FR2560197A1 - Nouveaux derives de la pyrazolo(1,5-a)pyridine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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Abstract
DERIVES DE LA PYRAZOLOPYRIDINE DE FORMULE GENERALE I DANS LAQUELLE 1-OCH OU -TERT-CH ET R ET RH, OU BIEN RH ETY R ET RCH. CES COMPOSES SONT UTILES DANS LE TRAITEMENT DES MALADIES ARTHRITIQUES ET MALADIES AUTOIMMUNES APPARENTEES. (CF DESSIN DANS BOPI)
Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la pyrazolopyridine
thérapeutiquement utiles, un procédé pour leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et
leur utilisation comme médicament.
Les nouveaux dérivés de la pyrazolopyridine sont des (N, Ndiméthylcarbamoyl)-3 pyrazolo [1,5-a] pyridines de formule:
CON(CH3)2
Ri4 (I)
R R
R2 N- N-
R3 dans laquelle R1 représente un radical méthoxy ou tert-butyle et R2 et R3 représentent tous les deux un atome d'hydrogène, ou bien R1 représente un atome d'hydrogène et R2 et R3 représentent tous les deux un radical méthyle, c'est-à-dire: - la (N,N-diméthylcarbamoyl)-3 méthoxy-5 pyrazolo [1,5-a] pyridine A - la tert-butyl-5 (N,N-diméthylcarbamoyl)-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine B - la diméthyl-6,7 (N,N-diméthylcarbamoyl)-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine C respectivement de formule (II), (III) et (IV)
CON(CH3)2 CON(CH 3)2 CON(CH3)2
CH30 (CH3)3C
CH3
-'N -N CH N _N
CH3 (IV) les lettres A, B et C sont attribuées aux composés pour faciliter les références ultérieures qui seront faites dans la
description.
Les composés ont des propriétés pharmacologiques remar-
quables, en particulier des propriétés permettant d'envisager une utilité intéressante dans le traitement des maladies arthritiques, et autres maladies autoimmunes apparentées telles que arthrite rhumatoide, ostéoarthrite, maladies de type arthrites séronégatives telles que spondylarthrite ankylosante, arthrites psoriatiques, arthropathies entéropatiques, affections du tissu conjonctif telles que lupus érythémateux systémique et polymyosite, et la tendance au rejet de transplants. En particulier, au laboratoire, les composés
se sont montrés actifs dans le test de l'inhibition de la détério-
ration des articulations des membres chez les rongeurs. Ces résul-
tats sont particulièrement importants du fait qu'ils contrastent
avec les composés couramment employés dans le traitement des mala-
dies arthritiques et qui sont avant tout des antiinflammatoires et ne possèdent pas ladite particularité d'inhiber la détérioration des articulations. De plus, les produits de formule (I) sont de façon
surprenante remarquablement supérieurs dans ses propriétés pharmaco-
logiques même lorsqu'on les compare à des composés très étroitement apparentés. Les propriétés bénéfiques des composés de formule (I) sont renforcées par le fait qu'ils ne présentent qu'une très faible
toxicité chez les mammifères.
Dans les tests, les produits de formule (I), administrés à la souris par voie orale deux fois aux doses indiquées dans le tableau I ci-après, réduisent d'environ 50 % l'inhibition de la
migration des cellules de macrophage de souris incubées.
Il s'agit là d'une mesure de l'antagonisme ou de la réduction des niveaux de lymphokines qui est indicative de l'utilité
des produits dans le traitement de malades arthritiques.
256019?
TABLEAU 1
: COMPOSE TESTE: DOSE ORALE:
:: (mg/kg de poids corporel d'animal):
: A: 2,5:
: B: 2:
: C: 2:
Les composés de formule (I) peuvent être préparés par
application ou adaptation de méthodes connues.
Ainsi, et cela constitue une caractéristique de l'inven-
tion, les composés de formule générale (I) sont préparés par action de la diméthylamine sur un halogénure d'acide de formule générale: COX R2
R2 S (V)
R2 R
R3 dans laquelle R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment et X représente un atome d'halogène tel que le chlore. Généralement, la
réaction a lieu dans un solvant organique tel qu'un mélange d'étha-
nol et de dichlorométhane à une température comprise entre 0 C et la
température ambiante, en présence d'un excès de diméthylamine.
Les composés de formule générale (V) peuvent être préparés par application de méthodes connues, par exemple selon les méthodes
décrites dans les exemples de référence ci-apres.
Par expression "méthodes connues" telle qu'employée dans
la présente description, on entend les méthodes déjà utilisées ou
décrites dans la littérature.
Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule (I) et les exemples de référence illustrent la
préparation des intermédiaires.
EXEMPLE 1
omposé A Une solution agitée de 0,92 g de chlorure de l'acide méthoxy-5 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxylique-3 (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 2)dans 14 cm3 de dichlorométhane est traitée à 2 C avec 11 cm3 d'une solution à 33 % (poids/volume) de diméthylamine dans l'éthanol. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est laissé revenir à la température ambiante puis est maintenu à température ambiante pendant une nuit. Le mélange est ensuite lavé à l'eau et la solution organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est recristallisé dans le cyclohexane. On obtient ainsi 0,81 g de (N,N-diméthylcarbamoyl)-3 méthoxy-5 pyrazolo [1,5- a] pyridine, sous
forme de cristaux jaunes fondant à 127-129 C.
EXEMPLE 2 -
-.- Composé B Une solution agitée de chlorure de l'acide -tert-butyl-5 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxylique-3 (préparé à partir de 1,6 g d'acide correspondant comme décrit à l'exemple de référence 5) dans cm3 de dichiorométhane est traitée à 0 C avec 15 cm3 d'une solution à 33 Z (poids/volume) de diméthylamine dans l'éthanol, diluée avec 20 cm3 de dichlorométhane. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est laissé revenir à la température ambiante puis est maintenue à température ambiante pendant une nuit. Le mélange est ensuite concentré à sec sous pression réduite, dissous dans le dichlorométhane, lavé à l'eau et -la solution organique est
séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite.
Le résidu obtenu est recristallisé dans l'hexane. On obtient ainsi 0,7 g de tert-butyl-5 (N,N-diméthylcarbamoyl)-3 pyrazolo [1,5-a]
pyridine, fondant à 126-129 C.
EXEMPLE 3
Compose C Une solution agitée de 2,2 g de chlorure de l'acide diméthyl-6, 7 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxylique-3 (préparé comme décrit à l'exemple de référence 7) dans 35 cm3 de dichlorométhane
anhydre est traitée à 0 C avec 26 cm3 d'une solution à 33 % (poids-
volume) de diméthylamine dans l'éthanol diluée avec 35 cm3 de dichlorométhane. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est
laissé revenir à la température ambiante puis est maintenu à tempé-
rature ambiante pendant une nuit. Le mélange est ensuite lavé à l'eau et la solution organique est séchée sur sulfate de magnésium
et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est recristal-
lisé deux fois dans le cyclohexane. On obtient ainsi 0,6 g de diméthyl-6, 7 (N,N-diméthylcarbamoyl)-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine,
fondant à 153-156 C.
EXEMPLE de REFERENCE 1 Une suspension de 1,89 g de méthoxycarbonyl-3 méthoxy-5 pyrazolo [1,5-a] pyridine [préparée selon les méthodes décrites dans J. Org. Chem. (1968), 33 (5), 2062-2064] dans 21 cm3 de méthanol est traitée avec une solution de 1,56 g de potasse dans 2,2 cm3 d'eau puis portée au reflux pendant 1 heure 40 minutes. La solution limpide obtenue est refroidie et évaporée sous vide. Le résidu est
dissous dans 10 cm3 d'eau; la solution est lavée à l'éther diéthy-
lique puis acidifiée au moyen d'une solution aqueuse d'acide chlo-
rhydrique 2 N. Le précipité blanc obtenu est séparé par filtration.
On obtient ainsi 1,5 g d'acide méthoxy-5 pyrazolo [1,5-a] pyridine-
carboxylique-3 fondant à 228-229 C.
EXEMPLE de REFERENCE 2 Une suspension de 1,50 g d'acide méthoxy-5 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxylique-3 (préparé comme décrit à l'exemple de référence 1) dans 29 cm3 de méthanol anhydre bouillant est traitée avec une solution de 0,49 g de potasse dans 6 cm3 de méthanol anhydre. La solution orange obtenue est évaporée à sec sous pression réduite et le résidu solide est mis en suspension dans 39 cm3 de toluene anhydre. La suspension est agitée et traitée par 1,33 cm3 de chlorure d'oxalyle à température ambiante. Apres 30 minutes, le mélange est traité avec 6 gouttes de pyridine anhydre et agité la nuit. Le mélange est alors filtré et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 0, 92 g de chlorure de l'acide méthoxy-5 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxylique-3, que l'on
utilise directement dans la synthèse ultérieure sans autre purifi-
cation.
EXEMPLE de REFERENCE 3
Une solution agitée de 10 g d'iodure d'amino-1 tert-
butyl-4 pyridinium [préparé par application des méthodes décrites
dans J. Org. Chem. (1968), 33 (5), 2062-2064] dans 70 cm3 de N,N-
diméthylformamide anhydre est traitée avec 5 g de carbonate de potassium anhydre à température ambiante puis, après 30 minutes, avec une solution de 10 g de propiolate d'éthyle dans 20 cm3 de diméthylformamide que l'on ajoute goutte à goutte. Le mélange est laissé reposer la nuit puis est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris avec 250 cm3 d'eau et la solution est extraite à l'éther diéthylique. L'extrait éthéré est lavé à l'eau, séché sur
sulfate de magnésium et évaporé. On obtient ainsi un résidu sombre.
Ce résidu est soumis à une chromatographie sous pression moyenne sur gel de silice en éluant avec du chloroforme. On obtient ainsi 2,1 g de tertbutyl-5 éthoxycarbonyl-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine sous
forme d'un solide orange pâle.
Spectre R. M. N. (dans D20): 8,35 ppm (1H, doublet, J = 7 Hz), 8,28 ppm (1H, singulet), 8,0 ppm (1H, doublet, J = 2Hz), 7,9 ppm (1H, doublet de doublets, J = 7 Hz et 2Hz), 4,3 ppm (2H, quartet, J = 7Hz),
1,4 ppm (12 H, multiplet).
EXEMPLE de REFERENCE 4 Une suspension de 2 g de tert-butyl-5 éthoxycarbonyl-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine (préparé comme décrit à l'exemple de référence 3) dans 25 cm3 de méthanol est traitée avec une solution de 1,5 g de potasse dans 5 cm3 d'eau puis est chauffée au reflux pendant une nuit. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est
repris avec 25 cm3 d'eau; la solution est lavée à l'éther diéthy-
lique puis acidifiée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N. Le précipité blanc obtenu est séparé par filtration et lavé à l'eau. On obtient ainsi 1,6 g d'acide tert-butyl-5 pyrazolo [1,5-a]
pyridinecarboxylique-3, fondant à 189-I90' (avec décomposition)..
EXEMPLE de REFERENCE 5 Une suspension de 1,6 g d'acide tert-butyl-5 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxylique-3 (préparé comme décrit à l'exemple de référence 4) dans 40 cm3 de méthanol anhydre bouillant est traitée avec une solution de 0,47 g de potasse dans 8 cm3 de méthanol
anhydre. La solution limpide obtenue est évaporée à sec sous pres-
sion réduite et le solide résiduel est mis en suspension dans 25 cm3 de toluene. La suspension est agitée et traitée avec 2 cm3 de chlorure d'oxalyle à température ambiante. Apres 15 minutes, on ajoute 5 gouttes de pyridine anhydre au mélange réactionnel et laisse agiter pendant 2 heures. Le mélange est filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite. On obtient ainsi le chlorure de l'acide tert-butyl-5 pyrazolo [1, 5-a] pyridinecarboxyliqûe-3, sous
forme d'une huile qui cristallise rapidement.
EXEMPLE de REFERENCE 6 Une suspension de 4,05 g de diméthyl-6,7 méthoxycarbonyl-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine [préparée selon les méthodes décrites dans J. Org. Chem. (1968), 33 (5), 2062-2064] dans 45 cm3 de méthanol est traitée avec une solution de 3,38 g de potasse dans 5 cm3 d'eau puis est chauffée à reflux pendant 1 heure 40 minutes. La solution limpide obtenue est refroidie et évaporée sous pression réduite. Le résidu est dissous dans l'eau; la solution est lavée à l'éther diéthylique et est acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N. Le précipité obtenu est séparé par filtration. On obtient ainsi 2,29 g d'acide diméthyl-6,7 pyrazolo
[1,5-al pyridinecarboxylique-3 fondant à 229-232 C (avec décompo-
sition). EXEMPLE de REFERENCE 7 Une suspension de 2 g d'acide diméthyl-6, 7 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxylique-3 (préparé comme décrit à l'exemple de référence 6) dans 40 cm3 de méthanol anhydre bouillant est traitée avec une solution de 0,65 g de potasse dans 8 cm3 de méthanol anhydre. La solution obtenue est évaporée à sec sous pression réduite et le résidu solide est mis en suspension dans 53 cm3 de toluène anhydre. La suspension est agitée et traitée par 1,79 cm3 de chlorure d'oxalyle à température ambiante, puis après 30 minutes, le mélange est traité avec 8 gouttes de pyridine et agité la nuit. Le mélange est alors filtré et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 2,2 g de chlorure de l'acide diméthyl-6,7 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxylique- 3, sous forme d'un solide cristallin jaune, que l'on utilise directement dans la
synthèse ultérieure sans autre purification.
La présente invention inclut dans son champ d'application les compositions pharmaceutiques qui comprennent au moins un composé
de formule (I) en association avec un diluant ou en enrobage pharma-
ceutiquement acceptable. Dans la pratique clinique, les compositions de la présente invention seront normalement administrées par voie orale, rectale ou parentérale, par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, ou plus particulièrement par voie topique ou intraarticulaire. Les compositions solides pour administration orale
comprennent les comprimés, pilules, poudres dispersables et granu-
lés. Dans ces compositions solides on trouve le ou les produits actifs en mélange avec au moins un diluant inerte tel que carbonate
de calcium, fécule de pomme de terre, acide alginique ou lactose.
Ces compositions peuvent encore contenir des additifs autres que les diluants inertes, par exemple des lubrifiants tels que le stéarate
de magnésium.
Parmi les compositions liquides pour administration orale on peut citer les émulsions, solutions, suspensions et élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes d'usage courant tels que l'eau et l'huile de vaseline. Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent encore contenir des
adjuvants tels que mouillants, agents de mise en suspension, édulco-
rants, aromatisants, parfums et agents de conservation.
Parmi les compositions pour administration orale on peut encore citer les capsules en matériau absorbable tel que la gélatine qui contiennent le ou les produits actifs avec ou sans addition de
diluants ou autres excipients.
Parmi les compositions pour administration rectale on peut
citer les suppositoires formulés de la manière habituelle et conte-
nant le ou les produits actifs.
Des compositions selon l'invention pour administration parentérale comprennent des solutions, suspensions ou émulsions stériles aqueuses ou non aqueuses. Comme exemples de solvants ou véhicules non aqueux on peut citer: propylène glycol, huiles
végétales telles que l'huile d'olive ou esters organiques injecta-
bles tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également
contenir des adjuvants tels que conservateurs, mouillants, émulsi-
fiants et dispersants. Elles peuvent être stérilisées par exemple par filtration aseptisante, addition d'agents stérilisants, par irradiation ou chauffage. On peut également les préparer sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes, au moment de
leur emploi, dans un milieu injectable stérile.
Les compositions peuvent être administrées par injection intraarticulaire aussi bien que par les voies intraveineuses et
intramusculaire habituelles.
Sont également incluses dans l'invention, les compositions sous forme de solutions ou suspensions (comprenant éventuellement des additifs comme décrit précédemment) dans l'eau ou dans des graisses (végétales ou autres) , la vaseline ou autres cires, laques, crèmes ou lotions, destinées à être appliquées par voie topique, par exemple sur la surface de la peau entourant l'articulation affectée
pour supprimer l'arthrite.
La proportion de produit actif dans les compositions selon l'invention peut varier, dans la mesure o elle permet d'obtenir un I0 dosage convenant à l'effet thérapeutique désiré. Naturellement on peut administrer simultanément plusieurs doses unitaires. En général les compositions doivent contenir de 0,1 à 80 % en poids de matière
active, spécialement lorsqu'il s'agit de comprimés.
La dose employée dépend de l'effet désiré, de la voie d'administration et de la durée du traitement. Chez l'adulte les
doses sont généralement comprises entre 0,01 et 100 mg (de préféren-
ce entre 0,1 et 10 mg, plus spécialement entre 1 et 10 mg), du
composé de formule (I) par kilo de poids corporel par jour.
Par exemple, des doses journalières convenables pour un adulte pesant approximativement 80 kg peuvent être comprises entre 8
et 50 mg par voie intraveineuse, 50 et 200 mg par voie intramuscu-
laire, 20 et 100 mg par voie intra-articulaire et 250 et 800 mg par
voie orale ou topique.
Les composés de formule générale (I) peuvent être adminis-
très quotidiennement ou selon les désirs du médecin traitant moins
souvent, par exemple à un rythme hebdomadaire.
Les exemples de compositions suivants illustrent les
compositions pharmaceutiques selon la présente invention.
EXEMPLE de COMPOSITION 1 On prépare des capsules pour administration orale de la manière habituelle en remplissant des capsules en gélatine de taille N 2 renfermant chacune 155 mg de la composition suivante: - (N,Ndiméthylcarbamoyl)-3 méthoxy-5 pyrazolo [1,5-a] pyridine..................
..................... 50 mg - fécule de pommes de terre...................DTD: ...... 100 mg - stéarate de magnésium.......................... 2,5 mg Aérosil........................................... 2,5 mg EXEMPLE de COMPOSITION 2 On prépare des capsules pour administration orale de la manière habituelle en remplissant des capsules en gélatine de taille N 2 renfermant chacune 155 mg de la composition suivante: - tert-butyl-5 (N,Ndiméthylcarbamoyl)-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine.........................50 mg - fécule de pomme de terre......................... 100 mg - stéarate de magnésium........................... 2,5 mg aérosil....................DTD: ....................... 2,5 mg EXEMPLE de COMPOSITION 3 On prépare des capsules pour administration orale de la manière habituelle en remplissant des capsules en gélatine de taille n 2 renfermant chacune 155 mg de la composition suivante: - diméthyl-6,7 (N,N-diméthylcarbamoyl)-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine...................... 50 mg - fécule de pomme de terre....................... 100 mg - stéarate de magnésium..............DTD: ............ 2,5 mg aérosil........................................ 2, 5 mg..DTD:
Claims (11)
1 - Nouveau dérivé de la pyrazolopyridine, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale:
CON(CH3)2
3 2 i R1 R2
29 \ X(I)
dans laquelle R représente un radical méthoxy ou tert-butyle et R
1- 2
et R représentent tous deux un atome d'hydrogène, ou bien R1 représente un atome d'hydrogène et R et R représentent tous deux 2 R3 rpéetn osdu
un radical méthyle. -
2 - Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la (N,N-diméthylcarbamoyl)-3 méthoxy-5 pyrazolo
[1,5-a] pyridine.
3 - Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la tert-butyl-5 (N,N-diméthyicarbamoyl)-3 pyrazolo
[1,5-a] pyridine.
4 - Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce - qu'il s'agit de la diméthyl-6,7 (N,N-diméthylcarbamoyl)-3 pyrazolo
[1,5-a] pyridine.
- Procédé de préparation d'un dérivé selon la revendica- tion 1, caractérisé en ce que l'on fait agir la diméthylamine sur un halogénure d'acide de formule générale: COX
R2 X (V)
R3 dans laquelle R1,-R2 et R3 sont définis comme à la revendication 1
2560 1 97
6 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans un solvant organique à une température comprise entre 0 C et la température ambiante, en
présence d'un excès de diméthylamine.
7 - Procédé selon l'une des revendications 5 ou 6, carac-
térisé en ce que le radical X de la formule générale (V) représente
un atome de chlore.
8 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend comme principe actif, un dérivé de la pyrazolopyridine selon la revendication 1, en association avec un ou plusieurs
diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
9 - Composition pharmaceutique selon la revendication 8,
caractérisée en ce que le principe actif est la (N,N-diméthylcarba-
moyl)-3 méthoxy-5 pyrazolo [1,5-a] pyridine.
10 - Composition pharmaceutique selon la revendication 8,
caractérisée en ce que le principe actif est le tert-butyl-5 (N,N-
diméthylcarbamoyl)-3 pyrazolo [1,5-ai pyridine.
11 - Composition pharmaceutique selon la revendication 8,
caractérisée en ce que le principe actif est le diméthyl-6,7 (N,N-
diméthylcarbamoyl)-3 pyrazolo [1,5-al pyridine.
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Country Status (5)
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| FR (1) | FR2560197A1 (fr) |
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| FR2289192A1 (fr) * | 1974-11-01 | 1976-05-28 | Kyorin Seiyaku Kk | Pyrazolo(1,5-a)pyridines et medicament contenant ces substances |
| GB2121799A (en) * | 1982-06-16 | 1984-01-04 | May & Baker Ltd | New pyrazolopyridine derivative |
-
1984
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- 1984-12-20 NL NL8403873A patent/NL8403873A/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-12-20 FR FR8419523A patent/FR2560197A1/fr active Pending
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- 1984-12-21 DE DE19843446894 patent/DE3446894A1/de not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2289192A1 (fr) * | 1974-11-01 | 1976-05-28 | Kyorin Seiyaku Kk | Pyrazolo(1,5-a)pyridines et medicament contenant ces substances |
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