FR2561243A1

FR2561243A1 - Sulfamides antihypertenseurs

Info

Publication number: FR2561243A1
Application number: FR8503850A
Authority: FR
Original assignee: USV Pharmaceutical Corp
Current assignee: USV Pharmaceutical Corp
Priority date: 1984-03-16
Filing date: 1985-03-15
Publication date: 1985-09-20
Also published as: JPS60209576A; ES541285A0; IT8519920A0; AU3987185A; ZA851884B; ES8602413A1; IT1184162B; DE3508977A1; GB2155927A; GB8506420D0

Abstract

COMPOSE REPONDANT A LA FORMULE (1): (CF DESSIN DANS BOPI) ET LEURS SELS D'ADDITION AUX ACIDES, LEURS SELS DE METAUX ALCALINS ET LEURS SELS DE METAUX ALCALINO-TERREUX PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES. CES COMPOSES OU SELS SONT ACTIFS CONTRE L'HYPERTENSION.

Description

SULFAMIDES ANTIHYPERTENSEURS

La présente demande de brevet concerne des composés,

leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et des pré-

parations pharmaceutiques fabriquées à partir de ceux-

ci, utiles dans le traitement de l'hypertension chez des sujets souffrant d'hypertension.

D'une manière générale, la présente invention com-

prend des composés répondant à la formule (1) (1)

R2 O S02NH2

ili G (1)

Q-C*-CN CH

I I I

k3 CH Z Ai

Y20C X A2

et leurs sels d'addition aux acides, leurs sels de

métaux alcalins et leurs sels de métaux alcalino-

terreux pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle Q est Y -C(O)-C H(R4)-NH-, -NH2,

1 4

R5-C(O)-S-C H(R4)n-, ou HS-(C H(R4))n-; y1 et Y2 sont indépendamment - OH, -OR ou -NR1R2; Z est -O-, -S-, -N(R)-, ou -S(O)-; n est zéro ou un; R, R1, R2, R3, R4 et R5 sont indépendamment l'hydrogène, un alkyle en C1 à C8, un aryle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, un aryl-alkyle dans lequel la partie aryle a jusqu'à atomes de carbone et la partie alkyle a 1 à 6 atomes de carbone, un cycloalkyle ayant 3 à 10 atomes de carbone,

un cycloalkylaryle condensé ayant 8 à 12 atomes de car-

bone, un groupe hétérocyclique ou un alkyle ayant 1 à 6

atomes de carbone, qui est substitué par -NH2, -NH-C-

I I

(NH2)=NH2, ou -N-C=NCH=CHCH=N; ou R4 peut être G'-(CH2)1_6-Xl-(CH2)1-6, dans lequel G' est un aryle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un arylcycloalkyle condensé ayant 8 à 12 atomes de carbone, et -X1- est -S-, -O-, -NH-, ou -S(O)-; X est un pont alkylène ayant une longueur de 1, 2 ou 3 atomes de carbone, substitué en option avec un hydroxy, un phényle, un alkyle en C1-C6 ou un alcoxy en C1-C6; A1 et A2 sont indépendamment un halogène, -OH, -OR,

-CF3, -NR1R, -C(O)Y1, -SO2R, ou -SO2NR1R, ou A2 est l'hydro-

gène; dans lesquels les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, et arylcycloalkyle condensé peuvent porter des substituants choisis dans le groupe constitué d'un alcoxy en C1-C6, d'un alkyle en C1-C6, -CF3, -OH, SH, d'un halogène, -NH2, -NO2, -CPPR, -NH-C(NH2)=NH, et -N-C=NCH=CHCH=N; pourvu que lorsque Q contient un atome de soufre, R5 ne soit pas un alkyle amino-substitué; et à condition que lorsque Q contient un atome de soufre, et A1 est un chloro, A2 est l'hydrogène, Z est -S-, X est -CH2-, n est égal à un, R2 est l'hydrogène ou un alkyle en C1-C6 non substitué et R3 et R4 sont l'hydrogène, et le groupe -SO2NH2 et A1 sont respectivement en positions méta et para par rapport au point auquel le noyau G est fixé au noyau hétérocyclique, R5 est alors (CH3)3CCH2-, (CH3) 3C-, un aryl-alkyle dans lequel la partie aryle a jusqu'à 10 atomes de carbone et la partie alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un cycloalkyle ayant 3 à 10 atomes de carbone, un cycloalkylaryle condensé ayant de 8 à 12 atomes

de carbone, ou un groupe hétérocyclique.

Les composés préférés selon la présente invention comprennent ceux dans lesquels: Y1 et Y2 sont indépendamment un hydroxy, ou un alcoxy contenant jusqu'à 8 atomes de carbone; R1 et R2 sont indépendamment et de préférence de l'hydrogène ou un alkyle en C1-C8; R2 est H; un alkyle en C1-C8; ou un groupe alkyle ayant 1 à 8 atomes de carbone, qui est substitué par un amino ou un dérivé d'amino tel que -NH-C(NH2)=NH, ou -N- C=NCH=CHCH=N; et R2est de préférence un méthyle ou

NH2(CH2)4-;

R3 est de préférence de l'hydrogène; R4 est H; un alkyle ayant 1 à 8 atomes de carbone; et un phényl-alkyle dans lequel l'alkyle a 1 à 4 atomes de carbone, et de préférence un phénétyle; ou un indanyle, par exemple le 2-indanyle; R5 est de préférence (CH3)3CCH2- ou (CH3)3C- lorsque Q contient un atome de soufre; A1 est un halogène; -OH; un phénoxy; un alcoxy ayant jusqu'à 6 atomes de carbone; et de préférence un chloro, et mieux un chloro en position para par rapport au point auquel le noyau G est fixé au noyau hétérocyclique; A2 est un halogène, et de préférence un chloro; -OH; -NH2; un alcoxy ayant jusqu'à 6 atomes de carbone; -COOR;

ou CF3; ou l'hydrogène. Le groupe sulfamoyle est de préfé-

rence en position méta par rapport au point auquel G est

fixé au noyau hétérocyclique.

Les groupes alkyle contiennent des groupes à chaîne droite et ramifiée comprenant un méthyle, un éthyle, un

propyle, un isopropyle, un butyle, un isobutyle, un tert-

butyle, un amyle, un iso-amyle, un hexyle, et analogues.

Par "halogène",on entend un chloro, un bromo, un iodo et

un fluoro.

Les substituants préférés pour R1 et/ou R2 comprennent également des groupes cycloalkyle, des groupes aryle, des groupes hétérocycliques, et des groupes aryl-cycloalkyle condensés, tels que définis ici, n'importe lequel de ceux-ci pouvant être relié à la chaîne principale de la molécule (1) directement ou par un pont alkylène -(CH2)n - o n est un nombre de 1 à 6. Les groupes cycloalkyle préférés

comprennent les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo-

pentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, adamantyle, ou norbor-

nyle. Les groupes aryle et aryl-cycloalkyle condensés pré-

férés comprennent les groupes phényle, indolyle, indolino, indanyle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, et décahydronaphtyle. Des groupes hétérocycliques préférés comprennent les groupes pyridyle, quinoléyle, isoquinoléyle,

tétrahydroquinoléyle, tétrahydroisoquinoléyle, décahydroqui-

noléyle, décahydroisoquinoléyle, pyrrolidyle, pyrrolyle,

morpholinyle, furyle, tétrahydrofuryle, furfuryle, benzi-

midazolyle, thiényle et imidazolyle. Les substituants aryl-

alkyle préférés comprennent les groupes benzyle et phénéthyle.

Des substituants préférés sur les substituants alkyle, cycloalkyle, aryle et aryl-cycloalkyle condensés comprennent un alkyle et un alcoxy en C1-C6, -CF3, -OH, -NH2, un phénoxy, -NR1R2, -COOH, -CN, -SH, un halogène, -NO2, et COOR, et de

préférence un COO-alkyle en C1-C6.

Les composés conformes à la formule (1) peuvent contenir des centres asymétriques sur les atomes de carbone marqués ainsi: C* et à un ou plusieurs atomes de carbone dans le noyau formé par X et Z. Chacun de ces atomes de carbone peut avoir une configuration (R) ou (S). Dans les composés préférés, le carbone asymétrique dans Q et l'atome de carbone auquel Q est fixé dans la formule (1) sont dans la configuration (S). Les carbones asymétriques dans le noyau hétérocyclique sont dans la configuration (R) ou (S). Les diastéréoisomères optiques individuels ainsi que des mélanges de eux-ci sont considérés comme entrant dans le domaine de l'invention. Lorsque des produits diastéréoisomères résultent

des modes opératoires de synthèse, le produit diastéréo-

isomère désiré peut être séparé par des méthodes chromatogra-

phiques ou de cristallisation fractionnée classique.

Les composés répondant à la formule (1) peuvent être préparés par couplage d'un composé répondant aux formules

(2) et (3).

R 0 S02NH2

Q-C*-COH + HN - CH -

j I I R2 CH Z Al

Y20C X A2

(2) (3)

dans lesquelles Q. R2, R3, X, Y2, Z, A1 et A2 sont tels que

définis ci-dessus.

Le composé répondant à la formule (3) peut être préparé par exemple en faisant réagir un aldéhyde substitué de manière appropriée G-CH=O avec un composé répondant à la formule H2N-CH(COY2)-X-ZH de manière que les groupes

terminaux amino et -ZH forment un cycle avec le carbone-

aldéhyde. Les spécialistes s'apercevront que le couplage

des composés (2) et (3) peut être effectué par des tech-

niques de liaison peptidique classiques, par exemple en

présence d'un agent de couplage tel que le DCC (N, N'-

dicyclohexylcarbodiimide) ou le CDI (N,N'-carbonyl-

diimidazole). On peut également préférer transformer le groupe -COOH du composé (2) en -C(O)Cl, puis faire

réagir l'intermédiaire obtenu avec le composé (3).

On peut également, de préférence, transformer le composé (2) en le Ncarboxyanhydride (NCA) correspondant en laissant

(2) réagir avec le phosgène, puis faire réagir le N-carboxy-

anhydride obtenu avec le composé (3) pour donner le produit

l'intermédiaire désiré.

On s'apercevra en outre que l'atome d'azote qui est entre les atomes de carbone auxquels R4 et R2 sont fixés doit être protégé avec un agent de blocage tel que

2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, ou bien benzyloxycarbonyle.

Le groupe protecteur est ensuite éliminé, de préférence

après que les composés (2) et (3) aient été liés ensemble.

D'autres atomes d'azote, dans des substituants tels que NH2(CH2)4-, doivent être protégés puis déprotégés d'une manière analogue. De même, Y1 et Y2 sont de préférence transformés en éthoxy, en t-butoxy ou en benzyloxy, avant que les intermédiaires ne soient mis à réagir. Si on désire

l'acide libre, il est obtenu ultérieurement par élimi-

nation du groupe estérifiant d'une manière connue.

Les composés de la présente invention dans lesquels un des Y1 et Y2 est OH et l'autre est un alkyle, tel que méthoxy ou éthoxy, sont de préférence préparés en faisant réagir les composés (2) et (3) tels qu'indiqués ci-dessus, dans lesquels l'un des Y1 et Y2 est l'ester alkylique désiré, et l'autre est un groupe ester aisément clivé tel que t- butoxy. L'amide intermédiaire ainsi préparé donne

les monoesters-monoacides désirés par hydrolyse acide mé-

nagée. Lorsque Q contient du soufre, le procédé de synthèse

préféré est celui par le chlorure d'acide.

Les composés de la présente invention forment des sels avec divers acides et bases minéraux et organiques

qui appartiennent également au domaine de l'invention.

Ces sels comprennent des sels d'ammonium, des sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium et de

potassium (qui sont préférés), des sels de métaux alcalino-

terreux tels que les sels de calcium et de magnésium, des sels avec des bases organiques, par exemple des sels de dicyclohexylamine, de N-méthylD-glucamine, des sels avec des aminoacides tels que l'arginine, la lysine et analogues. On peut de même préparer des sels avec des acides minéraux et organiques, par exemple HC1, HBr, H2SO4, H3PO4,

ainsi que l'acide méthanesulfonique, l'acide toluènesulfoni-

que, l'acide maléique, l'acide acétique, l'acide malique,

l'acide citrique, l'acide fumarique et l'acide camphro-

sulfonique. Les sels non toxiques physiologiquement accep-

tables sont préférés, bien que d'autres sels soient égale-

ment utiles, par exemple pour isoler ou purifier le produit.

Les sels peuvent être formés par des moyens classiques, par exemple en faisant réagir les formes acide libre ou base libre du produit avec un ou plusieurs équivalents de la base ou de l'acide approprié dans un solvant ou milieu dans lequel le sel est insoluble, ou dans un solvant tel

que l'eau, qui est ensuite éliminé sous vide ou par lyo-

philisation, ou en échangeant les cations d'un sel exis-

tant pour un autre cation sur une résine échangeuse

d'ions appropriée.

L'action de l'enzyme rénine sur l'angiotensinogène,

une pseudoglobuline du plasma humain, produit le décapep-

tide angiotensine I. L'angiotensine I est transformée par l'enzyme transformant l'angiotensine (ACE) en l'octapeptide angiotensine II. Cette dernière est un agent vasopresseur actif qui a été impliqué comme agent causal dans diverses formes d'hypertension chez divers mammifères, par exemple les rats et les chiens. Les composés entrant dans le domaine

de l'invention qui interviennent dans la séquence rénine-

-angiotensine I-angiotensine II inhibent l'enzyme transfor-

mant l'angiotensine I, et par conséquent sont utiles pour

réduire ou soulager l'hypertension.

En outre, les composés entrant dans le domaine de la présente invention qui possèdent une activité diurétique favorisent le soulagement de l'hypertension en favorisant la diurèse et par consequent sont utiles pour le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive. Ainsi, par administration d'une composition contenant un composé ou une combinaison de composés répondant à la formule (1) ou de

leurs sels pharmaceutiquement acceptables, on soulage l'hyper-

tension chez les espèces de mammifères qui en souffrent. Une

dose unique, ou de préférence deux à quatre doses quo-

tidiennes divisées, fournies sur la base d'environ 0,1 à 100 mg/kg par jour, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg

par jour est appropriée pour réduire la tension artérielle.

La substance est de préférence administrée par voie orale, mais une voie parentérale telle que les voies sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intrapéritonéale peut également être utilisée. Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour réaliser la réduction de la tension artérielle en formulant un ou plusieurs d'entre eux dans des compositions telles que comprimés, capsules ou élixirs, pour l'administration orale ou dans des solutions ou suspensions stériles pour l'administration parentérale. Environ 2 à 500 mg d'un composé ou mélange de composés répondant à la formule (1) ou de leurs sels physiologiquement acceptables sont mélangés avec un véhicule, support, excipient, liant, conservateur, stabilisant, parfum, physiologiquement acceptable, sous forme d'unité de dose telle que réclamée par la pratique pharmaceutique établie. La quantité de substance active dans ces compositions ou préparations est telle que l'on obtient une dose appropriée dans

l'intervalle indiqué.

Comme exemples des adjuvants qui peuvent être incorpo-

rés dans les comprimés, les capsules, etc., on citera: un liant tel que la gomme adragante, la gomme arabique, l'amidon de mais ou la gélatine; un excipient tel que le phosphate dicalcique; un agent désintégrant tel que l'amidon de mals, la fécule de pomme de terre, l'acide alginique, etc. ; un lubrifiant tel que le stearate de magnésium; un agent édulcorant tel que le saccharose, le lactose ou la saccharine; un parfum tel que la menthe

poivrée, l'essence de sassafras ou l'essence de cerise.

Lorsque la forme d'unité de dose est une capsule, elle peut contenir en plus des matières du type ci-dessus un support liquide tel qu'une huile grasse. Diverses autres matières peuvent être présentes comme revêtements ou pour modifier

d'une autre manière la forme physique de l'unité de dose.

Par exemple, on peut revêtir les comprimés avec de la gomme laque, du sucre ou les deux. Un sirop ou élixir peut contenir le composé actif, du saccharose comme agent

édulcorant, des méthyle et propyle parabène comme conserva-

teurs, un colorant et un parfum tel qu'un parfum de cerise

ou d'orange.

Les compositions stériles pour injection peuvent être

formulées conformément à la pratique pharmaceutique classi-

que, en dissolvant ou en mettant en suspension la substance active dans un véhicule tel que de l'eau pour injection, une huile végétale naturelle telle que l'huile de sésame, l'huile de copra, l'huile d'arachide, l'huile de qraine de coton, etc. ou dans un véhicule gras synthétique tel que l'oléate d'éthyle, etc. Les tampons, conservateurs,

anti-oxydants, etc. peuvent être incorporés si nécessaire.

Des modes de réalisation particuliers selon l'invention

sont illustrés par les exemples suivants.

EXEMPLE 1

A. 2-chloro-5-méthylaniline On chauffe une suspension de fer en poudre (440 g, 7,88 moles) dans de l'eau (333ml), jusqu'à ce qu'elle devienne

chaudedans un bain-marie, et on retire ensuite le bain.

On ajoute du 4-chloro-3-nitrotoluène (39,6 g, 0,231 mole) en

agitant vigoureusement, puis du HC1 concentré (9,25 ml).

Dans les 5 minutes, on ajoute encore du 4-chloro-3-nitro-

toluene (201,4 g, 1,174 mole). On ajoute du HCl concentré (46,2 ml) par fractions successives au cours des 20 minutes suivantes, puis on chauffe le mélange au bain-marie pendant

1 heure. On enlève le bain et on ajoute une solution d'hydro-

xyde de sodium (18,5 g, 0,462 mole) dans de l'eau (37 ml).

On filtre la solution à chaud et on extrait le précipité noir plusieurs fois avec de l'éther en ébullition, les extraits étant ajoutés au filtrat. On sépare le mélange extrait/filtrat; on lave la couche organique avec de l'eau et une saumure puis on la sèche (Na2SO4) et on la concentre

pour obtenir une huile noire qui se solidifie rapidement.

Rendement: 193,5 g (97,2 %).

B. 4-chloro-3-chlorosulfonyltoluène On ajoute du HCl concentré (22,5 ml) à une solution de 2-chloro-5-méthylaniline (9,9 g, 70 mmoles) dans de l'acide acétique (108 ml). On refroidit le mélange dans un bain de glace et on ajoute du nitrite de sodium (5,3 g, 77 mmoles)

dans de l'eau (6,5 ml) pendant 1 minute.

On prépare une seconde solution en ajoutant CuC12.2H20 (2,8 g)/H20 (4 ml) à 38 ml de S02/HOAc à 34 % à 0 C. On refroidit cette solution sur un bain de glace jusqu'à l'introduction de la solution de sel de diazonium cidessus pendant 5 minutes. On retire le bain de glace et on agite le mélange pendant 2 heures, on le filtre et on le verse dans de l'eau (500 ml). On filtre le précipité, on le lave avec de l'eau et on le sèche sous vide,ce qui donne 13,9 g

(88 %) de produit.

C. 4-chloro-3-sulfamoyltoluène On ajoute par fractions du 4-chloro-3sulfonyltoluène

(128,3 g, 0,57 mole) à de l'anmmnium anhydre (1200 ml) à -78 C.

On maintient le mélange à -78 C pendant 6 heures, on évapore l'ammonium pendant une nuit. On ajoute de l'eau au résidu et on filtre la boue résultante. On fait recristalliser le précipité dans de l'éthanol,ce qui donne 103,6 g (88%) d'un

solide blanchâtre.

D. N-acétyl-2-chloro-5-diacétoxyméthylbenzènesulfamide On ajoute du 4chloro-3-sulfamoyltoluène (16,7 g, 81 mmoles) à de l'anhydride acétique (127 ml)/acide acétique (128 ml), suivi par de l'acide sulfurique (19,0 ml). On refroidit la solution à 5 C et on ajoute de l'oxyde de chrome

(VI) (22,4 g) pendant 1 heure,au cours de laquelle la tempé-

rature de la solution a été naintenue au-dessous de 10 C. On continue l'agitation pendant encore une heure, on verse le mélange sur de la glace (500 g) et, on filtre le précipité

et on le lave avec de l'eau en 30 minutes. La recristallisa-

tion donne 14,8 g (50 %) d'un solide, P.f. 161-163 C.

E. 4-chloro-3-sulfamoylbenzaldéhyde

On porte à reflux pendant 1 heure du N-acétyl-2-chloro-

-diacétoxyméthylbenzènesulfamide (57,5 g, 0,158 mole) dans du HCl 2N (170 ml)/éthanol (365 ml), puis on le concentre sous vide jusqu'à un volume réduit. On filtre le précipité et on le lave avec de l'eau,ce qui donne 33,8 g (97 %) de produit.

F. Carboxylate d'éthyl-2-(4-chloro-3-sulfamoylphényl)-

4(R)-thiazolidine

On ajoute du chlorhydrate d'ester éthylique de L-

cystéine (2,78 g, 15 mmoles) dans de l'eau (5,6 ml) à du 4-

chloro-3-sylfamoylbenzaldéhyde (3,29 g, 15 mmoles) dans de l'éthanol chaud (30 ml) et on chauffe pendant 15 minutes sur un bain de vapeur, et on laisse ensuite reposer pendant toute une nuit. On ajuste le mélange à pH 4,5 avec une solution de bicarbonate de sodium et on le concentre sous vide. On sépare le résidu entre une solution saturée de NaHCO3 et de l'acétate d'éthyle. On retire la couche organique,

on la lave avec de la saumure et on la sèche (Na2SO4).

La concentration donne un produit (4,9 g, 94 %) sous forme d'huile.

G. Carboxylate d'éthyle de N-[N-[(lS)-l-éthoxycarbonyl-

3-phénylpropyl]-N-[2,2,2-trichloréthQoxycarbonylI-L-alanyll -

2-(4-chloro-3-sulfamoylphényl)-4(R)-thiazolidine On ajoute du chlorure d'oxalyle (4,04 g, 31,8 mmoles)

à du N-[(lS)-l-éthoxyxarbonyl-3-phénylpropyl]-N-[2,2,2-

trichloréthoxycarbonyl]-L-alanine (5,09 g, 11,2 moles) dans

du chlorure de méthylène (71 ml), suivi de N,N-diméthyl-

formamide (76 pil). On concentre la solution sous vide pen-

dant 4 heures. On dissout le résidu dans du CH2C12 (25 ml) et on l'ajoute par fractions pendant 10 minutes à du

carboxylate d'éthyle 2-(4-chloro-3-sulfamoylphényl)-4(R)-

thiazolidine (3,93 g, 11,2 mmoles) et de la triéthylamine (1,25 g, 12,3 mmoles) dans du CH2C12 (150 ml) à 0 C. On agite la solution pendant une nuit, puis on la concentre sous vide. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'acide chlorhydrique 1N, une solution de NaHCO3 et de la saumure, puis on le sèche (Na2SO4) et on le concentre pour obtenir une huile. La purification

par CLHP donne 2,4 g (27 %) de produit pur.

H. Carboxylate d'éthyle de N-[N-[(lS)-l-éthoxycarbonyl-

3-phénylpropyl]-L-alanyl]-2-(4-chloro-3-sulfamoylphényl)-

4(R)-thiazolidine On mélange une suspension de poudre de zinc (2,11 g,

32,2 mmoles), de carboxylate d'éthyle de N-[N-[(ls)-l-étboxy-

carbonyl-3-phénylpropyll-N-[2,2,2-tricholoréthoxycarbonyl -

L-alanyl]-2-(4-chloro-3-sulfamoylphényl)-4(R)-thiazolidine (1,88 g, 2,39 mmoles) et de l'acide acétique (12,8 ml) pendant 4 heures, puis on la filtre sur Célite, la Célite étant bien lavée avec du tétrahydrofuranne. On combine le filtrat et les eaux de lavage et on les concentre sous videde façon à éliminer la plus grande partie de THF, et on verse le résidu dans de l'eau. On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on lave la couche organique avec une solution saturée de NaHCO3 et de saumure, puis on la sèche (Na2SO4) et on la concentre jusqu'à former une

mousse (1,28 g, 87 %). On obtient un produit pur par puri-

fication CLPH.

EXEMPLE 2

Acide N-[N-[(iS)-l-carboxy-3-phénylpropyl]l-L-alanyl]-2-

(4-chloro-3-sulfamoylphényl)-4(R)-thiazolidine carboxylique On ajoute de l'hydroxyde de sodium (0,21 g, 5,3 mmoles)

dans de l'eau (0,60 ml) à du carboxylate d'éthyle N-[N-[(lS)-

1-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl]-L-alanyl]-2-(4-chloro-3-

sylfamoylphényl)-4(R)-thiazolidine dans du méthanol (5,2 ml) et on agite pendant 1,5 heure. On concentre le mélange pour éliminer le méthanol et on ajoute de l'acide chlorhydrique 1,00N (5,2 ml). On filtre le précipité résultant, on le lave avec de l'eau et on le recristallise à partir d'éthanol

aqueux,ce qui donne 0,44 g (65 %) de produit, P.f. 161-163 C.

EXEMPLE 3

Acide N-[N-[(lS)-l-carboxy-3-phénylpropyl]-L-alanyl]-2-

(4-chloro-3-sulfamoylphényl)-4(R)-oxazolidinecarboxylique,

EXEMPLE 4

Acide N-[N-[(lS)-l-carboxy-3-phénylpropyl]-L-alanyl]-2-

(4-chloro-3-sulfamoylphényl)-4(S)-tétrahydro-1,3-thiazine-

carboxylique.

EXEMPLE 5

Acide N-[N-[(lS)-l-carboxy-3-phénylpropyl]-L-alanyl]-2-

(4-chloro-2-hydroxy-5-sulfamoylphényl)-4(R)-thiazolidine carboxylique.

EXEMPLE 6

Acide N-[N-[(lS)-l-carboxy-3-phénylpropyl]-L-alanyl]-2-

(2-amino-4-chloro-5-sulfamoylphényl)-4(R)-.thiazolidine carboxylique.

EXEMPLE 7

Acide N-[N-a-[(lS)-l-carboxy-3-phénylpropyl]-L-lysyl]-2-

(4-chloro-3-sulfamoylphényl)-4(R)-thiazolidine carboxylique.

EXEMPLE 8

Acide N-[2-(3,3-diméthylbutyrylthio)propionyl]-2-(4-

chloro-3-sulfamoylphényl)-4(R)-thiazolidine carboxylique.

EXEMPLE 9

Acide N-[N-[(lS)-l-carboxy-1-(2-indanyl)méthyl]-L-

alanyl]-2-(4-chloro-3-sulfamoylphényl)-4(R)-thiazolidine carboxylique.

EXEMPLE 10

Acide N-[2-(2,2-diméthylpropionylthio)propionyl]-2-

(4-chloro-3-sulfamoylphényl)-4(R)-thiazolidine carboxylique.

Claims

REVENDICATIONS

1. Composé répondant à la formule (1)

PR2 0 S02NH2 (1)

i II

Q-C*-CN -- C H

I! I L X

R3 CH Z AI

Y20C X A2

et leurs sels d'addition aux acides, leurs sels de métaux

alcalins et leurs sels de métaux alcalino-terreux phar-

maceutiquement acceptables, dans laquelle Q est Y1-C(O)-C H(R4)-NH-, -NH2, R5-C(O)-S-C H(R4))n-, ou HS-(C H(R4))n; Y1 et Y2 sont indépendamment - OH, -OR ou -NR1R2; Z est -O-, -S-, -N(R)-, ou -S(O)-; n est zéro ou un; R, R1, R2, R3, R4 et R5 sont indépendamment l'hydrogène, un alkyle en C1 à C8, un aryle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, un aryl-alkyle dans lequel la partie aryle a jusqu'à atomes de carbone et la partie alkyle à 1 à 6 atomes de carbone, un cycloalkyle ayant 3 à 10 atomes de carbone,

un cycloalkylaryle condensé ayant 8 à 12 atomes de car-

bone, un groupe hétérocyclique ou un alkyle ayant i à 6

atomes de carbone, qui est substitué par -NH2, -NH-C-

(NH2) NH2, ou -N-C=NCH=CHCH=; ou R peut être G'-(CH2)1_6-X-(CH2)16, dans leque G' est un aryle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un arylcycloalkyle condensé ayant 8 à 12 atomes de carbone, et -X1- est -S-, -O-, -NH-, ou -S(O)-; X est un pont alkylène ayant une longueur de 1, 2 ou 3 atomes de carbone, substitué en option avec un hydroxy, un phényle, un alkyle en C1-C6 ou un alcoxy en Cl-C6; A1 et A2 sont indépendamment un halogène, -OH, -OR,

-CF3, -NR1R, -C(O)Y1, -SO2R, ouSO2O2NR1R, ou A2 est l'hydro-

gène; dans lesquels les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, et arylcycloalkyle condensé peuvent porter des substituants choisis dans le groupe constitué d'un alcoxy en C1-C6, d'un alkyle en C1-C6, -CF3, -OH, SH, d'un halogène, -NH2, -NO2, -COOR, -NH-C(NH2)=NH, et -N-C=NCH=CHCH=N; pourvu que lorsque Q contient un atome de soufre, R5 ne soit pas un alkyle amino-substitué; et à condition que lorsque Q contient un atome de soufre, et A1 est un chloro, A2 est l'hydrogène, Z est -S-, X est -CH2-,n est égal à un, R. est l'hydrogène ou un alkyle en C1-C6 non substitué et R3 et R4 sont l'hydrogène, et le groupe -SO2NH2 et A1 sont respectivement en positions méta et para par rapport au point auquel lè noyau G est fixé au noyau hétérocyclique, R5 est alors (CH3)3CCH2-, (CH3)3C-, un aryl- alkyle dans lequel la partie aryle

a jusqu'à 10 atomes de carbone et la partie alkyle de 1 à-

6 atomes de carbone, un cycloalkyle ayant 3 à 10 atomes de carbone, un cycloalkylaryle condensé ayant de 8 à 12 atomes

de carbone, ou un groupe hétérocyclique.

2. Composé ou sel selon la revendication 1, caractérisé

en ce que Q ne contient pas de soufre.

3. Composé ou sel selon la revendication 2, caractérisé

en ce que R2 n'est pas l'hydrogène et R3 est l'hydrogène.

4. Composé ou sel selon la revendication 2, caractérisé

en ce que A1 est un halogène.

5. Composé ou sel selon la revendication 3, caractérisé

en ce que R2 est un méthyle ou NH2(CH2)4.

6. Composé ou sel selon la revendication 5-, caractérisé

en ce que R4 est un phénétyle.

7. Composé ou sel selon la revendication 5, caractérisé

en ce que R4 est un indanyle.

8. Composé selon la revendication 6 qui est un carboxy-

late d'éthyle de N-[N-[(lS)-l-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl] L-alanyl]-2(4-chloro-3-sulfamoylphényl)-4-(R)-thiazolidine

ou l'acide N-[N-[ (lS)-l-carboxy-3-phénylpropyl]-L-alanyl]-2-

(4-chloro-3-sulfamoylphényl)-4(R)-thiazolidine carboxylique;

ou l'acide N-[N-KlS)-l-carboxy-3-phénylpropyl]-L-alanyl]-2-

(4-chloro-3-sulfamoylphényl)-4(R)-oxazolidine carboxylique; ou l'acide N[N-[(lS)-l-carboxy-3-phénylpropyl]-L-alanyl]-2-

(4-chloro-3-sulfamoylphényl)-4(S)-tétrahydro-1,3-thiazine-

carboxylique; ou l'acide N-[N-[(1S)-l-carboxy-3-phényl-

propyl]-L-alanyl]-2-(4-chloro-2-hydroxy-5-sulfamoylphényl)-

4(R)-thiazolidine carboxylique; ou l'acide N-[N-[(1S)-l-

carboxy-3-phénylpropyl]-L-alanyl]-2-(2-amino-4-chloro-5-

sulfamoylphényl -5(R)-thiazolidine carboxylique; ou l'acide

N-[N-a-[(1S)-l-carboxy-3-phénylpropyl]-L-lysyl]-2-(4-chloro-

3-sulfamoylphényl)-4(R)-thiazolidine carboxylique; ou l'acide

N-[N-[(1S)-l-carboxy-1-(2-indanyl)méthyl]-L-alanyl]-2-(4-

chloro-3-sulfamoylphényl)-4(R)-thiazolidine carboxylique; et ses sels d'addition aux acides, ses sels de métaux

alcalins et ses sels de métaux alcalino-terreux pharmaceu-

tiquement acceptables.

9. Composé ou sel selon la revendication 1, caractérisé

en ce que Q contient un atome de soufre.

10. Composé ou sel selon la revendication 9, caractérisé

en ce que n est un et R n'est pas l'hydrogène.

11. Composé ou sel selon la revendication 9, caractérisé

en ce que n est égal à zéro.

12. Composé ou sel selon la revendication 9, caractérisé en ce que A2 n'est pas l'hydrogène

13. Composé ou sel selon la revendication 9, caractérisé

en ce que Z n'est pas -S-.

14. Composé selon la revendication 1 qui est l'acide

N-[2-(3,3-diméthylbutyrylthio)propionyl]-2-(4-chloro-3-

sulfamoylphényl)-4(R)-thiazolidinecarboxylique; ou l'acide

N-[2-(2,2-diméthylpropionylthio)propionyl -2-(4-chloro-3-

sulfamoylphényl)-4(R)-thiazolidine carboxylique, et ses sels d'addition aux acides, ses sels de métaux alcalins et ses

sels de métaux alcalino-terreux pharmaceutiquement acceptables.

15. CoinosJ 0ou sel pour préparation pharmaceutique

contre l'hypertension selon l'une quelconque des revendica-

tions 1 à 14 en combinaison avec un support pharmaceutique-

ment acceptable.