonyl-alcoyle, hétérocycloalcoylcarbonylalcoyle, arylcarbonyl alcoyle, aminocarbonylalcoyle, aminocarbonylalcoyle substitué, alcoxycarbonylhydroxyalcoyle, alcoylcarbony1-hydroxyalcoyle, cycloalcoylcarbonylhydroxyalcoyle, hété-
93
rocycloalcoylcarbonylhydroxyalcoyle, arylcarbonylhydro-xyalcoyle, aminocarbonylhydroxyalcoyle, aminocarbony1-hydroxyalcoyle substitué, dialcoxyphosphoroxyaicoyle, diphényloxyphosphoroxyalcoyle, arylalcoyle, alcoxycar-5 bonylamino, arylalcoxycarbonylamino, alcoylthioalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle ou alcoylsulfonylalcoyle, avec cette précision que ne peut pas représenter un-alco-
xycarbonylamino ou un arylalcoxycarbonylamino lorsque R1^ représente un phényle, benzyle ou a-naphtyle, Y re-10 présente le radical bivalent et relié par son N -terminal à Z, d'une phénylalanine, cyclohexylalanine, tyrosine, O-méthyl-tyrosine, a^-naphtylalanine ou homophényl-alanine éventuellement N- et/ou o(-méthylées, Z représente acyle, X un atome d'oxygène ou de soufre ou 15 le groupe -NH- et R^4 un hydrogène, alcoyle, cycloalcoyle, arylalcoyle, cycloalcoylalcoyle, alcoylcarbonyle, arylcarbonyle ou arylalcoylcarbonyle,
sous forme de diastéréomères optiquement purs, mélange de diastéréomères, racémates diastéréomères ou mélanges 20 de racémates diastéréomères ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, caractérisé en ce qu'on procède a) en faisant réagir un composé de formule générale
I I
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où r1, r^, r3 et r^ ont la signification donnée ci-dessus, avec un agent acylant donnant le groupe
R13 *12 r
\ •> * \
- (c) ou -Y-Z (d)
où r!2, r13 y, Z et la ligne pointillée ont la signification donnée ci-dessus,
5 ou b) en faisant réagir un composé de formule générale
R3 OH
hjn'
iji- OH
oh iii où R^ et R^ ont la signification donnée ci-dessus, avec un composé de formule générale
R1 0 i n
A'N*yC-OH R2
IV
où Ri R^ et A ont la signification donnée ci-dessus,
10 ou un de leurs dérivés activés, ou c) en faisant réagir un composé de formule I, où R4 et
5
R représentent chacun un hydrogène et les autres symboles ont la signification donnée ci-dessus, avec un agent alcanoylant éventuellement mono- ou polysubstitué 15 par un amino, monoalcoylamino, dialcoylamino, alcanoyl-amino, alcanoylocyamino, carboxy, alcoxy ou hydroxy ou
95
avec un agent formant un groupe protecteur de 0, et d) si on le désire en dédoublant un mélange de racémates diastéréomères en les racémates diastéréomères ou en diastéréomères optiquement purs, et/ou e) si on le désire, en dédoublant un mélange de diastéréomères en les diastéréomères optiquement purs, et/ou f) si on le désire en transformant un composé obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable.
2
2. Procédé selon la revendication 1, où R représente un éthyle, propyle, isopropyle, imidazol-4-yle,
4 5
thiazol-4-yle, thien-2-yle ou t-butoxy, R et R représentent indépendamment l'un de l'autre chacun un hydrogène, un alcanoyle éventuellement mono- ou polysubstitué par un carboxy, alcoxy ou hydroxy ou un groupe protecteur de 0 ou ensemble un groupe protecteur de 0 cyclique, R^ représente un phényle, un phényle substitué ou un naphtyle et R1-* Un hydrogène, alcoxycar-bonylalcoyle, alcoylcarbonylalcoyle, cycloalcoylcar-bonylalcoyle, hétérocycloalcoylecarbonylalcoyle, arylcarbonylalcoyle, aminocarbonylalcoyle, aminocarbonylalcoyle substitué, alcoxycarbonylamino, arylalcoxycarbonylamino, alcoythioalcoyle, alcoylsulfinyl-alcoyle ou alcoylsulfonylalcoyle.
3. Procédé selon la revendication 2, où R^ représente un éthyle, propyle, isopropyle ou ;Lmidazol-4-yle, r4 et R5 représentent chacun un hydrogène, R-? et R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un alcoyle, aryle ou arylalcoyle ou ensemble avec les deux mes qui les relient, un aryle, hétéroaryle, cycloalcé-nyle ou hétérocycloalcényle et R^4 représente un alcoyle, cycloalcoyle, arylalcoyle, cycloalcoylalcoyle,
96
alcoylcarbonyle, arylcarbonyle ou arylalcoylcarbonyle
4. Procédé selon la revendication 1, où représente un hydrogène, R^ un propyle,imidazol-2-yle,
imidazol-4-yle, thiazol-4-yle, thién-2-yle ou t-butoxy, 5 représente un cyclohexyIméthyle, R4 et R5 indépendamment l'un de l'autre chacun un hydrogène, un alcanoyle éventuellement monosubstitué par un dialcoylamino, carboxy ou alcoxy ou ensemble un groupe protecteur de 0 cyclique, R® représente le groupe (a) ou (b), A re-10 présente le groupe (c) ou (d), D représente un groupe méthine, R^ représente un alcoyle, R8 un hydrogène ou un alcoyle ou R^ et R8 représentent ensemble avec les deux atomes qui les relient un aryle, hétéroaryle ou cycloalcényle, R^ représente un hydrogène ou un alcoy-15 le, RIO et R1J- représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un alcoyle ou le groupe (e) ou ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un cycloalcoyle ou un hétérocycloalcoylcarbonylalcoyle, alcoyl-phényle substitué, benzyle ou naphtyle, r!3 un alcoyl-20 carbonylalcoyle, hétéroalcoylcarbonylalcoyle, alcoyl-carbonylhydroxyalcoyle, dialcoxyphosphoroxyalcoyle, arylalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle ou alcoylsulfonyl-alcoyle, Y le radical bivalent de la phénylalanine relié à Z par son N terminal , Z un acy-
2 5 le, X un atome d'oxygène et R-'-4 un hydrogène ou un arylalcoyle.
5. Procédé selon la revendication 4, où R^ représente un hydrogène, R^ un imidazol-2-yle, imida-
zol-4-yle ou thiazol-4-yle, de préférence un imidazol-4 30 yl'e, R^ représente un cyclohexylméthyle, R4 et R^ indépendamment l'un de l'autre chacun un hydrogène, un alcanoyle éventuellement monosubstitué par un méthoxy
97
ou ensemble l'acétal du pivalinaldéhyde,
de préférence chacun un hydrogène, le groupe (b), A le groupe (c), R^ un hydrogène, R^O et R^ indépendamment l'un de l'autre chacun un alcoyle ou ensemble 5 avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un cycloalcoyle, de préférence un méthyle, éthyle, cyclopropyle ou cyclobutyle, R^2 Un phényle ou un phényle substitué, de préférence un phényle et R^-3 un alcoylcarbony1-alcoyle ou alcoylsulfonylalcoyle, de préférence un al-10 coyle en Cià C4 - carbonylméthyle ou un alcoyle en C]_ à C4—suifonylméthyle.
6. Procédé selon la revendication 5, où r! représente un hydrogène, R^ un imidazol-4-yle,R-^ un cyclohexylméthyl e,R4 et R^ chacun un hydrogène, R^ le 15 groupe (b), un hydrogène, R^-0 et R^ chacun un méthyle ou un éthyle ou ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cyclopropyle ou un cyclobutyle, r!2 un phényle et r13 un alcoyle en C^à (^—carbonylméthyle ou un alcoyle en Cj_ à c4—suifonylméthyl e. 20
7. Procédé selon la revendication 1, caracté
risé en ce qu'on prépare
(S)-N-[(1S.2R,3S ) -1-(CyclohexyIméthy1 ) - 3 -cyclopropyl-2. 3-dihydroxypropyl J-a-[ (R)-a-(3,3-diméthy1-2-oxobutyl) hydr ocinnamamido] imidazo le-4-propionamide. 25
8 . Procédé selon la revendication 1, -caracté
risé en ce qu'on prépare
(S)-a-[(S)-a-[(t-Butylsulfony1)méthy1]hydrocinnamamido J-N-C (lS,2R,3S)-l-( cyc lohexy lmé thyl )-3.-cyclo-pr opy 1-2 , 3-dihydroxypropyl ] imida zo le-4-propionamide. 30
9. Procédé selon la revendication 1, caracté
risé en ce qu'on prépare
(S)-a-[(S)-a-[(t-Butylsulfonyl)méthyl]hydrocinnamamido ]-N-[(lS.2R,3S)-3-cyclobutyl-l-(cyclohexyl-me'thy 1 ) - 2 , 3 - d ihydroxpr opy 1 ] imidazo le-4-propionamide.
98
10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare
( S ) -N- [ (S)-l-f (2R ou S. 4R. 5S)- 2-t-Butyl-5-cyclo-pcopy1-1,3-dioxolan-4-y 1]-2-cyclohexy1 éthyl]- a-[(S ) - a- [ ( t-butylsulfonyl)méthyl]hydroc innamamido]imidazole-4-pro-pionamide Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare
(1S,2R) - [(S) - 1- [ (S) - a-[(S)-a-[(t-Butylsul-fony1)methylJhydrocinnamamido Jimidazol-4-propionamido]-2-cyclohexyléthyl]-l-is opr opyléthyle ne-bis(méthoxyacétate).
12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare
( S ) - a- [ (S)-a- [( t-Butylsulf ony 1 ) me'thyl J hydr o-cinnamamido]-N- [(1S.2R.3S)-1-(cyclohexylméthy1)-3-cyc1o-pentyl-2,3-dihydroxypropyl]imidazo le-4-propionamide.
13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare
( S ) - a-[(S)-a-f(t-Butylsulfonyl)méthyl]hydro-cinnamamido] -N- [(1S , 2R, 3S)-1- ( cyclohexylméthy1)- 3 -cyclopropyl-2,3-dihydroxypropy1J-4-thiazolpropionamide.
14. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare
(S)-a- [(S)-a-[(t-Butylsulfonyl)méthylJhydro-cinnamamidoJ-N-[(1S,2S ou R,3S ou R,4SR)-1-(cyc lo-hexylméthyl)-2,3.5-tr ihydr oxy pentyl ] imidazo le-4-propionamide .
99
15. Procédé de préparation de médicaments, en particulier aux fins d'application pour combattre ou prévenir l'hypertension artérielle ou l'insuffisance cardiaque, caractérisé en ce qu'on met sous une forme
5 d'administration galénique un dérivé d'acide aminé de formule I indiqué dans la revendication 1 sous la forme d'un diastéréomère optiquement pur, d'un mélange de diastéréomères, d'un racémate diastéréomère ou d'un mélange de racémates diastéréomères ou un sel pharmaceutique-
10 ment acceptable d'un tel composé.
16. Application d'un dérivé d'acide aminé de formule I indiqué dans la revendication 1 sous forme d'un diastéréomère optiquement pur, d'un mélange de diastéréomères, d'un racémate diastéréomère ou d'un mé-
15 lange de racémates diastéréomères ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé à la préparation d'agents contre l'hypertension artérielle et/ ou l'insuffisance cardiaque.
20
100
17. Composés de formule générale r3 oh b-hn'
oh r3 oh s-N^y^v
—7—O
i vi r3 oh hn J -r6 O
vii r3 o
B-N^V^R«
-A—O
i ix r3 o
■V-,
b-hn" v ^r« viii 0h r3
hn o
cho et b-hn r3 r6
XVIl où R1 représente un hydrogène ou un méthyle, R2 un éthyle, propyle, isopropyle, imidazol-2-yle, imidazol-4-yle, pyrazol-3-yle, thiazol-4-yle, thién-2-yle ou t-butoxy, R^ représente un isobutyle, cyclohexylméthyle ou benzyle et R^ l'un des groupes
101
r7 r8 h9 I I I
-c = d -c-r10
St I
(a) R11
(b)
où D représente un groupe méthine ou un atome d'azote,
représente un alcoyle, aryle ou arylalcoyle, R8 un hydrogène, alcoyle, aryle ou arylalcoyle ou R7 et R® représentent ensemble avec les deux atomes qui les relient un aryle, hétéroaryle, cycloalcényle ou hété-rocycloalcényle, R^ représente un hydrogène ou un alcoyle, et r!0 et rH représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un alcoyle, aryle, arylalcoyle, cycloalcoyle ou le groupe
-ch2-x-r14 (e)
10 ou ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés, un cycloalcoyle ou un hétérocycloalcoyle et r!4 représente un hydrogène, alcoyle, cycloalcoyle, arylalcoyle, cycloalcoylalcoyle, alcoylcarbonyle, arylcarbonyle, ou arylalcoylcarbonyle avec cette pré-15 cision que si R^ représente un alcoyle, R^O et R^1
représentent également un alcoyle.
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